DE68915695T2

DE68915695T2 - Zubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe.

Info

Publication number: DE68915695T2
Application number: DE68915695T
Authority: DE
Inventors: Yohko Akiyama; Hidetoshi Horibe; Minoru Yoshioka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-11-08
Filing date: 1989-11-07
Publication date: 1994-09-15
Anticipated expiration: 2009-11-08
Also published as: AU645003B2; EP0368247B1; ATE106239T1; DK555389D0; AU3856193A; HU211615A9; AU4443789A; CA2002363C; EP0368247A2; CA2002363A1; DK555389A; EP0368247A3; NZ231281A; DE68915695D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile Matrixpräparate zur regulierten Freisetzung.
Zwecks Reduktion der Anzahl an Dosen, während die Wirkung eines Arzneimittels aufrechterhalten wird, und zwecks Unterdrückung des raschen Anstiegs der Arzneimittelkonzentration im Blut, um dadurch Nebenwirkungen abzuschwächen, oder zwecks langfristiger Beibehaltung der Arzneimittelkonzentration sind Präparate zur gesteuerten Freisetzung, insbesondere pharmazeutische Präparate zur verzögerten Freisetzung mit einer Vielzahl von Arzneimittelsubstanzen und nach einer Anzahl von Verfahren untersucht worden. Die Präparate zur verzögerten Freisetzung umfassen beispielsweise Dosierungsformen vom Kapseltyp, die einen mit einer Membran bedeckten arzneimittelhältigen Kernabschnitt umfassen, und Dosierungsformen vom Matrixtyp, die aus einem in der Arzneimittelfreisetzungsregulierschicht dispergierten Arzneimittel bestehen.
Diese herkömmlichen Präparate zur gesteuerten Freisetzung, die ausgefeilteren Verarbeitungstechniken unterworfen werden müssen, sind in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulat bereitgestellt worden.
Wenn man die Tatsache berücksichtigt, daß Medikamente an eine in letzter Zeit zunehmende Anzahl von älteren Personen und Kindern verabreicht werden, erscheinen Präparate zur gesteuerten Freisetzung in Form eines Feingranulats wünschenswert. Außerdem besteht einer der Vorteile, die Feingranulat bietet, darin, daß ihre Dosis leicht eingestellt werden kann. Jedoch war es bisher nicht möglich, durch Herstellung gemäß einem Herstellungsverfahren für herkömmliche Präparate mit gesteuerter Freisetzung stabile Präparate mit gesteuerter Freisetzung, insbesondere Feingranulat, zu erhalten. Daher wurde bisher in der Vergangenheit kein Feingranulat mit gesteuerter Freisetzung auf den Markt gebracht.
Unter diesen Gegebenheiten haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes intensive Forschungen hinsichtlich Matrixpräparaten mit gesteuerter Freisetzung betrieben, die nach einem praktischen und wirtschaftlichen Herstellungsverfahren ohne ein für Menschen schädliches Lösungsmittel hergestellt werden können, deren Auflösungsrate leicht einzustellen ist, und die für den Patienten leicht einzunehmen und stabil sind. Als Ergebnis haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes festgestellt, daß, wenn ein Wirkbestandteil in einer Matrix dispergiert wird, die bei Umgebungstemperatur (15 bis 35ºC) fest ist und aus einem in herkömmlichen Matrixpräparaten nicht verwendeten Fettsäureester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält, um ein Matrixpräparat, insbesondere Feingranulat, herzustellen, unerwartet ein ideales Matrixpräparat mit gesteuerter Freisetzung erhalten werden kann. Das so erhaltene Matrixpräparat ist bemerkenswerterweise nicht nur hervorragend, was Stabilität und Freisetzungssteuerbarkeit betrifft, sondern auch hinsichtlich Wirtschaftlichkeit, Toxizität, Wirkung usw., und ist weiters dadurch ausgezeichnet, daß, wenn ein pharmazeutisch wirksamer saurer Bestandteil und eine feste Base, die in Wasser unlöslich oder ein wenig löslich ist, oder ein wirksamer basischer Bestandteil und eine enterische Substanz, während des Herstellungsverfahren für das Matrixpräparat wie oben beschrieben dispergiert werden, ein vom pH-Wert unabhängiges Feingranulat mit gesteuerter Freisetzung - erhalten werden kann, was die Auflösung eines Wirkbestandteils im Magen und im Darm mit einer konstanten Rate ermöglicht. Abgesehen von den obigen hervorragenen Eigenschaften sind die resultierenden Matrixpräparate auch zur Vermarktung geeignet. Das hier beschriebene Feingranulat wird als Mikromatrixsystem (MMS) bezeichnet.
Diese Ergebnisse haben die Erfinder dazu gebracht, die vorliegende Erfindung abzuschließen.
Somit betrifft die Erfindung:
1. Ein Matrixpräparat zur gesteuerten Freisetzung, welches einen pharmazeutischen Wirkbestandteil umfaßt, der in einer Matrix dispergiert ist, die bei einer Temperatur von 15-35ºC fest ist und aus einem Fettsäurester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält.
2. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 1, das einen pharmazeutischen Wirbestandteil umfaßt, der in einer Matrix dispergiert ist, die bei einer Temperatur von 15-35ºC fest ist und aus einem Fettsäureester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält.
3. Ein Matrixpräparat nach Anspruch 1, worin in der Matrix mikrokristallines Wachs enthalten ist.
4. Feingranulat oder Granulat nach Aspruch 2, worin in der Matrix mikrokristallines Wachs enthalten ist.
5. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 2 oder 4, worin das Feingranulat oder Granulat mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist.
6. Eine Kapsel, die das Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 2 darin eingefüllt enthält.
7. Eine Tablette, die durch Tablettieren des Feingranulats oder Granulats nach Anspruch 2 oder 5 hergestellt ist.
8. Eine Tablette nach Anspruch 7, die ein Desintegrationsmittel enthält.
9. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 2, das einen pharmazeutisch wirksamen sauren Bestandteil und eine feste Base mit einer Löslichkeit von nicht mehr als 0,1 mg/ml in Wasser bei 37ºC in einer Matrix dispergiert umfaßt, die bei einer Temperatur von 15-35ºC fest ist und aus einem Fettsäureester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält.
10. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 2, welches einen pharmazeutisch wirksamen basischen Bestandteil und eine enterische Substanz, wobei es sich um eine Substanz handelt, die sich im Magen kaum auflöst, aber sich im Darm aufzulosen beginnt, in einer Matrix dispergiert umfaßt, die bei einer Temperatur von 15-35ºC fest ist und aus Fettsäureester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält.
11. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 9 oder 10, das mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist.
12. Eine Kapsel nach Anspruch 6, in die däs Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 9, 10 oder 11 eingefüllt ist.
13. Eine Tablette nach Anspruch 7, die durch Tablettieren des Feingranulats oder Granulats nach Anspruch 9, 10 oder 11 hergestellt ist.
14. Eine Tablette nach Anspruch 13, in der ein Desintegrationsmittel enthalten ist.
Der Fettsäureester eines Polyglycerins gemäß vorliegender Erfindung ist ein Ester, der durch die Kombination von Polyglycerin mit einer Fettsäure gebildet wird. Polyglycerin ist "ein mehrwertiger Alkohol mit n (in einem zyklischen Polyglycerin) - n+2 (in einem geradkettigen oder verzweigten Polyglycerin) Hydroxylgruppen und n-1 (in einem geradkettigen oder verzweigten Polyglycerin) - n (in einem zyklischen Polyglycerin) Atherkombinationen in einem Molekül" (Polyglycerin Esters, S. 12, 20. Mai 1986, herausgegeben von Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd. Japan). Als Polyglycerin können beispielsweise jene der Formel
verwendet werden (worin n den Polymerisationsgrad darstellt). Als n wird normalerweise eine ganze Zahl von 2 bis 50, vorzugsweise 2 bis 20, mehr bevorzugt 2 bis 10 verwendet. Als spezifische Beispiele für solche Polyglycerine werden beispielsweise Diglycerin, Triglycerin, Tetraglycerin, Pentaglycerin, Hexaglycerin, Heptaglycerin, Octaglycerin, Nonaglycerin, Decaglycerin, Pentadecaglycerin, Eicosaglycerin und Triacontaglycerin verwendet, und unter anderem werden Tetraglycerin, Hexaglycerin und Dekaglycerin häufig verwendet. Als die Fettsäure können beispielsweise gesättigte oder ungesättigte höhere Fettsäuren mit einer Kohlenstoffatomanzahl von 8 bis 40, vorzugsweise 12 bis 22, verwendet werden. Als die Fettsäuren werden beispielsweise Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Myristinsäure, Laurinsäure, Ricinolsäure, Caprylsäure, Caprinsäure und Behensäure verwendet, und unter anderem werden Stearinsäure, Ölsäure, Laurinsäure, Ricinolsäure häufig verwendet. Als die Fettsäureester von Polyglycerinen werden Monoester oder Polyester der Polyglycerine mit Fettsäuren wie oben erwähnt verwendet. Solche Fettsäureester von Polyglycerinen haben üblicherweise ein Molekulargewicht von 200 bis 5000, vorzugsweise 300 bis 2000, und eine HLB (Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht) von 1 bis 22, vorzugsweise 1 bis 15. Auch können die Fettsäureester von Polyglycerinen je nach der Art der eingesetzten Wirkbestandteile auf geeignete Weise ausgewählt werden, und es können beispielsweise jene verwendet werden, die fähig sind, durch das Erwärmen von Wirkbestandteilen in Anteilen von 0,00001 bis 5 g/ml, vorzugsweise 0,0001 bis 1 g/ml zu schmelzen. Als spezifische Beispiele für die Fettsäureester von Polyglycerinen können beispielsweise Caprindi(tri)glycerid, Capryldi(tri)glycerid, Caprylmono(deca)glycerid, Laurylmono(deca)glycerid, Laurylmono(hexa)glycerid, Laurylmono(tetra)glycerid, Oleyldi(tri)glycerid, Oleyldi(tetra)glycerid, Linolyldi(tri)glycerid, Linolyldi(tetra)glycerid, Linolyldi(hexa)glycerid, Linolyldi(hepta)glycerid, Stearylmono(decaglycerid, Stearyldeca(deca)glycerid, Stearylmono(tetra)glycerid, Stearylmono(penta)glycerid, Stearylmono(hexa)glycerid, Stearylsesqui(hexa)glycerid, Oleylsesqui(deca)glycerid, Oleylpenta(hexa)glycerid, Stearyltri(hexa)glycerid, Stearylpenta(hexa)glycerid, Oleylmono(hexa)glycerid, Laurylmono(deca)glycerid, Stearyltri(tetra)glycerid, Stearylpenta(tetra)glycerid, Oleylmono(tetra)glycerid, Oleylpenta(tetra)glycerid, Laurylmono(tetra)glycerid, Palmitylmono(deca)glycerid, Palmityldeca(deca)glycerid, Palmitylmono(hexa)glycerid, Palmitylsesqui(hexa)glycerid, Palmityltri(hexa)glycerid, Palmitylpenta(hexa)glycerid, Palmitylmono(tetra)glycerid, Palmityltri(tetra)glycerid, und Palmitylpenta(tetra)glycerid entweder einzeln oder in Mischungen aus mehr als zwei Arten davon verwendet werden, und unter anderem wird häufig beispielsweise Stearylpenta(tetra)glycerid (z.B. PS-310, hergestellt von Sakamoto Yakuhin Co., Japan), Stearylmono(tetra)glycerid (z.B. MS-310, hergestellt von Sakamoto Yakuhin Co., Japan), Stearylpenta(hexa)glycerid (z.B. PS-500, hergestellt von Sakamoto Yakuhin Co., Japan) und Stearylsesqui(hexa)glycerid (z.B. SS-500, hergestellt von Sakamoto Yakuhin Co., Japan), Stearylmono(deca)glycerid usw. verwendet. Insbesondere im Fall, daß der Fettsaureester eines Polyglycerins Stearylmono(deca)glycerid ist, werden hervorragende Absorption des pharmazeutischen Wirkbestandteils und stabile Fähigkeit zur gesteuerten Freisetzung erreicht. Diese Fettsäureester von Polyglycerinen werden in solchen Mengen verwendet, die dem 0,001-fachen bis 50-fachen des Gewichts des Wirkbestandteils, vorzugsweise dem 0,005- bis 5-fachen, entsprechen können, aber die Dosis ist nicht eingeschränkt, solange das Ziel der Erfindung erreicht wird.
Gemäß vorliegender Erfindung liegen Matrizes, die Fettsäureester von Polyglycerinen enthalten, bei Umgebungstemperatur in fester Form vor. Die Matrizes können die Fettsäureester von Polyglycerinen wie oben beschrieben in den obengenannten Mengen besser aufnehmen. Als die gemäß vorliegender Erfindung einsetzbare Matrix werden Matrizes verwendet, die bei Umgebungstemperatur in fester Form vorliegen und niedrigere Schmelzpunkte (30 bis 150ºC, vorzugsweise 40 bis 120ºC) aufweisen. Diese Matrizes können beispielsweise zusätzlich zu den Fettsäureestern von Polyglycerinen Lipide aufnehmen, um dadurch vorteilhaftere Ergebnisse zu erzielen. Als diese Lipide werden pharmazeutisch verträgliche, wasserunlösliche Lipide verwendet, die die Wirkung aufweisen, daß sie die Auflösungsrate von Arzneimitteln regulieren, vorzugsweise Lipide mit einem Erweichungspunkt oder Schmelzpunkt von 40 bis 120ºC, vorzugsweise 40 bis 90ºC. Als spezifische Beispiele für diese Lipide werden beispielsweise hydrierte Öle (z.B. Rizinusöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rübsamenöl, Rindertalg usw.), Bienenwachs, Karnaubawachs, Spermöl, Lecithin, mikrokristallines Wachs, Fettsäuren wie Stearinsäure und Palmitinsäure, oder ihre Salze (z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze), aliphatiche Alkohole wie Stearylalkohol und Cetylalkohol, und Glyceride verwendet, und unter anderem werden beispielsweise gehärtetes Baumwollsamenöl, gehärtetes Rizinusöl, gehärtetes Sojabohnenöl, Karnaubawachs, Stearinsäure, Stearylalkohol und mikrokristallines Wachs verwendet. Die Lipide können in einer Menge verwendet werden, die das Ziel der vorliegenden Erfindung nicht behindert, und normalerweise werden sie in Mengen verwendet, die dem 0,01- bis 100-fachen des Gewichts des Wirkbestandteils, vorzugsweise dem 1- bis 20-fachen, entsprechen.
Die bei Umgebungstemperatur festen Matrizes, wie gemäß vorliegender Erfindung einsetzbar, können geeigneterweise Additive aufnehmen, die im allgemeinen bei der Herstellung von Feingranulat oder Granulat einsetzbar sind, es sei denn, es gibt einen speziellen Hinderungsgrund. Beispielsweise können geeigneterweise Exzipienten verwendet werden, wie Laktose, Maisstärke, Avicel , Staubzucker und Magnesiumstearat; Bindemittel, wie Stärke, Saccharose, Gelatine, pulverförmiges Gummiarabikum, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmittel, wie Kalziumcarboxymethylzellulose und substituierte Hydroxypropylzellulose; und andere Additive, wie Färbemittel, Geschmacksstoffe, Adsorbenzien, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Antistatikmittel und die Desintegration verlängernde Mittel.
Als der pharmazeutisch wirksame Bestandteil können Arzneimittel mit relativ hohen Schmelzpunkten (nicht weniger als 121ºC) verwendet werden, wie Phenylpropanolaminhydrochlorid, Chlorphenylaminmaleat, Phenylephedrinhydrochlorid, Theophyllin, Koffein, Prokainamidhydrochlorid, Sulfanylamid, Cephalexin, Ampicillin, Molsidomin, Indomethacin, Sulfisoxazol, Sulfadiazin, Diazepam, Valpronsäure, Chinidinsulfat, Aspirin und 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxadin-4-essigsäure (in der Folge als "AD-5467" bezeichnet), Delaprilhydrochlorid, Ipuriflavon, Trepibuton usw.; Arzneimittel mit relativ niedrigeren Schmel-zpunkten (0 bis 120ºC, vorzugsweise z.B. 40 bis 120ºC), wie Isosorbidnitrat, Ketoprofen, Zyklanderat, Idebenon und 2-(12-Hydroxydodeca-5,10-dienyl)-3,5,6-trimethyl-1,4-benzochinon (in der Folge als "AA-861" bezeichnet), und Peptide oder Proteine wie Insulin, Vasopressin, Interferon, IL-2, Urokinase, a.FGF, b.FGF. Das Matrixpräparat gemäß vorliegender Erfindung kann es diesen Arzneimitteln ermöglichen, sich allmählich aufzulösen und/oder im Verdauungstrakt absorbiert zu werden.
Die Löslichkeit und Absorption von Wirkbestandteilen aus dem Magendarmtrakt variiert je nach den physikochemischen Eigenschaften. Allgemein gesagt lösen sich basische Wirkbestandteile, die erhöhte Löslichkeit im sauren pH-Bereich, aber verringerte Löslichkeit im alkalischen pH-Bereich aufweisen, im Magen, durch den sie hindurchgehen, unter dem Einfluß von saurem Magensaft rasch auf, lösen sich aber im neutralen oder schwach alkalischen Darm langsam auf. Anderseits lösen sich saure Wirkbestandteile, die erhöhte Löslichkeit im alkalischen pH-Bereich, aber geringere Löslichkeit im sauren pH-Bereich aufweisen, rasch im neutralen bis schwach alkalischen Darm auf, lösen sich aber unter dem Einfluß von saurem Magensaft langsam im Magen auf, durch den sie hindurchgehen. Demgemäß werden, um die entsprechende Auflösung des Wirkbestandteils mit gesteuerter Freisetzung auf pH-unabhängige Art beizubehalten, sodaß seine Auflösung sowohl im Magen als auch im Darm mit einer konstanten Rate erfolgen kann, gemäß vorliegender Erfindung der saure Wirkbestandteil und die wasserunlösliche oder geringfügig wasserlösliche feste Base, oder der basische Wirkbestandteil und die enterische Substanz, in die Matrix des Fettsäureesters eines Polyglycerins oder die diesen enthaltende Matrix, die bei Umgebungstemperatur in fester Form vorliegt, dispergiert.
Der saure Wirkbestandteil wie hierin erwähnt ist der, dessen wässerige Lösungen sauer sind (z.B. einen pH-Wert von nicht weniger als 1,5, aber weniger als 7.0, vorzugsweise 2,0 bis 6,8 aufweisen), oder der, der (eine) Säuregruppe(n) (z.B. Karboxylgruppe) aufweist. Als Bestandteil können beispielsweise Indomethacin, Salicylsäure, AD-5467, Trepipton, Aspirin, Valpronsäure, Ketoprofen, Ibuprofen, Epinephrin, Haloperidol, Reserpin, Ascorbinsäure, Acetaminophen und Probenecid verwendet werden, und unter anderem werden vorzugsweise AD-5467, Trepipton, Indomethacin usw. verwendet. Die verwendete feste Base umfaßt wasserunlösliche oder geringfügig wasserlösliche (Löslichkeit in Wasser bei 37ºC von nicht mehr als 0,1 g/ml, vorzugsweise nicht mehr als 0,001 g/ml) feste Basen, wobei mit den weniger löslichen wünschenswertere Ergebnisse erzielt werden können. Als diese festen Basen werden Oxide, Hydroxide, Salze anorganischer oder organischer Säuren von Metallen der Gruppen I, II und III im Periodensystem entweder alleine oder in Mischung aus nicht weniger als zwei Arten davon verwendet, wie Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumsilikat, Magnesiumkarbonat, Aluminiumsilikat, Aluminiumhydroxid, Kieselsäure (Cyloid, Aerosol), Magnesiumaluminometasilikat (Neusilin), Magnesiumstearat, Aluminiumstearat und Natriumstearat. Die festen Basen haben normalerweise eine Teilchengröße von nicht mehr als 50 µm, vorzugsweise 0,05 bis 20 µm, während sie in Anteilen von üblicherweise 1 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge, verwendet werden.
Der basische Wirkbestandteil ist jener, dessen wasserige Lösung alkalisch ist (pH 7,0 bis 13,0, vorzugsweise 7,0 bis 10,5), oder jener, der (eine) basische Gruppe(n) (z.B. Aminogruppe) aufweist. Als der Bestandteil werden beispielsweise Vinpocetin, Estazolam, Acetazolamid, Papaverin, Tolbutamid, Acetohexamid, Theophyllin, Verapamil, Chinidin, Propranolol, Morphin, Ephedrin, Scopolamin, Chlorpromazin, Manidipinhydrochlorid verwendet, wobei unter anderem Vinpocetin, Acetazolamid häufig verwendet werden. Als enterische Substanz werden Substanzen verwendet, die sich im Magen kaum auflösen, aber im Darm beginnen, sich aufzulösen, wobei feinpulverige (10 bis 0,05 µm) Substanzen wie verwendet insbesondere zu den gewünschten Ergebnissen führen können. Solche enterischen Substanzen können saure Verbindungen mit hohem Molekulargewicht (Molekulargewicht im Bereich von 30.000 bis 500.000, vorzugsweise von 70.000 bis 400.000) sein, und es werden beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Zelluloseacetatphthalat, Carboxymethyläthylzellulose (CMEC AQ ; hergestellt von Kojin Co., Japan), Methacrylsäure/Methylmethacrylatcopolymere (Eudragit L100-55, Eudragit L-100, Eudragit 5-100; hergestellt von Röhm Pharma Co., Westdeutschland) entweder allein oder in Mischungen aus nicht weniger als zwei Arten dieser sauren hochmolekularen Verbindungen verwendet werden. Insbesondere Eudragit L100-55 wird häufig verwendet. Die enterischen Substanzen weisen normalerweise eine Teilchengröße von nicht mehr als 50 µm, vorzugsweise 0,05 bis 10 µm auf, und sie werden in Anteilen von üblicherweise 1 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, verwendet.
Die Wirkbestandteile einschließlich der obengenannten sauren und basischen Wirkbestandteile sind im Matrixpräparat gemäß vorliegender Erfindung in Anteilen von 0,005 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Feingranulats, enthalten.
Das erfindungsgemäße Matrixpräparat kann durch Dispergieren (der Begriff "dispergieren" umfaßt die Dispersion nicht nur fester, sondern auch flüssiger Substanzen) eines Wirkbestandteils in einer Matrix eines Fettsäureesters eines Polyglycerins oder eine diesen enthaltenden Matrix, die bei Umgebungstemperatur in fester Form vorliegt, gefolgt von Verarbeitung zu Feingranulat oder Granulat; das Dispergieren eines sauren Wirkbestandteils und einer wasserunlöslichen oder geringfügig wasserlöslichen festen Base in einer Matrix eines Fettsäureesters eines Polyglycerins oder eine diesen enthaltende Matrix, die bei Umgebungstemperatur in fester Form vorliegt; oder das Dispergieren eines basischen Wirkbestandteils und einer enterischen Substanz in einer Matrix eines Fettsäureesters eines Polyglycerins oder eine diesen enthaltende Matrix, die bei Umgebungstemperatur in fester Form vorliegt, gefolgt von Verarbeitung zu Feingranulat oder Granulat, erhalten werden. So können die stabilen Matrixpräparate zur gesteuerten Freisetzung, insbesondere Feingranulat oder Granulat gemäß vorliegender Erfindung beispielsweise durch Schmelzen eines Fettsäureesters eines Polyglycerins alleine oder in Verbindung mit den obengenannten Additiven, die fähig sind, damit eine bei Umgebungstemperatur feste Matrix zu bilden, durch Erwärmung (40 bis 150ºC, vorzugsweise 50 bis 110ºC), Zugeben eines Wirkbestandteils, eines sauren Wirkbestandteils und einer wasserunlöslichen oder geringfügig wasserlöslichen Base oder eines basischen Wirkbestandteils und einer enterischen Substanz in geeigneten Mengen, um eine Dispersion herzustellen, zur geschmolzenen Substanz, gefolgt von Abkühlung und Verarbeitung zu einer Matrix, insbesondere Feingranulat oder Granulat, erhalten werden. Wenn der Fettsäureester eines Polyglycerins durch Erwärmung geschmolzen wird, können das/die oben beschriebene(n) Lipid und Additive durch Erwärmung gemeinsam damit geschmolzen werden, oder können einzeln geschmolzen und dann damit gemischt werden. Außerdem können der Wirkbestandteil sowie Teilchen aus den Additiven gleichzeitig zugegeben werden. Zur Herstellung der angestrebten Matrix, wie Feingranulat (normalerweise bestehend aus nicht weniger als 75 Gew.-% an Teilchen mit 500 bis 10 µm, nicht mehr als 5 Gew.-% Teilchen mit nicht weniger als 500 µm und nicht mehr als 10 Gew.-% Teilchen mit nicht mehr als 10 µm; insbesondere nicht weniger als 75 Gew.-% Teilchen mit 500 bis 105 µm, nicht mehr als 5 Gew.-% Teilchen mit nicht weniger als 500 um und nicht mehr als 10 Gew.-% Teilchen mit nicht mehr als 74 µm), Granulat (beispielsweise bestehend aus nicht weniger als 90 Gew.-% Teilchen mit 1410 bis 500 µm und nicht mehr als 5 Gew.-% Teilchen mit nicht mehr als 177 µm) kann der bekannte Granulator verwendet werden.
Granulierung unter Abkühlung wird zur Herstellung von Feingranulat besonders bevorzugt, und beispielsweise ist es wünschenswert, kugelförmiges Feingranulat durch Sprühkühlung, insbesondere rasches Sprühabschrecken, herzustellen. Rasches Sprühabschrecken kann beispielsweise durchgeführt werden, indem das geschmolzene Material mit einer konstanten Rate (2 bis 200 g/min, vorzugsweise 5 bis 100 g/min) auf eine Hochgeschwindigkeitsrotationsscheibe (z.B. eine glatte oder ebene Scheibe, wie ein Scheibe aus Aluminium mit einem Durchmesser von 5 bis 100 cm, vorzugsweise 10 bis 20 cm) mit einer Drehzahl von üblicherweise 10 bis 6.000 UpM, vorzugsweise 900 bis 6.000 UpM, mehr bevorzugte 1.000 bis 3.000 UpM, tropfen gelassen oder tropfenweise aufgebracht wird.
Die vorliegenden Matrixpräparate, insbesondere Feingranulat oder Granulat, können jene sein, die nach einem an sich bekannten Verfahren mit einem Beschichtungsmittel beschichtet sind, um ihre Oberflächen zu reformieren, ihren Geschmack zu überdecken oder ihnen Löslichkeit im Darm zu verleihen. Als Beschichtungsmittel werden beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulose, Athylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Zuckerpulver, Polyoxyäthylenglykol, Tween 90, Pluronic F 68, Rizinusöl, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat, Acrylsäurepolymer (z.B. Eudragit L100-55, L-100, 5-100, hergestellt von Röhm Pharma Co., Westdeutschland), Carboxymethylzellulose, Polyvinylacetyle, Diäthylaminoacetat, Wachse, sowie Pigmente, wie Talk, Titanoxid, Rötel verwendet. Diese Mittel können allein oder in Kombination aus zwei oder mehr Arten verwendet werden, um eine oder zwei Beschichtungsschichten auszubilden. Für die Beschichtung können an sich bekannte Verfahren eingesetzt werden. Die Beschichtung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem eine durch Dispergieren oder Auflösen des Beschichtungsmittels in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel hergestellte Flüssigkeit durch Pancoating, Fließbett-Beschichtung oder Zentrifugalfließbett-Beschichtung auf eine Matrix aufgesprüht wird.
Das Beschichten des Feingranulats wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 25 bis 70ºC, vorzugsweise 25 bis 40ºC, durchgeführt.
Die Matrixpräparate zur gesteuerten Freisetzung haben vorzugsweise die Form von Feingranulat oder Granulat, aber in Fällen, in denen mit dem medizinischen Dienst befaßte Personen oder Patienten aus Zweckmäßigkeitsgründen Tabletten verlangen, kann die Matrix, vorzugsweise das Feingranulat oder Granulat, wie nach dem obigen Verfahren erhalten, gemeinsam mit Exzipienten (unter anderem Desintegrationsmittel usw., wie oben erwähnt), die wenn notwendig zugegeben werden, nach dem herkömmlichen Verfahren bei einem Druck von beispielsweise 0,2 bis 2,0 t/cm², vorzugsweise 0,2 bis 1,0 t/cm², zu Tabletten gepreßt werden. Weiters kann das Feingranulat oder Granulat auf herkömmliche Art in Kapseln gefüllt werden, um es zu Kapselpräparaten zu verarbeiten. Diese Tabletten oder Kapseln weisen hervorragende Wirkungen und eine stabile Freisetzungsrate auf, die den vorliegenden Matrixpräparaten, insbesondere Feingranulat oder Granulat, entsprechen, es versteht sich jedoch, daß solche Tabletten und Kapseln in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Die vorliegenden Matrixpräparate aus Feingranulat, Granulat, Tabletten, Kapseln usw., die nach den obigen Verfahren erhalten werden, können auf die gleiche Art zum Einsatz gebracht werden, wie herkömmliche(s) Feingranulat, Granulat, Tabletten, Kapseln, beispielsweise durch orale Verabreichung an Patienten (Säugetiere, wie Menschen, Haustiere und Versuchstiere), bei denen die Verwendung des Wirkbestandteils beabsichtigt ist.
Die vorliegenden Matrixpräparate aus feinem Granulat, Granulat, Tabletten und Kapseln weisen eine extrem stabile Fähigkeit zur gesteuerten Freisetzung auf, unterliegen keinen Schwankungen bezüglich der Arzneimittel(Wirkbestandteil)-Freisetzungsrate und weisen auch nach Lagerung für einen längeren Zeitraum kaum eine Veränderung des Arzneimittelfreisetzungsmusters auf, und weiters kann ein schlechter Geschmack oder Geruch eines Arzneimittels im Präparat überdeckt werden. Darüber hinaus ist die Arzneimittelfreisetzungsrate bei den vorliegenden Präparaten leicht zu steuern, sie sind für einen weiten Bereich von Arzneimitteln anwendbar, erfordern nicht die Verwendung von organischem Lösungsmittel beim Herstellungsverfahren, verursachen keine Luftverschmutzung bei den Herstellungsschritten, weisen nicht das Risiko auf, daß im pharmazeutischen Präparat Lösungsmittel verbleibt und zeigen auch keine statische elektrische Aufladung, und sie können nach einem vereinfachten Herstellungsverfahren hergestellt werden, für das keine spezielle Ausrüstung erforderlich ist, und können folglich als ideale Präparate zur verzögerten Freisetzung bezeichnet werden. Nachstehend werden Beispiele beschrieben, um die vorliegende Erfindung im spezielleren zu veranschaulichen.
In den folgenden Beispielen wurde die Auflösungsrate nach dem unten angeführten Verfahren ermittelt.
Nach Verfahren 2 (Paddelverfahren) aus "The Method for Determining Dissolution" in der japanischen Pharmakopöe, 11. Ausgabe (in der Folge als "J.P. 11. Ausg." bezeichnet), wurde die Herauslösung aus einem Testmaterial bei 100 UpM in 900 ml Herauslösungsmedium durchgeführt, das ein Tensid enthielt, dem Medium wurde periodisch eine Probe entnommen, und die Herauslösungsraten wurden aufgrund der UV-Absorbanz eines jeden Filtrats der Proben berechnet.

Beispiel 1

Eine 80 g-Menge an Stearylpenta(tetra)glycerid (PS-310 , hergestellt von Sakamoto Vakuhin Co., Japan; in der Folge als PS-310 bezeichnet) wurde auf 90ºC erwärmt und geschmolzen, und 20 g Theophyllin wurde in das geschmolzene Material gegeben, gefolgt von 30minütigem Rühren, um Dispersion zu erreichen. Die Dispersion wurde auf 90ºC erwärmt und mit einer Rate von 20 g/min auf eine Scheibe aus Aluminium mit 15 cm Durchmesser tropfen gelassen, die sich mit 2000 UpM drehte, um kugelförmiges Feingranulat herzustellen, das durch ein 42 Mesh-Sieb, aber nicht durch ein 60 Mesh-Sieb hindurchging (in der Folge kurz als "42/60 Mesh" beschrieben).

Beispiel 2

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie in Beispiel 1 beschrieben (nämlich durch rasches Sprühabschrecken), mit der Ausnahme, daß 37,5 g Stearylmono(tetra)glycerid (MS-310 , hergestellt von Sakamoto Yakuhin Co., Japan; in der Folge als MS-310 bezeichnet) und 42,5 g hydriertes Baumwollsamenöl auf 90ºC erwärmt und geschmolzen wurden und 20 g Theophyllin in das geschmolzene Material gegeben wurde, gefolgt von 30minütigem Rühren, um Dispersion zuzulassen, wurde kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 3

Unter Durchführung des raschen Sprühabschreckens auf die gleiche Art, wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei:
25 g MS-310
55 g hydriertes Baumwollsamenöl
20 g Theophyllin
verwendet wurden, wurde kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 4

Unter Durchführung des raschen Sprühabschreckens auf die gleiche Art, wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei:
125 g MS-310
67,5 g hydriertes Baumwollsamenöl
20 g Theophyllin
verwendet wurden, wurde kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 5

Unter Durchführung des raschen Sprühabschreckens auf die gleiche Art, wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei:
20 g MS-310
40 g hydriertes Baumwollsamenöl
40 g 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxazin- 4-essigsäure
verwendet wurden, wurde kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 6

Unter Durchführung des raschen Sprühabschreckens auf die gleiche Art, wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei:
1 g MS-310
109 g hydriertes Baumwollsamenöl
90 g Theophyllin
verwendet wurden, wurde kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 7

Durch Durchführung des raschen Sprühabschreckens, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit der Ausnahme, daß 1 g MS-310, 45 g Laktose und 110 g hydriertes Baumwollsamenöl auf 90ºC erwärmt und geschmolzen wurden und 45 g Theophyllin in das geschmolzene Material gegeben wurde, gefolgt von minütigem Rühren, um Dispersion zuzulassen, wurde kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 8

Unter Durchführung des raschen Sprühabschreckens auf die gleiche Art, wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei:
1 g MS-310
100 g Stearylalkohol
100 g 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxazin- 4-essigsäure
verwendet wurden, wurde kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 9

200 g des Feingranulats, wie in Beispiel 8 erhalten, 75 g Avicel 25 g ECG 505 (ein von Nichirin Chemical Co., Japan, hergestelltes Desintegrationsmittel) und 0,9 g Magnesiumstearat wurden gemischt, und die Mischung wurde bei einem Druck von 0,2 t/cm² unter Verwendung eines Preßstempels mit 11 mm Durchmesser (Krümmungsradius 15 R) zu Tabletten gepreßt.

Beispiel 10

Durch Durchführung des raschen Sprühabschreckens auf die gleiche Art, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde nach dem Erwärmen und Schmelzen von 5 g MS-310 und 20 g hydriertem Baumwollsamenöl bei 90ºC, Beaufschlagen des geschmolzenen Materials mit 1 g Vinpocetin und 15 g Eudragit L100-55 und 30-minütigem Rühren, um Dispersion zuzulassen, kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 11

Durch Durchführung des gleichen Verfahrens, wie in Beispiel 10 beschrieben, unter Verwendung von 3 g MS-310, 20 g hydriertem Baumwollsamenöl, 1g Vinpocetin und Eudragit L100-55 wurde kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 12

Durch Durchführung des raschen Sprühabschreckens auf die gleiche Art, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde nach Erwärmung und Schmelzen von 7 g MS310 und 21 g hydriertem Baumwollsamenöl bei 90ºC, Beaufschlagen mit 5 g AD-5467 und 10 g Magnesiumhydroxid und 30minütigem Rühren der Mischung kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 13

Bei Durchführung des gleichen Verfahrens, wie in Beispiel 12 beschrieben, mit der Ausnahme, daß anstelle von 10 g Magnesiumhydroxid 10 g synthetisches Aluminiumsilikat verwendet wurden, wurde kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh erhalten.

Beispiel 14

PS-310 (91 g) wurde durch Erwärmung (90ºC) geschmolzen, Idebenon (9 g) wurde hineingeworfen und die Mischung wurde durch 30minütigen Rühren geschmolzen, wobei die Mischung bei 90ºC gehalten wurde. Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde Feingranulat mit 60/80 Mesh erhalten.
Als Vergleichsversuch wurden gehärtetes Baumwollsamenöl (91 g) und Idebenon (9 g) auf die gleiche Art wie oben verarbeitet, um Feingranulat mit 42/62 Mesh zu erhalten.
Die Herauslösung (%; in der Folge ist damit, wenn nicht speziell definiert, Gew.-% gemeint) dieses Arzneimittels aus diesem bei 40ºC gelagerten Feingranulat wird in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Herauslösung Stunde unter Verwendung von PS-310 hergestelltes Granulat unter Verwendung von gehärtetem Baumwollsamenöl hergestelltes Feingranulat unmittelbar nach der herstellung nach 1 Monat bei 40ºC nach 2 Monaten bei 40ºC
Aus Tabelle 1 ergeben sich klar folgende Fakten:
Die Herauslösungsrate von Idebenon aus dem Feingranulat, das unter Verwendung von gehärtetem Baumwollsamenöl nach 1-monatiger Lagerung bei 40ºC erhalten wurde, ist im Vergleich mit jenen unmittelbar nach der Herstellung erhöht. Im Gegensatz dazu zeigt die Herauslösungsrate aus erfindungsgemäßem Feingranulat unter Verwendung von PS-310 nach 1-monatiger Lagerung nur wenig Veränderung und nach 4-monatiger Lagerung keine Veränderung, und daher ist die Fähigkeit des erfindungsgemäßen Feingranulats zur Beibehaltung der Freisetzung stabil.

Beispiel 15

PS-310 (75 g) und MS-310 (5g) wurden miteinander durch Erwärmung auf 90ºC geschmolzen, und dann wurden Trepibuton (10 g) und Magnesiumoxid (30 g) hineingeworfen und 30 Minuten lang dispergiert, wobei die Mischung bei 80ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um kugeliges Feingranulat mit 42/60 Mesh zu erhalten.
Die Herauslösungsraten des Produktes bei den Medien I, II und pH 5, wie in J.P. 11 Ausg. beschrieben, werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Herauslösung (%) Stunde Medium
Aus Tabelle 2 geht hervor, daß das vorliegende Feingranulat in einem weiten pH-Bereich beinahe die gleiche Arzneimittelfreisetzungsrate aufweist, und daher hat das Feingranulat eine stabile Fähigkeit zur gesteuerten Freisetzung.
Die in Beispiel 15 bei Medium I und II nach 4-monatiger Lagerung bei 40ºC erzielten Herauslösungsraten werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Herauslösung (%) in Medium I Stunde Unmittelbar nach der Herstellung Nach 4 Monaten bei 40ºC Herauslösung (%) in Medium II
Aus Tabelle 3 geht hervor, daß die Fähigkeit zur Steuerung der Freisetzung beim vorliegenden Feingranulat extrem stabil ist, da die Herauslösungsraten nach 4-monatiger Lagerung im Vergleich mit jenen unmittelbar nach der Herstellung unverändert bleiben.

Beispiel 16

PS-310 (75,2 g) und MS-310 (20,8 g) wurden gemeinsam geschmolzen, und 4 g Vinpocetin und Eudragit L100-55 (Röhm Pharma. Co., Westdeutschland) (60 g) wurden hineingegeben und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 80ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 mesh zu erhalten.
Die Herauslösungsrate des Produktes in den Medien I und II nach 2-wöchiger und 4-monatiger Lagerung werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Herauslösung (%) Stunde Medium
Aus Tabelle 4 geht klar hervor, daß das vorliegende Feingranulat dasjenige ist, das stabile Freisetzungssteuerfähigkeit aufweist, weil es ein Arzneimittel in Umgebungen mit unterschiedlichen pH-Werten mit beinahe der gleichen Rate freisetzt.

Beispiel 17

PS-310 (75 g) und MS-310 (21 g) wurden durch Erwärmung auf 90ºC miteinander vermattet, und Vinpocetin (4 g) und Eudragit L100-55 (hergestellt von Röhm Pharma.Co., Westdeutschland) (60 g) wurden hineingegeben und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 80ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh zu erhalten. Die Herauslösungsraten des Produkts in den Medien I und II nach zweiwöchiger und viermonatiger Lagerung bei 40ºC werden in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Herauslösung (%) in Medium I Stunde Unmittelbar nach der Herstellung Nach 2 Wochen bei 40ºC Herauslösung (%) in Medium II
Aus Tabelle 5 geht hervor, daß das vorliegende Feingranulat dasjenige ist, das stabile Freisetzungssteuerfähigkeit aufweist, die nach zwei Wochen im Vergleich mit jener unmittelbar nach der Herstellung unverändert ist, und daß die Stabilität nach 4 Monaten bei 40ºC unverändert ist.

Beispiel 18

PS-310 (75 g) und MS-310 (25 g) wurden miteinander durch Erwärmung auf 90ºC geschmolzen, und dann wurde AD-5467 (100 g) hineingegeben und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 90ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um Feingranulat mit 42/80 Mesh zu erhalten.

Beispiel 19

PS-310 (52 g) und MS-310 (4 g) wurden durch Erwärmung auf 90ºC miteinander geschmolzen, und AD-5467 (10 g) und Magnesiumhydroxid (40 g) wurden hineingegeben und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 90ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh zu erhalten. Die Herauslösungsraten des Produkts nach der Lagerung bei 40ºC werden in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Herauslösung (%) Stunde Medium unmittelbar nach der Herstellung nach 1 Monat bei 40ºC
Aus Tabelle 6 geht hervor, daß das vorliegende Feingranulat dasjenige ist, das stabile Freisetzungssteuerfähigkeit aufweist, die nach 1 Monat im Vergleich mit jener unmittelbar nach der Herstellung unverändert ist.

Beispiel 20

PS-310 (192 g) und MS-310 (32 g) wurden miteinander durch Erwärmung auf 90ºC geschmolzen, und dann wurden AD-5467 (40 g) und Magnesiumhydroxid (160 g) hineingeworfen und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 90ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um Feingranulat mit 42/60 Mesh zu erhalten.

Beispiel 21

AD-5467 40 g
PS-310 216 g
MS-310 8 g
Magnesiumhydroxid 160 g
Die obigen Materialien wurden auf die gleiche Art wie in Beispiel 20 behandelt, um kugelförmiges Feingranulat mit 60/80 Mesh zu erhalten.
Die Herauslösungsraten der in den Beispielen 20 und 21 erhaltenen Produkte in den Medien I und II werden in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7 Stunde Beispiel Medium
Wie aus Tabelle 7 zu ersehen, setzt das vorliegende feingranulat AD-5467 auch in Umgebungen mit unterschiedlichen pH-Werten mit einer beinahe konstanten Rate frei, und Granulat mit einer raschen Herauslösungsrate (Beispiel 20) oder langsamen Herauslösungsrate (Beispiel 21) unabhängig vom pH-Wert kann durch Anderung des Anteils an Fettsäureester von Polyglycerin in den vorliegenden Matrizes hergestellt werden.
In den Beispielen 20 und 21 erhaltene, AD-5467 enthaltende Feingranulatpräparate bzw. 4 mg/ml AD-5467-Lösung in wässeriger 5 %iger (Gew/Vol) Suspension von Gummiarabikum als Vergleich wurden je einer Gruppe von 4 Ratten (SD-Ratten, 8 Wochen alt, männlich) verabreicht.
Jedes Material wurde ungefütterten Tieren in einer Dosis verabreicht, die 10 mg/kg (Körpergewicht) AD-5467 enthielt, und seine Konzentrationen im Blut wurden ermittelt (Tabelle 8). Tabelle 8 Konzentration im Blut (µg/ml) Stunde Beispiel Suspension in 5 % (Gew./Vol.) wässerigem Gummiarabikum
Tabelle 8 zeigt die folgenden Tatsachen:
Im Fall der Verabreichung der wässerigen Gummiarabikumsuspension, die AD-5467 enthält, erreicht die Konzentration von AD-5467 im Blut bei 15 Minuten den Peakwert und fällt dann rasch ab. Im Gegensatz dazu zeigt das vorliegende Feingranulat der Beispiele 20 oder 21 nach 1 Stunde bzw. 2 Stunden den Peakwert. Daher weist das vorliegende Feingranulat hervorragende Fähigkeit zur Steuerung der Freisetzung auf.

Beispiel 22

Stearylmono(deca)glycerid (hergestellt von Sakamoto Yakuhin Co.) (92 g) wurde durch Erwärmung auf 90ºC geschmolzen, und Ipriflavon (18 g) wurde hineingegeben und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 90ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um kugelförmiges feingranulat mit 42/60 Mesh zu erhalten.
Das Feingranulat wurde 4 Beagle-Hunden (Alter 1 Jahr, etwa 10 kg) jeweils in einer Dosis oral verabreicht, die 200 mg Iprifalvon enthielt, und die Konzentratiön an 7-Hydroxy-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4-on (Hauptmetabolit von Ipriflavon) im Blut wurde ermittelt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt. Als Vergleich wurde eine Dispersion aus 200 mg Ipriflavon in 5 % (Gew./Vol.) wässeriger Gummiarabikumsuspension (in der Folge als "Suspension" abgekürzt) eingesetzt. Tabelle 9 Konzentration im Blut (µg/ml) Stunde Beispiel Suspension
Wie aus Tabelle 9 zu ersehen, ist die Absorption von Ipriflavon aus dem in Beispiel 22 erhaltenen vorliegenden Feingranulat im Vergleich zur "Suspension" zehnmal höher und hält länger an.

Beispiel 23

(1) PS-310 (860 g) und MS-310 (100 g) wurden miteinander durch Erwärmung auf 90ºC geschmolzen, und 90 g Phenylpropanolamin wurden hineingeworfen und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 90ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um kugelförmiges Feingranulat mit 30/42 Mesh zu erhalten.
(2) Das oben in (1) erhaltene Feingranulat (300 g) wurde in einen Fließbetttrockner (FD-3S; Fuji Sangyo Co., Japan) eingebracht und mit 5 % (Gew./Vol.) wässeriger Hydroxypropylmethylzelluloselösung (TC-5R; Shinetsu Chemical Co., Japan) besprüht, wobei die Temperatur der einströmenden Luft auf 45ºC und jenes des Granulats auf 35ºC reguliert wurde, und dadurch wurde beschichtetes Feingranulat erhalten.
Die Herauslösungsraten von Phenylpropanolamin in Wasser aus dem in Beispiel 23 (1) und (2) erhaltenen Feingranulat werden in Tabelle 10 gezeigt. Tabelle 10 Herauslösung Stunde Beispiel beschichtetes Feingranulat
Wie aus Tabelle 10 zu ersehen, weist das vorliegende Feingranulat nach und vor der Beschichtung eine beinahe unveränderte Elutionsrate auf und hat stabile Freisetzungssteuerfähigkeit.

Beispiel 24

(1) PS-310 (800 g) und MS-310 (100 g) wurden miteinander durch Erwärmung auf 90ºC geschmolzen, und dann wurde Koffein (100 g) hineingeworfen und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 90ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh zu erhalten.
(2) Das oben in (1) erhaltene Feingranulat (250 g) wurde in einen Fließbetttrockner (FD-3S; Fuji Sangyo Co., Japan) eingebracht und mit 5 % (Gew./Vol.) wässeriger HYdroxypropylmethylzelluloselösung (TC-5R; Shinetsu Chemical Co., Japan) in Athanol besprüht, wobei die Temperatur der einströmenden Luft auf 45ºC und jene des Granulats auf 35ºC reguliert wurde, und dadurch wurde beschichtetes Feingranulat erhalten.

Beispiel 25

Das in Beispiel 24 (1) erhaltene Feingranulat (100 g), Avicel (90 g), Natriumcarboxymethylzellulose (Ac-Di-Sol; FMC-Asahi Kasei Kogyo Co., Japan) (10 g) und Magnesiumstearat (0,6 g) wurden gemischt und mit einem ebenen Preßstempel mit 100 mm Durchmesser mit 0,2 t/cm² tablettiert, um Tabletten zu erhalten.
Die Herauslösungsraten von Koffein aus dem in Beispiel 24 erhaltenen Feingranulat und die in Beispiel 25 erhaltenen Tabletten werden in Tabelle 11 gezeigt. Tabelle 11 Herauslösung Feingranulat Tabletten aus beschichtetem Feingranulat
Wie aus Tabelle 11 zu ersehen, wird Koffein von den durch das Tablettieren von beschichtetem Feingranulat (Beispiel 25) hergestellten Tabletten mit der gleichen Rate freigesetzt, wie vom beschichteten Feingranulat, das nicht zu Tabletten gepreßt ist (Beispiel 24), und beide Präparate weisen stabile Freisetzungssteuerfähigkeit auf.

Beispiel 26

PS-310 (64 g) und MS-310 (16 g) wurden durch Erwärmung auf 90*C gemeinsam geschmolzen, und 20 g Delapril wurde hineingeworfen und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 70ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beisiel 1, um kugelförmiges Feingranulat mit 60/80 Mesh zu erhalten. Die Herauslösungsraten von Delapril aus dem Freingranulat werden in Tabelle 13 gezeigt. Tabelle 13 Herauslösung (%) Stunde Feingranulat mit 60/80 Mesh
Das im obigen Verfahren erhaltene Feingranulat wurde einer über Nacht fasten gelassenen Ratte in einer Dosis von 20 mg/kg als Delapril verabreicht, und die Konzentration von (N-[N-[(S)-1-Carboxy-3- phenylpropyl]-L-alanyl]-N-indan-2-yl)glycin (Metabolit von Delaprilhydrochlorid) im Blut wurde ermittelt und ist in Tabelle 14 gezeigt. Als Vergleich wurde eine Lösung aus Delaprilhydrochlorid (4 mg/ml) in 5 % (Gew./Vol.) wässeriger Gummiarabikumsuspension verwendet. Tabelle 14 Konzentration im Blut (µg/ml) Stunde Feingranulat mit 60/80 Mesh Supension aus Delaprilhydrochlorid in 5% (Gew./Vol.) wässerigem Gummiarabikum
Wie aus Tabelle 14 zu entnehmen, wird im Fall der Verabreichung der Delaprilhydrochloridlösung ein rasches Verschwinden der Konzentration im Blut beobachtet, aber das vorliegende Feingranulat weist eine anhaltende Konzentration im Blut auf, die der Herauslösungsrate entspricht.

Beispiel 27

MS-310 (8 g), PS-310 (32 g) und Stearyltri(mono)glycerid (TS-310; hergestellt von Sakamoto Yakuhin Co., Japan) (40 g) wurden durch Erwärmung gemeinsam geschmolzen, und die Temperatur der Mischung wurde auf 70ºC eingestellt, und dann wurden 20 g Delapril hineingeworfen und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um Feingranulat mit 42/60 Mesh zu erhalten.

Beispiel 28

Das in Beispiel 27 erhaltene Feingranulat (250 g) wurde in einen Fließbetttrockner (FD-35; Fuji Sangyo Co., Japan) eingeladen und zur Beschichtung mit einer 5%igen (Gew./Gew.) Lösung von Hydroxypropylzellulose in Äthanol besprüht, wobei die einströmende Luft auf 45ºC und das Granulat auf 35ºC reguliert wurde, und dadurch wurde beschichtetes Feingranulat erhalten.

Beispiel 29

Das in Beispiel 28 erhaltene Feingranulat (100 g), Avicel (90 g), Natriumcarboxymethylzellulose (Ac-Di-Sol; FMC-Asahi Kasei Kogyo Co., Japan) (10 g) und Magnesiumstearat (0,6 g) wurden gemischt und mit einem Preßstempel (eben) mit 10 mm Durchmesser bei einem Druck von 0,2 t/cm² tablettiert, um Tabletten zu erhalten.
Die Herauslösungsraten von Delaprilhydrochlorid aus dem Feingranulat, das beschichtete Granulat oder die Tabletten der Beispiele 27, 28 und 29 werden in Tabelle 15 gezeigt. Tabelle 15 Herauslösung (%) Stunde Beispiel
Wie aus Tabelle 15 zu ersehen, ist die Freisetzung von Delaprilhydrochlorid aus dem vorliegenden beschichteten Feingranulat (Beispiel 28) oder Tabletten, die durch Tablettieren des beschichteten Feingranulats (Beispiel 29) erhalten werden, im Vergleich mit dem Feingranulat vor der Beschichtung (Beispiel 27) unverändert, und alle weisen stabile und anhaltende Herauslösung auf.

Beispiel 30

PS-310 (65,6 g) und MS-310 (9,4 g) wurden miteinander bei 90ºC geschmolzen, und Delaprilhydrochlorid (25 g) wurde hineingeworfen und durch 30-minütiges Rühren dispergiert, wobei die Mischung bei 70ºC gehalten wurde, gefolgt von Behandlung auf die gleiche Art wie in Beispiel 1, um kugelförmiges Feingranulat mit 42/60 Mesh zu erhalten.
Die Freisetzung von Delaprilhydrochlorid aus dem Feingranulat bei Lagerung bei 40ºC wird in Tabelle 16 gezeigt. Tabelle 16 Herauslösung (%) Stunde Unmittelbar nach der Herstellung nach 10 Tagen bei 40ºC Nach 3,5 Monaten bei 40ºC
Wie aus Tabelle 16 zu ersehen, weist das vorliegende Feingranulat auch nach einem langen Lagerungszeitraum hervorragende Fähigkeit zur Steuerung der Freisetzung auf, was beweist, daß es sich um ein extrem stabiles Präparat zur gesteuerten Freisetzung handelt.

Beispiel 31

Das in Beispiel 17 erhaltene Feingranulat wurde in Kapsel Nr. 1 der J.P. 11. Ausg. gefüllt, um ein Kapselpräparat zu erhalten.

Beispiel 32

Das in Beispiel 18 erhaltene Feingranulat wurde mit einem Preßstempel (eben) mit 6 mm Durchmesser mit einem Druck von 0,1 t/cm² tablettiert, um Tabletten zu erhalten.

Beispiel 33

Auf die gleiche Art wie in Beispiel 24 (1) wurde bei einer Drehzahl der Scheibe von 900 UpM unter Verwendung von PS-310 (800 g), MS-310 (100 g) und Koffein (100 g) Granulat mit 12-48 Mesh erhalten.

Claims

1. Matrixpräparat zur gesteuerten Freisetzung, welches einen pharmazeutischen Wirkbestandteil umfaßt, der in einer Matrix dispergiert ist, die bei einer Temperatur von 15-35ºC fest ist und aus einem Fettsäurester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält.

2. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 1, das einen pharmazeutischen Wirkbestandteil umfaßt, der in einer Matrix dispergiert ist, die bei einer Temperatur von 15-35ºC fest ist und aus einem Fettsäureester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält.

3. Matrixpräparat nach Anspruch 1, worin in der Matrix mikrokristallines Wachs enthalten ist.

4. Feingranulat oder Granulat nach Aspruch 2, worin in der Matrix mikrokristallines Wachs enthalten ist.

5. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 2 oder 4, worin das Feingranulat oder Granulat mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist.

6. Kapsel, die das Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 2 oder 5 darin eingefüllt enthält.

7. Tablette, die durch das Tablettieren des Feingranulats oder Granulats nach Anspruch 2 oder 5 hergestellt ist.

8. Tablette nach Anspruch 7, die ein Desintegrationsmittel enthält.

9. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 2, das einen pharmazeutisch wirksamen sauren Bestandteil und eine feste Base mit einer Löslichkeit von mehr als 0,1 mg/ml in Wasser bei 37ºC in einer Matrix dispergiert umfaßt, die bei einer Temperatur von 15-35ºC fest ist und aus einem Fettsäureester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält.

10. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 2, welches einen pharmazeutisch wirksamen basischen Bestandteil und eine enterische Substanz, wobei es sich um eine Substanz handelt, die sich im Magen kaum auflöst, aber sich im Darm aufzulösen beginnt, in einer Matrix dispergiert umfaßt, die bei einer Temperatur von 15-35ºC fest ist und aus Fettsäureester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält.

11. Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 9 oder 10, das mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist.

12. Kapsel nach Anspruch 6, in die das Feingranulat oder Granulat nach Anspruch 9, 10 oder 11 eingefüllt ist.

13. Tablette nach Anspruch 7, die durch Tablettieren des Feingranulats oder Granulats nach Anspruch 9, 10 oder 11 hergestellt ist.

14. Tablette nach Anspruch 13, in der ein Desintegrationsmittel enthalten ist.

15. Verwendung einer Matrix, die bei einer Temperatur von 15-35ºC fest ist und aus einem Fettsäureester eines Polyglycerins besteht oder diesen enthält, zur Herstellung eines Präparats zur gesteuerten Freisetzung.