KR0182801B1 - 고체 분산체의 제조방법 - Google Patents

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KR0182801B1
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고이치 나카미치
쇼고 이즈미
히로유키 야스우라
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아만 히데아키
니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 이축형 압출기를 사용함으로써 종래방법의 결점이 제거된, 고체 분산체를 제조하는 단순하고 편리한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학 중합체 담체를 그것의 각각의 융점보다 높은 온도로 가열하지 않고, 또한 상기 화학물질을 모두 용해시키는 유기용매를 사용하지 않고서도 고체 분산체를 단순하고 쉽게 제조할 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
고체 분산체의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
[기술 분야]
본 발명은 고체 분산체의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 이축형 압출기를 이용한 고체 분산체의 제조 방법에 관한 것이며, 주로 의약품의 제조 분야에 이용된다.
여기에서 고체 분산체란, 약물을 함유한 제제 원말의 하나로서 고분자 담체중에 약물이 용해 또는 분산된 것을 말한다.
[배경 기술]
고체 분산체는 약물의 용해도를 높일 경우, 제제로부터 약물의 방출 속도를 조절할 경우, 약물의 생체 내 이용율을 향상시킬 경우 등에 매우 유용하므로 이것에 대한 사회적 필요성이 크다.
고체 분산체를 제조하는 종래의 방법으로는, 약물과 고분자 담체를 가열 융해시킨 후 냉각시키는 것을 특징으로 하는 용융법, 약물과 고분자 담체를 적당한 용매에 용해시킨 후 용매를 제거하는 것을 특징으로 하는 용매법, 상기 두가지 방법의 특징을 겸비한 용융-용매법등이 있다.
그러나, 용융법은 열에 의해 분해되거나 또는 분해될 우려가 있는 약물 또는 고분자 담체에 대해 이용할 수 없는 결점을 지닌다.
용매법은 상기 용융법이 지닌 결점은 없으나, 알콜류나 염소계 용메 등의 유기 용매를 사용하기 때문에 다음과 같은 결점을 갖는다.
① 용매로서 알콜류를 사용하는 경우에는 제조시 엄밀한 방폭 대책이 필요하다.
② 유기 용매는 고분자 담체와의 친화성이 비교적 강하므로 유해한 유기 용매를 고체 분산체로부터 완전히 제거하기가 어렵다.
③ 제거된 용매는 필연적으로 대기 중에 방산되므로, 용매의 제거는 대기 오염의 한 원인이 된다.
④ 용매를 제거한 후의 용기 벽면에는 고체 분산체가 견고하게 부착되어 있어서 이것을 효율적으로 분리하기가 곤란하다.
[발명의 개시]
본 발명의 목적은, 용융법 및 용매법의 본질적인 상기 결점을 극복한 우수한 고체 분산체의 제조방법을 확립하는데 있다.
본 발명의 요지는, 고체 분산체의 성분인 약물 및 고분자 담체 등의 혼합물을 이축형 압출기로 처리하는데 있다.
이하에서는 본 발명을 상세히 설명할 것이다.
이축형 압출기는 2개의 스크루를 갖는 것을 특징으로 하는 전부(前部) 배출형 압출 조립기의 일종으로서, 하나의 스크루(screw)만을 가진 단축형 압출기와는 다른 구조를 갖는다. 구체적으로 이축형 압출기는 정량 공급기, 배럴(실린더), 스크루, 패들, 스크루 축, 배럴의 가열 냉각 장치, 출구 다이(냉각 다이, 가열 다이, 성형 다이), 제품 절단기로 구성되어 있으며, 스크루의 형식, 회전 속도, 축상에 부착된 스크루 부품을 선택하므로써 배합시의 가압력, 성형 온도를 변화시킬 수 있는 장치이다. 또한, 상기 배럴은 용도에 따라 길이 및 종류를 조합할 수 있고, 필요에 따라 온도 조절도 가능하다.
이처럼 이축형 압출기는 2개의 스크루로써 원료를 처리하고 축 상의 스크루 부품의 재조합이 가능하므로, 단축형 압출기에 비해 예를 들면 다음과 같은 상당히 우수한 특성을 갖는다.
① 이축형 압출기는 각각의 스크루가 서로 간섭하여 원료와 스크루가 함께 회전하는 일이 없기 때문에, 처리 원료의 특성에 그다지 영향을 받지 않는다. 따라서, 이축형 압출기는 단축형 압출기로는 처리할 수 없는 오일 또는 수분 함량이 높은 원료도 처리할 수 있다.
② 이축형 압출기는, 단축형 압출기에 비해 전단력, 배합력, 반송 능력 등이 훨씬 우수하다. 따라서, 예를 들어 단백질을 처리할 경우, 단축형 압출기로는 불가능한 단백질의 조직화가 이축형 압출기로는 가능하다.
③ 이축형 압출기는 배럴과의 마찰열이 적기 때문에 온도의 제어가 용이하다. 따라서, 이축형 압출기는 고온에 약한 의약품 등에 유리하다.
본 발명에 사용되는 고분자 담체는 일반적으로 의약품 제제의 원료로 사용될 수 있는 천연 및 합성 고분자 화합물로서, 이축형 압출기 다이의 소공으로부터 배출될 때 그 기능이 소실되지 않는 물질이면 특별한 제한은 없다.
이와 같은 고분자 담체로는 pH 의존성 고분자 담체, pH 비의존성 고분자 담체, 수용성 고분자 담체등이 있으며, 예를 들어 다음과 같은 고분자 화합물을 들 수 있다.
히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 220824(HP50), 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 220731(HP55). 히드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트 석시네이트(AQOAT), 카르복시메틸에틸셀룰로즈(CMEC), 초산프탈산셀룰로즈(CAP), 메타크릴산 공중합체 LD(L30D55), 메타크릴산 공중합체 S(S-100), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E(위용성), 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트(AEA), 폴리비닐피롤리돈(K-25, 30, 90; PVP), 에틸셀룰로즈(EC), 메타크릴산 공중합체 RS(RS30D), 폴리비닐알콜(PVA), 메틸셀룰로즈(MC), 히드록시프로필셀룰로즈(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로즈 2208(메톨로즈 90SH), 히드록시프로필메틸셀룰로즈 2906(메톨로즈 65SH), 히드록시프로필메틸셀룰로즈 2910(메톨로즈 60SH), 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨(섬유소 글리콜산 나트륨), 덱스트린, 플루란, 아라비아 고무, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 한천 분말, 젤라틴, 전분류, 가공 전분, 인지질(레시틴), 글루코만난 등.
상기 각 고분자 담체는 모두 단독으로 사용할 수 있고, 또한 필요에 따라 2종 이상을 혼합해서 사용할 수도 있다.
고분자 담체의 입자 크기는 이축형 압출기의 호퍼로부터 기계 본체 내로 투입될 수 있는 입경이 바람직하고, 통상적으로 7000㎛ 이하가 적당하며 2000㎛ 이하가 바람직하다. 이보다 큰 고분자 담체의 입자는 미리 분쇄하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서 압력, 온도, 공급 숙도, 물 또는 가소제의 첨가량 및 공급 속도 등의 설정 조건은 사용 약물, 고분자 담체, 이축형 압출기의 종류나 기타 조건 등에 따라 다르지만, 약물 또는 고분자 담체의 분해 온도 이하가 되도록 각각을 조합하는 것이 중요하며 목적하는 제품 특성에 따라 변화시킬 필요가 있다.
약물과 고분자 담체의 혼합 비율은 약물이나 고분자 담체의 종류, 목적, 막특성 등에 따라 다르지만, 약물 1에 대하여 고분자 담체가 0.1 내지 999, 바람직하게는 0.5 내지 500, 더욱 바람직하게는 1 내지 50이 적당하다.
열에 불안정한 약물 또는 고분자 담체를 함유한 계의 경우에는, 가소제의 수용액 또는 분산액을 이축형 압출기에 공급하기 전 또는 공급하는 도중에 첨가할 수 있다. 이 방법을 이용하면 고분자 담체의 전이 온도를 저하시킬 수 있으므로 성형 온도를 약물 및 고분자 담체의 분해 온도 이하로 설정할 수 있어서 약물이나 고분자 담체 등의 열에 의한 분해를 방지할 수 있다. 물론 열에 불안정한 약물 또는 고분자 담체를 포함하지 않은 계의 경우에도 마찬가지로 가소제의 수용액 또는 분산액을 첨가할 수 있다.
이 고분자 담체의 전이 온도를 저하시키기 위한 가소제로는 제제 분야에서 필름 코팅제의 가소제로 이용되고 있는 화합물 등을 사용할 수 있다. 예를 들면, 다음과 같은 화합물을 들 수 있다.
세탄올, 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜(플루로닉), 마크로골류(200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 4000, 6000, 2000), 트리아세틴, 구연산 트리에틸(시클로플렉스)등.
그러나, 본 발명에 이용될 수 있는 가소제가 이것에만 한정되는 것은 아니며, 고분자 담체의 전이 온도를 저하시키는 작용을 하는 화합물이라면 모두 이용할 수 있다.
상기 가소제의 첨가량은 사용 약물이나 고분자 담체 등에 따라 다르지만, 고분자 담체에 대해 1%에서 80%가 적당하며, 바람직하게는 5% 내지 50%가 적당하다.
또한, 가소제의 첨가 방법으로는 처음부터 고분자 담체와 약물의 혼합물계에 직접 첨가하는 방법, 또는 성형 과정중에 물에 용해 또는 분산된 것을 첨가하는 방법도 좋다. 이와 같이 가소제의 첨가 방법은 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 약물은 특별히 제한되지는 않지만 온도에 안정한 약물, 특히 50℃ 이하에서 분해되지 않는 약물이 바람직하다. 이와 같은 약물로서는, 예를 들면 다음과 같은 것을 들 수 있다.
1. 해열제/진통제/소염제
인도메타신, 아스피린, 디클로페낙나트륨, 케토프로펜, 이부프로펜, 메페남산, 덱사메타존, 덱사메타존 황산나트륨, 하이드로코티존, 프레드니졸론, 아즐렌, 페나세틴, 이소프로필안티피린, 아세트아미노펜, 염산벤지다민, 페닐부타존, 플루페남산, 살리실산 나트륨, 살리실산 콜린, 사자피린, 클로페존, 에토돌락.
2. 항궤양제
설피리드, 염산 세트락세이트, 게파르네이트, 말레인산 이소글라딘, 시메티딘, 염산 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 염산 록사티딘 아세테이트.
3. 관혈관 확장제
니페디핀, 이질산 이소소르비트, 염산 딜티아젬, 트리피딜, 디피리다몰, 염산딜라제프, 메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-5-(2-옥소-1,3,2-디옥사포스포리난-2-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트, 베라파밀, 니카르디핀, 염산 니카르디핀, 염산 베라파밀.
4. 말초 혈관 확장제
주석산 이펜프로딜, 말레인산 시네파지드, 시클란델레이트, 신나리진, 펜톡시필린.
5. 항생 물질
암피실린, 아목실린, 세팔렉신, 에틸 숙신산 에리트로마이신, 염산 바캄피실린, 염산 미노사이클린, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 에리트로마이신.
6. 합성 항균제
나리딕스산, 피로미드산, 피페미드산 삼수화물, 에녹사신, 시녹사신, 오플록사신, 노르플록사신, 염산 시프로플록사신, 설파메톡사졸·트리메토프림, 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-1-메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]-티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산,
7. 진경제
브롬화 프로판텔린, 황산 아트로핀, 브롬화옥사퓸, 브롬화 티메피듐, 브롬화부틸 스코폴라민, 염화 트로스퓸, 브롬화 부트로퓸, N-메틸스코폴라민 메틸황산염, 브롬화메틸 옥타트로핀.
8. 진해제/항천식제
테오필린, 아미노필린, 염산 메틸에페드린, 염산 프로카테롤, 염산 트리메토퀴놀, 인산 코데인, 크로모글릭산나트륨, 트라닐라스트, 브롬화수소산 덱스트로메토르판, 인산 디메모르판, 염산 클로부티놀, 염산 포미노벤, 인산 벤프로페린, 히벤즈산 티페피딘, 염산 에프라지논, 염산 클로페다놀, 염산 에페드린, 노스카핀, 시트르산 카르베타펜탄, 탄닌산 옥셀라딘, 시트르산 이소아미닐.
9. 기관지 확장제
디프로필린, 황산 살부타몰, 염산 클로르프레날린, 푸마르산 포르모테롤, 황산 오르시프레날린, 염산 피르부테롤, 황산 헥소프레날린, 메실산 비톨테롤, 염산 클렌부테롤, 황산 테르부탈린, 염산 마부테롤, 브롬화수소산 페노테롤, 염산 메톡시페나민.
10. 이뇨제
푸로세미드, 아세타졸아미드, 트리클로르메티아자이드, 메티클로티아자이드, 히드로클로로티아자이드, 히드로플루메티아자이드, 에티아자이드, 시클로펜티아자이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 클로로티아자이드, 피레타니드, 메프루시드, 에타크린산, 아조세미드, 클로페나미드.
11. 근이완제
카르바민산 클로로페네신, 염산 톨페리존, 염산 에페리존, 염산 티자니딘, 메페네신, 클로르족사존, 펜프로바메이트, 메토카르바몰, 클로르메자논, 메실산프리디놀, 아플로쿠알론, 바클로펜, 단트롤렌 나트륨.
12. 뇌대사 개선제
염산 메클로페녹세이트.
13. 마이너 트랑퀼라이저(minor tranquilizer)
옥사졸람, 디아제팜, 클로티아제팜, 메다제팜, 테마제팜, 플루디아제팜, 메프로바메이트, 니트라제팜, 클로르디아제폭시드.
14. 메이저(major) 트랑퀼라이저
설피리드, 염산 클로카프라민, 조테핀, 클로르프로마진, 할로페리돌.
15. β-차단제
핀돌롤, 염산 프로프라놀롤, 염산 카르테올롤, 주석산 메토프롤롤, 염산 라베탈롤, 염산 옥스프레놀롤, 염산 아세부톨롤, 염산 부페톨롤, 염산 알프레놀롤, 염산 아로티놀롤, 나돌롤, 염산 부쿠몰롤, 염산 인데놀롤, 말레인산 티몰롤, 염산 베프놀롤, 염산 부프라놀롤.
16. 항부정맥제
염산 프로카인아미드, 디소피라미드, 아지마린, 황산퀴니딘, 염산 아프린딘, 염산 프로파페논, 염산 멕실레틴.
17. 통풍 치료제
알로푸리놀, 프로베네시드, 콜히친, 설핀피라존, 벤즈브로마론, 부콜롬.
18. 혈액 응고 저지제
염산 티클로피딘, 디쿠마롤, 와파린 칼륨.
19. 항간질제
페니토인, 발프로산 나트륨, 메타르비탈, 카르바마제핀.
20. 항히스타민제
말레인산 클로르페니라민, 푸마르산 클레마스틴, 메퀴타진, 주석산 알리메마진, 염산 시프로헵타딘.
21. 진토제
염산 디페니돌, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 메실산 베타히스틴, 말레인산 트리메부틴.
22. 강압제
염산 레세르핀산 디메틸아미노에틸, 레신나민, 메틸도파, 염산프라조신, 염산부나조신, 염산 클로니딘, 부드랄라진, 우라피딜.
23. 교감 신경 흥분제
메실산 디히드로에르고타민, 염산 이소프로테레놀, 염산 에틸레프린.
24. 거담제
염산 브롬헥신, 카르보시스테인, 염산 에틸시스테인, 염산 메틸시스테인.
25. 경구 당뇨병 치료제
글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리미딘 나트륨.
26. 순환기용제
유비데카레논, ATP-2Na
27. 철제
황산제1철, 건조 황산철,
28. 비타민제
비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 엽산.
29. 빈뇨 치료제
염산 플라복세이트, 염산 옥시부티닌, 염산 테로딜린, 4-디에틸아미노-1,1-디메틸-2-부티닐(±)-α-시클로헥실-α-페닐글리콜레이트 하이드로클로라이드 모노하이드레이트.
30. 안지오텐신 변환 효소 저해제
말레인산 에날라프릴, 알라세프릴, 염산델라프릴.
본 발명에 의해 제조된 고체 분산체는, 적당한 분쇄기를 사용하여 분쇄할 경우 임의의 입자계를 지닌 고체 분산체 입자를 간단히 수득할 수 있고, 산제 또는 과립제로서 그대로 이용할 수도 있다. 또한, 상기 분쇄된 미세 입자는 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 또는 반고형 분산체 충전 캡슐, 유상 물질 충전 캡슐 등의 경구 제제로서 이용할 수도 있다.
그런데, 단축형 압출기를 이용한 서방성 제제를 제조하는 기술이 1991년 10월에 개시되었다(CapsuleNews, 6월/7월, 1권, No. 3, 워너-램버트 컴파니 발행).
그러나, 상기 문헌에 기재된 기술은 상술한 바와 같이 이축형 압출기에 비해 훨씬 뒤진 단축형 압출기를 응용한 기술이며, 이 기술에 의해 제조되는 것도 본 발명에서 제조된 고체 분산체와는 다르다. 또한, 상기 기술은 서방성 제제를 제조하는 것을 목적으로 하는 것이며, 상기 서방성 제제는 고온에서 제조된 것이다.
따라서, 상기 기술은 응용법, 용매법의 결점을 극복한 고체 분산체의 제조방법인 본 발명과는 목적, 구성 및 효과면에서 모두 다르다.
[발명의 효과]
본 발명에 의하면, 약물 및 고분자 담체를 고온 상태로 방치하지 않으면서, 또한 유기 용매를 일체 사용하지 않아도 고체 분산체를 얻을 수 있다.
본 발명에 의하면 고체 분산체를 단독으로 성형하여 수득할 수 있고, 다이배출구의 직경 또는 형상을 변화시킴으로써 임의의 크기 또는 임의의 모양의 고체 분산체를 제조할 수 있다.
그밖에도 본 발명의 방법은 용융법 및 용매법의 결점을 지니지 않는다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
다음에서는 실시예, 비교예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
화합물 A(화합물명:메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-5-(2-옥소-1,3,2-디옥사포스포리난-2-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트, 이하 동일)를 분쇄시킨 원료 분말(평균 입자 크기:60㎛) 500g에 대해 히드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트 석시네이트(상품명:AQOAT, AS-MF, 신월 화학 공업사 제품, 이하 동일) 2500g을 혼합한 후 소량의 물을 첨가하면서, 구경 4mmø×2의 다이가 장착된 이축형 압출기(KBX-30:율본 철공소사 제품, 이하 동일)를 사용하여 배럴 온도를 100℃로 설정하고, 200rpm의 압출 속도로 성형 처리를 하여 성형체(고체 분산체)를 얻었다.
이 성형체는 샘플 분쇄기(형식:AP-S, 세천 철공사, 제품 이하 동일)를 사용하여 미분쇄하고, 얻어진 미립자는 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(250메쉬 통과), 용해도 측정(65∼100메쉬)의 시료로 사용하였다.
[실시예 2]
인도메타신 500g에 대해 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(상품명:HPMCP, HP-55F 그레이드, 신월 화학 공업사 제품, 이하 동일) 2500g을 혼합한 후 구연산 트리에틸 50%(w/w) 수용액을 첨가하면서, 구경 4mmø×2의 다이가 장착된 이축형 압출기를 사용하여 배럴 온도 80℃, 200rpm의 압출 속도로 성형 처리하여 성형체(고체 분산체)를 얻었다.
샘플 분쇄기를 사용하여 이 성형체를 미분쇄하고, 수득된 미립자는 용출 시험, 분말 X선 회절 및 용해도 측정의 시료로 사용하였다.
[실시예 3]
인도메타신 500g에 대해 폴리(비닐아세탈)디에틸아미노아세테이트(상품명:AEA, 삼공사 약품사 제품) 1500g을 혼합한 후 트리아세틴 50%(w/w)가 분산된 물을 첨가하면서, 구경 4mmø×2의 다이가 장착된 이축형 압출기를 사용하여 배럴 온도를 90℃로 설정하고 200rpm의 압출 속도로 성형 처리하여 성형체(고체 분산체)를 얻었다.
[실시예 4]
화합물 B(화합물명:4-디에틸아미노-1,1-디메틸-2-부티닐(±)-α-시클로헥실-α페닐글리콜레이트 하이드로클로라이드 모노하이드레이트) 200g에 대해 메타크릴산 공중합체 LD(상품명:오이드라기트, 그레이드:L30D55, 발매원:주식회사 통구 상회) 1600g 및 소맥 전분 200g을 혼합한 후, 물을 부으면서 구경 4mmø×2의 다이가 장착된 이축형 압출기를 사용하여 배럴 온도를 100℃로 설정하고, 200rpm의 압출 속도로 성형 처리하여 성형체(고체 분산체)를 얻었다.
[실시예 5]
인도메타신 및 에틸셀룰로즈[상품명:에토셀(Ethocel), STD-45 타입, 다우케미칼사 제품]의 등량 혼합물 2000g을 칭량하여, 이것에 소맥 전분을 300g, 500g, 1000g의 3수준으로 첨가한 후, 이들 각각의 혼합물을 트리아세틴 5% 수용액(w/w)을 5ml/분의 속도로 첨가하면서 4mmø×2의 다이가 장착된 이축형 압출기를 사용하여 배럴 온도를 80℃로 설정하고, 200rpm의 압출 속도로 성형처리하여 성형체(고체 분산체)를 얻었다. 이 성형체를 샘플 분쇄기를 사용하여 미분쇄해서 얻은 미립자(65∼100메쉬)를 용출 시험용 샘플로 사용하였다.
[실시예 6]
니페디핀 300g을 히드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트 석시네이트 1500g과 혼합한 후, 물을 첨가하면서 구경 4mmø×2의 다이가 장착된 이축형 압출기를 사용하여 배럴 온도를 100℃로 설정하고, 200rpm의 압출 속도로 성형 처리를 하여 성형체(고체 분산체)를 얻었다.
이 성형체를 샘플 분쇄기를 사용하여 미분쇄하고, 얻어진 미립자는 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(350메쉬 통과), 용해도 측정(65∼100메쉬)의 시료로 사용하였다.
[실시예 7]
염산 옥시부티닌 200g을 히드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트 석시네이트 1000g과 혼합한 후, 물을 첨가하면서 구경 2mmø×3의 다이가 장착된 이축형 압출기를 사용하여 배럴 온도를 100℃로 설정하고, 200rpm의 압출 속도로 성형 처리하여 성형체(고분 분산체)를 얻었다.
이 성형체를 샘플 분쇄기를 사용하여 미분쇄하고, 얻어진 미립자는 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(250메쉬 통과), 용해도 측정(65∼100메쉬)의 시료로 사용하였다.
[실시예 8]
염산 니카르디핀 200g에 대해 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 1000g을 혼합한 후, 프로필렌글리콜 50%(w/w) 수용액을 첨가하면서 구경 2mmø×3의 다이가 장착된 이축형 압출기를 사용하여 배럴 온도를 80℃로 설정하고, 200rpm의 압출 속도로 성형 처리하여 성형체(고체 분산체)를 얻었다.
이 성형체를 샘플 분쇄기를 사용하여 미분쇄하고, 얻어진 미립자는 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(250메쉬 통과), 용해도 측정(65∼100메쉬)의 시료로 사용하였다.
[실시예 9]
디클로페낙나트륨 500g에 대해 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 2500g을 혼합한 후, 구연산 트리에틸 50%(w/w) 수용액을 첨가하면서 구경 4mmø×2의 다이가 장착된 이축형 압출기를 사용하여 배럴 온도를 80℃로 설정하고, 150rpm의 압출 속도로 성형 처리하여 성형체(고체 분산체)를 얻었다.
이 성형체를 샘플 분쇄기를 사용하여 미분쇄하고, 얻어진 미립자는 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(250메쉬 통과)의 시료로 사용하였다.
[비교예 1 : 용매법]
5g의 화합물 A 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트 석시네이트 25g을 칭량한 후, 이것에 에틸알콜 700ml, 염화메틸렌 300ml를 가하여 용해시켰다. 그 후 회전식 증발기를 사용하여 50℃에서 용매를 완전히 증발시켜서 고형물(고체 분산체)을 얻었다. 이것을 탁상형 소형 분쇄기를 사용하여 분쇄하고, 얻어진 미립자는 크기 별로 분류하여 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(250메쉬 통과), 용해도 측정(65∼100메쉬)의 비교용 시험 샘플로 사용하였다.
[비교예 2]
5g의 니페디핀 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트 석시네이트 25g을 칭량한 후, 이것에 에틸알콜 700ml, 염화메틸렌 300ml를 가하여 용해시켰다. 그 후 회전식 증발기를 사용하여 50℃로 용매를 완전히 증발시켜 고형물(고체 분산체)을 얻었다. 이것을 탁상형 소형 분쇄기를 사용하여 분쇄하고, 얻어진 미립자는 크기 별로 분류하여 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(250메쉬 통과), 용해도 측정(65∼100메쉬)의 비교용 샘플로 사용하였다.
[비교예 3]
5g의 염산옥시부티닌 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트 석시네이트 25g을 칭량한 후, 이것에 에틸알콜 700ml, 염화메틸렌 300ml을 첨가하여 용해시켰다. 그 후 회전식 증발기를 사용하여 50℃에서 용매를 완전히 증발시켜 고형물(고체 분산체)을 얻었다. 이것을 탁상형 소형 분쇄기를 사용하여 분쇄하고, 얻어진 미립자는 크기 별로 분류하여 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(250메쉬 통과), 용해도 측정(65∼100메쉬)의 비교용 샘플로 사용하였다.
[비교예 4]
5g의 염산 니카르디핀 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 25g을 칭량한 후, 이것에 에틸알콜 700ml, 염화메틸렌 300ml를 첨가하여 용해시켰다. 이어서 회전식 증발기를 사용하여 50℃에서 용매를 완전히 증발시켜 고형물(고체 분산체)을 얻었다. 이것을 탁상형 소형 분쇄기를 사용하여 분쇄하고, 얻어진 미립자는 크기 별로 분류하여 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(250메쉬 통과), 용해도 측정(65∼100메쉬)의 비교용 샘플로 사용하였다.
[비교예 5]
5g의 디클로페낙나트륨 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 25g을 칭량한 후, 이것에 에틸알콜 700ml, 염화메틸렌 300ml을 가하여 용해시켰다. 이어서, 회전식 증발기를 사용하여 50℃에서 용매를 완전히 증발시켜 고형물(고체 분산체)을 얻었다. 이것을 탁상형 소형 분쇄기를 사용하여 분쇄하고, 얻어진 미립자는 크기 별로 분류하여 용출 시험(65∼100메쉬), 분말 X선 회절(250메쉬 통과)의 비교용 샘플로 사용하였다.
[시험예 1]
실시예 1(압출기 처리품) 및 비교예 1에서 제조된 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과, 일국(日局) 제1액(pH 1.2), 시험액 900ml, 패들법, 100rpm의 조건하에서는 제1도에 도시된 바와 같이 화합물 A의 용출을 전혀 볼 수 없었다. 반면에 일국 제2액(pH 6.8), 시험액 900ml, 패들법, 100rpm의 조건에서는 용출이 빨리 이루어졌다.
이로써 본 발명의 방법에 의해 제조된 미세 입자는 장용성 피막제의 기능이 확보되어 있음은 확인되었다.
[시험예 2]
실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 성형체에 대해 분말 X선 회절을 실시한 결과, 제2도에 도시된 바와 같이 원말 및 혼합비가 1:1인 물리적 혼합물에서 확인된 화합물 A의 결정 피크는 소실되었다.
[시험예 3]
실시예 1에서 제조된 시험 샘플의 용해도를 측정한 결과, 표 1에 제시된 바와 같이, 원말에 비해 용해도가 약 4배 증대되었음이 확인되었다. 이 용해도는 비교예 1의 용매법으로 조제한 고체 분산체와 거의 유사하였다.
시험예 1,2,3의 결과를 통해, 압출기에서 처리한 성형체가 장용성 피막제의 기본 성질은 그대로 보유하면서 고체 분산체로 변화되어 있는 것으로 확인되었다.
[시험예 4]
실시예 2에서 제조된 시험 샘플의 용출 시험을 실시한 결과, 제3도에 도시된 바와 같이, 일국 제1액(pH 1.2)에서는 인도메타신의 용출을 전혀 볼 수 없는 반면에 일국 제2액(pH 6.8)에서는 용출이 빨리 이루어졌다.
이로써 본 발명의 방법에 의해 제조된 미세 입자에는 장용성 피막제의 기능이 확보되어 있음이 확인되었다.
[시험예 5]
실시예 2에서 제조된 시험 샘플에 대해 분말 X선 회절을 실시한 결과, 제4도에 도시된 바와 같이 원말 및 1:1 혼합비의 물리적 혼합물에서 볼 수 있었던 인도메타신 결정의 피크가 소실되었다.
[시험예 6]
실시예 2에서 제조된 고체 분산체(압출기 처리품)의 용해도를 측정한 결과 원말에 비해 용해도가 약 2배 증대되었음이 확인되었다. 이 용해도는 용매법으로 조제한 고체 분산체와 거의 유사하였다.
[시험예 7]
실시예 5에서 얻어진 시험 샘플인 인도메타신 35mg 상당을 취한 후, 일국 제1액(pH 1.2) 900ml에 투입하여 패들법, 100rpm, 측정 파장 320nm의 조건하에 용출 시험을 실시하였다. 그 결과 제5도에 도시된 바와 같이, 인도메타신의 방출이 억제되었음과 동시에 소맥 전분의 첨가량에 비해 방출 속도가 증대되었음을 확인하였다.
[시험예 8]
실시예 6 및 비교예 2에서 제조된 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과, 제6도에 도시된 바와 같이 일국 제1액(pH 1.2)에서는 니페디핀의 용출을 거의 볼수 없었다. 한편, 일국 제2액(pH 6.8)에서는 급속히 용출되는 것을 확인하였다.
이로써 본 발명의 방법에 의해 제조된 미세 입자에는 장용성 피막제와 기능이 확보되어 있음이 확인되었다.
[시험예 9]
실시예 6 및 비교예 2에서 제조된 고체 분산체에 대해 분말 X선 회절을 실시한 결과, 제7도에 도시된 바와 같이 원말 및 등 혼합비(1:1)의 물리적 혼합물에서 볼 수 있었던 니페디핀의 결정 피크가 소실되어 있었다.
[시험예 10]
실시예 6 및 비교예 2에서 제조된 고체 분산체의 용해도를 측정한 결과, 표 2에 제시된 바와 같이, 원말과 비교하여 용해도가 약 5배가 증대되었음이 확인되었다. 이 용해도는 비교예 2의 용매법으로 조제한 고체 분산체와 거의 유사하였다.
시험예 8,9 및 10의 결과를 통해, 압출기로 처리된 니페디핀 함유 성형체가 장용성 피막제의 기본 성질은 손상되지 않으면서 고체 분산체로 변화되어 있는 것으로 확인되었다.
[시험예 11]
실시예 7 및 비교예 3에서 제조된 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과, 제8도에 도시된 바와 같이 일국 제1액(pH 1.2)에서는 염산 옥시부티닌의 용출을 거의 볼 수 없었다. 한편 일국 제2액(pH 6.8)에서는 방출이 빨리 이루어졌다.
이로써 본 발명의 방법에 의해 제조된 미세 입자에는 장용성 피막제의 기능이 확보되어 있음이 확인되었다.
[시험예 12]
실시예 7 및 비교예 3에서 제조된 고체 분산체에 대해 분말 X선 회절을 실시한 결과, 제9도에 도시된 바와 같이 원말 및 등 혼합비(1:1)의 물리적 혼합물에서 볼 수 있었던 염산 옥시부티닌의 결정 피크가 소실되어 있었다.
[시험예 13]
실시예 7 및 비교예 3에서 제조된 고체 분산체의 용해도를 측정한 결과, 표 3에 도시된 바와 같이 용해도가 원말에 비해 약 3배로 증대되었음이 확인되었다. 이 용해도는 비교예 3의 용매법으로 조제한 고체 분산체와 거의 유사하였다.
시험예 11,12,13의 결과를 통해, 압출기로 처리한 염산 옥시부티닌 함유 성형체가 장용성 피막제의 기본 성질은 손상되지 않으면서 고체 분산체로 변화되어 있음이 확인되었다.
[시험예 14]
실시예 8 및 비교예 4에서 제조된 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과, 제10도에 도시된 바와 같이, 일국 제1액(pH 1.2)에서는 염산니카르디핀의 용출을 거의 볼 수 없었다. 한편 일국 제2액(pH 6.8)에서는 방출이 빨리 이루어졌다.
이로써 본 발명의 방법에 의해 제조된 미세 입자에는 장용성 피막제의 기능이 확보되어 있음이 확인되었다.
[시험예 15]
실시예 8 및 비교예 4에서 제조된 고체 분산체에 대해 분말 X선 회절을 실시한 결과, 제11도에 제시된 바와 같이 원말 및 등 혼합비(1:1)의 물리적 혼합물에서 확인된 염산 니카르디핀의 결정 피크가 소실되었다.
[시험예 16]
실시예 8 및 비교예 4에서 제조된 고체 분산체의 용해도를 측정한 결과, 표 4에 제시된 바와 같이 용해도가 원말에 비해 약 6배 증대되었음이 확인되었다. 이 용해도는 비교예 4의 용매법으로 조제한 고체 분산체와 거의 유사하였다.
시험예 14,15,16의 결과를 통해, 압출기로 처리한 염산 니카르디핀 함유 성형체는 장용성 피막제의 기본 성질은 손상되지 않으면서 고체 분산체로 변화되어 있음이 확인되었다.
[시험예 17]
실시예 9 및 비교예 5에서 제조된 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과, 제12도에 도시된 바와 같이 일국 제1액(pH 1.2)에서는 디클로페낙나트륨의 용출을 거의 볼 수 없었다. 한편 일국 제2액(pH 6.8)에서는 방출이 빨리 이루어졌다.
이로써 본 발명의 방법에 의해 제조된 미세 입자에는 장용성 피막제의 기능이 확보되어 있음이 확인되었다.
[시험예 18]
실시예 9 및 비교예 5에서 제조된 고체 분산체에 대해 분말 X선 회절을 실시한 결과, 제13도에 도시된 바와 같이 원말 및 등 혼합비(1:1)의 동일한 물리적 혼합물에서 볼 수 있었던 디클로페낙나트륨의 결정 피크가 소실되어 있었다.
시험예 17 및 18의 결과를 통해, 압출기로 처리한 디클로페낙나트륨 함유 성형체가 장용성 피막제의 기본적인 성질은 손상되지 않으면서 고체 분산체로 변화되어 있는 것이 확인되었다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 고체 분산체의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다. 시험 개시 시점으로부터 시험 개시 180분 까지는 일국 제1액(pH 1.2)에서의 용출 시험 결과를, 시험 개시 180분 이후는 일국 제2액(pH 6.8)에서의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 화합물 A의 용출률(%)을 각각 나타낸 것이다. 도면중 ●는 실시예 1에서 얻은 고체 분산체의 용출 곡선을, □는 비교예 1에서 얻은 고체 분산체의 용출 곡선을 각각 나타낸 것이다.
제2도는 화합물 A 함유 고체 분산체 등의 분말 X선 회절 결과를 나타낸 것이다. 최상위의 X선 회절도는 실시예 1에서 얻은 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 2번째의 X선 회절도는 비교예 1에서 얻은 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 3번째의 X선 회절도는 화합물 A와 히드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트 석시네이트(AQOAT, AS-MF 그레이드)의 비가 1:5(화합물 A:AQOAT, 실시예 1 및 비교예 1과 같은 비율)인 물리적 혼합물의 X선 회절 결과를, 최하위의 X선 회절도는 화합물 A 원말의 X선 회절 결과를 각각 나타낸 것이다. 횡축은 회절각(2θ)을, 종축은 회절 강도(CPS)를 각각 나타낸다.
제3도는 실시예 2에서 얻은 인도메타신 함유 고체 분산체의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다. 횡축은 시간(분)을, 종축인 인도메타신의 용출률(%)를 각각 나타낸다.
제4도는 인도메타신 함유 고체 분산체 등의 분말 X선 회절 결과를 나타낸 것이다. 최상위의 X선 회절도는 실시예 2에서 얻은 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 2번째의 X선 회절도는 인도메타신과 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP, HP-55F 그레이드)의 비가 1:5(인도메타신:HPMCP, 실시예 2와 같은 비율)인 용매법을 통해 얻어진 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 3번째의 X선 회절도는 인도메타신과 HPMCP의 비가 1:5(인도메타신:HPMCP, 실시예 2와 같은 비율)인 물리적 화합물의 X선 회절 결과를, 최하위의 X선 회절도는 인도메타신 원료 분말의 X선 회절 결과를 각각 나타낸 것이다. 횡축은 회절각(2θ)을, 종축은 회절 강도(CPS)를 각각 나타낸다.
제5도는 실시예 5에서 얻어진 인도메타신 함유 고체 분산체의 일국 제1액(pH 1.2)에서의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 인도메타신의 용출률(%)을 각각 나타낸 것이다. 도면중 ●는 실시예 5에서 소맥 전분 300g을 첨가하여 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을, △는 실시예 5에서 소맥 전분 500g을 첨가하여 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을, □는 실시예 5에서 소맥 전분 1000g을 첨가하여 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을 각각 나타낸 것이다.
제6도는 실시예 6 및 비교예 2에서 얻어진 니페디핀 함유 고체 분산체의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 니페디핀의 용출률(%)를 각각 나타낸 것이다. 도면 중 ●는 실시예 6에서 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을, □는 비교예 2에서 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을 각각 나타낸 것이다.
제7도는 니페디핀 함유 고체 분산체 등의 분말 X선 회절 결과를 나타낸 것이다. 최상위의 X선 회절도는 실시예 6에서 얻어진 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 2번째의 X선 회절도는 비교예 2에서 얻어진 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 3번째의 X선 회절도는 니페디핀과 히드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(AQOAT, AS-MF 그레이드)의 비가 1:5(니페디핀 A:AQOAT, 실시예 6 및 비교예 2와 같은 비율)인 물리적 혼합물의 X선 회절 결과를, 최하위의 X선 회절도는 니페디핀 원료 분말의 X선 회절 결과를 각각 나타낸 것이다. 횡축은 회절각(2θ)을, 종축은 회절 강도(CPS)를 각각 나타낸다.
제8도는 실시예 7 및 비교예 3에서 얻어진 염산 옥시부티닌 함유 고체 분산체의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 염산 옥시부티닌의 용출률(%)을 각각 나타낸 것이다. 도면 중 ●는 실시예 7에서 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을, □는 비교예 3에서 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을 각각 나타낸 것이다.
제9도는 염산 옥시부티닌 함유 고체 분산체 등의 분말 X선 회절 결과를 나타낸 것이다. 최상위의 X선 회절도는 실시예 7에서 얻어진 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 2번째의 X선 회절도는 비교예 3에서 얻어진 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 3번째의 X선 회절도는 염산 옥시부티닌과 히드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(AQOAT, AS-MF 그레이드)의 비가 1:5(염산 옥시부티닌:AQOAT, 실시예 7 및 비교예 3과 같은 비율)인 물리적 혼합물의 X선 회절 결과를, 최하위의 X선 회절도는 염산 옥시부티닌 원말의 X선 회절 결과를 각각 나타낸 것이다. 횡축은 회절각(2θ)을, 종축은 회절 강도(CPS)를 각각 나타낸다.
제10도는 실시예 8 및 비교예 4에서 얻어진 염산니카르디핀 함유 고체 분산체의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 염산니카르디핀의 용출률(%)을 각각 나타낸 것이다. 도면 중 ●는 실시예 8에서 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을, □는 비교예 2에서 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을 각각 나타낸 것이다.
제11도는 염산니카르디핀 함유 고체 분산체 등의 분말 X선 회절 결과를 나타낸 것이다. 최상위의 X선 회절도는 실시예 8에서 얻어진 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 2번째의 X선 회절도는 비교예 4에서 얻어진 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 3번째의 X선 회절도는 염산니카르디핀과 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP, HP-55F 그레이드)의 비가 1:5(염산니카르디핀:HPMCP, 실시예 8 및 비교예 4와 같은 비율)인 물리적 혼합물의 X선 회절 결과를, 최하위의 X선 회절도는 염산니카르디핀 원말의 X선 회절 결과를 각각 나타낸 것이다. 횡축은 회절각(2θ)을, 종축은 회절 강도(CPS)를 각각 나타낸다.
제12도는 실시예 9 및 비교예 5에서 얻어진 디클로페낙나트륨 함유 고체 분산체의 용출 시험 결과를 나타낸 것이다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 디클로페낙나트륨의 용출률(%)을 각각 나타낸 것이다. 도면 중 ●는 실시예 9에서 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을, □는 비교예 5에서 얻어진 고체 분산체의 용출 곡선을 각각 나타낸 것이다.
제13도는 디클로페낙나트륨 함유 고체 분산체 등의 분말 X선 회절 결과를 나타낸 것이다. 최상위의 X선 회절도는 실시예 9에서 얻어진 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 2번째의 X선 회절도는 비교예 5에서 얻어진 고체 분산체의 X선 회절 결과를, 위에서 3번째의 X선 회절도는 디클로페낙나트륨과 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP, HP-55F 그레이드)의 비가 1:5(디클로페낙나트륨:HPMCP, 실시예 9 및 비교예 5와 같은 비율)인 물리적 혼합물의 X선 회절 결과를, 최하위의 X선 회절도는 디클로페낙나트륨 원말의 X선 회절 결과를 각각 나타낸 것이다. 횡축은 회절각(2θ)을, 종축은 회절 강도(CPS)를 각각 나타낸다.

Claims (6)

  1. 고분자 담체 중에 약물이 용해 또는 분산된 고체 분산체를 제조하는데 있어서, 적어도 정량 공급기, 배럴, 스크루, 패들, 스크루 축, 배럴의 가열 냉각 장치, 출구 다이, 제품 절단기를 갖춘 이축형 압출기에 적어도 고분자 담체 및 약물을 공급하는 단계, 상기 고분자 담체 및 약물이 분해되지 않는 온도 조건하에 상기 이축형 압출기 내에서 상기 고분자 담체 및 약물을 혼련하는 단계, 및 혼련된 혼련물(고체 분산체)을 상기 이축형 압출기 밖으로 압출시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 분산체의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 물, 또는 가소제 수용액 또는 분산액을 이축형 압출기의 배럴 내로 첨가하면서 수행하는 것이 특징인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 고분자 담체는 pH 의존성 중합체, pH 비의존성 중합체 또는 수용성 중합체인 것이 특징인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로즈아세테이트 석시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로즈, 초산프탈산셀룰로즈, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 폴리(비닐 아세탈) 디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸셀룰로즈, 메타크릴산 공중합체 RS, 폴리비닐 알콜, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 덱스트린, 플루란, 아카시아, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌 글리콜, 한천 분말, 젤라틴, 전분, 가공 전분 및 글루코만난으로 구성된 군 중에서 선택된 것임이 특징인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물은 해열제/진통제/소염제, 항궤양제, 관혈관 확장제, 말초 혈관 확장제, 항생 물질, 합성 항균제, 진경제, 진해제/항천식제, 기관제 확장제, 이뇨제, 근이완제, 뇌대사 개선제, 마이너 트랑퀼라이저, 메이저 트랑퀼라이저, β-차단제, 항부정맥제, 통풍 치료제, 혈액 응고 저지제, 항간질제, 항히스타민제, 진토제, 강압제, 교감 신경 흥분제, 거담제, 경구 당뇨병 치료제, 순환 기용제, 철제, 비타민제, 빈뇨 치료제, 안지오텐신 변환 효소 저해제로 구성된 군 중에서 선택된 것임이 특징인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약물은 인도메타신, 아스피린, 디클로페낙나트륨, 케토프로펜, 이부프로펜, 메페남산, 덱사메타존, 덱사메타존 황산나트륨, 하이드로코티존, 프레드니졸론, 아즐렌, 페나세틴, 이소프로필안티피린, 아세트아미노펜, 염산벤지다민, 페닐부타존, 플루페남산, 살리실산 나트륨, 살리실산 콜린, 사자피린(살살레이트), 클로페존, 에토돌락, 설피리드, 염산 세트락세이트, 게파르네이트, 말레인산 이소글라딘, 시메티딘, 염산 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 염산 록사티딘 아세테이트, 니페디핀, 이질산 이소소르비드, 염산 딜티아젬, 트리피딜, 디피리다몰, 염산딜라제프, 메틸 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-5-(2-옥소-1,3,2-디옥사포스포리난-2-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트, 베라파밀, 니카르디핀, 염산 니카르디핀, 염산 베라파밀, 주석산 이펜프로딜, 말레인산 시네파지드, 시클란델레이트, 신나리진, 펜톡시필린, 암피실린, 아목실린, 세팔렉신, 에틸 숙신산 에리트로마이신, 염산 바캄피실린, 염산 미노사이클린, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 에리트로마이, 나리딕스산, 피로미드산, 피페미드산 삼수화물, 에녹사신, 시녹사신, 오플록사신, 노르플록사신, 염산 시프로플록사신, 설파메톡사졸·트리메토프림, 6-플루오로-1-메틸-7-[4-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-4H-[1,3]-티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산, 브롬화 프로판텔린, 황산 아트로핀, 브롬화옥사퓸, 브롬화 티메피듐, 브롬화부틸 스코폴라민, 염화 트로스퓸, 브롬화 부트로퓸, N-메틸스코폴라민 메틸 황산염, 브롬화메틸 옥타트로핀, 테오필린, 아미노필린, 염산 메틸에페드린, 염산 프로카테롤, 염산 트리메토퀴놀, 인산 코데인, 크로모글릭산나트륨, 트라닐라스트, 브롬화수소산 덱스트로메토르판, 인산 디메모르판, 염산 클로부티놀, 염산 포미노벤, 인산 벤프로페린, 히벤즈산 티페피딘, 염산 에프라지논, 염산 클로페다놀, 염산 에페드린, 노스카핀, 시트르산 카르베타펜탄, 탄닌산 옥셀라딘, 시트르산 이소아미닐, 디프로필린, 황산 살부타몰, 염산 클로르프레날린, 푸마르산 포르모테롤, 황산 오르시프레날린, 염산 피르부테롤, 황산 헥소프레날린, 메실산 비톨테롤, 염산 클렌부테롤, 황산 테르부탈린, 염산 마부테롤, 브롬화수소산 페노테롤, 염산 메톡시페나민, 푸로세미드, 아세타졸아미드, 트리클로르메티아자이드, 메티클로티아자이드, 히드로클로로티아자이드, 히드로플루메티아자이드, 에티아자이드, 시클로펜티아자이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 클로로티아자이드, 피레타니드, 메프루시드, 에타크린산, 아조세미드, 클로페나미드, 카르바민산 클로로페네신, 염산 톨페리존, 염산 에페리존, 염산 티자니딘, 메페네신, 클로르족사존, 펜프로바메이트, 메토카르바몰, 클로르메자논, 메실산프리디놀, 아플로쿠알론, 바클로펜, 단트롤렌 나트륨, 염산 메클로페녹세이트, 옥사졸람, 디아제팜, 클로티아제팜, 메다제팜, 테마제팜, 플루디아제팜, 메프로바메이트, 니트라제팜, 클로르디아제폭시드, 설피리드, 염산 클로카프라민, 조테핀, 클로르프로마진, 할로페리돌, 핀돌롤, 염산 프로프라놀롤, 염산 카르테올롤, 주석산 메토프롤롤, 염산 라베탈롤, 염산 옥스프레놀롤, 염산 아세부톨롤, 염산 부페톨롤, 염산 알프레놀롤, 염산 아로티놀롤, 나돌롤, 염산 부쿠몰롤, 염산 인데놀롤, 말레인산 티몰롤, 염산 베프놀롤, 염산 프로카인아미드, 디소피라미드, 아지마린, 황산퀴니딘, 염산 아프린딘, 염산 프로파페논, 염산 멕실레틴, 알로푸리놀, 프로베네시드, 콜히친, 설핀피라존, 벤즈브로마론, 부콜롬, 염산 티클로피딘, 디쿠마롤, 와파린 칼륨, 페니토인, 발프로산 나트륨, 메타르비탈, 카르바마제핀, 말레인산 클로르페니라민, 푸마르산 클레마스틴, 메퀴타진, 주석산 알리메마진, 염산 시프로헵타딘, 염산 디페니돌, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 메실산 베타히스틴, 말레인산 트리메부틴, 염산 레세르핀산 디메틸아미노에틸, 레신나민, 메틸도파, 염산프라조신, 염산부나조신, 염산 클로니딘, 부드랄라진, 우라피딜, 메실산 디히드로에르고타민, 염산 이소프로테레놀, 염산 에틸레프린, 염산 브롬헥신, 카르보시스테인, 염산 에틸시스테인 에스테르, 염산 메틸시스테인 에스테르, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리미딘 나트륨, 유비데카레논, ATP-2Na, 황산제1철, 건조 황산철, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 엽산, 염산 플라복세이트, 염산 옥시부티닌, 염산 테로딜린, 4-디에틸아미노-1,1-디메틸-2-부티닐(+)-α-시클로헥실-α-페닐글리콜레이트 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 말레인산 에날라프릴, 알라세프릴 및 염산델라프릴로 구성된 군 중에서 선택된 것임이 특징인 방법.
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