ES2111065T5 - Procedimiento para producir una dispersion solida. - Google Patents
Procedimiento para producir una dispersion solida.Info
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- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Abstract
UN SIMPLE Y CONVENIENTE METODO DE FABRICAR UN SOLIDO DE DISPERSION, EL CUAL ELIMINA INCONVENIENTES DEL METODO TRADICIONAL, POR EL USO DE UN EXTRUSOR DE DOBLE HELICE. ESTA INVENCION PERMITE SIMPLE Y FACIL FABRICACION DE UN SOLIDO DE DISPERSION SIN PORTADORES POLIMERICOS QUIMICOS CALENTADOS A TEMPERATURAS MAYORES QUE LOS RESPECTIVOS PUNTOS DE FUSION DE ELLOS Y TAMBIEN SIN USAR NINGUN DISOLVENTE ORGANICO PARA DISOLVER AMBOS PRODUCTOS QUIMICOS. EL SOLIDO DE DISPERSION ASI FABRICADO EXHIBE ELEVADAS CARACTERISTICAS FUNCIONALES.
Description
Procedimiento para producir una dispersión
sólida.
La presente invención trata de un procedimiento
para producir una dispersión sólida de un fármaco disuelto en un
polímero. Más en particular, la invención trata de un procedimiento
para producir una dispersión sólida utilizando un extrusor de doble
tornillo, que encuentra su aplicación fundamentalmente en el campo
de la producción farmacéutica.
El término "dispersión sólida" se utiliza en
la presenta con el significado de una sustancia farmacéutica base
que contiene un fármaco, que incluye el fármaco disuelto o
dispersado en un polímero.
Las dispersiones sólidas se utilizan para
aumentar la solubilidad de fármacos, o para controlar la velocidad
de liberación de un fármaco desde su forma de dosificación, o para
mejorar la biodisponibilidad de los fármacos, y por tanto resultan
de un importante valor comercial.
La tecnología convencional para la producción de
una dispersión sólida incluye un proceso de fusión que se
caracteriza por la fusión de un fármaco y de un polímero a una
temperatura elevada, y luego el enfriamiento del producto fundido
hasta su solidificación, un proceso disolvente que se caracteriza
por la disolución de un fármaco y un polímero en un disolvente
apropiado, y luego la eliminación del disolvente, y un proceso de
fusión-disolvente que posee las características de
dichos procesos.
Sin embargo, el proceso de fusión presenta la
desventaja de que no puede aplicarse a un fármaco o a un polímero
que se degrada térmicamente, o que es probable que se degrade
térmicamente.
El proceso disolvente está exento de la
desventaja anterior del proceso de fusión, pero debido a que emplea
un disolvente orgánico, como un alcohol o un disolvente que contiene
cloro, este proceso presenta las siguientes desventajas:
(1) cuando se utiliza un alcohol como disolvente,
deben proporcionarse unas medidas estrictas para evitar el riesgo de
explosión durante la producción;
(2) puesto que los disolventes orgánicos poseen
una afinidad por el polímero bastante elevada, no pueden eliminarse
con facilidad de las dispersiones sólidas producto;
(3) la eliminación del disolvente necesariamente
da como resultado su difusión en la atmósfera, provocando una
contaminación atmosférica;
(4) después de la eliminación del disolvente, la
dispersión sólida que esté adherida íntimamente a las paredes del
recipiente no pueden retirarse con facilidad de éste.
En el documento
EP-A-O.240.906 se expone un proceso
continuo para pre-formar mezclas farmacéuticas
extrusionables. De dicho documento no puede derivarse que por el
procedimiento conocido pueda obtenerse una dispersión sólida, ni que
se debe utilizar un extrusor de doble tornillo equipado con la
paleta.
El objeto de la presente invención es establecer
un proceso mejorado para producir una dispersión sólida, que haya
solucionado las desventajas anteriormente mencionadas de los
procesos de fusión y disolvente.
Dicho objeto se cumple mediante la presente
invención según la reivindicación 1. Las realizaciones preferidas se
pueden derivar de las sub-reivindicaciones
dependientes.
La característica sustantiva de la presente
invención reside en el procesamiento del fármaco, del polímero y de
otros componentes para lograr una dispersión sólida, utilizando un
extrusor de doble tornillo.
La presente invención se describe ahora en
detalle.
El extrusor de doble tornillo es un
extrusor-granulador de descarga frontal,
caracterizado por la utilización de un par de tornillos, que
diferencia la máquina del denominado extrusor de un solo tornillo.
Para ser más específicos, el extrusor de doble tornillo incluye una
unidad de alimentación con medidor, un tambor (cilindro), unos
tornillos, un medio de paleta, unos ejes de los tornillos, un medio
calentador-refrigerante del tambor, unas boquillas
de salida (boquilla de refrigeración, boquilla de calentamiento,
boquilla de moldeo), y un cortador del extrusionado, y ofrece una
variación libre para una composición de presión y temperatura de
moldeo mediante la elección de la geometría de los tornillos, de la
velocidad de rotación, y de los tornillos. Además si resulta
necesario el tambor puede utilizarse en una variedad de
combinaciones de longitud y tipo, según el uso previsto, y su
temperatura también puede controlarse según se desee.
Por tanto, el extrusor de doble tornillo procesa
el producto de alimentación con dos tornillos, y ofrece un cambio en
la combinación de los elementos de tornillos axiales de forma que
presenta muchas ventajas definidas frente al extrusor de un solo
tornillo, v. Gr.:
(1) en el extrusor de doble tornillo, cada uno de
los tornillos influyen entre sí, de forma que le material no gira
junto con los tornillo, y por tanto la composición no se ve muy
influenciada por las características del material. Por tanto, el
extrusor de doble tornillo es capaz de procesar un material rico en
aceite, o rico en agua, que no puede ser procesado adecuadamente por
el extrusor de un solo tornillo;
(2) comparado con el extrusor de un solo
tornillo, el extrusor de doble tornillo es muy superior en fuerza de
cizallamiento, en efecto de composición, y en capacidad de
transporte. Por tanto, en el procesamiento de una proteína, por
ejemplo, la estructurización de la proteína que no puede lograrse
con el extrusor de un solo tornillo, puede conseguirse con el
extrusor de doble tornillo;
(3) el extrusor de doble tornillo proporciona una
calor de fricción del tambor mínimo, y por tanto conduce a una mayor
facilidad de control de la temperatura. Como consecuencia el
extrusor de doble tornillo es más adecuado para los productos
farmacéuticos que son vulnerables a las altas temperaturas.
El polímero que se va a utilizar en la presente
invención es como se define en la reivindicación 1.
Ftalato de hidroxiporpilhipromelosa 220824
(HP50), ftalato de hidroxipropilhipromelosa 220731 (HP55), succinato
acetato de hidroxiproppilhipromelosa (ACOTA),
carboximetiletilcelulosa (CMEC), ftalato acetato de celulosa (CAP),
copolímero metacrílico LD (L30D55), copolímero metacrílico S
(S-100), copolímero de metacrilato de aminoalquilo E
(base de recubrimiento gástrica), dietilaminoacetato de
poli(vinilacetal) (AEA), etilcelulosa (EC), copolímero
metacrílico RS (RS 30D), metilcelulosa (MC), hidroxipropilcelulosa
(HPC); hidroxipropilhipromelosa 2208 (Metolose 90SH),
hidroxipropilhipromelosa 2906 (Metolose 65SH),
hidroxipropilhipromelosa 2910 (Metolose 60SH), carboxihipromelosa de
sodio (glicolato de sodio de calulosa), dextrina, pululano, goma
arábiga, tragacanto, alginato de sodio, alginato de porpilmenglicol,
polvo de agar, gelatina y glucomanano.
Los polímeros pueden utilizarse de forma
independiente, o si resulta necesario, en una combinación dos, o más
especies.
El diámetro de partícula de dicho polímero no
tiene necesariamente que ser más fino que le tamaño que puede ser
introducido en la tolva del cuerpo del extrusor de doble tornillo, y
en general no es mayor que 7000 \mum, y preferiblemente no es
mayor que 2000 \mum. También pueden utilizarse polímeros de grano
mayor triturándolos antes.
Los parámetros de procesamiento, tales como la
presión, la temperatura, la velocidad de alimentación del material,
las cantidades y velocidades de alimentación del agua, el
plastificante y otros aditivos, en la producción del proceso de la
invención son dependientes del tipo de fármaco y de polímero, del
modelo de extrusor de doble tornillo utilizado. Y de otras
condiciones, pero resulta importante seleccionar una combinación de
parámetros de forma que el fármaco, el polímero, etc., se mantengan
a unas temperaturas por debajo de sus puntos de descomposición, y
variar los parámetros de funcionamiento según las características
deseadas del producto.
La proporción de composición entre el fármaco y
el polímero deben variar dependiendo de la especie de fármaco y de
polímero, del objetivo, de las características de la película, etc..
Basándose en cada parte del fármaco, la proporción del polímero es
generalmente de 0,1 a 999 partes, preferiblemente de 0,5 a 500
partes, y para lograr unos mejores resultados, de 1 a 50 partes.
Cuando el sistema contiene un fármaco y/o
polímero térmicamente lábil, puede añadirse al material una solución
o dispersión acuosa de un plastificante, antes de la introducción en
el extrusor de doble tornillo, o durante la composición. Puesto que
esta práctica disminuye la temperatura de transición del polímero,
el ajuste de la temperatura de moldeo puede entonces ser más bajo
que los puntos de descomposición del fármaco y del polímero, para
evitar la degradación térmica del fármaco y del polímero. Por
supuesto, de la misma manera puede añadirse una solución o
dispersión acuosa del polímero cuando el sistema no contiene un
fármaco o un polímero lábil frente al calor.
Como plastificante que puede utilizarse para
disminuir la temperatura de transición del polímero, pueden
mencionarse aquellos compuestos que se usan generalmente como
plastificantes para composiciones de películas de recubrimiento en
el campo farmacéutico. Por ejemplo pueden mencionase los siguientes
compuestos:
cetanol, triglicéridos de longitud de cadena
media, polioxietilen-polioxiproppilenglicol
(Pluronic), macroglicoles (200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540,
4000, 6000, 20000), triacetina, citrato de trietilo (Citroflex),
etc..
Debe entenderse que el plastificante que puede
utilizarse en la presente invención no se limita a las especies
mencionadas anteriormente, sino que puede ser cualquier compuesto
que posee la propiedad de disminuir la temperatura de transición del
polímero.
El nivel de adición de dicho plastificante
depende del tipo de fármaco y de polímero utilizado, pero de forma
apropiada des de un 1 a un 80%, y preferiblemente de un 5 a un 50%
en relación al polímero.
El procedimiento para la adición del
plastificante puede ser la adición directa al sistema que contiene
el polímero y el fármaco antes de la composición, o la adición de
una solución o dispersión acuosa del plastificante durante el
desarrollo del moldeo. No existe ninguna limitación particular en el
procedimiento de adición.
El fármaco que puede utilizarse en la presente
invención no está particularmente limitado, pero preferiblemente es
un fármaco no lábil frente al calor, en particular un fármaco que no
se descompone a ninguna temperatura por encima de 50ºC. Como
ejemplos de tales fármacos pueden mencionarse, entre otros:
Indometacina, aspirina, diclofenaco sódico,
cetoprofeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, dexametasona, sulfato de
sodio de dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, azuleno,
fenacetina, isopropilantipirina, acetaminofeno, clorhidrato de
benzidamina, fenilbutazona, ácido flufenámico, salicilato de sodio,
salicilato de colina, sasapirina (salsalato), clofezona,
etodolac.
Sulpirida, clorhidrato de cetraxato, gefarnato,
maleato de irsogladina, cimetidina, clorhidrato de ranitidina,
famotidina, nizatidina, clorhidrato de acetato de roxatidina.
Nifedipina, dinitrato de isosorbida, clorhidrato
de diltiazem, trapidil, dipiridamol, diclorhidrato de dilazep,
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-il)-1.4-
dihidropiridin-3-carboxilato de
metilo, verapamil, nicardipina, clorhidrato de nicardipina,
clorhidrato de varapamil.
Tartrato de ifenprodil, maleato de cinepazida,
ciclandelato, cinarizina, pentoxifilina.
Ampocilina, amoxicilina, cefalexina, succinato de
eritromicinetilo, clorhidrato de bacampicilina, clorhidrato de
moinociclina, cloralfenicol, tetraciclina, eritromicina.
Ácido nalidíxicos, ácido piromídico,
ácidopipemídico trihidratado, enoxacina, cinoxacina, ofloxacina,
norfloxacina, clorhidrato de ciprofloxacina,
sulfametoxazol-triimetoprim, ácido
6-fluoro-1-metil-7-[4-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil-1-piperazinil]-4-
oxo-4H
[1,3]-tiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxílico.
Bromuro de propantelina, sulfato de atropina,
bromuro de oxapio, bromuro de timepidio, butilbromuro de
escopolmaina, cloruro de trospio, bromuro de butropio, metilsulfato
de N-metilescopolamina, metilbromuro de
octatropina.
Teofilina, aninofiina, clorhidrato de
metilefedrina, clorhidrato de procaterol, clorhidrato de
trimetoquinol, fosfato de cedeína, sodio cromoglicato, tranilast,
bromhadrato de clobutinol, clorhidrato de fominobeno, fosfato de
bempropierina,a hibenzato de tipeppidina, clorhidrato de eprazinona,
clorhidrato de clofedanol, clorhidrato de efedrina, noscapina,
citrato de carbetapentano, tanato de oxeladina, citrato de
isoamilina.
Diprofilina, sultado de salbutamol, clorhidrato
de clorprenalina, fumarato deformoteriol, sultado de orciprenalina,
clorhidrato de pirbuteril, dulfato de hexoprenalina, mesilato de
bitolterol, clorhidrato de clenbuterol, sulfato de terbutalina,
clorhidrato de mabuterol, bromhidrato de fenoterol, clorhidrato de
metoxifenamina.
Furosemida, acetazolamida, triclormetiazida,
ciclotiazida, clorhidrotiazida, hidroflumetiazidia, etiazidia,
ciclopentiazida, espironolactona, triamtereno, clorotiazida,
piretanida, mefrusida, ácido etacrínico, azosemida, clofenamida.
Carbamato de clorofenesida, clorhidrato de
tolperisona, clorhidrato de eperisona, clorhidrato de tizanidina,
mefenesina, clorzoxanona, fenprobamato, metocarboamol, clormezanona,
mesilato de pridinol, aflocualona, baclofen, sodio dantroleno.
Clorhidratao de meclofenoxato.
Oxazolam, diazepam, clotiazepam, medazepam,
temazepam, fludiazepam, meprobamato, nitrazepam,
clordiazepóxido.
Sulpirida, clorhidrato de clocapramina, zotepina,
cloropromazina, haloperidol.
Pindilol. Clorhidrato de propranolol, clorhidrato
de carteolol, tartrato de metoprolol, clorhidrato de labetalol,
clorhidrato de oxprenolol, clorhidrato de acebutolol, clorhidatao de
bufetolol, clorhidrato de alprenolol, clorhidrato de arotinilol,
nadolol, clorhidrato de bucumolol, clorhidrato de indenolol, maleato
de timolol, clorhidrato de befunolol.
Clorhidratao de procainamida, disopiramida,
ajmalina, sulfato de quinidina, clorhidrato de arpindina,
clorhidrato de propafenona, clorhidrato de mexiletina.
Alopurinol, procenecid, colchicina,
sulfinpirazona, benzbromarona, bucoloma.
Clorhidrato de ticlopidin,a dicumarol, potasio
warfarina.
Fenitoína, valproato de sodio, metarbital,
carbamazepina.
Maleato de clorfeniramina, fumarato de
clemastina, maquitzina, tartrato de alimemazina, clorhidrato de
ciproheptadina.
Clorhidrato de difenidol, metoclopramida,
domperidona, mesilato de batahistina, maleato de tribebutina.
Clorhidrato de reserpilinato de
dimetilaminoetilo, rescinamina, metildopa, clorhidrato de prazosina,
clorhidrato de bunazosina, clorhidrato de clonidina, budralazina,
urapidil.
Mesilato de dihidroergotamina, clorhidrato de
isopropterenol, clorhidrato de etilifrina.
Clorhidrato de bormhexina, carbocisterína,
clohidrato de éster etílico de la cisteína, clorhidrato del éster
metílico de la cisteína.
Glibenclamida, tolbutamida, sodio glimidina.
Ubidecarenoma, ATP 2Na.
Sulfato ferroso, sulfato de hierro seco.
Vitaminas B_{1}, vitamina B_{2}, vitamina
B_{6}, vitamina B_{12}, vitamina C, ácido fólico.
Clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de
oxibutinina, clorhidratao de terodilina, clorhidrato de
4-dietilamino.1,
1-dimetil-2-butinil(+)-\alpha-ciclohexil-\alpha-fenilglicolato monohidratado.
1-dimetil-2-butinil(+)-\alpha-ciclohexil-\alpha-fenilglicolato monohidratado.
Maleato de enalapril, alacepril, clorhidrato de
delapril.
La dispersión sólida preparada según la invención
puede triturarse con facilidad utilizando un molino apropiado, o
similar, para proporcionar una dispersión sólida finamente dividida,
que puede utilizarse directamente como polvos o gránulos. También
puede procesarse para proporcionar una diversidad de formas de
dosificación para la administración oral, tales como comprimidos,
gránulos, gránulos finos, cápsulas, cápsulas rellenas de una
dispersión semi-sólida, cápsulas rellenas con una
sustancia oleosa, etc..
En octubre de 1991, se describió una tecnología
para la fabricación de una forma de dosificación de liberación
controlada, utilizando un extrusor de un solo tornillo (Capsule
News, junio/julio, col. 1, nº 3, Warner-Lambert
Co.)
Sin embargo, la tecnología descrita en la
anterior referencia bibliográfica es un proceso que utiliza un
extrusor de un solo tornillo, que es mucho más interior al extrusor
de doble tornillo según se ha indicado en la presente anteriormente,
y el producto también es distinto a la dispersión sólida
proporcionada por el proceso de la presente invención. Además, la
tecnología anterior está pensada para la fabricación de una forma de
dosificación de liberación lenta, y esta forma de dosificación de
liberación lenta e fabrica a una temperatura elevada.
Por tanto, la anterior tecnología resulta
irrelevante para el proceso de la invención, que está pensado para
la fabricación de una dispersión sólida que supere las desventajas
de los procesos de fusión y disolvente de la técnica anterior.
Según la presente invención, puede proporcionarse
una dispersión sólida sin exponer al fármaco no al polímero a una
temperatura elevada, y son la utilización de ningún disolvente
orgánico.
Según la invención, puede moldearse una
dispersión sólida y puede retirarse en forma pura, y puede
fabricarse una dispersión sólida de cualquier tamaño y forma,
variando el diámetro y la configuración del orificio de descarga de
la boquilla.
Además, se superan con éxito otras desventajas de
los procesos de fusión y disolvente.
Se pretende que los siguientes ejemplos, ejemplos
comparativos, y ejemplos de ensayo describan la presente invención
con más detalle.
Se pulverizaron quinientos (500) gramos del
compuesto A (nombre del compuesto: 2,6
dimentil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-il)-1,4-dihidropioridin-3-carboxilato
de metilo; éste es aplicable en la presente a partir de aquí), y
este polvo base (diámetro de partícula medio: 60 \mum) se mezcló
con 2500 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa (nombre
comercial: AQOAT, AS-MF, Shin-etsu
Chemical; éste es aplicable en la presente a partir de aquí). Luego,
mientras se añadía una pequeña cantidad de agua, se procesó la
mezcla utilizando un extrusor de doble tornillo
(KEX-30, Kurimoto Iron Works; éste es aplicable en
la presente a partir de aquí) equipado con un orificio de boquilla
de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 100ºC, y a una
velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado
(dispersión sólida).
Este extrusionado se pulverizó en un molino de
muestras (modelo AP-S, Hosokawa Iron Works; éste es
aplicable en la presente a partir de aquí), y el polvo finamente
dividido obtenido de esta manera se utilizó como muestras en el
ensayo de liberación [150-212 \mum (malla
65-100)], en el análisis de difracción de rayos X
de polvo [paso de 63 \mum (malla 350)]; y en la solubilidad
[150-212 \mum (malla 65-100)].
Se mezclaron quinientos (500) gramos de
indometacina con 2500 g de ftalato de hidroxipropilhipromelosa
(nombre comercial: HPMCP, calidad HF-55F,
Shin-etsu Chemical; ésta es aplicable en la presente
a partir de aquí), y mientras se añadía una solución acuosa de
citrato de trietilo al 50% (p/p) se moldeó la composición utilizando
un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla
de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 80ºC, y a una
velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado
(dispersión sólida).
Este extrusionado se trituró en un molino de
muestras, y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como
muestras en el ensayo de liberación, en el análisis de difracción de
rayos X de polvo, y en la solubilidad.
Se mezclaron quinientos (500) gramos de
indometacina con 1500 g de dietilaminoacetato de poli (vinilacetal)
(marca comercial: AEA, HF-55F, Sankyo Organic
Chemicals), y mientras se añadía una solución acuosa de triacetina
al 50% (p/p) se moldeó la composición utilizando un extrusor de
doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 4 mm \theta
x 2, a una temperatura del tambor de 90ºC, y una velocidad de
extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión
sólida).
Se mezclaron doscientos (200) gramos del
compuesto (nombre del compuesto: clorhidrato de
4-dietilamino-1,1-dimetil-2-butinil-(+)-\alpha-ciclohexil-\alpha-fenilglicolato
monohidratado) con 1600 g de copolímero metacrílico LD (nombre
comercial: Eudragit, calidad L30D55, que puede obtenerse en K.K.
Higuchi Shokai), y 200 g de almidón de trigo. Luego, mientras se
añadía agua (se vertió), se moldeó la composición utilizando un
extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 4
mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 100ºC, y una
velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado
(dispersión sólida).
Se pasaron dos mil (2000) gramos de una mezcla
1:1 (p/p) de indometacina y etilcelulosa (nombre comercial: Ethocel,
tipo STD-45, Dow Chemical), y se añadió almidón de
trigo en tres niveles de 300 g, 500 g, y 1000 g. Mientras se añadía
una solución acuosa de triacetina al 5% (p/p) a una velocidad de 5
ml/min, cada una de las mezclas anteriores se moldeó utilizando un
extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 4
mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 80ºC, y a una
velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado
(dispersión sólida). Cada uno de los extrusionados se pulverizó en
un molino de muestras, y el polvo finamente dividido obtenido
[150-212 \mum (malla 65-100)] se
utilizó como muestras de ensayo.
Se mezclaron trescientos (300) gramos de
nefidipina con 1500 g de succinato acetato de
hidroxipropilhipromelosa, y mientras se añadía agua, se moldeó la
composición utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un
orificio de boquilla de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del
tambor de 100ºC, y a una velocidad de extrusión de 200 rpm, para
proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).
Este extrusionado se pulverizó en un molino de
muestras y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como
muestras en el ensayo de liberación [150-212 \mum
(malla 65-100)], en el análisis de difracción de
rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y en la
solubilidad [150-212 \mum (malla
65-100)].
Se mezclaron doscientos (200) gramos de
clorhidrato de oxibutinina con 100 g de succinato acetato de
hidroxipropilhipromelosa, y mientras se añadía agua, se moldeó la
composición utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un
orificio de boquilla de 2 mm \theta x 3, a una temperatura del
tambor de 100ºC, y a una velocidad de extrusión de 200 rpm, para
proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).
Este extrusionado se pulverizó en un molino de
muestras, y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como
muestras en el ensayo de liberación [150-212 \mum
(malla 65-100)], en el análisis de difracción de
rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y en la
solubilidad [150-212 \mum (malla
65-100)].
Se mezclaron doscientos (200) gramos de
clorhidrato de nicardipina con 1000 g de ftalato de
hidroxipropilhipromelosa, y mientras se añadía una solución acuosa
de propilenglicol al 50% (p/p), se moldeó la composición utilizando
un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla
de 2 mm \theta x 3, a una temperatura del tambor de 80ºC, y a una
velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un
extrusionado (dispersión sólida).
Este extrusionado se pulverizó en un molino de
muestras, y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como
muestras en el ensayo de liberación [150-212 \mum
(malla 65-100)], en el análisis de difracción de
rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y en la
solubilidad [150-212 \mum (malla
65-100)].
Se mezclaron quinientos (500) gramos de
diclofenaco sódico con 2500 g de ftalato de
hidroxipropilhipromelosa, y mientras se añadía una solución acuosa
de citrato de trietilo al 50% (p/p), se moldeó la composición
utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio
de boquilla de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de
80ºC, y a una velocidad de extrusión de 150 rpm, para proporcionar
un extrusionado (dispersión sólida).
Este extrusionado se pulverizó en un molino de
muestras, y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como
muestras en el ensayo de liberación [150-212 \mum
(malla 65-100)], en el análisis de difracción de
rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y en la
solubilidad [150-212 \mum (malla
65-100)].
Ejemplo comparativo
1
Se pesaron cinco (5) gramos del compuesto A y 25
g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa, y se disolvieron
mediante la adición de 700 ml de etanol y 300 ml de cloruro de
metileno. Entonces, utilizando un evaporador giratorio se evaporó
totalmente el disolvente a 50ºC, para proporcionar un sólido
(dispersión sólida). Este sólido se pulverizó en un molino compacto
de mesa, y el polvo fino resultante se seleccionó según su tamaño,
para proporcionar muestras de ensayo comparativas para el ensayo de
liberación [150-212 \mum (malla
65-100)], el análisis de difracción de rayos X de
polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y la solubilidad
[150-212 \mum (malla 65-100)].
Ejemplo comparativo
2
Se pesaron cinco (5) gramos del nifedipina y 25 g
de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa, y se disolvieron
mediante la adición de 700 ml de etanol y 300 ml de cloruro de
metileno. Entonces, utilizando un evaporador giratorio se evaporó
totalmente el disolvente a 50ºC, para proporcionar un sólido
(dispersión sólida). Este sólido se pulverizó en un molino compacto
de mesa, y el polvo fino resultante se seleccionó según su tamaño,
para proporcionar muestras de ensayo comparativas para el ensayo de
liberación [150-212 \mum (malla
65-100)], el análisis de difracción de rayos X de
polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y la solubilidad
[150-212 \mum (malla 65-100)].
Ejemplo comparativo
3
Se pesaron cinco (5) gramos del clorhidrato de
oxibutinina y 25 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa,
y se disolvieron mediante la adición de 700 ml etanol y 300 ml de
cloruro de metileno. Entonces, utilizando un evaporador giratorio
se evaporó totalmente el disolvente a 50ºC, para proporcionar un
sólido (dispersión sólida). Este sólido se pulverizó en un molino
compacto de mesa, y el polvo fino resultante se seleccionó según su
tamaño, para proporcionar muestras de ensayo comparativas para el
ensayo de liberación [150-212 \mum (malla
65-100)].
Ejemplo comparativo
4
Se pesaron cinco (5) gramos del clorhidrato de
nicardipina y 25 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa,
y se disolvieron mediante la adición de 700 ml de etanol y 300 ml
de cloruro de metileno. Entonces, utilizando un evaporador
giratorio se evaporó totalmente el disolvente a 50ºC, para
proporcionar un sólido (dispersión sólida). Este sólido se pulverizó
en un molino compacto de mesa, y el polvo fino resultante se
seleccionó según su tamaño, para proporcionar muestras de ensayo
comparativas para el ensayo de liberación [150-212
\mum (malla 65-100)], el análisis de difracción de
rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y la solubilidad
[150-212 \mum (malla 65-100)].
Ejemplo comparativo
5
Se pesaron cinco (5) gramos del diclofenaco
sódico y 25 g de ftalato de hidroxipropilhipromelosa, y se
disolvieron mediante la adición de 700 ml de etanol y 300 ml de
cloruro de metileno. Entonces, utilizando un evaporador giratorio se
evaporó totalmente el disolvente a 50ºC, para proporcionar un sólido
(dispersión sólida). Este sólido se pulverizó en un molino compacto
de mesa, y el polvo fino resultante se seleccionó según su tamaño,
para proporcionar muestras de ensayo comparativas para el ensayo de
liberación [150-212 \mum (malla
65-100)], y el análisis de difracción de rayos X de
polvo [paso de 63 \mum (malla 250)].
Ejemplo de ensayo
1
El ensayo de liberación se llevó a cabo con las
dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 18 producto
extrusionado) y en el ejemplo comparativo 1. Tal como aparece en la
fig. 1, no se produjo liberación del compuesto A en las condiciones
de solución de ensayo JP 1 (pH 1,2), 900 ml de solución de ensayo,
y velocidad de la pala de 100 rpm. Por otra parte, se obtuvo una
liberación rápida en las condiciones de solución de ensayo JP 2 (pH
6,8), 900 ml de solución de ensayo, y velocidad de la pala de 100
rpm.
Los anteriores resultados indican que el polvo
finamento dividido según el proceso de la invención posee la función
de actuar como un producto con revestimiento entérico.
Ejemplo de ensayo
2
Los productos sólidos obtenidos en el ejemplo 1 y
en el ejemplo comparativo 1 se sometieron a un análisis de
difracción de rayos X de polvo. Según aparece en la fig. 2, los
resultados demuestran la desaparición de los picos de los cristales
del compuesto A, que habían sido observados con el polvo base y una
mezcla física 1:1,
Ejemplo de ensayo
3
Se determinó la solubilidad de la muestra de
ensayo preparada en el ejemplo 1. Tal como aparece en la tabla 1, se
descubrió un aumento de aproximadamente 4 veces en la solubilidad,
cuando se compara con la sustancia base. Este valor de solubilidad
se aproximaba al de la dispersión sólida preparada mediante el
proceso disolvente en el ejemplo comparativo 1.
Los resultados de los ejemplos de ensayo 1, 2 y 3
indican que el extrusionado mantiene las propiedades fundamentales
de un producto con revestimiento entérico, y que además se ha
convertido en una dispersión sólida.
Ejemplo de ensayo
4
El ensayo de liberación se llevó a cabo con la
muestra preparada en el ejemplo 2. Tal como aparece en la fig. 3, no
se produjo liberación de indometacina en la solución de ensayo JP 1
(pH 1,2). Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la
solución de ensayo JP 2 (pH 6,8).
Ejemplo de ensayo
5
La muestra obtenida en el ejemplo 2 se sometió a
una análisis de difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en
la fig. 4, los resultados demuestran la desaparición de los picos de
cristales de indometacina, que habían sido observados con el polvo
base y una mezcla física 1:1.
Ejemplo de ensayo
6
Se determinó la solubilidad de la dispersión
sólida preparada en el ejemplo 2 (producto extrusionado). Se
descubrió un aumento de aproximadamente 2 veces en la solubilidad,
cuando se compara con la sustancia base. Este valor de solubilidad
se aproximaba al de la dispersión sólida preparada mediante el
proceso disolvente.
Ejemplo de ensayo
7
Se pesó el equivalente de 35 mg de indometacina
de la muestra obtenida en el ejemplo 5, y se añadió a 900 ml de
solución de ensayo JP 1 (pH 1,2), y se llevó a cabo el ensayo de
liberación con una velocidad de la pala de 100 rpm, utilizando una
longitud de onda de medición de 320 nm. El resultado que aparece en
la fig. 5 demuestra que se suprimió la liberación de indometacina, y
que la velocidad de liberación aumentó cuando se añadía una cantidad
creciente de almidón de trigo.
Ejemplo de ensayo
8
El ejemplo de ensayo se llevó a cabo con las
dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 6 y en el ejemplo
comparativo 2. Tal como aparece en la fig. 6, no se produjo
liberación de nifedipina en la solución de ensayo JP 1 (pH 1,2).
Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la solución de
ensayo JP 2 (pH 6,8).
Los anteriores resultados indican que el polvo
finamente dividido según el proceso de la invención posee la función
de actuar como un producto con revestimiento entérico.
Ejemplo de ensayo
9
Los productos sólidos obtenidos en el ejemplo 6 y
en el ejemplo comparativo 2 se sometieron a un análisis de
difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en la fig. 7, los
resultados demuestran la desaparición de los picos de los cristales
de nifedipina, que habían sido observados con el polvo base y una
mezcla física 1:1.
Ejemplo de ensayo
10
Se determinó la solubilidad de los productos
sólidos preparados en el ejemplo 6 y en el ejemplo comparativo 2.
Según aparece en la tabla 2, se descubrió un aumento de
aproximadamente 5 veces en la solubilidad, cuando se compara con la
sustancia base. Este valor de solubilidad se aproximaba al de la
dispersión sólida preparada mediante el proceso disolvente en el
ejemplo comparativo 2.
Los resultados de los ejemplos de ensayo 8, 9 y
10 indican que el extrusionado que contienen nifedipina mantiene las
propiedades fundamentales de un producto con revestimiento entérico,
y que además se ha convertido en una dispersión sólida.
Ejemplo de ensayo
11
El ensayo de liberación se llevó a cabo con las
dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 7 y en el ejemplo
comparativo 3. Tal como aparece en la fig. 8, no se produjo
liberación de clorhidrato de oxibutinina en la solución de ensayo
JP 1 (pH 1,2). Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la
solución de ensayo JP 2 (pH 6,8).
Los anteriores resultados indican que el polvo
finamente dividido proporcionado por el proceso de la invención
posee la función de actuar como un producto con revestimiento
entérico.
Ejemplo de ensayo
12
Las dispersiones sólidas obtenidas en el ejemplo
7 y en el ejemplo comparativo 3 se sometieron a un análisis de
difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en la fig. 9, los
diagramas demuestran la desaparición de los picos de los cristales
de clorhidrato de oxibutinina, que fueron observados con el polvo
base y una mezcla física 1:1.
Ejemplo de ensayo
13
Se determinó la solubilidad de las dispersiones
sólidas preparadas en el ejemplo 7 y en el ejemplo comparativo 3.
Según aparece en la tabla 3, se descubrió un aumento de
aproximadamente 3 veces en la solubilidad, cuando se compara con la
sustancia base. Este valor de solubilidad se aproximaba al de la
dispersión sólida preparada mediante el proceso disolvente en el
ejemplo comparativo 3.
Los resultados de los ejemplos de ensayo 11, 12 y
13 indican que el extrusionado que contiene clorhidrato de
oxibutinina mantiene las propiedades fundamentales de un producto
con revestimiento entérico, y que además se ha convertido en una
dispersión sólida.
Ejemplo de ensayo
14
El ensayo de liberación se llevó a cabo con las
dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 8 y en el ejemplo
comparativo 4. Tal como aparece en la fig. 10, no se produjo
liberación de clorhidrato de nicardipina en la solución de ensayo
JP 1 (pH 1,2). Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la
solución de ensayo JP 2 (pH 6,8).
Los anteriores resultados indican que el polvo
finamente dividido según el proceso de la invención posee la función
de actuar como un producto con revestimiento entérico.
Ejemplo de ensayo
15
Las dispersiones sólidas obtenidas en el ejemplo
8 y en el ejemplo comparativo 4 se sometieron a un análisis de
difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en la fig. 11, los
diagramas demuestran la desaparición de los picos de los cristales
de clorhidrato de nicardipina, que fueron observados con el polvo
base y una mezcla física 1:1.
Ejemplo de ensayo
16
Se determinó la solubilidad de las dispersiones
sólidas preparadas en el ejemplo 8 y en el ejemplo comparativo 4.
Según aparece en la tabla 4, se descubrió un aumento de
aproximadamente 6 veces en la solubilidad, cuando se compara con la
sustancia base. Este valor de solubilidad se aproximaba al de la
dispersión sólida preparada mediante el proceso disolvente en el
ejemplo comparativo 4.
Los resultados de los ejemplos de ensayo 14, 15 y
16 indican que el extrusionado que contiene clorhidrato de
nicardipina mantiene las propiedades fundamentales de un producto
con revestimiento entérico, y además se ha convertido en una
dispersión sólida.
Ejemplo de ensayo
17
El ensayo de liberación se llevó a cabo con las
dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 9 y en el ejemplo
comparativo 5. Tal como aparece en la fig. 12, no se produjo
liberación de diclofenaco sódico en la solución de ensayo JP 1 (pH
1,2). Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la
solución de ensayo JP 2 (pH 6,8).
Los anteriores resultados indican que el polvo
finamente dividido según el proceso de la invención posee la función
de actuar como un producto con revestimiento entérico.
Ejemplo de ensayo
18
Los productos sólidos obtenidos en el ejemplo 9 y
en el ejemplo comparativo 5 se sometieron a una análisis de
difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en la fig. 13, los
diagramas demuestran la desaparición de los picos de los cristales
de diclofenaco sódico, que fueron observados con el polvo base y una
mezcla física 1:1.
Los resultados de los ejemplos de ensayo 17 y 18
indican que el extrusionado que contiene diclofenaco sódico mantiene
las propiedades fundamentales de un producto con revestimiento
entérico, y que además se ha convertido en una dispersión
sólida.
La fig. 1 muestra los resultados del ensayo de
liberación con dispersiones sólidas. La curva que se extiende hasta
los 180 minutos desde el comienzo del ensayo representa el resultado
generado con la solución de ensayo JP 1 (pH 1,2), y la curva que se
extiende después de los 180 minutos desde el comienzo del ensayo
representa el resultado obtenido con la solución de ensayo JP 2 (pH
6,8). El tiempo (en minutos) se representa en el eje de abscisas, y
la velocidad de liberación (%) del compuesto A se representa en el
eje de ordenadas. En la figura, \bullet representa la curva de
liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 1, y
\Box representa la curva de liberación de la dispersión sólida
obtenida en el ejemplo comparativo 1.
La fig. 2 muestra los resultados del análisis de
difracción de rayos X de polvo, de las dispersiones sólidas que
contenían el compuesto A. El diagrama de difracción de rayos X de
polvo superior representa el diagrama de difracción de rayos X de la
dispersión sólida obtenida en el ejemplo 1; el segundo diagrama de
difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el
diagrama de difracción de rayos X de la dispersión sólida obtenida
en el ejemplo comparativo 1; el tercer diagrama de difracción de
rayos X de polvo empezando desde arriba es el diagrama de difracción
de rayos X de una mezcla física 1:5 del compuesto A y succinato
acetato de hidroxipropilhipromelosa (ACOTA, calidad
AS-MF) (compuesto A:AQOTA = la misma que se utilizó
en el ejemplo 1 y en el ejemplo comparativo 1); y el diagrama de
difracción de rayos X de la sustancia base del compuesto A. En el
eje de abscisas se representa el ángulo de difracción (2\theta),
y en el eje de ordenadas la intensidad de difracción (CPS).
La fig. 3 muestra los resultados de un ensayo de
liberación con dispersiones sólidas que contenían indometacina,
preparadas en el ejemplo 2. En el eje de abscisas se representa el
tiempo (en minutos), y en el eje de ordenadas se representa la
velocidad de liberación (5) de indometacina.
La fig. 4 muestra los resultados del análisis de
difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que
contenían indometacina. El diagrama de difracción de rayos X de
polvo superior representa el diagrama de difracción de rayos X de la
dispersión sólida obtenida en el ejemplo 2; el segundo diagrama de
difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el
diagrama de difracción de rayos X de una dispersión sólida 1:5 de
indometacina y ftalato de hidroxipropilhipromelosa (HPMCP, calidad
HP-55F) (indometacina:HPMCP = la misma que la
utilizada en el ejemplo 2) preparada mediante el denominado proceso
disolvente; el tercer diagrama de difracción de rayos X de polvo
empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de
una mezcla física 1:5 de indometacina y HPMCP (indometacina:HPMCP =
la misma que se utilizó en el ejemplo 2); y el diagrama de
difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de
difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de
difracción de rayos X de la sustancia base de la indometacina. En el
eje de abscisas se representa el ángulo de difracción (2\theta), y
en el eje de ordenadas la intensidad de difracción (CPS).
La fig. 5 muestra los resultados de un ensayo de
liberación con dispersiones sólidas que contenían indometacina,
preparadas en el ejemplo 5 en una solución de ensayo JP 1 (pH 1,2).
En el eje de abscisas se representa el tiempo (en minutos), y en el
eje de ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) de
indometacina. En la figura, \bullet representa la curva de
liberación de la dispersión sólida obtenida mediante la adición de
300 g de almidón de trigo en el ejemplo 5, \Delta representa la
curva de liberación de la dispersión sólida obtenida mediante la
adición de 500 g de almidón de trigo en el ejemplo 5, y \Box
representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida
mediante la adición de 1000 g de almidón de trigo en el ejemplo
5.
La fig. 6 muestra los resultados de un ensayo de
liberación con dispersiones sólidas que contenían nifedipina,
preparadas en el ejemplo 6 y en el ejemplo comparativo 2. En el eje
de abscisas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de
ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) de
nifedipina. En la figura, \bullet representa la curva de
liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 6, y
\square representa la curva de liberación de la dispersión sólida
obtenida en el ejemplo comparativo 2.
La fig. 7 muestra los resultados del análisis de
difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que
contenían nifedipina. El diagrama de difracción de rayos X de polvo
superior representa el diagrama de difracción de rayos X de la
dispersión sólida obtenida en el ejemplo 6; el segundo diagrama de
difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el
diagrama de difracción de rayos X de una dispersión sólida obtenida
en el ejemplo comparativo 2; el tercer diagrama de difracción de
rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de
difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 de nifedipina y
succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa (ACOTA, calidad
AS-MF) (nifedipina:AQOAT = la misma que se utilizó
en el ejemplo 6 y en el ejemplo comparativo 2); y el diagrama de
difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de difracción
de rayos X de la sustancia base de la nifedipina. En el eje de
abscisas se representa el ángulo de difracción (2\theta), y en el
eje de ordenadas la intensidad de difracción (CPS).
La fig. 8 muestra los resultados de un ensayo de
liberación con dispersiones sólidas que contenían clorhidrato de
oxibutinina, preparadas en el ejemplo 7 y en el ejemplo comparativo
3. En el eje de abscisas se representa el tiempo (en minutos), y en
el eje de ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) del
clorhidrato de oxibutinina. En la figura, \bullet representa la
curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo
7, y \square representa la curva de liberación de la dispersión
sólida obtenida en el ejemplo comparativo 3.
La fig. 9 muestra los resultados del análisis de
difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que
contenían clorhidrato de oxibutinina. El diagrama de difracción de
rayos X de polvo superior representa el diagrama de difracción de
rayos X de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 7; el
segundo diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde
arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una dispersión
sólida obtenida en el ejemplo comparativo 3; el tercer diagrama de
difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el
diagrama de difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 de
clorhidrato de oxibutinina y succinato acetato de
hidroxipropilhipromelosa (AQOAT, calidad AS-MF)
(clorhidrato de oxibutinina:AQOAT = la misma que se utilizó en el
ejemplo 7 y en el ejemplo comparativo 3); y el diagrama de
difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de difracción
de rayos X de la sustancia base del clorhidrato de oxibutinina. En
el eje de abscisas se representa al ángulo de difracción
(2\theta), y en el eje de ordenadas la intensidad de difracción
(CPS).
La fig. 10 muestra los resultados de un ensayo de
liberación con dispersiones sólidas que contenían nicardipina,
preparadas en el ejemplo 8 y en el ejemplo comparativo 4. En el eje
de abscisas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de
ordenadas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de
ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) del
clorhidrato de nicardipina. En el figura, \bullet representa la
curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo
8, y \square representa la curva de liberación de la dispersión
sólida obtenida en el ejemplo comparativo 4.
La fig. 11 muestra los resultados del análisis de
difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que
contenían clorhidrato de nicardipina. El diagrama de difracción de
rayos X de polvo superior representa el diagrama de difracción de
rayos X de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 8; el
segundo diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde
arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una dispersión
sólida obtenida en el ejemplo comparativo 4; el tercer diagrama de
difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el
diagrama de difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 de
clorhidrato de nicardipina y ftalato de hidroxipropilhipromelosa
(HPMCP, calidad HP-55F) (clorhidrato de
nicadipina:HPMCP = la misma que se utilizó en el ejemplo 8 y en el
ejemplo comparativo 4); y el diagrama de difracción de rayos X de
polvo inferior es el diagrama de difracción de rayos X de la
sustancia base del clorhidrato de nicardipina. En el eje de abscisas
se representa el ángulo de difracción (2\theta), y en el eje de
ordenadas la intensidad de difracción (CPS).
La fig. 12 muestra los resultados de un ensayo de
liberación con dispersiones sólidas que contenían diclofenaco
sódico, preparadas en el ejemplo 9 y en el ejemplo comparativo 5. En
el eje de ordenadas se representa el tiempo (en minutos), y en el
eje de ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) del
diclofenaco sódico. En la figura, \bullet representa la curva de
liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 9, y
\square representa la curva de liberación de la dispersión sólida
obtenida en el ejemplo comparativo 5.
La fig. 13 muestra los resultados del análisis de
difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que
contenían diclofenaco sódico. El diagrama de difracción de rayos X
de polvo superior representa el diagrama de difracción de rayos X de
la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 9; el segundo diagrama
de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el
diagrama de difracción de rayos X de una dispersión sólida obtenida
en el ejemplo comparativo 5; el tercer diagrama de difracción de
rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de
difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 de diclofenaco sódico
y ftalato de hidroxipropilhipromelosa (HPMCP, calidad
HP-55F) (diclofenaco sódico:HPMCP = la misma que se
utilizó en el ejemplo 9 y en ejemplo comparativo 5); y el diagrama
de difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de
difracción de rayos X de la sustancia base del diclofenaco sódico.
En el eje de abscisas se representa el ángulo de difracción
(2\theta), y en el eje de ordenadas la intensidad de difracción
(CPS).
Claims (4)
1. Un proceso para producir una dispersión sólida
de un fármaco disuelto o dispersado en un polímero, que se
caracteriza por emplear un extrusor de doble tornillo que
está equipado con un medio de pala, en el que dicho polímero se
selecciona de un grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa,
ftalato, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, ácido metacrílico, copolímero LD, ácido
metacrílico copolímero S, metacrilato de aminoalquilo copolímero E,
poli(vinilacetal)dietilaminoacetato, etilcelulosa,
ácido metacrílico copolímero RS, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, pululan, goma arábiga,
goma de tragacanto, alginato de sodio, alginato de propilenglicol,
polvo de agar, gelatina y glucomanano.
2. El proceso según la reivindicación 1, que se
lleva a cabo mientras se añade agua, o una solución o dispersión
acuosa de un plastificante, al tambor del extrusor de doble
tornillo.
3. El proceso según la reivindicación 1, en el
cual dicho fármaco se selecciona entre el grupo formado por agentes
antipiréticos/analgésicos/antiinflamatorios, agentes antiúlcera,
vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos,
antibióticos, agentes antimicrobianos sintéticos, agentes
antiespasmódicos, agentes antitusivos/antiasmáticos,
broncodilatadores, diuréticos, relajantes del músculo, agentes para
mejorar le matabolismo cerebral, tranquilizantes secundarios,
tranquilizantes principales, bloqueadores \beta, agentes
antiarrítmicos, agentes anti-gota, anticoagulantes,
antiepilépticos, antihistamínicos, antieméticos, agentes
antihipertensivos, agentes simpatomiméticos, expectorantes, agentes
antidiabéticos orales, fármacos del sistema cardiovascular,
preparaciones de hierro, vitaminas, agentes terapéuticos para la
polaquiuria, e inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina.
4. El proceso según la reivindicación 5, en el
cual dichos fármacos se seleccionan entre el grupo formado por
indometacina, aspirina, diclofenaco sódico, sulfato de sodio de
dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, azuleno, fenacetina,
isopropilantipirina, acetaminofeno, clorhidrato de benzidamina,
isopropilantipirina, acetaminofeno, clorhidrato de benzidamina,
fenilbutazona, ácido flufenámico, salicilato de sodio, salicilato de
colina, sasapirina (salsalato), clofezona, etodolac, sulpirida,
clorhidrato de cetraxato, gefarnato, maleato de irsogladina,
cimetidina, clorhidrato de ranitidina, famotidina, nizatidina,
clorhidrato de acetato de roxatidina, nifedipina, nizatidina,
clorhidrato de acetato roxatidiina, nifedipina , dinitrato de
isosorbida, clorhidrato de diltiazem, trapidil, dipiridamol,
dichorhidrato de dilazep,
2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato
de metilo, verapamilo, nicardipina, clorhidrato de nicardipina,
clorhidrato de verapamilo, tartrato de ifenprodilo, maleatao de
cinepazida, ciclandelato, cinarizina, pentixifilina, ampicilina,
amoxicilina, cefalexina, succinato de eritromicimetilo, clorhidrato
de bacampocilina, clorhidrato de minociclina, cloranfenicol,
tetraciclina, eritromicina, ácido nalidíxico, ácido piromídico,
ácido pipemídico trihidratado, enoxacina, cinoxacina, ofloxacina,
norfloxacina, clorhidrato de ciprofloxacina,
sulfametoxazol-trimetoprim, ácido
6-fluoro-1-metil-7-[4-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil-1-piperazinil]-4-oxo-4H[1,3]-
tiazeto
[3,2-a]quinolin-3-carboxílico,
bromuro de propantelina, sulfato de atropina, bromuro de oxapio,
bromuro de timepidio, butilbromuro de escopolamina, cloruro de
trospio, bromuro de butropio, metilsulfato de
N-metilescopolamina, metilbromuro de octatropina,
teofilina, aminofilina, clorhidrato de metilefedrina, clorhidratoa
de procaterol, clorhidrato de trimetoquinol, fosfato de codeína,
sodio cromoglicato, tranilast, bromhidrato de dextrometorfano,
fosfato de dimemorfano, clorhidrato de clobutinol, clorhidrato de
fominobeno, fosfato de benproperina, hibenzato de tipepidina,
clorhidrato de eprazinona, clorhidrato de clofedanol, clorhidrato de
efedrina, noscapina, citrato de carbetapentano, tanato de
oxeladina, citrato de isoamilina, diprofilina, sulfato de
salbutamol, clorhidrato de clorprenalina, fumarato de formoterol,
sulfato de orciprenalina, clorhidrato de pirbuterol, sulfato de
hexoprenalina, mesilato de bitolterol, clorhidrato de clenbuterol,
sulfato de terbutalina, clorhidrato de mabuterol, bromhidrato de
fenoterol, clorhidrato de metoxifenamina, furosemida, acetazolamida,
triclormetiazdia, ciclotiazida, clorhidrotiazida, hidroflumetiazida,
etiazida, ciclopentiazida, espiromolactona, triamtereno,
clorotiazida, piretanida, mefrusida, ácido etacrínico, azosemida,
clofenamida, carbamato de clorofenesida, clorhidrato de
tolperisona, clorhidrato de eperisona, clorhidrato de tizanidina,
mefenesina, clorzoxazona, fenprobamato, metocarbamol, clormezanona,
mesilato de prodinol, aflocuallona, baclofen, sodio dantroleno,
clorhidrato de meclofenoxato, axozolam, diazepam, clotiazepam,
medazepam, temazepam, fludiazepam, meprobamot, nitrazepam,
clordiazepóxido, sulpirida, clorhidrato de clocapramina, zotepina,
cloropromazina, haloperidol, pindilol, clorhidratao de rpopranolol,
clorhidrato de carteolol, tartrato de metoprolol, clorhidrato de
labetalol, clorhidrato de oxprenolol, clorhidrato de acebutolol,
clorhidrato de bufetolol, clorhidrato de alprenolol, clorhidratao de
arotinolol, nadolol, clorhidrato de bucumolol, clorhidrato de
indenolol, maleato de timolol, clorhidrato de befunolol, clorhidrato
de rpocainaminda, disopiramida, ajmalina, sulfato de quinidina,
clorhidrato de aprindina, clorhidrato de propafenona, clorhidrato de
mexiletina, alopurinol, probenecid, clolchicina, sulfinpirazona,
benzbromarona, bucoloma, clorhidrato de ticlopidina, dicumarol,
potasio warfarina, fenitoína, valproato de sodio, matarbital,
carbamazepina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de
cirpoheptadina, clorhidrato de difenidol, metoclopramida,
domperidona, mesilato de betahistina, maleato de trimebutina,
clorhidrato de reserpilinato de dimetilaminoetilo, rescinamina,
metildopa, clorhidrato de clonidina, budralazina, urapidil,
mesilato de dihidroergotamina, clorhidrato de bromhexina,
carbocisteína, clorhidrato de éster etílico de la cisteína,
clorhidrato del éster metílico de la cisteína, glibenclamida,
tolbutamida, sodio glimidina, ubidecarenona, ATP 2Na, sulfato
ferroso, sulfato de hierro seco, vitamina B_{1}, vitamina
B_{2}, vitamina B_{6}, vitamina B_{12}, vitamina C, ácido
fólico, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina,
clorhidrato de terodilina, clorhidrato de
4-dietilamino-1,1-dimetil-2-butinil(+)-\alpha-ciclohexil-\alpha-fenilglocolato
monohidratado, maleato de enalaprilo, alaceprilo, y clorhidrato de
delaprilo.
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