KR100866720B1 - 항치매 약물의 안정화 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항치매 약물 및 고분자량 염기성 물질을 함유하는 제약 조성물에 고분자량 산성 물질을 첨가함으로써, 상기 제약 조성물에서 항치매 약물을 안정화시키는 방법을 제공한다. 나아가, 본 발명은 항치매 약물 및 고분자량 염기성 물질을 함유하고, 고분자량 산성 물질이 항치매 약물을 안정화시키기 위해 함유된 제약 조성물을 제공한다. 나아가, 본 발명은 고분자량 산성 물질을 함유하는 용액 또는 현탁액이 항치매 약물을 안정화시키기 위해 항치매 약물 및 고분자량 염기성 물질의 혼합물에 첨가되는 단계를 포함하는 제약 조성물 제조 방법을 제공한다.

항치매 약물, 고분자량 염기성 물질, 고분자량 산성 물질, 서방성 제제

Description

항치매 약물의 안정화 방법{METHOD FOR STABILIZING ANTI-DEMENTIA DRUG}

본 발명은 항치매 약물을 함유하는 조성물에서의 항치매 약물의 안정화에 관한 것이다. 특히, 3급 아미노기를 갖는 항치매 약물을 함유하며, 서방성을 갖는 제약 조성물에서의 항치매 약물의 안정화에 관한 것이다.

최근 노인성 치매 또는 알츠하이머형 치매 등의 치매증의 간호가 사회적인 문제가 되고 있고, 많은 치료약들이 개발되고 있다. 그 중에서도 정제나 과립 형태로 된 히드로클로라이드로서 입수가능한 도네페질은 아세틸콜린에스테라제 억제 작용으로 인해, 경도로부터 중등도의 알츠하이머 치매증의 치료 약물로서 그 유용성이 높게 평가되고 있다. 최근에는 삼키는 것이 곤란한 환자들을 위해 구강 내에서 붕해되는 정제가 시판되고 있으며, 경구 투여가 곤란해진 경우를 위하여 연고 제제를 경피 투여하는 것이 제안되어 있다(일본 특허 공개 (평)11-315016 공개 공보).

이와 같이 환자의 상태나 증상에 적합한 제약 조성물을 개발하는 것은 컴플라이언스, 또는 삶의 질의 측면에서 매우 의의가 있다. 이러한 의미에서, 서방성 제제는 약물을 서방화함으로써 약물의 투여 횟수를 줄여도 여전히 동등하거나 그 이상의 치료 효과를 얻는 것이 가능하고, 잠재적으로 컴플라이언스가 향상되기 때 문에, 항치매 약물에 있어 유용하다.

일반적으로 생리 활성을 갖는 약물을 함유하는 서방성 제제로는, (1) 약물과 서방성 기제가 제제 중에 균일하게 분포하고 있는 매트릭스형 제제와 (2) 생리 활성 약물을 함유하는 코어 입자 또는 코어 정제의 표면에 서방성 코팅을 실시함으로써 방출 제어를 행하는 서방성 코팅형의 2가지 제제로 분류될 수 있다.

매트릭스형 서방성 제제는 약물과 서방성 기제가 균일하게 존재하는 매트릭스를 갖고 있다. 매트릭스는 통상 정제나 과립제로서 그대로 이용할 수 있으며, 추가로 차광성 코팅 등을 실시할 수 있다. 서방성 코팅형 제제에는 약물을 포함하는 과립이나 정제 등의 코어에 서방성 기제를 포함하는 코팅을 실시하는 타입, 또한 소위 논퍼렐(nonpareil)이라 불리는 결정질 셀룰로오스나 수크로오스로 이루어진 코어 입자 상에 약물을 포함하는 층을 적용한 후, 추가로 서방성 코팅을 실시하는 타입이 포함된다. 약물을 포함하는 층이나 서방성 기제를 포함하는 코팅으로 된 다층을 이용하여 서방성을 제어하는 경우도 있다.

그러나 이들 서방성 제제는 종래의 속용성 정제에는 포함되지 않았던 서방성 기제 및 다른 첨가제들을 이제 포함하기 때문에, 약물의 안정성이 영향받지 않도록 해야 한다. 특히, 많은 항치매 약물들은 아미노기를 갖는 염기성 약물이고, 일반적으로 아미노기와 같은 친핵성을 갖는 반응성이 높은 관능기는 카르보닐 탄소, 과산화물 또는 산소 등과 반응하여 분해물을 생성하기 쉬운 성질을 갖는다.

약물 또는 첨가제의 분해물은 제약 제품의 안정성 또는 유효성에 영향을 줄 수 있기 때문에, 그러한 분해물의 생성을 방지하고, 또는 그 생성량을 매우 억제시 키는 방법이 제제 개발 분야에서 연구되고 있다. 항치매 약물의 안정화 방법으로서, 빛에 대한 도네페질의 안정화에 관해서 유기산을 함유한 조성물이 개시되어 있다(일본 특허 공개 (평)11-106353 공개 공보). 그 광안정화 효과는 에탄올 수용액 중에서의 도네페질에 대한 유기산의 첨가 효과로서 평가되었고, 유기산이 첨가되지 않은 용액보다도 토실산, 메실산, 시트르산 등이 첨가된 용액에서 도네페질은 높은 잔존율을 나타내었다.

(발명의 개시)

따라서, 항치매 약물에 관해서 서방성을 갖는 제약 조성물과 같은 컴플라이언스가 개선된 제약 조성물에 대한 수요가 존재한다. 한편, 통상의 약물과 마찬가지로 서방성 제제에서도 보관 안정성을 확보하는 것이 요구되고 있다. 또한, 항치매 약물은 장기간 투여되는 경우도 많기 때문에, 서방성을 갖는 제제의 경우라도 저비용으로 간편히 제조할 수 있는 제약 조성물 및 그의 제조 방법이 요구되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 항치매 약물을 함유하는 제약 조성물에서 항치매 약물의 안정화를 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 서방성을 갖고 항치매 약물의 우수한 안정성을 갖는, 항치매 약물을 함유하는 제약 조성물, 상기 제약 조성물을 제조하는 방법 및, 상기 제약 조성물에서 항치매 약물을 안정화시키는 방법을 제공하는 것이다.

이러한 상황에서, 본 발명자들은 항치매 약물을 함유하는 제약 조성물에 대하여 집중적인 연구를 수행하였다. 결과적으로, 본 발명자들은 그 연구 과정에서 항치매 약물로서 도네페질 히드로클로라이드, 서방성 기제로서 고분자량 염기성 물 질인 에틸셀룰로오스를 함유한 매트릭스형 서방성 제제에서, 도네페질 히드로클로라이드 유래의 분해물이 생성되며, 고분자량 산성 물질이 서방성 기제인 고분자량 염기성 물질과 항치매 약물이 접촉했을 때에 생성되는 분해물을 효과적으로 방지 또는 억제하며, 고분자량 산성 물질은 또한 저분자량 산성 물질 및 항산화제와의 병용 효과를 갖는다는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 항치매 약물 및 서방성 기제를 함유하는 제약 조성물에서, 항치매 약물을 안정화시키기 위한 고분자량 산성 물질이 함유된 보관 안정성이 우수한 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 고분자량 산성 물질은 상업적으로 입수가능한 장용성 중합체 물질 등을 사용할 수 있고, 상기 고분자량 산성 물질은 항치매 약물 및 서방성 기제와 함께 용이하게 혼합 또는 과립화될 수 있어, 본 발명에 따른 제약 조성물을 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 제1 양태에서, 본 발명은 항치매 약물 및 고분자량 염기성 물질을 포함하는 제약 조성물에서, 고분자량 산성 물질을 첨가하는 것을 포함하는 항치매 약물의 안정화 방법에 관한 것이다. 고분자량 산성 물질을 첨가함으로써, 항치매 약물과 상기 고분자량 염기성 물질의 접촉에 의해 생성되는 항치매 약물의 분해물을 억제할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 제약 조성물 중에 저분자량 산성 물질 및 항산화제 중 하나 이상을 첨가하는 항치매 약물의 안정화 방법이 제공된다.

본 발명의 제2 양태에서는 항치매 약물 및 고분자량 염기성 물질을 포함하는 제약 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 항치매 약물을 안정화시키기 위한 고분 자량 산성 물질을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 또한, 저분자량 산성 물질 및 항산화제 중 하나 이상을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 제약 조성물은 항치매 약물, 고분자량 염기성 물질 및 항치매 약물을 안정화시키기 위한 고분자량 산성 물질을 혼합하여 이루어지는 매트릭스를 포함하는 매트릭스형 서방성 제제와 같은 조성물이거나, 항치매 약물을 포함하는 코어 및 상기 코어 위에 코팅되는 고분자량 염기성 물질을 포함하는 코팅층을 포함하고, 상기 코어 및 상기 코팅층 중 하나 이상에 고분자량 산성 물질이 혼합된 서방성 코팅형 제제와 같은 조성물이다.

특히, 본 발명에 따른 제약 조성물은 (1) 0.1 N 염산 용액 및 pH 6의 50 mM 포스페이트 완충액에서 1 mg/ml 이상의 가용성을 갖고, pH 8의 50 mM 포스페이트 완충액에서 0.2 mg/ml 이하의 가용성을 가지며, pH 6.8의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성이 pH 8의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 적어도 2배이고, pH 6의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 절반 이하인 염기성 약물 또는 그의 염; (2) 하나 이상의 장용성 중합체 물질(고분자량 산성 물질) 및 (3) 하나 이상의 수불용성 중합체 물질(고분자량 염기성 물질)을 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 제3 양태에서는, 본 발명의 항치매 약물의 안정화 효과를 효과적으로 발휘하기 위한 제조 방법, 즉 혼합 단계 및 과립화 단계 중 하나 이상의 단계 중에, 항치매 약물 및 고분자량 염기성 물질의 혼합물에 항치매 약물을 안정화시키기 위한 고분자량 산성 물질을 첨가하는, 혼합 단계 및 과립화 단계를 포함하는, 항치매 약물 및 고분자량 염기성 물질을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법이 제공 된다. 본 발명에 따른 제조 방법의 바람직한 양태에 따르면, 항치매 약물을 안정화시키기 위해서, 고분자량 산성 물질 이외에, 저분자량 산성 물질 및 항산화제 중 하나 이상을 첨가할 수 있다. 보다 바람직한 양태에서는, 고분자량 산성 물질, 저분자량 산성 물질 및 항산화제 중 하나 이상이 혼합 단계 및 과립화 단계 중 하나 이상의 단계 중에 용액 또는 현탁액 형태로 첨가된다. 본 발명에 따른 제조 방법의 특히 바람직한 양태에서는, 혼합 단계에서 고분자량 산성 물질을 분말로서 첨가한 후에 저분자량 산성 물질 및 항산화제 중 하나 이상이 과립화 단계 중에서 용액 또는 현탁액 형태로 혼합물에 첨가될 수 있다.

나아가, 본 발명의 제3 양태에서는, (1) 0.1 N 염산 용액 및 pH 6의 50 mM 포스페이트 완충액에서 1 mg/ml 이상의 가용성을 갖고, pH 8의 50 mM 포스페이트 완충액에서 0.2 mg/ml 이하의 가용성을 가지며, pH 6.8의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성이 pH 8의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 적어도 2배이고, pH 6의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 절반 이하인 염기성 약물 또는 그의 염; (2) 하나 이상의 장용성 중합체 물질(고분자량 산성 물질) 및 (3) 하나 이상의 수불용성 중합체 물질(고분자량 염기성 물질)을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.

또한, 본 발명의 제4 양태에서는, 항치매 약물 및 고분자량 염기성 물질 사이의 접촉에 의해 생성되는 항치매 약물의 분해물을 조절하기 위한 고분자량 산성 물질의 용도가 제공된다. 이는 고분자량 산성 물질에 대해 발견된 새로운 용도이다. 이 때, 저분자량 산성 물질 및 항산화제와의 병용에 의해 분해물을 효과적으 로 억제할 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 항치매 약물은 3급 아미노기를 갖는 화합물이다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에 따르면, 항치매 약물은 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 3-[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]-1-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)-1-프로판 및 5,7-디히드로-3-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-6H-피롤로[4,5-f]-1,2-벤즈이속사졸-6-온, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 양태에서, 항치매 약물은 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.

또한, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 고분자량 염기성 물질은 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 폴리에틸렌옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다. 보다 바람직한 양태에서, 고분자량 염기성 물질은 에틸셀룰로오스 및 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 중 어느 하나이고, 특히 바람직한 양태에서, 고분자량 염기성 물질은 에틸셀룰로오스이다. 고분자량 염기성 물질은 또한 수불용성 중합체 물질들 중 임의의 것일 수 있다.

또한, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 고분자량 산성 물질은 장용성 중합체 물질이다. 보다 바람직한 양태에서, 고분자량 산성 물질은 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다. 특히 바람직한 양태에서, 고분자량 산성 물질은 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체이다. 고분자량 산성 물 중량의 바람직한 양태에서, 그 양은 본 발명에 따른 제약 조성물 100 중량부에 대하여 일반적으로 0.1 내지 90 중량부이고, 바람직하게는 1 내지 70 중량부, 보다 바람직하게는 5 내지 60 중량부, 보다 더욱 바람직하게는 10 내지 50 중량부이다.

또한, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 저분자량 산성 물질은 카르복실산, 술폰산, 히드록시산, 산성 아미노산 및 무기산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다. 더욱 바람직한 양태에서, 저분자량 산성 물질은 히드록시산, 산성 아미노산 및 무기산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다. 특히 바람직한 양태에서, 저분자량 산성 물질은 히드록시산 및 산성 아미노산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다.

더욱 구체적으로, 저분자량 산성 물질은 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다. 보다 바람직한 양태에서, 저분자량 산성 물질은 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다. 특히 바람직한 양태에서, 저분자량 산성 물질은 시트르산, 아스파르트산 및 염산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다. 저분자량 산성 물질의 양은 제약 조성물 100 중량부에 대하여 일반적으로 0.05 내지 4 중량부이고, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량부이며, 보다 바람직하게는 0.15 내지 2 중량부이고, 보다 더욱 바람직하게는 0.15 내지 1.5 중량부이다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 항산화제는 아스코르브산 및 황 함유 아미노산 중 하나 이상이다. 보다 바람직한 양태에서, 항산화제는 메티오닌, 아스코르브산 및 시스테인 히드로클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질이다. 항산화제의 양은 약물 1 중량부에 대하여 일반적으로 0.01 내지 10 중량부이고, 바람직하게는 0.02 내지 5 중량부, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2 중량부이다. 항산화제의 배합량이 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 항산화제의 양은 본 발명의 제약 조성물 100 중량부에 대하여 일반적으로 0.001 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.01 내지 3 중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2 중량부, 보다 더욱 바람직하게는 0.15 내지 1.5 중량부이다.

본 발명의 제1 내지 제3 양태에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 서방성 제제이고, 더욱 바람직하게는 매트릭스형 서방성 제제이다. 또한, 제약 조성물의 투여 형태의 예로는, 바람직하게는 정제, 캡슐제, 과립제, 또는 미세 과립제가 포함된다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태에 따른 제약 조성물은 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 고분자량 염기성 물질 및 고분자량 산성 물질을 포함하는 매트릭스형 서방성 제제, 또는 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 고분자량 염기성 물질, 고분자량 산성 물질 및 저분자량 산성 물질 및 항산화제 중 하나 이상을 포함하는 매트릭스형 서방성 제제이다.

<발명의 효과>

본 발명에 따르면, 항치매 약물과 서방성 기제가 함유된 제약 조성물에서, 항치매 약물과 서방성 기제의 접촉에 따른 분해물의 생성을 방지, 또는 억제하는 방법이 제공된다. 즉, 본 발명은 제약 조성물에서 항치매 약물을 안정화시키는 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제약 조성물은 컴플라이언스 및 품질이 우수하기 때문에, 본 발명은 환자 또는 그 간호자에게 부담을 경감시키고, 걱정 없이 복용할 수 있는 제약 제품, 특히 항치매 약물을 제공한다. 본 발명은 또한, 특수한 코팅 기술이나 제조 장치를 이용하지 않고도 서방성을 조절하고, 항치매 약물을 안정화시키는 제약 조성물의 간편한 제조 방법을 제공한다.

도 1은 각종 첨가제를 함유한 과립을 개방된(밀봉되지 않은) 용기 내에서 60 ℃ 75 ％ RH에서 2주간 보관한 후의 분해 생성물량과, 다양한 첨가제들의 2.5 ％ 수용액 또는 현탁액의 pH 사이의 관계를 보여준다.

본 발명의 실시태양들이 이하에서 설명될 것이다. 하기 실시태양들은 본 발명을 설명하기 위한 예시이고, 본 발명을 이 실시태양들로만 한정하려는 것은 아니다. 본 발명은 본 발명의 취지 및 범위를 일탈하지 않는 한 여러 가지 형태로 실시할 수 있다.

(항치매 약물)

본 발명에서 사용되는 항치매 약물은 1급, 2급 또는 3급 아미노기를 갖는 염기성 약물이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 3급 아미노기를 갖는 것이다. 예를 들면, 1급 아미노기를 갖는 항치매 약물에는 타크린, 메만틴 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염들이 포함된다. 3급 아미노기를 갖는 항치매 약물의 예로는 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 3-[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]-1-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)-1-프로판 및 5,7-디히드로-3-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-6H-피롤로[4,5-f]-1,2-벤즈이속사졸-6-온, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염들이 포함된다. 1급 아미노기를 갖는 항치매 약물의 바람직한 예로는, 타크민 또는 메만틴 히드로클로라이드가 있다. 3급 아미노기를 갖는 항치매 약물의 바람직한 예로는 리바스티그민 타르타레이트, 갈란타민 브로마이드, 도네페질 히드로클로라이드(화학명, (±)-2-[(1-벤질피페리딘-4-일)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-일모노히드로클로라이드), 3-[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]-1-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)-1-프로판 푸마레이트(TAK-147) 및 5,7-디히드로-3-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-6H-피롤로[4,5-f]-1,2-벤즈이속사졸-6-온 말레에이트(CP118954)가 있다. 더욱 바람직하게는 항치매 약물은 도네페질 히드로클로라이드, TAK-147 또는 CP118954이고, 가장 바람직하게는 도네페질 히드로클로라이드이다. 항치매 약물은 유리 형태, 유기산염 또는 무기산염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수도 있지만, 유기산염 또는 무기산염이 바람직하고, 무기산염이 특히 바람직하다는 것을 주목해야 한다. 보다 구체적으로, 상기 염들의 예로는 히드로클로라이드, 술페이트, 아세테이트, 포스페이트, 카르보네이트, 메실레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 토실레이트 등이 포함되지만, 이들에 한정되지는 않는다.

산성 수용액, 중성 수용액 또는 염기성 수용액에 대한 본 발명에 사용되는 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성에는 특별한 제한이 없지만, 산성 수용액 및 중성 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성은 염기성 수용액에서의 가용성보다 더 높다. 본원에서, 이러한 수용액들을 제조하는데 사용하기 위한 예로는 포스페이트 완충액(예를 들어, 50 mM 인산나트륨 용액 및 염산으로 제조된 완충액), 지.엘.밀러 완충액(G. L. Millet's buffer), 앳킨스-팬틴 완충액(Atkins-Pantin's buffer), 굿 완충액(Good's buffer) 등과 같은 완충액, 0.1 N 염산, 0.1 mol/L 수산화나트륨 용액 등이 포함되지만, 이들에 한정되지는 않는다. 본 발명에서 사용되는 가용성은 용액 온도가 25℃인 가용성을 의미한다는 것이 주목되어야 한다.

본 발명에서 사용되는 "산성 수용액에서의 가용성"은 완충액 등에 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시켰을 때 산성 특성을 보이는 용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성을 의미한다. 유사하게, 본 발명에서 사용되는 "중성(염기성) 수용액에서의 가용성"은 완충액 등에 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시켰을 때 중성(염기성) 특성을 보이는 용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성을 의미한다.

예를 들어, 본 발명에서 사용되는 염기성 약물 또는 그의 염은 pH 8.0의 염기성 수용액에서보다 pH 3.0의 산성 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서 보다 높은 가용성을 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "pH 3.0의 산성 수용액에서의 가용성"은 완충액 등에 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시켰을 때 pH 3.0을 갖는 산성 용액에서의 염기성 약물 또는 염의 가용성을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "pH 6.0의 중성 수용액에서의 가용성"은 완충액 등에 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시켰을 때 pH 6.0을 갖는 용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성을 의미한다. 유사하게, 본원에서 사용되는 용어 "염기성 수용액에서의 가용성"은 완충액 등에 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시켰을 때 pH 8.0을 갖는 용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성을 의미한다.

다른 예로서, 본 발명에 사용되는 염기성 약물 또는 그의 염은 pH 8.0의 염기성 수용액에서보다 0.1 N 염산 용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서 보다 높은 가용성을 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "0.1 N 염산 용액에서의 가용성"은 0.1 N 염산 용액에 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시켰을 때의 염기성 약물 또는 염의 가용성을 의미한다. 예를 들어, 0.1 N 염산 용액에 용해된 도네페질 히드로클로라이드 용액은 약 1 내지 약 2 범위의 pH를 보인다.

바람직하게는, 본 발명에 사용되는 염기성 약물 또는 그의 염은 0.1 N 염산 용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 가용성이 pH 8.0의 염기성 수용액에서보다 더 높으며, pH 6.8의 중성 수용액에서의 가용성이 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 가용성의 적어도 2배이고, pH 6.0의 중성 수용액에서의 가용성의 절반 이하이다. 본원에서 사용되는 용어 "pH 6.8의 중성 수용액에서의 가용성"은 완충액 등에 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시켰을 대 pH 6.8을 갖는 용액에서의 염기성 약물 또는 염의 가용성을 의미한다.

보다 구체적으로, 0.1 N 염산 용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성이 1 mg/ml 이상이고, pH 8.0의 염기성 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성이 0.2 mg/ml 이하이며, pH 6.8의 중성 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성이 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 가용성의 2배 이상이고, pH 6.0의 중성 수용액에서의 가용성의 절반 이하이기만 하면, 특별한 제한은 없다. 즉, 0.1 N 염산 용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성은 상기 가용성이 1 mg/ml 이상이기만 하면, 특별히 제한되지 않는다. 상기 가용성은 일반적으로 1 내지 1000 mg/ml, 바람직하게는 5 내지 200 mg/ml, 더욱 바람직하게는 5 내지 100 mg/ml, 보다 더욱 바람직하게는 10 내지 80 mg/ml이다. pH 8.0의 염기성 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성은 상기 가용성이 0.2 mg/ml 이하이기만 하면, 특별히 제한되지 않는다. 상기 가용성은 일반적으로 0.0001 내지 0.2 mg/ml, 바람직하게는 0.0005 내지 0.1 mg/ml, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.05 mg/ml, 보다 더욱 바람직하게는 0.002 내지 0.03 mg/ml이다. 또한, pH 6.8의 중성 수용액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성은 상기 가용성이 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 가용성의 적어도 2배이고, pH 6.0의 중성 수용액에서의 가용성의 절반 이하이기만 하면, 특별히 제한되지 않는다. 상기 가용성은 바람직하게는, pH 8.0의 염기성 수용액에서의 가용성의 적어도 3배이고, pH 6.0의 중성 수용액에서의 가용성의 1/3 이하이며, 더욱 바람직하게는 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 가용성의 적어도 5배이고, pH 6.0의 중성 수용액에서의 가용성의 1/5 이하이며, 보다 더욱 바람직하게는 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 가용성의 적어도 10배이고, pH 6.0의 중성 수용액에서의 가용성의 1/10 이하이다.

또다른 예로서, 0.1 N 염산 용액 및 pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 본 발명에 사용되는 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성은 pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성보다 더 높다. 본원에서 사용되는 용어 "pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성"은 50 mM 포스페이트 완충액에 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시켰을 때 pH 6.0을 갖는 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성을 의미한다. 유사하게, 본원에서 사용되는 용어 "pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성"은 50 mM 포스페이트 완충액에 염기성 약물 또는 그의 염을 용해시켰을 때 pH 8.0을 갖는 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성을 의미한다.

바람직하게는, 0.1 N 염산 용액 및 pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성은 pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성보다 더 높고, pH 6.8의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성은 pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 2배 이상이고, pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 절반 이하이다. 보다 구체적으로, 0.1 N 염산 용액 및 pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성이 1 mg/ml 이상이고, pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성이 0.2 mg/ml 이하이며, pH 6.8의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성이 pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 2배 이상이고, pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 절반 이하이기만 하면, 특별한 제한은 없다. 즉, 0.1 N 염산 용액 및 pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성은 상기 가용성이 1 mg/ml 이상이기만 하면, 특별히 제한되지 않는다. 상기 가용성은 일반적으로 1 내지 1000 mg/ml, 바람직하게는 5 내지 200 mg/ml, 더욱 바람직하게는 5 내지 100 mg/ml, 보다 더욱 바람직하게는 10 내지 80 mg/ml이다. pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성은 상기 가용성이 0.1 mg/ml 이하이기만 하면, 특별히 제한되지 않는다. 상기 가용성은 일반적으로 0.0001 내지 0.2 mg/ml, 바람직하게는 0.0005 내지 0.1 mg/ml, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.05 mg/ml, 보다 더욱 바람직하게는 0.002 내지 0.03 mg/ml이다. 또한, pH 6.8의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 염기성 약물 또는 그의 염의 가용성은 상기 가용성이 pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 적어도 2배이고, pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 절반 이하이기만 하면, 특별히 제한되지 않는다. 상기 가용성은 바람직하게는, pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 적어도 3배이고, pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 1/3 이하이며, 더욱 바람직하게는 pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 적어도 5배이고, pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 1/5 이하이며, 보다 더욱 바람직하게는 pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 적어도 10배이고, pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 1/10 이하이다.

예를 들어, 도네피질 히드로클로라이드는 pH 3.0의 산성 수용액 및 pH 6.0의 중성 수용액에서 11 내지 16 mg/ml의 가용성을 갖고, pH 8.0의 염기성 수용액에서 0.1 mg/ml 이하의 가용성을 갖는 것을 특징으로 한다. 또한, 도네피질 히드로클로라이드는 알츠하이머 질환 치매에 널리 사용되고 있는, 3급 아미노 기를 1개 갖는 약염기성 약물 또는 그의 염이며, 이는 pH 6.8의 중성 수용액에서의 가용성이 pH 8.0의 염기성 수용액에서의 가용성의 적어도 2배이고, pH 6.0의 중성 수용액에서의 가용성의 1/2 이하인 것을 특징으로 한다.

다르게는, 도네피질 히드로클로라이드는 알츠하이머 질환 치매에 널리 사용되고 있는, 3급 아미노 기를 1개 갖는 약염기성 약물 또는 그의 염이다. 도네피질 히드로클로라이드는 0.1 N 염산 용액 및 pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성이 11 내지 16 mg/mL이고, pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성이 0.1 mg/mL 이하이며, pH 6.8의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성이 pH 8.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 적어도 2배이고, pH 6.0의 50 mM 포스페이트 완충액에서의 가용성의 절반 이하인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 사용되는 항치매 치매 약물 또는 그의 염의 투여량에 특별한 제한은 없으나, 아세틸콜린에스테라제 억제제의 경우, 그 투여량은 하루에 0.01 내지 50 mg이다. 보다 구체적으로, 도네피질 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염은 0.01 내지 50 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 40 mg/일, 더욱 바람직하게는 1 내지 30 mg/일, 보다 더욱 바람직하게는 5 내지 25 mg/일이다. 리바스티그민 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염의 투여량은 0.01 내지 50 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/일, 보다 바람직하게는 1 내지 20 mg/일, 보다 더욱 바람직하게는 1 내지 15 mg/일이다. 갈란타민 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염의 투여량은 0.01 내지 50 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 40 mg/일, 더욱 바람직하게는 1 내지 30 mg/일, 보다 더욱 바람직하게는 2 내지 25 mg/일이다.

또한, NMDA 수용체 길항제로서 작용하는 메만틴 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염의 경우에는, 그 투여량은 0.5 내지 100 mg/일, 바람직하게는 1 내지 100 mg/일, 더욱 바람직하게는 1 내지 40 mg/일, 보다 더욱 바람직하게는 5 내지 25 mg/일이다.

(고분자량 염기성 물질)

본 발명에 사용되는 고분자량 염기성 물질은 물에 용해 또는 현탁했을 때에 염기성을 나타내는 고분자량 물질이다. 예를 들면, 2.5 ％ 수용액 또는 현탁액에서 고분자량 염기성 물질은 7.0 초과, 바람직하게는 7.5 내지 14, 더욱 바람직하게는 8 내지 14의 pH를 갖는다. 또한, 본 발명에서 사용되는 고분자량 염기성 물질은 본 발명의 제약 조성물에서 서방성 기제로서 제형화할 수 있지만, 다른 사용 목적으로 제형화할 수도 있다. 또한, 고분자량 염기성 물질은 수불용성이거나, 수팽윤성 물질 또는 물에 용해되어 겔을 형성하는 물질일 수 있다. 수불용성의 고분자량 염기성 물질로는, 예를 들면 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르 또는 메타크릴산-아크릴산 공중합체(상표명 유드라지트(Eudragit), 독일 다름슈타트에 소재한 룀 게엠베하 앤 코.카게(Roehm GmbH & Co. KG) 제조)를 들 수 있다. 예를 들면, 에틸셀룰로오스(상표명 미국의 다우 케미칼(Dow Chemical)에 의해 제조된 에토셀(Ethocel) 등), 에틸메틸셀룰로오스, 에틸프로필셀룰로오스 또는 이소프로필셀룰로오스, 부틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 알킬에테르, 벤질셀룰로오스 등의 셀룰로오스 아르알킬에테르; 시아노에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 시아노알킬에테르; 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 또는 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트 등의 셀룰로오스 유기산 에스테르; 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(상표명 유드라지트 NE, 독일 다름슈타트의 룀 게엠베하 앤 코.카게 제조) 등이지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 수용성 또는 수팽윤성의 고분자량 염기성 물질로는 예를 들어, 폴리에틸렌옥시드(상표명 폴리옥스(Polyox), 미국의 다우 케미칼, 분자량 100,000 내지 7,000,000), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(상표명 L-HPC, 일본의 신에쯔 케미칼(Shin-Etsu Chemical)) 등이지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 고분자량 염기성 물질은 단독으로 함유될 수 있으며, 또는 2종 이상이 본 발명에 따른 제약 조성물 내에 함유될 수 있다. 본 발명에 사용되는 고분자량 염기성 물질은 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(상표명 유드라지트 NE) 또는 폴리에틸렌옥시드(상표명 폴리옥스)이다. 더욱 바람직하게는 고분자량 염기성 물질은 에틸셀룰로오스 및 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 중 하나 이상이다. 특히 바람직한 양태에서, 고분자량 염기성 물질은 에틸셀룰로오스이다. 제약 조성물 중의 고분자량 염기성 물질의 양은 약물의 서방성을 제어하는 등의 목적에 따라 적절하게 조절 가능하고, 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용되는 고분자량 염기성 물질(수불용성 중합체 물질)의 평균 입경에 대해 특별히 제한되지는 않으나, 상기 평균 입경은 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 ㎛, 보다 더욱 바람직하게는 3 내지 15 ㎛, 가장 바람직하게는 5 내지 15 ㎛이다.

매트릭스형 서방성 제제 중의 고분자량 염기성 물질의 양은 특별히 제한되지는 않으나, 제약 조성물 100 중량%에 대하여 일반적으로 1 내지 90 중량%, 바람직하게는 3 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 중량%, 보다 더욱 바람직하게는 5 내지 35 중량%이다.

(분해물)

본 발명에서의 분해물은 항치매 약물과 고분자량 염기성 물질의 접촉에 의해 생성되는 항치매 약물 유래의 분해물이다. 분해물은 항치매 약물이 갖는 아미노기의 반응에 의해 생성되는 것으로 추정된다. 예를 들면, 도네페질 히드로클로라이드와 고분자량 염기성 물질의 접촉에 의해 발생하는 분해물은 액체 크로마토그래프법을 사용한 통상법에 의해 검출할 수 있다.

(고분자량 산성 물질)

본 발명에서 사용되는 고분자량 산성 물질은 물에 용해 또는 현탁했을 때에 산성을 나타내는 고분자량 물질이고, 예를 들면 고분자량 산성 물질을 2.5 ％ 수용액으로 한 경우, pH 7 미만, 바람직하게는 pH 1 내지 6.5, 더욱 바람직하게는 pH 1 내지 6 이하를 나타낸다. 본 발명에 사용되는 고분자량 산성 물질은 수불용성이거나, 수팽윤성 물질 또는 물에 용해되어 겔을 형성하는 것일 수 있다. 본 발명에 사용되는 고분자량 산성 물질은, 예를 들면 장용성 중합체 물질이다. 장용성 중합체 물질의 예로는, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(유드라지트 L100(메타크릴산 공중합체, 유형 A), 유드라지트 S100(메타크릴산 공중합체, 유형 B): 독일 다름슈타트에 소재한 룀 게엠베하 앤 코.카게 제조), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(유드라지트 L100-55(메타크릴산 공중합체, 유형 C), 유드라지트 L30D-55(메타크릴산 공중합체 분산액): 독일 다름슈타트에 소재한 룀 게엠베하 앤 코.카게 제조), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP-55, HP-50: 일본의 신에쯔 케미칼 제조), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(AQOAT: 일본의 신에쯔 케미칼 제조), 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC: 일본의 프로인트(Freund Corporation) 제조), 아세트산프탈산셀룰로오스 등을 들 수 있다. 수팽윤성 물질이거나 물에 용해되어 겔을 형성하는, 본 발명에서 사용되는 고분자량 산성 물질의 예로는 알긴산, 펙틴, 카르복시비닐 중합체, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용되는 고분자량 산성 물질은 단독으로 사용될 수 있으며, 또는 2종 이상이 본 발명에 따른 제약 조성물에 함유될 수 있다. 본 발명에 사용되는 고분자량 산성 물질은, 바람직하게는 장용성 중합체 물질이고, 더욱 바람직하게는 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트이고, 보다 더욱 바람직하게는 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체이다.

본 발명에 사용되는 고분자량 산성 물질은 제약 조성물의 제조 단계에서 사용할 때에는 분말 유형, 과립 유형 또는 미리 용매에 분산된 현탁액 유형의 시판품일 수 있으며, 이들 시판품들은 그대로 이용되거나, 물 또는 유기 용매에 분산되어 이용될 수 있다. 고분자량 산성 물질의 입경은 작을수록 본 발명에 적합하고, 바람직하게는 분말 유형이다. 분말 유형의 예로는, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체의 경우, 유드라지트 L100-55가 포함된다. 또한, 본 발명에 사용되는 고분자량 산성 물질의 입경으로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.05 내지 100 ㎛이고, 보다 바람직하게는 0.05 내지 70 ㎛, 가장 바람직하게는 0.05 내지 50 ㎛이다.

고분자량 산성 물질 중에서도, 항치매 약물에 대한 장용성 중합체 물질의 안정화 효과는 본 발명에 따른 제약학적 조성물 중에 다량으로 함유되어도, 소실되지 않기 때문에 장용성 중합체 분자가 매우 유용하다. 따라서 고분자량 산성 물질의 양에 대해서는 한정되는 것은 아니지만, 고분자량 산성 물질의 양은 본 발명에 따른 제약 조성물 100 중량부에 대하여 일반적으로 0.1 내지 90 중량부이고, 바람직하게는 1 내지 70 중량부, 보다 바람직하게는 5 내지 60 중량부, 특히 바람직하게는 10 내지 50 중량부이다.

제약 조성물 중 장용성 중합체의 양은 특별히 제한되지 않지만, 제약 조성물 100 중량%를 기준으로, 일반적으로 5 내지 90 중량%, 바람직하게는 8 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 50 중량%이다. 제약 조성물 중 수불용성 중합체 및 장용성 중합체의 총량은 특별히 제한되지 않지만, 제약 조성물 100 중량%를 기준으로, 일반적으로 25 내지 95 중량%, 바람직하게는 35 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 90 중량%, 보다 더욱 바람직하게는 35 내지 90 중량%, 가장 바람직하게는 35 내지 75 중량%이다.

제약 조성물 중 고분자량 염기성 물질(수불용성 중합체 물질) 및 고분자량 산성 물질(장용성 중합체 물질)의 총량은 특별히 제한되지 않지만, 제약 조성물 100 중량부를 기준으로, 일반적으로 25 내지 95 중량부, 바람직하게는 35 내지 95 중량부, 보다 더욱 바람직하게는 35 내지 90 중량%, 가장 바람직하게는 35 내지 75 중량%이다.

(저분자량 산성 물질)

본 발명에 사용되는 저분자량 산성 물질은 2.5 ％ 수용액 또는 2.5 ％ 현탁액으로서, 물에 용해 또는 현탁시켰을 때의 pH가 4.5 미만이 되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 pH 1.0 내지 pH 4.0이고, 보다 바람직하게는 pH 1.0 내지 pH 3.5이며, 보다 더욱 바람직하게는 pH 1.0 내지 pH 3.0이 되는 물질이다. 항치매 약물과의 관계로서 나타내면, 2 내지 5 ％ 수용액 또는 현탁액 중의 pH가 4.0 내지 6.0이 되는 항치매 약물에 대하여 그 수용액의 pH로부터 저분자량 산성 물질의 2.5 ％ 수용액 또는 2.5 ％ 현탁액의 pH를 뺀 값은, 일반적으로 0.05 내지 5.5이고, 바람직하게는 0.5 내지 5.5이며, 보다 바람직하게는 1.0 내지 5.0, 보다 더욱 바람직하게는 1.5 내지 5.0이다.

또한, 본 발명에 사용되는 저분자량 산성 물질의 예로는 산성 관능기 이외에 염기성 관능기 등을 갖는다 할지라도, 2.5 ％ 수용액 또는 2.5 ％ 현탁액의 pH가 4.5 미만이면, 아미노산, 에틸렌디아민 테트라아세트산이 포함되지만, 이들에 한정되지는 않는다. 본 발명에서 사용되는 용어 "저분자량"이란 분자량 1000 이하를 나타내고, 본 발명에 사용되는 고분자량 산성 물질은 포함되지 않는다. 또한, 본 발명에 사용되는 저분자량 산성 물질은 수용성이거나 수불용성일 수 있지만, 바람직하게는 실온에서 고체이고, 또한 바람직하게는 휘발성이 낮다는 성질을 갖는다. 본 발명에 사용되는 저분자량 물질들 중 1종 또는 2종 이상이 제약 조성물에 함유될 수 있다.

저분자량 산성 물질은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 유기산, 무기산 또는 산성 아미노산을 들 수 있다. 유기산으로는 아세트산, 벤조산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 아디프산, 세바크산, 푸마르산, 말레산, 글리시리진산, 글리시레트산, 소르브산 등의 카르복실산; 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 시트르산이수소나트륨, 글루콘산, 살리실산 등의 히드록시산; 토실산, 메실산 등의 술폰산을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 무기산으로는 염산, 황산, 붕산, 인산, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 산성 아미노산으로는 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산히스티딘 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 카르복실산, 히드록시산, 산성 아미노산 및 무기산이고, 더욱 바람직하게는 히드록시산, 산성 아미노산 및 무기산이다. 보다 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 저분자량 산성 물질은 바람직하게는 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 또는 인산이고, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 또는 인산이 보다 바람직하다. 보다 더욱 바람직하게는 시트르산, 아스파르트산 및 염산이다.

저분자량 산성 물질은 고분자산성 물질과 병용함으로써 본 발명의 효과가 현저하게 얻어진다. 고분자량 산성 물질의 양은 안정성의 측면에서 제한되지 않지만, 서방성의 관점에서 조절될 수 있다. 이 때, 저분자량 산성 물질을 고분자량 산성 물질과 병용한다면, 그 조절량의 영향을 받지 않고, 분해물을 방지 또는 억제하는 것이 가능하다. 저분자량 산성 물질의 양은, 예를 들면 본 발명에 따른 제약 조성물 100 중량부에 대하여 일반적으로 0.05 내지 4 중량부이고, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량부이며, 보다 바람직하게는 0.15 내지 2 중량부이고, 보다 더욱 바람직하게는 0.15 내지 1.5 중량부이다.

(항산화제)

본 발명에 사용되는 항산화제는, 항산화제 자신이 산화될 때 항산화능을 발휘하는 항산화제이면 특별히 한정되지 않으며, 항산화제 자신이 아미노기를 갖는 항치매 약물보다도 산화되기 쉬운 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 사용되는 항산화제는 환원 효과를 갖는다. 본 발명에 사용되는 항산화제의 예로는 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 에리소르브산, 에리소르브산나트륨, 아스코르브산팔미테이트, 아스코르브산글루코시드 등의 아스코르브산; 시스테인, 시스테인 히드로클로라이드, 메티오닌 등의 황 함유 아미노산; 아황산나트륨, 아황산수소나트륨 등의 아황산염; 카테콜, 클로로겐산, 카페인산, 티로신 등의 카테콜 유도체; 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 등의 히드로퀴논 유도체; 갈산, 갈산에스테르, 탄닌산 등의 갈산 유도체; dl-α-토코페롤, d-α-토코페롤, d-β-토코페롤, d-γ-토코페롤, d-δ-토코페롤, d-α-토코트리에놀, d-β-토코트리에놀, d-γ-토코트리에놀, d-δ-토코트리에놀, 또는 이들의 혼합물 등의 토코페롤; 루틴, 케르세틴, 헤스페리딘 등의 플라본;, 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 프로안토시아니딘 등의 폴리페놀을 들 수 있다. 바람직하게는 아스코르브산, 황 함유 아미노산, 히드로퀴논 유도체 및 토코페롤이다. 더욱 바람직하게는 아스코르브산 또는 황 함유 아미노산이다. 특히, 바람직하게는 메티오닌, 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드이다. 본 발명에 사용된 항산화제는 유리 형태 또는 염 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 물에 용해 또는 현탁시켰을 때에, 그러한 수용액들은 산성을 나타낸다. 예를 들면, 아스코르브산나트륨보다도 아스코르브산이 보다 바람직하고, 시스테인보다 시스테인 히드로클로라이드가 바람직하다. 본 발명에 사용되는 항산화제는 단독으로 또는 2종 이상의 항산화제를 조합하여 사용할 수 있고, 또는 저분자량 산성 물질과 함께 병용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 항산화제는 수용성이거나 수불용성일 수도 있지만, 바람직하게는 실온에서 고체이고, 더욱 바람직하게는 휘발성이 낮다는 성질을 갖는다.

본 발명에 사용되는 항산화제와 약물의 비에 대해서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예로 들면 약물 1 중량부에 대하여 항산화제는 일반적으로 0.01 내지 10 중량부이고, 바람직하게는 항산화제 0.02 내지 5 중량부, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2 중량부이다. 항산화제의 양에 대해서도 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 본 발명에 따른 제약 조성물 100 중량부에 대하여 일반적으로 0.001 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.01 내지 3 중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2 중량부, 보다 더욱 바람직하게는 0.15 내지 1.5 중량부이다.

(수용성 당 및/도는 수용성 당 알코올)

바람직하게는, 본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 수용성 당 및/또는 수용성 당 알코올을 포함한다. 수용성 당 및/또는 수용성 당 알코올에는 특별한 제한은 없다. 수용성 당의 예로는 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트린, 풀룰란 등이 포함되지만, 이들에 한정되지는 않는다. 수용성 당 알코올의 예로는 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 소르비톨 동이 포함되지만, 이들에 한정되지는 않으며, 락토오스 및 만니톨이 바람직하다. 본 발명에 따른 제약 조성물 중 수용성 당 또는 수용성 당 알코올의 양에는 특별한 제한은 없지만, 상기 양은 매트릭스형 서방성 제제 100 중량%를 기준으로, 일반적으로 3 내지 70 중량%, 바람직하게는 5 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 중량%, 보다 더욱 바람직하게는 12 내지 60 중량%이다.

(부형제)

본 발명에 따른 제약 조성물은 제약학적으로 허용되는 여러 가지 담체, 예를 들면 부형제, 활택제, 결합제 및 붕괴제 등이나, 필요에 따라서 방부제, 착색제, 감미제, 가소제, 필름 코팅제 등의 첨가제를 포함한다. 부형제로는, 예를 들면 전분, 예비겔라틴화 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 규산 무수물, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 활택제로는 스테아르산마그네슘(미국에 소재한 말린크로트 베이커(Mallinckrodt Baker, Inc.)), 스테아르산칼슘(독일 다름슈타트에 소재한 머크(Merck KGaA)), 탈크, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 붕괴제로는 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로스나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 방부제로는 파라옥시벤조산에스테르, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 착색제의 바람직한 예로는 수불용성 레이크 색소, 천연 색소(예, β-카로틴, 클로로필, 적산화철), 황색 철 세스퀴옥시드, 적색 철 세스퀴옥시드, 흑색산화철 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 감미제의 바람직한 예로는 사카린나트륨, 글리세리틴산이칼륨, 아스파르탐, 스테비아 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 가소제로는 글리세린 지방산 에스테르, 시트르산트리에틸, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 필름 코팅 기제로는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

(제약 조성물)

본 발명에 따른 제약 조성물은 항치매 약물이 안정화된 조성물이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 서방성의 기능을 갖는 조성물, 또는 서방성 제제이고, 보다 바람직하게는 매트릭스형 서방성 제제이다. 또한, 본 발명에 관한 제약 조성물의 투여 형태는 특별히 한정되는 것은 아니고, 정제, 캡슐제, 과립제, 미세 과립제, 분제, 연고제, 주사제, 접착제, 흡입제, 젤리제 등을 포함하는 임의의 제형으로 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 투여 형태는 정제, 캡슐제, 과립제, 미세 과립제, 젤리제 등의 경구 투여에 적합한 제형이고, 보다 바람직하게는 정제, 캡슐제, 과립제, 미세 과립제이다.

또한, 본 발명에 따른 제약 조성물은 항치매 약물, 고분자량 염기성 물질 및 고분자량 산성 물질을 포함하는 제약 조성물이다. 이 때, 제약 조성물 중에서의 항치매 약물, 고분자량 염기성 물질 및 고분자량 산성 물질의 분포 상태로는 특별히 제한은 없고, 이들 성분을 본 발명에 따른 제약 조성물의 동일한 상에 균일하게 혼합시킬 수 있다. 구체적으로는 항치매 약물, 고분자량 염기성 물질 및 고분자량 산성 물질의 혼합물을 함유하는 매트릭스를 포함하는 제약 조성물이고, 예를 들면 매트릭스형 서방성 제제이다. 본 발명의 매트릭스는, 약물 및 서방성 기제를 균일하게 혼합하여 과립화 또는 성형된 것이다. 물론, 이들 매트릭스에는 그 밖의 첨가제를 또한 배합할 수도 있고, 또는 차광제나 방습제 등을 포함하는 코팅층으로 매트릭스를 더욱 피복할 수 있다.

또한, 약물과 고분자량 염기성 물질을 본 발명에 따른 제약 조성물 중 인접하는 상들에 개별적으로 함유시킬 수 있다. 또한, 이들 약물을 포함하는 상과 고분자량 염기성 물질을 포함하는 상은 각각 층상으로 중첩된 복수개의 상들을 포함할 수 있다. 이 때, 어느 하나의 상 중 하나 이상의 상에 고분자량 산성 물질을 함유시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 제약 조성물은 항치매 약물을 포함하는 코어와, 이 코어를 피복하는 고분자량 염기성 물질을 포함하는 코팅층을 포함하고, 코어 및 피복층 중 하나 이상에 고분자량 산성 물질이 혼합되어 있는 제약 조성물일 수 있으며, 예시하면, 서방성 코팅 피막형 제제일 수 있다. 코어는 과립 또는 정제 또는 기타 형태일 수 있지만, 특별히 한정되지는 않는다는 점이 주목되어야 한다. 예로는, 고분자량 염기성 물질을 함유하는 코팅이 비코팅된 정제인 코어 상에 직접 실시되는 정제, 고분자량 염기성 물질 및 고분자량 산성 물질을 함유하는 코팅이 약물을 함유하는 과립들로 이루어진 코어 상에 직접 실시되는 과립제, 및 약물 및 고분자량 산성 물질이 논퍼렐 등의 코어 과립에 함유되는 층과 고분자량 염기성 물질을 포함하는 층을 함유하는 적층 과립제가 포함된다. 논퍼렐 등의 코어 입자에 고분자량 산성 물질 및 고분자량 염기성 물질을 함유하는 층과, 약물을 함유하는 층을 함유하는 적층 과립을 포함하는 정제 또는 캡슐제가 이용된다.

또한, 본 발명에 따른 제약 조성물은 약물을 포함하는 상과 고분자량 염기성 물질을 포함하는 상 사이에 고분자량 산성 물질을 포함하는 상을 위치시킴으로써, 항치매 약물과 고분자량 염기성 물질을 접촉시키지 않는 제약 조성물일 수 있다. 약물을 포함하는 코어에 고분자량 산성 물질을 포함하는 혼합물로 코팅하고 나서, 고분자량 염기성 물질 및 고분자량 산성 물질을 포함하는 코팅층으로 피복함으로써, 과립제 또한 형성할 수 있다.

(고분자량 산성 물질을 혼합하는 방법)

고분자량 산성 물질을 본 발명에 따른 제약 조성물 중에 함유시키는 경우, 통상적으로 공지된 조작 방법(예를 들면 제14개정, 일본 약전의 제제 총칙에 기재되어 있는 조작 방법)을 이용할 수 있고, 제약 조성물의 제조에서의 혼합 단계, 과립화 단계, 압축 성형 단계, 코팅 단계, 충전 단계 또는 임의의 다른 단계 또는 복수개의 단계 중에서 함유시킬 수 있다. 구체적인 예로는, (a) 약물 및 고분자량 염기성 물질을 건식 혼합 또는 습식 혼합하는 단계에서, 추가로 고분자량 산성 물질을 첨가하는 방법, (b) 약물 및 수불용성 중합체 물질의 혼합물을 습식 과립화하는데 사용되는 물 등의 결합제에 고분자량 산성 물질을 현탁시킴으로써, 고분자량 산성 물질을 첨가하는 방법, (c) 약물 및 수불용성 중합체 물질의 혼합물을 건식 과립화할 때에 고분자량 산성 물질을 분말로서 첨가하는 방법, (d) 약물을 포함하는 과립 및 고분자량 염기성 물질을 포함하는 과립을 혼합하여 압축 성형하는 단계 중에, 고분자량 산성 물질을 분말로서 첨가하는 방법, (e) 약물을 포함하는 과립 또는 정제에 고분자량 염기성 물질을 함유하는 당 코팅, 또는 필름 코팅을 실시할 때에, 이들 코팅 층을 형성하기 위한 코팅액 등에 미리 고분자량 산성 물질을 첨가하는 방법, (f) 약물을 포함하는 과립 및 고분자량 염기성 물질을 포함하는 과립과 함께 고분자량 산성 물질의 분말 또는 과립을 캡슐에 충전하는 방법 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 고분자량 산성 물질은 혼합 단계 및 과립화 단계 중 하나 이상의 단계에서 첨가할 수 있다. 더욱 바람직하게는 혼합 단계 및 과립화 단계 하나 이상의 단계에서 약물 및 고분자량 염기성 물질의 혼합물에 고분자량 산성 물질을 분말로서, 또는 용액 또는 현탁액으로서 첨가하는 방법이다. 이 방법에 의해서 각 성분이 균일하게 혼합된 과립제를 얻을 수 있다. 특히 바람직하게는 약물 및 고분자량 염기성 물질의 혼합물에 고분자량 산성 물질을 분말로서 첨가하는 방법이다. 습식 혼합, 안정화제의 용액 또는 현탁액 제조 등의 제조 단계에서 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 알코올, 물 또는 이들의 혼합액이고, 바람직하게는 에탄올, 물 또는 이들의 혼합액이다.

(저분자량 산성 물질 등을 혼합한 조성물)

본 발명에 따른 제약 조성물은 항치매 약물, 고분자량 염기성 물질 및 고분자량 산성 물질에, 추가로 저분자량 산성 물질을 포함하는 제약 조성물이다. 제약 조성물에서, 저분자량 산성 물질의 혼합 상태는 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 약물, 고분자량 염기성 물질 및 고분자량 산성 물질을 균일하게 혼합시킨 상으로 추가로 혼합할 수 있다. 약물과 고분자량 염기성 물질이 다른 상에 존재하는 경우는, 저분자량 산성 물질이 본 발명에 따른 제약 조성물의 이들 상 중 하나 이상의 상에 혼합될 수 있다. 또한, 제약 조성물 중 매트릭스나 코어에 독립적으로, 또는 고분자량 산성 물질과 함께 코팅될 수도 있다. 항산화제 또한, 이상에 상술한 바와 같이 저분자량 산성 물질과 마찬가지로 하여 제약 조성물 중에 혼합할 수 있다. 물론 항산화제는 저분자량 산성 물질과 함께 혼합되거나, 저분자량 산성 물질과는 별도로 제약 조성물 중에 혼합될 수도 있다.

(저분자량 산성 물질 등을 첨가하는 방법)

저분자량 산성 물질이나 항산화제는 고분자량 산성 물질의 혼합과 마찬가지로 제약 조성물 제조 중 어느 하나의 단계 또는 복수개의 단계 중에서 조성물 내로 혼합될 수 있다. 저분자량 산성 물질은 고분자량 산성 물질을 첨가하는 단계와 동일한 단계에서 혼합되거나, 별도의 단계에서 혼합될 수 있다. 바람직하게는 저분자량 산성 물질이나 항산화제는 제약 조성물의 제조에서의 혼합 단계 및 과립화 단계 중 하나 이상의 단계에서 첨가한다. 보다 바람직하게는 고분자량 산성 물질 및 저분자량 산성 물질은 제약 조성물의 제조에서의 혼합 단계 및 과립화 단계 중 하나 이상의 단계에서 첨가한다. 저분자 산성 물질이나 항산화제의 첨가에 있어서는, 그 방법이나 형태는 한정되는 것은 아니며, 저분자 산성 물질 또는 항산화제는 분말 첨가하거나, 용매에 용해 또는 분산시켜 첨가하거나, 분무기로 분무할 수 있다. 이 때, 복수개의 저분자량 산성 물질, 항산화제, 및 고분자량 산성 물질을 동일한 단계에서 첨가하는 경우에도, 그 첨가 방법은 각각의 물질에 따라 다른 방법으로 첨가하거나 동일한 방법으로 첨가할 수 있다. 예를 들면, 혼합 단계에서 고분자량 산성 물질을 분말 첨가하고, 저분자량 산성 물질이나 항산화제를 용액 또는 현탁액으로서 첨가하거나, 혼합 단계에서 고분자량 산성 물질을 분말 첨가하고, 과립화 단계에서 저분자량 산성 물질이나 항산화제를 용액 또는 현탁액으로서 첨가할 수 있지만, 이러한 예들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법은 고분자량 산성 물질을 제약 조성물 내로 혼합하는 단계를 포함하는 한 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 p 제약 조성물은 공지된 조작 방법(예를 들면 제14개정, 일본 약전의 제제 총칙에 기재되어 있는 조작 방법)을 조합하여 제조할 수 있다. 경구 고형 제제를 예로 들면, 정제의 경우는 약물, 필요에 따라 부형제, 붕괴제 등을 첨가하여 혼합하고, 결합제를 첨가하여 과립으로 하고 나서, 이것에 필요에 따라 붕괴제, 활택제 등을 첨가하여 형성될 수 있다. 과립제는 정제와 거의 동일한 방법으로 압출 과립화를 행하거나, 논퍼렐(수크로스 75 ％(W/W) 및 옥수수 전분 25 ％(W/W)를 포함하는 코어)에 물 또는 결합제를 포함하는 용액(농도: 약 0.5 내지 70 ％(W/V))을 분무하면서 약물 및 첨가제를 함유하는 분말상 분산제를 코팅함으로써 제조할 수 있다. 캡슐제의 경우에는 약물을 부형제와 함께 겔라틴이나 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 다른 캡슐에 충전하면 된다. 이들 제약 조성물은 또한 맛의 마스킹, 장용성 또는 서방성 등을 부여하기 위해, 코팅제를 단독으로 또는 차광제, 본 발명의 저분자량 산성 물질 또는 항산화제 등과 함께 코팅될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 도네페질 히드로클로라이드(에자이(Eisai Co. Ltd.)) 130 g, 에틸셀룰로오스(상표명 에토셀 10FP, 다우 케미칼) 624 g, 유드라지트 100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 780 g 및 락토오스 988 g을 과립기(granulator) 중에서 혼합한다. 상기 혼합물에 대하여 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다(Nippon Soda Co., Ltd)) 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하고 습식 과립화를 수행한다. 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻는다. 체질 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 정제를 형성함으로써, 200 mg의 정제 중에 도네페질 히드로클로라이드 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻는 것이 가능하다. 코팅 장치를 이용하여 이들 정제에 히드록시프로필셀룰로오스 등을 주성분으로 하는 수성 필름을 피복할 수도 있다.

다르게는, 본 발명의 제약 조성물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 도네페질 히드로클로라이드(에자이) 130 g, 에틸셀룰로오스(상표명 에토셀 10FP, 다우 케미칼) 624 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 780 g 및 락토오스 975 g을 과립기 중에서 혼합한다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 52 g 및 시트르산 13 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하고 습식 과립화를 수행한다. 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻는다. 체질 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 정제를 제조함으로써, 200 mg의 정제 중에 도네페질 히드로클로라이드 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻는 것이 가능하다. 코팅 장치를 이용하여 해당 정제에 히드록시프로필셀룰로오스 등을 주성분으로 하는 수성 필름을 피복할 수도 있다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다. 의약물 조성물 중에 사용되는 첨가물들은 상업적으로 입수가능한 시약이거나 일본 약전, 일본 제약 첨가물 2003(JPE(Japan Pharmaceutical Excipient) 2003) 및 일본 약전외 제약 규격 1997(JPC(Japan Pharaceutical Codex) 1997)과 같은 공문서에 적합한 것들이다.

(실시예 1)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 300 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 375 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 1500 mg, 락토오스 795 mg에 적정량의 정제수를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하 여 가열 건조하였다. 건조 후의 과립에 대하여 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 30 mg을 첨가하고 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈(Shimazu Corporation))를 이용하여 정제를 제조하고, 도네페질 히드로클로라이드 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다.

(실시예 2)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 적정량의 정제수를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(실시예 3)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 시트르산 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(실시예 4)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 시트르산이수소나트륨 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(실시예 5)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 아스파르트산 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(실시예 6)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 아스코르브산 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(실시예 7)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 아스코르브산나트륨 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(실시예 8)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 시스테인 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(실시예 9)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 시스테인 히드로클로라이드 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(실시예 10)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 메티오닌 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(실시예 11)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 130 g, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다 우 케미칼) 312 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 624 g 및 락토오스 1456 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 이 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 99 g에 대해서 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 정제를 제조함으로써, 200 mg 정제 중에 도네페질 히드로클로라이드 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대하여 오파드리옐로우(Opadry Yellow)(재팬 콜로콘(Japan Colorcon))를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(코팅량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

(실시예 12)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 130 g, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 624 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 780 g 및 락토오스 988 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 99 g에 대하여 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 정제를 제조함으로써, 200 mg 정제 중에 도네페질 히드로클로라이드 10 mg을 함 유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서 오파드리옐로우(재팬 콜로콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(코팅량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

(실시예 13)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 130 g, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 780 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 858 g 및 락토오스 754 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 정제를 제조함으로써, 200 mg 정제 중에 도네페질 히드로클로라이드 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대하여 오파드리이옐로우(재팬 콜로콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(코팅량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

(실시예 14)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 130 g, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 832 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 962 g 및 락토오스 598 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 52 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 99 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 1 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여 정제를 제조함으로써, 200 mg 정제 중에 도네페질 히드로클로라이드 10 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해서 오파드리옐로우(재팬 콜로콘)를 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(코팅량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

(실시예 15)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 3.5 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미칼) 37.8 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 22.4 g 및 락토오스(DMV사(DMV Corporation)에 의해 제조된 파르마토스 200M(Pharmatose 200M)) 73.5 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 2.8 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 5000 g당 스테아르산칼슘(독일의 머크(Merck KGaA)) 50 mg을 첨가하여 혼합하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈)를 이용하여, 1200 Kgf의 압축 압력으로, 생성물 202 mg 중에 도네페질 히드로클로라이드 5 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형된 정제를 제조하였다.

(실시예 16)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 3.5 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다 우 케미칼) 37.8 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 22.4 g 및 락토오스(DMV사에 의해 제조된 파르마토스 200M) 73.08 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 2.8 g 및 시트르산 0.42 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 파워 밀(power mill)로 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 5000 g당 스테아르산칼슘(독일의 머크) 50 mg을 첨가하여 혼합하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈)를 이용하여, 1200 Kgf의 압축 압력으로, 생성물 202 mg 중에 도네페질 히드로클로라이드 5 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형된 정제를 제조하였다.

(실시예 17)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 3.5 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미칼) 37.8 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 22.4 g 및 락토오스(DMV사에 의해 제조된 파르마토스 200M) 73.5 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 2.8 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 파워 밀로 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 5000 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 50 mg을 첨가하여 혼합하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈)를 이용하여, 1200 Kgf의 압축 압력으로, 생성물 202 mg 중에 도네페질 히드로클로라이드 5 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형된 정제를 제조하였다.

(실시예 18)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 3.5 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미칼) 37.8 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 22.4 g 및 락토오스(DMV사에 의해 제조된 파르마토스 200M) 73.08 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 2.8 g 및 시트르산 4.2 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 선반식 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 파워 밀로 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 5000 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 50 mg을 첨가하여 혼합하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈)를 이용하여, 1200 Kgf의 압축 압력으로, 생성물 202 mg 중에 도네페질 히드로클로라이드 5 mg을 함유하는 직경 8 mm의 압축 성형된 정제를 제조하였다.

(실시예 19)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 980 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미칼) 3780 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 2660 g 및 락토오스 6188 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 300 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 유동상 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여, 생성물 200 mg 중에 도네페질 히드로클로라이드 14 mg을 함유하는 직경 8 mm 의 정제를 형성하였다. 오파드리퍼플(Opadry purple)(컬러콘 재팬 (Colorcon Japan Limited))을 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(코팅량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

(실시예 20)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 1050 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미칼) 3780 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 2240 g 및 락토오스 6538 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 350 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 유동상 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여, 생성물 200 mg 중에 도네페질 히드로클로라이드 15 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 형성하였다. 오파드리퍼플(컬러콘 재팬)을 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(코팅량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

(실시예 21)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 1400 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미칼) 3500 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 2520 g 및 락토오스 6118 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 420 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨 가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 유동상 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여, 생성물 200 mg 중에 도네페질 히드로클로라이드 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 형성하였다. 오파드리레드(컬러콘 재팬)을 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(코팅량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

(실시예 22)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 1610 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미칼) 3500 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 2520 g 및 락토오스 5908 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 420 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 유동상 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여, 생성물 200 mg 중에 도네페질 히드로클로라이드 23 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 형성하였다. 오파드리레드(컬러콘 재팬)을 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(코팅량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

(실시예 23)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 1610 g, 에토셀 10FP(에틸셀룰로오스, 다우 케미칼) 3080 g, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 2940 g 및 락토오스 5908 g을 과립기 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니폰 소다) 420 g을 적정량의 정제수에 용해시킨 수용액을 첨가하여 습식 과립화를 수행하고, 얻어진 과립을 유동상 건조기를 이용하여 가열 건조한 후, 체질하여 원하는 과립 크기를 얻었다. 체질 후, 과립 99.7 g당 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 0.3 g을 첨가하여 혼합하고, 로터리식 타정기를 이용하여, 생성물 200 mg 중에 도네페질 히드로클로라이드 23 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 형성하였다. 오파드리레드(컬러콘 재팬)을 이용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 수용성 필름 코팅(코팅량: 8 mg/정)을 실시하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.

(실시예 24 내지 30)

표 1에 나타난 필름 코팅된 정제들은 상기 설명된 방법에 따라 제조하였다.

(실시예 31 내지 34)

표 2 및 3에 나타난 성분에 따라, 각 성분을 막자 사발에서 혼합하였다. 이 혼합물 200 g을 취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈)를 사용하여, 도네페질 히드로클로라이드 20 mg 또는 메만틴 히드로클로라이드 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제(정제 중량: 200 mg)를 형성하였다.

(비교예 1)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 300 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 750 mg, 락토오스 1920 mg, 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 정제를 제조하고, 도네페질 히드로클로라이드를 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다.

(비교예 2)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 300 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 750 mg, 락토오스 1620 mg, 시트르산 300 mg, 스테아르산마그네슘(말린크로트 베이커) 30 mg을 막자사발 중에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 200 mg 채취하고, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 정제를 제조하고, 도네페질 히드로클로라이드를 20 mg을 함유하는 직경 8 mm의 정제를 얻었다.

(비교예 3)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 락토오스 1500 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 적정량의 정제수를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(비교예 4)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 시트르산이나트륨 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(비교예 5)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 시트르산나트륨 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(비교예 6)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 아스파르트산나트륨 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(비교예 7)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 글리신 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(비교예 8)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 500 mg에 에데트산이나트륨 20 mg을 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(비교예 9)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 락토오스 1000 mg, 에틸셀룰로오스(에토셀 10FP, 다우 케미칼) 1000 mg에 적정량의 정제수에 용해시킨 액체를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(비교예 10)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 락토오스 2000 mg에 적정량의 정제수를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(비교예 11)

도네페질 히드로클로라이드(에자이) 20 mg, 락토오스 1500 mg에 유드라지트 L100-55(룀 게엠베하 앤 코.카게) 500 mg에 적정량의 정제수를 첨가하여 혼합한 후, 혼합물을 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써, 과립 총중량을 기준으로 도네페질 히드로클로라이드를 약 1 ％ 함유하는 과립을 얻었다.

(시험예 1)

실시예 1, 비교예 1 및 2의 10 ％의 도네페질 히드로클로라이드를 포함하는 정제를 개방된(밀봉되지 않은) 60 ℃ 75 ％ RH의 항온조에서 1주간 보관하고, 보관 전후의 분해물 생성량을 측정하였다. 분해물의 측정은 이하에 나타내는 분해물 정량법 1에 의해 수행하였다.

(분해물 정량법 1)

분해물 생성량은 내경 4.6 mm 및 길이 75 mm의 ODS-A 컬럼(YMC Co. Ltd. 제조)을 측정 컬럼으로 하고, 컬럼 온도 35 ℃, 유속 1 ㎖/분, 검출 파장 271 nm의 조건으로 HPLC를 실시함으로써 평가하였다. 이동상 조성 및 선형 구배 조건은 표 4와 같다. 분해물 생성량은 주요 약물 피크에 대해서 상대 체류 시간 1.1 내지 1.2 부근에 용출하는 분해물 피크를 지표로 사용하여, 총 피크 면적의 백분율로서 계산하였다.

이동상 A: 물/아세토니트릴/70 ％ 과염소산 수용액=899/100/1 혼합액

이동상 B: 물/아세토니트릴/70 ％ 과염소산 수용액=99/900/1 혼합액

시험예 1의 측정 결과로서, 도네페질에 대한 상대 체류 시간 1.1 내지 1.2 부근에 용출하는 분해물 생성량을 표 5에 나타내었다. 비교예 1에서는 0.12 ％의 분해물의 생성이 관찰된 것에 반해, 고분자량 산성 물질인 유드라지트 L100-55를 50 ％ 함유하는 실시예 1에서는 분해물의 생성은 관찰되지 않았다. 실시예 1 및 비교예 1에서는 이것 이외의 분해물의 생성은 관찰되지 않았다. 약물과 시트르산을 각각 10 ％ 함유하는 비교예 2에서는 상대 체류 시간 1.1 내지 1.2 부근에 분해물이 0.77 ％ 생성될 뿐만 아니라, 다수의 추가 분해물들이 생성되었고, 분해 생성물의 총량은 약 13 ％였다. 배경 기술에서 제시한 일본 특허 공개 (평)11-106353 공개 공보에서, 0.1 ％ 도네페질 용액에서 도네페질의 광 안정성에 효과를 나타낸 시트르산의 혼합은 10 ％의 도네페질 히드로클로라이드를 포함하는 정제에서의 열 안정성에서는 오히려 분해물을 증가시켰다. 고분자량 산성 물질인 유드라지트 L100-55는 50 ％라는 고농도로 조성물 중에 첨가되어도 분해물은 검출되지 않았으며, 이는 제약 조성물 중 도네피질 히드로클로라이드의 열 안정성에 대한 개선된 효과를 확인시켜 주는 것이다. 이는 항치매 약물과 고분자량 염기성 물질이 모두 함유된 조성물에서의 고분자량 산성 물질의 열 안정성 개선 효과를 보여준다.

(시험예 2)

실시예 2 및 3, 비교예 3의 약 1 ％의 도네페질 히드로클로라이드를 포함하는 과립을 개방된(밀봉되지 않은) 60 ℃ 75 ％ RH의 항온조에서 2주간 보관하고, 보관 전후의 분해물 생성량을 측정하였다. 분해물의 측정은 이하에 나타내는 분해물 정량법 2로 행하였다. 시험예 1의 효과를 검증하기 위해서 비교예 9 내지 11의 과립도 마찬가지로 시험을 행하였다.

(분해물 정량법 2)

분해물 생성량은 내경 4.6 mm 및 길이 150 mm의 이너트실(Inertsil) ODS-2 컬럼(GL 사이언스(GL Sciences) 제조)을 측정 컬럼으로 사용하고, 이동상: 물/아세토니트릴/70 ％ 과염소산 수용액/데칸술폰산나트륨=646.6/350/1/2.4 혼합액, 컬럼 온도 35 ℃, 유속 1.4 ㎖/분, 검출 파장 271 nm의 조건으로 HPLC를 실시함으로써 평가하였다. 분해물 생성량은 주요 약물 피크에 대하여 상대 체류 시간 1.1 내지 1.2 부근에 용출하는 분해물 피크를 지표로 사용하여, 총 피크 면적에 대한 면적의 백분율로서 계산하였다.

시험예 2의 측정 결과로서, 도네페질에 대한 상대 체류 시간 1.1 내지 1.2 부근에 용출하는 분해물 생성량을 표 6에 나타내었다. 고분자량 염기성 물질로 에틸셀룰로오스를 포함하지 않는 비교예 10 및 11에서는 분해물은 검출되지 않으며, 에틸셀룰로오스를 함유한 비교예 3에서는 0.51 ％의 분해물의 생성이 관찰되었다. 보다 많은 에틸셀룰로오스를 함유한 비교예 9에서는 1.26 ％의 분해물의 생성을 관찰하였다. 이로부터, 분해물의 생성이 도네페질 히드로클로라이드와 에틸셀룰로오스의 공존에 의해 발생하는 것으로 확인되었다.

또한, 비교예 3과 실시예 2에 의해 제약 조성물 중에 유드라지트 L100-55가 약 25 ％ 포함됨으로써, 분해물이 억제되어 있는 것이 확인되었다. 실시예 2 또는 추가로 시트르산이 약 1 ％ 포함된 실시예 3에서는 분해물은 검출되지 않았다. 이에 따라, 항치매 약물과 고분자량 염기성 물질의 공존에 따른 분해물의 생성에 대하여 고분자량 산성 물질이 억제 효과를 나타내는 것이 재확인되었으며, 시트르산과의 병용 효과도 확인되었다.

(시험예 3)

유드라지트 L100-55와 저분량 산성 물질의 병용 효과를 확인하기 위해서, 시트르산 또는 그의 염(실시예 3 및 실시예 4, 비교예 4 및 비교예 5), 아미노산(실시예 5, 비교예 6 및 7) 또는 에데트산염(비교예 8)을 혼합한 과립을 이용하여 개방된(밀봉되지 않은) 60 ℃ 75 ％ RH의 항온조에서 2주간 보관하고, 보관 전후의 분해물 생성량을 측정하였다. 분해물의 측정은 앞서 나타낸 분해물 측정법 2로 행하였다. 또한, 본 시험예에서 검토에 사용한 첨가물(즉, 실시예 2에서는 유드라지트 L100-55, 그것 이외의 실시예 및 비교예에서는 20 mg 혼합한 첨가제)을 2.5 ％의 농도로 정제수에 용해 또는 현탁시킨 용액의 pH를 측정하였다. 또한, 참고값으로서 도네페질 히드로클로라이드의 2 ％ 수용액 및 5 ％ 수용액의 pH를 측정하였다.

시험예 3의 측정 결과로서, 도네페질에 대한 상대 체류 시간 1.1 내지 1.2 부근에 용출하는 분해물 생성량을 하기 표 7에 나타내었다. 비교예 3에서는 0.51 ％의 분해물의 생성이 관찰된 것에 반해, 분해물을 억제하기 위해서 유드라지트 L100-55만을 함유시킨 실시예 2에서는 0.28 ％가 되었다. 또한, 본 발명의 저분자량 산성 물질을 함유시킨 실시예 3 내지 5의 분해물은 비교예 3의 0.51 ％ 이하가 되고, 이로부터 유드라지트 L100-55와 저분자량 산성 물질과의 병용에 의해 분해물을 억제하는 것이 확인되었다. 시트르산을 함유하는 실시예 3 및 아스파르트산을 함유하는 실시예 5는 유드라지트 L100-55만이 혼합된 실시예 2보다도 추가로 분해물을 억제하였고, 이로부터 메틸셀룰로오스를 함유하는 제약학적 조성물에서의 도네피질 히드로클로라이드의 열적 안정성에 대한 저분자량 산성 물질 및 고분자량 산성 물질의 상승 효과가 확인되었다. 본 시험에서 사용한 첨가제(실시예 및 비교예에서 20 mg 혼합한 첨가제)에 대해서 pH(2.5 ％ 수용액 또는 현탁액)에 의한 평가를 행하였다. 도 1은 각종 첨가제를 혼합한 과립을 개방된(밀봉되지 않은) 60 ℃ 75 ％ RH 조건 하에서 2주간 보관한 후의 분해 생성 물질과, 그 첨가제의 2.5 ％ 수용액 또는 현탁액의 pH의 관계를 보여준다. pH 4.5일 때에, 그 분해물의 생성량은 비교예 3과 거의 동등한 값을 나타내고, pH가 높을수록 분해물량은 증가되었다. 한편, pH 4.5 미만에서는 pH가 낮을수록 분해물의 생성은 억제되어 높은 열안정화 효과를 나타내었다. 2 ％ 도네페질 히드로클로라이드 수용액의 pH는 pH 5.0이고, 5 ％ 도네페질 히드로클로라이드 수용액에서는 pH 4.8이기 때문에, 도네페질 히드로클로라이드 수용액보다도 pH가 높은 첨가제를 함유한 비교예 4 내지 7에서는 비교예 3에 비해 안정성이 저하되었다.

(시험예 4)

유드라지트 L100-55와 항산화제의 병용 효과를 평가하기 위해서, 각종 항산화제를 함유하는 실시예 6 내지 10 및 비교예 8의 약 1 ％의 도네페질 히드로클로라이드를 함유하는 과립을 개방된(밀봉되지 않은) 60 ℃ 75 ％ RH의 항온조에서 2주간 보관하고, 보관 전후의 분해물 생성량을 측정하였다. 분해물의 측정은 앞서 나타낸 분해물 정량법 2로 행하였다. 또한, 본 실험예에서 검토에 사용한 첨가제(실시예 및 비교예에서 20 mg 혼합된 첨가제)를 2.5 ％의 농도로 정제수에 용해 또는 현탁시킨 용액의 pH를 측정하였다.

시험예 4의 측정 결과로서, 도네페질에 대한 상대 체류 시간 1.1 내지 1.2 부근에 용출하는 분해물 생성량을 하기 표 8에 나타내었다. 유드라지트 L100-55 및 항산화제를 함유한 실시예 6 내지 10에서는 비교예 3에 비해 분해물의 생성이 억제되어 있고 안정화 효과가 관찰되었다. 특히, 아스코르브산 또는 황 함유 아미노산을 함유하는 실시예에서는 분해물은 검출되지 않고, 유드라지트 L100-55와의 상승 효과를 나타내었다. 한편, 환원 작용(pH 4.5, 2% 수용액)을 갖지 않는 항산화제를 함유한 비교예 8에서는 비교예 3(첨가제 없음)과 동일한 정도의 분해물 생성이 관찰되어 있고, 킬레이트성 항산화제는 안정화에 기여하지 않는 것이 확인되었다.

도 1에 시험예 3의 첨가제와 마찬가지로 환원 작용을 갖는 항산화제를 함유하는 실시예 6 내지 10에 대해서 보관 시험에서의 분해 생성물량과, 2.5 ％ 수용액 또는 현탁액의 pH의 관계를 나타내었다. 시험예 3의 결과와의 비교에 의해 이들 항산화제의 효과는 그 저분자량 산성 물질로서의 효과와는 상이하다.

(시험예 5)

본 발명에 사용되는 고분자량 산성 물질 및 고분자량 염기성 물질의 pH 값들을 2.5% 수용액 또는 현탁액에서 측정하였다. 2% 및 5% 도제페질 히드로클로라이드 수용액 및 2.5% 락토오스 수용액의 pH 값들을 참고 값들로서 측정하였다. 표 9에 결과들을 나타내었다.

(시험예 6)

실시예 15, 16, 17 및 18로부터의 5 mg의 도네페질 히드로클로라이드를 함유하는 정제들을 개방된(밀봉되지 않은) 60 ℃ 75 ％ RH의 항온조에서 2주간 보관하고, 보관 전후의 분해물 생성량을 측정하였다. 분해물의 측정은 앞서 나타낸 분해물 정량법 2로 행하였다.

시험예 6의 측정 결과로서, 도네페질에 대한 상대 체류 시간 1.1 내지 1.2 부근에서 용출하는, 60 ℃ 75 ％ RH에서의 보관 후의 분해물 생성량을 하기 표 10에 나타내었다.표 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 15, 16, 17 및 18에서 분해물 생성량이 스트레스 조건 하에서 도네페질 히드로클로라이드의 함량을 기준으로 0.5% 미만으로 억제될 수 있었다는 것을 확인하였다.

(시험예 7)

실시예 11, 12 및 14에서 얻어진 정제들을 이용하여 안정성 시험을 수행하였다. 실시예 11, 12 및 14 각각에서, 50개의 정제들을 고밀도 폴리에틸렌으로 만들어진 병 내로 충전시키고, 병을 알루미늄 시트로 밀봉하였다. 병은 또한 폴리프로필렌으로 만들어진 스크류 캡으로 밀봉하였다. 5℃ 및 40℃, 75% RH의 항온조에서 보관한 후, 보관 전후의 분해물 생성량을 앞서 나타낸 분해물 정량법 2로 측정하였다.

시험예 7의 측정 결과로서, 도네페질에 대한 상대 체류 시간 1.1 내지 1.2 부근에서 용출하는, 40 ℃ 75 ％ RH에서의 보관 후의 분해물 생성량을 하기 표 11에 나타내었다. 표 11에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 11, 12 및 14에서 분해물 생성량이 도네페질 히드로클로라이드의 함량을 기준으로 0.5% 미만으로 억제될 수 있었다는 것을 확인하였다. 국제 표준화 회의 지침(Guideline of International Conference of Harmonization)에 따르면, 하루 약물 물질의 최대 투여량이 10 mg 내지 100 mg인 경우, 안전성을 확인하는데 필요한 불순물의 한계 용량은 약물 물질을 기준으로 0.5% 미만이거나, 하루 총 섭취량으로 200 ㎍ 미만이다. 또한, 6달 동안 40℃, 75% RH 조건 하에서 보관되었을 때 그 약물의 질이 보장될 수 있다면, 의약 제품의 일반적인 보증 기간인 3년(실온 하)이 보장될 수 있다고 할 수 있다. 실시예 11, 12 및 14 각각에서 얻어진 정제들로부터의 분해물 생성량은 도네페질 히드로클로라이드를 기준으로 0.05% 미만이었으며, 이는 불순물 검출 한계보다 낮다는 것이 주목되어야 한다.

시험예 7의 결과에 따라, 본 발명이 도네페질 히드로클로라이드를 함유하는 제약 조성물의 질 개선을 위한 유용한 해법을 제공한다는 것을 확인하였다.

<산업상 이용가능성>

본 발명에 따르면, 항치매 약물과 서방성 기제가 함유된 제약 조성물에서, 항치매 약물과 서방성 기제의 접촉에 따른 분해물의 생성을 방지, 또는 억제하는 방법이 제공된다. 즉, 본 발명은 제약 조성물에서 항치매 약물을 안정화시키는 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제약 조성물은 컴플라이언스 및 품질이 우수하기 때문에, 본 발명은 환자 또는 그 간호자에게 부담을 경감시키고, 걱정 없이 복용할 수 있는 제약 제품, 특히 항치매 약물을 제공한다. 본 발명은 또한, 특수한 코팅 기술이나 제조 장치를 이용하지 않고도 서방성을 조절하고, 항치매 약물을 안정화시키는 제약 조성물의 간편한 제조 방법을 제공한다.

Claims (31)

1. 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 폴리에틸렌옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 염기성 물질을 포함하는 제약 조성물에, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 산성 물질을 첨가하는 것을 포함하는, 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정화 방법.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 제1항에 있어서, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저분자량 산성 물질, 및

    아스코르브산, 황 함유 아미노산, 히드로퀴논 유도체 및 토코페롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제

    중 어느 하나 또는 이들 모두를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 안정화 방법.
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 산성 물질을 이용하여, 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 폴리에틸렌옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 염기성 물질의 접촉에 의해 생성되는 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 분해물을 억제하는 방법.
17. 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저분자량 산성 물질, 및

    아스코르브산, 황 함유 아미노산, 히드로퀴논 유도체 및 토코페롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제

    중 어느 하나 또는 이들 모두와, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 산성 물질을 이용하여, 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 폴리에틸렌옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 염기성 물질의 접촉에 의해 생성되는 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 분해물을 억제하는 방법.
18. 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 폴리에틸렌옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 염기성 물질을 포함하며, 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키기 위해 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 산성 물질을 추가로 포함하는 제약 조성물.
19. 제18항에 있어서, 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키기 위한 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저분자량 산성 물질, 및

    아스코르브산, 황 함유 아미노산, 히드로퀴논 유도체 및 토코페롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제

    중 어느 하나 또는 이들 모두를 추가로 포함하는 제약 조성물.
20. 제18항에 있어서,

    도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염,

    에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 폴리에틸렌옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 염기성 물질, 및

    도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키기 위한 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 산성 물질

    의 혼합물을 포함하는 매트릭스를 포함하는 제약 조성물.
21. 제20항에 있어서, 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키기 위한 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저분자량 산성 물질, 및

    아스코르브산, 황 함유 아미노산, 히드로퀴논 유도체 및 토코페롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제

    중 어느 하나 또는 이들 모두가 매트릭스 내에 혼합되어 있는 제약 조성물.
22. 제18항에 있어서,

    도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어, 및

    코어를 피복하는 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 폴리에틸렌옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 염기성 물질을 포함하는 코팅층

    을 포함하며, 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 산성 물질은 코어 및 코팅층 중 어느 하나 또는 이들 모두 내에 혼합되어 있는 제약 조성물.
23. 제22항에 있어서, 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키기 위한 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저분자량 산성 물질, 및

    아스코르브산, 황 함유 아미노산, 히드로퀴논 유도체 및 토코페롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제

    중 어느 하나 또는 이들 모두가 코어 및 코팅층 중 어느 하나 또는 이들 모두 내에 추가로 혼합되어 있는 제약 조성물.
24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 서방성 제제인 제약 조성물.
25. 삭제
26. 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염,

    에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 폴리에틸렌옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 염기성 물질, 및

    메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 산성 물질

    을 포함하는 매트릭스형 서방성 제제.
27. 제26항에 있어서, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저분자량 산성 물질, 및

    아스코르브산, 황 함유 아미노산, 히드로퀴논 유도체 및 토코페롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제

    중 어느 하나 또는 이들 모두를 추가로 포함하는 매트릭스형 서방성 제제.
28. 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 폴리에틸렌옥시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 염기성 물질을 혼합하는 단계, 및

    혼합물을 과립화하는 단계

    를 포함하며, 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키기 위해 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고분자량 산성 물질을 혼합 단계 및 과립화 단계 중 어느 하나 또는 이들 모두의 단계 중에, 상기 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 상기 고분자량 염기성 물질의 혼합물에 첨가하는, 제약 조성물의 제조 방법.
29. 제28항에 있어서, 고분자량 산성 물질을 분말로서 첨가하는 제조 방법.
30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키기 위해 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루탐산 히드로클로라이드, 염산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 저분자량 산성 물질, 및

    아스코르브산, 황 함유 아미노산, 히드로퀴논 유도체 및 토코페롤로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항산화제

    중 어느 하나 또는 이들 모두를 혼합 단계 및 과립화 단계 중 어느 하나 또는 이들 모두의 단계 중에, 상기 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 상기 고분자량 염기성 물질의 혼합물에 추가로 첨가하는 제조 방법.
31. 제30항에 있어서, 저분자량 산성 물질 및 항산화제 중 어느 하나 또는 이들 모두를 용액 또는 현탁액으로서 첨가하는 제조 방법.

Images