ES2910787T3

ES2910787T3 - Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos

Info

Publication number: ES2910787T3
Application number: ES17796920T
Authority: ES
Inventors: Jolanta Grembecka; Tomasz Cierpicki; David Rogawski; Dmitry Borkin; Szymon Klossowski; Jin Zhuang; Deanna Montgomery; Jing Deng; Marta Szewczyk; Hao Li
Original assignee: University of Michigan
Current assignee: University of Michigan
Priority date: 2016-05-12
Filing date: 2017-05-12
Publication date: 2022-05-13
Anticipated expiration: 2037-05-12
Also published as: EP3454945A4; US20240245645A1; EP3454945B1; WO2017197240A1; CA3024556A1; US20190142799A1; AU2023200873B2; AU2017263574B2; JP2019516700A; EP3454945A1; CN109414596A; US11883381B2; CN109414596B; AU2017263574A1; JP2022137128A; AU2023200873A1

Abstract

Un compuesto o una composición farmacéutica que comprende un compuesto, comprendiendo dicho compuesto una estructura de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una de sus sales; en la que X es S; en la que no hay enlace en L; en la que D es un arilo, heteroarilo, anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RD1-RD5; en la que G es un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo de 4-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con D, y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RG1-RG5; en la que Y es un conector de 0-3 miembros C, S, O y/o N, en el que cualquier miembro C o N de Y puede estar opcionalmente sustituido, en la que si Y es 0 miembros, hay un enlace covalente en Y entre D y A ; en la que Z es un conector de 0-3 miembros C, S, O y/o N, en el que cualquier miembro C o N de Z puede estar opcionalmente sustituido, y en la que si Z es 0 miembros, no hay enlace en Z entre D y A; en la que A es un arilo, heteroarilo, anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RA1-RA5, en la que E es un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con A y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RE1-RE5; en la que M es un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 4-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con E y A y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RM1-RM5; y en la que cualquiera de los sustituyentes R1, RD1-D5, RG1-G5, RA1-A5, RE1-E5 y RM1-M5, cuando están presentes en un compuesto de fórmula (I), son una de las fórmulas (IIa) a (IIq): **(Ver fórmula)** en las que uno de J, Q1, o J1, cuando están presentes, está unido a uno de los anillos D, G, A, E o M, en las que cada J, J1, J2, J3 y J4, cuando están presentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: un enlace covalente, H, alquilo1-15, alquenilo1-6, alquinilo1-6, (CH2)0-6C(S)NH2, (CH2)0-6C(O)NH2, O, S, NH, (CH2)0- 6C(O)NH(CH2)1-6, (CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6, alquilsulfonilo, sulfonamida, alquilsulfonamida, (CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6, (CH2)0-6O(CH2)1-6, (CH2)0-6OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6, (CH2)0-6SH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6, (CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6 (ver, por ejemplo, el compuesto 80), (CH2)0-6NH2, (CH2)0-6SO2(CH2)1-6, (CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6, (CH2)0-6SO2 NH2, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alquilo con 1-3 halógenos en dos o más posiciones a lo largo de su longitud, (CH2)1-4SP(Ph)2=S, (CH2)0-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)0-6O(CH2)1-5OH, (CH2)0-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6O(CH2)1-5SH, (CH2)0-6S(CH2)1-5OH, (CH2)0-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0- 6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)0-6O(CH2)1- 6O(CH2)1-5OH, (CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH, (CH2)0- 6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1- 5NH2, (CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)0- 6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)0- 6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)0-6NH(CH2)1- 6S(CH2)1-5OH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3, (CH2)0- 3C(S)O(CH2)0-3, (CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3, (CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(O)(CH2)0- 3, (CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3, (CH2)0- 3OC(S)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3, (CH2)0- 3NHC(S)O(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(S)O(CH2)0- 3, (CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3, (CH2)0- 3SC(O)S(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3, (CH2O)1-6, y trimetilmetano; en las que cada Q, Q1 y Q2, cuando están presentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: furano, benzofurano, isobenzofurano, pirrol, indol, isoindol, tiofeno, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, imidazol, bencimidazol, purina, pirazol, indazol, oxazol, benzooxazol, isoxazol, bencisoxazol, tiazol, benzotiazol, benceno, naftaleno, piridina, quinolona, isoquinolina, pirazina, quinoxalina, pirimidina, quinazolina, piridazina, cinolina, ftalazina, talidomida, triazina, tiadiazol, aziridina, tiirano, oxirano, oxaziridina, dioxirano, azetidina, oxetano, tietano, diazetidina, dioxetano, ditietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperidina, oxano, tiano, pepierazina, morfolina, tiomorfolina, dioxano, ditiano, trioxano, titiano, azepano, oxepano, tiepano, homopiperazina, azocano, tetrahidropirano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, 1,5-ciclooctadieno y un grupo cicloalquilo C3-C7; en las que cada Q, Q1 y Q2, cuando están presentes, pueden mostrar uno o más grupos J adicionales en cualquier posición del anillo Q; en las que cualquier grupo alquilo o (CH2)x-y anterior puede ser lineal o ramificado; en las que cualquier grupo alquilo o (CH2)x-y anterior puede comprender adicionalmente sustituyentes OH, =O, NH2, CN, dihaloalquilo, trihaloalquilo o halógeno en uno o más carbonos; en las que el número de hidrógenos en las posiciones terminales de los grupos anteriores puede ajustarse si el grupo está unido a un grupo adicional o si el grupo es terminal; y en las que cualquiera de las fórmulas (IIa-q) puede comprender adicionalmente un fluoróforo terminal, una superficie sólida, un ligando enzimático o un marcador de afinidad; y en la que dicho compuesto está en una cantidad eficaz para inhibir la actividad de ASHIL para su uso en el tratamiento de una enfermedad de un sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos

Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. 62/335.160, presentada el 12 de mayo de 2016.

Campo

En el presente documento se proporcionan inhibidores de molécula pequeña de la actividad ASH1L y moléculas pequeñas que facilitan la degradación de ASH1L y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo la leucemia aguda, los cánceres sólidos y otras enfermedades dependientes de la actividad de ASH1L.

Antecedentes

ASH1L (homólogo de proteína 1 de discos pequeños y homeóticos ausentes; EC: 2.1.1.43) es una histona-lisina N-metiltransferasa (KMTasa), que metila la histona 3, lisina 36 (H3K36). ASH1L es necesaria para la asociación de la cromatina a proteínas de fusión MLL en genes diana de leucemia cruciales y para la transformación oncogénica mediada por proteínas de fusión MLL, lo que implica que ASH1L representa una diana terapéutica en leucemias MLL y posiblemente otras leucemias con alta expresión de HOX (ref. 1). ASH1L también se sobreexpresa en una diversidad de tumores sólidos, incluidos el cáncer de tiroides y de mama (refs. 2, 3). En el cáncer de tiroides, ASH1L se sobreexpresa en formas truncadas específicas de tumor. El microARN supresor de tumores miR-142-3p inhibe la expresión de la proteína ASH1L al unirse a ASH1L 3'UTR, un efecto correlacionado con la inhibición de la formación de colonias y la desaceleración del crecimiento de células de cáncer de tiroides (ref. 2; incorporado como referencia en su totalidad). Además, el gen ASH1L experimenta con frecuencia una amplificación del número de copias en el cáncer de mama de tipo basal agresivo, y la alta expresión de ARNm de ASH1L se asocia con una supervivencia más corta de los pacientes con cáncer de mama (ref.3). Por último, en el carcinoma hepatocelular (HCC), las variaciones estructurales se encuentran cerca del gen ASH1L, y la inactivación de ASH1L en células HCC ralentiza la proliferación (ref. 4).

En múltiples contextos de desarrollo y oncogénicos, ASH1L activa los genes HOXA -B, -C, y -D y MEIS1 (ref. 5-8). La actividad KMTasa de ASH1L es necesaria para al menos parte de su función de activación de genes, ya que la deleción del dominio SET de ASH1L en células madre embrionarias de ratón en diferenciación conduce a la pérdida de la expresión de 152 genes, incluidos los miembros de las familias Hox y Wnt (ref. 8). Estos hallazgos son muy relevantes porque los genes son conductores oncogénicos en muchos tumores sanguíneos y sólidos diferentes (ref. 9). Por ejemplo, la sobreexpresión de HOXA9 está altamente asociada con un mal pronóstico en AML (ref. 10), y HOXA9 y su colaborador MEIS1 son necesarios para la supervivencia de las células de leucemia reorganizadas por MLL (refs.

11, 12). La deficiencia de ASH1L provoca una reducción importante en las células madre hematopoyéticas (“hematopoietic stem cells”, HSC) a largo plazo en la médula ósea del ratón, pero tiene efectos muy modestos en los recuentos de sangre periférica debido a una mayor proliferación de progenitores corriente abajo de las HSC (ref. 5). Las HSC deficientes en ASH1L tampoco pueden reconstituir la producción de médula ósea cuando se trasplantan a ratones letalmente irradiados (ref. 5). Estos hallazgos indican que ASH1L mantiene la quiescencia y el potencial de autorrenovación de las HSC a largo plazo.

ASH1L también desempeña un papel importante en enfermedades más allá del cáncer. Por ejemplo, en la distrofia muscular facioescapulohumeral, ASH1L es reclutado por un ARN no codificante a la región cromosómica 4q35, en la que provoca la dimetilación de H3K36, la remodelación de la cromatina y la transcripción anómala de los genes 4q35 (ref. 13). En la fibrosis hepática, durante la transdiferenciación de células estrelladas hepáticas a miofibroblastos fibrogénicos, ASH1L se regula positivamente y se une a genes profibrogénicos y los activa (ref. 14).

Eram etal., "Caracterización cinética de la histona humana H3 lisina 36 metiltransferasas, ASH1L y SETD2, Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1850, n.° 9, septiembre de 2015, páginas 1842-1848 proporciona una caracterización cinética que proporciona la base para la selección de inhibidores de ASH1L. Yao et al., "Selective Inhibitors of Histone Methyltransferase DOT1L: Design, Synthesis, and Crystallographic Studies", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 133, n.° 42, octubre de 2011, páginas 16746-16749 está dirigido a los inhibidores de DOT1L. Los inhibidores de ASH1L como se definen en la reivindicación 1 adjunta y sus reivindicaciones dependientes no se han descrito en dicha técnica anterior. Lo mismo se aplica a el documento de la técnica anterior WO 2014/077784 A1 y Rogawski et al., "Two Loops Undergoing Concerted Dynamics Regulate the Activity of the ASH1L Histone Methyltransferase", BIOCHEMISTRY, vol. 54, n.° 35, agosto de 2015, páginas 5401-5413.

Compendio

La presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto en una cantidad eficaz para inhibir ASHIL para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto, tal como el cáncer.

El alcance de la invención se establece en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones de la descripción que no se encuentran dentro del alcance de dichas reivindicaciones se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no forman parte de la presente invención. En particular, la invención no incluirá ningún método de tratamiento del cuerpo humano o animal, incluso si dicho objeto fuera divulgado o estuviera implícito en la memoria descriptiva. En el presente documento se proporcionan inhibidores de molécula pequeña de la actividad de ASH1L y moléculas pequeñas que facilitan la degradación de ASH1L y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo la leucemia aguda, los cánceres sólidos y otras enfermedades dependientes de la actividad de ASH1L. En el presente documento se proporcionan compuestos que comprenden una estructura de fórmula (I):

en la que X es S, O, NH o CH2;

en la que R1 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amina, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, ciano, sulfonilo, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos;

en la que L tiene 0-3 miembros C, S, O y/o N, y en la que si L es 0 miembros, no hay enlace en L;

en la que © es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RD1-RD5;

en la que RD1-RD5, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos;

en la que © es un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo de 4-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con © , y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RG1-RG5;

en la que RG1-RG5, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico fusionado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones del mismo;

en la que Y es un conector que tiene 0-3 miembros C, S, O y/o N, en el que cualquier miembro C o N de Y puede estar opcionalmente sustituido, en la que si Y es 0 miembros, hay un enlace covalente en Y entre © y ® ;

en la que Z es un conector que tiene 0-3 miembros C, S, O y/o N, en el que cualquier miembro C o N de Z puede estar opcionalmente sustituido, y en la que si Z es 0 miembros, no hay enlace en Z entre © y ® ;

en la que ® es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico o heterocíclico de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RA1-RA5,

en la que RA1-RA5, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, alquilo ramificado, un alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, una amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido (por ejemplo, piperidina, tetrahidropirano, piperidina sustituida con alquilsulfonilo (ver el compuesto 263), piperidina sustituida con sulfonamida (ver el compuesto 268)), un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos;

en la que © es un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con ® , y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RE1-RE5;

en la que RE1-RE5, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, alquilamina, alquilamina sustituida (por ejemplo, comp. 290), tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, alquilamida, alquilamida sustituida (por ejemplo, comp. 289), ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos;

en la que © es un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 4-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con © y ® , y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RM1-RM5;

en la que RM1-RM5, cuando están presentes, se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos.

El compuesto puede ser uno o más de:

Fórmula (I-A):

Fórmula (I-C):

Fórmula (I-D):

Fórmula (I-E):

Fórmula (I-F):

Fórmula (I-G):

Los sustituyentes R1, RD1-5, RG1-5, RA1-5 RE1-5 y RM1-5, cuando están presentes en un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), y (I-J), puede ser cualquier grupo funcional químico adecuado seleccionado de (o que los comprende): H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbociclo aromático, amina, alquilamina, éter, alcohol, tioéter, tiol, sulfonamida, sulfonilo, tioamida, carbamato, carbamida, amida, ciano, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, un grupo alquilo con sustituciones halo en múltiples posiciones, heterociclo, heteroarilo, un sistema de anillos que comprende 2-3 anillos seleccionados de anillos cicloalquilo, carbociclo aromático, heterociclo y/o heteroarilo; en la que cualquiera de los grupos funcionales mencionados anteriormente puede combinarse y/o sustituirse adicionalmente (por ejemplo, varias veces) para producir sustituyentes adecuados, incluidos, entre otros, los del compuesto 1-324.

Cualquiera de los sustituyentes R1, RD1-5, RG1-5, RA1-5, RE1-5 y RM1-5, cuando están presentes en un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), y (I-J), puede ser de una de las fórmulas (Ma-Nq):

Fórmula (IIa):

Fórmula (IId):

Fórmula (Ilh):

y Fórmula (llk):

Fórmula (lln):

y Fórmula (Ilq):

en las que uno de J, Q1, o J1, cuando están presentes, está unido a uno de los anillos D, G, A, E o M;

en las que cada J, J1, J2, J3 y J4, cuando están presentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: un enlace covalente, H, alquilo1-15, alquenilo1-6, alquinilo1-6, (CH2)0-6C(S)NH2, (CH2)0-6C(O)NH2, O, S, NH, (CH2)o-6C(O)NH(CH2)1-6, (CH2)0-6n Hc (O)(Ch 2)1-6, alquilsulfonilo, sulfonamida, alquilsulfonamida, (CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6, (CH2)0-6O(CH2)1-6, (CH2)0-6OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6, (CH2)0-6SH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6, (CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6 (ver, por ejemplo, el compuesto 80), (CH2)0-6NH2, (CH2)0-6SO2(CH2)1-6, (CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6, (Ch2)0-6SO2n H2, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), haloalquilo (por ejemplo, (CH2)0-6CH2F, (CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3, o similar con Br, Cl o I), dihaloalquilo (por ejemplo, (CH2)0-6CF2H, (CH2)0-3 CF2(CH2)0-2CH3, o similar con Br, Cl o I), trihaloalquilo (por ejemplo, (CH2)0-6CF3, o similar con Br, Cl o I), alquilo con 1-3 halógenos en dos o más posiciones a lo largo de su longitud (ver, por ejemplo, los compuestos 126, 144, 194, 195, 200, 207, 245, 251, etc.), (CH2)1-4SP(Ph)2=S (ver, por ejemplo, el compuesto 52), (CH2)ü-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)ü-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6O(CH2)1-5OH, (CH2)o-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-60(CH2)1-5SH, (CH2)o-6S(CH2)1-5OH, (CH2)ü-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6S(CH2)1-5SH, (CH2)ü-60(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)ü-60(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-60(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)ü-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH, (CH2)o-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)ü-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6S(CH2)1-60(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH, (CH2)ü-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)o-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-50H, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)o-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6NH(CH2)1-60(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-50H, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)o-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-3C(O)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3C(S)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3C(O)S(CH2)ü-3, (CH2)ü-3C(S)S(CH2)ü-3, (CH2)ü-3C(O)NH(CH2)ü-3, (CH2)ü-3C(S)NH(CH2)ü-3, (CH2)ü-3NHC(O)(CH2)ü-3, (CH2)ü-3NHC(S)(CH2)ü-3, (CH2)0-3OC(O)(CH2)ü-3, (CH2)0-3OC(S)(CH2)ü-3, (CH2)0-3SC(O)(CH2)ü-3, (CH2)ü-3SC(S)(CH2)ü-3, (CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)ü-3, (CH2)o-3NHC(S)NH(CH2)o-3, (CH2)0-3OC(O)NH(CH2)ü-3, (CH2)ü-30C(S)NH(CH2)ü-3, (CH2)ü-3SC(O)NH(CH2)ü-3, (CH2)o-3SC(S)NH(CH2)ü-3, (CH2)0-3NHC(O)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3NHC(S)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3OC(O)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3OC(S)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3SC(O)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3SC(S)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3NHC(O)S(CH2)ü-3, (CH2)ü-3NHC(S)S(CH2)ü-3, (CH2)ü-3OC(O)S(CH2)o-3, (CH2)o-30 C(S)S(CH2)o-3, (CH2)o-3SC(0 )S(CH2)o-3, (CH2)o-3SC(S)S(CH2)o-3, (CH2O)1-6, y trimetilmetano;

en las que cada Q, Q1 y Q2, cuando están presente, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: furano, benzofurano, isobenzofurano, pirrol, indol, isoindol, tiofeno, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, imidazol, bencimidazol, purina, pirazol, indazol, oxazol, benzooxazol, isoxazol, benzisoxazol, tiazol, benzotiazol, benceno, naftaleno, piridina, quinolona, isoquinolina, pirazina, quinoxalina, pirimidina, quinazolina, piridazina, cinolina, ftalazina, talidomida, triazina (por ejemplo, 1,2,3-triazina; 1,2,4 -triazina; 1,3,5 triazina), tiadiazol, aziridina, tiirano (episulfuros), oxirano (óxido de etileno, epóxidos), oxaziridina, dioxirano, azetidina, oxetano, tietano, diazetidina, dioxetano, ditietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperidina, oxano, tiano, pepierazina, morfolina, tiomorfolina, dioxano, ditiano, trioxano, titiano, azepano, oxepano, tiepano, homopiperazina, azocano, tetrahidropirano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, 1,5-ciclooctadieno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cualquier grupo cicloalquilo C3-C7 adecuado, y cualquiera de las estructuras de anillo representadas en la tabla 1a, 1b, 2, 3, 4 o 5;

en las que cada Q, Q1 y Q2, cuando están presente, pueden mostrar uno o más grupos J adicionales en cualquier posición del anillo Q;

en las que cualquiera de los grupos alquilo o (CH2)x-y anteriores puede ser lineal o ramificado (ver, por ejemplo, los compuestos 103, 104, 138, 245, etc.);

en las que cualquiera de los grupos alquilo o (CH2)x-y anteriores puede comprender adicionalmente sustituyentes OH, =O, NH2, CN, dihaloalquilo (por ejemplo, CF2H), trihaloalquilo (por ejemplo, CF3) o halógeno (por ejemplo, F) en uno o más carbonos;

en las que el número de hidrógenos en las posiciones terminales de los grupos anteriores puede ajustarse si el grupo está unido a un grupo adicional (por ejemplo, CH3 ajustado a CH2, OH ajustado a O, etc.) o si el grupo es terminal (por ejemplo, CH2 ajustado a CH3, O ajustado a OH, etc.); y

en las que cualquiera de las fórmulas (lla-q) puede comprender adicionalmente un fluoróforo terminal (por ejemplo, fluoresceína), una superficie sólida, un ligando enzimático (por ejemplo, talidomida (por ejemplo, los compuestos 198, 199, 301, 286, 291) o un ligando VHL (por ejemplo, (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidin-2-carboxamida (por ejemplo, el compuesto 302), etc.), o un marcador de afinidad.

Cualquiera de las fórmulas (Ila-q) puede representar compuestos bifuncionales compuestos por un inhibidor de ASH1L y un ligando de ubiquitina ligasa E3 conectado con un conector, que actúan para unirse a ASH1L y reclutar el complejo de ligasa ubiquitante E3 (Cereblon, VHL ligasa, etc.) para ubiquitinar e inducir la degradación mediada por proteosomas de ASH1L (por ejemplo, compuestos 198, 199, 301, 302, 286, 291). Se describen ejemplos de compuestos que inducen la degradación de la proteína diana al unirse a la ubiquitina ligasa, por ejemplo, en la publicación de EE. UU. 2015/0291562; publicación de EE. UU. 2016/0235731.

Los sustituyentes R1, RD1-5, RG1-5, RA1-5, RE1-5 y RM1-5, cuando están presentes en un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), y (I-J), pueden ser independientemente cualquiera de los grupos sustituyentes presentes en los compuestos 1-324, como se muestra en la tabla 6 o la tabla 7, sin limitarse a las posiciones de los sustituyentes en los compuestos 1-324.

El compuesto se puede seleccionar de los compuestos representados en la tabla 6 o la tabla 7 (por ejemplo, los compuestos 1-324).

En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de los compuestos analizados anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede formularse para la administración oral. La composición farmacéutica puede formularse para inyección.

En este documento se proporcionan métodos para inhibir la actividad de ASH1L, que comprenden poner en contacto ASH1L con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento. El contacto puede comprender el contacto con una célula que expresa ASH1L.

En el presente documento se proporcionan métodos para degradar ASH1L mediante compuestos bifuncionales, que actúan para reclutar tanto ASH1L como proteínas del complejo de ubiquitina ligasa E3 (por ejemplo, Cereblon, VHL ligasa, etc.) para la ubiquitinación y la degradación de ASH1L mediada por proteasomas.

En el presente documento se proporcionan métodos para tratar una enfermedad, que comprenden administrar a un sujeto una composición farmacéutica descrita en el presente documento en una cantidad eficaz para inhibir la actividad de ASH1L o degradar la ASH1L. La enfermedad puede ser un cáncer. La enfermedad puede ser un trastorno proliferativo. La composición farmacéutica se puede coadministrar con un tratamiento contra el cáncer adicional. El sujeto puede ser un ser humano.

En este documento se proporciona el uso de un compuesto descrito en este documento. En el presente documento se proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente documento para inhibir la actividad de ASH1L o la degradación de ASH1L. En el presente documento se proporciona el uso de un compuesto descrito en el presente documento para el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, cáncer).

Breve descripción de los dibujos

Figura 1. Caracterización bioquímica de inhibidores de ASH1L. Comparación de la actividad de los inhibidores de ASH1L (compuestos: 89, 90, 95, 115, 126) en un ensayo in vitro de KMTasa para ASH1L. Se proporcionan los valores de la IC50

Figura 2. Unión del compuesto 126 al dominio SET de ASH1L medida por calorimetría de titulación isotérmica (“Isothermal Titration Calorimetry”, ITC).

Figura 3. Actividad celular de los compuestos 126 y 69 (compuesto de control negativo). A,B) Inhibición de la proliferación celular en células de médula ósea murinas transformadas con A) MLL-AF9 (MA9) y B) Hoxa9/Meis1 (HM-2, línea celular de control negativo) inducida por el compuesto 126 después de 8 días de tratamiento. C) El compuesto 126 induce la diferenciación de células MLL-AF9, pero no en la línea celular de control negativo HM-2. D) El compuesto 126 regula negativamente la expresión de genes diana de fusión MLL (agrupamiento Hoxa, M eisl), pero no tiene efecto sobre la expresión de estos genes en la línea celular de control HM-2. El compuesto de control negativo, 69, no afecta a la expresión génica en ambas líneas celulares. Los datos de expresión génica se normalizan para la p-actina.

Figura 4. Actividad de 126 en líneas celulares de leucemia humana. A) Inhibición de la proliferación celular en células MV4;11 (que expresan MLL-AF4) y en B) células MOLM13 que expresan MLL-AF9, tras 4 días de tratamiento con los compuestos 126 y 69. Se proporcionan los valores de IG50 para 126 y el compuesto de control negativo 69.

Figura 5. Actividad de 260 en células de leucemia. A) El compuesto 260 regula negativamente la expresión de genes diana de fusión MLL (Hoxa9, Hoxa10 y Meis1) en células de leucemia murina transformadas con MLL-AF9. B) El compuesto 260 inhibe la proliferación celular en un panel de células de leucemia aguda humanas con varias translocaciones de MLL.

Figura 6. Degradación de ASH1L inducida por 301 en células HeLa. Se muestran las concentraciones de 301 (0,05 50 pM).

Definiciones

Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento puede usarse en la práctica o en ensayos como se describe en este documento, algunos métodos, composiciones, dispositivos y materiales preferidos se describen en este documento. Sin embargo, antes de que se describan los presentes materiales y métodos, debe entenderse que no hay limitación a las moléculas, composiciones, metodologías o protocolos particulares descritos en el presente documento, ya que estos pueden variar de acuerdo con la experimentación y optimización habituales. También debe entenderse que la terminología utilizada en la descripción tiene el propósito de describir las versiones particulares únicamente.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden habitualmente los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención. Sin embargo, en caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluidas las definiciones. En consecuencia, en el contexto de la descripción, se aplican las siguientes definiciones.

Tal como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/una" y "el/la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un inhibidor de ASH1L" es una referencia a uno o más inhibidores de ASH1L y sus equivalentes conocidos por los expertos en la técnica, etc.

Tal como se usa en este documento, el término "comprende" y las variaciones lingüísticas del mismo indican la presencia de una o más características, uno o más elementos, una o más etapas del método, etc., sin la exclusión de la presencia de otras características, elementos, etapas del método, etc. A la inversa , el término "que consiste en" y las variaciones lingüísticas del mismo, indica la presencia de una o más características, uno o más elementos, una o más etapas del método, etc., y excluye cualquier característica, elemento, etapa de método, etc., no mencionados, excepto las impurezas normalmente asociadas. La expresión "que consiste esencialmente en" indica dichas una o más características, elementos, etapas del método, etc., mencionados y cualquier característica, elemento, etapa del método, etc., que no afectan materialmente a la naturaleza básica de la composición, sistema o método. En el presente documento, se usa el lenguaje abierto "que comprende" y puede abarcar múltiples lenguajes cerrados "que consiste en" y/o "que consiste esencialmente en", que, como alternativa, pueden ser reivindicados o descritos usando dicho lenguaje.

Todos los nombres químicos de los sustituyentes deben interpretarse a la luz de la IUPAC y/o un formato modificado en el que los grupos funcionales dentro de un sustituyente se leen en el orden en que se ramifican desde el andamio o la estructura principal. Por ejemplo, en la nomenclatura modificada, metil-sulfonil-propanol se refiere a CH2SO2CH2CH2CH2OH o:

Como otro ejemplo, según la nomenclatura modificada, un sustituyente de metil-amina es:

mientras que un sustituyente amino-metilo es:

Todos los nombres químicos de los sustituyentes deben interpretarse a la luz de la IUPAC y/o la nomenclatura modificada y con referencia a las estructuras químicas representadas y/o descritas en este documento.

Tal como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere en términos generales a cualquier animal, incluidos, entre otros, animales humanos y no humanos (por ejemplo, perros, gatos, vacas, caballos, ovejas, aves de corral, peces, crustáceos, etc.). Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" típicamente se refiere a un sujeto que está siendo tratado por una enfermedad o afección.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sujeto en riesgo de una enfermedad", por ejemplo, "un sujeto en riesgo de cáncer" se refiere a un sujeto con uno o más factores de riesgo para desarrollar la enfermedad (por ejemplo, cáncer). Dependiendo de la enfermedad específica, los factores de riesgo pueden incluir, entre otros, sexo, edad, predisposición genética, exposiciones ambientales, infecciones e incidentes previos de enfermedades, estilo de vida, etc.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de una composición suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no se pretende que se limite a una formulación o vía de administración particular.

Tal como se usa en este documento, los términos "administración" y "administrar" se refieren al acto de administrar un fármaco, profármaco u otro agente o tratamiento terapéutico a un sujeto o a células, tejidos y órganos in vivo, in vitro, o ex vivo. Los ejemplos de vías de administración al cuerpo humano pueden ser a través del espacio debajo de la membrana aracnoidea del cerebro o la médula espinal (intratecal), los ojos (oftálmica), la boca (oral), la piel (tópica o transdérmica), la nariz (nasal), los pulmones (inhalante), mucosa oral (bucal), oído, rectal, vaginal, por inyección (por ejemplo, por vía intravenosa, por vía subcutánea, por vía intratumoral, por vía intraperitoneal, etc.) y similares.

Tal como se usan en el presente documento, los términos "coadministración" y "coadministrar" se refieren a la administración de al menos dos agente(s) (por ejemplo, inhibidor de ASH1L y uno o más agentes terapéuticos adicionales) o terapias a un sujeto. La coadministración de dos o más agentes o terapias puede ser concurrente. Como alternativa, se puede administrar un primer agente/terapia antes de un segundo agente/terapia. Los expertos en la técnica entienden que las formulaciones y/o vías de administración de los diversos agentes o terapias utilizadas pueden variar. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente la dosificación apropiada para la coadministración. Cuando se coadministran agentes o terapias, los respectivos agentes o terapias pueden administrarse en dosificaciones más bajas que las apropiadas para su administración por sí solos. Por lo tanto, la coadministración es especialmente deseable cuando la coadministración de los agentes o terapias reduce la dosificación requerida de uno(s) agente(s) potencialmente dañino(s) (por ejemplo, tóxicos) y/o cuando la coadministración de dos o más agentes da como resultado la sensibilización de un sujeto a los efectos beneficiosos de uno de los agentes mediante la coadministración del otro agente.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a la combinación de un agente activo con un vehículo, inerte o activo, que hace que la composición sea especialmente adecuada para un uso diagnóstico o terapéutico in vitro, in vivo o ex vivo.

Las expresiones "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable", tal como se usan en el presente documento, se refieren a composiciones que sustancialmente no producen reacciones adversas, por ejemplo, reacciones tóxicas, alérgicas o inmunológicas, cuando se administran a un sujeto.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de los vehículos farmacéuticos convencionales que incluyen, entre otros, disolución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones (por ejemplo, tales como emulsiones de aceite/agua o agua/aceite), y diversos tipos de agentes humectantes, todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, laurilsulfato de sodio, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato almidón de sodio) y similares. Las composiciones también pueden incluir estabilizantes y conservantes. Para ejemplos de vehículos, estabilizantes y adyuvantes, véase, por ejemplo, Martin, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15a Ed., Mack Publ. Co., Easton, Pa. (1975).

Tal como se usa en este documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, ácido o base) de un compuesto como se describe en el presente documento que, tras la administración a un sujeto, es capaz de proporcionar dicho compuesto o un metabolito activo o resto del mismo. Como saben los expertos en la técnica, las "sales" de los compuestos descritos en el presente documento pueden derivar de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen, entre otros, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-psulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, ácido fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico y similares. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque en sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos descritos aquí y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a metales alcalinos (por ejemplo, sodio), hidróxidos, metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), hidróxidos, amoníaco y compuestos de fórmula NW4+, en la que W es alquilo C1-4 y similares.

Los ejemplos de sales incluyen, entre otras: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos descritos en este documento combinados con un catión adecuado, tal como Na+, NH4+, y NW4+ (en las que W es un grupo alquilo C1-4), y similares.

Para un uso terapéutico, las sales de los compuestos del presente documento se contemplan como farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o la purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "instrucciones para administrar dicho compuesto a un sujeto" y sus equivalentes gramaticales incluyen instrucciones para usar las composiciones contenidas en un kit para el tratamiento de afecciones (por ejemplo, proporcionar la dosificación, vía de administración, árboles de decisión para los médicos encargados para correlacionar las características específicas del paciente con los cursos de acción terapéuticos).

"Amino" se refiere al resto -NH2.

"Carbonilo" se refiere a un resto de fórmula -C(=O)-.

"Carboxi" o "carboxilo" se refiere al resto -CO2H.

"Ciano" se refiere al resto -CN.

“Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al resto -OH.

“Imino" se refiere al resto =NH. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo imino está opcionalmente sustituido.

"Nitro" se refiere al resto -NO2.

"Oxo" se refiere al resto =O.

"Tioxo" se refiere al resto =S.

"Acilo" se refiere al grupo -C(=O)Ra, en el que Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo), heteroalquilo y heterociclilalquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo acilo está opcionalmente sustituido.

"Alquilo" se refiere a un resto de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que está saturado o insaturado (es decir, que contiene uno o más enlaces dobles y/o triples), que tiene de uno a doce átomos de carbono (alquilo C1-C12), preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (alquilo C1-C6), y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (/so-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletilo (f-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. Alquilo incluye alquenilos (uno o más dobles enlaces carbono-carbono) y alquinilos (uno o más triples enlaces carbono-carbono). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido.

"Alcoxi" se refiere a un resto de fórmula -ORa, en la que Ra es un grupo alquilo como se define en el presente documento que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi está opcionalmente sustituido.

"Alquilamino" se refiere a un resto de la fórmula -NHRa o -NRaRb, en las que Ra y Rb son cada uno independientemente un grupo alquilo como se define en el presente documento que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilamino está opcionalmente sustituido.

"Alquilaminoalquilo" se refiere a un resto alquilo que comprende al menos un sustituyente alquilamino. El sustituyente alquilamino puede estar en un carbono terciario, secundario o primario. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilaminoalquilo está opcionalmente sustituido.

"Amida" o "amido" se refiere a un resto con fórmula -C(=O)NRaRb o -NRaC(=O)Rb, en las que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo), heteroalquilo y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Es un grupo amido o amida C1-C4 que puede incluir el carbonilo de la amida en el número total de carbonos del grupo. El RaRb de -NRaRb de la amida opcionalmente se puede tomar junto con el nitrógeno al que está unido para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo amido está opcionalmente sustituido.

"Aminoalquilo" se refiere a un resto alquilo que comprende al menos un sustituyente amino. El sustituyente amino puede estar en un carbono terciario, secundario o primario. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo aminoalquilo está opcionalmente sustituido.

"Aminocarbonilo" se refiere a un resto amida de fórmula -C(=O)NRaRb, en la que Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo aminocarbonilo está opcionalmente sustituido.

"Arilo" se refiere a un resto de un sistema de anillos de hidrocarburos que comprende de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. El resto arilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o con puente. Los restos arilo incluyen, entre otros, acantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleyadeno, pireno y trifenileno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (como en "aralquilo") pretende incluir grupos arilo que están opcionalmente sustituidos.

"Aralquilo" se refiere a un resto de fórmula -Rb-Rc, en la que Rb es una cadena de alquileno como se define en el presente documento y Rc es uno o más restos arilo como se define en el presente documento, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo aralquilo está opcionalmente sustituido.

"Aralquilamino" se refiere a un resto aralquil-NRa-, en el que Ra es H o alquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un aralquilamino está opcionalmente sustituido.

"Aralquiloxi" se refiere a un resto aralquil-O-. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un aralquiloxi está opcionalmente sustituido.

"Arilamino" se refiere a un resto -NRa-arilo, en el que Ra es H o alquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un arilamino está opcionalmente sustituido.

"Ariloxi" se refiere a un resto -O-arilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un ariloxi está opcionalmente sustituido.

"Bicicloalquilo" se refiere a un resto con dos restos cicloalquilo, que tienen dos o más átomos en común. Si los restos cicloalquilo tienen exactamente dos átomos adyacentes en común, se dice que están "condensados". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a biciclo[3.1.0]hexilo, perhidronaftilo y similares. Si los restos cicloalquilo tienen más de dos átomos en común, se dice que están unidos con un "puente". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a adamantilo, biciclo[3.2.1]heptilo ("norbornilo"), biciclo[2.2.2]octilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un bicicloalquilo está opcionalmente sustituido.

"Carboxialquilo" se refiere a un resto de fórmula -Rb-Rc, en la que Rb es una cadena de alquileno como se define en el presente documento, y Rc es un grupo carboxi como se define en el presente documento. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el grupo carboxialquilo está opcionalmente sustituido.

"Cianoalquilo" se refiere a un resto de fórmula -Rb-Rc, en la que Rb es una cadena de alquileno como se define en el presente documento, y Rc es un grupo ciano como se define en el presente documento. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo cianoalquilo está opcionalmente sustituido.

"Carbociclo" o "anillo carbocíclico" se refiere a un resto de hidrocarburo monocíclico o policíclico, no aromático, saturado o insaturado, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puente, que tienen de tres a quince átomos de carbono, preferiblemente que tienen de tres a diez átomos de carbono, incluidos cicloalquilos, cicloalquenilos, etc. "Cicloalquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo saturado, no aromático, monocíclico o policíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puente, que tiene de tres a quince átomos de carbono, preferiblemente que tiene de tres a diez átomos de carbono átomos Los restos cicloalquilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los restos cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo y similares. Un "cicloalquenilo" es un cicloalquilo que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono dentro del anillo, como ciclopentenilo y ciclohexenilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido.

"Cicloalquilalquilo" se refiere a un resto de fórmula -RbRd, en la que Rb es una cadena de alquileno como se define en el presente documento, y Rd es un resto cicloalquilo como se define en el presente documento. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido.

"Cicloalquilalquilamino" se refiere a un resto cicloalquilalquil-NRa-, en el que Ra es H o alquilo y en el que el resto cicloalquilalquilo está unido mediante un átomo de carbono al nitrógeno, en el que el nitrógeno actúa como conector para unir el resto al resto de la molécula. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un cicloalquilalquilamino está opcionalmente sustituido.

"Cicloalquilalquiloxi" se refiere a un resto -O-cicloalquilalquilo, en el que el resto cicloalquilalquilo está unido mediante un átomo de carbono al oxígeno, en el que el oxígeno actúa como conector para unir el resto al resto de la molécula.

A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un cicloalquilalquiloxi está opcionalmente sustituido.

"Cicloalquilamino" se refiere a un resto -NRa-cicloalquilo, en el que Ra es H o alquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un cicloalquilamino está opcionalmente sustituido.

"Cicloalquiloxi" se refiere a un resto -O-cicloalquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un cicloalquiloxi está opcionalmente sustituido.

"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, como se define en el presente documento, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCF3, -CHFCHF2, -CHFCH2F, - CHFCH3, -CF2CF3, -CF2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CH3, -CH2CF2CH3, -CH2CHFCH3, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo está opcionalmente sustituido.

Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroátomo" o la expresión "heteroátomo del anillo" incluyen cualquier elemento distinto del carbono o el hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y fósforo (P).

"Heteroalquilo", solo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada; un resto monocíclico o policíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puente; o cualquier combinación de los mismos, que comprende al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo, tal como O, N, P, Si y S, en el que uno o más heteroátomos pueden estar oxidados. El/los heteroátomo(s) puede(n) estar posicionado(s) dentro del resto alquilo, por ejemplo, -CH2-O-CH2-; en un punto de conectividad con el resto de la molécula, por ejemplo, - SO2CH(CH3)CH2-; o una combinación de los mismos, por ejemplo, -NH2CH2CH2SO2CH2-. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heteroalquilo está opcionalmente sustituido.

"Heteroarilo" se refiere a un resto de sistema de anillos de 5 a 14 miembros que comprende de uno a trece átomos de carbono; de uno a seis heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre; y uno o varios anillos en los que al menos un anillo es aromático. Para los fines de esta invención, el grupo heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puente y uno o más heteroátomos pueden estar oxidados. Los ejemplos incluyen, entre otros, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[¿>][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1 -fenil-1 H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un resto de fórmula -RbRf, en la que Rb es una cadena de alquileno como se define en el presente documento, y Rf es un grupo heteroarilo como se define en el presente documento. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido.

"Heteroarilalquilamino" se refiere a un resto heteroarilalquil-NRa-, en el que Ra es H o alquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heteroarilalquilamino está opcionalmente sustituido.

"Heteroarilalquiloxi" se refiere a un resto heteroarilalquil-O-. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heteroarilalquiloxi está opcionalmente sustituido.

"Heteroarilamino" se refiere a un resto -NRa-heteroarilo, en el que Ra es H o alquilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heteroarilamino está opcionalmente sustituido.

"Heteroariloxi" se refiere a un resto -O-heteroarilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un heteroariloxi está opcionalmente sustituido.

"Heterobicicloalquilo" se refiere a una estructura de bicicloalquilo en la que al menos un átomo de carbono del anillo se reemplaza por un heteroátomo, tal como oxígeno, nitrógeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heterobicicloalquilo está opcionalmente sustituido.

"Heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo no aromático de 3 a 18 miembros que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el grupo heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puente; los heteroátomos pueden estar oxidados opcionalmente; y el heterociclilo puede estar insaturado o saturado. Los ejemplos de tales restos heterociclilo incluyen, entre otros, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1 -oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido.

"Heterociclilalquilo" o "heterocicloalquilo" se refiere a un resto de fórmula -RbRe, en el que Rb es una cadena de alquileno como se define en el presente documento, y Re es un resto heterociclilo como se define en el presente documento, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al resto alquilo en el átomo de nitrógeno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido.

"Heterociclilalquilamino" se refiere a un resto heterociclilalquil-NRa-, en el que Ra es H o alquilo y en el que el resto heterociclilalquilo está unido mediante un átomo de carbono al nitrógeno, en el que el nitrógeno actúa como conector para unir el resto al resto de la molécula. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heterociclilalquilamino está opcionalmente sustituido.

"Heterociclilalquiloxi" se refiere a un resto -O-heterocicloalquilo, en el que el resto heterociclilalquilo está unido mediante un átomo de carbono al oxígeno, en el que el oxígeno actúa como conector para unir el resto al resto de la molécula. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heterociclilalquiloxi está opcionalmente sustituido.

"Heterociclilamino" se refiere a un resto -NRa-heterociclilo, en el que Ra es H o alquilo y en el que el resto heterociclilo está unido mediante un átomo de carbono a nitrógeno, en la que el nitrógeno actúa como conector para unir el resto al resto de la molécula. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heterociclilamino está opcionalmente sustituido.

"Heterocicliloxi" se refiere a un resto -O-heterociclilo, en el que el resto heterociclilo está unido mediante un átomo de carbono al oxígeno, en el que el oxígeno actúa como conector para unir el resto al resto de la molécula. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heterocicliloxi está opcionalmente sustituido.

"Hidroxialquilo" o "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que comprende al menos un sustituyente hidroxilo. El sustituyente -OH puede estar en un carbono primario, secundario o terciario. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo hidroxialquilo está opcionalmente sustituido.

"W-heteroarilo" se refiere a un resto heteroarilo como se define en el presente documento que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del resto heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el anillo heteroarilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la especificación, un grupo W-heteroarilo está opcionalmente sustituido.

"W-heterociclilo" se refiere a un resto heterociclilo como se define en el presente documento que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del resto heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el anillo heterociclilo. A menos que se indique lo contrario específicamente en la especificación, un grupo W-heterociclilo está opcionalmente sustituido.

"Tioalquilo" se refiere a un resto de fórmula -SRa, en la que Ra es un resto alquilo como se define en el presente documento que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo tioalquilo está opcionalmente sustituido.

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que conecta dos grupos en una molécula, que puede ser saturada o insaturada (es decir, contiene uno o más enlaces dobles y/o triples), y que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono (alquileno C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (alquileno C1-C6), por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno, y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo o doble. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula pueden ser a través de un carbono, por ejemplo, metileno, o dos carbonos dentro de la cadena, por ejemplo, -CH2CH(CH3)CH2CH2-. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida.

"Alquilencarbonilo" se refiere a un resto de fórmula -C(=O)Ra-, en la que Ra es una cadena de alquileno como se define en el presente documento. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un alquilencarbonilo está opcionalmente sustituido.

"Alquenileno" es un alquileno insaturado, como se define en el presente documento, que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono. A menos que se indique lo contrario específicamente en la memoria descriptiva, un alquenileno está opcionalmente sustituido.

"Alquenilencarbonilo" se refiere a un alquilencarbonilo insaturado, como se define en el presente documento, que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un alquenilencarbonilo está opcionalmente sustituido.

"Arileno" se refiere a un grupo arilo divalente que une una parte de la molécula con otra parte de la molécula. A menos que se indique específicamente lo contrario, un arileno está opcionalmente sustituido.

"Heteroalquileno" se refiere a un grupo alquileno que comprende al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O S). El heteroátomo puede estar dentro de la cadena de alquileno (es decir, el heteroalquileno puede comprender al menos un enlace carbono-heteroátomo-carbono). El heteroátomo puede estar en un extremo del alquileno y une el alquileno al resto de la molécula (por ejemplo, M1-H-A-M2, en la que M1 y M2 son partes de una molécula, H es un heteroátomo y A es un alquileno). Un heteroalquileno puede tener tanto heteroátomos internos como terminales, por ejemplo, -OCH2CH2OCH2CH2O-. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heteroalquileno está opcionalmente sustituido.

"Heteroalquilencarbonilo" se refiere a un resto de fórmula -C(=O)Ra-, en la que Ra es una cadena de heteroalquileno como se define en el presente documento. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un heteroalquilencarbonilo está opcionalmente sustituido.

“Heteroarileno” se refiere a un grupo heteroarilo divalente que une una parte de la molécula con otra parte de la molécula. A menos que se indique específicamente lo contrario, un heteroarileno está opcionalmente sustituido.

"Heteroarilencarbonilo" se refiere a un resto de fórmula -C(=O)Ra-, en la que Ra es un heteroarileno como se define en el presente documento. A menos que se indique específicamente lo contrario, un heteroarilencarbonilo está opcionalmente sustituido.

“Heterociclilalquileno” se refiere a un grupo heterociclilo divalente que une una parte de la molécula con otra parte de la molécula. A menos que se indique específicamente lo contrario, un heterocicloalquileno está opcionalmente sustituido.

"Heterociclilalquilencarbonilo" se refiere a un resto de fórmula -C(=O)Ra-, en la que Ra es un heterocicloalquileno como se define en el presente documento. A menos que se indique específicamente lo contrario, un heterocicloalquilencarbonilo está opcionalmente sustituido.

El término "sustituido" utilizado en el presente documento se refiere a la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo, amino, carboxi, hidroxilo, imino, acilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquilaminoalquilo, amida, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilo, aralquilo, aralquilamino, aralquiloxi, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilamino, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, halo, haloalquilo, heteroátomo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilamino, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroariloxi, heterobicicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilamino, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterocicliloxi, hidroxialquilo, N-heteroarilo, N-heterociclilo, tioalquilo, alquileno, alquilencarbonilo, alquenileno, alquenilencarbonilo, arileno, heteroalquileno, heteroalquilencarbonilo, heteroarileno, heteroarilencarbonilo, heterociclilalquileno y/o heterociclilalquilencarbonilo), en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo que no es hidrógeno, tal como, entre otros: un átomo de halógeno, tal como F, Cl, Br e I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos tioalquilo, grupos sulfona, tales como grupos alquil sulfona, grupos sulfonilo, tales como grupos sulfonamida, y grupos sulfonilalquilo, tales como sulfonilmetano, y grupos sulfóxido, tales como grupos sulfóxido de alquilo; un átomo de nitrógeno en grupos tales como amino, aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; un átomo de fósforo en grupos tales como grupos de óxido de dialquilfosfina; y otros heteroátomos en diversos otros grupos. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un enlace de orden superior (por ejemplo, un enlace doble o triple) a un átomo de carbono o un heteroátomo, tal como oxígeno en oxo, grupos carbonilo, carboxilo y éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. "Sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, -SO2NRgRh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, o -CH2SO2NRgRh, en los que Rg y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, W-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. "Sustituido" significa además cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un enlace a un amino, carbonilo, carboxi, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, acilo, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquilaminoalquilo, amida, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilo, aralquilo, aralquilamino, aralquiloxi, arilamino, ariloxi, bicicloalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilamino, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, halo, haloalquilo, heteroátomo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilamino, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroariloxi, heterobicicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilamino, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterocicliloxi, hidroxialquilo, N-heteroarilo, N-heterociclilo, tioalquilo, alquileno, alquilencarbonilo, alquenileno, alquenilencarbonilo, arileno, heteroalquileno, heteroalquilencarbonilo, heteroarileno, heteroarilencarbonilo, heterociclilalquileno, heterociclilalquilencarbonilo, trimetilsilanilo, óxido de dialquilfosfina, un grupo -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)SO)tRa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en la que t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (en la que t es 1 o 2), -PO(Ra)2, o -PO(ORa)2, en los que cada Ra es independientemente un grupo hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. Además, cada uno de los sustituyentes anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores.

La expresión "opcionalmente sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa que el grupo al que se hace referencia (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, etc.) puede o no estar sustituido con uno o más grupo(s) adicional(es).

Tal como se usa en el presente documento, el término "ausente" cuando se usa en referencia a un grupo funcional o sustituyente, particularmente en referencia a la estructura química de un compuesto, significa que el grupo funcional particular o sustituyente no está presente en el compuesto que se describe. Cuando se usa en referencia a un sustituyente (por ejemplo, un grupo colgante, no un grupo conector), la ausencia del sustituyente normalmente significa que el enlace con el sustituyente está ausente y que la ausencia del enlace se compensa con un átomo de H. Cuando se usa en referencia a una posición dentro de una cadena o un anillo (por ejemplo, un grupo conector, no un grupo colgante), la ausencia de la posición generalmente significa que las dos posiciones, que de otro modo estarían conectadas por la posición ausente, están (1) conectadas directamente por un enlace covalente, o (2) no conectadas, como se desprenderá de la estructura o se indicará explícitamente.

Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "sistema de anillos" y "sistema de múltiples anillos" se refieren a una estructura química o resto que comprende dos o más anillos que comparten al menos un enlace (y dos o más posiciones atómicas). Por ejemplo, un sistema de múltiples anillos que comprende ciclohexano y ciclopentano es:

Si se incluye un anillo de arilo o heteroarilo en un sistema de múltiples anillos, la aromaticidad del anillo se mantiene, a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, un sistema de múltiples anillos que comprende un benceno y un ciclohexano es:

Descripción detallada

La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones de la descripción que no se encuentran dentro del alcance de dichas reivindicaciones se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no forman parte de la presente invención. En el presente documento se proporcionan inhibidores de molécula pequeña de la actividad de ASH1L y moléculas pequeñas que facilitan la degradación de ASH1L y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo la leucemia aguda, cánceres sólidos y otras enfermedades dependientes de la actividad de ASH1L.

En el presente documento se proporcionan inhibidores de molécula pequeña que se dirigen directamente al dominio SET de ASH1L y bloquean su actividad catalítica. En los experimentos realizados, los inhibidores de molécula pequeña de ASH1L demostraron un efecto antiproliferativo en las células de leucemia MLL, y la inactivación de ASH1L inhibe el crecimiento de las células de cáncer de mama con sobreexpresión de ASH1L y regula negativamente la expresión de genes diana, incluidos Hoxa9 y M eisl en modelos de leucemia MLL.

Los compuestos descritos en el presente documento encuentran uso en el tratamiento o prevención de enfermedades (por ejemplo, cáncer (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de tiroides o metástasis de los mismos), distrofia muscular, fibrosis hepática, etc.) y/o el alivio de los síntomas asociados con el mismo. En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad o afección (por ejemplo, cáncer (por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de tiroides o metástasis de los mismos), distrofia muscular, fibrosis hepática, etc.).

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I):

Fórmula (I), o una de sus sales;

en la que:

X = S, O, NH o CH2;

R1 es cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descrito en el presente documento;

L tiene 0-3 miembros C, S, O y/o N, y en la que si L es 0 miembros, no hay enlace en L (por ejemplo, ningún enlace conecta directamente N y © );

@ es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RD1-RD5, y en los que RD1-RD5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento;

© es un anillo carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado), heterocíclico, arilo o heteroarilo de 4-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con © , y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RG1-RG5, y en los que RG1-RG5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento;

Y es un conector de 0-3 miembros C, S, O y/o N, en el que cualquier miembro C o N de Y puede estar opcionalmente sustituido con cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento, en el que si Y es 0 miembros, hay un enlace covalente en Y (es decir, entre © y ® );

Z es un conector de 0-3 miembros C, S, O y/o N, en el que cualquier miembro C o N de Z puede estar opcionalmente sustituido con cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento, en el que si Z es 0 miembros, no hay enlace en Z (es decir, entre © y ® );

® es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 5-7 miembros opcionalmente presente, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RA1-RA5, y en los que RA1-RA5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento;

© es un anillo carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado), heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con ® , y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RE1-RE5, y en los que RE1-RE5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento; y

© es un anillo carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado), anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 4-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con © y ® , y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RM1-RM5, y en los que RM1-RM5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento.

Los sustituyentes adecuados, como se describe en este documento (por ejemplo, RD1-RD5, RG1-RG5, RA1-RA5, RE1-RE5, RM1-RM5, R1, etc.), pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno), alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos; en la que RD1-RD5, RG1-RG5, RA1-RA5, RE1-RE5 RM1-RM5 pueden estar presentes en cualquier posición adecuada de los anillos © , © , ® , © y © , respectivamente.

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I-A):

en la que:

X = S, O, NH o CH2;

© es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RD1-RD5, y en los que RD1-RD5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento;

® es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RA1-RA5, y en los que RA1-RA5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento;

Los sustituyentes adecuados, como se describe en este documento (por ejemplo, RD1-RD5, RA1-RA5, RE1-RE5, RM1-RM5, R1, etc.), se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno), alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico fusionado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos.

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I-B):

en la que:

X = S, O, NH o CH2;

® es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RA1-RA5, y en los que RA1-RA5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento; y

© es un anillo carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado), heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con ® , y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RE1-RE5, y en los que RE1-RE5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento.

Los sustituyentes adecuados, como se describe en este documento (por ejemplo, RD1-RD5, RG1-RG5, RA1-RA5, RE1-RE5, R1, etc.), pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno), alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos; en la que R6 puede estar presente en cualquier posición adecuada, por ejemplo, una o más de las posiciones de los anillos © , © , ® y © .

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I-C):

Fórmula (I-C), o una de sus sales;

en la que:

X = S, O, NH o CH2;

© es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RD1-RD5, y en los que RD1 -RD5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento;

© es un anillo carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado), heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con ® , y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los RE1-RE5, y en los que RE1-RE5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento.

Los sustituyentes adecuados, como se describe en este documento (por ejemplo, RD1-RD5, RA1-RA5, RE1-RE5, R1, etc.), pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno), alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos; en la que R6 puede estar presente en cualquier posición adecuada, por ejemplo, una o más de las posiciones de los anillos © , ® y © .

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I-D):

en la que:

X = S, O, NH o CH2;

® es un arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RA1-RA5, y en los que RA1-RA5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento; y

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (E):

Fórmula (E), o una de sus sales;

en la que:

X = S, O, NH o CH2;

Los sustituyentes adecuados, como se describe en este documento (por ejemplo, RD1-RD5, RA1-RA5, RE1-RE5, R1, etc.), pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno), alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos.

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I-F):

en la que:

X = S, O, NH o CH2;

Los sustituyentes adecuados, como se describe en este documento (por ejemplo, RD1-RD5, RA1-RA5, RE1-RE5, R1, etc.), pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno), alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno, y combinaciones de los mismos; en la que R6 puede estar presente en cualquier posición adecuada, por ejemplo, una o más de las posiciones de los anillos © , ® y © .

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I-G):

en la que:

X = S, O, NH o CH2;

© es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RD1-RD5, y en los que RD1-RD5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento; y

® es un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RA1-RA5, y en los que RA1-RA5 se seleccionan de cualquier sustituyente adecuado (por ejemplo, grupos colgantes) descritos en el presente documento.

Los sustituyentes adecuados, como se describe en este documento (por ejemplo, RD1-RD5, RA1-RA5, R1, etc.), pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno), alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico fusionado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos.

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I-H):

Fórmula (I-H), o una de sus sales;

en la que:

X = S, O, NH o CH2;

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I-I):

en la que:

X = S, O NH o CH2;

Los sustituyentes adecuados, como se describe en este documento (por ejemplo, RD1-RD5, RA1-RA5, R1, etc.), pueden seleccionarse cada uno independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno), alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno, y combinaciones de los mismos;

En el presente documento se proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I-J):

Fórmula (I-J), o una de sus sales;

en la que:

X = S, O NH o CH2;

Los sustituyentes adecuados, como se describe en este documento (por ejemplo, RD1-RD5, RA1-RA5, R1, etc.), se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido con halógeno), alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido (por ejemplo, alquilo ramificado sustituido con halógeno), hidroxi, alcoxi, amina, amina sustituida, tioalquilo, halógeno, cetona, amida, amida sustituida, ciano, sulfonilo, carboxi, óxido de dialquilfosfina, un anillo carbocíclico, un anillo carbocíclico sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un anillo aromático heterocíclico, un anillo aromático heterocíclico sustituido, un anillo no aromático heterocíclico sustituido o no sustituido, un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico condensado con otro anillo aromático, un donante de enlaces de hidrógeno, un aceptor de enlaces de hidrógeno y combinaciones de los mismos.

© de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) puede ser un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 4-7 miembros. © puede seleccionarse de un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido, o un heterociclo no aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido.

de v ⁽^ ^Di ^I/ ⁾o . ^{, /}. ^v.. ⁱ. ^w. ^{( D 2 )}en las que sim n, indica la conexión a través de Y a ® . Cada uno de X1, X2, X11, X12, X13 (cuando están presentes), y X14 de © puede seleccionarse independientemente de C, N, O y S. X1, X2, X11, X12, X13 (cuando están presentes), y X14 puede ser C, a menos que se especifique como O, N o S. X1, X2, X11, X12, X13 (cuando están presentes), y X14 pueden ser cada uno independientemente C, N, O o S, incluso si se especifica otra posición como O, N o S. © puede seleccionarse de una estructura enumerada en la tabla 1 a. En algunos casos, © no es una o más estructuras enumeradas en la tabla 1 a.

Tabla 1a: Estructuras de ©de la invención tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas según la reivindicación dependiente 3

Tabla 1b: Estructuras de © de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas según la reivindicación dependiente 3

Tal como se muestra en las tablas 1a y 1b, © de un compuesto de una de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) pueden contener uno o más heteroátomos. En algunos casos, © contiene 0, 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo. En algunos casos, © contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo.

RD1, RD2, RD3, RD4 y/o RD5 (cuando están presentes, dependiendo del tamaño del anillo de © ) pueden seleccionarse independientemente de: H, halo, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, y heteroarilalquilamino. Un grupo RD1-5 puede estar conectado a cualquier átomo del anillo de © . En algunos casos, un grupo RD1-5 está conectado a un carbono del anillo de © . En algunos casos, un grupo RD1-5 está conectado a un heteroátomo del anillo de © . En algunos casos, un grupo RD1-5 está conectado al átomo del anillo en la posición 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 de © . En algunos casos, dos grupos RD1-5 grupos pueden estar conectados al mismo átomo del anillo de © . En algunos casos, solo un grupo RD1-5 puede estar conectado a cada átomo del anillo de ©

X puede ser CH2, O, NH o S.

R1 puede ser H, halo, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino y heteroarilalquilamino.

L puede tener de 0-3 (por ejemplo, 0, 1,2, 3) miembros enlazados linealmente (por ejemplo, C, S, O y/o N) en longitud. Cuando L está ausente, puede que no haya enlace directo o conexión entre © y N. L puede ser un enlace directo entre © y N. L puede seleccionarse entre: O, NH, S, CH2, (CH2)2, (CH2)a, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2OCH2, CH2SCH2, CH2NHCH2, O(CH2)2, S(CH2)2, NH(CH2)2, CH=CH, NCH y CH2CH=CH, y en cualquier orientación adecuada. L puede ser un conector de cualquier combinación adecuada de restos que contienen S, C, O y N. Cualquier miembro C o N del enlace L puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino y heteroarilalquilamino.

© de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) puede ser un anillo carbocíclico (por ejemplo, un anillo cicloalquilo o un anillo carbocíclico no aromático insaturado), heterocíclico, arilo o heteroarilo de 3-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con © . © puede estar ausente. © puede seleccionarse de un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido, o un heterociclo no aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido. © puede seleccionarse de una estructura enumerada en la tabla 2. En algunos casos, © no es una o más estructuras enumeradas en la tabla 2.

Tabla 2: Estructuras de © de la invención tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas según la reivindicación dependiente 3

Tal como se muestra en la tabla 1a, © de un compuesto de una de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) puede contener uno o más heteroátomos. En algunos casos, © contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo. En algunos casos, © contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo.

© puede formar un sistema de múltiples anillos con ® . © y © pueden compartir un enlace y un par de átomos. Cualquier enlace y par de átomos adecuados pueden compartirse entre © y © para producir un sistema de múltiples anillos.

RG1, RG2, RG3, RG4 y/o RG5 (cuando están presentes, dependiendo del tamaño del anillo de © ) pueden seleccionarse independientemente de: H, halo, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, y heteroarilalquilamino. Un grupo RG1-5 puede estar conectado a cualquier átomo del anillo de © . En algunos casos, un grupo RG1-5 está conectado a un carbono del anillo de © . En algunos casos, un grupo RG1-5 está conectado a un heteroátomo del anillo de © . En algunos casos, un grupo RG1-5 está conectado al átomo del anillo en la posición 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 de © . En algunos casos, dos grupos RG1-5 pueden estar conectados al mismo átomo del anillo de © . En algunos casos, solo un grupo RG1-5 puede estar conectado a cada átomo del anillo de © .

Z puede estar presente o ausente en un compuesto de una de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J). Cuando Z está ausente, no hay enlace ni átomo en Z. Z puede tener de 0-3 miembros enlazados linealmente (cuando Z = 0, no hay enlace, átomo o conexión entre ® y © en Z). Z puede tener 0-3 miembros O, C, N y/o S enlazados linealmente. Z puede seleccionarse de: un enlace directo entre ® y © , O, NH, S, CH2, (CH2K (CH2K OCH2, SCH2, NHCH2, CH2OCH2, CH2SCH2, CH2NHCH2, O(CH2)2, S(CH2)2, NH(CH2)2, CH=CH, NCH y CH2CH=CH, y en cualquier orientación adecuada. Z puede ser un conector de cualquier combinación adecuada de restos que contienen S, C, O y N. Cualquier miembro C o N del enlace Z puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino y heteroarilalquilamino.

Y puede estar presente o ausente en un compuesto de una de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J). Cuando Y está ausente, hay un enlace directo entre ® y © en Y. Y puede tener 0-3 miembros enlazados linealmente (cuando Y = 0, hay un enlace covalente directo entre ® y © en Y). Y puede tener de 0-3 miembros O, C, N y/o S enlazados linealmente. Y puede seleccionarse de: un enlace directo entre ® y © , O, NH, S, CH2, (CH2)2, (CH2)3, OCH2, SCH2, NHCH2, CH2OCH2, CH2SCH2, CH2NHCH2, O(CH2)2, S(CH2)2, NH(CH2)2, CH=CH, NCH y CH2CH=CH, y en cualquier orientación adecuada. Y puede ser un conector de cualquier combinación adecuada de restos que contienen S, C, O y N. Cualquier miembro C o N del enlace Y puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino y heteroarilalquilamino.

® de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) puede ser un anillo de arilo, heteroarilo, carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado) o heterocíclico de 5-7 miembros. ® puede seleccionarse de un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido, o un heterociclo no aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido.

® de cualquiera de las fórmulas (I), (l-A), (l-B), (l-C), (l-D), (l-E), (l-F), (l-G), (l-H), (l-l) y/o (l-J) puede tener la estructura

indica la conexión a través de Y a © . Cada uno de X1, X2, X11,

X12, X13 (cuando están presentes), y X14 de ® pueden seleccionarse independientemente de C, N, O y S. X1, X2, X11, X12, X13 (cuando están presentes), y X14 pueden ser C, a menos que se especifique como O, N o S. X1, X2, X11, X12, X13 (cuando están presentes), y X14 pueden ser cada uno independientemente C, N, O o S, incluso si se especifica otra posición como O, N o S. ® puede seleccionarse de una estructura enumerada en la tabla 3a. En algunos casos, ® no es una o más estructuras enumeradas en la tabla 3a.

Tabla 3a: Estructuras de ®de la invención tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas según la reivindicación dependiente 3

® puede seleccionarse de una estructura enumerada en la tabla 3b. En algunos casos, ® no es una o más estructuras enumeradas en la tabla 3b.

Tabla 3b: Estructuras de ® de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas según la reivindicación dependiente 3

Tal como se muestra en las tablas 3a y 3b, ® de un compuesto de una de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) puede contener uno o más heteroátomos. En algunos casos, ® contiene 0, 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo. En algunos casos, ® contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo.

RA1, RA2, RA3, RA4 y/o RA5 (cuando están presentes, dependiendo del tamaño del anillo de ® ) pueden seleccionarse independientemente de: H, halo, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, y heteroarilalquilamino. Un grupo RA1-5 puede estar conectado a cualquier átomo del anillo de ® . En algunos casos, un grupo RA1-5 está conectado a un carbono del anillo de ® . En algunos casos, un grupo RA1-5 está conectado a un heteroátomo del anillo de ® . En algunos casos, un grupo RA1-5 está conectado al átomo del anillo en la posición 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 de ® . En algunos casos, dos grupos RA1-5 pueden estar conectados al mismo átomo del anillo de ® . En algunos casos, solo un grupo RA1-5 puede estar conectado a cada átomo del anillo de ® .

© de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) puede ser un anillo carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado), anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 3-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con ® . © puede estar ausente. © puede seleccionarse de un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido, o un heterociclo no aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido. © puede seleccionarse de una estructura enumerada en la tabla 4. En algunos casos, © no es una o más estructuras enumeradas en la tabla 4.

Tabla 4: Estructuras de © de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas según la reivindicación dependiente 3

Tal como se muestra en la tabla 4, © de un compuesto de una de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) puede contener uno o más heteroátomos. En algunos casos, © contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo. En algunos casos, © contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo.

© puede formar un sistema de múltiples anillos con ® . © y ® pueden compartir un enlace y un par de átomos. Cualquier enlace y par de átomos adecuados pueden ser compartidos entre © y ® para producir un sistema de múltiples anillos.

RE1, RE2, RE3, RE4 y/o RE5 (cuando están presentes, dependiendo del tamaño del anillo de © ) pueden seleccionarse independientemente de: H, halo, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, y heteroarilalquilamino. Un grupo RE1-5 puede estar conectado a cualquier átomo del anillo de © . En algunos casos, un grupo RE1-5 está conectado a un carbono del anillo de © . En algunos casos, un grupo RE1-5 está conectado a un heteroátomo del anillo de © . En algunos casos, un grupo RE1-5 está conectado al átomo del anillo en la posición 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 de © . En algunos casos, dos grupos RE1-5 pueden estar conectados al mismo átomo del anillo de © . En algunos casos, solo un grupo RE1-5 puede estar conectado a cada átomo del anillo de © .

© de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) puede ser un anillo carbocíclico (por ejemplo, anillo cicloalquilo o anillo carbocíclico no aromático insaturado), anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 3-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con © y ® . © puede estar ausente. © puede seleccionarse de un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un cicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo no aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido, o un heterociclo no aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido. © puede seleccionarse de una estructura enumerada en la tabla 5. En algunos casos, © no es una o más estructuras enumeradas en la tabla 5.

Tabla 5: Estructuras de © de la invención tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas según la reivindicación dependiente 3

Tal como se muestra en la tabla 5, © de un compuesto de una de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J) puede contener uno o más heteroátomos. En algunos casos, © contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo. En algunos casos, © contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo.

© puede formar un sistema de múltiples anillos con © y ® . © y © pueden compartir un enlace y un par de átomos. Cualquier enlace y par de átomos adecuados se pueden compartir entre © y © para producir un sistema de múltiples anillos.

RM1, RM2, RM3, RM4 y/o RM5 (cuando están presentes, dependiendo del tamaño del anillo de © ) pueden seleccionarse independientemente de: H, halo, hidroxilo, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxilo, amido, acilo, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, y heteroarilalquilamino. Un grupo RM1-5 puede estar conectado a cualquier átomo del anillo de © . En algunos casos, un grupo RM1-5 está conectado a un carbono del anillo de © . En algunos casos, un grupo RM1-5 está conectado a un heteroátomo del anillo de © . En algunos casos, un grupo RM1-5 está conectado al átomo del anillo en la posición 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 de © . En algunos casos, dos grupos RM1-5 pueden estar conectados al mismo átomo del anillo de © . En algunos casos, solo un grupo RM1-5 puede estar conectado a cada átomo del anillo de © .

Tal como se señaló anteriormente, los sustituyentes R1, RD1-5, RG1-5, RA1-5, RE1-5y RM1-5, cuando están presentes en un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), pueden ser de cualquier grupo funcional químico adecuado, como:

átomos individuales: H, Cl, Br, F o I;

grupos alquilo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo o cualquier grupo alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada adecuado;

alquenilo: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo o cualquier grupo alquenilo C1-C10 adecuado;

alquinilo: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo o cualquier grupo alquenilo C1-C10 adecuado;

cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cualquier grupo cicloalquilo C3-C7 adecuado; opcionalmente sustituido adicionalmente (por ejemplo, compuestos 186-190);

cicloalquenilo: ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, 1,5-ciclooctadieno; opcionalmente sustituido adicionalmente;

arilo o heteroarilo: furano, benzofurano, isobenzofurano, pirrol, indol, isoindol, tiofeno, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, imidazol, bencimidazol, purina, pirazol, indazol, oxazol, benzooxazol, isoxazol, bencisoxazol, tiazol, benzotiazol, benceno, naftaleno, piridina, quinolona, isoquinolina, pirazina, quinoxalina, pirimidina, quinazolina, piridazina, cinolina, ftalazina, triazina (por ejemplo, 1,2,3-triazina; 1,2,4-triazina; 1,3,5-triazina), tiadiazol, etc.; opcionalmente sustituido adicionalmente;

anillos heterocíclicos no aromáticos: aziridina, tiirano (episulfuros), oxirano (óxido de etileno, epóxidos), oxaziridina, dioxirano, azetidina, oxetano, tietano, diazetidina, dioxetano, ditietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperidina, oxano, tiano, pepierazina, morfolina, tiomorfolina, dioxano, ditiano, trioxano, titiano, azepano, oxepano, tiepano, homopiperazina, azocano, tetrahidropirano, etc.;

haloalcanos: halometano (por ejemplo, clorometano, bromometano, fluorometano, yodometano), di- y trihalometano (por ejemplo, triclorometano, tribromometano, trifluorometano, triyodometano), 1-haloetano, 2-haloetano, 1,2-dihaloetano, 1-halopropano, 2-halopropano, 3-halopropano, 1,2-dihalopropano, 1,3-dihalopropano, 2,3-dihalopropano, 1,2,3-trihalopropano y cualquier otra combinación adecuada de alcanos (o alcanos sustituidos) y halógenos (por ejemplo, Cl, Br, F, I, etc.) y haloalcanos ramificados (por ejemplo, compuestos 195-200);

alcoholes: OH, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, alcoholes cíclicos (por ejemplo, ciclohexanol), alcoholes aromáticos (por ejemplo, fenol) o cualquier otra combinación adecuada de un resto OH con un segundo resto, alcoholes ramificados (por ejemplo, compuestos 123 y 151);

cetonas: metil cetona (acetona), metil etil cetona (butanona), propil etil cetona (pentanona), o cualquier otra combinación adecuada de cadenas de alquilo con =O;

aldehídos: metanal, etanal, propanal, butanal, pentanal, hexanal o cualquier otra combinación adecuada de cadena de alquilo con =O;

carboxilatos: metanoato, etanoato, propanoto, butanoato, pentanoato, hexanoato o cualquier otra combinación adecuada de cadena de alquilo con OO-;

ácidos carboxílicos: ácido metanoico, ácido etanoico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido hexanoico o cualquier otra combinación adecuada de cadena de alquilo con OOH;

éteres: metoxi, etoxi, metilmetoxi, etilmetoxi o cualquier otra combinación adecuada de cadenas de alquilo que rodean un O;

amidas: metanamida (CONH2), etanamida (CH2CONH2), propanamida ((CH2)2CONH2), alcanonamida ((CH2)nCONH2), n-metil-alcanonamida ((CH2)nCONHCHa), c-metil-alcanonamida ((CH2)nNHCOCH3), n-alquil-alcanonamida ((CH2)nCONH(CH2)mCH3), c-metil-alcanonamida ((CH2)nNHCO(CH2)mCH3), etc;

aminas primarias: NH2, metilamina, etilamina, ciclopropilamina, etc.;

aminas secundarias: aminometilo (NHCH3), aminoetilo (NHCH2CH3), metilaminometilo (CH2NHCH3; también conocido como metilamina-metano), alquiln-aminometano ((CH2)nNHCH3), etc;

aminas terciarias: dimetilamina (N(CH3)2), dimetilamina (N(CH3)2), metiletilamina (NCH3CH2CH3), metano-dietilamina (CH2N(CH2CH3)2; también conocido como metilamina-dietano), etc.;

azidas: metil azida (CH2NNN), etil azida ((CH2)2NNN), alquiln azida ((CH2)nNNN), etc.;

cianatos: cianato de metilo (CH2OCN), cianato de etilo ((CH2)2OCN), cianato de alquilon ((CH2)nOCN), etc.;

cianos: ciano (-CN), metilcarbonitrilo (CH2CN), etilcarbonitrilo ((CH2)2CN), alquilncarbonitrilo ((CH2)nCN), etc.;

tioles: metanotiol (CH2SH), etanotiol ((CH2)2SH), alcanonetiol ((CH2)nSH), etc.;

sulfuros: sulfuro de dimetilo (CH2SCH3), sulfuro de metilo y etilo (CH2SCH2CH3), alquilon-alquilom sulfuro ((CH2)nS(CH2)m-1CH3), etc;

sulfóxidos: sulfóxido de dimetilo (CH2SOCH3), sulfóxido de metiletilo (CH2SOCH2CH3), sulfóxido de alquiln-alquilom ((CH2)nSO(CH2)m-1CH3), etc;

sulfona: dimetilsulfona (CH2SO2CH3; también conocido como metil-sulfona-metil), metiletilsulfona (CH2SO2CH2CH3; también conocido como metil-sulfona-etilo), alquiln-alquilmsulfona ((CH2)nSO2 (CH2)m-1CH3; también conocido como alquiln-sulfona-alquilom), RXSO2Ry (en la que Rx y Ry se seleccionan independientemente de cualquiera de los restos proporcionados en esta lista o combinaciones de los mismos), etc.;

sulfonamidas: SO2NH2, metilsulfonamida (CH2SO2NH2), etilsulfonamida ((CH2)2SO2NH2), alquilnsulfonamida ((CH2)nSO2NH2), metilmetilsulfonamida (CH2SO2NHCH3), alquilnalquilmsulfonamida ((CH2)nSO2NH(CH2)mCH3, etc.;

ácidos sulfínicos: SO2H, ácido metilsulfínico (CH2SO2H), ácido etilsulfínico ((CH2)2SO2H), ácido alquilnsulfínico ((CH2)nSO2H), etc.;

tiocianato: SCN, tiocianato de metilo (CH2SCN), tiocianato de etilo ((CH2)2SCN), tiocianato de alquilo" ((CH2)nSCN), etc.;

fosfatos: OP(=O)(OH)2, fosfato de metilo (CH2OP(=O)(OH)2), fosfato de etilo ((CH2)2OP(=O)(OH)2), fosfato de alquilon ((CH2)nOP(=O)(OH)2), etc;

y combinaciones adecuadas de los mismos. Por ejemplo, los sustituyentes R1, RD1-5, RG1-5, RA1-5, RE1-5 y RM1-5 (cuando están presentes) se seleccionan independientemente de: H, un grupo alquilo (por ejemplo, alquilo de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, etc.), un grupo alquilo ramificado (por ejemplo, isopropilo, 2-metilhexilo, 3-metilo, 2-propiloctilo, etc.), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.), alquilo cíclico ramificado (por ejemplo, metilciclohexilo, etilciclobutilo, propilciclohexilo, etc.), un grupo alquilo sustituido (por ejemplo, un grupo alquilo sustituido con halógeno (por ejemplo, trihalobutano (por ejemplo, trifluorobutano), dihalobutano (por ejemplo, difluorobutano), monohalobutano (por ejemplo, monofluorobutano), trihalopropano (por ejemplo, trifluoropropano), dihalopropano (por ejemplo, difluoropropano), monohalopropano (monofluoropropano), trihaloetano (por ejemplo, trifluoroetano), dihaloetano (por ejemplo, difluoroetano), haloetano (por ejemplo, fluoroetano), halometano (por ejemplo, fluorometano), dihalometano (por ejemplo, difluorometano), trihalometano (por ejemplo, trifluorometano), un grupo alquilo sustituido con halógenos en múltiples carbonos (por ejemplo, 3-fluoro, 4-trifluoroisobutano (por ejemplo, ver el sustituyente RA del compuesto 245), 2-difluoro, 3-fluoropropano, etc.), etc.), alqueno (por ejemplo, c H=CH2, CH2CH=CH2, CH=CHCH3, etc.), alquino (por ejemplo, CeCH, CeCc H3, CH2CECH, etc.), un grupo alcoxi (por ejemplo, hidroxilo (por ejemplo, (c H2)0-6Oh , éter ((CH2)0-6O(CH2)0-6)), alcoxi sustituido con halógeno (4-trifluoro, 3-isobutanol (ver, por ejemplo, el compuesto 252), 3-difluoro, 2-propanol, etc.), amina (por ejemplo, NH2), alquilamina (por ejemplo, amina primaria (por ejemplo, etilamina, isobutilamina, n-propilamina, secbutilamina, isopropilamina, isoamilamina, metilamina, dimetilamina, n-amilamina, etc.), aminas secundarias (por ejemplo, dimetilamina, metiletanolamina, difenilamina, etc.), amina terciaria (por ejemplo, trimetilamina, trifenilamina, etc.), tioalquilo (por ejemplo, tiol (por ejemplo, (CH2)0-6-SH), tioéter (por ejemplo, (CH2)0-6-S-(CH2)0-6), etc.), éteres y tioéteres sustituidos (ver, por ejemplo, el compuesto 266), combinaciones de los mismos, etc.), un grupo cicloalquilo sustituido (por ejemplo, un grupo cicloalquilo sustituido con halógeno, un grupo cicloalcoxi, cicloalquilamina, etc.), una alquilamina sustituida con halógeno (por ejemplo, trifluorometilamina, trifluoroetilamina (por ejemplo, véase el compuesto 248), trifluorobutilamina, etc.), un halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I y At), una cetona, una amida, una alquilamida, una grupo ciano, metilcarbonitrilo (por ejemplo, CH2CN), un grupo -SO2CH3, un grupo -SO2NH2, un grupo sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo), alquilsulfonilo sustituido (por ejemplo, trifluoroetilsulfonilo), etc.), sulfonamina (por ejemplo, (CH2)0-6SO2NH2 (ver, por ejemplo, el compuesto 268), (CH2)0-6NHSO2, (CH2)0-6NHs O2(c H2)0-6 (ver, por ejemplo, el compuesto 309), (CH2)0-6SO2NH(CH2)0-6, etc.), óxido de dialquilfosfina (por ejemplo, -PO(CH3)2), un anillo carbocíclico (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico (sustituido (ver, por ejemplo, el compuesto 274) o no sustituido), un anillo aromático, un anillo aromático sustituido (por ejemplo, anillo aromático ramificado (por ejemplo, etilbenceno, metilbenceno, etc.), halobenceno (por ejemplo, clorobenceno, fluorobenceno, etc.)), carbocíclico (sustituido o no sustituido), arilcarbocíclico (sustituido o no sustituido), heteroarilo (sustituido (por ejemplo, sustituido con sulfonilo (ver, por ejemplo, el compuesto 263), sustituido con halógeno, etc.) o no sustituido), un anillo carbocíclico unido a alquilo (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico unido a alquilo (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a alquilo (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a alquilo, halobenceno unido a alquilo (por ejemplo, clorobenceno, fluorobenceno, etc.)), un carbocíclico unido a alquilo (sustituido (por ejemplo, halo sustituido (ver, por ejemplo, el compuesto 258), sustituido con trihaloalquilo (ver, por ejemplo, el compuesto 257), etc.) o no sustituido), un arilo carbocíclico unido a alquilo (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a alquilo (sustituido o no sustituido), un anillo carbocíclico unido a amina (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico unido a amina (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a amina (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a amina, halobenceno unido a amina, un carbocíclico unido a amina (sustituido o no sustituido), un arilo carbocíclico unido a amina (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a amina (sustituido (ver, por ejemplo, el compuesto 271) o no sustituido), un anillo carbocíclico unido a alquilamina (sustituido o no sustituido), una anillo heterocíclico unido a alquilamina (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a alquilamina (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a alquilamina, halobenceno unido a alquilamina, un carbocíclico unido a alquilamina (sustituido o no sustituido)), un arilo carbocíclico unido a alquilamina (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a alquilamina (sustituido o no sustituido), un anillo carbocíclico unido a éter (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico unido a éter (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a éter (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a éter, halobenceno unido a éter, un carbocíclico unido a éter (sustituido o no sustituido), un arilo carbocíclico unido a éter (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a éter (sustituido o no sustituido), un anillo carbocíclico unido a tioéter (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico unido a tioéter (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a tioéter (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a tioéter, un halobenceno unido a tioéter, un carbocíclico unido a tioéter (sustituido o no sustituido), un arilo carbocíclico unido a tioéter (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a tioéter (sustituido o no sustituido), un anillo carbocíclico unido a sulfonilo (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico unido a sulfonilo (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a sulfonilo (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a sulfonilo, un halobenceno unido a sulfonilo, un carbocíclico unido a sulfonilo (sustituido o no sustituido), un arilo carbocíclico unido a sulfonilo (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a sulfonilo (sustituido o no sustituido), un anillo carbocíclico unido a sulfonamida (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico unido a sulfonamida (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a sulfonamida (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a sulfonamida, un halobenceno unido a sulfonamida, un carbocíclico unido a sulfonamida (sustituido o no sustituido), un arilo carbocíclico unido a sulfonamida (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a sulfonamida (sustituido o no sustituido), un anillo carbocíclico unido a amida (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico unido a amida (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a amida (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a amida, halobenceno unido a amida, un carbocíclico unido a amida (sustituido o no sustituido), un arilo carbocíclico unido a amida (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a amida (sustituido (por ejemplo, alquilpirrol (ver, por ejemplo, el compuesto 293), pirrolamina (ver, por ejemplo, el compuesto 296), pirrol éter (ver, por ejemplo, el compuesto 297), etc.) o no sustituido (por ejemplo, imidazol (ver, por ejemplo, el compuesto 273), indol (ver, por ejemplo, los compuestos 293 y 294), etc.)), un anillo carbocíclico unido a alquilamida (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico unido a alquilamida (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a alquilamida (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a alquilamida, halobenceno unido a alquilamida, un carbocíclico unido a alquilamida (sustituido o no sustituido), un arilo carbocíclico unido a alquilamida (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a alquilamida (sustituido o no sustituido), un anillo carbocíclico unido a carbamida (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico unido a carbamida (sustituido o no sustituido), un anillo aromático unido a carbamida (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido unido a carbamida, un halobenceno unido a carbamida, un carbocíclico unido a carbamida (sustituido o no sustituido), un arilo carbocíclico unido a carbamida (sustituido o no sustituido), un heteroarilo unido a carbamida (sustituido o no sustituido (por ejemplo, ver, por ejemplo, el compuesto 314)), un anillo carbocíclico con puente (sustituido o no sustituido), un anillo heterocíclico con puente (sustituido (ver, por ejemplo, el compuesto 272) o no sustituido), un anillo aromático con puente (sustituido o no sustituido), un anillo aromático sustituido con puente anillo, un halobenceno con puente, un carbocíclico con puente (sustituido o no sustituido), un arilo carbocíclico con puente (sustituido o no sustituido), un heteroarilo con puente (sustituido o no sustituido) y/o combinaciones de los mismos.

Cualquiera de los sustituyentes R1, RD1-5, RG1-5, RA1-5, RE1-5 y RM1-5, cuando están presentes en un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), y (I-J) puede ser de una de las fórmulas (IIa-IIq):

Fórmula (IIa):

Fórmula (IId):

Fórmula (Ilf):

Fórmula (lli):

y Fórmula (llk):

Fórmula (lln):

Fórmula (IIo):

en las que cada J, J1, J2, J3 y J4, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en: un enlace covalente, H, alquilo1-15, alquenilo1-6, alquinilo1-6, (CH2)0-6C(S)NH2, (CH2)0-6C(O)NH2, O, S, NH, (CH2)o-6C(O)NH(CH2)1-6, (CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6, (CH2)0-6O(CH2)1-6, (CH2)0-6OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6, (CH2)0-6SH, (CH2)0-6NHC(O)(c H2)1-6, alquilsulfonilo, sulfonamida, alquilsulfonamida, (CH2)0-6NH(CH2)1-6, (CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6 (ver, por ejemplo, el compuesto 80), (c H2)0-6NH2, (CH2)0-6SO2(CH2)1-6, (CH2)0-6NHSO2(c H2)1-6, (c H2)0-6SO2 NH2, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I), haloalquilo (por ejemplo, (CH2)0-6 CH2F, (CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3, o similar con Br, Cl o I), dihaloalquilo (por ejemplo, (CH2)0-6CF2H, (CH2)0-3 CF2(CH2)0-2CH3, o similar con Br, Cl o I), trihaloalquilo (por ejemplo, (CH2)0-6CF3, o similar con Br, Cl o I), alquilo con 1-3 halógenos en dos o más posiciones a lo largo de su longitud (ver, por ejemplo, los compuestos 126, 144, 194, 195, 200, 207, 245, 251, etc.), (CH2)1-4SP(Ph)2=S (ver, por ejemplo, el compuesto 52), (CH2)ü-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)ü-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6O(CH2)1-5OH, (CH2)o-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-60(CH2)1-5SH, (CH2)o-6S(CH2)1-5OH, (CH2)o-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)o-6S(CH2)1-5SH, (CH2)ü-60(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)o-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)o-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)o-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)o-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH, (CH2)ü-60(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)o-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)o-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)ü-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)o-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)o-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)o-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH, (CH2)ü-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-50H, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)o-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)o-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-50H, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)ü-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-3C(O)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3C(S)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3C(O)S(CH2)ü-3, (CH2)ü-3C(S)S(CH2)ü-3, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)ü-3, (CH2)ü-3C(S)NH(CH2)ü-3, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)ü-3, (CH2)ü-3NHC(S)(CH2)ü-3, (CH2)0-3OC(O)(CH2)ü-3, (CH2)0-3OC(S)(CH2)ü-3, (CH2)0-3SC(O)(CH2)ü-3, (CH2)ü-3SC(S)(CH2)ü-3, (CH2)o-3NHC(O)NH(CH2)o-3, (CH2)ü-3NHC(S)NH(CH2)ü-3, (CH2)o-3OC(O)NH(CH2)o-3, (CH2)o-3OC(S)NH(CH2)o-3, (CH2)o-3SC(O)NH(CH2)o-3, (CH2)ü-3SC(S)NH(CH2)ü-3, (CH2)o-3NHC(O)O(CH2)o-3, (CH2)o-3NHC(S)O(CH2)o-3, (CH2)o-3OC(O)O(CH2)o-3, (CH2)o-3OC(S)O(CH2)o-3, (CH2)o-3SC(O)O(CH2)o-3, (CH2)0-3SC(S)O(CH2)ü-3, (CH2)0-3NHC(O)S(CH2)ü-3, (CH2)ü-3NHC(S)S(CH2)ü-3, (CH2)ü-3OC(O)S(CH2)o-3, (CH2)o-3OC(S)S(CH2)o-3, (CH2)o-3SC(O)S(CH2)o-3, (CH2)ü-3SC(S)S(CH2)ü-3, (CH2O)1-6, y trimetilmetano;

en las que cada Q, Q1 y Q2, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en: furano, benzofurano, isobenzofurano, pirrol, indol, isoindol, tiofeno, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, imidazol, bencimidazol, purina, pirazol, indazol, oxazol, benzooxazol, isoxazol, benzisoxazol, tiazol, benzotiazol, benceno, naftaleno, piridina, quinolona, isoquinolina, pirazina, quinoxalina, pirimidina, quinazolina, piridazina, cinolina, ftalazina, talidomida, triazina (por ejemplo, 1,2,3-triazina; 1,2,4 -triazina; 1,3,5-triazina), tiadiazol, aziridina, tiirano (episulfuros), oxirano (óxido de etileno, epóxidos), oxaziridina, dioxirano, azetidina, oxetano, tietano, diazetidina, dioxetano, ditietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperidina, oxano, tiano, pepierazina, morfolina, tiomorfolina, dioxano, ditiano, trioxano, titiano, azepano, oxepano, tiepano, homopiperazina, azocano, tetrahidropirano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, 1,5-ciclooctadieno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cualquier grupo cicloalquilo C3-C7 adecuado, y cualquiera de las estructuras de anillo representadas en la tabla 1a, 1b, 2, 3, 4 o 5;

en las que cada Q, Q1 y Q2, cuando está presente, puede mostrar uno o más grupos J adicionales en cualquier posición del anillo Q;

en las que cualquier grupo alquilo o (CH2)xy anterior puede ser lineal o ramificado (ver, por ejemplo, compuestos 103, 104, 138, 245, etc.);

en las que cualquier grupo alquilo o (CH2)xy anterior puede comprender adicionalmente sustituyentes OH, =O, NH2, CN, dihaloalquilo (por ejemplo, CF2H), trihaloalquilo (por ejemplo, CF3) o halógeno (por ejemplo, F) en uno o más carbonos;

en las que cualquiera de las fórmulas (IIa-q) puede comprender adicionalmente un fluoróforo terminal (por ejemplo, fluoresceína), una superficie sólida, un ligando enzimático (por ejemplo, talidomida (por ejemplo, compuestos 198, 199, 301, 286, 291) o un ligando de VHL (por ejemplo, (2S,4R)-1-((s)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)bencil)pirrolidin-2-carboxamida (por ejemplo, compuesto 302), etc.), o un marcador de afinidad.

Cualquiera de las fórmulas (IIa-q) puede representar compuestos bifuncionales compuestos por un inhibidor de ASH1L y un ligando de ubiquitina ligasa E3 conectado con un conector, que actúan para unirse a ASH1L y reclutar el complejo de ligasa ubiquitante E3 (Cereblon, VHL ligasa, etc.) para ubiquitinar e inducir la degradación mediada por proteosomas de ASH1L (por ejemplo, compuestos 198, 199, 301, 302, 286, 291). Se describen ejemplos de compuestos que inducen la degradación de la proteína diana al unirse a la ubiquitina ligasa, por ejemplo, en la publicación de EE. UU. 2015/0291562; publicación de EE. UU. 2016/0235731.

Un compuesto puede tener una de las fórmulas (I-A) a (I-G) o (I-J), en las que los anillos ® y © juntos forman un anillo de indol, en el que el nitrógeno de indol (posición 1) está sustituido con un anillo heterocíclico (por ejemplo, piperidina, piperidina con puente, piperidina sustituida con alquilo, etc.) que está además sustituido con un alquilsulfonilo (ver, por ejemplo, el compuesto 318) o sulfonamida (ver, por ejemplo, el compuesto 268); en el que la posición 6 del anillo de indol está sustituida con una alquilamina (por ejemplo, un grupo heteroarilo unido a (CH2)0-3NH(CH2)0-3) (ver, por ejemplo, el compuesto 319) o una alquilamida (por ejemplo, u n grupo heteroarilo unido a (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3) (ver, por ejemplo, el compuesto 318). Un compuesto puede tener las fórmulas (I-E), X es S, R1 es H, los anillos ® y © juntos forman un anillo de indol, en el que el nitrógeno de indol (posición 1) está sustituido con una piperidina (con puente o sin puente) que está además sustituida con un alquilsulfonilo (ver, por ejemplo, el compuesto 318) o sulfonamida (ver, por ejemplo, el compuesto 268); en el que la posición 6 del anillo de indol está sustituida con una alquilamina (por ejemplo, un grupo heteroarilo unido a (CH2)0-3NH(CH2)ü-3) (ver, por ejemplo, el compuesto 319) o una alquilamida (por ejemplo, un grupo heteroarilo unido a (CH2)o-3NHC(O)(CH2)o-3) (ver, por ejemplo, el compuesto 318).

Los sustituyentes R1, RD1-5, RG1-5, RA1-5, RE1-5 y RM1-5, cuando están presentes en un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), y (I-J) pueden mostrar, en cualquiera de los grupos sustituyentes mencionados anteriormente (o combinaciones de los mismos), un resto de molécula pequeña bioactivo o funcional, tal como: un fluoróforo (ver, por ejemplo, compuestos 287 y 288), un fármaco o resto similar a un fármaco (por ejemplo, talidomida (ver, por ejemplo, compuestos 198, 199, 286, 291, etc.)), un resto de afinidad (por ejemplo, biotina), etc. Un sustituyente puede presentar un ligando para una enzima de interés (por ejemplo, un ligando de ubiquitina ligasa (por ejemplo, talidomida), un ligando supresor de tumores de von Hippel-Lindau (véase, por ejemplo, el compuesto 302, etc.).

Los sustituyentes R1, RD1-5, RG1-5, RA1-5, RE1-5 y RM1-5, cuando están presentes en un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J) pueden estar unidos a una superficie sólida.

Un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J)) puede seleccionarse de los compuestos 1 a 324 enumerados en la tabla 6.

Tabla 6: Compuestos de fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J)) de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas según la reivindicación dependiente 5

Los sustituyentes y grupos funcionales de los compuestos de la tabla 6 pueden recombinarse dentro de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J) para producir compuestos adicionales.

Un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J)) puede seleccionarse de los compuestos 319 a 324 enumerados en la tabla 7.

Tabla 7: Compuestos de fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y/o (I-J)) de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas según la reivindicación dependiente 5

Los sustituyentes y grupos funcionales de los compuestos de la tabla 7 pueden recombinarse dentro de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J) para producir compuestos adicionales.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en algunos casos como diastereómeros, enantiómeros u otras formas estereoisómeras. Los compuestos presentados en este documento incluyen todas las formas diastereoisómeras, enantioméricas y epímeras, así como sus mezclas apropiadas. La separación de los estereoisómeros se puede realizar por cromatografía o por la formación de diastereoisómeros y la separación por recristalización, cromatografía o cualquier combinación de los mismos (Jean Jacques, Andre Collet, Samue1H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981). Los estereoisómeros también se pueden obtener mediante síntesis estereoselectiva.

Los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro de las fórmulas descritas en este documento.

A menos que se especifique lo contrario, las variables o grupos divalentes descritos en este documento se pueden unir en la orientación en la que se representan o se pueden unir en la orientación inversa.

Los métodos y composiciones descritos en este documento incluyen el uso de formas amorfas, así como formas cristalinas (también conocidas como polimorfos). Los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. También se incluyen metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, etc. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento también se consideran descritas en el presente documento.

Los compuestos o sales descritos en este documento pueden ser profármacos. Un ''profármaco'' se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral mientras que el original no lo es. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto descrito en este documento, que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en la que la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad, pero que luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula en la que la solubilidad en agua es beneficiosa. Otro ejemplo de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido, y el péptido se metaboliza para revelar el resto activo. Tras la administración in vivo, un profármaco puede convertirse químicamente en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Un profármaco puede ser metabolizado enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos hasta la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto.

Para producir un profármaco, se modifica un compuesto farmacéuticamente activo de manera que el compuesto activo se regenere tras la administración in vivo. El profármaco se puede diseñar para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar los efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y del metabolismo in vivo de los fármacos, una vez que se determina un compuesto farmacéuticamente activo, se pueden diseñar profármacos del compuesto. (ver, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág. 1985; Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56:53-102, 2004; Miller et al., J. Med. chem. Vol.46, n.° 24, 5097-5116, 2003; Aesop Cho, "Recent Advances in Oral Prodrug Discovery", Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 41, 395-407, 2006).

Los compuestos descritos en este documento pueden marcarse isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otros medios, incluidos, entre otros, el uso de cromóforos o fracciones fluorescentes, marcadores bioluminiscentes, marcadores fotoactivables o quimioluminiscentes, marcadores de afinidad (por ejemplo, biotina), marcadores de degradación (por ejemplo, conjugados de talidomida (por ejemplo, compuestos 198, 199, etc.), conjugados de ligando de VHL (por ejemplo, compuesto 302), etc.).

Los compuestos y sales descritos en este documento incluyen compuestos marcados isotópicamente. En general, los compuestos marcados isotópicamente son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico más común en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los presentes compuestos incluyen isótopos del hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, respectivamente. Ciertos compuestos marcados con isótopos descritos en este documento, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Además, la sustitución con isótopos como el deuterio, es decir, 2H, puede aportar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o unos requisitos reducidos de dosificación.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden metabolizarse tras la administración a un organismo que necesite producir un metabolito que luego se usa para producir un efecto deseado, incluido un efecto terapéutico deseado.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden formarse y/o usarse como sales farmacéuticamente aceptables. El tipo de sales farmacéuticamente aceptables incluye, pero no se limita a: (1) sales de adición de ácidos, formadas al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico y similares; (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ion alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio) o un ion de aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento pueden coordinarse con una base orgánica, como, entre otras, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en el presente documento pueden formar sales con aminoácidos, tales como, entre otros, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables utilizadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido incluyen, pero no se limitan a hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares.

Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolventes o formas cristalinas de las mismas, en particular solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y pueden formarse durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en este documento pueden prepararse o formarse convenientemente durante los procesos descritos en este documento. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a los efectos de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento.

Los compuestos descritos en el presente documento, tales como los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento, pueden estar en varias formas, incluidas, entre otras, formas amorfas, formas molidas y formas de nanopartículas. Además, los compuestos descritos en este documento incluyen formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento de cristales de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, puntos de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas, estabilidad y solubilidad. Diversos factores, tales como el disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de conservación, pueden hacer que domine una forma monocristalina.

La detección y caracterización de las sales, polimorfos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables se puede lograr utilizando una variedad de técnicas que incluyen, entre otras, análisis térmico, difracción de rayos X, espectroscopia, sorción de vapor y microscopia. Los métodos de análisis térmico abordan la degradación termoquímica o los procesos termofísicos, incluidos, entre otros, las transiciones polimórficas, y dichos métodos se utilizan para analizar las relaciones entre formas polimórficas, determinar la pérdida de peso, encontrar la temperatura de transición vítrea o para estudios de compatibilidad de excipientes. Dichos métodos incluyen, entre otros, calorimetría diferencial de barrido (DSC), calorimetría diferencial de barrido modulada (MDCS), análisis termogravimétrico (TGA) y análisis termogravimétrico e infrarrojos (TG/IR). Los métodos de difracción de rayos X incluyen, entre otros, difractómetros monocristalinos y de polvo y fuentes de sincrotrón. Las diversas técnicas espectroscópicas utilizadas incluyen, entre otras, Raman, FTIR, UV-VIS y RMN (estado líquido y sólido). Las diversas técnicas de microscopía incluyen, entre otras, microscopía de luz polarizada, microscopía electrónica de barrido (SEM) con análisis de rayos X por dispersión de energía (EDX), microscopía electrónica de barrido ambiental con EDX (en atmósfera de gas o vapor de agua), microscopía IR y microscopía Raman.

A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse para proporcionar restos y compuestos estables.

Composiciones farmacéuticas

Los compuestos o sales de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento, se pueden combinar con uno o más agentes adicionales para formar composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que incluyen excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para producir preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Se pueden encontrar detalles adicionales sobre los excipientes adecuados para las composiciones farmacéuticas descritas en este documento, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980 y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima edición (Lippincott Williams & Wilkins 1999).

Una composición farmacéutica, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla de un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en este documento, con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos descritos en el presente documento en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, trastorno o afección a tratar. El mamífero puede ser un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos o sales de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento, pueden usarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas (tal como en la terapia combinada).

Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar a un sujeto por múltiples vías de administración, incluidas, entre otras, las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal o transdérmica. Además, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, que incluyen un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en este documento, se pueden formular en cualquier forma de dosificación adecuada, incluidas, entre otras, dispersiones orales acuosas, líquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones espesas, suspensiones, aerosoles, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, píldoras, grageas y cápsulas.

Se pueden administrar los compuestos y/o las composiciones de forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto directamente en un órgano o tejido, a menudo en una preparación “depot” (de liberación lenta) o una formulación de liberación sostenida. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de administración de fármacos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de órgano. Los liposomas serán dirigidos al órgano y absorbidos selectivamente por este. Además, el fármaco se puede proporcionar en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia.

Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en el presente documento pueden fabricarse de manera convencional, tal como, solo a modo de ejemplo, mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.

Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualesquiera sustituyentes y grupos funcionales adecuados descritos en el presente documento, como ingrediente activo en forma de ácido libre o base libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones proporcionadas en este documento también pueden incluir uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Los conservantes adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.

Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos o sales de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en este documento, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar sustancias auxiliares, si se desea, para obtener comprimidos, píldoras o cápsulas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, rellenos, tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparados de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato cálcico. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, como croscarmelosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una de sus sales, tal como alginato de sodio.

Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para ello se pueden utilizar disoluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.

Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de gelatina duras, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con un relleno, tal como lactosa, ligantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes.

Las formas de dosificación sólidas descritas en este documento pueden estar en forma de comprimido (incluido un comprimido de suspensión, un comprimido de fusión rápida, un comprimido de disgregación por mordedura, un comprimido de disgregación rápida, un comprimido efervescente o una cápsula), una píldora, un polvo (incluido un polvo envasado estéril, un polvo dispensable o un polvo efervescente), una cápsula (incluidas cápsulas blandas o duras, por ejemplo, cápsulas hechas de gelatina de origen animal o HPMC de origen vegetal, o "cápsulas para espolvorear"), dispersión sólida, disolución sólida, forma de dosificación bioerosionables, formas de dosificación de múltiples partículas, granza, gránulos o un aerosol. La formulación farmacéutica puede estar en forma de polvo. La formulación farmacéutica puede estar en forma de un comprimido, incluyendo, pero sin limitarse a un comprimido de fusión rápida. Además, las formulaciones farmacéuticas de los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar como una cápsula única o en forma de dosificación de múltiples cápsulas. La formulación farmacéutica se puede administrar en dos, tres o cuatro cápsulas o comprimidos.

Las formas de dosificación sólidas, por ejemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes y cápsulas, se pueden preparar mezclando partículas de un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento, con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición de mezcla a granel. Cuando se hace referencia a estas composiciones de mezcla a granel como homogéneas, se entiende que las partículas del compuesto o la sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento, se dispersan uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Las dosificaciones unitarias individuales también pueden incluir recubrimientos de película, que se disgregan con la ingestión oral o con el contacto con el diluyente. Estas formulaciones pueden fabricarse mediante técnicas farmacológicas convencionales.

Las formas farmacéuticas sólidas de dosificación descritas en este documento pueden incluir un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en este documento, y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como un vehículo compatible, ligante, agente de relleno, agente de suspensión, agente aromatizante, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizante, potenciador de la penetración, agente humectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante o una o más combinaciones de los mismos. En otros aspectos, utilizando procedimientos de recubrimiento convencionales, tales como los descritos en Ciencias farmacéuticas de Remington, 20a edición (2000), se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la formulación del compuesto descrito en este documento. Algunas o todas las partículas del compuesto descrito en el presente documento pueden estar recubiertas. Algunas o todas las partículas del compuesto descrito en el presente documento pueden microencapsularse. Las partículas del compuesto descrito en el presente documento pueden no estar microencapsuladas y no están recubiertas.

Los vehículos adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento incluyen, entre otros, goma arábiga, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato de tricalcio, fosfato de dipotasio, estearoíl lactilato de sodio, carragenano, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol y similares.

Los agentes de relleno adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento incluyen, entre otros, lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, estearato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol y similares.

Para liberar el compuesto o la sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en este documento, a partir de una matriz de forma de dosificación sólida de la manera más eficaz posible, a menudo se usan disgregantes en la formulación, especialmente cuando las formas de dosificación se comprimen con un ligante. Los disgregantes ayudan a romper la matriz de la forma de dosificación por hinchazón o acción capilar cuando la forma de dosificación absorbe la humedad. Los disgregantes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento incluyen, entre otros, almidón natural, tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado, tal como National 1551 o Amijel®, o glicolato de almidón sodio, tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa, tal como un producto de madera, metilcelulosa cristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa o una celulosa reticulada, tal como la carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado, tal como almidón glicolato de sodio, un polímero reticulado, tal como la crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, un alginato, tal como el ácido algínico o una sal de ácido algínico, tal como el alginato de sodio, una arcilla, tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma, tal como agar, guar, algarrobo, karaya, pectina o tragacanto, almidón glicolato de sodio, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina, tal como una resina de intercambio catiónico, pulpa de cítricos, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio combinado con almidón y similares.

Los ligantes imparten cohesión a las formulaciones sólidas de formas de dosificación oral: para la formulación de cápsulas llenas de polvo, ayudan en la formación de lechos que se pueden introducir en cápsulas de cubierta blanda o dura y para la formulación de comprimidos, asegurando que el comprimido permanezca intacto después de la compresión y ayudando a asegurar la uniformidad de la mezcla antes a un etapa de compresión o llenado. Los materiales adecuados para su uso como ligantes en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento incluyen, entre otros, carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, hipromelosa USP Pharmacoat-603, estearato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoate HS-LF y HS), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®) y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de aluminio y magnesio, ácidos de polisacáridos, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, almidón, almidón pregelatinizado, tragacanto, dextrina, un azúcar, tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®), lactosa, una goma natural o sintética, tal como goma arábiga, tragacanto, goma de ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, almidón, polivinilpirrolidona (por ejemplo, povidona® CL, Kollidon® CL, poliplasdona® XL-10 y povidona® K-12), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio y similares.

En general, se utilizan niveles de ligante del 20-70% en las formulaciones de cápsulas de gelatina rellenas de polvos. El nivel de uso de ligante en las formulaciones de comprimidos varía si se emplea la compresión directa, la granulación en húmedo, la compactación con rodillo o el uso de otros excipientes, tales como rellenos, que en sí mismos pueden actuar como un ligante moderado. Los formuladores pueden determinar el nivel de ligante para las formulaciones, pero es común un nivel de uso de ligante de hasta el 70% en las formulaciones de comprimidos.

Los lubricantes o deslizantes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento incluyen, entre otros, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maíz, estearilfumerato de sodio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol, tal como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol, oleato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio o sodio, y similares.

Los diluyentes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento incluyen, entre otros, azúcares (que incluyen lactosa, sacarosa y dextrosa), polisacáridos (que incluyen dextratos y maltodextrina), polioles (que incluyen manitol, xilitol y sorbitol), ciclodextrinas y similares.

Los agentes humectantes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento incluyen, por ejemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietilensorbitán, monolaurato de polioxietilensorbitán, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, Polyquat 10®), oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetina, vitamina E TPGS y similares.

Los tensioactivos adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento incluyen, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, monooleato de sorbitán, monooleato de polioxietilensorbitán, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares.

Los agentes de suspensión adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas descritas aquí incluyen, entre otros, polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o de aproximadamente de 3350 a aproximadamente 4000, o de aproximadamente 5400 a aproximadamente 7000, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo, goma de tragacanto y goma arábiga, goma de guar, xantanos, incluida la goma xantano, azúcares, compuestos celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitán polietoxilado, monolaurato de sorbitán polietoxilado, povidona y similares.

Los antioxidantes adecuados para usar en las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio y tocoferol.

Existe un solapamiento considerable entre los aditivos usados en las formas de dosificación sólidas descritas en este documento. Por lo tanto, los aditivos enumerados anteriormente deben tomarse meramente como ejemplos y no como limitantes de los tipos de aditivos que pueden incluirse en formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.

Se pueden plastificar una o más capas de la formulación farmacéutica. De modo ilustrativo, un plastificante es generalmente un sólido o líquido de alto punto de ebullición. Se pueden añadir plastificantes adecuados desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 50% en peso (p/p) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, entre otros, ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato y aceite de ricino.

Los comprimidos prensados son formas de dosificación sólidas que se preparan compactando la mezcla a granel de las formulaciones descritas anteriormente. Los comprimidos prensados que están diseñados para disolverse en la boca pueden incluir uno o más agentes aromatizantes. Los comprimidos prensados pueden incluir una película que rodea el comprimido prensado final. El recubrimiento de película puede ayudar al cumplimiento del paciente (por ejemplo, recubrimientos Opadry® o recubrimiento de azúcar). Los recubrimientos de película, que incluyen Opadry®' normalmente oscilan entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 3% del peso del comprimido. Los comprimidos prensados pueden incluir uno o más excipientes.

Se puede preparar una cápsula, por ejemplo, colocando la mezcla a granel de la formulación del compuesto descrito anteriormente dentro de una cápsula. Las formulaciones (suspensiones y disoluciones no acuosas) pueden colocarse en una cápsula de gelatina blanda. Las formulaciones se pueden colocar en cápsulas de gelatina convencionales o en cápsulas que no son de gelatina, tales como cápsulas que comprenden HPMC. La formulación se puede colocar en una cápsula para espolvorear, en la que la cápsula se puede tragar entera o se puede abrir la cápsula y espolvorear el contenido sobre los alimentos antes de comerlos. La dosis terapéutica se puede dividir en múltiples cápsulas (por ejemplo, dos, tres o cuatro). La dosis completa de la formulación puede administrarse en forma de cápsula.

Las partículas del compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en este documento, y uno o más excipientes pueden mezclarse en seco y comprimirse en una masa, tal como un comprimido, que tenga una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se disgregue sustancialmente dentro de menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos o menos de aproximadamente 60 minutos, después de la administración oral, liberando así el formulación en el fluido gastrointestinal.

En otro aspecto, las formas de dosificación pueden incluir formulaciones microencapsuladas. Uno o más materiales compatibles pueden estar presentes en el material de microencapsulación. Los ejemplos de materiales incluyen, entre otros, modificadores de pH, facilitadores de la erosión, agentes antiespumantes, antioxidantes, agentes aromatizantes y materiales de vehículos, tales como ligantes, agentes de suspensión, agentes de disgregación, agentes de relleno, tensioactivos, solubilizantes, estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes y diluyentes.

Los materiales útiles para la microencapsulación descrita en este documento incluyen materiales compatibles con los compuestos descritos en este documento, que aíslan suficientemente el compuesto de otros excipientes no compatibles.

También se pueden preparar polvos efervescentes de acuerdo con la presente descripción. Las sales efervescentes se han utilizado para dispersar medicamentos en agua para la administración oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, generalmente compuesta por bicarbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando tales sales se agregan al agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas de dióxido de carbono, lo que provoca una "efervescencia". Los ejemplos de sales efervescentes incluyen, por ejemplo, los siguientes ingredientes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Se puede usar cualquier combinación de ácido-base que provoque la liberación de dióxido de carbono, en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítrico y tartárico, siempre que los ingredientes sean adecuados para un uso farmacéutico y den como resultado un pH de aproximadamente 6,0 o superior.

Las formulaciones descritas en el presente documento, que incluyen un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualesquiera sustituyentes y grupos funcionales adecuados descritos en el presente documento, pueden ser dispersiones sólidas. Los métodos para producir dichas dispersiones sólidas incluyen, pero no se limitan, por ejemplo, a los indicados en las patentes de EEUU n.° 4.343.789, 5.340.591, 5.456.923, 5.700.485, 5.723.269, y publicación de patente de EEUU n.° 2004/0013734. Las formulaciones descritas en este documento pueden ser disoluciones sólidas. Las disoluciones sólidas incorporan una sustancia junto con el agente activo y otros excipientes, de modo que al calentar la mezcla se disuelve el fármaco y luego la composición resultante se enfría para proporcionar una mezcla sólida que se puede seguir formulando o se puede agregar directamente a una cápsula o comprimir para formar un comprimido. Los métodos para producir tales disoluciones sólidas incluyen, pero no se limitan, por ejemplo, a las patentes de EE.UU. n.° 4.151.273, 5.281.420, y 6.083.518.

Se pueden proporcionar formulaciones farmacéuticas que incluyan partículas de los compuestos o sales de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en el presente documento, y al menos un agente dispersante o agente de suspensión para la administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para su suspensión y, al mezclarlos con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.

Las formas de dosificación de formulación líquida para la administración oral pueden ser suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, entre otros, dispersiones orales acuosas, emulsiones, disoluciones, elixires, geles y jarabes farmacéuticamente aceptables. Véase, por ejemplo, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a Ed., pág. 754-757 (2002).

Las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en este documento pueden permanecer en un estado homogéneo, como se define en la Farmacopea de los farmacéuticos de la USP (edición de 2005, capítulo 905)), durante al menos 4 horas. La homogeneidad debe determinarse mediante un método de muestreo compatible con la determinación de la homogeneidad de toda la composición. Una suspensión acuosa se puede volver a suspender en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 1 minuto. Una suspensión acuosa se puede volver a suspender en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 45 segundos. Una suspensión acuosa se puede volver a suspender en una suspensión homogénea mediante agitación física que dure menos de 30 segundos. Puede que no sea necesaria la agitación para mantener una dispersión acuosa homogénea.

Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden incluir agentes edulcorantes tales como, entre otros, jarabe de goma arábiga, acesulfamo K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, plátano, crema bávara, bayas, grosella negra, caramelo, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fresca, cítricos frescos, ciclamato, cilato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirriza (regaliz), uva, pomelo, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, glicirricinato de monoamonio (MagnaSweet®), maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, bayas mixtas, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocotón, menta, crema de menta, polvo Prosweet®, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, sacarina de sodio, sacarina, aspartamo, acesulfamo de potasio, manitol, talin, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti fruitti, vainilla, nuez, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol o cualquier combinación de estos ingredientes aromatizantes, por ejemplo, anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, menta-chocolate, miel-limón, lima-limón, menta-limón, mentol-eucalipto, crema-naranja, menta-vainilla, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden ser sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (“self-emulsifying drug delivery systems”, SEDDS). Las emulsiones son dispersiones de una fase inmiscible en otra, normalmente en forma de gotitas. Generalmente, las emulsiones se crean mediante una vigorosa dispersión mecánica. Los SEDDS, a diferencia de las emulsiones o microemulsiones, forman emulsiones espontáneamente cuando se añaden a un exceso de agua sin agitación o dispersión mecánica externa. Una ventaja de SEDDS es que solo se requiere una mezcla suave para distribuir las gotas por toda la disolución. Además, se puede agregar agua o la fase acuosa justo antes de la administración, lo que asegura la estabilidad de un ingrediente activo inestable o hidrofóbico. Por lo tanto, el SEDDS proporciona un sistema de administración eficaz para la administración oral y parenteral de ingredientes activos hidrofóbicos. Los SEDDS pueden proporcionar mejoras en la biodisponibilidad de los ingredientes activos hidrofóbicos. Los métodos para producir formas de dosificación autoemulsionantes incluyen, pero no se limitan, por ejemplo, a las patentes de EEUU n.° 5.858.401,6.667.048, y 6.960.563.

Existe un solapamiento entre los aditivos enumerados anteriormente utilizados en las dispersiones o suspensiones acuosas descritas en el presente documento, dado que un aditivo dado a menudo se clasifica de manera diferente por diferentes profesionales en el campo, o se usa comúnmente para cualquiera de varias funciones diferentes. Por lo tanto, los aditivos enumerados anteriormente deben tomarse meramente como ejemplos y no como limitantes de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formulaciones descritas en el presente documento.

Los excipientes potenciales para formulaciones intranasales incluyen, por ejemplo, los que aparecen en las patentes de EEUU n.° 4.476.116, 5.116.817 y 6.391.452. Las formulaciones son disoluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes. Ver, por ejemplo, Ansel, H. C. etal., Formas de dosificación farmacéuticas y sistemas de suministro de fármacos, sexta ed. (1995). Preferiblemente, estas composiciones y formulaciones se preparan con ingredientes adecuados no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La elección de vehículos adecuados depende en gran medida de la naturaleza exacta de la forma de dosificación nasal deseada, por ejemplo, disoluciones, suspensiones, ungüentos o geles. Las formas de dosificación nasal generalmente contienen grandes cantidades de agua además del ingrediente activo. También pueden estar presentes cantidades menores de otros ingredientes, tales como ajustadores de pH, emulsionantes o agentes dispersantes, conservantes, tensioactivos, gelificantes o tamponadores y otros agentes estabilizantes y solubilizantes. Preferiblemente, la forma de dosificación nasal debería ser isotónica con las secreciones nasales.

Para la administración por inhalación, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de aerosol, niebla o polvos. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran convenientemente en forma de presentación de aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad controlada. Se pueden formular cápsulas y cartuchos, como, por ejemplo, de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla de polvos del compuesto descrito en este documento y una base de polvos adecuada, tal como lactosa o almidón.

Las formulaciones bucales que incluyen compuestos descritos en este documento pueden administrarse usando una variedad de formulaciones que incluyen, entre otras, las descritas en las patentes de EEUU n.° 4.229.447, 4.596.795, 4.755.386, y 5.739.136. Además, las formas de dosificación bucal descritas en el presente documento pueden incluir además un vehículo polimérico bioerosionable (hidrolizable) que también sirve para adherir la forma de dosificación a la mucosa bucal. La forma de dosificación bucal se fabrica para erosionarse gradualmente durante un período de tiempo predeterminado, por lo cual la administración del compuesto se proporciona esencialmente en todo momento. La administración bucal de fármacos evita las desventajas que se presentan en la administración oral de fármacos, por ejemplo, absorción lenta, degradación del agente activo por los fluidos presentes en el tracto gastrointestinal y/o inactivación de primer paso en el hígado. Con respecto al vehículo polimérico bioerosionable (hidrolizable), se puede usar prácticamente cualquier vehículo de este tipo, siempre que no se comprometa el perfil de liberación del fármaco deseado y el vehículo sea compatible con los compuestos descritos en este documento y cualquier otro componente que pueda estar presente en la unidad de dosificación bucal. Generalmente, el vehículo polimérico comprende polímeros hidrofílicos (solubles en agua e hinchables en agua) que se adhieren a la superficie húmeda de la mucosa bucal. Los ejemplos de vehículos poliméricos útiles en el presente documento incluyen polímeros y copolímeros del ácido acrílico, por ejemplo, los conocidos como "carbómeros" (Carbopol®, que se puede obtener de B.F. Goodrich, es uno de esos polímeros). También se pueden incorporar otros componentes en las formas de dosificación bucal descritas en el presente documento, que incluyen, entre otros, disgregantes, diluyentes, ligantes, lubricantes, aromatizantes, colorantes, conservantes y similares. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas o geles formulados de manera convencional.

Las formulaciones transdérmicas descritas en este documento se pueden administrar usando una diversidad de dispositivos que incluyen, entre otros, las patentes de EEUU n.° 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795, 3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072, 3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407, 4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378, 5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 y 6.946.144.

Las formas de dosificación transdérmica descritas en el presente documento pueden incorporar ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables que son convencionales en la técnica. Las formulaciones transdérmicas descritas en este documento pueden incluir al menos tres componentes: (1) una formulación de un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en el presente documento; (2) un potenciador de la penetración; y (3) un adyuvante acuoso. Además, las formulaciones transdérmicas pueden incluir componentes adicionales tales como, entre otros, agentes gelificantes, bases para cremas y ungüentos, y similares. La formulación transdérmica puede incluir además un material de refuerzo tejido o no tejido para mejorar la absorción y evitar el desprendimiento de la formulación transdérmica de la piel. Las formulaciones transdérmicas descritas en este documento pueden mantener un estado saturado o sobresaturado para promover la difusión hacia el interior de la piel.

Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica de los compuestos descritos en el presente documento pueden emplear dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipófilas o disoluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos. Aún más, la administración transdérmica de los compuestos descritos en el presente documento se puede lograr por medio de parches iontoforéticos y similares. Además, los parches transdérmicos pueden proporcionar una administración controlada de los compuestos descritos en este documento. La tasa de absorción se puede frenar utilizando membranas de control de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz o gel polimérico. Por el contrario, se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar la absorción. Un potenciador de la absorción o vehículo puede incluir disolventes absorbibles farmacéuticamente aceptables para facilitar el paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de refuerzo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado. período de tiempo, y medios para fijar el dispositivo a la piel.

Las formulaciones adecuadas para la inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa pueden incluir disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, cremophor y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Las formulaciones adecuadas para la inyección subcutánea también pueden contener aditivos, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispensadores. La prevención del crecimiento de microorganismos puede garantizarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina.

Para inyecciones intravenosas, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse en disoluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como disolución de Hank, disolución de Ringer o tampón de disolución salina fisiológica. Para la administración transmucósica, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Dichos penetrantes son generalmente reconocidos en el campo. Para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas pueden incluir disoluciones acuosas o no acuosas, preferiblemente con tampones o excipientes fisiológicamente compatibles. Dichos excipientes son generalmente reconocidos en el campo.

Las inyecciones parenterales pueden implicar una inyección en embolada o una infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar en una forma adecuada para la inyección parenteral como suspensiones, disoluciones o emulsiones estériles en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones oleosas para inyección apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.

Pueden emplearse sistemas de administración para compuestos farmacéuticos, tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. Las composiciones proporcionadas en el presente documento también pueden incluir un polímero mucoadhesivo, seleccionado, por ejemplo, de carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía tópica y se formulan en una diversidad de composiciones administrables por vía tópica, tales como disoluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Dichos compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.

Los compuestos descritos en el presente documento también pueden formularse en composiciones rectales, tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos. tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como, entre otras, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.

Generalmente, un agente, tal como un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento, se administra en una cantidad eficaz para mejorar o prevenir el desarrollo de síntomas de la enfermedad o trastorno (es decir, una cantidad terapéuticamente eficaz). Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad que sea capaz de prevenir o revertir al menos parcialmente una enfermedad o trastorno. La dosis requerida para obtener una cantidad eficaz puede variar según el agente, la formulación, la enfermedad o el trastorno y el individuo al que se administra el agente.

La determinación de las cantidades eficaces también puede implicar la realización de ensayos in vitro en los que se administran dosis variables del agente a las células en cultivo y se determina la concentración del agente eficaz para mejorar algunos o todos los síntomas con el fin de calcular la concentración requerida in vivo. Las cantidades eficaces también pueden basarse en estudios en animales in vivo.

Un agente puede administrarse antes, simultáneamente y después de la aparición de los síntomas de una enfermedad o trastorno. Un agente puede administrarse a un sujeto con antecedentes familiares de la enfermedad o trastorno, o que tenga un fenotipo que pueda indicar una predisposición a una enfermedad o trastorno, o que tenga un genotipo que predisponga al sujeto a la enfermedad o trastorno.

Las composiciones descritas en el presente documento pueden proporcionarse como composiciones farmacéuticas y/o terapéuticas. Las composiciones farmacéuticas y/o terapéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar de varias formas dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluso oftálmica y en las membranas mucosas, incluida la administración vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluido mediante un nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), oral o parenteral. La administración parenteral incluye una inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o la administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. Las composiciones y formulaciones para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos convencionales; bases acuosas, en polvo u oleosas; espesantes; y similares. Las composiciones y formulaciones para la administración oral incluyen polvos o gránulos, suspensiones o disoluciones en agua o medios no acuosos, cápsulas, sobres o comprimidos. Pueden ser deseables espesantes, agentes aromatizantes, diluyentes, emulsionantes, auxiliares de dispersión o ligantes. Las composiciones y formulaciones para la administración parenteral, intratecal o intraventricular pueden incluir disoluciones acuosas estériles que también pueden contener tampones, diluyentes y otros aditivos adecuados tales como, entre otros, potenciadores de la penetración, compuestos de vehículo y otros vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas y/o terapéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a disoluciones, emulsiones y formulaciones que contienen liposomas. Estas composiciones se pueden generar a partir de una diversidad de componentes que incluyen, entre otros, líquidos preformados, sólidos autoemulsionables y semisólidos autoemulsionantes.

Las formulaciones farmacéuticas y/o terapéuticas, que pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, pueden prepararse según técnicas convencionales bien conocidas en las industrias farmacéutica/nutracéutica. Dichas técnicas incluyen la etapa de asociar los ingredientes activos con el/los vehículo(s) o excipiente(s) farmacéuticos.

En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las composiciones que se describen en el presente documento se pueden formular en cualquiera de las muchas formas de dosificación posibles tales como, entre otras, comprimidos, cápsulas, jarabes líquidos, geles blandos, supositorios y enemas. Las composiciones que se describen en el presente documento también se pueden formular como suspensiones en medios acuosos, no acuosos, basados en aceite o mixtos. Las suspensiones pueden contener además sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión incluyendo, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. La suspensión también puede contener estabilizantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular y usar como espumas. Las espumas farmacéuticas incluyen formulaciones tales como, entre otras, emulsiones, microemulsiones, cremas, jaleas y liposomas. Aunque básicamente son de naturaleza similar, estas formulaciones varían en los componentes y la consistencia del producto final.

La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. En la forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación. Los ejemplos no limitantes son comprimidos o cápsulas envasadas y polvos en viales o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa se pueden envasar en recipientes de dosis única que no se pueden volver a cerrar. Como alternativa, se pueden usar envases que se pueden volver a cerrar de dosis múltiples, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición. Únicamente a modo de ejemplo, las formulaciones para la inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, que incluyen, entre otras, ampollas, o en envases multidosis, con un conservante añadido.

El médico u otros expertos en la técnica farmacológica ajustarán los regímenes de dosificación y administración, en base a consideraciones farmacológicas y terapéuticas bien conocidas que incluyen, pero no se limitan al nivel deseado de efecto terapéutico y el nivel práctico de efecto terapéutico que se puede obtener. En general, se recomienda seguir principios farmacológicos bien conocidos para administrar agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, generalmente se recomienda no cambiar las dosis en más del 50% a la vez y no más de cada 3-4 semividas del agente). Para las composiciones que tienen consideraciones de toxicidad relacionadas con la dosis relativamente bajas o nulas, y en las que se desea la máxima eficacia, no son infrecuentes las dosis superiores a la dosis promedio requerida. Esta estrategia de dosificación se conoce comúnmente como la estrategia de "dosis máxima". Los compuestos se pueden administrar a un sujeto a una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. Cuando los compuestos descritos en el presente documento se coadministran con otro agente (por ejemplo, como agentes sensibilizantes), la cantidad eficaz puede ser menor que cuando el agente se usa solo. La dosificación puede ser una vez al día o varias veces al día durante uno o más días consecutivos.

Métodos de tratamiento

La presente descripción proporciona compuestos y métodos para inhibir la actividad de ASH1L. La descripción proporciona compuestos que se unen y/o inhiben la actividad de ASH1L.

La inhibición de la actividad de ASH1L puede evaluarse y demostrarse mediante una amplia variedad de formas conocidas en la técnica. Los ejemplos no limitantes incluyen medir (a) una disminución directa en la actividad de ASH1L; (b) una disminución en la proliferación celular y/o viabilidad celular; (c) un aumento en la diferenciación celular; (d) una disminución en los niveles de dianas corriente abajo de la actividad ASH1L; y (e) la disminución del volumen del tumor y/o tasa de crecimiento del volumen del tumor. Se pueden utilizar kits y ensayos comercialmente disponibles para determinar uno o más de los anteriores.

La descripción proporciona compuestos y métodos para tratar a un sujeto que padece una enfermedad, que comprende administrar un compuesto o una sal descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto o una sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en el presente documento, al sujeto. La enfermedad puede seleccionarse de una enfermedad asociada con la expresión de ASH1L (por ejemplo, expresión aberrante, sobreexpresión, etc.) y/o actividad (p.e j, cáncer). La enfermedad puede estar mediada por la actividad y/o expresión de ASH1L (por ejemplo, expresión aberrante, sobreexpresión, etc.). La enfermedad puede ser leucemia, neoplasias malignas hematológicas, cáncer de tumor sólido, glioma, otros cánceres, distrofia muscular, fibrosis hepática, etc.

La descripción proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto, que comprende administrar un compuesto o una sal descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto o una sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en el presente documento, al sujeto. El cáncer puede estar mediado por la expresión (por ejemplo, expresión aberrante, sobreexpresión, etc.) y/o actividad de ASH1L. El cáncer puede ser leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, cáncer de hígado, cáncer de piel o un tumor cerebral.

La descripción proporciona un método para tratar una enfermedad en un sujeto, en el que el método comprende determinar si el sujeto tiene una afección mediada por ASH11 (por ejemplo, cáncer) y administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal descritos en el presente documento, para ejemplo, un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I), y (I-J), con cualesquiera sustituyentes y grupos funcionales adecuados descritos en el presente documento.

La expresión y/o actividad de ASH1L (por ejemplo, expresión aberrante, sobreexpresión, etc.) puede haberse identificado en neoplasias malignas hematológicas, por ejemplo, cánceres que afectan a la sangre, la médula ósea y/o los ganglios linfáticos. Por consiguiente, ciertos aspectos están dirigidos a la administración de un compuesto o una sal descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto o una sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualesquiera sustituyentes y grupos funcionales adecuados descritos en el presente documento, a un sujeto con una neoplasia maligna hematológica. Dichas neoplasias malignas incluyen, pero no se limitan a leucemias y linfomas. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente pueden usarse para el tratamiento de enfermedades tales como ALL, AML, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico microcítico (LLM), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia monocítica aguda (LMA), leucemia de células pilosas y/u otras leucemias. Los compuestos o sales de la descripción se pueden usar para el tratamiento de linfomas, tales como todos los subtipos de linfoma de Hodgkin o linfoma no de Hodgkin.

La determinación de si un tumor o cáncer expresa (por ejemplo, sobreexpresa, expresa aberrantemente, etc.) ASH1L se puede llevar a cabo evaluando la secuencia de nucleótidos que codifica ASH1L o evaluando la secuencia de aminoácidos de ASH1L. Los expertos en la técnica conocen métodos para detectar una secuencia de nucleótidos de ASH1L. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a ensayos de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción-reacción en cadena de polimerasa (PCR-RFLP), ensayos de polimorfismo de conformación monocatenariareacción en cadena de polimerasa (PCR-SSCP), ensayos de PCR en tiempo real, secuenciación de PCR, ensayos de amplificación por PCR específica de alelos mutantes (MASA), secuenciación directa, reacciones de extensión de cebadores, electroforesis, ensayos de acoplamiento de oligonucleótidos, ensayos de hibridación, ensayos TaqMan, ensayos de genotipificación de SNP, ensayos de fusión de alta resolución y análisis de micromatrices. Los expertos en la técnica conocen métodos para detectar una proteína ASH1L. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a la detección usando un agente de unión, por ejemplo, un anticuerpo, específico para ASH1L, electroforesis de proteínas y la transferencia Western, y la secuenciación directa de péptidos.

Los métodos para determinar si un tumor o cáncer expresa (por ejemplo, sobreexpresa, expresa aberrantemente, etc.) ASH1L o está mediado por la actividad de ASH1L pueden usar una diversidad de muestras. La muestra se puede tomar de un sujeto que tenga un tumor o cáncer. La muestra se puede tomar de un sujeto que tenga un cáncer o un tumor. La muestra puede ser una muestra reciente de tumor/cáncer. La muestra puede ser una muestra congelada de tumor/cáncer. La muestra puede ser una muestra incluida en parafina fijada con formalina. La muestra se puede procesar a un lisado celular. La muestra se puede procesar a ADN o ARN.

La descripción proporciona un método para inhibir la actividad de ASH1L en una muestra, que comprende administrar el compuesto o la sal descritos en el presente documento a dicha muestra que comprende ASH1L.

La descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad mediante la administración de un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento, a un sujeto que padece la enfermedad, en el que el compuesto se une a ASH1L y/o inhibe la actividad de ASH1L. El compuesto puede unirse covalentemente a ASH1L. El compuesto puede unirse de forma no covalente a ASH1L.

La descripción también se refiere a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento. El método puede relacionarse con el tratamiento de un cáncer, tal como leucemia mieloide aguda, cáncer en adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cánceres relacionados con el SIDA, por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de conductos biliares, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, glioma de tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores embrionarios, tumor de células germinales, linfoma primario, cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, carcinoma ductal in situ (CDIS) extrahepático, tumores embrionarios, cáncer del SNC, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de células germinales extracraneal, tumor de células germinales extragonadal, cáncer de ojo, histiocitoma fibroso de hueso, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (TEGI), tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer de hígado, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, cáncer de riñón, cáncer de laringe, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, carcinoma lobular in situ (CLIS), cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de cuello escamoso metastásico con carcinoma del tracto oculto primario en la línea media, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, cavidad nasal y senos paranasales cáncer, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma de Hodgkin, cáncer pulmonar no microcítico (CPNM), cáncer oral, cáncer de labio y de cavidad oral, cáncer de orofaringe, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, blastoma pleuropulmonar, linfoma del sistema nervioso central (SNC), cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de pulmón microcítico, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y el uréter, tumor trofoblástico, cánceres inusuales de la infancia, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva o cáncer inducido por virus . El método puede relacionarse con el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna de la piel, por ejemplo, psoriasis, reestenosis o próstata, por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (HPB). En algunos casos, el método se relaciona con el tratamiento de una leucemia, neoplasia maligna hematológica, cáncer de tumor sólido, cáncer de próstata, por ejemplo, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de mama, sarcoma de Ewing, sarcoma óseo, sarcoma óseo primario, leucemia prolinfocítica de células T, glioma, glioblastoma, cáncer de hígado, por ejemplo, carcinoma hepatocelular o diabetes.

Los sujetos que pueden ser tratados con compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, solvatos, tautómeros, estereoisómeros, isotopólogos, hidratos o derivados de los compuestos, de acuerdo con los métodos descritos en este documento, incluyen, por ejemplo, sujetos que han sido diagnosticado con leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer en adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cánceres relacionados con el SIDA, por ejemplo, linfoma y sarcoma de Kaposi, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de conductos biliares, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, glioma de tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores embrionarios, tumor de células germinales, linfoma primario, cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, carcinoma ductal in situ (CDIS) extrahepático, tumores embrionarios, cáncer del SNC, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer ocular, histiocitoma fibroso de hueso, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (TEGI), tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer de hígado, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, cáncer de riñón, cáncer de laringe, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, carcinoma lobular in situ (CLIS), cáncer de pulmón, linfoma, cáncer de cuello escamoso metastásico con carcinoma del tracto oculto primario oculto en la línea media, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos, mieloma múltiple, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, cáncer de cavidad nasal y senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no hodgkiniano, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer oral, cáncer de labio y de cavidad oral, cáncer de orofaringe, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de pulmón microcítico, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y el uréter, tumor trofoblástico, cánceres inusuales de la infancia, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer inducido por virus, leucemia, neoplasia maligna hematológica, cáncer de tumor sólido, cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de mama, sarcoma de Ewing, sarcoma óseo, primario sarcoma óseo, leucemia de prolinfocitos de células T, glioma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de hígado o diabetes. Los sujetos que pueden tratarse con los compuestos descritos en el presente documento incluyen sujetos a los que se les ha diagnosticado un trastorno hiperproliferativo no canceroso, tal como hiperplasia benigna de la piel, por ejemplo, psoriasis, reestenosis o próstata, por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (HPB).

En el presente documento se proporcionan métodos para inhibir la actividad de ASH1L, poniendo en contacto el ASH1L con una cantidad eficaz de un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en este documento (por ejemplo, poniéndose en contacto con una célula, tejido u órgano que expresa ASH1L). En el presente documento se proporcionan métodos para inhibir la actividad de ASH1L en sujetos que incluyen, entre otros, roedores y mamíferos, por ejemplo, seres humanos, mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en el presente documento. El porcentaje de inhibición puede exceder el 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90%.

La divulgación proporciona métodos para inhibir la actividad de ASH1L en una célula poniendo en contacto la célula con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad. En el presente documento se proporcionan métodos para inhibir la actividad de ASH1L en un tejido poniendo en contacto el tejido con una cantidad de un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento, suficiente para inhibir la actividad de ASH1L en el tejido. En el presente documento se proporcionan métodos para inhibir la actividad de ASH1L en un organismo (por ejemplo, mamífero, ser humano, etc.) poniendo en contacto el organismo con una cantidad de un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en este documento, suficiente para inhibir la actividad i ASH1L en el organismo.

Las composiciones que contienen los compuestos o sales de los mismos descritos en el presente documento pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad. Las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a los medicamentos, y el criterio del médico encargado.

En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos o sales de los mismos descritos en el presente documento se administran a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad, trastorno o afección particular. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y similares del paciente. Cuando se usan en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los medicamentos, y el criterio del médico encargado.

En el caso de que la condición del paciente no mejore, a discreción del médico, la administración de los compuestos puede administrarse de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso a lo largo de la vida del paciente, para mejorar o controlar de otro modo o limitar los síntomas de la enfermedad del paciente.

En el caso de que el estado del paciente mejore, a discreción del médico, la administración de los compuestos se puede realizar de forma continua; como alternativa, la dosis del fármaco que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, un "descanso del fármaco"). La duración del descanso del fármaco puede variar entre 2 días y 1 año, incluidos, solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días o 365 días. La reducción de la dosis durante un descanso del fármaco puede ser de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 100%, incluidos, solo a modo de ejemplo, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 25%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 35%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 45%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 55%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 65%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 75%, aproximadamente un 80%, aproximadamente un 85%, aproximadamente un 90%, aproximadamente un 95% o aproximadamente un 100%.

Una vez que se ha producido la mejoría de las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene la enfermedad, el trastorno o la afección mejorados. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.

La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores, tales como el compuesto particular, la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, aunque puede ser determinada de una manera reconocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la afección que se trata y el sujeto o huésped que se trata. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos estarán normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,02-aproximadamente 5000 mg por día, y también pueden ser de aproximadamente 1- aproximadamente 1500 mg por día. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un período corto de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo, tal como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos regímenes terapéuticos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, incluida, entre otras, la determinación de la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción entre DL50 y DE50. Se prefieren los compuestos que muestren altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de ensayos de cultivos celulares y estudios en animales se pueden utilizar para formular un intervalo de dosificación para el uso en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con mínima toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.

Terapias combinadas

En el presente documento se proporcionan métodos para terapias combinadas en las que un agente conocido por modular otras vías, u otros componentes de la misma vía, o incluso conjuntos solapantes de enzimas diana, se utilizan en combinación con un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en este documento. En un aspecto, tal terapia incluye, pero no se limita a la combinación de uno o más compuestos de la invención con agentes quimioterapéuticos, agentes dirigidos, anticuerpos terapéuticos y radioterapia, para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico o aditivo.

En general, las composiciones descritas en este documento y, en aplicaciones en la que se emplea terapia combinada, otros agentes, no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica y pueden, debido a diferentes características físicas y químicas, tener que administrarse por diferentes vías. La determinación del modo de administración y la conveniencia de la administración, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del médico. La administración inicial se puede realizar de acuerdo con protocolos establecidos reconocidos en el campo y luego, en función de los efectos observados, el médico puede modificar la dosificación, los modos de administración y los momentos de la administración.

En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos un compuesto descrito en este documento combinado con otro agente terapéutico. Solo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente al recibir uno de los compuestos del presente documento, tal como un compuesto o una sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en este documento, son las náuseas, entonces puede ser apropiado administrar un agente contra las náuseas en combinación con el agente terapéutico inicial. O, solo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento puede mejorarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo, el adyuvante puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico general para el paciente mejorará). O, solo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente puede aumentar mediante la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tenga un beneficio terapéutico. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente una suma de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.

La elección particular de los compuestos usados dependerá del diagnóstico y el criterio juicio de la afección del paciente y del protocolo de tratamiento apropiado. Los compuestos se pueden administrar simultáneamente (por ejemplo, simultáneamente, casi simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, trastorno o afección, la condición del paciente y la elección real de los compuestos utilizados. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de la administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento está dentro del conocimiento del médico después de la evaluación de la enfermedad que se está tratando y de la condición del paciente.

Las dosificaciones terapéuticamente eficaces pueden variar cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamiento. En la bibliografía se describen métodos para determinar experimentalmente las dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamiento combinado. Por ejemplo, el uso de dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis más bajas y más frecuentes para minimizar los efectos secundarios tóxicos, se ha descrito ampliamente en la bibliografía. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que comienzan y terminan en varios momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente.

Para las terapias combinadas descritas en el presente documento, las dosificaciones de los compuestos coadministrados variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad que se esté tratando, etc. Además, cuando se coadministra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse simultáneamente con el/los agente(s) biológicamente activo(s), o secuencialmente. Si se administra secuencialmente, el médico encargado decidirá la secuencia apropiada de administración de la proteína en combinación con el/los agente(s) biológicamente activo(s).

En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es un compuesto o una sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuado descrito en el presente documento), pueden administrarse en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se administran simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una única forma unificada, o en formas múltiples (solo a modo de ejemplo, como una sola píldora o como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos puede administrarse en dosis múltiples, o ambos pueden administrarse en dosis múltiples. Si no se administran simultáneamente, el tiempo entre las dosis múltiples puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, las composiciones y las formulaciones no deben limitarse al uso de solo dos agentes; el uso de combinaciones terapéuticas múltiples también está previsto.

Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar uno o más trastorno(s) para los que se busca el alivio, puede modificarse de acuerdo con una diversidad de factores. Estos factores incluyen el trastorno o afección que sufre el sujeto, así como la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del sujeto. Por lo tanto, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de los regímenes de dosificación establecidos en este documento.

Los agentes farmacéuticos que componen la terapia combinada descrita en el presente documento pueden ser una forma de dosificación combinada o estar en formas de dosificación separadas destinadas a una administración sustancialmente simultánea. Los agentes farmacéuticos que componen la terapia combinada también pueden administrarse secuencialmente, administrándose cualquiera de los compuestos terapéuticos mediante un régimen que requiere una administración en dos etapas. El régimen de administración en dos etapas puede requerir la administración secuencial de los agentes activos o la administración espaciada de los agentes activos por separado. El período de tiempo entre las múltiples etapas de administración puede oscilar entre unos pocos minutos y varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente farmacéutico, tales como la potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinético del agente farmacéutico. La variación circadiana de la concentración de la molécula diana también puede determinar el intervalo de dosis óptimo.

Además, los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en combinación con procedimientos que pueden proporcionar un beneficio adicional o sinérgico al paciente. Solo a modo de ejemplo, se espera que los pacientes encuentren beneficios terapéuticos y/o profilácticos en los métodos descritos en el presente documento, en los que la composición farmacéutica de un compuesto descrito en el presente documento y/o las combinaciones con otros agentes terapéuticos se combinan con ensayos genéticos para determinar si ese individuo es un portador de un gen mutante que se sabe que está relacionado con ciertas enfermedades o trastornos.

Los compuestos descritos en el presente documento y las terapias combinadas se pueden administrar antes, durante o después de la aparición de una enfermedad, y el momento de la administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden usar como profilácticos y se pueden administrar continuamente a sujetos con propensión a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad. Los compuestos y las composiciones se pueden administrar a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. La administración de los compuestos se puede iniciar dentro de las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas, preferiblemente dentro de las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas, más preferiblemente dentro de las primeras 6 horas desde el inicio de los síntomas, y lo más preferiblemente dentro de las 3 horas del inicio de los síntomas. La administración inicial puede ser a través de cualquier vía práctica, como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección en embolada, una infusión durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una píldora, una cápsula, un parche transdérmico, administración bucal y similares, o combinación de los mismos. Un compuesto se administra preferiblemente tan pronto como sea posible después de detectar o sospechar la aparición de una enfermedad, y durante el tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de 1 día a aproximadamente 3 meses. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto, y la duración puede determinarse utilizando los criterios conocidos. Por ejemplo, el compuesto o una formulación que contiene el compuesto se puede administrar durante al menos 2 semanas, preferiblemente de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años.

En particular, cuando los compuestos y las composiciones farmacéuticas del presente documento se usan para tratar el cáncer, pueden administrarse conjuntamente con uno o más agentes quimioterapéuticos. En la actualidad se conocen muchos agentes quimioterapéuticos en la técnica y se pueden usar en combinación con los compuestos del presente documento. El agente quimioterapéutico se puede seleccionar del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la interacción proteína-proteína, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos.

Los ejemplos no limitantes son agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptídicas, tales como Gleevec® (mesilato de imatinib), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa® (gefitinib) y adriamicina, así como una serie de agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos no limitativos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXANTM); sulfonatos de alquilo, tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos, tales como aclacinomicina, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, CasodexTM, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anticuerpos antiadrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedor del ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.RTM.; razoxano; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel (TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) y docetaxel (TAXOTERETM, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se incluyen como acondicionadores celulares quimioterapéuticos adecuados los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción de las hormonas sobre los tumores, tales como los antiestrógenos, incluidos, por ejemplo, tamoxifeno (NolvadexTM), raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; cloranbucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO). Cuando se desee, los compuestos o la composición farmacéutica descritos en este documento se pueden usar en combinación con medicamentos contra el cáncer comúnmente recetados, como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, abagovomab, acridina carboxamida, adecatumumab, 17-N-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina, alfaradina, alvocidib, 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, amonafida, antracenodiona, inmunotoxinas anti-CD22, hierbas antineoplásicas y antitumorigénicas, apaziquona, atiprimod, azatioprina, belotecán, bendamustina, BIBW 2992, biricodar, brostalicina, briostatina, butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia), caliculina, agentes antineoplásicos no específicos del ciclo celular, ácido dicloroacético, discodermolida, elsamitrucina, enocitabina, epotilona, eribulina, everolimus, exatecano, exisulind, ferruginol, forodesina, fosfestrol, régimen de quimioterapia ICE, IT-101, imexón, imiquimod, indolocarbazol, irofulveno, laniquidar, larotaxel, lenalidomida, lucantona, lurtotecano, mafosfamida, mitozolomida, nafoxidina, nedaplatino, olaparib, ortataxel, PAC-1, pawpaw, pixantrona, inhibidor de proteasomas, rebecamicina, resiquimod, rubitecano, SN-38, salinosporamida A, sapacitabina, Stanford V, swainsonina, talaporfina, tariquidar, tegafur-uracilo, temodar, tesetaxel, tetranitrato de triplatino, tris(2-cloroetil)amina, troxacitabina, uramustina, vadimezán, vinflunina, ZD6126 o zosuquidar.

La presente descripción se refiere además a métodos para usar un compuesto o una sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (I-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en este documento, o composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento, en combinación con radioterapia para inhibir el crecimiento celular anómalo o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar radioterapia son conocidas en la técnica, y estas técnicas pueden usarse en la terapia combinada descrita en el presente documento. La administración del compuesto descrito en el presente documento en esta terapia combinada se puede determinar como se describe en el presente documento.

La radioterapia se puede administrar mediante uno de varios métodos o una combinación de métodos, incluidos, entre otros, la terapia de haces externos, la radioterapia interna, la radiación de implante, la radiocirugía estereotáctica, la radioterapia sistémica, la radioterapia y la braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la radioterapia administrada por un material radiactivo espacialmente confinado insertado en el cuerpo en el tumor o cerca de este o en otro sitio de enfermedad de tejido proliferativo. El término pretende, sin limitación, incluir la exposición a isótopos radiactivos (por ejemplo, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radiactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador celular incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no limitante, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como fuente sólida, I-125 como fuente sólida, u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radiactivo también puede ser un fluido preparado a partir de cualquier disolución de radionúclido(s), por ejemplo, una disolución de I-125 o I-131, o un fluido radiactivo puede producirse utilizando una suspensión de un fluido adecuado que contenga pequeñas partículas de radionúclidos sólidos, tales como Au-198, Y-90. Además, el/los radionúclido(s) puede(n) incorporarse en un gel o en microesferas radiactivas.

Los compuestos o composiciones farmacéuticas del presente documento también se utilizan en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales, agentes antiproliferativos, inhibidores de la glucólisis o inhibidores de la autofagia.

Los agentes antiangiogénicos, tales como los inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), los inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) y los inhibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11), se pueden usar junto con un compuesto descrito en este documento y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Los agentes antiangiogénicos incluyen, por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib y bevacizumab. Los ejemplos de inhibidores COX-II útiles incluyen CELEBREXTM (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores de metaloproteinasas de matriz útiles se describen en el documento WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre, 1996), documento WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo, 1996), solicitud de patente europea n.° 97304971.1 (presentada el 8 de julio, 1997), solicitud de patente europea n.° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre, 1999), documento WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero,1998), documento WO 98/03516 (publicado el 29 de enero, 1998), documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto, 1998), documento WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto, 1998), documento WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto,1998), documento WO 98/30566 (publicado el 16 de julio, 1998), publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio, 1994), publicación de patente europea 931,788 (publicada el 28 de julio, 1999), documento WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo, 1990), documento WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre, 1999), documento WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre, 1999), documento WO 99/29667 (publicado el 17 de junio, 1999), solicitud internacional PCT n.° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio,1998), solicitud de patente europea n.° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo, 1999), solicitud de patente del Reino Unido n.° 9912961.1 (presentada el 3 de junio, 1999), solicitud provisional de EE. UU. n.° 60/148,464 (presentada el 12 de agosto, 1999), patente de EE. UU. 5,863, 949 (otorgada el 26 de enero, 1999), patente de e E. UU. 5,861, 510 (otorgada el 19 de enero, 1999), y publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio, 1997). Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Más preferidos son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 en relación con otras metaloproteinasas de matriz (por ejemplo, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7), MMP-8, MMP-10, MMP-ll, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la invención son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.

Los inhibidores de la autofagia incluyen, entre otros, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, 5-amino-4-imidazol carboxamida ribósido (AICAR), ácido okadaico, toxinas de algas supresoras de la autofagia que inhiben las proteínas fosfatasas de tipo 2A o tipo 1, análogos de AMPc y fármacos que elevan los niveles de AMPc, tales como la adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribósido y vinblastina. Además, también se puede usar ARN antisentido o ARNip que inhibe la expresión de proteínas que incluyen, entre otras, ATG5 (que están implicadas en la autofagia).

Los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse o administrarse junto con barreras tisulares líquidas o sólidas, también conocidas como lubricantes. Los ejemplos de barreras tisulares incluyen, entre otros, polisacáridos, poliglicanos, seprafilm, interceed y ácido hialurónico.

Los medicamentos que se administran junto con los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir cualquier fármaco adecuado administrado de manera útil por inhalación, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginosas, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, cetotifeno o nedocromil; antiinfecciosos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas o pentamidina; antihistamínicos, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, triamcinolona acetonida o fluticasona; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-)-4-amino-3,5- dicloro-a-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]-amino]metil]bencenometanol; diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo, ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo, insulina o glucagón. Será evidente para un experto en la técnica que, cuando sea apropiado, los medicamentos se utilizarán en forma de sales (por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de amina o como sales de adición de ácidos) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o la estabilidad del medicamento.

Otros ejemplos de agentes terapéuticos útiles para una terapia combinada incluyen, pero no se limitan a agentes como los descritos anteriormente, radioterapia, antagonistas de hormonas, hormonas y sus factores de liberación, fármacos tiroideos y antitiroideos, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica; esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acción de las hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglucemiantes orales y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan a la calcificación y el recambio óseo: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas, tales como vitaminas hidrosolubles, complejo vitamínico B, ácido ascórbico, vitaminas liposolubles, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos; agentes anticolinesterásicos; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o ganglios autónomos; catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y agonistas o antagonistas de los receptores adrenérgicos; y agonistas y antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).

Otros agentes terapéuticos adecuados para la coadministración con los compuestos del presente documento también incluyen agentes para el dolor y la inflamación, tales como histamina y antagonistas de histamina, bradiquinina y antagonistas de bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), sustancias lipídicas que se generan por biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolípidos de membrana, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos-antipiréticos, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 inducible, autacoides, hormonas paracrinas, somatostatina, gastrina, citoquinas que median las interacciones implicadas en las respuestas inmunitarias humoral y celular, autacoides derivados de lípidos, eicosanoides, agonistas p-adrenérgicos, ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueadores de los canales de sodio, agonistas de los receptores opioides, bloqueadores del canal de calcio, estabilizantes de membrana e inhibidores de leucotrienos.

Agentes terapéuticos adicionales contemplados para la coadministración con compuestos y composiciones en este documento incluyen diuréticos, vasopresina, agentes que afectan la conservación renal de agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de isquemia miocárdica, agentes antihipertensivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores p-adrenérgicos, agentes para el tratamiento de la hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de la dislipidemia.

Otros agentes terapéuticos contemplados para la coadministración con compuestos y composiciones en el presente documento incluyen fármacos utilizados para el control de la acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes utilizados en el síndrome del intestino irritable, agentes utilizados para la diarrea, agentes utilizados para el estreñimiento, agentes utilizados para la enfermedad inflamatoria intestinal, agentes utilizados para la enfermedad biliar, agentes utilizados para la enfermedad pancreática, agentes terapéuticos utilizados para tratar infecciones por protozoos, fármacos utilizados para tratar la malaria, la amebiasis, la giardiasis, la tricomoniasis, la tripanosomiasis y/o la leishmaniasis y/o fármacos utilizados en la quimioterapia de la helmintiasis. Otros agentes terapéuticos incluyen agentes antimicrobianos, sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol quinolonas y agentes para infecciones del tracto urinario, penicilinas, cefalosporinas y otros, antibióticos p-lactámicos, un agente que comprende un aminoglucósido, inhibidores de la síntesis de proteínas, fármacos utilizados en la quimioterapia de la tuberculosis, enfermedad del complejo de Mycobacterium avium y lepra, agentes antifúngicos, agentes antivirales que incluyen agentes no retrovirales y agentes antirretrovirales.

Los ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto del presente documento incluyen, entre otros, anticuerpos antirreceptor de tirosina quinasa (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticuerpos anti-CD20 (rituximab, tositumomab) y otros anticuerpos, tales como alemtuzumab, bevacizumab, y gemtuzumab.

Además, los métodos del presente documento contemplan agentes terapéuticos utilizados para la inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes, y también agentes terapéuticos que actúan sobre la sangre y los órganos hematopoyéticos, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, fármacos anticoagulantes, trombolíticos y antiplaquetarios.

Para tratar el carcinoma renal, se puede combinar un compuesto descrito en el presente documento con sorafenib y/o avastina. Para tratar un trastorno endometrial, se puede combinar un compuesto descrito en el presente documento con doxorrubincina, Taxotere (taxol) y/o cisplatino (carboplatino). Para tratar el cáncer de ovario, se puede combinar un compuesto descrito en el presente documento con cisplatino (carboplatino), Taxotere, doxorrubincina, topotecán y/o tamoxifeno. Para tratar el cáncer de mama, se puede combinar un compuesto descrito en este documento con Taxotere (taxol), gemcitabina (capecitabina), tamoxifeno, letrozol, tarceva, lapatinib, PD0325901, avastina, herceptina, OSI-906 y/o OSI-930. Para tratar el cáncer de pulmón, se puede combinar un compuesto descrito en el presente documento con Taxotere (taxol), gemcitabina, cisplatino, pemetrexed, Tarceva, PD0325901 y/o avastina.

Otros agentes terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto de este documento se encuentran en la décima edición de "The Pharmacological Basis of Therapeutics" de Goodman y Gilman, editada por Hardman, Limbird y Gilman o Physician's Desk Reference.

Los compuestos descritos en este documento se pueden usar en combinación con los agentes descritos en este documento u otros agentes adecuados, dependiendo de la afección que se esté tratando. Por lo tanto, uno o más compuestos del presente documento pueden administrarse conjuntamente con otros agentes como se describe anteriormente. Cuando se usan en terapia combinada, los compuestos descritos en el presente documento se administran con el segundo agente simultáneamente o por separado. Esta administración combinada puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas y la administración por separado. Es decir, un compuesto descrito en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden formularse juntos en la misma forma de dosificación y administrarse simultáneamente. Como alternativa, un compuesto y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden administrarse simultáneamente, estando ambos agentes presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto como se describe en el presente documento puede administrarse seguido de cualquiera de los agentes descritos anteriormente, o viceversa. Si se usa un protocolo de administración separada, un compuesto y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden administrarse con una diferencia de unos minutos, unas pocas horas o unos pocos días.

Un compuesto descrito en el presente documento se puede administrar conjuntamente con otro agente terapéutico eficaz en el tratamiento de la leucemia y/u otros tipos de cáncer. Un compuesto descrito en este documento puede administrarse conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos aprobados para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), por ejemplo: ABITREXATE (metotrexato), ADRIAMYCIN PFS (clorhidrato de doxorubicina), ADRIAMYCIN RDF (clorhidrato de doxorubicina), ARRANON (nelarabina), asparaginasa de Erwinia chrysanthemi, CERUBIDINE (clorhidrato de daunorubicina), CLAFEN (ciclofosfamida), CLOFARABINE, CLOFAREX (clofarabina), CLOLAR (clofarabina), ciclofosfamida, citarabina, CYTOSAR-U (citarabina), CYTOXAN (ciclofosfamida), dasatinib, clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, Erwinaze (asparaginasa de Erwinia chrysanthemi), FOLEX (metotrexato), FOLEX PFS (,etotrexato), GLEEVEC (mesilato de imatinib), ICLUSIG (clorhidrato de ponatinib), mesilato de omatinib, MARQIBO (liposoma de sulfato de vincristina), metotrexato, METHOTREXATE LPF (metorexato), MEXATE (metotrexato), MEXATE-AQ (metotrexato), nelarabina, NEOSAR (ciclofosfamida), ONCASPAR (pegaspargasa), pegaspargasa, clorhidrato de ponatinib, RUBIDOMICINA (clorhidrato de daunorubicina), SPRYCEL (dasatinib), TARABINE PFS (citarabina), VINCa Sa R PFS (sulfato de vincristina), sulfato de vincristina, etc.

Un compuesto descrito en este documento se puede administrar junto con uno o más agentes terapéuticos aprobados para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), por ejemplo: ADRIAMYCIN PFS (clorhidrato de doxorubicina), ADRIAMYCIN RDF (clorhidrato de doxorubicina), trióxido de arsénico, CERUBIDINE (clorhidrato de daunorubicina), CLAFEN (ciclofosfamida), ciclofosfamida, citarabina, CYTOSAR-U (citarabina), CYTOXAN (ciclofosfamida), clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, NEOSAR (ciclofosfamida), RUBIDOMICIn E (clorhidrato de daunorubicina), TARABINE PFS (citarabina), TR iSe NOX (trióxido de arsénico), VINCASAR PFS (sulfato de vincristina), sulfato de vincristina, etc.

Un compuesto descrito en este documento se puede administrar junto con uno o más agentes terapéuticos aprobados para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), por ejemplo: alemtuzumab, AMBOCHLORIN (clorambucilo), AMBOCLORIN (clorambucilo), ARZERRA (ofatumumab), clorhidrato de bendamustina, CAMPATH (alemtuzumab), CLORAMBUClLCLAFEN (ciclofosfamida), ciclofosfamida, CYTOXAN (ciclofosfamida), FLUDARA (fosfato de fludarabina), fosfato de fludarabina, LEUKErAn (clorambucilo), LINFOLIZIN (clorambucilo), NEOSAR (ciclofosfamida), ofatumumab, TREANDA (clorhidrato9 de bendamustina), etc.

Un compuesto descrito en este documento se puede administrar junto con uno o más agentes terapéuticos aprobados para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC), por ejemplo: BOSULIF (bosutinib), bosutinib, CLAFEN (ciclofosfamida), ciclofosfamida, citarabina, CYTOSAR-U (citarabina), CYTOXAN (ciclofosfamida), dasatinib, GLEEVEC (mesilato de imatinib), ICLUSIG (clorhidrato de ponatinib), mesilato de imatinib, NEOSAR (ciclofosfamida), nilotinib, mepesuccinato de omacetaxina, clorhidrato de ponatinib, SPRYCEL (dasatinib), SYNRIBO (mepesuccinato de omacetaxina), TARABINE PFS (Citarabina), TASIGn A (Nilotinib), etc.

Un compuesto descrito en este documento puede administrarse junto con uno o más agentes terapéuticos aprobados para el tratamiento de la leucemia meníngea, por ejemplo: CITARABINA, CYTOSAR-U (citarabina), TARABINA PFS (citarabina), etc.

Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse conjuntamente con uno o más agentes alquilantes (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de N-óxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, altretamina, apazicuona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, mafosfamida, bendamustina, mitolactol, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino y satraplatino.

Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse conjuntamente con uno o más antimetabolitos (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados entre, por ejemplo, metotrexato, 6-mercaptopurinarribósido, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, citosina arabinósido, hidroxiurea, melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocfosf[iota]to, premetrexed disodio, pelitrextatina, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina y vinorelbina.

Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse conjuntamente con uno o más agentes de terapia hormonal (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de exemestano, Lupron, anastrozol, doxercalciferol, fadrozol, formestano, acetato de abiraterona, finasterida, epristerida, citrato de tamoxifeno, fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol, sagopilona, ixabepilona, epotilona B, vinblastina, vinflunina, docetaxel y paclitaxel.

Un compuesto descrito en el presente documento se puede administrar conjuntamente con uno o más agentes inhibidores de la topoisomerasa citotóxica (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de aclarubicina, doxorubicina, amonafida, belotecán, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecán, irinotecán, topotecán, edotecarina, epimbicina, etopósido, exatecán, gimatecán, lurtotecán, mitoxantrona, pirambicina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, taflupósido, etc.

Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse conjuntamente con uno o más compuestos antiangiogénicos (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de acitretina, aflibercept, angiostatina, aplidina, asentar, axitinib, recentina, bevacizumab, brivanib alaninat, cilengtida, combretastatina, DAST, endostatina, fenretinida, halofuginona, pazopanib, ranibizumab, rebimastat, removab, revlimid, sorafenib, vatalanib, escualamina, sunitinib, telatinib, talidomida, ucrania y vitaxina.

Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse conjuntamente con uno o más anticuerpos (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, rituximab, ticilimumab, ipilimumab, lumiliximab, catumaxomab, atacicept, oregovomab y alemtuzumab.

Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse conjuntamente con uno o más inhibidores de VEGF (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de sorafenib, DAST, bevacizumab, sunitinib, recentina, axitinib, aflibercept, telatinib, alaninato de brivanib, vatalanib, pazopanib y ranibizumab.

Un compuesto descrito en el presente documento se puede administrar conjuntamente con uno o más inhibidores de EGFR (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib y Zactima.

Un compuesto descrito en el presente documento se puede coadministrar con uno o más inhibidores de HER2 (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de lapatinib, tratuzumab y pertuzumab; el inhibidor de CDK se selecciona de roscovitina y flavopiridol.

Un compuesto descrito en el presente documento se puede administrar conjuntamente con uno o más inhibidores de proteasomas (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de bortezomib y carfilzomib.

Un compuesto descrito en el presente documento se puede coadministrar con uno o más inhibidores de serina/treonina quinasa (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer), por ejemplo, inhibidores de MEK e inhibidores de Raf, tal como sorafenib.

Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse junto con uno o más inhibidores de tirosina quinasa (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de dasatinib, nilotibib, DAST, bosutinib, sorafenib, bevacizumab, sunitinib, AZD2171, axitinib, aflibercept, telatinib, mesilato de imatinib, alaninato de brivanib, pazopanib, ranibizumab, vatalanib, cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib, lapatinib, tratuzumab y pertuzumab.

Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse junto con uno o más antagonistas de los receptores de andrógenos (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, de decanoato de nandrolona, fluoximesterona, Android, Prostaid, andromustina, bicalutamida, flutamida, apociproterona, apoflutamida, acetato de clormadinona, Androcur, Tabi, acetato de ciproterona y nilutamida.

Un compuesto descrito en el presente documento se puede coadministrar con uno o más inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) seleccionados, por ejemplo, entre anastrozol, letrozol, testolactona, exemestano, aminoglutetimida y formestano.

Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse junto con uno o más agentes anticancerígenos, incluidos, por ejemplo, alitretinoína, ampligen, atrasentán bexarotenp, bortezomib, bosentán, calcitriol, exisulind, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, 1-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazaroteno, Velcade, nitrato de galio, canfosfamida, darinaparsina y tretinoína. Los compuestos de la presente descripción se pueden usar en combinación con quimioterapia (por ejemplo, agentes citotóxicos), antihormonas y/o terapias dirigidas, tales como otros inhibidores de quinasas, inhibidores de mTOR e inhibidores de la angiogénesis.

Si los compuestos y las composiciones farmacéuticas del presente documento se usan para el tratamiento o la prevención de enfermedades y/o afecciones no cancerosas, los compuestos y las composiciones farmacéuticas del presente documento pueden administrarse conjuntamente con agentes terapéuticos y/o terapias que se sabe en el campo que son apropiados para el tratamiento de tales enfermedades y/o afecciones.

Kits

Para su uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en el presente documento, también se proporcionan kits y artículos de fabricación. Dichos kits pueden comprender un portador, paquete o recipiente que está compartimentado para alojar uno o más recipientes, tales como viales, tubos y similares, comprendiendo cada uno del/de los recipiente(s) uno de los elementos separados que se utilizarán en un método descrito en el presente documento. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes están formados por una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico.

Los artículos de fabricación proporcionados en este documento contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para su uso en el envasado de productos farmacéuticos incluyen los que se encuentran, por ejemplo, en las patentes de EEUU n.° 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, entre otros, envases de tipo blíster, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, frascos y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y el modo previsto de administración y tratamiento. Por ejemplo, el/los recipiente(s) incluye(n) un compuesto o sal de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (l-F), (I-G), (I-H), (I-I) y (l-J), con cualquier sustituyente y grupo funcional adecuados descritos en el presente documento, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en el presente documento. El/los recipiente(s) tiene(n) opcionalmente un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente es una bolsa de disolución intravenosa o un vial que tiene un tapón que se puede perforar con una aguja de inyección hipodérmica). Dichos kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o marcador de identificación o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en el presente documento.

Por ejemplo, un kit generalmente incluye uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y de usuario para el uso de un compuesto descrito en este documento. Los ejemplos no limitantes de dichos materiales incluyen, entre otros, tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; etiquetas de vehículos, paquetes, recipientes, viales y/o tubos que enumeran el contenido y/o las instrucciones de uso, y prospectos con instrucciones de uso. Por lo general, también se incluirá un conjunto de instrucciones. Una etiqueta está opcionalmente asociada al recipiente o colocada sobre este. Por ejemplo, una etiqueta está sobre un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están adheridos, moldeados o grabados en el propio recipiente, una etiqueta está asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también contiene el recipiente, por ejemplo, como un prospecto. Además, se utiliza una etiqueta para indicar que el contenido se utilizará para una aplicación terapéutica específica. Además, la etiqueta indica instrucciones para el uso de los contenidos, como en los métodos descritos en este documento. La composición farmacéutica se puede presentar en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitaria que contienen un compuesto proporcionado en este documento. El paquete, por ejemplo, contiene láminas de metal o plástico, como un blíster. O bien, el paquete o dispositivo dispensador va acompañado de instrucciones para la administración. O bien, el paquete o dispensador va acompañado de un aviso asociado con el recipiente en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, y dicho aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del fármaco para la administración humana o veterinaria. Dicho aviso, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. para medicamentos recetados, o el prospecto del producto aprobado. Las composiciones que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento formulado en un vehículo farmacéutico compatible pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada.

Parte experimental

Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos proporcionados en este documento y los métodos para preparar tales compuestos.

I. Síntesis químicas

Esquema 1 - Estrategia sintética general para los compuestos de fórmula I-E

La primera etapa del procedimiento general para la síntesis de compuestos de fórmula I-E es la introducción de un átomo de halógeno (es decir, bromo) como sustituyente en el anillo A. Para compuestos seleccionados, se utilizaron materiales de partida disponibles en el mercado con bromo como I-E.2. El compuesto I-E.2 luego se acopla con I-E.3, que contiene un resto ácido borónico (o éster borónico) adecuado para la reacción de acoplamiento catalizada por complejos de paladio. Los sustituyentes RA1-RA5, RD1-RD5, RE1-RE5 se pueden modificar opcionalmente como se ilustra en los ejemplos 2-7. Después de las modificaciones apropiadas, la estructura I-E.4 se transforma aún más para producir una tioamida o una amida I-E. Se obtienen las tioamidas (X=S) por el tratamiento I-E.4 con hidrosulfuro de sodio, mientras que las amidas (X=O) se obtienen por tratamiento con peróxido de hidrógeno.

Ejemplo 1. Síntesis de 3-(1 H-indol-4-il)benzotioamida (81)

3-(1H-indol-4-il)benzonitrilo (81-1). Se disolvieron 3-bromobenzonitrilo (46 mg, 0,25 mmol) y ácido (1 H-indol-4-il)borónico (60 mg, 0,37 mmol) en THF (20 ml) y agua (2 ml). Se añadió Pd(dppf)Cl2 (80 mg) junto con carbonato de cesio (300 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 30 min. Se evaporó el THF y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano, acetato de etilo). Se aislaron 156 mg de compuesto (71 % de rendimiento). RMN de 1H (600 MHz, CDCb) 5 ppm 6,61 - 6,68 (m, 1H) 7,16 (dd, J=7,3, 0,7 Hz, 1H) 7,27 - 7,33 (m, 2H) 7,46 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,55 - 7,60 (m, 1 H) 7,65 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1H) 7,93 (dt, J=7,7, 1,5 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=1,47 Hz, 1 H) 8,38 (s. a., 1 H); RMN de 13C (150 MHz, CDCh) 5111,3, 112,6, 119,1, 119,9, 122,4, 125,1, 125,9, 129,3, 130,4, 131,9, 132,2, 133,1, 136,3, 142,6.

3-(1H-indol-4-il)benzotioamida (81). Se disolvió 3-(1H-indol-4-il)benzonitrilo (40 mg, 0,2 mmol) en etanol (2 ml) y se añadió NaHS (100 mg, 1,8 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el compuesto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano, acetato de etilo). Se obtuvieron 42 mg de material (94 % de rendimiento). RMN de 1H (600 MHz, ACETONITRILO-rá) 5 ppm 6,65-6,71 (m, 1H) 7,16 - 7,32 (m, 2H) 7,35 - 7,41 (m, 1H) 7,47 - 7,62 (m, 2 H) 7,84 - 7,91 - 7,98 (m, 2 H) 8,20 (s. a., 1 H) 8,21 - 8,24 (m, 1 H) 8,37 (s. a., 1 H) 9,49 9,54 (m, 1 H); RMN de 13C (150 MHz, CDCh) 5 100,13, 113,8, 118,9, 121,5, 125, 125,5, 126,7, 128,2, 131,2, 132,3, 136,2, 139,5, 140,9, 202,1; HRMS (ESI) calculado para [M H]+ 252,07, encontrado: 253,0795

Ejemplo 2. Síntesis de 3-(6-(hidroximetil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-indol-3-il)benzotioamida (124)

3-bromo-1 H-indol-6-carbaldehído (124-1). A -20 °C, a una disolución en DMF (20 ml) de 1 H-indol-6-carbaldehído (2,0 g, 13,8 mmol) se le añadió una disolución en DMF (15 ml) de NBS (2,9 g, 15,2 mmol) durante 20 min. La mezcla se agitó y se calentó lentamente hasta la ta durante 5 h. La DMF se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (al 0-50 %) para dar el compuesto 124-1 (2,9 g, 94 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 59,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,59 (m, 2H).

3-(6-formil-1H-indol-3-il)benzonitrilo (124-2). Bajo una atmósfera de N2, se mezclaron 3-bromo-1H-indol-6-carbaldehído (0,95 g, 4,26 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico (1,26 g, 8,57 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,58 g, 0,63 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,37 g, 1,27 mmol), KF anhidro (0,74 g, 12,83 mmol) y THF anhidro (24 ml) y se agitaron a 40 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (al 0-60 %) para dar el compuesto 124-2 (0,76 g, 72 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 10,0 (s, 1H), 8,02 (m, 4H), 7,91 (m, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,62 (m, 2H).

3-(6-formil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indol-3-il)benzonitrilo (124-3). A una disolución en DMF anhidra (11 ml) de 3-(6-formil-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (0,70 g, 2,85 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2 se le añadió NaH (0,22 g, 9,20 mmol) y se agitó durante 30 min. Se añadió 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (490 uL, 4,00 mmol) a la mezcla anterior mediante una jeringa, y la mezcla resultante se agitó y se calentó gradualmente hasta la ta durante 2 h. La mezcla se trató con acetato de etilo (40 mL) y agua (10 mL, tres veces). La capa de acetato de etilo se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (al 0-40 %) para dar el compuesto 124-3 (0,98 g, 97 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) 510,1 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,55 (m, 3H), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (m, 4H).

3-(6-(hidroximetil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indol-3-il)benzonitrilo (124-4). A 0 °C, a una disolución en metanol (5 ml) de 3-(6-formil-1 -(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (30 mg, 0,084 mmol) se le añadió NaBH4 (10 mg, 0,26 mmol) y se agitó durante 1 h. El metanol se eliminó al vacío y el residuo se trató con acetato de etilo (30 ml) y agua (8 ml, tres veces). La capa de acetato de etilo se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (al 0-40 %) para dar el compuesto 124-4 (25 mg, 84 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,84 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,21 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,09 (m, 4H). LCMS (ESI) calculado para [M - OH]+ 341, encontrado 341.

3-(6-(hidroximetil)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-indol-3-il)benzotioamida (124). Se mezclaron 3-(6-formil-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (25 mg, 0,070 mmol), NaHS (78 mg, 1,40 mmol), MgCl2 (130 mg, 1,40 mmol) y DMF anhidra (4 ml) y se agitaron a ta durante 3 h. La mezcla se trató con acetato de etilo (40 ml) y una disolución saturada de NaHCO3 (8 mL, X 3), y la capa de acetato de etilo se concentró al vacío para dar un residuo bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con DCM y metanol que contenía 5 % de NH4OH (metanol: al 0-5 %) para dar el compuesto 124 (15 mg, 55%). RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) 58,18 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,18 (m, 4H). RMN de 13C (150 MHz, CDCh) 5 204,1, 139,9, 136,8, 135,8, 135,7, 130,6, 124,9 (q, J =276 Hz), 120,0, 116,4, 108,1, 65,9, 45,0, 31,1 (q, J =28,5 Hz), 22,9 (q, J = 3,0 Hz). HRMS (ESI) calculado para [m H]+ 393,1243, encontrado 393,1241.

Ejemplo 3. Síntesis de 3-(6-amino-1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-1H-indol-3-il)benzotioamida (126)

Metanosulfonato de (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil (126-1). Se disolvió (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (50 mg, 0,34 mmol) se disolvió en DCM (0,4 ml). La mezcla se enfrió hasta -78°C. Se añadieron secuencialmente trietilamina (143 pl, 1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (32 pl, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C -> 0 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. RMN de 1H (600 MHz, acetona-de) 5 ppm 1,35 (d, J = 2,5 Hz, 3H) 1,42 (d, J = 2,9 Hz, 3H) 2,03 (td, J=7,2, 3,3 Hz, 1H) 3,14 (d, J = 3,3 Hz, 3H) 3,74 - 3,83 (m, 2H) 4,04 - 4,15 (m, 2H) 4,39 (dd, J=7,2, 3,1 Hz, 2H);

3-(6-nitro-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (126-2). Se reunieron (3-ácido cianofenil)borónico (805 mg, 5,5 mmol), 3-bromo-6-nitro-1 H-indol (660 mg, 2,7 mmol), Pd2(dba)3 (512 mg 0,6 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (157 mg, 0,5 mmol) y KF (477 mg, 8,2 mmol) en THF. La mezcla se desgasificó. La reacción se mantuvo en una atmósfera de argón y se calentó hasta 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite, que se lavó con acetato de etilo (60 ml). El filtrado se concentró para producir un sólido rojo oscuro. Purificado por cromatografía en columna. RMN de 1H (600 MHz, ACETONITRILO-a3) 5 ppm 7,63 - 7,71 (m, 2 H) 7,93 - 7,96 (m, 1 H) 7,99 - 8,05 (m, 2 H) 8,05 - 8,09 (m, 2 H) 8,47 - 8,50 (m, 1 H) 10,00 - 10,40 (sa, 1H);

3-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil)-6-nitro-1H-indol-3-il)benzonitrilo (126-3). Se reunieron 3-(6-nitro-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (540 mg) y carbonato de cesio en DMF seca (4 ml). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos. Luego se añadió una suspensión de mesilato 126-1 en DMF (3 mL). El matraz se agitó bajo una atmósfera de argón y se calentó hasta 60°C. Se añadió agua y el compuesto se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo 2 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano-acetato de etilo). Se obtuvieron 470 mg (50%) de un sólido amarillo. RMN de 1H (600 MHz, CDCla) 5 ppm 1,51 (s, 3H) 1,55 (s, 3H) 2,06 - 2,13 (m, 1H) 3,59 (d, J = 11,4 Hz, 2H) 4,13 (dd, J = 12,3, 2,8 Hz, 2H) 4,61 (d, J=8,4 Hz, 2H) 7,55 - 7,67 (m, 3H) 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H) 7,88 - 7,95 (m, 2H) 8,12 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H) 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H); RMN de 13C (150 MHz, CDCla) 5 ppm 19,6, 28,3, 34,8, 46,1,61,0, 98,9, 107,2, 113,3, 116,1, 116,1, 118,7, 119,6, 129,8, 130,1, 130,2, 130,8, 131,6, 132,0, 135,4, 135,8, 143,7;

3-(1 -(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil)-6-nitro-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (126-4). Se disolvió 3-(1 -((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil)-6-nitro-1H-indol-3-il)benzonitrilo (350 mg, 0,9 mmol) en THF (4,5 ml) y se añadió HCl 3 M (ac., 0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró para eliminar el THF, se diluyó con agua y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido naranja brillante (280 mg, 89 % de rendimiento). RMN de 1H (600 MHz, ACETONITRILO-a3) 5 ppm 2,23 (td, J=12,0, 6,1 Hz, 1H) 2,96 (s. a., 2H) 3,51 - 3,63 (m, 4H) 4,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H) 7,62 - 7,72 (m, 2H) 7,96 (m, 1H) 7,99 - 8,11 (m, 4H) 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 13RMN C (150 MHz, ACETONITRILO-cfe) 5 ppm 45,5, 46,2, 61,7, 109,1, 114,2, 116,4, 116,7, 120,2, 120,8, 131,1, 131,2, 131,8, 132,9, 135,3, 136,9, 137,4, 144,7;

3-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-6-nitro-1H-indol-3-il)benzonitrilo (126-5). A una disolución de TEA.HF (93 uL, 0,57 mmol) en DCM seca (0,9 mL), se añadió Xtalfluor E (97 mg, 0,42 mmol) a 0 °C. Luego se añadió la disolución de 3-(1 -(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil)-6-nitro-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (50 mg, 014 mmol) en DCM (0,5 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C y durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se extinguió con NaHCOg sat. y la fase acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano-acetato de etilo) dando como resultado 29 mg del producto (57 % de rendimiento). RMN de 1H (600 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 2,71 - 2,87 (m, 1H) 4,45 - 4,52 (m, 1H) 4,53 - 4,59 (m, 4H) 4,60 - 4,66 (m, 1H) 7,68 - 7,73 (m, 1H) 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H) 8,05 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H) 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 8,13 - 8,19 (m, 2H) 8,37 (m, 1H) 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H);

3-(6-amino-1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-1H-indol-3-il)benzonitrilo (126-6). A una disolución de 3-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-6-nitro-1H-indol-3-il)benzonitrilo (29 mg, 0,082 mmol) en acetona (1,6 m) se le añadió agua (320 uL), seguida de cloruro de amonio (176 mg) y polvo de zinc (106 mg). La mezcla se agitó durante 60 min. Se evaporó la acetona, el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución concentrada de amoniaco. La mezcla se filtró a través de Celite y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El compuesto se usó sin más purificación para la siguiente etapa. LR-MS calculado para:[M+H+AcCN]+: 367, encontrado 367,10

3-(6-amino-1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-1H-indol-3-il)benzotioamida (126). A una disolución de 3-(6-amino-1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-1H-indol-3-il)benzonitrilo (23 mg, 0,072 mmol) en DMF (0,2 mL) se le añadió hidrosulfito de sodio (60 mg, 1 mmol) y cloruro de magnesio (101 mg, 0,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió agua (0,4 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo amarillo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, hexano-acetato de etilo) proporcionando 10 mg (39%) de tioamida. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm 2,50 -2,64 (m, 1H) 4,10 (d, J = 7,7 Hz, 2H) 4,35 - 4,53 (m, 4H) 4,88 (s, 2H) 6,48 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H) 6,54 (d, J=1,1 Hz, 1H) 7,33 - 7,39 (m, 2H) 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H) 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,05 (m, 1H) 9,47 (s. a., 1H) 9,81 (s. a., 1H); RMN de 13C (150 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 40,7 (J = 18 Hz), 42,2, 80,7, 81,8, 93,4, 110,7, 115,0, 117,0, 119,8, 124,0, 124,2, 124,9, 128,3, 128,6, 135,4, 138,6, 140,1, 144,8, 200,6 [ESI, M+H+] calculado para: C^H^FaNgS: 360,1346, encontrado: 360,1341

Ejemplo 4. Síntesis de 3-(6-amino-1 -ciclopentil-1 H-indol-3-il)benzotioamida (127).

3-(1 -ciclopentil-6-nitro-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (127-1). Bajo una atmósfera de N2, a una suspensión de 3-(6-nitro-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (50 mg, 0,19 mmol), PhmP (90 mg, 0,34 mmol), ciclopentanol (36 uL, 0,34 mmol) y d Cm anhidro (3 mL) se le añadió gota a gota una disolución de DIAD (90 uL, 0,34 mmol) en DCM anhidro (0,1 mL) a 0 °C durante 15 mín. La mezcla se calentó lentamente hasta la ta y se mantuvo en agitación durante la noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (acetato de etilo: al 0 50 %) para dar el compuesto 127-1 (52 mg, 83 %). LCMS (ESI) calculado para [M H]+332, encontrado 332.

3-(6-amino-1-ciclopentil-1H-indol-3-il)benzonitrilo (127-2). Se mezclaron 3-(1 -ciclopentil-6-nitro-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (50 mg, 0,14 mmol), Zn (200 mg, 3,2 mmol), NH4Cl (200 mg, 3,8 mmol), acetona (8 ml) y agua (1,5 ml) en un matraz de fondo redondo y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con acetato de etilo (40 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml, dos veces). La capa de acetato de etilo se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con DCM y metanol que contenía un 5 % de NH4OH (metanol: al 0-15 %) para dar el compuesto 127-2 (33 mg, 76 %). RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,94 (m, 2H), 7,63 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 6,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J =6,0 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,95 (m, 2H). LCMS (ESI) calculado para [M H]+ 302, encontrado 302.

3-(6-amino-1-ciclopentil-1H-indol-3-il)benzotioamida (127). Se mezclaron 3-(6-amino-1-ciclopentil-1H-indol-3-il)benzonitrilo (30 mg, 0,1 mmol), NaHS (200 mg, 3,6 mmol), MgCl2 (200 mg, 2,1 mmol) y DMF anhidro (5 ml) y se agitaron a ta durante 3 h. La mezcla se trató con acetato de etilo (40 ml) y una disolución saturada de NaHCO3 (8 mL, X 3), y la capa de acetato de etilo se concentró al vacío para dar un residuo bruto que se purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con DCM y metanol que contenía 5 % de NH4OH (metanol: al 0-5%) para dar el compuesto 127 (19 mg, 56 %). RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 58,20 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,42 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,74 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,95 (m, 2H). RMN de 13C (150 MHz, CD3OD) 5204,1, 142,6, 141,7, 139,9, 137,7, 134,5, 130,6, 130,2, 129,9, 126,9, 124,8, 122,4, 121,2, 116,9, 112,8, 58,1,33,3, 30,6, 27,7. HRMS (ESI) calculado para [M H]+ 336,1529, encontrado 336,1529.

Ejemplo 5. Síntesis de 3-(6-amino-1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-1H-indol-3-il)benzamida (194)

3-(6-amino-1 -(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-1 H-indol-3-il)benzamida (194). A una disolución agitada de 3-(6-amino-1 -(3-fluoro-2-(fluorometil1)propil)-1 H-indol-3-il)benzonitrilo (15 mg, 0,04 mmol) y carbonato de potasio (15 mg) en DMSO, se le añadió peróxido de hidrógeno (al 30 %, 15 uL) a 0 °C. La mezcla sólida se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 20 min se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó en columna (gel de sílice, hexano - acetato de etilo). El producto bruto 194,1 se disolvió en acetona (0,8 ml) y se añadió agua (0,15 ml). Luego se añadieron cloruro de amonio (86 mg) y polvo de zinc (52 mg) y la mezcla se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano - acetato de etilo). Se obtuvieron 10 mg de un aceite incoloro (76 % de rendimiento). RMN de 1H (600 MHz, ACETONITRILO-cfe) 5 ppm 2,56 - 2,73 (m, 1H) 4,20 (d, J=7,7 Hz, 2H) 4,39 -4,64 (m, 4H) 6,01 (sa, 1H) 6,56 - 6,65 (m, 1H) 6,68 - 6,75 (m, 1H) 6,83 (sa, 1H) 7,31 (m, 1H) 7,46 - 7,54 (m, 1H) 7,63 - 7,72 (m, 2H) 7,78 - 7,86 (m, 1H) 8,02 - 8,09 (m, 1H); RMN de 13C (150 MHz, CDCIs, HSQC) 5 ppm 40,4, 41,7, 80,2, 81,3, 93,8, 110,2, 119,6, 123,7, 123,7, 124,8, 128,2, 129,0; HR-MS [ESI, M+H+] calculado para: C19H20F2N3O: 344,1574, encontrado: 344,1567

Ejemplo 6. Síntesis de 3-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-3-il)benzotioamida (236)

3-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil)-6-formil-1H-indol-3-il)benzonitrilo (236-1). Se agitaron 3-(6-formil-1H-indol-3-il)benzonitrilo (150 mg, 0,6 mmol), metanosulfonato de (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metilo (125-1) (204 mg 0,9 mmol) y carbonato de cesio (596 mg, 1,8 mmol) en DMF (0,6 ml) durante 18 h a 60 °C. Se añadió agua y el compuesto se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo 2 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano-acetato de etilo). Se obtuvieron 50 mg (33 %) de un sólido amarillo. RMN de 1H (600 MHz, CDCla) 5 ppm 1,50 (s, 3H) 1,53 (s, 3H) 2,08 - 2,14 (m, 1H) 3,59 - 3,65 (m, 2H) 4,07 - 4,13 (m, 2H) 4,59 (d, J=8,1 Hz, 2H) 7,53 - 7,62 (m, 3H) 7,76 (dd, J=8,2, 0,9 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H) 7,92 (m, 1H) 7,98 (d, J=8,1 Hz, 1H) 8,01 - 8,05 (m, 2H) 10,11 (s, 1H);

Acetato de 3-(3-cianofenil)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil)-1H-indol-6-il)metilo (236-3). A una disolución agitada de 3-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil)-6-formil-1H-indol-3-il)benzonitrilo (110 mg, 0,29 mmol) en MeOH/THF (6 ml, 1:1 en v/v) se le añadió borohidruro de sodio (16 mg, 0,44 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min más a 0 °C. Se evaporaron los disolventes y se añadió agua, seguida de acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. A continuación, el residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió trietilamina (76 gl, 0,58 mmol), seguida de anhídrido acético (56 gl, 0,58 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano-acetato de etilo). Se obtuvieron 104 mg (85 %) de un aceite incoloro. RMN de 1H (600 MHz, Cd CI3) 5 ppm 1,49 (s, 3H) 1,52 (s, 3H) 2,06 - 2,11 (m, 1H) 2,11 - 2,14 (m, 3H) 3,62 (dd, J = 12,1, 1,8 Hz, 2H) 4,02 - 4,16 (m, 2H) 4,48 (d, J=8,1 Hz, 2H) 5,26 (s, 2H) 7,25 (d, J=8,1 Hz, 1H) 7,39 (m, 1H) 7,45 (m, 1H) 7,51 - 7,57 (m, 2H) 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,91 (m, 1H); RMN de 13C (150 MHz, CDCI3 5 ppm 20,1, 21,2, 27,8, 34,7, 45,8, 61,3, 67,0, 98,5, 98,7, 110,5, 112,9, 115,0, 119,1, 119,7, 121,5, 125,8, 127,6, 129,2, 129,6, 130,5, 131,4, 136,7, 136,9, 171,0 ;

Acetato de (3-(3-cianofenil)-1 -(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil)-1 H-indol-6-il)metilo (236-4). A una disolución de acetato de 3-(3-cianofenil)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil)-1H-indol-6-il)metilo (40 mg, 0,096 mmol) en THF (0,4 ml) se le añadió HCl (3 M, ac., 64 uL) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se evaporó el THF y el residuo se repartió entre acetato de acetilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Acetato de (3-(3-cianofenil)-1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-1H-indol-6-il)metilo (236-5). A una disolución de TEA.HF (33 uL, 0,2 mmol) en DCM seca (0,3 mL) se le añadió Xtalfluor E (35 mg, 0,15 mmol) a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota a 0°C la disolución de acetato de (3-(3-cianofenil)-1-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil)-1H-indol-6-il)metilo (19 mg, 0,05 mmol) en DCM (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C y durante 4 h a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se inactivó con NaHCO3 sat. y la fase acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano-acetato de etilo) dando como resultado 10 mg del producto (55 % de rendimiento). RMN de 1H (600 MHz, CDCh) 5 ppm 2,14 (s, 3H) 2,59 - 2,75 (m, 1H) 4,39 (d, J = 7,3 Hz, 2H) 4,45 - 4,53 (m, 2H) 4,53 - 4,61 (m, 2H) 5,28 (s, 2H) 7,28 (m, 1 H) 7,37 (m, 1 H) 7,45 (m, 1H) 7,53 - 7,60 (m, 2H) 7,86 - 7,91 (m, 2H) 7,92 (m, 1 H) RMN de 13C (150 MHz, CDCl3) 5 ppm 21,0, 41,7 (J = 18 Hz), 42,9, 66,9, 80,2, 81,3, 110,0, 113,0, 115,6, 119,0, 121,7, 125,8, 127,2, 129,4, 129,6, 130,5, 131,4, 136,4, 136,9, 170,9;

3-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-3-il)benzotioamida (236, SKA-174). A una disolución de acetato de (3-(3-cianofenil)-1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)-1 H-indol-6-il)metilo (10 mg, 0,026 mmol) en MeOH:DCM (2:1 en v/v) se le añadió una disolución 2 M de carbonato de potasio (26,5 uL) y la mezcla se sonicó durante 60 min. Los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en DCM, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se añadió DMF (100 uL), seguida de hidrosulfuro de sodio (50 mg) y cloruro de magnesio (100 mg). Después de 30 min se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se purificó usando TLC prep. (gel de sílice, hexano:acetato de etilo 1:1 en v/v). RMN de 1H (600 MHz, AcCN-ab) 5 ppm 2,66 - 2,80 (m, 1H) 4,39 (d, J = 7,7 Hz, 2H) 4,46 - 4,67 (m, 4H) 4,75 (d, J = 5,1 Hz, 2H) 7,19 - 7,24 (m, 1H) 7,52 (s, 2H) 7,59 (s, 1H) 7,77 - 7,82 (m, 1H) 7,86 -7,90 (m, 1H) 7,92 - 7,99 (m, 1H) 8,11 - 8,19 (m, 1H) 8,20 - 8,23 (m, 1H) 8,31 - 8,42 (m, 1H); 13C RMN (150 MHz, AcCN-d3) 5 ppm 41,7, 42,7, 44,2, 65,8, 82,2, 83,3, 109,7, 117,1, 120,9, 121,3, 125,9, 126,4, 126,8, 128,6, 130,1, 131,2, 136,9, 138,1, 138,7, 141,6, 204,1 HR-MS [ESI, M+H+] calculado para: C20H21F2N2OS: 375,1343, encontrado: 375,1335

Ejemplo 7. Síntesis de 3-(1-(3,3-difluoropropil)-6-(hidroximetil)-1 H-indol-3-il)benzotioamida (131).

3-bromo-1 H-indol-6-carboxilato (131-1). Bajo una atmósfera de N2, a una disolución anhidra en DMF (10 ml) de 1H-indol-6-carboxilato de metilo (1,00 g, 5,71 mmol) se añadió gota a gota una disolución anhidra en DMF (10 ml) de NBS (1,04 g, 5,84 mmol) a -60 °C durante 20 min, y se agitó y se calentó lentamente hasta la ta en 3 h. La mezcla de reacción se trató con acetato de etilo (100 ml) y agua (20 ml, X 3), y la capa de acetato de etilo se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (AE: al 0- 40 %) para dar producto (1,41 g, 98 %). RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 58,15 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 3,94 (s, 3H).

3-(3-cianofenil)-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (131-2). Bajo una atmósfera de N2, se mezclaron 3-bromo-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (1,12 g, 4,43 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico (1,30 g, 8,84 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (608 mg, 0,66 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (385 mg, 1,32 mmol), KF anhidro (769 mg, 13,30 mmol) y THF anhidro (20 ml) y se agitaron a 40 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la ta, se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (al 0-60 %) para dar el producto (1,05 g, 86 %). RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 58,20 (S, 1H), 8,02 (sa, 2H), 7,93 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).

1-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-3-(3-cianofenil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (131-3). A una disolución en DMF anhidra (2,0 ml) de 3-(3-cianofenil)-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0,36 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió NaH (40 mg, 1,67 mmol) y se agitó durante 30 min. Se añadió 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (126 uL, 1,08 mmol) a la mezcla anterior mediante una jeringa, y la mezcla resultante se agitó y se calentó gradualmente hasta la ta durante 2 h. La mezcla se trató con acetato de etilo (40 mL) y agua (10 mL, X 3). La capa de acetato de etilo se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (al 0-50 %) para dar el producto (120 mg, 89 %). RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 58,24 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,92 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 2,24 (m, 2H).

3-(3-cianofenil)-1-(3-oxopropil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (131-4). Se mezclaron 1-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)-3-(3-cianofenil)-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (120 mg, 0,32 mmol), THF (8 ml) y HCl acuoso (3,5 M, 2 ml) y se agitó a 0 °C hasta que no hubo progreso por análisis de TLC. El THF se eliminó soplando aire y la mezcla restante se extrajo con AE (25 ml). La capa de AE se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto (100 mg, 94%).

3-(3-cianofenil)-1 -(3,3-difluoropropil)-1 H-indol-6-carboxilato de metilo (131-5). A una disolución en DCM (4 mL) de Et3N 3HF (120 uL, 0,74 mmol) y XtalFluor-E (130 mg, 0,57 mmol) se le añadió 3-(3-cianofenil)-1-(3-oxopropil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0,30 mmol) y se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se calentó gradualmente hasta la ta durante la noche. El DCM se eliminó al vacío y el residuo se trató con acetato de etilo (25 ml) y Na2HCO3 saturado (8 mL, X2). La capa de acetato de etilo se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (al 0-40 %) para dar el compuesto del título (30 mg, 28 %) que contenía alguna impureza. RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 58,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 6,03 (tt, J = 60,0, 6,0 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H).

3-(3-carbamotioilfenil)-1-(3,3-difluoropropil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (131-6). Se mezclaron 3-(3-cianofenil)-1-(3,3-difluoropropil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (30 mg, 0,08 mmol), NaHS (230 mg, 4,1 mmol), MgCl2 (220 mg, 2,3 mmol) y DMF anhidro (2,5 ml) y se agitaron a ta durante 3 h. La mezcla se trató con acetato de etilo (40 ml) y una disolución saturada de NaHCO3 (10 ml, X3). La capa de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (25 mg, 81 %). RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 58,11 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,98 (tt, J = 60,0, 6,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 (m, 2H).

3-(1-(3,3-difluoropropil)-6-(hidroximetil)-1H-indol-3-il)benzotioamida (131). A una disolución anhidra en THF (2,0 ml) de 3-(3-carbamotioilfenil)-1-(3,3-difluoropropil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (25 mg, 0,06 mmol) se añadió una disolución en THF de DIBAL (1 M, 0,55 mL, 0,55 mmol) a -78 °C bajo una atmósfera de N2, y se agitó y se calentó gradualmente hasta la ta durante 2 h. La mezcla se trató con acetato de etilo (15 ml) y HCl acuoso (1 M, 10 ml), y la capa de acetato de etilo se concentró y purificó mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice con hexanos y acetato de etilo (AE: al 0-80 %) para dar producto (10 mg, 46 %). RMN de 1H (600 MHz, CD3OD) 58,26 (s, 1H), 7,93 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,95 (tt, J = 60,0, 6,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 (m, 2H). RMN de 13C (150 MHz, CD3OD) 5 204,5, 141,8, 138,3, 137,1, 130,9, 129,5, 127,5, 127,3, 126,9, 125,1, 121,1, 120,8, 117,5, 117,4 (t, J = 237,0 Hz), 65,9, 40,8 (t, J = 6,0 Hz), 35,8 (t, J = 21,0 Hz). HRMS (ESI) calculado para [M H]+361,1181, encontrado 361,1175.

II. Procedimientos experimentales

Purificación de proteínas

La proteína ASH1L SET se expresó como proteínas de fusión MOCR en células E. coli BL21 (DE3) T1R a 22 °C. Las células transformadas se lisaron en tampón A que contenía T ris 50 mM (pH 7,5), NaCl 500 mM, tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) 1 mM e imidazol 20 mM. Los residuos celulares se sedimentaron mediante centrifugación y el sobrenadante se cargó en una columna rellena con esferas de ácido nitrilotriacético-níquel. La columna se lavó con tampón A y la proteína se eluyó con un gradiente lineal de 100 ml hasta el tampón A que contenía imidazol 500 mM. El marcador MOCR se escindió con proteasa del virus del mosaico del tabaco (TEV) durante una diálisis nocturna frente a Tris 50 mM (pH 7,5), NaCl 100 mM y TCEP 1 mM. La ASH1L escindida se aisló de MOCR repitiendo la purificación en columna de níquel y recolectando ASH1L en las fracciones de la corriente y con bajo contenido de imidazol. La ASH1L se purificó aún más mediante cromatografía de filtración en gel utilizando una columna Superdex-75 que se desarrolla en tampón B que contiene Tris 50 mM (pH 7,5), NaCl 100 mM y TCEP 1 mM. Las proteínas ASH1L SET-PHD y SET-BAH se purificaron de manera similar, con las siguientes diferencias. La expresión se realizó a 18 °C; se omitió la escisión con TEV y la segunda columna de níquel para mantener la estabilidad de la proteína, y la filtración en gel se realizó en una columna Superdex-200.

Ensayo de ASH1L histona metiltransferasa (ensayo KMTasa)

Se adquirieron mono/dinucleosomas de pollo (HMT-35-179), oligonucleosomas de pollo (HMT-35-177) y nucleosomas de HeLa (HMT-35-123) en Reaction Biology. Para los compuestos de ensayo, se incubó la construcción de ASH1L SET-BAH (aminoácidos 2069-2833) a 0,25 pM con SAM 0,7 pM, mono/dinucleosomas de pollo 0,2 pM y el compuesto en un intervalo de concentración de 500 a 0,2 pM en tampón HMTasa (50 Tris mM (pH 8,5), NaCl 25 mM, MgCl22 mM, y DTT 1 mM) en un volumen total de 15 l durante 1 hora a 30 °C. Las reacciones se detuvieron rociando 5 pL de la mezcla de reacción en cuadrados de celulosa P81 (Reaction Biology). Los cuadrados de P81 se secaron durante 45 min y se lavaron cinco veces con bicarbonato de sodio 50 mM (pH 9,0), 10 min por lavado. A continuación, los cuadrados de P81 se secaron durante 1 h, se añadieron a 10 ml de cóctel de centelleo Ultima Gold (PerkinElmer) y se analizaron utilizando un contador de centelleo Beckman.

Calorimetría de titulación isotérmica

ASH1L SET se dializó extensamente a 4 °C frente a tampón ITC (fosfato de sodio 50 mM, pH 7,5, NaCI 50 mM, TCEP 1 mM). El compuesto 126 se disolvió en DMSO y se diluyó con tampón ITC hasta unas concentraciones finales de 0,1 mM en DMSO al 5 %. La disolución de proteína se ajustó a una concentración final de DMSO al 5%. Tanto las disoluciones de proteína como las de compuesto se ajustaron a SAM 50 pM para mantener la estabilidad de ASH1L. Las titulaciones se realizaron usando un sistema calorimétrico de titulación VP-ITC (MicroCal) a 25 °C. La celda calorimétrica, que contenía ASH1L (10 pM), se tituló con los compuestos (0,1 mM) inyectados en volúmenes de 10 pl. Los datos se analizaron utilizando Origin 7.0 (OriginLab) para obtener parámetros termodinámicos.

Ensayos de viabilidad celular

Se sembraron MA9 (transformadas con MLL-AF9), células de médula ósea murinas (BMC) HM2 (transformadas con Hoxa9/Meis1), MV4; 11 y células de leucemia humanas MOL13 en placas a 1 x 105 células/ml en placas de 24 pocillos, se trataron con DMSO al 0,25 % o compuestos y se cultivaron a 37 °C durante 12 días. Cada cuatro días, el volumen correspondiente a 1 x 105 células de las células tratadas con DMSO se centrifugó y se resuspendió en medio fresco con compuesto fresco. En el día 0 y cada intervalo de cuatro días, se transfirieron partes alícuotas de 100 pl de la suspensión celular a placas de 96 pocillos por cuadruplicado. Las muestras por cuadruplicado se incubaron durante 4 días a 37 °C y luego se usó un kit de ensayo de proliferación celular MTT (Roche) para medir las células viables. La absorbancia se leyó a 570 nm utilizando un lector de microplacas PHERAstar (BMG).

RT-PCR cuantitativa

El ARN total se extrajo de las células usando el minikit RNeasy (QIAGEN), y luego 100-2000 ng de ARN total se transcribió inversamente usando el kit de transcripción inversa de ADNc de alta capacidad (Applied Biosystems) de acuerdo con el protocolo del fabricante. La PCR en tiempo real se realizó utilizando un sistema de detección de PCR en tiempo real CFX96 (Biorad). Se adquirieron TaqMan Gene Expression Master Mix y TaqMan Gene Expression Assays para Gapdh de ratón (Mm99999915), A sh1lde ratón (Mm00467322), Hoxa7de ratón (Mm00657963), Hoxa9 de ratón (Mm00439364), Hoxa10 de ratón (Mm00433966), Meis1 de ratón (Mm00487664) y B-actina de ratón (Mm00607939) en Thermo Fisher. La cuantificación relativa de cada transcripción de genes se llevó a cabo utilizando el método de AACt como se describe en la Guía de aplicaciones de PCR en tiempo real de Biorad.

Citocentrifugación/tinción de Wrigtht-Giemsa

Se recolectaron 1 x 105 BMC de ratón MA9 tratadas con compuestos y se colocaron en un Shandon EZ Single Cytofunnel (Thermo Fisher). Las muestras se centrifugaron a 600 rpm durante 5 min. Los portaobjetos se secaron al aire antes de teñirlos con un kit Hema-3 (Thermo Fisher).

Referencias

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Claims

REIVINDICACIONES

1 Un compuesto o una composición farmacéutica que comprende un compuesto, comprendiendo dicho compuesto una estructura de fórmula (I):

en la que X es S;

en la que no hay enlace en L;

en la que © es un arilo, heteroarilo, anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RD1-RD5;

en la que © es un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo de 4-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con © , y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RG1-RG5; en la que Y es un conector de 0-3 miembros C, S, O y/o N, en el que cualquier miembro C o N de Y puede estar opcionalmente sustituido, en la que si Y es 0 miembros, hay un enlace covalente en Y entre © y ® ;

en la que Z es un conector de 0-3 miembros C, S, O y/o N, en el que cualquier miembro C o N de Z puede estar opcionalmente sustituido, y en la que si Z es 0 miembros, no hay enlace en Z entre © y ® ;

en la que ® es un arilo, heteroarilo, anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RA1-RA5,

en la que © es un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con ® y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RE1-RE5; en la que @ es un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, arilo o heteroarilo de 4-7 miembros opcionalmente presente que forma un sistema de anillos con © y ® y está opcionalmente sustituido en 0-5 posiciones con los sustituyentes RM1-RM5; y

en la que cualquiera de los sustituyentes R1, RD1-D5, RG1-G5, RA1-A5, RE1-E5 y RM1-M5, cuando están presentes en un compuesto de fórmula (I), son una de las fórmulas (IIa) a (IIq):

Fórmula (IIa):

Fórmula (IIb):

Fórmula (IIc):

Fórmula (llf):

Fórmula (lli):

Fórmula (IIl):

Fórmula (llo):

en las que uno de J, Q1, o J1, cuando están presentes, está unido a uno de los anillos D, G, A, E o M,

en las que cada J, J1, J2, J3 y J4, cuando están presentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: un enlace covalente, H, alquild-15, alquenilo1-6, alquinilo1-6, (CH2)0-6C(S)NH2, (CH2)0-6C(O)NH2, O, S, NH, (CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6, (CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6, alquilsulfonilo, sulfonamida, alquilsulfonamida, (CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6, (CH2)0-6O(CH2)1-6, (CH2)0-6OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6, (CH2)0-6SH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6, (CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6 (ver, por ejemplo, el compuesto 80), (CH2V6NH2, (CH2)0-6SO2(CH2)1-6, (CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6, (CH2)0-6SO2 NH2, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alquilo con 1-3 halógenos en dos o más posiciones a lo largo de su longitud, (CH2)1-4SP(Ph)2=S, (CH2)0-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)0-6O(CH2)1-5OH, (CH2)0-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6O(CH2)1-5SH, (CH2)0-6S(CH2)1-5OH, (CH2)0-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH, (CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH, (CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5OH, (CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2, (CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH, (CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3, (CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3, (CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3, (CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3, (CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3, (CH2)0-3SC(S)O(CH2)0 3, (CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3, (CH2)o-3NHC(S)S(CH2)o-3, (CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3, (CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3, (CH2)o-3SC(O)S(CH2)o-3, (CH2)o-3SC(S)S(CH2)o-3, (CH2O)i -6, y trimetilmetano;

en las que cada Q, Q1 y Q2, cuando están presentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: furano, benzofurano, isobenzofurano, pirrol, indol, isoindol, tiofeno, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, imidazol, bencimidazol, purina, pirazol, indazol, oxazol, benzooxazol, isoxazol, bencisoxazol, tiazol, benzotiazol, benceno, naftaleno, piridina, quinolona, isoquinolina, pirazina, quinoxalina, pirimidina, quinazolina, piridazina, cinolina, ftalazina, talidomida, triazina, tiadiazol, aziridina, tiirano, oxirano, oxaziridina, dioxirano, azetidina, oxetano, tietano, diazetidina, dioxetano, ditietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperidina, oxano, tiano, pepierazina, morfolina, tiomorfolina, dioxano, ditiano, trioxano, titiano, azepano, oxepano, tiepano, homopiperazina, azocano, tetrahidropirano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, 1,5-ciclooctadieno y un grupo cicloalquilo C3-C7;

en las que cada Q, Q1 y Q2, cuando están presentes, pueden mostrar uno o más grupos J adicionales en cualquier posición del anillo Q;

en las que cualquier grupo alquilo o (CH2)x-y anterior puede ser lineal o ramificado;

en las que cualquier grupo alquilo o (CH2)x-y anterior puede comprender adicionalmente sustituyentes OH, =O, NH2, CN, dihaloalquilo, trihaloalquilo o halógeno en uno o más carbonos;

en las que el número de hidrógenos en las posiciones terminales de los grupos anteriores puede ajustarse si el grupo está unido a un grupo adicional o si el grupo es terminal; y

en las que cualquiera de las fórmulas (IIa-q) puede comprender adicionalmente un fluoróforo terminal, una superficie sólida, un ligando enzimático o un marcador de afinidad;

y en la que dicho compuesto está en una cantidad eficaz para inhibir la actividad de ASHIL para su uso en el tratamiento de una enfermedad de un sujeto.
2. - La composición farmacéutica o el compuesto para el uso de la reivindicación 1, en la que dicho grupo cicloalquilo C3-C7 para cada Q, Q1 y Q2, cuando están presentes, se selecciona independientemente de: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
3. - La composición farmacéutica o el compuesto para el uso de la reivindicación 1, en la que cada Q, Q1 y Q2, cuando están presentes, es independientemente una estructura de anillo seleccionada de las estructuras de anillo representadas en la tabla 1a, 1b, 2, 3a, 3b, 4 o 5 de la memoria descriptiva.
4. - La composición farmacéutica o el compuesto para el uso de la reivindicación 1, en la que el compuesto es uno o más de:

Fórmula (I-A):

Fórmula (I-B):

Fórmula (I-F):

Fórmula (I-J):
5.- La composición farmacéutica o el compuesto para el uso de las reivindicaciones 1 o 4, en la que el compuesto se selecciona de los compuestos representados en la tabla 6 o la tabla 7 de la memoria descriptiva.
6.- La composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. - La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 6, en la que la composición farmacéutica se formula para la administración oral o para inyección.
8. - La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en la que la enfermedad es cáncer.
9.- La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 8, en la que la enfermedad o afección comprende leucemia, neoplasia maligna hematológica, cáncer de tumor sólido, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado o cáncer de tiroides.
10.- La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9, en la que la enfermedad o las afecciones comprenden LMA, LLA, leucemia de linaje mixto o una leucemia con duplicación parcial en tándem de MLL.
11.- La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica se coadministra con un agente terapéutico adicional.
12.- La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, en la que el sujeto es un ser humano.