CN116887817A - 一种固体药物组合物 - Google Patents
一种固体药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116887817A CN116887817A CN202280013622.0A CN202280013622A CN116887817A CN 116887817 A CN116887817 A CN 116887817A CN 202280013622 A CN202280013622 A CN 202280013622A CN 116887817 A CN116887817 A CN 116887817A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- solid pharmaceutical
- total weight
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 114
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 52
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 22
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 62
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 48
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 42
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 40
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 7
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 6
- MKLKAQMPKHNQPR-NSHDSACASA-N 4-[(1s)-1-[[3-(difluoromethyl)-1-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]pyrazole-4-carbonyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=1C(C(F)F)=NN(C)C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKLKAQMPKHNQPR-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 235000019580 granularity Nutrition 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- -1 ammonia cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000013441 quality evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种固体药物组合物,其包含式1所示化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体,其中式1所示化合物或其药学上可接受的盐占所述固体药物组合物总重量的约30%至约80%。
Description
本申请要求于2021年12月30日提交到中国国家知识产权局、申请号为202111661891.1、发明名称为“一种固体药物组合物”的中国专利申请的优先权,且其全部内容通过引用结合在本申请中。
本发明属于医药技术领域,具体涉及新颖的选择性的EP4拮抗剂4-{(1S)-1-[({3-(二氟甲基)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-1H-吡唑基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸和任选的至少一种药学上可接受的载体的固体药物组合物,及其制备方法。
浸润实体瘤的最富集型免疫细胞包括髓细胞,主要为TAM和MDSC,在动物模型中,单核系细胞(包括TAM和MDSC)耗尽可显著抑制既定肿瘤的肿瘤生长(Zeisberger,et al.,2006;Srivastava,et al.,2012)。文献详细记录了肿瘤中存在TAM和MDSC以及出现TAM和MDSC蓄积,这与伴有乳腺癌、胰腺癌或其他类型癌症的患者的预后较差相关(Joyce and Pollard,2009;Ding,et al.,2009;Ganjoo,et al.,2011;Medrek,et al.,2012;Zhang,et al.,2012)。
TAM和MDSC均衍生自未成熟单核细胞前体。EP4为4种PGE2受体中的1种,在髓细胞上表达(Wang and DuBois,2010),且在促进肿瘤微环境中单核细胞分化为TAM和MDSC方面起关键作用(Lechner,et al.,2011;Mao,et al.,2014;Majumder,et al.,2014)。因此EP4拮抗为一种潜在抗癌治疗方法,且作用机制为衰减免疫抑制性TAM和MDSC的形成和功能。
4-{(1S)-1-[({3-(二氟甲基)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-1H-吡唑基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸的结构如式1所示,在本申请下文中简称为AN0025,是前列腺素E2(PGE2)受体4(EP4)(PGE2-EP4)的高选择性、强效拮抗剂,通过调节肿瘤微环境中免疫抑制性髓细胞(包括肿瘤相关巨噬细胞[TAM]和髓源性抑制细胞[MDSC])的蓄积和功能表现出抗肿瘤活性。
口服给药是一种更加方便,更加安全的给药途径,优于其他给药途径(如肌肉注射、静脉注射等),是药物开发过程中首选的给药方式。
AN0025胶囊曾被开发用于I期临床研究,该胶囊涉及AN0025与药学上可接受的载体,通过干法制粒技术制备得到含有活性成分AN0025的颗粒,该颗粒然后被填充至羟丙甲纤维素空心胶囊内。该胶囊剂的其他细节在下文中被描述为“比较实例1”。
然而,上述AN0025胶囊剂溶出的批内差异(RSD)较大(图1),导致溶出测定结果不可靠,难以通过溶出的手段建立良好的质量评价方式来评估不同物料变量、工艺变量对产品质量的影响;也难以建立良好的质量控制手段来保证工艺稳健性和不同批次间AN0025制剂的质量一致性。因此,需要开发适宜且稳健的固体药物组合物,以克服上述溶出变异较大的问题。
发明内容
本发明涉及包含式1化合物4-{(1S)-1-[({3-(二氟甲基)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-1H-吡唑基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸(化合物AN0025)和任选的至少一种药学上可接受的载体的质量可控的固体剂型及其制备工艺。AN0025属于生物药剂学分类系统IV类药物,即溶解度低、渗透性差。发明人在实验过中意外地发现,通过不同的工艺制备得到AN0025片剂均可以在体外溶出实验中表现出较好的均一性,不同原料药粒度制备AN0025片具有相似的体外溶出行为和体内暴露。本发明提供的AN0025片剂在比格犬内的生物利用度与临床胶囊剂相当,但是体内暴露量(AUC)的个体差异小。这些结果表明AN0025片剂是在商业化生产上具有更好的可控性,在临床应用上具有更好的有效性和安全性。
在一个方面,本发明提供了一种固体药物组合物,其包括:式1所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体,其中式1所述化合物或其药学上可接受的盐占所述固体药物组合物总重量的约30%至约80%;该固体药物组合物的剂型为片剂。
在一个实施方式中,式1所述化合物或其药学上可接受的盐占所述固体药物组合物总重量的约40%至约60%。
在一个实施方式中,所述药学上可接受的载体包括选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂和助流剂的一种或者多种。
在一个实施方式中,所述药学上可接受的载体包括:
a.填充剂,其占所述固体药物组合物总重量的约5%至约60%;
b.粘合剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约8%;
c.崩解剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约30%;
d.润滑剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0.1%至约10%;
e.助流剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约5%。
在又一个实施方式中,所述药学上可接受的载体包括:
a.填充剂,其占所述固体药物组合物总重量的约10%至约50%;
b.粘合剂,其占所述固体药物组合物总重量的约2%至约6%;
c.崩解剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0.1%至约25%;
d.润滑剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0.5%至约8%;
e.助流剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约3%。
在一个优选实施方式中,所述药学上可接受的载体包括:
a.填充剂,其占所述固体药物组合物总重量的约20%至约40%;
b.粘合剂,其占所述固体药物组合物总重量的约3%至约5%;
c.崩解剂,其占所述固体药物组合物总重量的约1%至约25%;
d.润滑剂,其占所述固体药物组合物总重量的约1%至约6%;
e.助流剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约1%。
在一个实施方式中,所述填充剂选自包含以下的组:微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右旋糖及其组合;所述粘合剂选自包含以下的组:纤维素醚类、聚维酮、共聚维酮、淀粉、玉米糖浆及其组合;其中,所述纤维素醚类包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基 纤维素;所述崩解剂选自包含以下的组:交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素及其组合;所述润滑剂选自包含以下的组:硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、甘油、山嵛酸酯、滑石粉及其组合。
在有一个实施方式中,所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇及其组合;所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮及其组合;所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素及其组合;所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及其组合。
在一个实施方式中,本发明的固体药物组合物包括具有内相的颗粒。
在一个实施方式中,本发明的固体药物组合物还包括与所述具有内相的颗粒相邻的外相。
在一个实施方式中,本发明提供的固体药物组合物,通过制粒工艺将AN0025与药学上可接受的其他载体制备成流动性、可压性较好的颗粒,再压制成片剂。固体药物组合物中各个药学上可接受的其他载体,可以全部内加参与制粒过程,也可以部分作为外相加入。
在一个实施方式中,所述具有内相的颗粒通过干法制备工艺来制备,包括以下步骤:筛选并称取化合物AN0025和各个药学上可接受的载体;将化合物AN0025和药学上可接受的载体共混适当量的时间;将共混物辊压成带状物并将该带状物磨成颗粒;将颗粒与颗粒外的赋形剂共混适当量的时间;将共混物压成片剂。
在一个实施方式中,所述具有内相的颗粒通过湿法制备工艺来制备,包括以下步骤:筛选并称取化合物AN0025和各个药学上可接受的载体;在添加含有或不含有粘合剂的制粒流体的同时,以合适的混合速度使化合物AN0025和药学上可接受的载体混合适当量的时间并将混合物切碎成颗粒,其中,制粒流体可以是通过将粘合剂分散在溶剂(水)中而制备得粘合剂溶液,也可以仅仅是润湿剂,比如说水;干燥颗粒;将颗粒与颗粒外的赋形剂共混适当量的时间;将共混物压成片剂。
在一个实施方式中,所述固体药物组合物还包括包衣。
在一个实施方式中,式1化合物的粒度为D90小于约200微米。
在优选的实施方式中,式1化合物的粒度为D90小于约100微米。
在一个实施方式中,本发明固体药物组合物含有约50mg至约500mg所述式1化合物。
在优选的实施方式中,本发明的固体药物组合物含有约100mg至约300mg所述式1化合物。
在另一个方面,本发明提供了所述的固体药物组合物用于制备治疗多发性硬化、类风湿性关节炎、或者癌症的药物中用途,所述癌症包括:皮肤癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、肺癌、头颈癌、髓母细胞瘤和尿道癌。
图1对比实例1、实施实例1、实施实例2的溶出RSD对比
图2对比实例1、2、3及实施实例1、2的溶出曲线对比
图3胶囊剂(对比实例1)在比格犬内AN0025药时曲线(750mg/只)
图4片剂(实施实例4)在比格犬内AN0025药时曲线(750mg/只)
图5胶囊剂(对比实例1)在比格犬内AN0025药时曲线(250mg/只)
图6片剂(实施实例4)在比格犬内AN0025药时曲线(250mg/只)
图7片剂(实施实例4a)在比格犬内AN0025药时曲线(750mg/只)
定义
本发明提供了一种包含化合物4-{(1S)-1-[({3-(二氟甲基)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-1H-吡唑基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸(AN0025)和其药学上可接受的盐,和任选的至少一种药学上可接受的载体的质量可控的固体药物组合物、固体药物制剂、及其制备工艺。
除非另外指明,否则如本文所用的以下术语具有以下含义:术语“药物组合物”或“制剂”指含有欲施用于个体(例如人类)以预防、治疗或控制影响该个体的具体疾病或病况的治疗化合物的物理混合物。例如,如本文所用术语“药物组合物”或“制剂”也涵盖在高温和高压下形成的紧密物理混合物。
术语“药物上可接受的”是指那些在合理医学判断范围内适于与个体(尤其人类)的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和其他问题并发症且具有合理益处/风险比的化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
术语“药学上可接受的载体”和“载体”是指实质上不具有生物活性且构成制剂的实质性部分的任何药学上可接受的惰性材料。
术语“治疗有效量”是指有效降低、消除、治疗、预防或控制影响个体的疾病或病况的症状的量或浓度。术语“控制”指其中可减慢、中断、阻止或停止影响哺乳动物的疾病和病况的进展的所有过程。然而,“控制”不一定指示完全消除疾病和病况的所有症状。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗以及延迟疾病或病症的进展。优选地,术语“治疗”是指治疗性治疗以及延迟疾病或病症的进展。“延迟进展”指向处于欲治疗癌症 的前期或早期的个体施用药物组合物,在这些患者中(例如)诊断相应疾病的预形成,或其中个体处于可能将发生相应疾病的情况下。
术语“口服剂型”是指经制备用于通过口服施用途径施用于个体的药物组合物。已知口服剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊、小胶囊、粉末、丸剂、颗粒、溶液、悬浮液、溶液和溶液预浓缩剂、乳液和乳液预浓缩剂等。在一些方面中,粉末、丸剂、颗粒和片剂可经适宜聚合物或常用包衣材料包被以达到(例如)在胃肠道中的更高稳定性或达到期望释放速率。此外,含有粉末、丸剂或颗粒的胶囊可经进一步包被。片剂可加刻痕以促进给药分割。或者,本发明剂型可为单位剂型,其中一个单位剂型意欲每次施用递送一个治疗剂量,或其中多个单位剂型意欲每次施用递送总治疗剂量。
术语“施用”是指将治疗化合物呈递至个体的方式。
术语“口服施用”代表任何施用方法,其中可通过口服途径通过吞服、咀嚼或吮吸口服剂型来施用治疗化合物。固体口服剂型传统上意欲在口腔和/或颊腔后方的胃肠道中实质上释放和/或递送活性药物。固体剂型的实例包括常用片剂、胶囊、小胶囊等。
术语“个体”或“患者”意欲包括动物。个体的实例包括哺乳动物,例如人类、犬、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人类动物。在某些实施方式中,个体是人类,例如患有癌症、具有患癌症的风险或可能能够患癌症的人类(包括雄性和雌性受试者,且包括新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年受试者)。
除非另外说明,否则如本文所用术语“包含”和“包括”具有开放性和非限制性含义。
除非本文另有指示或上下文明显矛盾,否则在阐述本发明的情况(尤其在下文权利要求范围的情况)中,术语“一”和“该”和类似用词应视为涵盖单数与复数。
如本文所用术语“约”和“大约”用于通过提供给定值可“略高于”或“略低于”端点来提供数字范围端点的灵活性,以解释在不同仪器、样品和样品制备之间的测量中可见的差异。术语“约”或“大约”通常指在给定值或范围的10%内,更优选在5%内,且最优选在1%内。
为方便起见,如本文所用的多个项目、结构要素、组成要素和/或材料可呈现于列表中。然而,这些列表应视为列表中的每一成员个别地被鉴别为单独且唯一的成员。因此,不应仅基于列表中的个别成员与同一列表中的任何另一成员呈现于共同组中且未指示相反含义即将其解释为事实上等效。
化合物:化合物或者药学上可接受的盐或酯,以及他们的各种存在形态。
式1化合物4-{(1S)-1-[({3-(二氟甲基)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-4-1H-吡唑基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸(AN0025)和其药学上可接受的盐意欲用于本发明的药物组合物中。该化合物、其药学上可接受的盐和其制备公开于WO2012039972A,其全文以引用方式并入本文中。
式1化合物可以其游离酸或药学上可接受的盐形式存在于本发明的药物组合物中。这些盐可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或通过使碱或酸官能团分别与适宜有机或无机酸或碱单独反应来制备。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸(例如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)和有机酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、甲烷磺酸、琥珀酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸、柠檬酸)和酸性氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)。药学上可接受的碱盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子,例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等;以及无毒铵、季铵和氨阳离子,包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氢吡嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺等;和碱性氨基酸,例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
根据本发明,式1化合物或其药学上可接受的盐可以相对于总组合物的总重量介于约20%至约90%、约30%至约80%、约35%至约70%范围内的量存在于药物组合物中。在一个实施方式中,式1化合物或其药学上可接受的盐是以相对于总组合物的总重量介于约40%至约60%范围内的治疗有效量存在。优选地,式1化合物或其药学上可接受的盐相对于总组合物的总重量介于约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%或者约85%。
除了式1化合物或其药学上可接受的盐以外,本发明的固体药物组合物进一步包含至少一种用于药物的药学上可接受的载体。这些载体的实例包括但不限于填充剂(或者稀释剂)、崩解剂、助流剂、粘合剂、稳定剂、着色剂、增味剂、防腐剂或其组合。本领域普 通技术人员通过常规实验且无需任何过多负荷即可针对固体药物组合物的具体期望性质选择前文所提及赋形剂中之一或多者。所用每一载体的量可在本领域内常用范围内变化。
适用于本发明的填充剂与药物组合物的成分相容,即,它们基本上不会降低药物组合物的化学稳定性、物理稳定性或生物活性。药学上可接受的填充剂的实例包括但不限于纤维素、改性纤维素(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素)、醋酸纤维素、微晶纤维素、纤维素粉末、磷酸钙、磷酸氢钙、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉)、糊精、预胶化淀粉、糖(例如甘露醇、山梨醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右旋糖、粉糖、可压制糖、等等)、滑石粉或它们的任何组合。在本发明的一个实施方式中,填充剂优选是微晶纤维素、甘露醇和/或乳糖。在本发明的一个实施方式中,填充剂可以基于组合物的总重量约5%至约60%、约10%至约50%、约15%至约45%、约20%至约40%的量存在。在本发明的一个优选实施方式中,填充剂可以基于组合物的总重量约5%、约10%、约15%、约20%、约22%、约25%、约27.5%、约30%、约33%、约34%、约35%、约37%、约40%、约42%、约44%、约46%、约48%、约50%、约55%或者约60%。
药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于淀粉;纤维素;羧甲基纤维素钙;藻酸盐;树胶;羧甲基淀粉钠;交联聚合物,例如交联聚乙烯吡咯啶酮或交聚维酮;交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠;羧甲基纤维素钙;低取代羟丙基纤维素;大豆多糖;淀粉羟乙酸钠;和瓜尔胶或其组合。在本发明的一个实施方式中,崩解剂优选是交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和/或交聚维酮。在本发明的一个实施方式中,崩解剂可以基于组合物的总重量约0%至约30%、约0.1%至约25%、约1%至约25%、约1%至约22.5%、约5%至约20%的量存在。在本发明的一个优选实施方式中,崩解剂可以基于组合物的总重量约0.5%、约1%、约2.5%、约5%、约7.5%、约10%、约12%、约14%、约16%、约18%、约20%、约21%、约22%、约23%、约24%、约25%、约27.5%或者约30%。
药学上可接受的粘合剂的实例包括但不限于淀粉;纤维素和其衍生物,例如微晶纤维素,羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素;蔗糖;右旋糖;玉米糖浆;多糖;聚维酮;共聚维酮中和明胶或其组合。在本发明的一个实施方式中,粘合剂优选为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮和/或共聚维酮。在本发明的一个实施方式中,粘合剂可以基于组合物的总重量约0%至约10%、约0%至约8%、约2%至约6%、约3%至约5%的量存在。在本发明的一个优选实施方式中,粘合剂可以基于组合物的总重量约0.5%、约1%、约2%、约3%、约3.5%、约4%、约4.5%、约5%、约5.5%、约6%、约7%、约8%、约9%或者约10%。
药学上可接受的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯和其组合。在本发明的一个实施方式中,润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。在本发明的一个实施方式中,润滑剂可以基于组合物的总重量约0.1%至约10%、约0.5%至约8%、约1%至约6%的量存在。在本发明的一个优选实施方式中,滑剂基于组 合物的总重量约0.5%、约1%、约2%、约2.5%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%或者约10%。
药学上可接受的助流剂指主要功能是通过降低粒间摩擦来提高产品流动性的药物赋形剂。助流剂可选自含硅材料,如气相微粉硅胶、热解硅胶、以及水合硅铝酸钠和滑石。优选地,本发明的药物组合物包括助流剂,所述助流剂优选胶态二氧化硅。在本发明的一个实施方式中,助流剂可以基于组合物的总重量的约0%至约5%、约0%至约3%、约0%至约1%。在本发明的一个优选实施方式中,不含有助流剂。在另一个优选实施方式中,助流剂基于组合物的总重量约0.5%、约1%、约1.5%、约2%、约2.5%、约3%、约3.5%、约4%、约4.5%、约5%。
在一个实施方式中,本发明的固体药物组合物包含至少一种选自以下的药学上可接受的载体:以占组合物重量约5%至约60%的量存在的填充剂、以占组合物重量约0%至约30%的量存在的崩解剂、以占组合物重量约0%至约8%的量存在的粘合剂、以占组合物重量约0.1%至约10%的量存在的润滑剂、以占组合物重量约0%至约5%的量存在的助流剂或其组合。助流剂可以是胶态二氧化硅。
在一个实施方式中,本发明的固体药物组合物包含至少一种选自以下的药学上可接受的载体:以占组合物重量约10%至约50%的量存在的填充剂、以占组合物重量约0.1%至约25%的量存在的崩解剂、以占组合物重量约2%至约6%的量存在的粘合剂、以占组合物重量约0.5%至约8%的量存在的润滑剂、以占组合物重量约0%至约3%的量存在的助流剂或其组合。助流剂可以是胶态二氧化硅。
优选地,填充剂选自微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右旋糖或其组合;粘合剂选自纤维素醚类、聚维酮、共聚维酮、淀粉、玉米糖浆或其组合,其中,所述纤维素醚类包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素;崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素或其组合;润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、甘油、山嵛酸酯、滑石粉或其组合。更优选地,填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇或其组合,粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮或其组合,崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素或其组合,润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或其组合。优选地,该固体药物组合物在5分钟至60分钟的任意时间点的溶出RSD小于20%。更优选地,该固体药物组合物在5分钟至60分钟的任意时间点的溶出RSD小于10%。
在另一个实施方式中,本发明的固体药物组合物包括由制粒部分制得的具有内相的颗粒和由外加部分制得的与该颗粒相邻的外相。所述颗粒和所述外相的组成成分以及各组成 成分的含量可以相同或者不同。所述颗粒和所述外相分别占固体药物组合物的总重量的比重可以由研究人员根据所选辅料与工艺需要适量调整。
本发明涉及固体药物组合物的制造工艺。
在一个实施例中,通过干法制粒工艺来制备本发明的药物组合物。根据本发明,药物组合物可通过包含以下步骤的方法来制备:将包含化合物1或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体的制粒部分一起碾压,碾磨经压实材料以形成多个具有内相的颗粒,将所述颗粒与外加部分混合,和任选地将最终混合物压制成片剂。碾压使用基本上利用两个朝向彼此滚动的辊的装置。通过螺旋输送机系统进料至碾压机中的经研磨粒子施加压实力。
在本发明中,如无相反指示,“制粒部分”指的是用于制备具有内相的颗粒的原料部分;“外加部分”指的是用于与由制粒部分制备得到的具有内相的颗粒混合进而制备得到固体药物制剂的辅料部分,其构成固体药物制剂的与具有内相的颗粒相邻的外相。
已知多种本领域内采用的造粒、筛分和混合方法,例如自由下落混合或滚筒式混合,在单冲头或旋转压片机上压制成片剂,或在碾压设备上压实。
筛分或筛选步骤可使用任何适宜方式来完成,例如使用振荡筛分或手动/振动筛或装配有适宜大小筛网的市售筛选磨机。本领域普通技术人员将具有如何确定并选择用于筛分或筛选步骤的适宜大小筛网的经验和知识。例如,筛分或筛选步骤可使用装配有适宜大小筛网筛选磨机来实施。
碾压步骤是使用压实力介于约3.6MPa至约19.4MPa、优选约4.0MkPa至10.0MPa、最优选约7.0MPa范围内的碾压机来完成。所用器件优选是碾压机。适当调节设备的螺杆转速以确保经碾压材料的适当品质。适当调节辊速以确保经碾压材料的适当品质。
碾磨/筛选步骤可使用任何适宜方式来完成。通常,经碾压材料(其形成具有内相的颗粒)是通过具有筛孔大小为至少0.5mm、例如0.6mm、0.8mm、1.2mm或者2mm的筛网的筛选磨机或振荡筛/磨机碾磨。该碾磨/筛选步骤产生多个颗粒。
将颗粒与外加部分混合在一起的步骤可在料斗混合机中完成。然后可以所需目标片剂重量使用适宜旋转压机压制成片剂固体剂型。
在优选实施例中,本发明涉及固体口服剂型,包含本发明的药物组合物且被包衣包被。适宜包衣为本领域内已知且可自市场购得或可根据已知方法来制造。通常,包衣材料是亲水聚合物,例如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙甲纤维素等。包衣组合物成份可包括常用量的增塑剂,例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油;以及遮光剂,例如二氧化钛;和/或着色剂,例如氧化铁、铝色淀等。通常,包衣材料是以例如可提供介于总固体口服剂型的约1%至约6%范围内的包衣的量来施加。这些产品是个别制备的膜形成聚合物、遮光剂、着色剂和增塑剂的干燥预混物,将其进一步处理为水性包衣悬浮液。优选地,施加包衣以达到固体口服剂型占总组合物约1%至10%且 优选占总组合物约2%至6%的重量增加。在本发明一个实施例中,包衣材料为
包衣重量占固体口服剂型总重量的约3%至4%。
在另一个实施方式中,本发明涉及制造固体药物组合物的工艺,包含以下步骤:
(a)将化合物1或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体混合在一起混合均匀,
(b)碾压经筛分或筛选材料以形成经压实材料,
(c)碾磨经压实材料以形成多个颗粒,
(d)将所述颗粒与外加部分混合以形成最终混合物,和
(e)任选地将最终混合物压制成片剂。
在一个实施方式中,本发明还可以包括制造包衣片剂的工艺,在根据如上所述步骤将最终混合物压制成片剂后,还包含以下步骤:任选地将包衣施加至片剂。
在另一个实施例中,通过湿法制粒工艺来制备本发明的药物组合物。根据本发明,药物组合物可通过包含以下步骤的方法来制备:筛选并称取化合物AN0025和各个药学上可接受的载体;加入含有或不含有粘合剂的制粒流体的同时,以合适的混合速度使化合物AN0025和药学上可接受的载体混合适当量的时间并将混合物切碎成颗粒,其中,制粒流体可以是通过将粘合剂分散在溶剂(水)中而制备得粘合剂溶液,也可以仅仅是润湿剂,比如说水;干燥颗粒;将颗粒与颗粒外的赋形剂共混适当量的时间;然后可以所需目标片剂重量使用适宜旋转压机压制成片剂固体剂型。
在另一个实施方式中,本发明涉及制造固体药物组合物的工艺,包含以下步骤:
(a)将化合物1或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体混合在一起混合均匀,
(b)加入制粒流体的同时,以合适的混合速度使化合物AN0025和药学上可接受的载体混合适当量的时间并将混合物切碎成颗粒,
(c)干燥颗粒,
(d)经筛分获得目标粒度的干颗粒;
(e)将所述颗粒与外加部分混合以形成最终混合物,和
(f)任选地将最终混合物压制成片剂。
在一个实施方式中,本发明的固体药物组合物片剂中的式1化合物的粒度为D90小于约200微米;在一个实施方式中,本发明的固体药物组合物片剂中的式1化合物的粒度为D90小于约100微米;在优选的实施方式中,本发明的固体药物组合物片剂中的式1化合物的粒度为D90介于约10微米至约80μm。
在一个实施方式中,本发明还可以包括制造包衣片剂的工艺,在根据如上所述步骤将最终混合物压制成片剂后,还包含以下步骤:任选地将包衣施加至片剂。
在一个实施方式中,本发明的固体药物组合物片剂含有约50mg至约500mg所述式1化合物;在另一个实施方式中,本发明的固体药物组合物片剂含有约100mg至约300mg所述式1化合物;优选地,本发明的固体药物组合物片剂含有约125mg至约250mg所述式1化合物。
通过干法制粒或者湿法制粒所得到的本发明的片剂固体药物组合物显示以下优点:
(1)药物组合物的制剂具有快速溶出速率;
(2)药物组合物的制剂具有较低的溶出RSD;
(3)药物组合物的制剂适用于不同粒度的原料药;
(4)药物组合物的制剂在体内的暴露量,具有较低的个体差异。
本发明的药物组合物和其固体剂型可用于治疗癌症,尤其可通过抑制EP4有益治疗的多发性硬化、类风湿性关节炎、或者癌症。适合用本发明的固体药物组合物治疗的癌症的实例包括但不限于例如:皮肤癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、肺癌、头颈癌、髓母细胞瘤和尿道癌。可用本发明的固体药物组合物治疗的其他疾病公开于WO2012039972A中,其全文以引用方式并入本文中。
在一个实施方式中,本发明提供用于治疗癌症的本发明的固体药物组合物。
在一个实施方式中,本发明提供本发明的固体药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施方式中,本发明提供治疗癌症的方法,包括将包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的本发明固体组合物施用于患有该癌症的患者。
本发明之一或多个实施例的细节阐述于上述附随的说明中。尽管可在本发明的实践或测试中使用那些与本文所述类似或等效的方法和材料,但现在阐述优选的方法和材料。根据说明书和权利要求书可了解本发明的其他特征、目标和优点。在说明书和附随权利要求书中,除非上下文明确指示其他含义,否则单数形式包含多个指示物。除非另外定义,否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与熟悉本发明所属领域技术人员通常所理解相同的意义。本说明书中引用的所有专利和出版物都是以引用方式并入。呈现以下实施例以更全面地阐释本发明的优选实施例。这些实施例绝不应解释为限制如附随权利要求书所定义的所公开专利的范围。
实施例
1、溶出度检测方法:
溶出参数
装置:美国药典和中国药典装置二(浆法)
转速:50转/分钟
溶出介质:pH 6.8磷酸盐缓冲溶液
溶出体积:900mL
温度:37±0.5℃
HPLC检测条件
检测波长:234nm
色谱柱:YMC-Triart C
18 75×4.6mm,3μm
柱温:40℃
溶剂A:水/70%高氯酸(1000/1,v/v)
溶剂B:乙腈/70%高氯酸(1000/1,v/v)
洗脱梯度:
药动学参数测试方法
本发明通过色谱和质谱测得对比实例和实施例的药动学参数,测试条件详情列于表1a和表1b中。
表1a、色谱条件
注:AN00251001为AN0025的氘代化合物。
表1b、质谱条件
2、对比实例1
根据如表2a所述的成分和含量制备对比实例1的胶囊剂。
表2a、对比实例1的处方组成
对比实例1的AN0025胶囊剂,其制造过程由六个步骤组成:混合,润滑,制粒,整粒,胶囊灌装和重量分选。将AN0025原料药,甘露醇,低取代羟丙基纤维素,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素钙和微晶纤维素混合到高剪切混合器或料斗混合机中混合均匀。再将硬脂酸镁加入到上述混合物中润滑。使用碾压机将混合物压成长条。长条过筛整粒(筛网孔径为1.5毫米)。使用胶囊灌装机将整粒后的颗粒填充到羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊中,使用检重秤剔除超重和灌装量不足的胶囊。
表2b、125mg胶囊剂(对比实例1)稳定性考察期间的溶出曲线均值
ND:由于实验操作失误,未测定
表2b示出了对比实例1的125mg胶囊剂稳定性考察期间的溶出曲线均值。在不同的储存条件下(长期稳定性条件25℃/60%相对湿度,加速稳定性条件40℃/75%相对湿度),1~36个月不同时间点测得的结果存在较大差异。这种差异不是趋势性的,而是上下波动的,说明即便是溶出均值也不能反应药品真实的溶出状态。
其中,另外一批对比实例1的溶出曲线测定结果如表2c所示,其中,SD为标准偏差,RSD为相对标准偏差。如无相反说明,本文中记载的SD、RSD均具有与表2c相同的定义和计算方法。图2c表明,相同时间点不同胶囊剂样品检测结果有较大不同,RSD较大。行业内技术人员测定溶出曲线时通用的可接受标准为第一个时间点的溶出测定值的RSD不大于20%,其余时间点溶出测定值的RSD不大于10%。
表2c、对比实例1的溶出曲线
以上结果表明,该胶囊剂的溶出的RSD较大,不同批次或者相同批次在不同时间的检测结果存在较大的波动。
3、对比实例2
根据如表3所述的成分和含量制备对比实例2的胶囊剂。对比例2使用与对比例1相同的组分和含量,灌装入不同的空心胶囊中。
表3a、对比实例2的处方组成
对比实例2的AN0025胶囊剂,其制造过程由六个步骤组成:混合,润滑,制粒,整粒,胶囊灌装和重量分选。将AN0025原料药,甘露醇,低取代羟丙基纤维素,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素钙和微晶纤维素混合到高剪切混合器中。使用高剪切混合器将硬脂酸镁与混合物混合。使用碾压机将混合物压成长条。长条过筛整粒(筛网孔径为1.5毫米)。使用胶囊灌装机将整粒后的颗粒填充到明胶空心胶囊中,使用检重秤剔除超重和灌装量不足的胶囊。
表3b、对比实例2稳定性考察中的溶出行为
表3b表明,与使用HPMC胶囊的对比实例1相比,使用明胶胶囊的对比实例2可以较快溶出,其溶出RSD也有较大改善,但是5min时间的RSD仍超过20%。而且在40℃/75%相对湿度的加速稳定性考察过程中,对比实例2的胶囊剂存在较为明显的溶出下降。
4、对比实例3
为了改善对比实例1较高的RSD,发明人采用不同的制备工艺,根据如表4a所述的成分和含量制备对比实例3的胶囊剂。
表4a、对比实例3的处方组成
制备工艺如下:
步骤1混合
将称量后的化合物AN0025,一水乳糖,羟丙基纤维素和微晶纤维素加入到高剪切制粒机中300转/分钟混合2分钟。
步骤2制粒
将高剪切制粒机的参数设定为搅拌速度200转/分钟,剪切速度800转/分钟,缓缓加入纯化水作为润湿剂制备软材。润湿剂全部加入完毕后再继续运行相同的搅拌速度和剪切速度2~3分钟,出料。软材过孔径2.0mm的筛网制得湿颗粒。
步骤3干燥
将上述步骤中得到的湿颗粒干燥去除水分。
步骤4整粒
干燥后得到的颗粒再次过筛整粒,得到具有内相的颗粒。
步骤5混合II
将上述制备得到的颗粒与低取代羟丙纤维素混合均匀。
步骤6润滑II
将上述制备得到的混合物再与硬脂酸镁混合均匀。
步骤7胶囊填充
按照目标重量,将润滑后物料填充入羟丙甲纤维素(HPMC)胶囊中,即得。
然而,如表4b所示,采用湿法制粒工艺制备的胶囊依然具有高的RSD。
表4b、对比实例3的溶出曲线
为了从根本上解决化合物AN0025制剂高RSD的问题,本发明人实施以下具体实施例。 5、本发明实施实例1
根据如表5a所述的成分和含量制备本发明实施例1的片剂。
表5a、实施实例1的处方组成
制备工艺如下:
步骤1混合
将称量后的化合物AN0025,甘露醇,低取代羟丙基纤维素,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素钙和微晶纤维素均匀混合。
步骤2润滑I
将制粒部分的硬脂酸镁加入到步骤1的混合物中,混合均匀。
步骤3制粒
使用碾压机将混合物压成长条,碾压参数为:压实力10Mpa;辊速:4rpm;间隙宽度1.5mm。
步骤4整粒
长条分别通过粗筛网(孔径2.0mm)和细筛网(孔径0.6mm)过筛整粒,得到具有内相的颗粒。
步骤5润滑II
将上述制备得到的颗粒与外加部分硬脂酸镁混合。
步骤6压片
以250mg的所需的目标片重,使用压片机压制成适合形状的片剂。
实施实例1的处方组分与对比实例1、对比实例2和一样,差别在于制备成不同剂型。其溶出数据如表5b所示,所有时间点的溶出RSD不超过10%,相较于对比实例1和对比实例2具有明显的改善。此外,附图2还表明,实施实例1的片剂的药物溶出速度高于对比实例1的胶囊剂。
表5b、实施实例1的溶出曲线
6、本发明实施实例2
根据如表6a所述的成分和含量制备本发明实施例2的片剂。
表6a、实施实例2的处方组成
制备工艺如下:
步骤1混合
将称量后的化合物AN0025,一水乳糖,羟丙基纤维素和微晶纤维素加入到高剪切制粒机中300转/分钟混合2分钟。
步骤2制粒
将高剪切制粒机的参数设定为搅拌速度200转/分钟,剪切速度800转/分钟,缓缓加入纯化水作为润湿剂制备软材。润湿剂全部加入完毕后再继续运行相同的搅拌速度和剪切速度2~3分钟,出料。软材过孔径2.0mm的筛网制得湿颗粒。
步骤3干燥
将上述步骤中得到的湿颗粒干燥去除水分。
步骤4整粒
干燥后得到的颗粒再次过筛整粒,得到具有内相的颗粒。
步骤5混合II
将上述制备得到的颗粒与低取代羟丙纤维素混合均匀。
步骤6润滑II
将上述制备得到的混合物再与硬脂酸镁混合均匀。
步骤7压片
根据目标片重重量,使用压片机压制成适合形状的片剂。
其溶出数据如表6b所示,所有时间点的溶出RSD不超过10%。
表6b、实施实例2的溶出曲线
表6c、实施实例2稳定性考察中的溶出行为
实施实例2与对比实例3的处方组分与制备工艺一样,差别在于制备成不同剂型。实施实例2的溶出曲线对比如说明书附图2所示,与实施例1的实验结果类似,实施实例2的片剂的药物溶出速度亦高于对比实例3的胶囊剂。
实施实例2在稳定性考察过程中相对稳定,无显著性下降,如表6c所示。而对比实例2在稳定性考察过程中溶出明显下降,如表3b所示。该结果从稳定性的角度证明了片剂的优势。
实施例1和实施例2表明,无论是干法制粒还是湿法制粒,本发明的片剂均可以明显改善胶囊剂的RSD高的问题,这种改善与制剂制备工艺无关。
7、本发明实施实例3
改变配方中各成分的比例,根据如表7a所述的成分和含量制备本发明实施例3的片剂。
表7a、实施实例3的处方组成
制备工艺如下:
步骤1混合
将称量后的化合物AN0025,甘露醇,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素钙和微晶纤维素加入到料斗混合机中均匀混合。
步骤2润滑I
使用料斗混合机将制粒部分的硬脂酸镁与步骤1中的混合物混合均匀。
步骤3制粒
使用碾压机将混合物压成长条,碾压参数为:压实力7Mpa;辊速:2rpm;间隙宽度1.5mm。
步骤4整粒
长条打碎后通过0.8mm筛网过筛整粒,得到具有内相的颗粒。
步骤5润滑II
将上述制备得到的颗粒与外加部分硬脂酸镁混合。
步骤6压片
以500mg的所需的目标片重重量,使用压片机压制成适合形状的片剂。
步骤7包衣
将欧巴代充分分散在纯化水中,配置包衣液,通过包衣机进行薄膜包衣,目标包衣增重为4%。
其溶出数据如表7b所示,除第一个时间点的溶出RSD稍高(但不超过20%),其余点溶出RSD均不超过10%。
表7b、实施实例3的溶出曲线
8、实施实例4
根据如表8a所述的成分和含量制备实施例4的含有包衣的片剂。
表8a、实施实例4的处方组成
制备工艺如下:
步骤1混合
将称量后的化合物AN0025,甘露醇,羟丙基纤维素,交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素加入到料斗混合机中均匀混合。
步骤2润滑I
使用料斗混合机将制粒部分的硬脂酸镁与步骤1中的混合物混合均匀。
步骤3制粒
使用碾压机将混合物压成长条,碾压参数为:压实力7Mpa;辊速:2rpm;间隙宽度1.5mm。
步骤4整粒
长条打碎后通过0.8mm筛网过筛整粒,得到具有内相的颗粒。
步骤5润滑II
将上述制备得到的颗粒与外加部分硬脂酸镁混合。
步骤6压片
以500mg的所需的目标片重重量,使用压片机压制成适合形状的片剂。
步骤7包衣
将欧巴代充分分散在纯化水中,配制包衣液,通过包衣机进行薄膜包衣,目标包衣增重为4%。
其溶出数据如表8b所示,所有时间点的溶出RSD不超过10%。
表8b、实施实例4的溶出曲线
在40℃/75%相对湿度条件下放置1个月,其溶出度也未见明显变化,如表8c所示。
表8c、实施实例4稳定性考察中的溶出行为
时间点/分 | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 45 | 60 |
初始 | 56 | 75 | 83 | 87 | 91 | 93 | 94 |
40℃/75%RH,1个月 | 50 | 71 | 82 | 88 | 94 | 97 | 98 |
对比实例1、实施例3与实施例4的片剂被用于动物测试。
比格犬的给药剂量为750mg/只时,不同制剂处方在比格犬内的药动学参数比较如表8d所示,其中,AUC
0-t表示时间从0到所选择的最后一个时间点时血药浓度时间曲线下面积,AUC
0-t_dose表示时间从0到所选择的最后一个时间点时血药浓度时间曲线下面积与给药剂量的比值。如无相反说明,本文中记载的AUC
0-t、AUC
0-t_dose均具有与表8d相同的定义和计算方法。与对比实例1相比,实施实例3和实施实例4片剂的体内暴露量(AUC)相当,但是个体间的差异(SD)更小,与体外溶出数据较为一致,提示片剂在临床上可能有更好的有效性和安全性。对比实例1,实施实例4在750mg/只剂量下比格犬体内的药时曲线分别如附图3、图4所示。
表8d、750mg剂量下不同制剂在比格犬内的药动学参数对比
比格犬的给药剂量为250mg/只时,不同制剂处方在比格犬内的药动学参数比较如表8e所示。与对比实例1的胶囊剂相比,实施实例4片剂的体内暴露量(AUC)相当,但是个体间的差异(SD)更小,与体外溶出数据较为一致,提示片剂在临床上具有更好的有效性 和安全性。对比实例1,实施实例4在250mg/只剂量下比格犬体内的药时曲线分别如附图5、图6所示。
表8e、250mg剂量下不同制剂在比格犬内的药动学参数对比
上述结果表明,本发明的片剂具有与胶囊剂相似的体内暴露量,但是个体间的差异明显降低,RSD减小,且这种改善不受给药剂量的影响。
9、实施实例4a
实施实例4a的处方组分和制备工艺与实施实例4完成相同,但是使用了不同粒度的原料药。实施实例4与实施实例4a所用的原料药粒度差别如表9a所示,其中,D50表示一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径,即粒径小于它的颗粒占50%;D90表示一个样品的累计粒度分布百分数达到90%时所对应的粒径,即粒径小于它的颗粒占90%。如无相反说明,本文中记载描述粒度的D50、D90均具有与本实施例相同的定义。
表9a、实施实例4和实施实例4a的原料药粒度信息
原料药粒度 | 实施实例4 | 实施实例4a |
D50 | 9.18μm | 31μm |
D90 | 22.0μm | 76μm |
表9b、实施实例4a的溶出曲线
一般来说,对于难溶性药物而言,原料药的粒度常常是制剂开发中需要考虑的关键性因素。不同粒度的药物,由于其比表面积的差异,常常表现出小粒度的原料药有更快的体外溶出和更好的体内吸收行为。然而令人意外的是,实施实例4和实施实例4a表现除了相似的溶出行为,其体外溶出的相似因子f2为52(f2大于50则认为溶出相似)。实施实例4a的溶出曲线详见表9b所示。
表9c、250mg剂量下不同粒度原料药在比格犬内的药动学参数对比
比格犬体内的药动学数据也进一步得出了类似的结论:不同粒度的AN0025原料药对产品质量无影响。本发明所提供的片剂对不同粒度的原料药具有较好的耐用性。实施实例4和实施实例4a的体内药动学参数对比如表9c所示。实施实例4a在750mg/只剂量下比格犬体内的药时曲线如附图7所示。
10、本发明实施实例5
根据如表10a所述的成分和含量制备本发明实施例5的片剂。
表10a、实施实例5的处方组成
制备工艺如下:
步骤1混合
将称量后的化合物AN0025,甘露醇,低取代羟丙基纤维素,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素钙、微晶纤维素加入到料斗混合机中均匀混合。
步骤2润滑I
使用料斗混合机将制粒部分的硬脂富马酸钠与步骤1中的混合物混合均匀。
步骤3制粒
使用碾压机将混合物压成长条,碾压参数为:压实力7Mpa;辊速:2rpm;间隙宽度1.5mm。
步骤4整粒
长条打碎后通过0.8mm筛网过筛整粒,得到具有内相的颗粒。
步骤5润滑II
将上述制备得到的颗粒与外加部分硬脂富马酸钠混合。
步骤6压片
以500mg的所需的目标片重重量,使用压片机压制成适合形状的片剂。
步骤7包衣
将欧巴代充分分散在纯化水中,配制包衣液,通过包衣机进行薄膜包衣,目标包衣增重为4%。
其溶出数据如表10b所示,所有时间点的溶出RSD不超过10%。
表10b、实施实例5的溶出曲线
Claims (19)
- 一种固体药物组合物,其包括:式1所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体,其中式1所述化合物或其药学上可接受的盐占所述固体药物组合物总重量的约30%至约80%;该固体药物组合物的剂型为片剂。
- 如权利要求1所述的固体药物组合物,其中,式1所述化合物或其药学上可接受的盐占所述固体药物组合物总重量的约40%至约60%。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,其中,所述药学上可接受的载体包括选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂和助流剂的一种或者多种。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,其中,所述药学上可接受的载体包括:a.填充剂,其占所述固体药物组合物总重量的约5%至约60%;b.粘合剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约8%;c.崩解剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约30%;d.润滑剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0.1%至约10%;e.助流剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约5%。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,其中,所述药学上可接受的载体包括:a.填充剂,其占所述固体药物组合物总重量的约10%至约50%;b.粘合剂,其占所述固体药物组合物总重量的约2%至约6%;c.崩解剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0.1%至约25%;d.润滑剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0.5%至约8%;e.助流剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约3%。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,其中,所述药学上可接受的载体包括:a.填充剂,其占所述固体药物组合物总重量的约20%至约40%;b.粘合剂,其占所述固体药物组合物总重量的约3%至约5%;c.崩解剂,其占所述固体药物组合物总重量的约1%至约25%;d.润滑剂,其占所述固体药物组合物总重量的约1%至约6%;e.助流剂,其占所述固体药物组合物总重量的约0%至约1%。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,其中,所述填充剂选自包含以下的组:微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、淀粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右旋糖及其组合;所述粘合剂选自包含以下的组:纤维素醚类、聚维酮、共聚维酮、淀粉、玉米糖浆及其组合;其中,所述纤维素醚类包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素;所述崩解剂选自包含以下的组:交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素及其组合;所述润滑剂选自包含以下的组:硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、甘油、山嵛酸酯、滑石粉及其组合。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,其中,所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇及其组合;所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮及其组合;所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素及其组合;所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及其组合。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,包括具有内相的颗粒。
- 如权利要求9所述的固体药物组合物,还包括与所述具有内相的颗粒相邻的外相。
- 如权利要求9或10所述的固体药物组合物,其中,所述具有内相的颗粒通过干法制备工艺来制备。
- 如权利要求9或10所述的固体药物组合物,其中,所述具有内相的颗粒通过湿法制备工艺来制备。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,其中,式1化合物的粒度为D90小于约200微米。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,其中,式1化合物的粒度为D90小于约100微米。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,还包括包衣。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,含有约50mg至约500mg所述式1化合物。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物,含有约100mg至约300mg所述式1化合物。
- 如前述任一权利要求所述的固体药物组合物用于制备治疗多发性硬化、类风湿性关节炎、或者癌症的药物中用途。
- 如权利要求18所述的用途,其中,所述癌症包括:皮肤癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、肺癌、头颈癌、髓母细胞瘤和尿道癌。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111661891 | 2021-12-30 | ||
CN2021116618911 | 2021-12-30 | ||
PCT/CN2022/143030 WO2023125724A1 (zh) | 2021-12-30 | 2022-12-28 | 一种固体药物组合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116887817A true CN116887817A (zh) | 2023-10-13 |
Family
ID=86998116
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280013622.0A Pending CN116887817A (zh) | 2021-12-30 | 2022-12-28 | 一种固体药物组合物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116887817A (zh) |
TW (1) | TW202339723A (zh) |
WO (1) | WO2023125724A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2610185T3 (es) * | 2010-09-21 | 2017-04-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composición farmacéutica |
JP6787792B2 (ja) * | 2014-05-23 | 2020-11-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | がんの処置のための併用治療 |
TW202227089A (zh) * | 2020-11-30 | 2022-07-16 | 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 | 用於治療pik3ca突變癌症的組合療法 |
EP4286371A1 (en) * | 2021-01-28 | 2023-12-06 | Shenzhen Zhongge Biological Technology Co., Ltd. | Pyrazolamide derivative, preparation method therefor, and application thereof |
-
2022
- 2022-12-28 CN CN202280013622.0A patent/CN116887817A/zh active Pending
- 2022-12-28 TW TW111150388A patent/TW202339723A/zh unknown
- 2022-12-28 WO PCT/CN2022/143030 patent/WO2023125724A1/zh active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2023125724A1 (zh) | 2023-07-06 |
TW202339723A (zh) | 2023-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI778983B (zh) | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 | |
AU2019204689B2 (en) | Solid dosage forms of palbociclib | |
CN107080742B (zh) | 经口施用的固体剂型药物组合物 | |
US20210154194A1 (en) | Ceritinib Formulation | |
CN112315927A (zh) | 一种帕利哌酮缓释口崩片及其制备方法 | |
RU2613192C1 (ru) | Таблетки клозапина с пролонгированным высвобождением | |
WO2023125724A1 (zh) | 一种固体药物组合物 | |
Bhaskar et al. | A review on formulation approaches in immediate release tablet | |
EP4193987A1 (en) | Solid oral composition comprising carbamate compound, and preparation method therefor | |
OA19661A (en) | Tablets comprising 2-Hydroxy-6-((2-(1-Isopropyl-1H-Pyrazol-5-YL) Pyridin-3-YL) Methoxy) Benzaldehyde. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |