KR101512895B1 - 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 엔테카비어를 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합과 배산시킨 후 상기 배산물에 약학적으로 허용된 첨가제를 가하여 혼합함으로써 함량 균일성이 향상된 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법{A preparation method of pharmaceutical composition comprising entecavir}
본 발명은 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 함량 균일성이 향상된 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 정제와 같은 고형제제를 제조하는 방법으로는 주성분과 부형제를 혼합 후 타정하는 직타공정, 주성분과 부형제를 혼합 후 결합액을 가하여 연합, 건조, 정립, 최종혼합 후 타정하는 습식과립공정, 주성분과 부형제를 혼합 후 압축, 분쇄 후 최종혼합한 다음 타정하는 건식과립공정이 있다.
직타공정은 생산성이 높은 장점이 있으나, 저용량의 활성성분이 포함될 경우 혼합균일성이 낮아지게 된다. 습식과립공정은 결합액을 사용하기 때문에 저용량의 활성성분이 포함되는 제제에서 혼합균일성을 증가시키는 장점이 있지만, 활성성분이 물이나 에탄올 같은 용매와 열에 불안정할 경우 안정성이 감소하는 단점이 있다. 이렇게 수분이나 에탄올 같은 용매에 불안정한 약물은 건식과립법이 대안이 될 수 있으나, 작업시간이 긴 단점이 있다.
엔테카비어와 같이 저용량의 고형제제의 문제점, 즉 함량 균일성을 확보하기가 곤란한 문제점을 해결하기 위하여, 대한민국 등록특허 제10-0757155호는 담체 기질의 표면에 엔테카비르를 부착시켜 제제화한 제약 조성물을 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제10-0757155호에 따르면, 점착성 물질에 용해시킨 엔테카비르 용액을 유동층 과립기 중에서 담체 표면에 분무건조하여, 담체 기질의 표면에 엔테카비어를 부착시키는 제조방법으로 함량 균일성을 확보하였으나, 엔테카비어가 수분과 열에 불안정하기 때문에 안정성이 낮아지는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 엔테카비어를 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합과 배산시킨 후 상기 배산물에 약학적으로 허용된 첨가제를 가하여 혼합함으로써 함량 균일성이 우수한 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물을 제조할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 함량 균일성이 우수한 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
1) 엔테카비어에 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합을 가하여 배산하는 단계(단계 1); 및
2) 상기 배산물에 약학적으로 허용된 첨가제를 가하여 혼합하는 단계(단계 2).
바람직하기로, 상기 단계 1)과 단계 2) 사이에 상기 배산물을 추가로 혼합하는 단계(단계 1-1)를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하기로, 상기 단계 2) 이후에 상기 혼합물을 정제, 분말제, 캡슐제 또는 과립제로 제조하는 단계(단계 3)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 1은, 엔테카비어에 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합을 가하여 배산하는 단계로서, 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합을 배분하여 엔테카비어와 혼합하는 배산공정을 수행하는 단계이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "엔테카비어(entecavir)"는 hepatitis B 바이러스에 선택적 활성을 갖는 만성 B 형 간염 바이러스 치료제로 잘 알려진 화합물로서, 구체적인 화합물명은 2-아미노-1,9-디하이드로-9-[(1S,3R,4S)-4-히드록시-3-히드록시메틸-2-메틸렌사이클로펜틸]-6H-퓨린-6-원(2-amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one)이다.
일반적으로 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물을 제조함에 있어, 0.5mg 또는 1.0mg 엔테카비어와 같이 저용량이 포함될 경우 균일성을 높이기 위해 생산성이 떨어짐에도 불구하고 습식과립법을 이용하게 된다. 하지만, 엔테카비어가 물 등의 용매에 용해된 상태로 존재하거나 용매 제거를 위해 온도를 높일 경우 유연물질이 증가되게 된다. 이에, 본 발명에서는 엔테카비어를 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합과 배산시켜 균일성을 향상시키는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "배산"은 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합을 일정 비율로 배분하여 각각의 배분량과 유효 약물인 엔테카비어를 순차적으로 혼합하는 과정을 의미한다. 즉, 예를 들어 "3배산"의 경우 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합의 전체 사용량 중 1/3을 먼저 유효량의 엔테카비어와 1차 혼합한 후, 여기에 다시 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합의 전체 사용량 중 1/3을 첨가하여 2차 혼합한 다음, 마지막으로 나머지 1/3을 첨가하여 최종 혼합하는 방식으로 수행한다.
본 발명에서, 상기 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물은 옥수수전분과 전호화전분의 혼합비율이 8~10 중량부 : 0.5~2 중량부인 것일 수 있다. 일 실시예로, 상기 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물은 옥수수전분과 전호화전분을 9:1의 중량 비율로 물을 용매로 하여 혼합/산포/건조한 것으로 아밀로오스와 아밀로펙틴을 함유하고 D50이 약 100 ㎛인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 상기 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물은 전체 약학적 조성물 중 10 내지 87.7 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "규소화미결정셀룰로오스"는 콜로이드성 실리콘디옥시드와 미결정셀룰로오스의 혼합물을 의미한다. 바람직하기로, 본 발명에서 사용하는 규소화미결정셀룰로오스는 입자크기가 75 ㎛ 이상인 것이 45~80 중량%를 차지하고, 250 ㎛ 이상인 것이 8.0 중량% 이하인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 상기 규소화미결정셀룰로오스는 전체 약학적 조성물 중 10 내지 87.7 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "저치환도히드록시프로필셀룰로오스"는 셀룰로오스 내의 히드록시프로폭실기(-OCH2CHOHCH3)로의 치환 정도가 비교적 낮은 히드록시프로필셀룰로오스를 의미한다. 바람직하기로, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 히드록시프로폭실기가 5~16%인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 전체 약학적 조성물 중 10 내지 87.7 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1)의 배산은 2 내지 10회 수행할 수 있다. 즉, 본 발명의 배산은 2배산 내지 10배산으로 수행할 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1)의 배산은 20 내지 100 메쉬(mesh) 체로 수행할 수 있다. 만일 20 메쉬 미만의 체를 사용하면 배산물의 입자 크기가 증가되어 표면적이 감소됨으로 불균한 혼합물을 얻는 단점이 있고, 100 메쉬 초과의 체를 사용하면 배산 공정시간이 길어지고 정전기가 발생되어 엔테카비어가 손실될 위험이 있다.
상기 단계 1-1은, 상기 배산물을 추가로 혼합하는 단계로서, 엔테카비어의 균일성을 향상시키기 위하여 상기 배산물을 추가로 섞는 단계이다.
본 발명에서, 상기 단계 1-1)의 혼합은 바람직하기로 대류형(Convection) 혼합기를 사용하여 수행할 수 있다. 이에 따라, 상기 단계 1)에서 제조된 배산물의 균일성을 더욱 향상시킬 수 있다.
본 발명에서는 엔테카비어를 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합과 배산시킨 후 상기 배산물을 추가로 대류형 혼합기로 혼합하여 균일성을 더욱 향상시킬 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1-1)의 대류형 혼합기를 사용한 혼합은 50 내지 150 rpm으로 1 내지 5분 동안 수행할 수 있다. 만일 50 rpm 미만으로 수행하면 물질의 이동성이 낮아져 불균일한 혼합물을 초래하고, 150 rpm 초과로 수행하면 혼합물이 비산되어 대류형 혼합기 내벽에 달라붙음으로 역시 불균일한 혼합물을 얻는 단점이 있다. 또한, 1분 미만이면 균일성이 떨어질 수 있고, 5분을 초과하여도 균일성의 향상이 두드러지지 않으므로 불필요하다.
상기 단계 2는, 상기 배산물에 약학적으로 허용된 첨가제를 가하여 혼합하는 단계로서, 엔테카비어와 부형제인 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합을 배산하여 얻은 상기 배산물에 약학적으로 허용된 첨가제를 추가로 첨가하여 혼합하는 단계이다.
본 발명에서, 상기 단계 2)의 혼합은 바람직하기로 대류형 혼합기를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 2)의 대류형 혼합기를 사용한 혼합은 150 내지 250 rpm으로 5 내지 15분 동안 수행할 수 있다. 만일 150 rpm 미만으로 수행하면 물질의 이동성이 낮아져 불균일한 혼합물을 초래하고, 250 rpm 초과로 수행하면 혼합물이 비산되어 대류형 혼합기 내벽에 달라붙음으로 역시 불균일한 혼합물을 얻는 단점이 있다. 또한, 5분 미만이면 균일성이 떨어질 수 있고, 15분을 초과하여도 균일성의 향상이 두드러지지 않으므로 불필요하다.
상기 단계 3은, 상기 혼합물을 정제, 분말제, 캡슐제 또는 과립제로 제조하는 단계로서, 유효 약물과 부형제 및 첨가제를 포함하는 혼합물을 정제, 분말제, 캡슐제 또는 과립제의 형태로 제조하는 단계이다.
본 발명에서, 상기 정제, 분말제, 캡슐제 또는 과립제로의 제조는 통상의 제조방법을 사용하여 각각 수행할 수 있다.
바람직하기로, 정제로 제조하는 경우 직타공정으로 수행할 수 있다. 즉, 상기 유효 약물과 부형제 및 첨가제를 포함하는 혼합물을 직접 타정하여 정제화할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 본 발명의 제조방법에 따라 제조한 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물이 일반 혼합법으로 제조한 비교예의 시판정제에 비하여 함량 균일성이 더욱 우수함을 확인할 수 있었다(실험예 1, 표 3 내지 표 6).
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기한 바와 같이 엔테카비어를 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합과 배산시킨 후 상기 배산물에 약학적으로 허용된 첨가제를 가하여 혼합함으로써 함량 균일성이 우수한 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 엔테카비어를 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합과 배산시킨 후 상기 배산물에 약학적으로 허용된 첨가제를 가하여 혼합함으로써 함량 균일성이 우수한 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 9와 비교예의 각각의 샘플의 표준편차(STDEV)와 상대편차(RSD) 값을 비교하기 위해 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 5~7와 비교예의 엔테카비어를 포함하는 정제에 대해 정제수에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 5~7와 비교예의 엔테카비어를 포함하는 정제에 대해 pH 1.2에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 5~7와 비교예의 엔테카비어를 포함하는 정제에 대해 pH 4.0에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 5~7와 비교예의 엔테카비어를 포함하는 정제에 대해 pH 6.8에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 7과 비교예의 시간에 따른 혈중 약물 농도 추이를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 효과를 보다 더 구체적으로 설명하고자 하나, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1~9
실시예 1~9는 엔테카비어를 포함하는 정제를 제조한 것으로, 하기 표 1 및 표 2의 엔테카비어 함량은 1정당 1.0mg을 나타낸다. 즉, 엔테카비어를 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)와 3배산(각각 1/3 질량으로 배산)한 후 이를 대류형혼합기(High Shear Mixer, HEINEN, 독일)에 넣고 200rpm으로 10분간 혼합 후 탤크와 스테아르산마그네슘을 넣고 100rpm으로 2분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 삼각형 펀치를 세팅한 후 기준량 400mg으로 타정하였다. 얻어진 정제를 코팅기(SFC 30, 세종파마텍)에 넣고 오파드라이03B28796 12mg, 폴리소르베이트80 0.5mg, 적색산화철과 황색산화철 적량, 에탄올 84mg, 염화메틸렌 84mg의 혼합액으로 필름 코팅하였다.
비교예로는 BMS 제약에서 제조한 바라크루드정 1.0mg(엔테카비어)을 사용하였다.
성분명 실시예
1 2 3 4 5
45mesh 배산
엔테카비어 1.065 1.065 1.065 1.065 1.065
옥수수전분과 전호화전분 혼합물 40 351 - - 80
규소화미결정셀룰로오스 - - 351 40 170
L-HPC 351 40 40 351 141
탤크 4 4 4 4 4
스테아르산마그네슘 4 4 4 4 4
성분명 실시예 비교예
6 7 8 9 시판정제
45mesh배산 20mesh
배산		 100mesh
배산
엔테카비어 1.065 1.065 1.065 1.065
옥수수전분과 전호화전분 혼합물 160 125 125 125
규소화미결정셀룰로오스 90 125 125 125
L-HPC 141 141 141 141
탤크 4 4 4 4
스테아르산마그네슘 4 4 4 4
실험예 1: 본 발명 엔테카비어를 포함하는 정제의 함량 균일성 조사
실시예 1~9와 비교예에 대해 함량 균일성 시험을 하기 조건에 따라 HPLC로 분석하였다.
- 검액조제: 이약 1정에 희석액(3% 아세토니트릴) 80mL을 넣어 10분간 흔들고 10분간 초음파처리하여 녹이고 희석액을 넣어 100mL로 하였다. 이 액을 3000rpm에서 10분 동안 원심분리 한 상징액을 검액으로 하였다(0.01mg/mL).
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 254nm)
- 칼럼: Capcell pak C18 5㎛, 4.6mm x 250mm(USP L1 Type) 또는 이와 유사한 칼럼
- 칼럼온도: 30℃
- 유량: 1.0mL/분
- 주입량: 80㎕
Figure 112013072533626-pat00001
- 계산식
Figure 112013072533626-pat00002

그 결과를 하기 표 3 내지 표 6, 및 도 1에 나타내었다.
샘플명 Area 제제균일 샘플명 Area 제제균일 샘플명 Area 제제균일
실시예1 2167478 99.67 실시예2 2148300 98.78 실시예3 2173359 99.94
2156937 99.18 2149718 98.85 2153570 99.03
2169642 99.77 2166194 99.61 2158713 99.26
2171538 99.85 2153237 99.01 2167970 99.69
2148096 98.78 2168954 99.73 2165211 99.56
2157658 99.22 2158227 99.24 2153451 99.02
2149364 98.83 2172128 99.88 2149992 98.86
2156073 99.14 2158724 99.26 2157840 99.22
2161555 99.39 2150690 98.89 2167734 99.68
2154639 99.08 2162393 99.43 2157799 99.22
AVE 2159298 99.29 AVE 2158857 99.27 AVE 2160564 99.35
STDEV 8119.68 0.37 STDEV 8420.04 0.39 STDEV 7610.91 0.35
%RSD 0.38 0.38 %RSD 0.39 0.39 %RSD 0.35 0.35
판정치 0.90 판정치 0.93 판정치 0.84
샘플명 Area 제제균일 샘플명 Area 제제균일 샘플명 Area 제제균일
실시예4 2155459 99.11 실시예5 2164768 99.54 실시예6 2168976 99.74
2168776 99.73 2169037 99.74 2176863 100.10
2149858 98.86 2173536 99.95 2143685 98.57
2158731 99.26 2154594 99.07 2173587 99.95
2161292 99.38 2157561 99.21 2161121 99.37
2159609 99.30 2151392 98.93 2152689 98.99
2166138 99.61 2152118 98.96 2169610 99.76
2157371 99.20 2147095 98.73 2156018 99.14
2168745 99.72 2165851 99.59 2147426 98.74
2165828 99.59 2163264 99.47 2167576 99.67
AVE 2161181 99.38 AVE 2159922 99.32 AVE 2161755 99.40
STDEV 6191.56 0.28 STDEV 8630.61 0.40 STDEV 11369.20 0.52
%RSD 0.29 0.29 %RSD 0.40 0.40 %RSD 0.53 0.53
판정치 0.68 판정치 0.95 판정치 1.25
샘플명 Area 제제균일 샘플명 Area 제제균일 샘플명 Area 제제균일
실시예7 2165511 99.58 실시예8 2154103 99.05 실시예9 2145374 98.65
2154039 99.05 2196942 101.02 2153502 99.02
2170217 99.79 2169018 99.74 2149157 98.82
2181468 100.31 2163750 99.50 2158616 99.26
2164859 99.55 2167137 99.65 2150465 98.88
2151267 98.92 2167652 99.67 2175151 100.02
2141931 98.49 2164311 99.52 2162107 99.42
2157753 99.22 2154053 99.05 2168512 99.71
2169480 99.76 2144708 98.62 2149509 98.84
2169417 99.76 2157568 99.21 2146886 98.72
AVE 2162594 99.44 AVE 2163924 99.50 AVE 2155928 99.14
STDEV 11420.41 0.53 STDEV 13920.73 0.64 STDEV 9939.88 0.46
%RSD 0.53 0.53 %RSD 0.64 0.64 %RSD 0.46 0.46
판정치 1.26 판정치 1.54 판정치 1.10
샘플명 Area 제제균일
대조예
(시판정제)		 2188801 99.59
2219623 100.99
2217585 100.90
2197456 99.98
2182170 99.29
2221443 101.07
2209389 100.53
2234602 101.67
2212047 100.65
2196440 99.94
AVE 2207956 100.46
STDEV 16378.29 0.75
%RSD 0.74 0.74
판정치 1.79
상기 결과를 통해, 본 발명의 엔테카비어를 포함하는 정제가 비교예의 시판정제에 비하여 함량 균일성이 더욱 우수함을 알 수 있다.
실험예 2: 본 발명 엔테카비어를 포함하는 정제의 용출시험
실시예 5~7와 비교예의 엔테카비어를 포함하는 정제에 대해 정제수, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8에서 용출시험하였다. 이때, 식약처 "의약품동등성시험규정"에 규정된 시간에 따라 샘플을 취하여 용출시험을 수행하였고, 구체적인 조건은 아래와 같았다.
- 방법: 대한약전 용출시험법 제2법 (패들법)
- 시험액의 양: 900mL
- 시험액의 온도: 37 ± 0.5℃
- 시험액:
pH 1.2: 대한약전 붕해시험법의 제 1액
pH 4.0: 초산염완충액으로 0.05mol/L 초산액:0.05mol/L 초산나트륨액 (41:9)를 만들어 pH 4.0으로 조절
pH 6.8: 대한약전 붕해시험법의 제 2액
- 분석조건:
조작 조건(액체크로마토그래피법)
-　 검출기: 자외부흡광광도계(UV 254nm)
-　 컬럼: Capcell pak C18 5㎛, 4.6 mm × 250 mm(USP L1 Type)
또는 이와 동등품
-　 온도: 30℃
-　 유량: 1.0 mL/min
-　 주입량: 50 ㎕
-　 이동상: 물:아세토니트릴(92:8)
그 결과를 하기 표 7 내지 표 10 및 도 2 내지 도 5에 나타내었다. 구체적으로, 표 7과 도 2는 정제수에서의 용출시험 결과이고, 표 8과 도 3은 pH 1.2, 표 9와 도 4는 pH 4.0, 표 10과 도 5는 pH 6.8에서의 용출시험 결과이다.
용출액 용출시간(분) 실시예5 실시예6 실시예7 대조예
정제수 0 0.0 0.0 0 0
5 81.0 97.5 73 91.2
10 98.2 99.4 95.3 99
15 99.6 99.7 98.5 101.4
30 101.9 99.5 101.5 103.9
용출액 용출시간(분) 실시예5 실시예6 실시예7 대조예
pH 1.2 0 0 0 0 0
5 101.1 96.5 91.3 92.8
10 103.5 97.0 97.6 97.2
15 103.8 97.0 98.2 98.6
30 104.0 98.0 99.4 100.4
용출액 용출시간(분) 실시예5 실시예6 실시예7 대조예
pH 4.0 0 0 0 0 0
5 87.9 94.5 82.9 88.3
10 96.3 95.5 98.3 94.7
15 97.9 94.6 100.1 96.9
30 98.9 94.8 101.8 99.7
용출액 용출시간(분) 실시예5 실시예6 실시예7 대조예
pH 6.8 0 0 0 0 0
5 85.4 97.0 75.2 87.8
10 101.7 97.6 95.9 96.9
15 103.8 97.7 99.5 99.9
30 104.2 98.4 102.3 104.2
상기 결과를 통해, 본 발명의 엔테카비어를 포함하는 정제가 비교예의 시판정제와 유사한 용출 추이를 보임을 알 수 있다.
실험예 3: 본 발명 엔테카비어를 포함하는 정제의 혈중 농도 추이 조사
실시예 7과 비교예(시판정제)를 건강한 사람 35명을 대상으로 투여하고 시간에 따른 혈중 약물 농도 추이를 확인하였다.
그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 통해, 본 발명의 엔테카비어를 포함하는 정제가 비교예의 시판정제와 유사한 혈중농도 추이를 보임을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 단계를 포함하는 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법:
    1) 엔테카비어에 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물, 규소화미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 조합을 가하여 배산하는 단계; 및
    2) 상기 배산물에 약학적으로 허용된 첨가제를 가하여 혼합하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1)과 단계 2) 사이에, 1-1) 상기 단계 1)에서 제조된 배산물을 추가로 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 2) 이후에, 3) 상기 혼합물을 정제, 분말제, 캡슐제 또는 과립제로 제조하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물은 옥수수전분과 전호화전분의 혼합비율이 8~10 중량부 : 0.5~2 중량부인 것인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 옥수수전분과 전호화전분의 혼합물은 전체 약학적 조성물 중 10 내지 87.7 중량%의 양으로 사용되는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 규소화미결정셀룰로오스는 전체 약학적 조성물 중 10 내지 87.7 중량%의 양으로 사용되는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 전체 약학적 조성물 중 10 내지 87.7 중량%의 양으로 사용되는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 배산은 2 내지 10회 수행하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 배산은 20 내지 100 메쉬(mesh) 체로 수행하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계 2)의 혼합은 대류형(Convection) 혼합기를 사용하여 수행하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 대류형 혼합기를 사용한 혼합은 150 내지 250 rpm으로 5 내지 15분 동안 수행하는 제조방법.
  12. 제2항에 있어서, 상기 단계 1-1)의 혼합은 대류형 혼합기를 사용하여 수행하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 대류형 혼합기를 사용한 혼합은 50 내지 150 rpm으로 1 내지 5분 동안 수행하는 제조방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물.
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