CN104918608A - Cetp抑制剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开具有改善的口服生物利用度的包含一类CETP抑制剂的药物组合物。本申请还公开包含一类CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料以及任选存在的一种或多种湿润剂的组合物。
Description
发明领域
本发明涉及包含胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的药物组合物。本发明还涉及这样的组合物用于提高某些血浆脂质(其包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇)水平以及用于降低某些其它血浆脂质(诸如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯)水平的用途。因此,本发明还涉及治疗受低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯影响的疾病,诸如动脉粥样硬化和心血管疾病。
背景
高脂血症或血清脂质的升高与心血管疾病和动脉粥样硬化的发病率增加相关。原发性高脂血症是用于描述脂蛋白代谢缺陷的术语。通常受影响的脂蛋白为低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(其主要转运胆固醇)和极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-胆固醇)(其主要转运甘油三酯(TG))。大多数患有高脂血症的个体具有LDL代谢上的缺陷,其特征在于升高的胆固醇、LDL-C水平,存在或不存在升高的甘油三酯水平;这样的个体被称作高胆固醇血症(Fredrickson II型)。家族性高胆固醇血症(FH)是由LDL受体(其对于胆固醇进入细胞中是重要的)中多种遗传决定的缺陷中的任一种导致。所述病况的特征在于有用的LDL受体的数目减少,并因此与由于LDL的增加引起的血清LDL-C水平升高相关。
本领域有理由已知如果可减少血清脂质,特别是LDL-C,则心血管疾病的可能性可降低。还已知如果可降低血清脂质,则可延缓动脉粥样硬化的进展或者可诱导动脉粥样硬化的消退。在这样的情况下,诊断患有高脂血症或高胆固醇血症的个体为了降低其心血管疾病,特别是冠状动脉疾病的风险的目的,应该考虑降低脂质的疗法,以延缓动脉粥样硬化的进展或诱导其消退。
在脂蛋白(例如高密度脂蛋白(HDL))的代谢中,胆固醇酯转移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是与HDL颗粒物理上关联的70kDa血浆糖蛋白。它促使胆固醇酯从HDL向含有载脂蛋白B的脂蛋白的转移。这种转移伴随有甘油三酯在相反方向上的转移。因此,CETP活性的降低可导致HDL胆固醇水平的升高,并降低极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此,CETP可同时影响致动脉粥样硬化(例如LDL)和抗动脉粥样硬化(例如HDL)脂蛋白的浓度。
数种CETP抑制剂目前处于研发用于治疗多种上述病症的不同临床阶段。尽管CETP抑制剂具有多种优势,但证明难以将其配制用于口服给药。CETP抑制剂是高亲脂性的,并且在水中具有极低的溶解度。由于其差的溶解度,常规口服组合物的生物利用度非常差。CETP抑制剂的亲脂性不仅导致低溶解度,而且倾向于导致差的润湿性,这进一步降低其被胃肠道吸收的趋势。除了低溶解度,CETP抑制剂还倾向于具有显著的“食物效应”,其中当将药物与或不与膳食一起给药时,观察到药物吸收的速率和量上的显著差异。该“食物效应”经常使给药方案复杂化,并且可能需要高剂量以达到期望的治疗效果,这导致潜在的不期望的副作用。
已进行数种尝试以改善CETP抑制剂的溶解度,但是一般以有限的成功结束。起初,大多数目标在于增强低溶解度药物的水溶液浓度和生物利用度的方法仅提供中等的改善。记载改善差溶解性药物的溶出的文献包括:第5,474,989、5,456,923、5,985,326、6,638,522、6,730,679、6,350,786、6,548,555、7,037,528、7,078,057、7,034,013、7,008,640、7,081,255和8,030,359号美国专利。
鉴于上述,仍然存在对于研发具有改善的生物利用度和最小或较少食物效应的包含CETP抑制剂的组合物的长期需求。
发明概述
在一个方面,本申请涉及药物组合物,其包含:
a)具有式(I)或(Ia′)或(II)或(III)的CETP抑制剂,
b)至少一种溶解度改善材料,
c)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
d)至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本申请提供组合物,其中所述式(I)、(Ia′)、(II)或(III)的CETP抑制剂与足量的至少一种溶解度改善材料合并,使得所述组合物对于吸收提供最大药物利用度。
在另一方面,本申请提供组合物,其包含式(I)、(Ia′)、(II)或(III)的CETP抑制剂以及至少一种溶解度改善材料的固体无定形分散物。
在一个实施方案中,本申请提供组合物,其包含式(I)、(Ia′)、(II)或(III)的CETP抑制剂以及至少一种溶解度改善材料,其中当在USP 2型设备中,于25rpm和37℃下测试时,所述组合物在900ml pH 6.5的简化模拟肠液中
-在30分钟的时间,释放不多于50%,或者
-在60分钟的时间,释放不多于75%,或者
-在360分钟的时间,释放不少于90%。
在另一实施方案中,本申请提供组合物,其包含式(I)、(Ia′)、(II)或(III)的CETP抑制剂以及至少一种溶解度改善材料,其中当将所述组合物向哺乳动物给药时,在进食与禁食状态下,所述组合物提供的曲线下面积(AUC0-48)曲线的比率为约1:3。
在另一实施方案中,本申请提供组合物,其包含式(I)、(Ia′)、(II)或(III)的CETP抑制剂以及至少一种溶解度改善材料,其中当将所述组合物向哺乳动物给药时,在进食与禁食状态下,所述组合物提供的最大血浆曲线(Cmax)的比率为约1:3。
在另一方面,本申请提供向患者给药如本文中所述的药物组合物的方法。
附图说明
图1显示实施例6、安慰剂和药物的比较XRD数据。
图2显示实施例12、安慰剂和药物的比较XRD数据。
图3显示实施例6在进食和禁食状态下的比较药物代谢动力学数据。
图4显示实施例11在进食和禁食状态下的比较药物代谢动力学数据。
图5显示实施例12在进食和禁食状态下的比较药物代谢动力学数据。
发明详述
在下文中会更详细地描述本申请。
尽管本说明书以特别指向和明确地请求保护本发明的权利要求书为结论,但相信由以下说明会更好地理解本发明。本发明可包含(开放式)本发明的组分以及本文中所述的其它成分或元素,或者基本上由其组成。如本文中所使用,“包括/包含(comprising)”意指所记载的元素或它们在结构或功能上的等同物加上未记载的任意其它一种或多种元素。除非上下文另外说明,术语“具有”、“包括/包含(including)”和“由...构成”也解释为开放式的。如本文中所使用,“基本上由...组成”意指本发明可包含除了权利要求中所记载的之外的成分,但是只有在另外的成分不实质上改变所请求保护的发明的基本和新颖特性下。通常,这样的添加剂可以完全不存在或仅以痕量存在。但是,其可能包含至多约10重量%的可实质上改变本发明的基本和新颖特性的材料,只要化合物的效用(与效用的程度相反)保持。本文中记载的所有范围均包括端点,包括所记载的“介于两个值之间”的范围的端点。如“约”、“一般地/通常”、“基本上”等的术语解释为修饰不是绝对的术语或值。这样的术语会由语境限定,并且它们修饰的术语为本领域技术人员所理解的术语。这(至少)包括对于用于测量值的给定技术的预计的实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
式(I)和(Ia’)中提及的基团和其它变量的定义如US2006/0178514中定义,并且在下文中详细描述。
式(I)中提及的基团和其它变量的定义具有以下限定的含义:
术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”用于指线性和支化的烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基等。除非另外说明,烷基具有1-12个碳原子。此外,除非另外说明,给定结构的所有结构异构体(例如所有对映异构体和所有非对映异构体)包括在该定义内。例如,除非另外说明,术语“丙基”意指包括正丙基和异丙基,同时术语“丁基”意指包括正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等等。
术语“芳基”是指任选地取代的6-14个碳原子的单环或多环芳族环系。示例性基团包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘、茚满、芴等。除非另外说明,芳基通常具有6至14个碳原子。
“芳烷基”是指芳基取代的烷基,其中所述芳基和所述烷基如本文中所定义。通常,所述芳基可具有6-14个碳原子,并且所述烷基可具有至多10个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、丙基-2-苯基乙基等。
术语“卤代烷基”是指包含至少一个卤素和如上文所定义的烷基部分的基团,即卤代烷基为被一个或多个卤素取代的取代的烷基。除非另外说明,给定结构的所有结构异构体(例如所有对映异构体和所有非对映异构体)包括在该定义内。示例性卤代烷基包括氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、三氟甲基等。除非另外说明,卤代烷基具有1-12个碳原子。
“环烷基”是指可为单环或多环的环状烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。除非另外说明,环烷基具有3-12个碳原子。
“烷氧基”是指-O-(烷基),其中烷基如本文中所定义。因此,除非另外说明,给定结构的所有异构体包括在定义内。示例性烷基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。除非另外说明,烷氧基具有1-12个碳原子。除非另外说明,给定结构的所有结构异构体(例如所有对映异构体和所有非对映异构体)包括在该定义内。例如,除非另外说明,术语“丙氧基”意指包括正丙氧基和异丙氧基。
“芳基氧基”是指-O(芳基),其中芳基如本文中所定义。因此,芳基氧基的芳基部分可为取代的或未取代的。示例性芳基氧基包括但不限于苯氧基、萘基等。除非另外说明,芳基氧基通常具有6-14个碳原子。
“卤代烷氧基”是指具有卤素取代基的烷氧基,其中烷氧基和卤素基团如上文所定义。示例性卤代烷氧基包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、三氟乙氧基、全氟乙氧基(-OCF2CF3)、三氟叔丁氧基、六氟叔丁氧基、全氟叔丁氧基(-OC(CF3)3)等。除非另外说明,卤代烷氧基通常具有1-12个碳原子。
“烷基硫基”是指-S(烷基),其中烷基如上文所定义。示例性烷基包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、异丙基硫基、异丁基硫基等。除非另外说明,芳基硫基通常具有1-12个碳原子。
“杂芳基”是4-10个碳原子的芳族单环或多环环系,其具有至少一个选自下列的杂原子或杂基团:-O-、>N-、-S-、>NH或NR等,其中R为如本文中所定义的取代的或未取代的烷基、芳基或酰基。在该方面,当所述杂原子或杂基团可为>N-时,认为包括>NH或NR。示例性杂芳基包括吡嗪基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、噁三唑基、噁二唑基、哒嗪基、噻吩并嘧啶基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、1,3-苯并噁硫醇(benzoxathiole)、喹唑啉基、异喹啉基、喹啉基、吡啶基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、吡啶基、噻吩基等。除非另外说明,杂芳基通常具有4-10个碳原子。此外,所述杂芳基可在环碳原子处结合至杂环核心结构,或者,如果对于N-取代的杂芳基(例如吡咯)可应用,可通过杂原子结合至杂环核心结构,所述杂原子形式上去质子化,以形成直接的杂原子-嘧啶环键。
“杂环基”是3-10元非芳族饱和或不饱和的单环或多环环系,其具有至少一个选自下列的杂原子或杂基团:-O-、>N-、-S-、>NR、>SO2、>CO等,其中R为氢或者如本文中所定义的取代的或未取代的烷基、芳基或酰基。示例性杂环基包括氮丙啶基、咪唑烷基、2,5-二氢-[1,2,4]噁二唑基(oxadiazolenyl)、噁唑烷基、异噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧杂环己烷基(dioxanyl)、2,5-二氢-1H-咪唑基等。除非另外说明,杂环基通常具有2-10个碳原子。杂环基可通过形式上去质子化的杂原子结合,或者杂环基可通过所述杂环基的碳原子结合。
“杂环烷基”是指杂环基的饱和子集,即3-10元非芳族饱和单环或多环环系,其具有至少一个选自下列的杂原子或杂基团:-O-、>N-、-S-、>NR、>SO2、>CO等,其中R为氢或者如本文中所定义的取代的或未取代的烷基、芳基或酰基。示例性杂环烷基包括氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧杂环己烷基等。除非另外说明,杂环烷基通常具有2-10个碳原子,或者在另一方面,2-6个碳原子。杂环烷基可通过形式上去质子化的杂原子结合,或者杂环烷基可通过所述杂环烷基的碳原子结合。
“杂芳基氧基”是指杂芳基的芳基氧基型类似物。因此,杂芳基氧基意图描述如本文中所定义的杂芳基,其结合至氧原子,以形成[O-杂芳基]基团。除非另外说明,杂芳基氧基通常包含4-10个碳原子。
“环状”基团包括单环基团或双环基团,除非另外说明,其意图包括本文中所公开的所有环状基团,例如杂芳基、杂环基、杂环烷基和/或杂芳基氧基。
“烷氧基羰基”是指-C(O)O(烷基)基团,其中所述烷氧基羰基的烷基部分如本文中所定义。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“烯基”是包含烯官能度的脂族烃基,不管脂族烃基中的烯官能度的区域化学(regiochemistry)。除非另外说明,烯基通常具有2-12个碳原子,并且在另一方面,其为C2-C10烯基。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基等,包括所有区域化学,因此,“丁烯基”包括1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
“炔基”是包含炔官能度的脂族烃基,不管脂族烃基中的炔官能度的区域化学。除非另外说明,炔基通常具有2-12个碳原子,并且在另一方面,其为C2-C10炔基。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等,包括所有区域化学。因此,“丁炔基”包括1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
“烷氧基烷基”是烷氧基取代的烷基,其中烷氧基和烷基如本文中所定义。除非另外说明,烷氧基烷基通常具有2-20个碳原子。在一个方面,烷氧基烷基可为结合至(Cl-C10)烷基的(Cl-C10)烷氧基,其中烷氧基和烷基如本文中所定义,包括所有立体化学和所有区域化学。示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基异丙基、乙氧基异丁基等。
如本文中所使用的“氨基烷基”是指氨基取代的烷基,其中烷基如本文中所定义。除非另外说明,氨基烷基通常具有1-12个碳原子,因此,代表性氨基烷基可为氨基(Cl-C12)烷基,包括所有区域化学。示例性氨基烷基包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基等。
“环烷基取代的烷基”(也称作“环烷基烷基”)是指被环烷基取代基取代的烷基,其中烷基和环烷基如本文中所定义。因此,环烷基部分可为单环或多环烷基。除非另外说明,环烷基烷基可具有至多20个碳原子,不管碳原子在所述基团的烷基部分和环烷基部分之间如何分配,并且包括所有可能的立体化学和所有区域化学。例如,在一个方面,环烷基取代的烷基可包含结合至C1-C10烷基的(C3-C10)环烷基,其中所述环烷基部分可为单环或多环。示例性环烷基烷基包括但不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基、环辛基乙基、环辛基丙基等。
“环烷氧基”(也称作“环烷基氧基”)在本文中是指-O(环烷基)取代基,即包含环烷基的烷氧化物型基团,其中环烷基如本文中所定义。因此,所述环烷基部分可为单环或多环烷基,并且除非另外说明,环烷基烷基可具有至多20个碳原子。在一个方面,环烷氧基可为(C3-C10)环烷基-O-基团。示例性环烷氧基包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“酰基”是指(C1-C10)烷基-CO-基团,其中该结构中所使用的(C1-C10)烷基是指结合至CO基团以及另一化学基团的烷基连接基。酰基的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基等。
“亚烯基”是指在C2-C10链中包含至少一个C=C双键的(C2-C10)烃连接基。亚烯基的实例包括但不限于-CH=CH-、-CH2-CH=CH、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-CH=CH-等。因此,除非另外说明,亚烯基具有2-10个碳原子。
“卤代烷氧基烷基”是指卤代烷基-O-(C1-C10)烷基基团,即卤代烷氧基取代的烷基,其中卤代烷氧基和烷基如本文中所定义。除非另外说明,环烷基烷基可具有至多20个碳原子,不管碳原子在所述基团的卤代烷氧基部分和烷基部分之间如何分配,并且包括所有可能的立体化学和所有区域化学。在一个方面,例如卤代烷氧基烷基为卤代烷基-O-(C1-C10)烷基,所述基团可为结合至(C1-C10)烷基的(C1-C10)卤代烷基。示例性卤代烷氧基烷基包括三氟甲氧基甲基、氯甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、氯乙氧基乙基、三氟甲氧基丙基、六氟乙氧基乙基等。
“单烷基氨基”是指被单个烷基取代的氨基,即单(Cl-C20)烷基氨基。除非另外说明,单烷基氨基具有至多20个碳原子。在一个方面,单烷基氨基可为(Cl-C10)烷基取代的氨基。示例性单烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等。
“二烷基氨基”是指被两个独立地选择的烷基取代的氨基,即二(Cl-C10)烷基氨基。除非另外说明,二烷基氨基可具有至多20个碳原子。示例性二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基等。
式(II)和(III)中提及的基团和其它变量的定义具有以下限定的含义:
如本文中所使用,表述“烷基”是指具有1-10个碳原子的线性的或支化的烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。
如本文中所使用,表述“烷氧基”是指-O(烷基),其中烷基如上文所定义。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。除非另外说明,烷氧基具有1-10个碳原子。
如本文中所使用,表述“烷氧基烷基”意指在烷基上被至少一个烷氧基取代。烷氧基和烷基二者均具有如上文所限定的含义。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于乙氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基乙基、2-甲氧基丁-1-基、3,3-二甲氧基丙-1-基等。除非另外说明,烷氧基烷基通常具有1-10个碳原子。
如本文中所使用,表述“酰基”是指烷基-CO-基团,其中烷基如上文所定义。酰基是指结合至CO基团以及另一化学基团的烷基连接基。示例性酰基包括但不限于乙酰基、丙酰基等。酰基还包括甲酰基。
如本文中所使用,表述“芳基”意指取代的或未取代的苯基或萘基。取代的苯基或萘基的具体实例包括o-、p-、m-甲苯基,1,2-、1,3-、1,4-二甲苯基,1-甲基萘基,2-甲基萘基等。“取代的苯基”或“取代的萘基”还包括如本文中进一步定义的或本领域已知的任意可能的取代基。衍生的表述“芳基磺酰基”应相应地解释。
如本文中所使用,表述“环烷基”是指可为单环、双环、多环或稠合环系/桥环系的环状烷基。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另外说明,环烷基通常具有3至约10个碳原子。代表性桥环烷基包括但不限于金刚烷基、正金刚烷基(noradamantyl)、二环[1.1.0]丁烷基(butanyl)、降冰片基(二环[2.2.1]庚烷基(heptanyl))、降冰片烯基(二环[2.2.1]庚烷基)、降冰片二烯基(二环[2.2.1]庚二烯基)、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.2.1]辛烷基(octanyl)、二环[3.2.1]辛二烯基、二环[2.2.2]辛烷基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[2.2.2]辛二烯基、二环[5.2.0]壬烷基、二环[4.3.2]十一烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基等。
如本文中所使用,表述“卤素或卤代”表示氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用,表述“卤代烷基”意指在烷基上被至少一个卤素原子取代。卤素和烷基均具有如上文所限定的含义。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯乙基、三氯乙基等。除非另外说明,卤代烷基通常具有1-10个碳原子。
如本文中所使用,表述“卤代烷氧基”意指烷氧基上被至少一个卤素原子取代,其中烷氧基和卤素基团如上文所定义。示例性卤代烷氧基包括但不限于氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氯乙氧基、氟乙氧基、氯乙氧基、三氟乙氧基、全氟乙氧基(-OCF2CF3)、三氟叔丁氧基、六氟叔丁氧基、全氟叔丁氧基(-OC(CF3)3)等。除非另外说明,卤代烷氧基通常具有1-10个碳原子。
如本文中所使用,表述“杂环”或“杂环基”或“杂环的”是3-10元的饱和单环或多环环系,其具有至少一个选自下列的杂原子或杂基团:-O-、-N-、-S-、-SO2或-CO。示例性杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、异噁唑烷基、咪唑烷-2-酮基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉-1,1-二氧化物、噻唑烷基、1,3-二氧杂戊环基、1,4-二氧杂环己烷基等。除非另外说明,杂环基通常具有3至约10个碳原子。
如本文中所使用,表述“杂芳基”是3-10元的不饱和芳族或非芳族单环或多环环系,其具有至少一个选自下列的杂原子或杂基团:-O-、-N-、-S-、-SO2或-CO。示例性杂芳基包括但不限于噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、噻嗪基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、咪唑并噻唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并三唑基、吲唑基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑并吡啶基等。除非另外说明,杂芳基通常具有3至约10个碳原子。
如本文中所使用,表述“5-7元杂环基或杂芳基”表示具有5-7个环原子的如上文所定义的杂环基或杂芳基。示例性5-7元杂环基或杂芳基包括但不限于吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、四唑基、吗啉基、噁唑烷酮基等。
如本文中所使用,表述“OH”表示羟基。
如本文中所使用,表述“CN”表示氰基。
胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂:
CETP抑制剂是基本上水不溶性的、高疏水性的,并且由一组物理性质所表征。该类化合物的数种特征性质为:
(i)疏水性CETP抑制剂具有极低的水溶解度。极低的水溶解度意指在生理相关pH下(1-8的pH),最低水溶解度为小于约10μg/ml、小于约2μg/ml或小于约1μg/ml。
(ii)基本上不溶的、疏水性CETP抑制剂为它们是极疏水的。极疏水的意指药物的Clog P值为至少4.0的值、至少5.0的值或至少6.0的值。
(iii)非常高的剂量与溶解度比率。“非常高的剂量与溶解度比率”意指剂量与溶解度比率为至少1000ml的值,优选至少5,000ml的值、至少8,000ml的值或至少10,000ml的值。
(iv)具有非常低的绝对生物利用度。当将该亚类的药物以其未分散的状态口服给药时,其绝对生物利用度小于约10%,并且更经常地小于约5%。
在CETP抑制剂不受特定的结构种类限制时,本申请不受CETP抑制剂的任何特定结构或组别限制。而是,本申请具有对于作为一个种类的CETP抑制剂的一般适用性,所述种类倾向于由具有低溶解度的化合物构成。
在一个方面,本申请涉及药物组合物,其包含:
a)式(I)或(Ia′)或(II)或(III)的CETP抑制剂,
b)至少一种溶解度改善材料,
c)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
d)至少一种药学上可接受的赋形剂。
在上述方面的一个实施方案中,本申请涉及药物组合物,其包含:
a)式(I)的CETP抑制剂,
b)至少一种溶解度改善材料,
c)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
d)至少一种药学上可接受的赋形剂;其中式(I)如以下所定义,
或其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中:
A为下式的取代的或未取代的喹啉基:
其中Ra在每次出现时独立地选自:1)卤素、羟基或氰基;2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)CO2R6;并且p为0-3的整数,包括端值;
R1和R2独立地选自:1)氢;2)取代的或未取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;3)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7或CONR6R7;或者4)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re,其中n在每次出现时为1、2或3;Rx在每次出现时独立地选自烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者氢;Rd在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;并且Re在每次出现时独立地选自烷基或环烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者氢;
或者R1和R2连同它们所连接的双基Z一起形成取代的或未取代的单环或双环基团,其包含至多12个碳原子,并且除了Z之外任选地包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R3选自:1)氢或氰基;2)具有至多12个碳原子的取代的烷基;3)取代的或未取代的芳基,或者取代的或未取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;或者4)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7、CONR6R7、C(S)NR6R7、C(S)NC(O)OR8或C(S)SR8;或者5)选自下列的取代的或未取代的基团:4,5-二氢噁唑基、四唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噻唑基或噁唑基;其中任意任选的取代基独立地选自:a)烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者b)CO2R9,其中R9为具有至多12个碳原子的烷基;
其中当R3为芳基、杂环基或杂芳基时,R3任选地被至多三个独立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基,或R11;
R4在每次出现时独立地选自:1)卤素、氰基或羟基;2)烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者4)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7、CONR6R7或(CH2)qNR6R7,其中q为0-5的整数,包括端值;
m为0-3的整数,包括端值;
或者R4 m是稠合环状基团,其包含3-5个额外的环碳原子,包括端值,并且任选地包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R5在每次出现时独立地选自:1)烷氧基、卤代烷氧基或环烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;3)羟基、NR6R7、CO2R6、COR8或SO2R8;或者4)取代的或未取代的杂环烷基,其包含3-7个环碳原子,以及1-3个独立地选自下列的杂原子或杂基团,包括端值:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R6和R7在每次出现时独立地选自:1)氢;2)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
或者R6和R7连同它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的环状基团,其具有3-7个环碳原子,并且除了R6和R7结合的氮原子之外任选地包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子:O、N、S或NR10;
R8在每次出现时独立地选自:1)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R10在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;
Z为N或CH;或者ZR1基团为S、CO或SO2;或者ZR1R2基团为-C≡CR2;
R11独立地选自:
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子;
2)取代的或未取代的杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂芳基或杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:具有至多12个碳原子的烷基或羟基;或者
3)-CO-Z2-R13、-CO-R12、-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-NR15R16、-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13、-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-R14、-O-R12-(CH2)r-R13、-O-R14-CO-O-R13、-O-(CH2)r-R12、-O-(CH2)r-NR′R″、-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-SR8、-O-(CH2)r-CO2-R13、-O-(CH2)r-CONR′R″、-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-SO2R8、-O-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13、-S-(CH2)r-CONR′R″、-SO2-(CH2)r-OR13、-SO2-(CH2)r-CONR′R″、-(CH2)r-O-CO-R8、-(CH2)r-R12、-(CH2)r-R13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-(CH2)r-Z2-R13或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13;
r在每次出现时独立地为1、2或3;
R12在每次出现时独立地选自取代的或未取代的杂环基,其具有至多12个碳原子,包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:酰基、烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者-COOH;
R13在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基或任选地被至少一个羟基取代的烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R14在每次出现时独立地选自杂环基、环烷基或芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
Z2在每次出现时独立地选自NR10或O;
R′和R″在每次出现时独立地选自氢或者具有至多12个碳原子的烷基;并且
R15和R16在每次出现时独立地选自:1)氢;2)具有至多12个碳原子的烷基;或者3)-(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-R14、-COR13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2R13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO2-(CH2)r-R12、-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2-(CH2)r-OR13、-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13、-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13或-CO-NH-(CH2)r-OR13;
或者R15和R16连同它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的环状基团,其包含至多12个碳原子,任选地包含至少一个独立地选自下列的额外的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;其中任意取代的环状基团被至多三个独立地选自下列的取代基取代:1)羟基;2)烷基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)COOR13、-Z2-(CH2)r-R13、-COR13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-CO2-R13、-SO2R8、-SO2NR′R″或-NR′R″;
其中-(CH2)r-连接基在任一次出现时任选地被至少一个独立地选自下列的基团取代:羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基;
当R1和R2不形成单环或双环基团时,R1和R2任选地被1个或2个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;或者2)卤素、氰基或羟基;
当R1和R2连同它们所连接的双基Z一起形成单环或双环基团时,所述环状基团任选地被至少一个独立地选自下列的取代基取代:1)卤素、氰基或羟基;2)烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、环烷基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、杂芳基或杂芳基氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7或CONR6R7;
R4、R6、R7和R8任选地被至少一个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;
并且R5任选地被至少一个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)具有至多12个碳原子的烷基。
在上述方面的一个实施方案中,本申请涉及药物组合物,其包含:
a)式(Ia’)的CETP抑制剂,
b)至少一种溶解度改善材料,
c)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
d)至少一种药学上可接受的赋形剂;其中式(Ia’)如以下所定义,
或其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中A-ZR1R2为:
其中Ra在每次出现时独立地选自:1)氢、卤素、氰基或羟基;2)烷基、卤代烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;3)CO2R6、COR8、NR6R7或SO2R8;
p为0-3的整数,包括端值;
Z为N或CH;或者ZR1基团为S、SO、CO或SO2;或者ZR1R2基团为C≡CR2或-C(O)Z3Rf,其中Rf为烷基、环烷基或(环烷基)烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,或氢;并且Z3为O或NRk,其中Rk为烷基、环烷基或(环烷基)烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,或氢;
R1和R2独立地选自:1)氢;2)具有至多6个碳原子的烷基;3)具有至多6个碳原子的环烷基;4)COR8;或者5)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re;其中n在每次出现时为1或2;Rd在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;并且Re在每次出现时独立地选自烷基或环烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,或氢;
或者R1和R2一起形成取代的或未取代的单环或双环基团,其包含至多12个碳原子,并且任选地包含1个或2个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N或NR10;其中所述环状基团上的任意任选的取代基选自:1)具有至多6个碳原子的环烷基;或者2)具有至多2个碳原子的烷基;
R3选自:1)氰基;2)具有至多12个碳原子的取代的或未取代的烷基;3)取代的或未取代的芳基,或者取代的或未取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基,其包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;其中任一个具有至多12个碳原子;或者4)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7、CONR6R7、C(S)NR6R7、C(=NH)OR8、C(S)NHC(O)OR8或C(S)SR8;其中当R3为烷基、芳基、杂环基或杂芳基时,R3任选地被至多三个独立地选自R11的取代基取代;
R4在每次出现时独立地选自:1)卤素、羟基或氰基;或者2)烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基,其中任一个具有至多4个碳原子;并且m为1-3的整数,包括端值;
R5在每次出现时独立地选自:1)取代的或未取代的环烷基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R6和R7在每次出现时独立地选自:1)氢;2)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R8在每次出现时独立地选自:1)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R10在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;
R11独立地选自:
1)卤素、羟基或氰基;
2)烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子;
3)取代的或未取代的杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂芳基或杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:具有至多12个碳原子的烷基或羟基;或者
4)-CO-Z2-R13、-CO-R12、-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-NR15R16、-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13、-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-R14、-O-R12-(CH2)r-R13、-O-R14-CO-O-R13、-O-(CH2)r-R12、-O-(CH2)r-NR′R″、-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-SR8、-O-(CH2)r-CO2-R13、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-CONR′R″、-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-SO2R8、-O-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-OR13、-S-(CH2)r-CONR′R″、-SO2-(CH2)r-OR13、-SO2-(CH2)r-CONR′R″、-(CH2)r-O-CO-R8、-(CH2)r-R12、-(CH2)r-R13、-(CH2)r-NH-(CH2)r-OR13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-(CH2)r-Z2-R13、-(CH2)r-NH-CO-Z2-R13或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13;
r在每次出现时独立地为1、2或3;
R12在每次出现时独立地选自取代的或未取代的杂环基,其具有至多12个碳原子,包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:酰基、烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者-COOH;
R13在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基或任选地被至少一个羟基取代的烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R14在每次出现时独立地选自:杂环基、环烷基或芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
Z2在每次出现时独立地选自NR10或O;
R′和R″在每次出现时独立地选自氢或者具有至多12个碳原子的烷基;并且
R15和R16在每次出现时独立地选自:1)氢;2)具有至多12个碳原子的烷基;或者3)-(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-R14、-COR13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2R13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO2-(CH2)r-R12、-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2-(CH2)r-OR13、-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13、-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13或-CO-NH-(CH2)r-OR13;
或者R15和R16一起形成取代的或未取代的环状基团,其包含至多12个碳原子,任选地包含至少一个独立地选自下列的额外的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;其中任意取代的环状基团被至多三个独立地选自下列的取代基取代:1)羟基;2)烷基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)COOR13、-Z2-(CH2)r-R13、-COR13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-CO2-R13、-SO2R8、-SO2NR′R″或-NR′R″;并且
其中-(CH2)r-连接基在任一次出现时任选地被至少一个独立地选自下列的基团取代:羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基;
其中当R1和R2不形成单环或双环基团时,R1和R2任选地被1个或2个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;或者2)卤素、氰基或羟基;
其中当R1和R2一起形成单环或双环基团时,所述单环或双环基团任选地被至少一个独立地选自下列的取代基取代:1)卤素、氰基或羟基;2)烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、环烷基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、杂芳基或杂芳基氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)CO2R6、(CH2)qCOR8、SO2R8、SO2NR6R7或CONR6R7;或者4)(CH2)qCO2(CH2)qCH3,其中q独立地选自0-3的整数,包括端值;并且
R4、R6、R7和R8任选地被至少一个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;并且
R5任选地被至少一个独立地选自下列的取代基取代:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)(CH2)tORj或(CH2)tCOORj,其中t为1-3的整数,包括端值,并且Rj为氢或者具有至多12个碳原子的烷基。
在另一方面,本申请涉及药物组合物,其包含:
a)式(II)的CETP抑制剂,
b)至少一种溶解度改善材料,
c)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
d)至少一种药学上可接受的赋形剂;其中式(II)如以下所定义,
或其立体异构体或其药学上可接受的盐;其中,
R表示
R1和R2独立地选自氢、酰基、卤代烷基、-(CHRe)qR3、选自烷基或环烷基的任选地取代的基团,其中任选的取代基在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基;
R3为选自下列的基团:烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,其中R3任选地被选自下列的基团取代:卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基;
Ra在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基;
Rb在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基;
Rc独立地选自氢、氰基、卤素、-C(=O)-Rf、-CONRgRh、-C(=O)-CH≡CH-NRiRj、选自下列的任选地取代的基团:环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环,其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基;
Rd为氢或烷基;
Re在每次出现时独立地选自氢、烷基或烷氧基;
Rf为氢或烷基;
Rg和Rh独立地表示氢或烷基;
Ri和Rj独立地表示氢或烷基;
m为0、1或2;
n为0、1、2或3;
p为1或2;并且
q为0、1、2、3、4或5。
在另一方面,本申请涉及药物组合物,其包含:
a)式(III)的CETP抑制剂,
b)至少一种溶解度改善材料,
c)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
d)至少一种药学上可接受的赋形剂;其中式(III)如以下所定义,
或其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,
R表示氢或
X表示–CH或–N;
R1和R2相互独立地选自氢、酰基、烷基或-(CH2)p-环烷基;
Ra和Raa相互独立地选自氢或烷基;
Rb在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基;
Rc在每次出现时独立地选自:氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-COORd、-C(=O)-Re、-CONRgRh、-C(=O)-CH=CH-NRiRj、-NHCORt、选自下列的任选地取代的基团:环烷基、芳基、杂芳基或杂环,其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基;
Rd、Re、Rg、Rh、Ri和Rj在每次出现时相互独立地表示氢或烷基;
Rt选自氢、烷基或环烷基;
n为0、1、2或3;
p为0、1或2;并且
q为1或2。
在另一实施方案中,本申请提供药物组合物,其包含一种或多种式(I)、(Ia’)、(II)或(III)的具体化合物,并且列举如下:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,本申请提供药物组合物,其包含一种或多种式(I)的具体化合物,并且列举如下:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,本申请提供药物组合物,其包含一种或多种式(II)的具体化合物,并且列举如下:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,本申请提供药物组合物,其包含一种或多种式(III)的具体化合物,并且列举如下:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中,本申请提供药物组合物,其包含一种或多种式(I)、(Ia’)、(II)或(III)的具体化合物,并且列举如下:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一方面,本申请提供组合物,其中所述式(I)、(Ia′)、(II)或(III)的CETP抑制剂与足量的至少一种溶解度改善材料合并,使得所述组合物对于吸收提供最大药物利用度。
在另一实施方案中,可将本申请的式(I)、(Ia’)、(II)或(III)的CETP抑制剂与至少一种溶解度改善材料合并为固体无定形分散物或固体溶液或掺合物或简单的物理混合物的形式。
在另一方面,本申请涉及药物组合物,其包含式(I)或(Ia’)或(II)或(III)的CETP抑制剂和溶解度改善材料的固体无定形分散物,其中至少10wt%的所述CETP抑制剂为非结晶的,其中在所述溶解度改善材料不存在下,于1-8的任意pH下,所述CETP抑制剂在水溶液中的溶解度小于10μg/ml、2μg/ml或小于1μg/ml。
在上述方面的一个实施方案中,所述固体无定形分散物包含含有所述式(I)或(Ia’)或(II)或(III)的CETP抑制剂和所述溶解度改善材料的颗粒,并且所述固体无定形分散物的玻璃化转变温度不同于单独的纯无定形CETP抑制剂的玻璃化转变温度并且不同于单独的纯溶解度改善材料的玻璃化转变温度。
在上述方面的一个实施方案中,至少10wt%的所述CETP抑制剂为非结晶的。
在另一实施方案中,在所述溶解度改善材料不存在下,于1-8的任意pH下,CETP抑制剂在水溶液中的溶解度小于10μg/ml。
在另一实施方案中,在所述溶解度改善材料不存在下,于1-8的任意pH下,CETP抑制剂在水溶液中的溶解度小于2μg/ml。
在另一实施方案中,在所述溶解度改善材料不存在下,于1-8的任意pH下,CETP抑制剂在水溶液中的溶解度小于1μg/ml。
在另一实施方案中,所述组合物为固体无定形分散物的形式。
在另一实施方案中,所述固体无定形分散物的玻璃化转变温度不同于单独的纯无定形CETP抑制剂的玻璃化转变温度并且不同于单独的纯溶解度改善材料的玻璃化转变温度。
在一个实施方案中,CETP抑制剂选自式(I)的化合物,其如上文所定义。
在一个实施方案中,CETP抑制剂选自式(Ia’)的化合物,其如上文所定义。
在一个实施方案中,CETP抑制剂选自式(II)的化合物,其如上文所定义。
在一个实施方案中,CETP抑制剂选自式(III)的化合物,其如上文所定义。
在另一方面,本申请提供向有需要的患者给药药物组合物的方法,其中所述组合物包含:
a)式(I)或(Ia′)或(II)或(III)的CETP抑制剂,
b)至少一种溶解度改善材料,
c)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
d)至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本申请涉及药物组合物,其包含CETP抑制剂和溶解度改善材料的分散物,其中所述分散物被以液态喷射到惰性载体上以形成固体无定形分散物,其中至少10wt%的所述CETP抑制剂为非结晶的,其中在所述溶解度改善材料不存在下,于1-8的任意pH下,所述CETP抑制剂在水溶液中的溶解度为小于10μg/ml、小于2μg/ml或小于1μg/ml。在上述方面的一个实施方案中,所述固体无定形分散物包含含有所述CETP抑制剂和所述溶解度改善材料的颗粒,并且所述固体无定形分散物的玻璃化转变温度不同于单独的纯无定形CETP抑制剂的玻璃化转变温度并且不同于单独的纯溶解度改善材料的玻璃化转变温度。
在另一实施方案中,本申请的组合物可用于治疗或预防可用CETP抑制剂治疗或预防的疾病,其包括动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、咽峡炎、缺血、心肌缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖症和内毒素血症。所述组合物还可用于预防或延迟某些疾病或不良事件(例如心肌梗死、缺血、心肌缺血和卒中)的复发。
在另一实施方案中,所述溶解度改善材料通常可占所述组合物的约5重量%至约80重量%、约10重量%至约75重量%、约15重量%至约70重量%。
在另一方面提供制备药物组合物的方法,所述药物组合物包含:
a)式(I)或(Ia′)或(II)或(III)的CETP抑制剂,
b)至少一种溶解度改善材料,
c)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
d)至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面,本申请涉及药物组合物,其包含:
a)式(I)或(Ia′)或(II)或(III)的CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料的固体无定形分散物,
b)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
c)至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面提供制备药物组合物的方法,其包括:
a)将式(I)或(Ia′)或(II)或(III)的CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料在一种或多种溶剂中溶解,
b)任选地向步骤a的混合物中加入一种或多种湿润剂,
c)将步骤b的混合物喷雾干燥,以移除所述溶剂并形成固体无定形分散物,
d)收集喷雾干燥的固体无定形分散物,以及
e)将步骤d的所述固体无定形分散物粉末与至少一种药学上可接受的赋形剂合并,以形成期望的剂型。
在上述方面的一个实施方案中,其中CETP抑制剂选自式(I)的化合物,其如之前所定义。
在上述方面的另一个实施方案中,其中CETP抑制剂选自式(Ia’)的化合物,其如之前所定义。
在上述方面的另一个实施方案中,其中CETP抑制剂选自式(II)的化合物,其如之前所定义。
在上述方面的另一个实施方案中,其中CETP抑制剂选自式(III)的化合物,其如之前所定义。
在另一方面,所述包含CETP抑制剂和溶解度改善材料的固体无定形分散物可通过喷雾包衣方法来制备,所述方法由以下组成:将所述CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料在常见溶剂中溶解,并将混合物喷射在惰性载体上,以形成固体无定形分散物层。
在另一方面提供制备药物组合物的方法,其包括:
a)将CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料在一种或多种溶剂中溶解,
b)任选地向步骤a的混合物中加入一种或多种湿润剂,
c)将步骤b的混合物喷射在惰性载体上,
d)收集有所述固体无定形分散物层的载体,以及
e)任选地将步骤d的有所述固体无定形分散物层的载体与至少一种药学上可接受的赋形剂合并,以形成期望的剂型。
在上述方面的一个实施方案中,其中CETP抑制剂选自式(I)的化合物,其如之前所定义。
在上述方面的另一个实施方案中,其中CETP抑制剂选自式(Ia’)的化合物,其如之前所定义。
在上述方面的另一个实施方案中,其中CETP抑制剂选自式(II)的化合物,其如之前所定义。
在上述方面的另一个实施方案中,其中CETP抑制剂选自式(III)的化合物,其如之前所定义。
在另一方面,药物组合物包含CETP抑制剂和溶解度改善材料的固体无定形分散物,所述组合物在使用环境中提供最大浓度的CETP抑制剂,所述浓度为由对照组合物(包含等量的所述CETP抑制剂和游离形式的所述溶解度改善材料)所提供的最大浓度的至少约10倍。如本文中所使用,“使用环境”可以是人GI道的体内环境,或者测试溶液的体外环境,诸如磷酸盐缓冲盐水(PBS)或禁食模拟胃液或禁食模拟肠液或简化模拟肠液。
现已发现当使用本文中描述化合物配制时,由此形成的制剂表现出水溶液浓度和生物利用度的显著的提高。
在一个方面,本申请提供包含式(I)、(Ia’)、(II)或(III)的CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料的组合物,其中当在USP 2型设备中,于25rpm和37℃下测试时,在30分钟的时间于900ml pH 6.5的简化模拟肠液中,所述组合物释放不多于50%。
在另一方面,本申请提供包含式(I)、(Ia’)、(II)或(III)的CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料的组合物,其中当在USP 2型设备中,于25rpm和37℃下测试时,在60分钟的时间于900ml pH 6.5的简化模拟肠液中,所述组合物释放不多于75%。
在另一方面,本申请提供包含式(I)、(Ia’)、(II)或(III)的CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料的组合物,其中当在USP 2型设备中,于25rpm和37℃下测试时,在360分钟的时间于900ml pH 6.5的简化模拟肠液中,所述组合物释放不少于90%。
在一个实施方案中,本申请提供包含式(I)、(Ia′)、(II)或(III)的CETP抑制剂以及至少一种溶解度改善材料的组合物,其中当将所述组合物向哺乳动物给药时,在进食与禁食状态下,所述组合物提供的曲线下面积(AUC0-48)曲线的比率为约1:3。
在另一实施方案中,本申请提供包含式(I)、(Ia′)、(II)或(III)的CETP抑制剂以及至少一种溶解度改善材料的组合物,其中当将所述组合物向哺乳动物给药时,在进食与禁食状态下,所述组合物提供的最大血浆曲线(Cmax)的比率为约1:3。
本文中术语“哺乳动物”意指犬,包括犬(包括雄性或雌性)的任何品种。
本文中术语“C”意指药物在个体的血浆或血清中的浓度,其由浓度/时间曲线计算或估算,并以μM的单位表示。为了方便,本文中可将该浓度称作“药物血浆浓度”、“血浆药物浓度”或“血浆浓度”。
本文中术语“Cmax”意指观察到的最大血清浓度或由浓度/时间曲线计算或估算的最大血清浓度,并以μM的单位表示。
如本文中所使用的术语“AUC0-48”意指血浆浓度-时间曲线下面积,其通过对完整的48小时间隔内的梯形法则来计算。
溶解度改善材料:
所述组合物包含至少一种溶解度改善材料。术语“溶解度改善材料”是指以足以使得组合物对于吸收提供最大药物利用度的量存在的任意材料。在吸收部位(即胃肠(GI)道)的最大药物利用度进而提供与由等量的CETP抑制剂而无任何溶解度改善材料组成的对照相比,改善的生物利用度。
适合在本申请的多个方面使用的溶解度改善材料应为药学上可接受的,并且在生理相关pH(例如1-8)下,在水溶液中应具有至少一些溶解度。几乎任何中性或可电离的在1-8的pH范围的至少一部分下水溶液溶解度为至少0.1mg/mL的材料都可以是适合的。
所述溶解度改善材料本质上可以是“两亲的”,意指其具有疏水性部分和亲水性部分。聚合物的两亲性质使得不溶性药物分子(诸如CETP抑制剂)与聚合物的疏水区域相互作用,而亲水区域使得这些结构在水溶液中保持为稳定的胶体,从而使药物在延长的时间内在GI腔中保持溶解的状态,并促进更好的吸收。
可在本申请中使用的溶解度改善材料包括不可电离的(中性)非纤维素聚合物。适合的实例包括但不限于乙烯基聚合物和具有羟基、烷基、酰基氧基和环酰胺的取代基的共聚物。这些包括其重复单元的至少一部分为未水解(乙酸乙烯基酯)形式的聚乙烯基醇(例如聚乙烯基醇-聚乙酸乙烯基酯共聚物);聚乙烯基吡咯烷酮;聚乙烯聚乙烯基醇共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯基酯共聚物。非纤维素的不可离子的聚合物还包括聚乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯基吡咯烷酮的共聚物,诸如聚乙烯基吡咯烷酮-聚乙酸乙烯基酯共聚物,其以Kollidon聚合物和共聚物的形式得到。市售可得的为VA64(共聚维酮)。
在一个实施方案中,溶解度改善材料可包括可电离的非纤维素聚合物。适合的实例包括但不限于羧酸官能化的乙烯基聚合物,诸如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯,例如共聚物;胺官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯;蛋白质;以及羧酸官能化的淀粉,诸如羟乙酸淀粉。
溶解度改善材料还可包括两亲的非纤维素聚合物,其为相对亲水的和相对疏水的单体的共聚物。实例包括之前提及的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物两亲聚合物的另一实例为环氧乙烷(或乙二醇)与环氧丙烷(或丙二醇)的嵌段共聚物,其中聚(丙二醇)寡聚体单元是相对疏水的,并且聚(乙二醇)单元是相对亲水的,其以的商品名市售,并且聚氧化乙烯(PEO)以POLYOXTM的商品名销售。
在另一实施方案中,这样的聚合物可包含具有至少一个酯-和/或醚-连接的取代基的可电离的和中性的(或不可电离的)纤维素聚合物,其中对于各聚合单元,所述聚合物具有至少0.05的取代度。应注意本文中使用的命名法,在“纤维素”前描述的醚-连接的取代基为连接至醚基团的基团;例如“乙基纤维素”是纤维素的衍生物,其中纤维素的重复葡萄糖单元上的一些羟基被转化为乙基醚基团。类似地,在“纤维素”后描述的酯连接的取代基为羧酸酯;例如“纤维素邻苯二甲酸酯”中邻苯二甲酸酯基的一个羧酸基团与纤维素的葡萄糖重复单元的一个游离羟基反应,并且另一个羧基未反应。类似地,“纤维素乙酸邻苯二甲酸酯”(CAP)是指具有通过酯连接基连接至纤维素的葡萄糖重复单元的数个羟基的乙酸酯基和邻苯二甲酸酯基的纤维素聚合物家族中的任一种。其它的纤维素聚合物家族类型可具有以相对少量存在使得取代基基本上不改变所得的纤维素聚合物的性能的另外的取代基。
两亲性纤维素包括其中母体纤维素聚合物的存在于各糖重复单元(即例如葡萄糖重复单元)上的3个羟基中的任一个或全部已被至少一个相对疏水的取代基取代的聚合物。疏水的取代基可为如果取代至足够高的取代水平或取代度,可使纤维素聚合物为基本上水溶液中不溶的基本上任意取代基。
疏水的取代基的实例包括醚连接的烷基,诸如甲基、乙基、丙基、丁基等;或酯连接的烷基,诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等;以及醚-和/或酯-连接的芳基,诸如苯基、苯甲酸酯或苯醚。聚合物的亲水区域可为相对未取代的那些部分(因为未取代的羟基本身相对亲水),或者被亲水取代基取代的那些区域。亲水取代基包括醚-或酯-连接的不可电离的基团,诸如羟基烷基取代基(羟基乙基、羟基丙基),和烷基醚基,诸如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特别优选的亲水性取代基为醚-或酯-连接的可电离的基团,诸如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸酯。
在一个实施方案中,纤维素聚合物包括中性聚合物,其意指聚合物在水溶液中是基本上不可电离的。这样的聚合物包含不可电离的取代基,其可为醚连接的或酯连接的。代表性的醚连接的不可电离的取代基包括:烷基,诸如甲基、乙基、丙基、丁基等;羟基烷基,诸如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等;以及芳基,诸如苯基。代表性的酯连接的不可电离的取代基包括:烷基,诸如乙酸酯,丙酸酯,丁酸酯等;以及芳基,诸如苯醚。然而,当包含芳基时,所述聚合物可能需要包含足够量的亲水性取代基以使得聚合物在1-8的任意生理相关pH下具有至少一些水溶解性。
不可电离的纤维素聚合物的适合的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。
在一个实施方案中,中性纤维素聚合物本质上是两亲的。聚合物的适合的实例包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯,其中相对于聚合物上的其它重复单元,其具有比未取代的羟基或羟丙基取代基相对更高数目的甲基或乙酸取代基的纤维素重复单元来构成疏水区域。
纤维素聚合物的代表性种类包括在生理相关pH下至少部分可电离并且含有至少一个可电离取代基(其可为醚连接或酯连接)的聚合物。理想的醚连接的可电离取代基包括羧酸,诸如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸、烷氧基苯甲酸(诸如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸)、烷氧基邻苯二甲酸的多种异构体(诸如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸)、烷氧基烟酸的多种异构体(诸如乙氧基烟酸)以及皮考啉酸的多种异构体(诸如乙氧基皮考啉酸等);硫代羧酸,诸如硫代乙酸;取代的苯氧基,诸如羟基苯氧基等;胺,诸如氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基等;磷酸酯,诸如乙氧基磷酸酯;和磺酸酯,诸如乙氧基磺酸酯。代表性酯连接的不可电离的取代基包括:羧酸,诸如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、偏苯三酸酯以及吡啶二羧酸的多种异构体等;硫代羧酸,诸如硫代琥珀酸酯、取代的苯氧基,诸如氨基水杨酸;胺,诸如天然或合成的氨基酸,如丙氨酸或苯丙氨酸;磷酸酯,诸如乙酰基磷酸酯;以及磺酸酯,诸如乙酰基磺酸酯。为了使芳族取代的聚合物也具有所需的水溶液溶解度,还需要有足够的连接至聚合物的亲水性取代基(诸如羟丙基或羧基官能团),以使所述聚合物至少在任意可电离的基团被电离的pH值下是水溶液中可溶的。在一些情况下,所述芳族取代基可以自身是可电离的,诸如邻苯二甲酸盐或偏苯三酸盐取代基。
在生理相关pH下至少部分可电离的纤维素聚合物的适合的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羧甲基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二甲酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基皮考啉酸纤维素乙酸酯。
性质上是两亲的,具有亲水和疏水区域的纤维素聚合物包括诸如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸偏苯三酸酯的聚合物,其中与无乙酸酯取代基或具有一个或多个可电离的邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基的那些相比,具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元为疏水的。
纤维素可电离聚合物的最常见子集为具有羧酸官能化芳族取代基和烷基化物取代基并因此是两亲的那些。这样的纤维素聚合物的适合的实例包括但不限于纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二甲酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基皮考啉酸纤维素乙酸酯。
纤维素可电离聚合物的另一子集可包含非芳族羧酸酯取代基。聚合物的适合的实例可包括但不限于羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯和羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯。
在另一实施方案中,聚合物可由中和的酸性聚合物组成。“中和的酸性聚合物”意指其中绝大部分的“酸性基团”或“酸性取代基”已被“中和”(即以其去质子化的形式存在)的任意酸性聚合物。“中和的酸性纤维素聚合物”应相应地解释,即其中绝大部分的“酸性基团”或“酸性取代基”已被“中和”的任意纤维素“酸性聚合物”。“酸性聚合物”意指具有显著数目的酸性基团的任意聚合物。通常,显著数目的酸性基团会为每克聚合物大于或等于约0.1毫克当量的酸性基团。“酸性基团”包括足够酸性的使得与水接触或溶解在水中时,可向水至少部分地贡献氢阳离子,并从而增加氢离子浓度的任意官能团。该定义包括当官能团共价连接至聚合物时使其pKa小于约10的任意官能团或“取代基”(如其被称作)。包括在以上描述中的适合种类的官能团包括羧酸、硫代羧酸、磷酸盐、酚基和磺酸盐。这样的官能团可构成聚合物的主结构(如对于聚丙烯酸),但其更通常地共价结合至母体聚合物的主链,并因此被称作“取代基”。
当将适合用于本发明的组合物的具体聚合物混合时,这样的聚合物的掺合物也可以是适合的。因此,除单一种类的聚合物,术语“溶解度改善材料”意图包括聚合物的掺合物。
在一个实施方案中,所述溶解度改善材料可包括可电离非纤维素和可电离纤维素聚合物的掺合物、可电离非纤维素和不可电离纤维素聚合物的掺合物、可电离非纤维素和不可电离非纤维素聚合物的掺合物,或其任意组合。
湿润剂
本申请的组合物任选地包含一种或多种湿润剂。考虑到湿润剂通常通过促进湿润来提高溶出速率,从而提高溶解的药物的最大浓度。所述湿润剂还可用于制备如本文中所述的包含一种或多种CETP抑制剂的分散物。还考虑到湿润剂通常通过与溶解的药物相互作用(通过如络合作用、形成包合络合物、形成胶束以及吸附至固体药物的表面的机制和多种其它可能的机制)来抑制药物的结晶或沉淀以稳定化无定形分散物。
湿润剂性质上可为阳离子的、阴离子的和非离子的。湿润剂的适合的实例包括但不限于脂肪酸和烷基磺酸盐;阳离子湿润剂诸如苯扎氯铵(可得自Lonza,Inc.,Fairlawn,N.J.的HYAMINE 1622);阴离子湿润剂,诸如磺基琥珀酸钠二辛酯(多库酯钠)和月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠);山梨糖醇酐脂肪酸酯(表面活性剂的SPAN系列);维生素E TPGS;聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(表面活性剂的TWEEN系列,可得自ICI Americas Inc.,Wilmington,Del.);聚氧化乙烯蓖麻油和氢化蓖麻油,诸如CREMOPHORRH-40和CREMOPHOR EL;LIPOSORB P-20(可得自Lipochem Inc.,Patterson N.J.);CAPMUL POE-0(可得自Abitec Corp.,Janesville,Wis.),和天然表面活性剂,诸如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、卵磷脂和其它磷脂以及单和二甘油酯、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯、硬脂醇、十八醇十六醇混合物、胆固醇、聚氧化乙烯蓖麻毒蛋白油、聚乙二醇甘油酯(例如)、泊洛沙姆(例如PLURONICS和 其为环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)及其混合物。
在一个实施方案中,湿润剂通常可占所述组合物的至多约15重量%、至多约12.5重量%、至多约10重量%、至多约7.5重量%。
药学上可接受的赋形剂:
本申请的组合物可包含适合量的药学上可接受的赋形剂,其对于制备适合的剂型会是必须的。可在本发明的组合物中使用的药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于一种或多种稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂/助流剂、缓冲剂、着色剂、调味剂或其组合。
填充剂或稀释剂的实例包括但不限于玉米淀粉、乳糖、白糖、蔗糖、可压缩糖、糖果糖(sugar confectioners)、葡萄糖、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸二氢钙二水合物、磷酸氢二钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素(MCC,例如CEOLUSTMUF/KG/PH)、硅化MCC(例如PROSOLVTMHD 90、PROSOLVTMSMCC 90)、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、拉克替醇、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉以及包含一种或多种上述材料的组合。
粘合剂的实例包括但不限于聚维酮、本领域已知的多种淀粉(包括玉米淀粉、预胶化淀粉)、微晶纤维素(MCC,例如CEOLUSTMUF/KG/PH)、硅化MCC(例如PROSOLVTMHD 90、PROSOLVTMSMCC 90)、微细(microfine)纤维素、乳糖、碳酸钙、硫酸钙、糖、甘露醇、山梨糖醇、葡聚糖结合剂、糊精、麦芽糊精、右旋糖、磷酸氢二钙二水合物、磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、硬脂酸、树胶、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(例如KLUCELTMEF,METHOCELTME5优质)以及具有粘合性质的其它药学上可接受的物质。
崩解剂的实例包括但不限于交联聚乙烯基吡咯烷酮、玉米淀粉(cornstarch)、马铃薯淀粉、玉米淀粉(maize starch)和变性淀粉、琼脂、碳酸钙、碳酸钠、海藻酸、交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素及其混合物。
可在本发明中使用的润滑剂和助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅(诸如200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠、硅胶及其混合物,以及具有润滑或助流性质的其它物质。
可以使用的缓冲剂的实例包括但不限于磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和组氨酸缓冲剂。
还可以使用着色剂和调味剂,并且其可选自任意FDA批准用于口服使用的着色剂和调味剂。
剂型和制备方法:
本申请的组合物可制备为口服剂型,例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、用于悬浮的粉末、混悬剂、颗粒剂和/或微粒剂。
在本申请的一个方面中,组合物的CETP抑制剂和溶解度改善材料相对于其它赋形剂的比率可分别为1:0.1至1:10。
在一个实施方案中,可将本申请的包含CETP抑制剂的组合物用至少一种溶解度改善材料处理为固体无定形分散物或固体溶液或掺合物或简单的物理混合物的形式。
可根据任意已知的生成无定形状态的方法来制备本申请的CETP抑制剂的固体无定形分散物。组合物中无定形状态的CETP抑制剂可为至少10%、至少20%、至少40%或至少60%。存在于无定形分散物中的CETP抑制剂可为基本上无定形的,并且可在整个溶解度改善材料中基本上均匀地分布。本发明的结晶和CETP抑制剂的相对量可通过数种分析方法测定,包括差示扫描量热法(DSC)和X射线粉末衍射(XRPD)。
制备固体无定形分散物的方法包括研磨和挤出;熔化方法,诸如高温熔融、热熔挤出、熔融方法和熔化冻结方法;以及溶剂方法,包括非溶剂沉淀法、喷雾包衣和喷雾干燥。本申请的分散物可通过这些方法中的任一种来制备,所述分散物中的CETP抑制剂通常具有最大生物利用度和稳定性。
通常,随着分散物的均匀性(homogeneity)程度增加,CETP抑制剂对于吸收的利用度提高,从而也提高相对生物利用度。本发明的分散物可具有单一玻璃化转变温度,这表明药物和溶解度改善材料之间高度的均匀性。
在一个实施方案中,存在于本申请的分散物中的CETP抑制剂和溶解度改善材料的量可为约1:0.1至约1:20的比率。产生最优结果的CETP抑制剂:溶解度改善材料比率随化合物变化而改变,并且最好通过体外溶出测试和/或体内生物利用度测试来测定。
术语“固体无定形分散物”是指CETP抑制剂(即药物)和溶解度改善材料的组合物,其为完全均匀的,并且其中所述CETP抑制剂是基本上无定形的。所述无定形药物可以药物均匀地分布在整个分散物中的固体溶液的形式存在于药物/溶解度改善材料分散物中,或者一部分药物可以存在于相对药物富集区域中。所述固体无定形分散物是基本上均匀的,使得无定形药物尽可能均匀地分散在整个分散物中。
所述固体无定形分散物可具有一些药物富集区域,并且所述分散物可具有单一玻璃化转变温度(Tg)。这与无定形药物颗粒与溶解度改善材料的简单物理混合物相反。这样的物理混合物通常表现两个不同的Tg值,一个为药物的,并且另一个为溶解度改善材料的。当基质不是无定形的或者不具有Tg,简单物理混合物的Tg通常具有与单独的纯无定形药物颗粒相同的Tg。本申请的基本上均匀的分散物通常是物理上和化学上更稳定的。
包含本申请的CETP抑制剂和溶解度改善材料的固体无定形分散物可通过“溶剂方法”制备,其由将所述CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料在常见溶剂中溶解组成。如本文中所使用的“常见溶剂”意指单独溶剂,其可包含化合物(即溶剂)的混合物,其会同时溶解药物和溶解度改善材料。在所述CETP抑制剂和溶解度改善材料均被溶解后,将溶剂通过蒸发或通过与非溶剂混合来快速移除。可使用的本领域已知的代表性方法在无任何限制下包括喷雾干燥、喷雾包衣(锅包衣、流化床包衣等)以及通过将聚合物和药物溶液与CO2、水或一些其它非溶剂快速混合来沉淀。移除溶剂得到基本上均匀的固体无定形分散物。
可将溶剂通过喷雾干燥的方法来移除。如本文中所使用的术语“喷雾干燥”具有常规含义,并且一般性地指涉及将液体混合物打碎为小液滴(雾化)并从容器(喷雾干燥设备)(其中存在将溶剂从液滴蒸发的强驱动力)中的混合物快速移除溶剂的方法。用于溶剂蒸发的强驱动力通常通过将喷雾干燥设备中的溶剂分压保持在远低于在干燥液滴的温度下溶剂的蒸气压下来提供。此外,至少一部分蒸发溶剂所需的热量可通过加热喷雾溶液来提供。
适合用于喷雾干燥的溶剂可为其中所述CETP抑制剂和一种溶解度改善材料互相可溶的任意有机化合物。溶剂应该是沸点为150℃或更低的挥发物。溶剂的实例包括但不限于醇,诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇;酮,诸如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮;酯,诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯;以及多种其它溶剂,诸如乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷及其任意组合的混合物。还可以使用其它溶剂,诸如二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
在一个实施方案中,所述方法可得到惰性载体上的单层、双层或多层分散物,以提高药物在吸收部位(即胃肠道)的浓度。可将有药物分散物层的载体进一步与其它药学上可接受的赋形剂合并,以形成期望的剂型。其上可有药物分散物层的惰性载体包括晶体或糖或无机盐,诸如晶体乳糖、结晶纤维素和晶体氯化钠以及球状颗粒产品(诸如结晶纤维素的球状颗粒产品(商品名:SP)、结晶纤维素和乳糖的球状颗粒产品(商品名:NP-5和NP-7)、精制蔗糖的球状颗粒产品(商品名:)以及乳糖和α转化淀粉的球状颗粒产品。所述惰性载体可通过将微晶纤维素、硅化微晶纤维素和羟丙基纤维素混合,然后将混合物进一步使用羟丙基纤维素溶液制粒来制备。将生成的颗粒干燥,并筛分,以供进一步使用。
在另一方面,可通过热方法(thermal process),诸如挤出方法、熔融方法或熔化冻结方法,来形成包含CETP抑制剂和溶解度改善材料的固体分散物。在这样的情况中,选择基质使得其适于在热方法中使用。通常,期望保持处理温度尽可能低,以避免药物的热降解。基质整体在小于约200℃、小于约160℃或小于约120℃的温度下变成液体是期望的。在比此更高温度下变成液体的基质应该只与在所需的处理温度下热稳定的药物使用。
适合用作热方法的基质组分的适合的实例包括但不限于醇,诸如硬脂醇和鲸蜡醇;有机酸,诸如硬脂酸、柠檬酸和苹果酸;糖,诸如葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇;脂肪酸酯,诸如单-、二-和三-甘油酯、甘油基单-、二-和三-硬脂酸酯、甘油基单-、二-和三-山嵛酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、甘油基(棕榈硬脂酸)酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯;蜡,诸如微晶蜡、石蜡、蜂蜡、合成蜡、蓖麻蜡和巴西棕榈蜡;烷基硫酸盐,诸如月桂基硫酸钠;以及聚合物,诸如聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙二醇(polyoxyethylene glycol)、聚乙二醇-丙二醇共聚物、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidinone)(也称作聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)或聚维酮或PVP)、聚乙烯醇、聚乙烯-乙烯基醇共聚物、聚乙烯基醇聚乙酸乙烯基酯共聚物、羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯、氨基官能化的聚甲基丙烯酸酯及其混合物。
所述基质可包含增塑剂作为基质的一种组分以降低处理温度。适合的增塑剂可包括但不限于矿物油、矿脂、羊毛脂醇、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇、三乙醇胺、苯甲酸苄酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油单硬脂酸酯、乙酸甘油酯和柠檬酸三乙酯。还可使用溶剂或溶胀剂(诸如水、醇、酮等)以降低处理温度,并改善组合物的加工性。
一旦形成熔化的混合物,可将其混合以确保药物均匀地分布在整个熔化的混合物中。这样的混合可使用机械方式进行,诸如顶部搅拌机、机械驱动搅拌机和搅拌棒、行星式搅拌机、搅拌碗和匀浆器。任选地,当熔化的混合物在容器中形成时,可将容器的内容物泵出容器,并通过线上或静态混合器,然后返回容器中。用于混合熔化的混合物的剪切的量应足够高,以确保药物在熔化的混合物中的均匀分布。可将熔化的混合物混合数分钟至数小时,混合时间取决于混合物的粘度以及药物和任意任选的赋形剂在溶解度改善材料中的溶解度。
制备熔化的混合物的另一方法为使用两个容器,熔化在第一容器中的药物和任选存在的湿润剂,以及在第二容器中的溶解度改善材料和任选存在的湿润剂。然后将两种熔化物通过线上静态混合器或挤出机泵抽,以制备熔化的混合物,然后其快速地固化。
在另一方面,可使用挤出机(诸如单螺杆挤出机或双螺杆挤出机,这两种均是本领域熟知的)生成熔化的混合物。在这样的装置中,将组合物的固体或半固体混合物进料至挤出机,在此挤出机中的热量和剪切力的组合产生均匀混合的熔化的混合物,然后其可快速地固化,以形成固体无定形分散物。固体进料可使用本领域熟知的方法来制备,以得到具有高含量均匀性的固体混合物。或者,可将挤出机配备两个或更多个给料机,使得药物以及任选存在的湿润剂通过一个给料机进料至挤出机中,并使溶解度改善材料以及任选存在的湿润剂通过另一个给料机进料至挤出机中。如上所述用于降低处理温度的其它赋形剂可包含在固体进料中,或者在液体赋形剂(诸如水)的情况中,可将其使用本领域熟知的方法注射入挤出机。
应设计挤出机使得其制备具有药物均匀地分布在整个组合物中的熔化的混合物。应将挤出机中的多个区域加热至适合的温度以得到使用本领域熟知的方法所期望的挤出温度以及期望的混合或剪切程度。
当药物在基质中具有高溶解度时,会需要较少量的机械能以形成分散物。在这样的情况中,处理温度可低于未分散的无定形药物的熔化温度,但是高于至少一部分基质材料的熔点,因为药物会溶解到熔化的基质中。当药物在基质中具有低溶解度时,可能需要较大量的机械能以形成分散物。此时,处理温度可能需要高于药物和至少一些基质组分的熔点。可能需要大量的机械能来将熔化的药物与基质组分混合,以形成均匀的分散物。通常,选择制备令人满意的分散物的最低处理温度和传递最少量的机械能(例如剪切)的挤出机设计,以使药物对严酷条件的暴露最小化。
一旦形成药物、溶解度改善材料和任选存在的湿润剂的熔化的混合物,应将混合物快速固化以形成固体无定形分散物。只有当药物和其它材料在熔化的混合物中不混溶时,快速固化才是必须的。“快速固化”意指使熔化的混合物足够快速地固化以使得基本上不发生药物从其它材料的相分离。通常,这意指混合物应在小于约10分钟、小于约5分钟、小于约1分钟内固化。如果混合物未快速地固化,如果材料在储存温度下不混溶,可能发生相分离,这导致形成药物富集相。
通常主要通过将熔化的混合物冷却至比其熔点低至少约10℃和至少约30℃下发生固化。如上述所提到,可另外通过所有或部分的一种或多种挥发性赋形剂或溶剂的蒸发来促进固化。为了促进挥发性赋形剂的快速冷却和蒸发,通常使熔化的混合物形成高表面积的形状,诸如杆或纤维或液滴。例如,可迫使熔化的混合物通过一个或多个小孔以形成长薄纤维或杆,或者可进料至装置,诸如喷雾器,如将熔化的混合物打碎为液滴的旋转盘。然后可将液滴接触相对冷的流体,诸如空气或氮气,以促进冷却和蒸发。
可用其他药学上可接受的赋形剂进一步处理上述方法中形成的固体无定形分散物,以形成期望的剂型。
在另一方面,本申请涉及药物组合物,其包含CETP抑制剂、至少一种溶解度改善材料和任选存在的一种或多种湿润剂,其中所述CETP抑制剂和溶解度改善材料是简单混合的。
术语“混合”是指通过将干燥的组分合并以及物理搅拌在一起得到的类型的CETP抑制剂和溶解度改善材料的简单物理混合物的组合物。这样的物理混合物包括湿法制粒混合物和干法制粒混合物。如本领域已知,制粒是例如通过增加粒度以改善流动性的用于改善制剂的处理和制备性质的方法。制粒可基本上不改变药物的物理形式(诸如其结晶性质或无定形性质)。
本申请的组合物可通过药物或药物混合物与至少一种溶解度改善材料的干法混合或湿法混合来制备,以形成所述组合物。在多种其它已知的方法中,可使用的混合方法包括物理方法以及湿法制粒和包衣方法。
例如,混合方法包括对流混合、剪切混合或扩散混合。对流混合涉及将相对大量的材料通过叶片或浆、旋转螺杆或倒置粉末床的方式从粉末床的一部分移动至另一部分。当在要混合的材料中形成滑面时发生剪切混合。扩散混合涉及单个颗粒位置的交换。这些混合方法可使用分批或连续模式的设备来进行。转鼓混合器(例如双筒)是批次处理中通常使用的设备。可使用连续混合以改善组合物的均匀性。
还可应用研磨以制备本申请的组合物。研磨是减小固体的粒度的机械方法(捣碎)。最常见的研磨设备类型是旋转截切机、锤、滚子和流能磨。设备选择取决于药物形式中成分的性质(例如软、研磨性或脆性)。对于这些方法中的数种,可选择湿法或干法研磨技术,这也取决于成分的性质(例如药物在溶剂中的稳定性)。如果进料材料是异质的,研磨方法可同时用作混合方法。
在另一方面,本申请的组合物可用于治疗通过给药CETP抑制剂进行治疗的任意病况。
本申请的一个方面涉及治疗患者(包括人,男性或女性)中的动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、咽峡炎、缺血、心肌缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症的方法,其通过向需要这样的治疗的患者给药动脉粥样硬化治疗量的本发明的组合物来进行。
在本申请的另一方面,本文中公开的药物组合物用于治疗多种上述疾病。
下文中通过参照以下实施例来说明本发明。然而,本领域技术人员会理解所讨论的具体方法和结果仅是本发明的说明,并不解释为限制本发明。
实施例
在以下实施例1-17中,制备包含作为CETP抑制剂的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺的多个本申请的组合物。
实施例1:
方法:
1.将3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯在给定的溶剂混合物中混合在一起,以形成澄清的溶液。
2.向步骤1的溶液中加入聚乙二醇35蓖麻油和滑石以形成均匀的悬浮液。
3.将步骤2的悬浮液喷射在惰性糖球上,并干燥。
4.将步骤3的有药物层的球用由给定的密封层成分制得的分散液包衣。
5.将步骤4的包衣球进一步配制为胶囊剂型。
实施例2:
方法:
1.将3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯在给定的溶剂混合物中混合在一起,以形成澄清的溶液。
2.向步骤1的溶液中加入聚乙二醇35蓖麻油和滑石以形成均匀的悬浮液。
3.将步骤2的悬浮液喷射在惰性糖球上,并干燥。
4.将步骤3的有药物层的球用由给定的密封层成分制得的分散液包衣。
5.将步骤4的包衣球进一步与给定的颗粒外成分混合。
6.将步骤5的混合物使用适合的工具压制为片剂。
实施例3:
方法:
1.将3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺和羟丙基甲基纤维素在给定的溶剂中混合在一起,以形成澄清的溶液。
2.将步骤1的溶液喷射在惰性糖球上,并干燥。
3.将步骤2的有药物层的球用由给定的密封层成分制得的分散液包衣。
4.将步骤3的包衣球用滑石润滑,并填充入胶囊。
实施例4:
方法:
1.将3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯在给定的溶剂混合物中混合在一起,以形成澄清的溶液。
2.将步骤1的溶液在实验室喷雾干燥器中喷雾干燥。
3.收集固体喷雾干燥材料,并将其与微晶纤维素、乳糖一水合物、聚乙二醇6000和交联羧甲纤维素钠混合。
4.将步骤3的粉末混合物一起筛分,并混合以得到均匀的粉末混合物。
5.将步骤4的混合物用硬脂酸镁润滑,并使用适合的工具压制为片剂。
实施例5–7:
方法:
1.将3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯在给定的溶剂混合物中混合在一起,以形成澄清的溶液。
2.向步骤1的溶液中加入聚乙二醇35蓖麻油和滑石以形成均匀的悬浮液。
3.将步骤2的悬浮液喷射在惰性糖球上,并干燥。
4.将步骤3的包衣球进一步配制为胶囊剂型。
实施例8–11:
方法:
1.将3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯在给定的溶剂混合物中混合在一起,以形成澄清的溶液。
2.向步骤1的溶液中加入聚乙二醇35蓖麻油和滑石以形成均匀的悬浮液。
3.将步骤2的悬浮液喷射在惰性糖球上,并干燥。
4.将步骤3的包衣球进一步配制为胶囊剂型。
实施例12:
方法:
1.将羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和柠檬酸三乙酯混合在一起,持续30分钟。
2.向步骤1的混合物中加入3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺,并充分混合。
3.将步骤2的预混合物进料至融化挤出机中,其中将挤出机设置为95℃的温度,并将螺杆速度设置为1000RPM。
4.将离开挤出机的挤出物在空气中冷却,以使挤出物固化。
5.将步骤4的挤出物研磨,进一步配制为胶囊剂型。
实施例13–14:
方法:
1.将3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺在丙酮中溶解以形成澄清的溶液。
2.向步骤1中加入所需量的水,并充分混合。
3.向步骤3中加入HPMCAS、聚乙二醇35蓖麻油和滑石以形成均匀的悬浮液。
4.将步骤3的悬浮液喷射在惰性糖球上,并干燥。
5.将步骤4的包衣球与微晶纤维素、硅化微晶纤维素和硬脂酰醇富马酸钠混合,并使用适合大小的工具压制为片剂。
实施例15:
注意:安慰剂颗粒通过将微晶纤维素、硅化微晶纤维素和羟丙基纤维素混合,并将混合物使用羟丙基纤维素溶液制粒来制备。将生成的颗粒干燥,并筛分,以供进一步使用。
方法:
1.将3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺在丙酮中溶解以形成澄清的溶液。
2.向步骤1中加入所需量的水,并充分混合。
3.向步骤3中加入HPMCAS、聚乙二醇35蓖麻油和滑石以形成均匀的悬浮液。
4.将步骤3的悬浮液喷射在惰性糖球上,并干燥。
5.将步骤4的包衣球与微晶纤维素、硅化微晶纤维素、安慰剂颗粒和硬脂酰醇富马酸钠混合,并使用适合大小的工具压制为片剂。
实施例16:
将实施例5-12在900mL简化模拟肠液(SSIF)中,于39℃和25RPM下进行溶出测试。SSIF通过将44.5g磷酸二氢钠无水物、61.8g氯化钠和5ml TWEEN在10升水中溶解来制备。用氢氧化钠调节SSIF溶液,以使其pH为6.5。在指定的时间点取出样品,通过10微米滤器筛分,通过UV吸收来分析药物释放。药物释放的量在以下表1和表2中显示。
表1
时间 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 |
30分钟 | 31 | 30 | 30 | 45 |
45分钟 | 49 | 48 | 44 | 60 |
60分钟 | 60 | 63 | 54 | 69 |
90分钟 | 70 | 81 | 67 | 77 |
120分钟 | 75 | 90 | 76 | 82 |
180分钟 | 81 | 97 | 86 | 89 |
240分钟 | 85 | 100 | 91 | 93 |
360分钟 | 90 | 101 | 99 | 98 |
480分钟 | 94 | 102 | 101 | 101 |
表2
时间 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 |
30分钟 | 23 | 18 | 18 | 45 |
45分钟 | 31 | 27 | 28 | 58 |
60分钟 | 38 | 34 | 36 | 70 |
90分钟 | 51 | 47 | 49 | 84 |
120分钟 | 61 | 57 | 59 | 89 |
180分钟 | 75 | 71 | 75 | 92 |
240分钟 | 84 | 80 | 85 | 92 |
360分钟 | 94 | 90 | 95 | 92 |
480分钟 | 98 | 96 | 100 | 93 |
实施例17:
在进食和禁食状态下,在六(6)只雄性Beagle犬中进行单次口服给药后实施例5、10和11的药物代谢动力学研究。将组合物以200mg/Kg的剂量水平按随机交叉设计给药。在向同样的六只动物中给药各剂量之间维持至少十天的清除期。结果如表3所示。
表3
在一个实施方案中,可通过将如实施例1-17中所述的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺用以下化合物中的任一个代替来制备本申请的多种组合物:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,可通过将如实施例1-17中所述的3-(((3,5-双(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-N,N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺用以下化合物中的任一个代替来制备本申请的多种组合物:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
尽管本发明通过之前的某些实施例说明,不应将其解释为受此限制;而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本申请的精神和范围下进行多种修改和实施方案。
Claims (30)
1.药物组合物,其包含:
a)式(I)或(Ia')或(II)或(III)的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂,
b)至少一种溶解度改善材料,
c)任选存在的一种或多种湿润剂,以及
d)至少一种药学上可接受的赋形剂,其中
所述式(I)的CETP抑制剂为:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中:
A为下式的取代的或未取代的喹啉基:
其中Ra在每次出现时独立地选自:1)卤素、羟基或氰基;2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)CO2R6;并且p为0-3的整数,包括端值;
R1和R2独立地选自:1)卤素;2)取代的或未取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;3)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7或CONR6R7;或者4)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re,其中n在每次出现时为1、2或3;Rx在每次出现时独立地选自烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者氢;Rd在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;并且Re在每次出现时独立地选自烷基或环烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者氢;
或者R1和R2连同它们所连接的双基Z一起形成取代的或未取代的单环或双环基团,其包含至多12个碳原子,并且除了Z之外任选地包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R3选自:1)氢或氰基;2)具有至多12个碳原子的取代的烷基;3)取代的或未取代的芳基,或者取代的或未取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;或者4)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7、CONR6R7、C(S)NR6R7、C(S)NC(O)OR8或C(S)SR8;或者5)选自下列的取代的或未取代的基团:4,5-二氢噁唑基、四唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噻唑基或噁唑基;其中任意任选的取代基独立地选自:a)烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者b)CO2R9,其中R9为具有至多12个碳原子的烷基;
其中当R3为芳基、杂环基或杂芳基时,R3任选地被至多三个独立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基,或者R11;
R4在每次出现时独立地选自:1)卤素、氰基或羟基;2)烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者4)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7、CONR6R7或(CH2)qNR6R7,其中q为0-5的整数,包括端值;
m为0-3的整数,包括端值;
或者R4 m是稠合环状基团,其包含3-5个额外的环碳原子,包括端值,并且任选地包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R5在每次出现时独立地选自:1)烷氧基、卤代烷氧基或环烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;3)羟基、NR6R7、CO2R6、COR8或SO2R8;或者4)取代的或未取代的杂环烷基,其包含3-7个环碳原子,以及1-3个独立地选自下列的杂原子或杂基团,包括端值:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R6和R7在每次出现时独立地选自:1)氢;2)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
或者R6和R7连同它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的环状基团,其具有3-7个环碳原子,并且除了R6和R7结合的氮原子之外任选地包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子:O、N、S或NR10;
R8在每次出现时独立地选自:1)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R10在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;
Z为N或CH;或者ZR1基团为S、CO或SO2;或者ZR1R2基团为-C≡CR2;
R11独立地选自:
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子;
2)取代的或未取代的杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂芳基或杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:具有至多12个碳原子的烷基或羟基;或者
3)-CO-Z2-R13、-CO-R12、-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-NR15R16、-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13、-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-R14、-O-R12-(CH2)r-R13、-O-R14-CO-O-R13、-O-(CH2)r-R12、-O-(CH2)r-NR'R”、-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-SR8、-O-(CH2)r-CO2-R13、-O-(CH2)r-CONR'R”、-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-SO2R8、-O-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13、-S-(CH2)r-CONR'R”、-SO2-(CH2)r-OR13、-SO2-(CH2)r-CONR'R”、-(CH2)r-O-CO-R8、-(CH2)r-R12、-(CH2)r-R13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-(CH2)r-Z2-R13或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13;
r在每次出现时独立地为1、2或3;
R12在每次出现时独立地选自取代的或未取代的杂环基,其具有至多12个碳原子,包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:酰基、烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者-COOH;
R13在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基或任选地被至少一个羟基取代的烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R14在每次出现时独立地选自:杂环基、环烷基或芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
Z2在每次出现时独立地选自NR10或O;
R'和R”在每次出现时独立地选自氢或者具有至多12个碳原子的烷基;并且
R15和R16在每次出现时独立地选自:1)氢;2)具有至多12个碳原子的烷基;或者3)-(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-R14、-COR13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2R13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO2-(CH2)r-R12、-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2-(CH2)r-OR13、-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13、-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13或-CO-NH-(CH2)r-OR13;
或者R15和R16连同它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的环状基团,其包含至多12个碳原子,任选地包含至少一个独立地选自下列的额外的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;其中任意取代的环状基团被至多三个独立地选自下列的取代基取代:1)羟基;2)烷基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)COOR13、-Z2-(CH2)r-R13、-COR13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-CO2-R13、-SO2R8、-SO2NR'R”或-NR'R”;
其中-(CH2)r-连接基在任一次出现时任选地被至少一个独立地选自下列的基团取代:羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基;
当R1和R2不形成单环或双环基团时,R1和R2任选地被1个或2个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;或者2)卤素、氰基或羟基;
当R1和R2连同它们所连接的双基Z一起形成单环或双环基团时,所述环状基团任选地被至少一个独立地选自下列的取代基取代:1)卤素、氰基或羟基;2)烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、环烷基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、杂芳基或杂芳基氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7或CONR6R7;
R4、R6、R7和R8任选地被至少一个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;
并且R5任选地被至少一个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)具有至多12个碳原子的烷基;
并且其中所述式(II)的CETP抑制剂为:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐;其中,
R表示
R1和R2独立地选自氢、酰基、卤代烷基、-(CHRe)qR3、选自烷基或环烷基的任选地取代的基团,其中任选的取代基在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基;
R3为选自下列的基团:烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,其中R3任选地被选自下列的基团取代:卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基;
Ra在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基;
Rb在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基;
Rc独立地选自氢、氰基、卤素、-C(=O)-Rf、-CONRgRh、-C(=O)-CH≡CH-NRiRj、选自下列的任选地取代的基团:环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环,其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基;
Rd为氢或烷基;
Re在每次出现时独立地选自氢、烷基或烷氧基;
Rf为氢或烷基;
Rg和Rh独立地表示氢或烷基;
Ri和Rj独立地表示氢或烷基;
m为0、1或2;
n为0、1、2或3;
p为1或2;并且
q为0、1、2、3、4或5;
并且其中所述式(III)的CETP抑制剂为:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐;其中,
R表示氢或
X表示–CH或–N;
R1和R2相互独立地选自氢、酰基、烷基或-(CH2)p-环烷基;
Ra和Raa相互独立地选自氢或烷基;
Rb在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基;
Rc在每次出现时独立地选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-COORd、-C(=O)-Re、-CONRgRh、-C(=O)-CH=CH-NRiRj、-NHCORt、选自下列的任选地取代的基团:环烷基、芳基、杂芳基或杂环,其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基;
Rd、Re、Rg、Rh、Ri和Rj在每次出现时相互独立地表示氢或烷基;
Rt选自氢、烷基或环烷基;
n为0、1、2或3;
p为0、1或2;并且
q为1或2。
2.权利要求1的组合物,其中式(I)如以下所定义,
或其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中:
A为下式的取代的或未取代的喹啉基:
其中Ra在每次出现时独立地选自:1)卤素、羟基或氰基;2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)CO2R6;并且p为0-3的整数,包括端值;
R1和R2独立地选自:1)氢;2)取代的或未取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;3)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7或CONR6R7;或者4)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re,其中n在每次出现时为1、2或3;Rx在每次出现时独立地选自烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者氢;Rd在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;并且Re在每次出现时独立地选自烷基或环烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者氢;
或者R1和R2连同它们所连接的双基Z一起形成取代的或未取代的单环或双环基团,其包含至多12个碳原子,并且除了Z之外任选地包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R3选自:1)氢或氰基;2)具有至多12个碳原子的取代的烷基;3)取代的或未取代的芳基,或者取代的或未取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;或者4)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7、CONR6R7、C(S)NR6R7、C(S)NC(O)OR8或C(S)SR8;或者5)选自下列的取代的或未取代的基团:4,5-二氢噁唑基、四唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噻唑基或噁唑基;其中任意任选的取代基独立地选自:a)烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者b)CO2R9,其中R9为具有至多12个碳原子的烷基;
其中当R3为芳基、杂环基或杂芳基时,R3任选地被至多三个独立地选自下列的取代基取代:卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基,或R11;
R4在每次出现时独立地选自:1)卤素、氰基或羟基;2)烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者4)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7、CONR6R7或(CH2)qNR6R7,其中q为0-5的整数,包括端值;
m为0-3的整数,包括端值;
或者R4 m是稠合环状基团,其包含3-5个额外的环碳原子,包括端值,并且任选地包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R5在每次出现时独立地选自:1)烷氧基、卤代烷氧基或环烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;3)羟基、NR6R7、CO2R6、COR8或SO2R8;或者4)取代的或未取代的杂环烷基,其包含3-7个环碳原子,以及1-3个独立地选自下列的杂原子或杂基团,包括端值:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R6和R7在每次出现时独立地选自:1)氢;2)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
或者R6和R7连同它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的环状基团,其具有3-7个环碳原子,并且除了R6和R7结合的氮原子之外任选地包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子:O、N、S或NR10;
R8在每次出现时独立地选自:1)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R10在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;
Z为N或CH;或者ZR1基团为S、CO或SO2;或者ZR1R2基团为-C≡CR2;
R11独立地选自:
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子;
2)取代的或未取代的杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂芳基或杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:具有至多12个碳原子的烷基或羟基;或者
3)-CO-Z2-R13、-CO-R12、-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-NR15R16、-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13、-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-R14、-O-R12-(CH2)r-R13、-O-R14-CO-O-R13、-O-(CH2)r-R12、-O-(CH2)r-NR'R”、-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-SR8、-O-(CH2)r-CO2-R13、-O-(CH2)r-CONR'R”、-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-SO2R8、-O-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13、-S-(CH2)r-CONR'R”、-SO2-(CH2)r-OR13、-SO2-(CH2)r-CONR'R”、-(CH2)r-O-CO-R8、-(CH2)r-R12、-(CH2)r-R13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-(CH2)r-Z2-R13或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13;
r在每次出现时独立地为1、2或3;
R12在每次出现时独立地选自取代的或未取代的杂环基,其具有至多12个碳原子,包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:酰基、烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者-COOH;
R13在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基或任选地被至少一个羟基取代的烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R14在每次出现时独立地选自杂环基、环烷基或芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
Z2在每次出现时独立地选自NR10或O;
R'和R”在每次出现时独立地选自氢或者具有至多12个碳原子的烷基;并且
R15和R16在每次出现时独立地选自:1)氢;2)具有至多12个碳原子的烷基;或者3)-(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-R14、-COR13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2R13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO2-(CH2)r-R12、-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2-(CH2)r-OR13、-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13、-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13或-CO-NH-(CH2)r-OR13;
或者R15和R16连同它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的环状基团,其包含至多12个碳原子,任选地包含至少一个独立地选自下列的额外的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;其中任意取代的环状基团被至多三个独立地选自下列的取代基取代:1)羟基;2)烷基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)COOR13、-Z2-(CH2)r-R13、-COR13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-CO2-R13、-SO2R8、-SO2NR'R”或-NR'R”;
其中-(CH2)r-连接基在任一次出现时任选地被至少一个独立地选自下列的基团取代:羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基;
当R1和R2不形成单环或双环基团时,R1和R2任选地被1个或2个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;或者2)卤素、氰基或羟基;
当R1和R2连同它们所连接的双基Z一起形成单环或双环基团时,所述环状基团任选地被至少一个独立地选自下列的取代基取代:1)卤素、氰基或羟基;2)烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、环烷基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、杂芳基或杂芳基氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7或CONR6R7;
R4、R6、R7和R8任选地被至少一个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;
并且R5任选地被至少一个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)具有至多12个碳原子的烷基。
3.权利要求1的组合物,其中式(Ia’)如以下所定义
或其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中A-ZR1R2为:
其中Ra在每次出现时独立地选自:1)氢、卤素、氰基或羟基;2)烷基、卤代烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;3)CO2R6、COR8、NR6R7或SO2R8;
p为0-3的整数,包括端值;
Z为N或CH;或者ZR1基团为S、SO、CO或SO2;或者ZR1R2基团为C≡CR2或-C(O)Z3Rf,其中Rf为烷基、环烷基或(环烷基)烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者氢;并且Z3为O或NRk,其中Rk为烷基、环烷基或(环烷基)烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者氢;
R1和R2独立地选自:1)氢;2)具有至多6个碳原子的烷基;3)具有至多6个碳原子的环烷基;4)COR8;或者5)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re;其中n在每次出现时为1或2;Rd在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;并且Re在每次出现时独立地选自烷基或环烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者氢;
或者R1和R2一起形成取代的或未取代的单环或双环基团,其包含至多12个碳原子,并且任选地包含1个或2个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N或NR10;其中所述环状基团上的任意任选的取代基选自:1)具有至多6个碳原子的环烷基;或者2)具有至多2个碳原子的烷基;
R3选自:1)氰基;2)具有至多12个碳原子的取代的或未取代的烷基;3)取代的或未取代的芳基,或者取代的或未取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基,其包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;其中任一个具有至多12个碳原子;或者4)CO2R6、COR8、SO2R8、SO2NR6R7、CONR6R7、C(S)NR6R7、C(=NH)OR8、C(S)NHC(O)OR8或C(S)SR8;其中当R3为烷基、芳基、杂环基或杂芳基时,R3任选地被至多三个独立地选自R11的取代基取代;
R4在每次出现时独立地选自:1)卤素、羟基或氰基;或者2)烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基,其中任一个具有至多4个碳原子;并且m为1-3的整数,包括端值;
R5在每次出现时独立地选自:1)取代的或未取代的环烷基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R6和R7在每次出现时独立地选自:1)氢;2)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R8在每次出现时独立地选自:1)烷基、环烷基或卤代烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R10在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基,其中任一个具有至多12个碳原子;
R11独立地选自:
1)卤素、羟基或氰基;
2)烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子;
3)取代的或未取代的杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂芳基或杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:具有至多12个碳原子的烷基或羟基;或者
4)-CO-Z2-R13、-CO-R12、-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-NR15R16、-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13、-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-CO-Z2-R13、-O-(CH2)r-R14、-O-R12-(CH2)r-R13、-O-R14-CO-O-R13、-O-(CH2)r-R12、-O-(CH2)r-NR′R″、-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-SR8、-O-(CH2)r-CO2-R13、-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-CONR′R″、-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13、-O-(CH2)r-SO2R8、-O-(CH2)r-R13、-O-(CH2)r-OR13、-S-(CH2)r-CONR′R″、-SO2-(CH2)r-OR13、-SO2-(CH2)r-CONR′R″、-(CH2)r-O-CO-R8、-(CH2)r-R12、-(CH2)r-R13、-(CH2)r-NH-(CH2)r-OR13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-(CH2)r-Z2-R13、-(CH2)r-NH-CO-Z2-R13或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13;
r在每次出现时独立地为1、2或3;
R12在每次出现时独立地选自取代的或未取代的杂环基,其具有至多12个碳原子,包含至少一个选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO,其中任意取代的杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代:酰基、烷基或烷氧基羰基,其中任一个具有至多12个碳原子,或者-COOH;
R13在每次出现时独立地选自:1)氢;或者2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基或任选地被至少一个羟基取代的烷基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
R14在每次出现时独立地选自杂环基、环烷基或芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;
Z2在每次出现时独立地选自NR10或O;
R'和R”在每次出现时独立地选自氢或者具有至多12个碳原子的烷基;并且
R15和R16在每次出现时独立地选自:1)氢;2)具有至多12个碳原子的烷基;或者3)-(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-R14、-COR13、-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2R13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO2-(CH2)r-R12、-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13、-CO2-(CH2)r-OR13、-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13、-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13或-CO-NH-(CH2)r-OR13;
或者R15和R16一起形成取代的或未取代的环状基团,其包含至多12个碳原子,任选地包含至少一个独立地选自下列的额外的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;其中任意取代的环状基团被至多三个独立地选自下列的取代基取代:1)羟基;2)烷基或杂芳基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)COOR13、-Z2-(CH2)r-R13、-COR13、-CO2-(CH2)r-R13、-CO(CH2)r-O-R13、-(CH2)r-CO2-R13、-SO2R8、-SO2NR′R″或-NR′R″;并且
其中-(CH2)r-连接基在任一次出现时任选地被至少一个独立地选自下列的基团取代:羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基;
其中当R1和R2不形成单环或双环基团时,R1和R2任选地被1个或2个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S、NR10、SO2或CO;或者2)卤素、氰基或羟基;
其中当R1和R2一起形成单环或双环基团时,所述单环或双环基团任选地被至少一个独立地选自下列的取代基取代:1)卤素、氰基或羟基;2)烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、环烷基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、杂芳基或杂芳基氧基,其中任一个具有至多12个碳原子,其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团:O、N、S或NR10;或者3)CO2R6、(CH2)qCOR8、SO2R8、SO2NR6R7或CONR6R7;或者4)(CH2)qCO2(CH2)qCH3,其中q独立地选自0-3的整数,包括端值;并且
R4、R6、R7和R8任选地被至少一个取代基取代,并且当被取代时,所述取代基独立地选自:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;并且
R5任选地被至少一个独立地选自下列的取代基取代:1)卤素、羟基、氰基或NR6R7;或者2)烷基或烷氧基,其中任一个具有至多12个碳原子;或者3)(CH2)tORj或(CH2)tCOORj,其中t为1-3的整数,包括端值,并且Rj为氢或者具有至多12个碳原子的烷基。
4.权利要求1的组合物,其中式(II)如以下所定义:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐;其中,
R表示
R1和R2独立地选自氢、酰基、卤代烷基、-(CHRe)qR3、选自烷基或环烷基的任选地取代的基团,其中任选的取代基在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基;
R3为选自下列的基团:烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基,其中R3任选地被选自下列的基团取代:卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基;
Ra在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基;
Rb在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基;
Rc独立地选自氢、氰基、卤素、-C(=O)-Rf、-CONRgRh、-C(=O)-CH≡CH-NRiRj、选自下列的任选地取代的基团:环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环,其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基;
Rd为氢或烷基;
Re在每次出现时独立地选自氢、烷基或烷氧基;
Rf为氢或烷基;
Rg和Rh独立地表示氢或烷基;
Ri和Rj独立地表示氢或烷基;
m为0、1或2;
n为0、1、2或3;
p为1或2;并且
q为0、1、2、3、4或5。
5.权利要求1的组合物,其中式(III)如以下所定义:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐,其中,
R表示氢或
X表示–CH或–N;
R1和R2相互独立地选自氢、酰基、烷基或-(CH2)p-环烷基;
Ra和Raa相互独立地选自氢或烷基;
Rb在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基;
Rc在每次出现时独立地选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-COORd、-C(=O)-Re、-CONRgRh、-C(=O)-CH=CH-NRiRj、-NHCORt、选自下列的任选地取代的基团:环烷基、芳基、杂芳基或杂环,其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基;
Rd、Re、Rg、Rh、Ri和Rj在每次出现时相互独立地表示氢或烷基;
Rt选自氢、烷基或环烷基;
n为0、1、2或3;
p为0、1或2;并且
q为1或2。
6.权利要求1的组合物,其中所述溶解度改善材料为不可电离的纤维素聚合物,并且其选自:羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯、羟乙基乙基纤维素及其组合。
7.权利要求1的组合物,其中所述溶解度改善材料为可电离的纤维素聚合物,并且其选自:羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羧甲基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二甲酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、乙基皮考啉酸纤维素乙酸酯以及包含一种或多种上述材料的组合。
8.权利要求6或7的组合物,其中所述组合物的所述溶解度改善材料占所述组合物的约5%w/w至约80%w/w。
9.权利要求1的组合物,其中所述一种或多种湿润剂选自脂肪酸、烷基磺酸盐、苯扎氯铵、磺基琥珀酸钠二辛酯(多库酯钠)和月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠);山梨糖醇酐脂肪酸酯、维生素E TPGS;聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯蓖麻油、氢化蓖麻油、牛磺胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、卵磷脂、其它磷脂以及单-和二甘油酯、聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯、硬脂醇、十八醇十六醇混合物、胆固醇、聚氧化乙烯蓖麻毒蛋白油、聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆以及包含一种或多种上述材料的组合。
10.权利要求9的组合物,其中所述组合物的所述湿润剂占所述组合物的至多约15%w/w。
11.权利要求1的组合物,其中所述CETP抑制剂用所述溶解度改善材料处理为固体无定形分散物或固体溶液或简单的物理混合物的掺合物的形式。
12.组合物,其包含式(I)或(Ia')或(II)或(III)的CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料的固体无定形分散物。
13.权利要求12的组合物,其中所述固体无定形分散物在整个所述溶解度改善材料中基本上均匀地分布。
14.权利要求12的组合物,其中所述CETP抑制剂在所述组合物中至少10%为无定形状态。
15.组合物,其包含式(I)、(Ia’)、(II)或(III)的CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料,其中当在USP 2型设备中,于25rpm和37℃下测试时,在30分钟的时间于900ml pH 6.5的简化模拟肠液中,所述组合物释放不多于50%。
16.权利要求15的组合物,其中所述组合物在60分钟的时间释放不多于75%。
17.权利要求15的组合物,其中所述组合物在360分钟的时间释放不少于90%。
18.药物组合物,其包含CETP抑制剂和溶解度改善材料的分散物,其中所述分散物被以液态喷射到惰性载体上以形成固体无定形分散物,其中至少10wt%的所述CETP抑制剂为非结晶的,其中在所述溶解度改善材料不存在下,于1-8的任意pH下,所述CETP抑制剂在水溶液中的溶解度小于2μg/ml。
19.制备药物组合物的方法,其包括:
a)将式(I)或(Ia')或(II)或(III)的CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料在一种或多种溶剂中溶解,
b)任选地向步骤a的混合物中加入一种或多种湿润剂,
c)将步骤b的混合物喷雾干燥,以移除所述溶剂并形成固体无定形分散物,
d)收集喷雾干燥的固体无定形分散物粉末,以及
e)将步骤d的所述固体无定形分散物粉末与至少一种药学上可接受的赋形剂合并,以形成期望的剂型。
20.制备药物组合物的方法,其包括:
a)将式(I)或(Ia')或(II)或(III)的CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料在一种或多种溶剂中溶解,
b)任选地向步骤a的混合物中加入一种或多种湿润剂,
c)将步骤b的混合物喷射在惰性载体上,
d)收集有固体无定形分散物层的载体,以及
e)将步骤d的所述有固体无定形分散物层的载体与至少一种药学上可接受的赋形剂合并,以形成期望的剂型。
21.权利要求19或21的方法,其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯和乙酸丙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜以及包含一种或多种上述材料的组合。
22.权利要求20的方法,其中所述惰性载体选自晶体乳糖、结晶纤维素、晶体氯化钠、结晶纤维素的球状颗粒产品(商品名:SP)、结晶纤维素和乳糖的球状颗粒产品(商品名:NP-5和NP-7)、精制蔗糖的球状颗粒产品(商品名:-103)、乳糖和α转化淀粉的球状颗粒产品以及包含一种或多种上述材料的组合。
23.组合物,其包含式(I)、(Ia')、(II)或(III)的CETP抑制剂以及至少一种溶解度改善材料,其中当将所述组合物向哺乳动物给药时,在进食与禁食状态下,所述组合物提供的曲线下面积(AUC0-48)曲线的比率为约1:3。
24.组合物,其包含式(I)、(Ia')、(II)或(III)的CETP抑制剂以及至少一种溶解度改善材料,其中当将所述组合物向哺乳动物给药时,在进食与禁食状态下,所述组合物提供的最大血浆曲线(Cmax)的比率为约1:3。
25.治疗或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、高α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病症、咽峡炎、缺血、心肌缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症的方法,其通过给药上述权利要求中任一项的组合物来进行。
26.权利要求25的方法,其还包括预防或延迟某些疾病或不良事件的复发,所述疾病或不良事件例如心肌梗死、缺血、心肌缺血和卒中。
27.权利要求1的组合物,其中所述CETP抑制剂选自:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
28.权利要求1的组合物,其中所述CETP抑制剂选自:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
29.权利要求1的组合物,其中所述CETP抑制剂选自:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
30.权利要求1的组合物,其中所述CETP抑制剂选自:
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
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Legal Events
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1214160 Country of ref document: HK |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150916 |
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