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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von donepezilhaltigen Tabletten, wie z. B. nicht überzogene Tabletten, überzogene Tabletten (Filmtabletten), Schmelztabletten.
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Donepezil ist ein Piperidin-Derivat, das in Form des Hydrochlorids als Antidementivum zugelassen ist. Es eignet sich zur symptomatischen Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimertyp.
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Pharmazeutisch eingesetzt wird ein Racemat der (R) und (S) Form, dass unter der Marke Aricept® vertrieben wird. Es handelt sich bei Donepezilhydrochlorid um ein weißes, kristallines Pulver mit guter Löslichkeit in Chloroform, mittlerer Löslichkeit in Wasser und Essigsäure, geringer Löslichkeit in Ethanol und Acetonitril und praktischer Unlöslichkeit in Ethylacetat und Hexan.
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Für eine Tablette ist eine Reihe von Eigenschaften wünschenswert. Diese sind unter anderem:
- – schnelle Wirkstofffreisetzung;
- – schneller Zerfall der Tabletten bzw. Filmtabletten, um eine schnelle Auflösung des Wirkstoffes zu befördern
- – eine rasche Auflösung in wässrigem Medium, insbesondere in 0,1 N HCl Lösung und physiologisch relevanten Pufferlösungen mit pH-Werten von 4,6 und 6,8;
- – wirtschaftlicher Herstellungsprozess mit möglichst wenig Schritten und einer Proportionalität bei der Herstellung;
- – hinreichende Stabilität, um eine Haltbarkeit von mindestens drei Jahren zu gewährleisten.
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Aufgrund des hohen Feinheitsgrades des pulverförmigen Wirkstoffes (90% < 30 μm) sowie dessen hoher Löslichkeit ist zu erwarten, dass die Direktverpressung einer Wirkstoff/Hilfsstoffmischung das Herstellverfahren der Wahl zur Erzeugung schnell freisetzender Tabletten mit guter Dosiergenauigkeit ist. Das Aufbringen eines wasserlöslichen Filmüberzuges ist optional. Er dient z. B. der Geschmacksüberdeckung oder der Farbgebung und ist so auszulegen, dass die Wirkstofffreisetzung nicht beeinträchtigt wird.
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Entsprechende Untersuchungen zur direkten Verarbeitung Donepezil-haltiger Pulvermischungen zeigten jedoch, dass bei der Direktkomprimierung die Wiederfindung der eingesetzten Wirkstoffmenge nicht gewährleistet ist. Es traten nämlich Wirkstoffverluste von mehr als 5 Gew.-% auf. Es stellte sich heraus, dass der Wirkstoff beim Trockenmischen eine erhebliche Affinität zu den Behälteroberflächen entfaltete, die zu einer Wirkstoffabreicherung in der Pulverpressmasse führte. Sogar mit inerten Mischgefäßen aus Glas konnte diese Wirkstoffabreicherung in einem Ausmaß von mehr als 5 Gew.-% verifiziert werden.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von donepezilhaltigen Tabletten bereit zu stellen, das zumindest einige der oben genannten Eigenschaften erfüllt und zudem auch eine hohe Wirkstoffwiederfindungsrate erreicht bzw. Wirkstoffverluste minimiert.
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Gelöst wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung einer donepezilhaltigen Tablette umfassend den Schritt der Feuchtgranulierung von Donepezil mit einer Granulierflüssigkeit zusammen mit Hilfsstoffen.
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Erfindungsgemäß wird Donepezil dabei zunächst in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und anschließend mit den üblichen Hilfsstoffen zu einem Feuchtgranulat vermengt. Daran anschließend wird das feuchte Granulat getrocknet und nach dem Mischen mit weiteren Hilfsstoffen zu Tabletten gepresst. Auf diese wird dann optional in einem weiteren Herstellschritt ein Filmüberzug aufgesprüht.
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Als Hilfsstoffe kommen insbesondere Tablettenfüllstoffe, Tablettenfüllbindemittel und Tablettenbindemittel oder Gemische dieser Stoffe in Frage. Beispiele hierfür sind Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Lactose, Sorbitol, Mannitol, Xylitol, Isomalt, Calciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat, Calciumsulfat, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Siliciumdioxid.
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Als Granulierflüssigkeit, in der Donepezil oder das Donepezil-Derivat zunächst gelöst oder suspendiert wird, haben sich insbesondere Wasser, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Polyethylenglycol, Glycerol, Aceton und Mischungen hiervon bewährt.
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Bevorzugt wird das Donepezil dabei zunächst gelöst, nicht nur suspendiert.
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In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Gesamtgewicht der erhaltenen Tablette beim 10 bis 60fachen des Wirkstoffgewichts, bevorzugt beim 10 bis 30fachen.
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Ein bevorzugtes Derivat von Donepezil ist das Donepezilhydrochlorid.
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In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Tablette anschließend mit einem Filmüberzug versehen.
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Gegenstand der Erfindung ist auch eine donepezilhaltige Tablette, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlich ist.
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Dabei kann es sich z. B. um eine nicht überzogene Tablette, eine überzogene Tablette (Filmtablette) oder eine Schmelztablette handeln.
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1 und 2 zeigen Ergebnisse der Untersuchung des Auflösungsverhaltens gemäß Beispiel 17.
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3 und 4 zeigen Ergebnisse der Untersuchung des Auflösungsverhaltens gemäß Beispiel 18.
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Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1: (Vergleichsbeispiel)
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Folgende Inhaltstoffe wurden durch direkte Komprimierung zu Tabletten der Dosisstärke 5 mg verpresst:
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
| Lactose | 75 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 33 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 6 mg |
| Magnesiumstearat | 1 mg |
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Analog wurden im zweiten Versuch Tabletten der Dosisstärke 10 mg durch direkte Komprimierung hergestellt:
| Donepezilhydrochlorid | 10 mg |
| Lactose | 150 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 66 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 12 mg |
| Magnesiumstearat | 2 mg |
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Die 5 mg Tabletten wurden auf einen Durchmesser von 7 mm, die 10 mg Tabletten auf einen Durchmesser von 9 mm gepresst. Abschließend wurden die Tabletten mit einer Polyvinylalkokol-haltigen Lackdispersion beschichtet. Die Tabletten wiesen bei schnellem Zerfall und schneller in-vitro-Wirkstofffreisetzung in 0,1 N Salzsäure eine gute mechanische Stabilität auf.
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Beispiel 2: (Vergleichsbeispiel)
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In einem weiteren Versuch wurden folgende Inhaltsstoffe durch direkte Komprimierung verpresst:
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
| Mannitol | 68,35 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 30,25 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 5,5 mg |
| Magnesiumstearat | 0,9 mg |
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Es wurden ebenfalls Tabletten mit der doppelten Dosierung hergestellt:
| Donepezilhydrochlorid | 10 mg |
| Mannitol | 136,7 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 60,5 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 11 mg |
| Magnesiumstearat | 1,8 mg |
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Die 5 mg Tabletten wurden auf einen Durchmesser von 7 mm, die 10 mg Tabletten auf einen Durchmesser von 9 mm gepresst. Abschließend wurden die Tabletten mit einer Hydroxypropylmethylcellulose-haltigen Lackdispersion überzogen. Die Tabletten wiesen bei schnellem Zerfall und schneller in-vitro-Wirkstofffreisetzung sowohl in 0,1 N Salzsäure als auch in wässriger Pufferlösung pH 6.8 eine gute mechanische Stabilität auf.
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Beispiel 3:
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Anschließend wurde analytisch die Wiederfindungsrate an jeweils 10 Tabletten bestimmt. Sie lag bei den lactosehaltigen Tabletten (Beispiel 1) bei 94,15 +/–0,65% und bei verschiedenen Untersuchungen der manitolhaltigen Produkte (Beispiel 2) bei 94,28 +/– 1,17%, 94,60 +/– 1,49% und 93,72 +/– 0,85%. Als Ursache für den offensichtlichen Wirkstoffverlust der Tabletten konnte in weiteren Untersuchungen eine Wirkstoffabreicherung beim trockenen Mischen des Wirkstoffes mit den übrigen Pulverkomponenten ermittelt werden. Hierzu durchgeführte Untersuchungen zeigten, dass sogar bei dem trockenen Vermischen des Pulvers in einem nicht-metallischen Mischbehälter, d. h. einem Glasgefäß, mehr als 5% des Wirkstoffes der Pulvermischung durch Anhaftung an der Behälterwand (Glaswand) entzogen wurde.,
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Beispiel 4:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Tricalciumphosphat | 40,47 mg |
| mikrokristalline Cellulose | 35,00 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 10 mg |
| Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) | 5 mg |
mit einer Lösung aus:
| Wasser | 10 mg |
| Phosphorsäure, 85% | 2,38 mg |
| Dinatriumphosphatdihydrat | 2,15 mg |
feucht granuliert.
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Zusätzlich wurde auf das feuchte Granulat (Vorgranulat) eine Granulierflüssigkeit (Lösung, ca. 45°C) aus:
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
| Ethanol | 10 mg |
| Wasser | 30 mg |
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aufgetragen. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat 19 mg Dicalciumphosphat, wasserfrei und 1 mg Magnesiumstearat zugesetzt. Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 120 mg schweren Tabletten verpresst. Die analytischen Untersuchungen der erhaltenen Tabletten ergaben eine Wiederfindungsrate von 99,23 +/– 0,66%.
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Beispiel 5:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Tricalciumphosphat | 39 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 38 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 10 mg |
| Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) | 5 mg |
mit einer bei ca. 45°C hergestellten Lösung aus:
| Povidon K 90 | 3 mg |
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
| Wasser | 60 mg |
feucht granuliert. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat 19 mg mikrokristalline Cellulose, 5 mg Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), und 1 mg Magnesiumstearat zugesetzt. Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 125 mg schweren Tabletten verpresst.
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Beispiel 6:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Mikrokristalline Cellulose | 40 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 5,5 mg |
mit einer bei ca. 45°C hergestellten Losung aus:
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
| Wasser | 27 mg |
feucht granuliert. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat die folgenden Pulver-Komponenten zugesetzt:
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 27,5 mg |
| Mannitol | 26,1 mg |
| Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) | 5 mg |
| Glyceroldibehenat | 0,9 mg |
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Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 110 mg schweren Tabletten verpresst.
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Beispiel 7:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Mikrokristalline Cellulose | 40 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 5,5 mg |
mit einer bei ca. 45°C hergestellten Lösung aus:
| Wasser | 27 mg |
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
feucht granuliert. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat 58,6 mg Mannitol und 0,9 mg Magnesiumstearat zugesetzt. Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 110 mg schweren Tabletten verpresst.
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Beispiel 8:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Mikrokristalline Cellulose | 40 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 5,5 mg |
mit einer bei ca. 45°C hergestellten Lösung aus:
| Wasser | 27 mg |
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
feucht granuliert. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat 58,6 mg Emdex (Glucosesirup, sprühgetrocknet) und 0,9 mg Magnesiumstearat zugesetzt. Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 110 mg schweren Tabletten mit 7 mm Durchmesser verpresst.
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Beispiel 9:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Mikrokristalline Cellulose | 40 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 5,5 mg |
mit einer bei ca. 45°C hergestellten Lösung aus:
| Wasser | 27 mg |
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
feucht granuliert. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat 58,6 mg Isomalt und 0,9 mg Magnesiumstearat zugesetzt. Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 110 mg schweren Tabletten verpresst.
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Beispiel 10:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Mikrokristalline Cellulose | 35 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 5,5 mg |
| Hochdisperses Siliciumdioxid | 1,2 mg |
mit einer bei ca. 45°C hergestellten Lösung aus:
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
| Wasser | 27 mg |
feucht granuliert. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat 189,3 mg Ludiflash von BASF (90% Mannitol, 5% Crospovidon, 5% Polyvinylacetat), 3,6 mg Glyceroldibehenat und 0,4 mg Magnesiumstearat zugesetzt. Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 240 mg schweren runden Schmelztabletten mit 9 mm Durchmesser verpresst. Diese Tabletten zeichnen sich durch einen besonders raschen Zerfall (max. 30 sec.) in der Mundhöhle unter Bildung einer feindispersen Suspension aus.
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Beispiel 11:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Mikrokristalline Cellulose | 35 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 5,5 mg |
| Hochdisperses Siliciumdioxid | 1,2 mg |
mit einer bei ca. 45°C hergestellten Lösung aus:
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
| Wasser | 27 mg |
feucht granuliert. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat 189,7 mg Ludiflash von BASF (90% Mannitol, 5% Crospovidon, 5% Polyvinylacetat), 3,6 mg Natriumstearylfumarat zugesetzt. Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 240 mg schweren runden Schmelztabletten mit 9 mm Durchmesser verpresst. Diese Tabletten zeichnen sich durch einen besonders raschen Zerfall (max. 30 sec.) in der Mundhöhle unter Bildung einer feindispersen Suspension aus.
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Beispiel 12:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Mikrokristalline Cellulose | 35 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 5,5 mg |
| Hochdisperses Siliciumdioxid | 1,2 mg |
mit einer bei ca. 45°C hergestellten Lösung aus:
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
| Wasser | 27 mg |
feucht granuliert. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat 66,3 mg Mannitol (Parteck M 200), 5 mg Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), 1,8 mg Glyceroldibehenat und 0,2 mg Magnesiumstearat zugesetzt. Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 120 mg schweren runden Tabletten mit 7 mm Durchmesser verpresst.
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Beispiel 13:
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Es wurde eine Pulvermischung aus:
| Mikrokristalline Cellulose | 35 mg |
| Hydroxypropylcellulose, niedrig subst. | 5,5 mg |
| Hochdisperses Siliciumdioxid | 1,2 mg |
mit einer bei ca. 45°C hergestellten Lösung aus:
| Donepezilhydrochlorid | 5 mg |
| Wasser | 27 mg |
feucht granuliert. Nach dem Trocknen wurden dem Granulat 67,1 mg Mannitol (Parteck M 200), 5 mg Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) und 1,2 mg Natriumstearylfumarat zugesetzt. Nach dem Mischen dieser Komponenten mit dem getrockneten Granulat wurde die pressfertige Tablettiermischung erhalten. Diese wurde zu 120 mg schweren runden Tabletten mit 7 mm Durchmesser verpresst.
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Beispiel 14:
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Die Tabletten des Beispiels 12 wurden durch Aufsprühen einer wässrigen Lackdispersion bestehend aus:
| Hypromellose | 2,3850 mg |
| Hyprolose | 1,1925 mg |
| Macrogol 6000 | 0,5725 mg |
| Magnesiumstearat | 0,14 mg |
| Titandioxid | 0,71 mg |
| Wasser | 61,67 mg |
beschichtet. Die Menge der hierbei aufgetragenen Lacktrockensubstanz pro Filmtablette betrug 5 mg, so dass ein Filmtabletten-Gesamtgewicht von 125 mg erreicht wurde.
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Beispiel 15:
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Die Tabletten des Beispiels 13 wurden durch Aufsprühen einer wässrigen Lackdispersion bestehend aus:
| Hypromellose | 2,3850 mg |
| Hyprolose | 1,1925 mg |
| Macrogol 6000 | 0,5725 mg |
| Magnesiumstearat | 0,14 mg |
| Titandioxid | 0,71 mg |
| Wasser | 61,67 mg |
beschichtet. Die Menge der hierbei aufgetragenen Lacktrockensubstanz pro Filmtablette betrug 5 mg, so dass ein Filmtabletten-Gesamtgewicht von 125 mg erreicht wurde.
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Beispiel 16:
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Für die Tabletten aus Beispiel 12 wurden Wiederfindungsraten von 102,01 +/– 1,08% ermittelt.
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Für die Tabletten aus Beispiel 13 wurden Wiederfindungsraten von 100,61 +/– 0,82% ermittelt.
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Beispiel 17:
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Das Auflösungsverhalten der Filmtabletten gemäß Beispiel 14 wurde in 900 ml 0,1 N HCl unter Rühren mit 50 Umdrehungen pro Minute gemessen. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgte zu fast 100% innerhalb von 5 min. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.
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Das Auflösungsverhalten der Tabletten gemäß Beispiel 15 wurde in 900 ml 0,1 N HCl unter Rühren mit 50 Umdrehungen pro Minute gemessen. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgte zu fast 100% innerhalb von 5 min. Die Ergebnisse sind in 2 dargestellt.
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Beispiel 18:
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Das Auflösungsverhalten der Tabletten gemäß Beispiel 14 wurde in 900 ml Acetat-Puffer, pH 4.6 unter Rühren mit 50 Umdrehungen pro Minute gemessen. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgte zu fast 100% innerhalb von 5 min. Die Ergebnisse sind in 3 dargestellt.
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Das Auflösungsverhalten der Tabletten gemäß Beispiel 15 wurde in 900 ml Acetat-Puffer, pH 4.6 unter Rühren mit 50 Umdrehungen pro Minute gemessen. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgte zu fast 100% innerhalb von 5 min. Die Ergebnisse sind in 4 dargestellt.
