KR20190076702A - 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 과립 제조시 유기용매를 사용하지 않기 때문에 정제에 잔류하는 유기용매가 제거되어 다른 약물과 함께 복용시 과량의 에탄올을 섭취할 위험을 사전에 방지할 수 있고, 특정 부형제의 선택, 특정 비율로의 혼합을 통해 약물의 안정성을 향상시킬 수 있으며, 과립을 분리하여 제조한 후 혼합하는 공정변화 및 공정조건의 특정을 통해 제형화가 용이하고 공정성이 향상되는 우수한 효과가 있다.

Description

벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical formulation comprising benzimidazole and preparation method thereof}
본 발명은 낮은 pH에서 안정성이 떨어지는 벤즈이미다졸 제제의 안정성과 안전성을 동시에 개선하기 위한 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
벤즈이미다졸계의 화합물(예, 라베프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸 등)은 H+/K+ATPase 억제제로서 위소화궤양, 십이지장 궤양, 위염 또는 십이지장염 등의 치료나 예방의 목적으로 사용된다. 그러나, 벤즈이미다졸계 화합물은 산성 및 중성 조건에서 매우 불안정한 특성을 보이며 신속하게 분해되기 때문에 안정성을 개선하기 위한 다양한 방법이 공지되어 있다.
구체적으로, 한국공개특허 제10-2007-0092439호는 안정화제로 실리코알루민산나트륨을 라베프라졸나트륨과 배합하여 주위 환경을 pH 8 내지 13 정도로 유지함으로써 산에 불안정한 라베프라졸나트륨을 안정화시키는 기술이고, 한국등록특허 제10-0761041호는 벤즈이미다졸계 화합물을 안정화시키기 위해 금속 스테아레이트 및 산화마그네슘을 안정화제로 사용하고 있다.
한편, 식품의약품안정처에서 1일 용매 최고 섭취량은 50mg(5000ppm) 이하로, 시판 제품의 경우 나정에서 500ppm 정도이므로 안정성 자료없이도 인정되지만, 생산중 유기용매 사용량이 많은 경우 작업자의 에탄올 흡입으로 인해 인체에 유해한 문제가 있다. 이러한 측면에서, 상기 종래기술들은 제과립시 수분차단을 위해 정제수 대신 유기용매를 다량 사용하여 결합액을 제조하기 때문에 작업자가 유기용매를 흡입하여 건강을 해칠 수 있고 제형 투여시 환자에게도 나쁜 영향을 줄 우려가 있는바, 제형의 안정성과 안전성을 모두 갖춘 경구 투여용 제제 및 그 제조방법의 개선이 필요한 실정이다.
본 발명자들은 유기용매를 사용하지 않고 제형화가 용이할 뿐 아니라 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 개발하기 위해 지속적으로 노력한 결과, 부형제의 종류, 혼합 비율 및 제형의 제조 공정을 변화시킴으로써 저장 안정성을 현저히 개선시킨 조성물을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 유기용매를 사용하지 않고도 제형화가 용이할 뿐 아니라 안정성과 안전성을 동시에 획기적으로 향상시킬 수 있는 벤즈이미다졸 함유 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 벤즈이미다졸 함유 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 실시예에 따르면, 이하의 발명이 제공된다.
1) 활성 성분으로서 벤즈이미다졸 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하고, 유기용매는 포함하지 않는 약제학적 조성물.
2) 상기 약제학적 부형제는 탄산칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 크로스카멜로스나트륨 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 약제학적 조성물.
3) 상기 탄산칼슘은 조성물 총 중량 중 25 내지 65 중량% 포함되는 것인 약제학적 조성물.
4) 상기 약제학적 조성물은 용출시험 시 (a) 완충용액의 pH가 1.2일 때 시험 개시 후 15분에 벤즈이미다졸 총 중량의 10% 이하가 용출되고, (b) 완충용액의 pH가 6.8일 때 시험 개시 후 15분에 벤즈이미다졸 총 중량의 85% 이상이 용출되며, (c) 40의 온도 및 RH 75%의 가속조건에서 4주간 저장하였을 때 총 유연물질의 합이 3% 미만인 약제학적 조성물.
5) 활성 성분으로서 벤즈이미다졸 10 내지 45 중량부, 탄산칼슘 25 내지 65 중량부, 저치화도히드록시프로필셀룰로오스 4 내지 5 중량부, 수산화칼슘 1 내지 2 중량부, 수산화나트륨 0.1 내지 2 중량부, 히드록시프로필셀루로오스 0.5 내지 1 중량부, 크로스카멜로스나트륨 2 내지 3 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
6) (a) 안정제 또는 결합제를 용제에 용해시켜 결합액을 제조하는 단계, (b) 활성 성분으로 벤즈이미다졸 및 약제학적 부형제를 혼합한 후 혼합물에 (a)단계에서 제조한 결합액을 넣어 과립을 제조하는 단계, (c) 상기 과립을 건조시킨 후 정립하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
7) 상기 (a)단계의 결합액 제조시 용제인 정제수와 안정제인 수산화나트륨의 중량비가 3:1 내지 1:1인 약제학적 조성물의 제조방법.
8) 상기 (b)단계의 과립 제조시 2회로 분리하여 과립을 제조하는 약제학적 조성물의 제조방법.
9) 상기 (c)단계는 과립물을 14 내지 20mesh로 정립하여 정립물을 제조하되, 상기의 정립물의 하우스너 비(Hausner ratio)는 1.45 이하이고 타정장애가 발생하지 않는 약제학적 조성물의 제조방법.
10) 활성 성분으로서 벤즈이미다졸 10 내지 45 중량부, 탄산칼슘 25 내지 65 중량부, 저치화도히드록시프로필셀룰로오스 4 내지 5 중량부, 수산화칼슘 1 내지 2 중량부, 수산화나트륨 0.1 내지 2 중량부, 히드록시프로필셀루로오스 0.5 내지 1 중량부, 크로스카멜로스나트륨 2 내지 3 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 과립 제조시 유기용매를 사용하지 않기 때문에 정제에 잔류하는 유기용매가 제거되어 다른 약물과 함께 복용시 과량의 에탄올을 섭취할 위험을 사전에 방지할 수 있는 우수한 효과가 있다.
또한, 과립 제조시 유기용매를 사용하지 않더라도 특정 부형제의 선택, 특정 비율로의 혼합을 통해 약물의 안정성을 향상시킬 수 있으며, 과립을 분리하여 제조한 후 혼합하는 공정변화 및 공정조건의 특정을 통해 제형화가 용이하고 공정성이 향상되는 우수한 효과가 있다.
본 발명은 활성 성분으로 벤즈이미다졸 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하되, 유기 용매는 포함하지 않는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 약제학적 부형제는 탄산칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 수산화칼슘, 수산화나트륨, D-만니톨, 크로스카멜로스나트륨 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 탄산칼슘은 조성물 총 중량 중 25 중량% 내지 65 중량% 포함될 수 있다. 본 발명에서 상기 탄산칼슘은 안정화제의 용도로 사용되며, 탄산칼슘의 함량이 25 중량% 미만이면 안정성이 떨어지는 문제가 있을 수 있고, 65 중량%를 초과하면 타정 장애가 발생할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 적합하다. 경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물에 있어서 생체 이용률이 중요하다. 생체 이용률은 약물이 투여된 용량에 대해 변화되지 않는 형태로 전신 순환에 도달하는 상대량으로서, 작용 부위에서 치료적으로 활성이 있는 농도를 결정하는 데 중요하다. 제형으로부터 약물 방출과 제형의 안정성 모두 생체 이용률에 영향을 주게 되므로, 실질적으로 약물 제형이 모든 활성 약물을 방출하는 것이 중요하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 용출시험 시 (a) 완충용액의 pH가 1.2일 때 시험 개시 후 15분에 벤즈이미다졸 총 중량의 10% 이하가 용출되고, (b) 완충용액의 pH가 6.8일 때 시험 개시 후 15분에 벤즈이미다졸 총 중량의 85% 이상이 용출되는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 40의 온도 및 RH 75%의 가속조건에서 4주간 저장하였을 때 총 유연물질의 합이 3% 미만의 저장 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 벤즈이미다졸 10 내지 45 중량부, 탄산칼슘 25 내지 65 중량부, 저치화도히드록시프로필셀룰로오스 4 내지 5 중량부, 수산화칼슘 1 내지 2 중량부, 수산화나트륨 0.1 내지 2 중량부, 히드록시프로필셀루로오스 0.5 내지 1 중량부, 크로스카멜로스나트륨 2 내지 3 중량부를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 안정제 또는 결합제를 용제에 용해시켜 결합액을 제조하는 단계, (b) 활성 성분으로 벤즈이미다졸 및 약제학적 부형제를 혼합한 후 혼합물에 (a)단계에서 제조한 결합액을 넣어 과립을 제조하는 단계 및 (c) 상기 과립을 건조시킨 후 정립하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (a)단계의 결합액 제조시 용제인 정제수와 안정제인 수산화나트륨의 중량비가 3:1 내지 1:1인 것이 바람직하다. 수산화나트륨의 비율이 낮은 경우에는 안정성이 개선되지 않고 상기 범위를 벗어나 고비율로 높이는 경우 함습성이 강해서 정제의 안정성이 떨어질 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 (b)단계의 과립 제조 시 단일 과립으로 제조하거나 2회로 분리하여 과립을 제조할 수 있고, 활성성분과 안정화제가 만나는 표면적을 높여 안정성을 크게 개선시킬 수 있다는 점에서는 2회로 분리하여 과립을 제조하는 것이 보다 바람직하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
비교예 및 실시예 1 내지 5: 분리과립으로 제조
하기 [표 1]의 성분 및 함량에 따라 비교예 및 실시예 1 내지 5를 하기와 같은 순서에 따라 제조하였다.
1) 정제수에 수산화나트륨(안정제)을 용해시켜 결합액(1)을 제조하고, 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스(결합제)를 용해시켜 결합액(2)를 제조하였다.
2) 벤즈아미다졸계 약물(활성성분)에 침강탄산칼슘(부형제), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(붕해제) 및 수산화칼슘(안정제)를 혼합한 후 혼합물에 1)단계의 결합액(1)을 넣어 연합물을 조제하고 건조시킨 후 14~20 mesh로 체과하여 과립(1)을 제조하였다.
3) 벤즈아미다졸계 약물(활성성분)에 D-만니톨(가용성 부형제), 크로스카르멜로오스(붕해제)를 순서대로 혼합한 후 혼합물에 1)단계의 결합액(2)를 넣어 연합물을 조제하고 건조시킨 후 14~20 mesh로 체과하여 과립(2)를 제조하였다.
4) 상기 과립(1)과 과립(2) 및 스테아르산마그네슘(활택제)를 혼합하여 후혼합 및 활택 과정을 거쳤다.
5) 상기 활택 과정을 거친 과립물을 타정하였다.
6) 1차 코팅기제를 에탄올에 녹인 후 상기 5)단계의 타정 과정을 거친 나정에 코팅하였다.
7) 2차 코팅기제를 에탄올에 녹인 후 상기 6)단계의 1차 코팅된 코팅정에 코팅하여 경구용 제형을 완성하였다.
성분(Unit: 중량%) 비교예1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5






나정		 1차 과립 주성분 벤조트리아졸계 약물 11.90 11.90 11.90 11.90 47.62 35.71
부형제 침강탄산칼슘(경탄) - 25.00 63.69 63.69 27.98 39.88
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 4.11 4.11 4.11 4.11 4.11 4.11
안정제 수산화칼슘 - 1.79 1.79 1.79 1.79 1.79
1차 과립 결합액 안정제 수산화나트륨 - 1.79 1.79 1.79 1.79 1.79
2차 과립 결합액 결합제 히드록시프로필셀루로오스 0.89 0.89 0.89 0.89 0.89 0.89
2차
과립		 부형제 D-만니톨 67.26 38.69 - - - -
붕해제 크로스카멜로스나트륨 2.98 2.98 2.98 2.98 2.98 2.98
후
혼합		 활택제 스테아르산마그네슘 1.79 1.79 1.79 1.79 1.79 1.79
1차 코팅 제피제 에틸셀룰로오스 1.79 0.60 0.60 0.60 0.60 0.60
안정제 수산화칼슘 - 1.19 1.19 1.19 1.19 1.19


2차 코팅
(장용피막)		 제피제 히프로멜로오스프탈레이트 7.26 7.26 7.26 7.26 7.26 7.26
제피제 글리세린지방산에스테르 0.71 0.71 0.71 0.71 0.71 0.71
제피제 탈크 0.71 0.71 0.71 0.71 0.71 0.71
제피제 산화티탄 0.36 0.36 0.36 0.36 0.36 0.36
제피제 황색4호알루미늄레이크 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24 0.24
합계(%) 100 100 100 100 100 100
비교예 2: 단일과립으로 제조
단일과립으로 제조한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 경구용 제형을 제조하였으며 구체적으로 하기와 같은 순서로 제조하였다.
1) 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스와 수산화칼슘을 용해시켜 결합액을 제조하였다.
2) 벤즈아미다졸계 약물(활성성분)에 침강탄산칼슘(부형제), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(붕해제) 및 수산화칼슘(안정제)를 혼합한 후 혼합물에 1)단계의 결합액을 넣어 연합물을 조제하고 건조 후 14~20 mesh로 체과하여 과립을 제조하였다.
3) 상기 2)단계에서 체과한 과립물에 직타용 D-만니톨(가용성 부형제), 크로스카멜로스나트륨(붕해제)를 투입하고 혼합하였다.
4) 상기 3)단계의 혼합물에 실시예 1과 동일한 방법으로 활택 과정을 거친 후 타정 및 코팅하여 경구용 제형을 완성하였다.
실험예 1. 실시예 및 비교예의 용출 평가
상기 실시예 1 내지 5 및 비교예 1, 2를 대한약전 일반시험법 용출 시험법 중 제2법(패들법)에 따라 용출액은 pH1.2 와 pH6.8에서 진행하였다. 시험액 pH1.2는 용출시험액 900 mL에서 패들 회전속도 50 rpm으로 용출을 진행하였고, 시험액 pH6.8은 용출시험액 900 mL에서 패들 회전속도 100 rpm으로 용출한 후, 벤즈아미다졸계 약물의 용출 결과를 확인하였으며, 그 결과를 [표 2]에 나타내었다.
용출 시험 비교예
1		 비교예
2		 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5
시험조건 1
(pH 1.2)		 용출율(%) 0 0 0 0 0 0 0
판정 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합
시험조건 2
(pH 6.8)		 용출율(%) 92.5 93.7 91.6 91.6 91.5 87.5 93.2
판정 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합
(시험조건 1): pH 1.2 용출시험액 900mL 50rpm의 회전속도로 용출, 판정기준: 약물 용출율이 10% 이하이면 적합한 것으로 판정
(시험조건 2): pH 6.8 용출시험액 900mL 100rpm의 회전속도로 용출, 판정기준: 약물 용출율이 85% 이상이면 적합한 것으로 판정
실험예 2. 본 발명의 벤즈이미다졸 정제의 안정성 확인
실시예 및 비교예에 따른 벤즈아미다졸 정제의 안정성을 확인하기 위하여 각각의 코팅정을 오픈 상태로 가속조건(40, 75% RH)에서 4주간 보관한 후 아래와 같은 조건으로 유연물질의 함량을 평가하고, 하기 [표 3]에 나타내었다. 총 유연물질의 함량이 3% 미만이면 적합한 것으로 판정하였다.
<액체크로마토그래피 분석조건>
검 출 기: 자외부흡광광도계 (측정파장 290 nm)
칼 럼:옥타데실실릴화한 칼럼 C18, 5㎛. 길이 150mm, 내경 4.6mm 또는 이와 유사한 칼럼
칼럼온도: 30℃
유 량: 0.7 ml/min
이 동 상: 메탄올:0.05mol/L 인산염완충액(pH7.0)의 혼합액 (300:200. V/V)
안정성
시험		 비교예
1		 비교예
2		 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5
총 유연물질(%) 12.3 2.9 1.5 1.5 1.2 1.2 1.2
판정 부적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합
[표 3]에 나타난 바와 같이 본 발명의 실시예 1 내지 5의 정제는 가속조건에서도 유연물질 생성율이 1.5% 이하로 비교예 대비 안정성이 현저하게 우수한 것을 확인할 수 있다.
실험예 3. 본 발명의 벤즈이미다졸 정제의 잔류유기용매 확인
대한민국약전에 기재된 잔류용매 분석법으로 나정에서의 잔류 에탄올 용매를 분석한 결과를 하기 [표 4]에 나타내었다. 비교예 1은 유기 용매를 사용하여 과립 제조 후 다양한 건조방법으로 유기용매를 제거한 후 잔류유기용매의 양을 확인해 본 결과, 공정비용이 가장 낮은 판건조의 경우 에탄올이 가장 높게 나타났고, 감압건조의 경우 유기 용매가 가장 낮았으나 공정비용 커서 산업에 적용하기 힘들다. 이에, 비교예 2 및 실시예 1 내지 5는 공정비용이 낮은 판건조 방법으로 건조한 후 잔류유기용매의 양을 확인하였으며, 하기 [표 4]에 나타난 바와 같이 잔류유기용매가 남아있지 않은 것을 확인하였다.
비교예
1		 비교예
2		 실시예1 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5
잔류유기용매
(ppm)		 판건조 감압건조 유동층 판건조 판건조 판건조 판건조 판건조 판건조
611.6 204.8 415.2 0 0 0 0 0 0

Claims (10)

  1. 활성 성분으로서 벤즈이미다졸 또는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적 부형제를 포함하고, 유기 용매를 포함하지 않는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 부형제는 탄산칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 수산화칼슘, 수산화나트륨, D-만니톨, 크로스카멜로스나트륨 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 탄산칼슘은 조성물 총 중량 중 25 내지 65 중량% 포함되는 것인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 용출시험 시
    (a) 완충용액의 pH가 1.2일 때 시험 개시 후 15분에 벤즈이미다졸 총 중량의 10% 이하가 용출되고,
    (b) 완충용액의 pH가 6.8일 때 시험 개시 후 15분에 벤즈이미다졸 총 중량의 85% 이상이 용출되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    안정성 시험 시 40의 온도 및 RH 75%의 가속조건에서 4주간 저장하였을 때 총 유연물질의 합이 3% 미만인 약제학적 조성물.
  6. 활성 성분으로서 벤즈이미다졸 10 내지 45 중량부,
    탄산칼슘 25 내지 65 중량부,
    히드록시프로필셀룰로오스 4 내지 5 중량부,
    수산화칼슘 1 내지 2 중량부,
    수산화나트륨 0.1 내지 2 중량부,
    히드록시프로필셀루로오스 0.5 내지 1 중량부,
    크로스카멜로스나트륨 2 내지 3 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. (a) 안정제 또는 결합제를 용제에 용해시켜 결합액을 제조하는 단계;
    (b) 활성 성분으로 벤즈이미다졸 및 약제학적 부형제를 혼합한 후 혼합물에 (a)단계에서 제조한 결합액을 넣어 과립을 제조하는 단계;
    (c) 상기 과립을 건조시킨 후 정립하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 (a)단계의 결합액 제조시 용제인 정제수와 안정제인 수산화나트륨의 중량비가 3:1 내지 1:1인 약제학적 조성물의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 (b)단계의 과립 제조시 2회로 분리하여 과립을 제조하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 벤즈이미다졸 10 내지 45 중량부, 탄산칼슘 25 내지 65 중량부, 히드록시프로필셀룰로오스 4 내지 5 중량부, 수산화칼슘 1 내지 2 중량부, 수산화나트륨 0.1 내지 2 중량부, 히드록시프로필셀루로오스 0.5 내지 1 중량부, 크로스카멜로스나트륨 2 내지 3 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20040060500A (ko) * 2002-12-30 2004-07-06 센츄론(주) 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법
KR20150089738A (ko) * 2014-01-28 2015-08-05 대화제약 주식회사 광학 활성 라베프라졸 제제

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