JP2893191B2 - 放出制御性マトリックス剤 - Google Patents

放出制御性マトリックス剤

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JP2893191B2
JP2893191B2 JP1259674A JP25967489A JP2893191B2 JP 2893191 B2 JP2893191 B2 JP 2893191B2 JP 1259674 A JP1259674 A JP 1259674A JP 25967489 A JP25967489 A JP 25967489A JP 2893191 B2 JP2893191 B2 JP 2893191B2
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Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は安定な放出制御性マトリックス剤に関する。
「従来の技術」 放出制御性（controlled release）とりわけ持続性製
剤は、効力を持続させて投与回数をへらす、また、血中
濃度の急激な立ち上がりを押えて副作用を軽減する、血
中濃度を長時間一定に保つ等の目的から種々の薬物、方
法で検討がなされている。放出制御性製剤には、薬物を
含む核の部分が膜によっておおわれたカプセルタイプ，
放出制御層中に薬物が分散したマトリックスタイプなど
がある。
これら従来の放出制御性製剤は、種々の製剤的工夫を
施す必要があるため、錠剤、カプセル剤、あるいは顆粒
剤の形をとっている。
「発明が解決しようとする課題」 しかしながら、近年服薬する患者が高齢者、子供など
も多いことを考えると、細粒の放出制御性製剤が望まれ
る。また、服用量調整が容易なことも、細粒剤の利点の
１つである。しかし、従来の放出制御性製剤に準じて製
造したのでは、安定な放出制御性製剤特に細粒剤を得る
ことはできなかった。そのために今迄に商品化された放
出制御性細粒剤はまだない。
「課題を解決するための手段」 そこで本発明者らは、製造法が容易かつ経済的で、人
体に有害な溶媒を用いず、溶出速度の調整が容易で服用
しやすく、しかも安定な放出制御性マトリックス剤につ
き種々検討した結果、従来のマトリックス剤では使用さ
れたことのないポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそ
れを含有してなる常温（15〜35℃）で固体のマトリック
スに薬効成分を分散させてマトリックス剤特に細粒剤ま
たは顆粒剤を製造すると、予想外にも安定性、放出制御
性とりわけ持続性のみならず経済性、毒性、効果等にお
いて極めて優れた理想的な放出制御性マトリックス剤が
得られること、さらに上記マトリックス剤の製造におい
て酸性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分
散させる、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質とを分
散させると、上記の優れた特性に加えてpH非依存性（胃
及び腸において一定の速度で薬効成分が溶出する）の放
出制御性細粒剤が得られること、得られたマトリックス
剤をコーティングすることにより更に安定な放出制御性
が得られること、得られたマトリックス剤が商品化に好
適であることを見出し、これらに基づいて本発明を完成
した。
即ち、本発明は、 （１）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ているマトリックス剤、 （２）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ている細粒剤または顆粒剤、 （３）マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを
含有してなる第（１）項記載のマトリックス剤、 （４）マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを
含有してなる第（２）項記載の細粒剤または顆粒剤、 （５）コーティングしてなる第（２）または（４）項記
載の細粒剤または顆粒剤、 （６）第（２）または（５）項記載の細粒剤または顆粒
剤をカプセルに充填してなるカプセル剤、 （７）第（２）または（５）項記載の細粒剤または顆粒
剤を打錠してなる錠剤、 （８）崩壊剤を含有してなる第（７）項記載の錠剤、 （９）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成分と水
に不溶ないし難溶の固体塩基とが分散している細粒剤ま
たは顆粒剤、 （10）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分と
腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒剤、 （11）コーティングしてなる第（９）または（10）項記
載の細粒剤または顆粒剤、 （12）第（９）、（10）または（11）項記載の細粒剤ま
たは顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤、 （13）第（９）、（10）または（11）項記載の細粒剤ま
たは顆粒剤を打錠してなる錠剤、 （14）崩壊剤を含有してなる第（13）項記載の錠剤、 本発明において用いられるポリグリセリン脂肪酸エス
テルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。
ポリグリセリンは、「１分子中にｎ個（環状）〜ｎ＋２
個（直鎖・分枝状）の水酸基と、ｎ−１個（直鎖・分枝
状）〜ｎ個（環状）のエーテル結合をもった多価アルコ
ール」であり［“ポリグリセリンエステル”阪本薬品工
業株式会社編集，発行（1986年５月２日）第12頁］、た
とえば式 ［式中、ｎは重合度を示す。］で表わされるもの等が用
いられ、ｎとしては通常２〜50、好ましくは４〜20の整
数が用いられる。この様なポリグリセリンの具体例とし
ては、たとえばジグリセリン、トリグリセリン、テトラ
グリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘ
プタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、
デカグリセリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリ
セリン、トリアコンタグリセリン等が用いられ、特にた
とえばテトラグリセリン、ヘキサグリセリン、デカグリ
セリン等が繁用される。また、脂肪酸としては、たとえ
ば炭素数８〜40、好ましくは12〜22の飽和または不飽和
高級脂肪酸等を用いることができる。この様な脂肪酸と
しては、たとえばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリ
ン酸、リシノール酸、カプリル酸、カプリン酸、ベヘニ
ン酸等が用いられ、とりわけたとえばステアリン酸、オ
レイン酸、ラウリン酸、リシノール酸等が繁用される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、上記のごときポリグ
リセリンと脂肪酸とのモノエステルまたはポリエステル
が用いられる。この様なポリグリセリン脂肪酸エステル
は、分子量が通常200〜5000、好ましくは300〜2000であ
り、HLB（hydrophile-lypophile balance;親水性親油性
バランス）が通常１〜22、好ましくは１〜15のものが用
いられる。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、用
いられる薬効成分により適宜選択することができ、たと
えば薬効成分を0.00001〜5g/ml、好ましくは0.0001〜1g
/ml加温溶融させることができるものを用いてもよい。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、たと
えばカプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ
（トリ）グリセリド、カプリル酸モノ（デカ）グリセリ
ド、ラウリン酸モノ（デカ）グリセリド、ラウリン酸モ
ノ（ヘキサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テトラ）グ
リセリド、オレイン酸ジ（トリ）グリセリド、オレイン
酸ジ（テトラ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリ
セリド、リノール酸ジ（テトラ）グリセリド、リノール
酸ジ（ヘキサ）グリセリド、リノール酸（ヘプタ）グリ
セリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド、ステア
リン酸デカ（デカ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テ
トラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ヘキサ）グリセ
リド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステ
アリン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸ペン
タ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸セスキ（デカ）グ
リセリド、オレイン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、オ
レイン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸モノ
（デカ）グリセリド、オレイン酸デカ（デカ）グリセリ
ド、ステアリン酸トリ（テトラ）グリセリド、ステアリ
ン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、オレイン酸モノ（テ
トラ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（テトラ）グリセ
リド、パルミチン酸モノ（デカ）グリセリド、パルミチ
ン酸デカ（デカ）グリセリド、パルミチン酸モノ（ヘキ
サ）グリセリド、パルミチン酸セスキ（ヘキサ）グリセ
リド、パルミチン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、パルミ
チン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、バルミチン酸モノ
（テトラ）グリセリド、パルミチン酸トリ（テトラ）グ
リセリド、パルミチン酸ペンタ（テトラ）グレセリド等
の１種または２種以上の混合物が用いられ、好ましくは
たとえばステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（た
とえば阪本薬品（株）製のPS-310等）、ステアリン酸モ
ノ（テトラ）グリセリド（たとえば阪本薬品（株）製の
MS-310等）、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド
（たとえば阪本薬品（株）製のPS-500等）、ステアリン
酸セスキ（ヘキサ）グリセリド（たとえば阪本薬品
（株）製のSS-500等）、ステアリン酸モノ（デカ）グリ
セリド等が繁用される。とくに、ポリグリセリン脂肪酸
エステルがステアリン酸モノ（デカ）グリセリドである
場合には薬効成分の吸収が良好でかつ安定な放出制御性
が得られる。これらポリグリセリン脂肪酸エステルの使
用量は、目的が達成される限り特に限定されないが、通
常重量換算で薬効成分の約0.001〜10000倍、好ましくは
0.001〜50倍、より好ましくは0.005〜５倍である。
また、本発明においては、ポリグリセリン脂肪酸エス
テルを含有してなる常温で固体のマトリックスが用いら
れる。このマトリックスには、上記で述べたごときポリ
グリセリン脂肪酸エステルを上記の使用量含有させるの
がよい。本発明におけるマトリックスは、常温で固体で
あって特に融点30〜150℃好ましくは40〜120℃のものが
用いられる。このマトリックスには、ポリグリセリン脂
肪酸エステルに加えてたとえば脂質等を含有させること
により一層好ましい結果を得ることができる。この様な
脂質としては、製剤上許容しうる水不溶性物質であり医
薬の溶出速度を調整する作用を有するものが用いられ、
好ましくは軟化点または融点として40〜120℃より好ま
しくは40〜90℃を有する脂質が用いられる。脂質の具体
例としては、たとえば硬化油（たとえばヒマシ油、綿実
油、大豆油、菜種油、牛脂等）、蜜ロウ、カルナバロ
ウ、鯨ロウ、レシチン，パラフィン、マイクロクリスタ
リンワックス、たとえばステアリン酸、パルミチン酸等
の脂肪酸またはその塩（たとえばナトリウム塩、カリウ
ム塩等）、たとえばステアリルアルコール、セチルアル
コールなどの脂肪アルコール、グリセライドなどが用い
られ、とりわけたとえば硬化綿実油、硬化ヒマシ油、硬
化ダイズ油、カルナバロウ、ステアリン酸、ステアリル
アルコール、マイクロクリスタリンワックス等が繁用さ
れる。脂質の使用量は、目的に支障の範囲で使用される
ことができ、通常重量換算で薬効成分の約0.01〜100倍
好ましくは１〜20倍である。
本発明における常温で固体のマトリックスには、特に
支障のない限り、一般にマトリックス剤特に細粒剤また
は顆粒剤の製造に用いられる添加剤を適宜使用すること
ができる。例えば乳糖、コーンスターチ、アビセル、粉
糖、ステアリン酸マグネシウム等の賦形剤、たとえばで
んぷん、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース
カルシウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊
剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、
帯電防止剤、崩壊延長剤等を適宜添加できる。
薬効成分としては、比較的融点の高い（たとえば約12
1℃以上）医薬、たとえば塩酸フェニルプロパノールア
ミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェニレフ
リン、テオフィリン、カフェイン、塩酸プロカインアミ
ド、スルファニルアミド、セファレキシン、アンピシリ
ン、モルシドミン、インドメタシン、スルフィソキサゾ
ール、スルファダイアジン、ディアゼパム、バルプロ
酸、硫酸キニジン、アスピリン、3,4−ジヒドロ−2,8−
ジイソプロピル−３−チオキソ−2H−1,4−ベンズオキ
サジン−４−アセティックアシッド（以下“AD-5467"と
称する）、塩酸デラプリル、イプリフラボン、トレピブ
トン等や、比較的融点の低い（約０〜120℃、好ましく
はたとえば約40〜120℃）医薬、たとえば硝酸イソソル
バイド、ケトプロフェン、シクランデレート、イデベノ
ン、２−（12−ヒドロキシドデカ−5,10−ジイニル）−
3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン（以下“AA-86
1"と称する）などが用いられるほか、たとえばインスリ
ン、バソプレッシン、インターフェロン、IL-2、ウロキ
ナーゼ、a.FGF、b.FGFなどのペプタイド、タンパク等も
薬効成分として用いることができ、本発明のマトリック
ス剤ではこれら医薬を徐々に消化管中で溶解または（お
よび）吸収させることができる。
これら薬効成分はその性質により消化管内における溶
解性、吸収部位などが異なる。一般的に塩基性薬効成分
は、酸性側では溶解性がますがアルカリ側では溶解性は
低下するので、最初に通過する胃では酸性のため薬効成
分の溶出ははやいが中性〜弱アルカリ性の腸では溶出が
おそい。また、酸性薬効成分は、アルカリ側では溶解性
がますが酸性側では溶解性は低下するので、中性〜弱ア
ルカリ性の腸では溶出がはやいが最初に通過する胃では
酸性のため溶出はおそい。そこで胃および腸の両方にお
いて一定の速度で薬効成分の溶出が行われるように、pH
とは無関係にてきせつな溶出を保持するため、本発明に
おいては、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを
含有してなる常温で固体のマトリックスに、酸性薬効成
分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散させる、あ
るいは塩基性薬効成分と腸溶性物質とを分散させること
を行ってもよい。
ここにおいて、酸性薬効成分は水溶液が酸性（たとえ
ばpH1.5以上ないし7.0未満、好ましくは2.0〜6.8）を示
すものあるいは酸性基（たとえばカルボキシル基等）を
有するものであり、たとえばインドメタシン、サリチル
酸、AD-5467、トレピブトン、アモキサノクス、アスピ
リン、バルプロ酸、ケトプロフェン、イブプロフェン、
エピネフリン、ハロペリドール、レセルピン、アスコル
ビン酸、アセトアミノフェン、プロベネシド等が用いら
れ、特にAD-5467、トレピブトン、インドメタシン等が
繁用される。固体塩基は、水に不溶ないし難溶（水に対
する溶解度は37℃で0.1g/ml以下好ましくは0.001g/ml以
下）のものが用いられるが、溶解度の低いほうが好まし
い結果が得られる。この様な固体塩基としては、たとえ
ば酸化マグネシウム，水酸化マグネシウム，ケイ酸マグ
ネシウム，炭酸マグネシウム，ケイ酸アルミニウム，水
酸化アルミニウム，ケイ酸（サイロイド，エアロシ
ル），メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリ
ン），ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸アルミ
ニウム，ステアリン酸ナトリウムなどの周期表第I,II,I
II族の金属の酸化物、水酸化物、無機酸塩または有機酸
塩などの１種又は２種以上が用いられる。固体塩基の粒
径は通常50μｍ以下好ましくは0.05〜20μｍである。固
体塩基の使用量は全重量に対して通常１〜80重量％、好
ましくは１〜50重量％、より好ましくは10〜30重量％で
ある。
また、塩基性薬効成分は、その水溶液が塩基性（たと
えばpH7.0〜13.0、好ましくは7.0〜10.5）を示すものあ
るいは塩基性基（たとえばアミノ基等）を有するもので
あり、たとえばビンポセチン（vinpocetine）、エスタ
ゾラム、アセタゾールアミド、パパベリン、トリブタミ
ド、アセトヘキサミド、テオフィリン、ベラパミル、キ
ニジン、プロプラノロール、モルフィン、エフェドリ
ン、スコポラミン、クロルプロマジン、塩酸マニジピン
等が用いられ、特にたとえばビンポセチン、アセタゾー
ルアミド等が繁用される。そして、腸溶性物質として
は、胃ではほとんど溶けなくて腸で始めて溶けるものが
用いられるが、特に微粉末（10〜0.05μｍ）のものを用
いると好結果が得られる。この様な腸溶性物質として
は、高分子（分子量30,000〜500,000、好ましくは70,00
0〜400,000）で酸性の化合物であってもよく、たとえば
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セル
ロースアセテートフタレート，カルボキシメチルエチル
セルロース（CMEC AQ ：興人社製），メタアクリル酸
メタアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット
（Eudragit） L100-55,オイドラギット L100,オイド
ラギット S100:レーム ファルマ“Rohm Pharma"社製，
西ドイツ）などの酸性高分子の１種又は２種以上が用い
られ、特にたとえばオイドラギット L100-55等が繁用さ
れる。腸溶性物質の粒径は通常50μｍ以下好ましくは0.
05〜10μｍである。腸溶性物質は全重量に対して通常１
〜80重量％、好ましくは１〜50重量％、より好ましくは
10〜30重量％である。
本発明のマトリックス剤においては上記のごとき酸性
薬効成分及び塩基性薬効成分を含む薬効成分は、マトリ
ックス剤全体の0.005〜75重量％好ましくは0.01〜50重
量％含有させる。
本発明のマトリックス剤は、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリッ
クスに薬効成分を分散（以下固形のみならず液状の分散
も含む）させてマトリックス特に細粒または顆粒にす
る、あるいはポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれ
を含有してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成
分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散させてマト
リックス特に細粒または顆粒にする、あるいはポリグリ
セリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で
固体のマトリックスに塩基性薬効成分と腸溶性物質とを
分散させてマトリックス特に細粒または顆粒にすること
により製造することができる。たとえばポリグリセリン
脂肪酸エステルまたはそれと常温で固体のマトリックス
を作りうる上記のごとき添加剤とを加温（40〜150℃好
ましくは50〜110℃）溶融したものに、薬効成分、ある
いは酸性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基、あ
るいは塩基性薬効成分と腸溶性物質を適量加えて分散さ
せた後に冷却し、マトリックス特に細粒または顆粒とす
る等によって本発明の安定な放出制御性マトリックス剤
特に細粒剤または顆粒剤を得ることができる。ポリグリ
セリン脂肪酸エステルを加温溶融する際に上記の脂質、
添加剤を一緒に加温溶融させてもよく、また別々に加温
溶融した後に混合してもよい。また、薬効成分と共に添
加剤の粒子を加えることもできる。公知の造粒機等を用
いて目的の細粒（通常500〜10μｍの粒子75重量％以
上、500μｍ以上の粒子５重量％以下、10μｍ以下の粒
子10重量％以下であり、好ましくは500〜105μｍの粒子
75重量％以上、500μｍ以上の粒子５％重量以下、74μ
ｍ以下の粒子10重量％以下である）、顆粒剤（たとえば
1410〜500μｍの粒子90重量％以上、177μｍ以下の粒子
５重量％以下である）等のマトリックス剤にすることが
できる。細粒剤を製造する場合は冷却下に細粒にするの
が特によく、たとえば噴霧冷却、特にスプレーチリング
等を行うことにより球形の細粒剤を得るのが好ましい。
スプレーチリングは、たとえば通常10〜6,000回転／
分、好ましくは900〜6,000回転／分、より好ましくは1,
000〜3,000回転／分の高速回転ディスク（たとえば直径
５〜100cm、好ましくは10〜20cmの平滑円盤等であり、
たとえばアルミ製円盤等）の上に一定流速（２〜200g/
分、好ましくは５〜100g/分）で滴下する等により行う
ことができる。
本発明のマトリックス剤特に細粒剤又は顆粒剤は、た
とえば表面改質、味のマスキング、腸溶性などの目的の
ため自体公知の方法でコーティングしたマトリックス剤
としてもよい。そのコーティング基剤としては、たとえ
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース，エチルセルロ
ース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピ
ルセルロース，粉糖，ポリオキシエチレングリコール，
ツィーン80,プルロニックF68,ヒマシ油，セルロースア
セテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテー
トサクシネート，アクリル酸系ポリマー（オイドラギッ
トL100-55,L-100,S-100,レーム ファルマ社製，西ドイ
ツ），カルボキシメチルエチルセルロース，ワックス類
等のほか、タルク，酸化チタン，ベンガラ等の色素が用
いられ、これら単独あるいは２種以上を組みあわせて一
層あるいは二層にコーティングしてもよい。コーティン
グには、自体公知の方法が採用される。すなわちパンコ
ーティング法，流動コーティング法，転動コーティング
法などにより、コーティング基剤を水あるいは有機溶媒
に分散あるいは溶解したものをたとえばスプレーする等
により行なう。細粒剤は通常25〜70℃好ましくは25〜40
℃でコーティングされるのがよい。
本発明の放出制御性マトリックス剤は細粒又は顆粒の
形態が好ましいが、医療機関や服用者の便宜から、錠剤
が求められる場合には、上記のごとくして得られるマト
リックス剤特に細粒剤又は顆粒剤を、必要ならば賦形剤
（とりわけ上記のごとき崩壊剤等）と共に常法に従って
たとえば0.2〜2.0トン／cm2好ましくは0.2〜1.0トン／c
m2で打錠することにより錠剤を製することもでき、又細
粒剤又は顆粒剤を常法によりカプセルに充填することに
よりカプセル剤とすることもできるが、これら錠剤、カ
プセル剤は本発明のマトリックス剤特に細粒剤又は顆粒
剤と同じ優れた効果を有し、安定な放出速度を示す放出
制御性錠剤又はカプセル剤が得られるが、この錠剤又は
カプセル剤又は本発明の範囲に含まれる。
かくして得られる本発明のマトリックス剤の細粒剤、
顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等は、一般の細粒剤、顆粒
剤、錠剤及びカプセル剤と同様にして用いることがで
き、たとえば薬効成分の対象患者（人、家畜、実験用動
物等の哺乳動物）に経口的に投与すること等により使用
できる。
「作用」 本発明のマトリックス剤の細粒剤、顆粒剤、錠剤及び
カプセル剤は、医薬（薬効成分）の放出速度の変化しな
い極めて安定な放出制御性を有しており、長期間の保存
後においても医薬の放出パターンにほとんど変化がない
ほか、薬物の味、臭いをマスキングすることもでき、薬
物の溶出速度が制御し易い、適用薬物の範囲が広い、製
造時には有機溶媒を必要とせず、製造過程で大気汚染を
生じることなく、製剤に残留溶媒の危険性及び静電気の
発生もなく、製造工程が簡便で特別な装置も必要とせ
ず、従って放出制御性製剤としては理想的なものであ
る。
「実施例」 つぎに実施例をあげて本発明を更に詳しく説明する
が、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではな
い。
後述の実施例における溶出速度の測定は次に示した方
法によって行なった。すなわち、第十一改正日本薬局方
（以下日局11と略記する。）の溶出試験法の第２法（パ
ドル法）に準じて、界面活性剤を添加した溶出液900ml
中、パドル回転数100rpmで行い、経時的にサンプリング
し、ろ過した液の吸光度から溶出率を算出した。
実施例１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310 ）80gを90℃に加温、融解し、20gの
テオフィリンを投入して30分間撹拌し分散させた。これ
を90℃に加温し、2000rpmで回転している直径15cmのア
ルミ製ディスクに20g/分で滴下し、42メッシュの篩を通
過し60メッシュの篩を通過しない（以下42/60メッシュ
と略記する）ところの球形の細粒剤を得た。
実施例２ ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:MS-310 、以下“MS-310"と略称する。）37.5
gと硬化綿実油42.5gとを90℃で加温、融解し、テオフィ
リン20gを投入して30分間撹拌分散させた以外は実施例
１と同様にして（即ちスプレーチリング“Spray Chilli
ng"して）42/60メッシュ球形の細粒剤を得た。
実施例３ MS-310 25g 硬化綿実油 55g テオフィリン 20g を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし42/6
0メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例４ MS-310 125g 硬化綿実油 67.5g テオフィリン 20g を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし42/6
0メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例５ MS-310 20g 硬化綿実油 40g AD-5467 40g を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし32/4
2メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例６ MS-310 1g 硬化綿実油 109g テオフィリン 90g を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし42/6
0メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例７ MS-310 1g、乳糖45g及び硬化綿実油110gを90℃で加
温、融解し、テオフィリン45gを投入して30分間撹拌分
散させた以外は実施例１と同様にしてスプレーチリング
し42/60メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例８ MS-310 1g ステアリルアルコール 100g AD-5467 100g を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし48/6
0メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例９ 実施例８で得られた細粒剤200g、アビセル75g、ECG50
5（崩壊剤：ニチリン化学社製）25g、ステアリン酸マグ
ネシウム0.9gを混合し、直径11mmの杆（曲率半径15R）
で0.2トン／cm2で打錠して錠剤を得た。
実施例10 MS-310 5g、硬化綿実油20gを90℃で加温、融解し、ビ
ンポセチン1g、オイドラギット L100-55 15gを投入して
30分間撹拌分散させた後、実施例１と同様にしてスプレ
ーチリングし42/60メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例11 MS-310 3g、硬化綿実油20g、ビンポセチン1g及びオイ
ドラギット L100-55を用いて、実施例10と同様にして42
/60メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例12 MS-310 7g、硬化綿実油21gを90℃で加温、融解し、AD
-5467 5g、水酸化マグネシウム10gを投入して30分間撹
拌分散させた後、実施例１と同様にしてスプレーチリン
グして42/60メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例13 水酸化マグネシウム10gの代りに合成ケイ酸アルミニ
ウム10gを用いた以外は、実施例12と同様にして42/60メ
ッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例14 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）91gを加温（90℃）融解し、9gのイデ
ベノンを投入して90℃に保って30分間撹拌し融解させ
た。実施例１と同様にして60/80メッシュの細粒剤を得
た。
比較例として硬化綿実油91gと9gのイデベノンを用い
て上記と同様にして42/60メッシュの細粒剤を得た。40
℃に保存した場合のこれら細粒剤からの溶出率（％：以
下断りない場合％は重量％を示す）を表１に示した。
この表１より、硬化綿実油を用いて得られた細粒剤か
らのイデベノンの40℃、１カ月後の溶出率は速くなって
いるのに比べ本発明のPS-310を用いた細粒剤からの溶出
率は製造直後にくらべ40℃、１カ月後も変化は小さく更
に２カ月後も変化していないので本発明の細粒剤の持続
性が安定であることが明らかにされる。
実施例15 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）75g,ステアリン酸モノ（テトラ）グ
リセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）5gを加温（90
℃），融解させ、トレピブトン10g,酸化マグネシウム30
gを投入し80℃に保って30分撹拌し分散させ、実施例１
と同様にして42/60メッシュの球形の細粒剤を得た。日
局11記載のＩ液,II液およびpH5中での溶出率を表２に示
す。
この表２より、本発明の細粒剤は、広いpH範囲におい
てほぼ同じ速度で薬物を放出するので、安定な放出制御
性を示す細粒剤であることがわかる。
さらに、実施例15で得られた細粒剤を40℃,4カ月保存
した後のＩ液およびII液中での溶出率を表３に示す。
この表３より、本発明の細粒剤の放出制御性は、40
℃,4カ月間の保存後でも製造直後と変わらない溶出率を
示すことにより、極めて安定であることが分る。
実施例16 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）75.2g,ステアリン酸モノ（テトラ）
グリセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）20.8gを加温
（90℃），融解し、ビンポセチン4gおよびオイドラギッ
トL100-55（レーム ファルマ社製，西ドイツ）60gを投
入し80°に保って30分撹拌し分散させ、実施例１と同様
にして42/60メッシュの球形の細粒剤を得た。日局11記
載のＩ液およびII液（以下“Ｉ液”、“II液”と略称す
る）中での溶出を表４に示す。
この表４より、本発明の細粒剤は、pHの異なる環境に
おいても同じ速度で薬物を放出することから、安定な放
出制御性を示す細粒剤であることがわかる。
実施例17 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）75g,ステアリン酸モノ（テトラ）グ
リセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）21gを加温（90
℃），融解し、ビンポセチン4gおよびオイドラギットL1
00-55（レーム ファルマ社製，西ドイツ）60gを投入し
80°に保って30分間撹拌し分散させ、実施例１と同様に
して42/60メッシュの球形の細粒剤を得た。Ｉ液,II液に
40℃で２週間及び４カ月間保存した時の溶出率を表５に
示す。
この表５より、本発明の細粒剤は、40℃,2週後におい
ても製造直後と変わらない安定な放出制御性細粒剤であ
り、その安定性は更に40℃,4カ月後も変化しないことが
分る。
実施例18 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）75g,ステアリン酸モノ（テトラ）グ
リセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）25gを加温（90
℃），融解し、AD-5467 100gを投入し90°に保って30分
間撹拌し分散させ、実施例１と同様にして42/80メッシ
ュの細粒を得た。
実施例19 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）52g,ステアリン酸モノ（テトラ）グ
リセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）4gを加温（90
℃），融解し、AD-5467 10gおよび水酸化マグネシウム4
0gを投入し90°に保って30分間撹拌し分散させ、実施例
１と同様にして42/60メッシュの球形の細粒剤を得た。
得られた細粒剤をＩ液,II液で40℃に保存した後の溶出
率を表６に示した。
この表６より、本発明の細粒剤は、40℃,1カ月後にお
いても製造直後と変わらない溶出率を示す安定な放出制
御性細粒剤であることが分る。
実施例20 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）192g,ステアリン酸モノ（テトラ）グ
リセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）32gを加温（90
℃），融解し、AD-5467 40gおよび水酸化マグネシウム1
60gを投入し90°に保って30分間撹拌して分散させ、実
施例１と同様にして42/60メッシュの球形の細粒剤を得
た。
実施例21 AD-5467 40g PS-310 216g MS-310 8g 水酸化マグネシウム 160g を用いて実施例20と同様にして60/80メッシュの球形の
細粒剤を得た。実施例20と21で得た細粒剤のＩ液,II液
中での溶出率を表７に示した。また実施例20と21で得ら
れたAD-5467含有細粒剤及び比較として5w/v％アラビア
ゴム水懸濁液にAD-5467を4mg/ml溶かした液をそれぞれ
１群４匹のラット（SD系ラット,8週令雄）に投与した。
投与量はいずれもAD-5467として10mg/kgで絶食下に投与
し、血中濃度を測定し表７に示した。
この表７より、本発明の細粒剤は、pHの異なる環境に
おいてもほぼ同じ速度でAD-5467が溶出し、またポリグ
リセリン脂肪酸エステルの組成比を変えることによって
pHに影響されずにしかも速く溶出する細粒剤（実施例2
1）や遅く溶出する細粒剤（実施例20）に製造できるこ
とが分る。
この表８は、AD-5467含有５％アラビアゴム水懸濁液
を投与した場合は、15分でAD-5467の血中濃度はピーク
となり急速に低下するのに比べて、本発明の実施例20の
細粒剤の場合は１時間後に、実施例21の細粒剤の場合で
は２時間後にピークがあり本発明の細粒剤がすぐれた放
出制御性を有していることを示している。
実施例22 ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド（阪本薬品
（株）製）92gを加温（90℃）融解し、イプリフラボン1
8gを投入し、90℃に保って30分間撹拌し、分散させ、実
施例１と同様にして42/60メッシュの球形の細粒剤を得
た。この細粒剤を絶食下ビーグル犬（１才雄、約10kg）
４頭の各々にイプリフラボンとして200mgを経口投与し
てイプリフラボンの主代謝物である７−ヒドロキシ−３
−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン（７−hy
droxy−３−phenyl−4H−１−benzopyran−４−one）の
血中濃度を測定して表９に示した。対照としてイプリフ
ラボン200mgを5w/v％アラビアゴム水懸濁液30mlに分散
したもの（以下“サスペンション”と略す。）を用い
た。
この表９より、実施例22で得られた本発明の細粒剤か
らのイプリフラボンの吸収は、サスペンションにくらべ
約10倍高くしかも持続していることが分る。
実施例23 （１）ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪
本薬品（株）製:PS-310）860g,ステアリン酸モノ（テト
ラ）グリセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）10gを加温
（90℃）融解し、塩酸フェニールプロパノールアミン90
gを投入して90℃に保ち、30分間撹拌して実施例１と同
様にして30/42メッシュの球形の細粒剤を得た。
（２）上記（１）で得た細粒剤300gを流動層乾燥機
（FD-3S:富士産業）に入れ吸気温度45℃，品温35℃にコ
ントロールしてヒドロキシプロピルメチルセルロース
（TC-5R:信越化学（株））の5w/w％水溶液を噴霧してコ
ーティング細粒剤を得た。実施例23（１）と（２）で得
た細粒剤からのフェニルプロパノールアミンの水中での
溶出率を表10に示す。
この表10より、本発明の細粒剤はコーティングした後
も、もとの細粒剤とほぼ同じ溶出率を示し、安定な放出
制御性を有していることが分る。
実施例24 （１）ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本
薬品（株）製:PS-310）800g,ステアリン酸モノ（テト
ラ）グリセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）100gを加
温（90℃）融解し、カフェイン100gを投入して90℃に保
って30分間撹拌し、分散させて、実施例１と同様にして
42/60メッシュの球形の細粒剤を得た。
（２）上記（１）で得た細粒剤250gを流動層乾燥機（FD
-3S:富士産業）に入れ吸気温度45℃，品温35℃にコント
ロールし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの5w/w
％エタノール溶液を噴霧してコーティング細粒剤を得
た。
実施例25 実施例24の（１）で得た細粒剤100g,アビセル90g,カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（FMC−旭化成工
業（株）,Ac-Di-Sol）10g,ステアリン酸マグネシウム0.
6gを混合し直径10mmの杆（平面）で0.2ton/cm2で打錠し
錠剤を得た。
実施例24で得た細粒剤と実施例25で得た錠剤からのカ
フェインの溶出率を表11に示す。
この表11より、本発明の細粒剤をコーティングし打錠
した錠剤（実施例25）からのカフェインの溶出は、打錠
前の細粒剤（実施例24）からと同じ速度で溶出するこ
と、及び両製剤共に安定な放出制御性を示すことが分
る。
実施例26 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）64g,ステアリン酸モノ（テトラ）グ
リセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）16gを加温（90
℃），融解し、塩酸デラプリル20gを投入して70℃に保
って30分間撹拌し、分散させて、実施例１と同様にして
60/80メッシュの球形の細粒剤を得た。得られた細粒剤
からの塩酸デラプリルの溶出率を表13に示した。また、
得られた細粒剤を塩酸デラプリルとして20mg/kgをラツ
トに絶食下投与して、薬効を示す塩酸デラプリルの代謝
物である、ジカルボン酸体［Ｎ−［Ｎ−［（Ｓ）−１−
カルボキシ−３−フェニルプロプル］−Ｌ−アラニル］
−Ｎ−インダン−２−イル）グリシン（Ｎ−［Ｎ−
［（Ｓ）−１−carboxy−３−phenylpropyl］−Ｌ−ala
nyl］−Ｎ−indan−２−yl）glycine）］の血中濃度を
表14に示した。対照として5w/v％アラビアゴム水懸濁液
に塩酸デラプリルを4mg/ml溶かした液を用いた。
この表13より、本発明の60/80メッシュの細粒剤は良
好な持続性の溶出を示すことが分る。
この表14は、塩酸デラプリルの５％アラビアゴム水溶
液をラットに投与した場合、0.25時間に速やかに消失し
ているのに対し、本発明の細粒剤は溶出速度に応じた持
続した血中濃度を示すことが分る。
実施例27 ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド8g（阪本薬品
（株）製:MS-310），ステアリン酸ペンタ（テトラ）グ
リセリド32g（阪本薬品（株）製:PS-310）およびステア
リン酸トリ（テトラ）グリセリド40g（阪本薬品（株）
製:TS-310）を加温，融解し、70℃に調整し、塩酸デラ
プリル20gを投入して30分間撹拌し分散させた。実施例
１と同様にして42/60メッシュの細粒剤を得た。
実施例28 実施例27で得られた細粒250gを流動層乾燥機（FD-3S:
富士産業）に入れ吸気温度45℃，品温35℃にコントロー
ルし、ヒドロキシプロピルセルロースの5w/w％エタノー
ル溶液を噴霧してコーティングしコーティング細粒剤を
得た。
実施例29 実施例28で得られたコーティング細粒剤100g,アビセ
ル90g,カルボキシメチルセルロースナトリウム（FMC−
旭化成工業（株）:Ac-Di-Sol）10g,ステアリン酸マグネ
シウム0.6gを混合し、直径10mmの杆（平面）で0.2ton/c
m2で打錠して錠剤を得た。
実施例27,28および29の細粒剤，コーティング細粒
剤，錠剤からの塩酸デラプリルの溶出率を表15に示す。
この表15より、本発明のコーティングした細粒剤，コ
ーティング細粒剤を打錠した錠剤からの塩酸デラプリル
の溶出はもとの細粒剤と変わらず、安定かつ持続した溶
出を示すことが分る。
実施例30 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）65.6g,ステアリン酸モノ（テトラ）
グリセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）9.4gを加温（9
0℃），融解し、塩酸デラプリル25gを投入し、70℃に保
って30分間撹拌し、分散させて、実施例１と同様にして
42/60メッシュの球形の細粒剤を得た。得られた細粒剤
を40℃保存した時のII液での塩酸デラプリルの溶出を表
16に示す。
この表16より、本発明の細粒剤は、長期の保存後にお
いても優れた放出制御性を有しており、極めて安定な放
出制御性製剤であることが分る。
実施例31 実施例17で得られた細粒剤を１号カプセルに充填して
カプセル剤を得た。
実施例32 実施例18で得られた細粒剤を直径6mmの杆（平面）で
0.1ton/cm2で打錠して錠剤を得た。
実施例33 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製:PS-310）800g,ステアリン酸モノ（テトラ）グ
リセリド（阪本薬品（株）製:MS-310）100g,カフェイン
100gを用いてディスクの回転数を900rpmとした以外は実
施例24の（１）と同様にして、12/48メッシュの顆粒を
得た。
「発明の効果」 本発明の製剤は極めて安定な放出制御性を有している
ので、医薬の投与回数をへらす、副作用を軽減する等が
可能になる。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 47/14,47/34 A61K 9/16,9/22

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれ
    を含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が
    分散しているマトリックス剤。
  2. 【請求項２】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれ
    を含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が
    分散している細粒剤または顆粒剤。
  3. 【請求項３】マトリックスにマイクロクリスタリンワッ
    クスを含有してなる請求項（１）記載のマトリックス
    剤。
  4. 【請求項４】マトリックスにマイクロクリスタリンワッ
    クスを含有してなる請求項（２）記載の細粒剤または顆
    粒剤。
  5. 【請求項５】コーティングしてなる請求項（２）または
    （４）記載の細粒剤または顆粒剤。
  6. 【請求項６】請求項（２）または（５）記載の細粒剤ま
    たは顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤。
  7. 【請求項７】請求項（２）または（５）記載の細粒剤ま
    たは顆粒剤を打錠してなる錠剤。
  8. 【請求項８】崩壊剤を含有してなる請求項（７）記載の
    錠剤。
  9. 【請求項９】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれ
    を含有してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成
    分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とが分散している細
    粒剤または顆粒剤。
  10. 【請求項１０】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそ
    れを含有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬
    効成分と腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒
    剤。
  11. 【請求項１１】コーティングしてなる請求項（９）また
    は（10）記載の細粒剤または顆粒剤。
  12. 【請求項１２】請求項（９）、（10）または（11）記載
    の細粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセ
    ル剤。
  13. 【請求項１３】請求項（９）、（10）または（11）記載
    の細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤。
  14. 【請求項１４】崩壊剤を含有してなる請求項（13）記載
    の錠剤。
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