CN102802608A - 阿哌沙班的剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含阿哌沙班的溶解度改善形式的凝血因子Xa抑制剂剂型，其中所述剂型提供阿哌沙班的控制释放，本发明还涉及用所述剂型预防或治疗静脉血栓栓塞、深部静脉血栓形成和急性冠状动脉综合征的方法。

Description

阿哌沙班的剂型
背景技术
本发明涉及凝血因子Xa抑制剂剂型，其包含阿哌沙班的溶解度改善形式，其中所述剂型提供阿哌沙班(apixaban)的控制释放，本发明还涉及用所述剂型预防或治疗静脉血栓栓塞、深部静脉血栓形成和急性冠状动脉综合征的方法。
激活凝血因子Xa(其主要实际作用是通过凝血酶原的限制性蛋白质水解产生凝血酶)在凝血的最后的共同路径中处于连接内源性和外源性激活机制的重要地位。凝血酶(在由其前体产生纤维蛋白凝块的路径中的最终的丝氨酸蛋白酶)的产生通过形成凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa，凝血因子V，Ca2+和磷脂)得到放大。由于一个凝血因子Xa分子经计算可产生138个凝血酶抑制分子，凝血因子Xa可能在中断凝血系统中比凝血酶的失活更有效。因此，凝血因子Xa抑制剂是一类有效治疗血栓栓塞病症的化合物。
美国专利6,967,208(并入本文作为参考)披露了一系列凝血因子Xa抑制剂，包括1H-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，4，5，6，7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-；或者称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3.4-c]吡啶-3-甲酰胺(下文中称为阿哌沙班)。阿哌沙班的结构是：
Figure BDA0000136024340000011
美国专利6,967,208披露了该发明的化合物可以以包含至少一种所述化合物以及可药用的媒介物、稀释剂或载体的药物组合物的形式给药。对于口服给药，药物组合物可取溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂等形式。阿哌沙班已经以每天两次给药的方式提供。WO 2007/022165披露了可注射的凝血因子Xa(例如，阿哌沙班)制剂。WO 2006079474和WO2008066102披露了缓释的凝血因子Xa抑制剂制剂。WO2008031782披露了凝血因子Xa抑制剂的调控释放制剂。其它药物剂型描述于EP 1653926中。
继续需要发现递送包含阿哌沙班的凝血因子Xa抑制剂的安全有效的方法。
发明内容
本发明涉及阿哌沙班的溶解度改善形式，其中该剂型提供阿哌沙班的控制释放，指定为A剂型。
A剂型的一个优选方面是控制释放剂型，其在将所述剂型给药于水性使用环境之后经2个或更多个小时体内或体外释放阿哌沙班的70wt％。
A剂型的另一个优选方面是渗透控制释放剂型(osmotic controlledrelease)，指定为B剂型。
B剂型的一个优选方面是双层渗透控制释放剂型，指定为C剂型。
A剂型的另一个优选方面是如下的剂型，其中在给药于体内使用环境之后，该剂型在长达约12或更多个小时的时间提供约70ng/mL或更高的阿哌沙班血浆浓度。
A剂型的又一个优选方面是如下的剂型，其中溶解度改善形式选自固体无定形分散体、包含阿哌沙班的脂质媒介物、包含吸附在基底上的阿哌沙班的固态吸附物、纳米颗粒、在交联聚合物中的阿哌沙班吸附物(adsorbate)、纳米混悬液、过冷形式(supercooled form)、阿哌沙班/环糊精药物形式、软凝胶形式、自乳化形式、三相阿哌沙班形式、晶状高度可溶形式、高能量结晶形式、水合物或溶剂化物结晶形式、无定形形式、阿哌沙班和增溶剂的混合物、以及溶解在液体中的阿哌沙班溶液剂。
A剂型的还一个优选方面是其中所述溶解度改善形式是包含阿哌沙班和聚合物的固体无定形分散体的剂型，指定为D剂型。
D剂型的一个优选方面是其中所述固体无定形分散体是喷雾干燥分散体的剂型。
C剂型的一个优选方面是其中所述渗透控制释放剂型包括包含阿哌沙班和聚合物的固体无定形分散体的剂型，指定为E剂型。
E剂型的一个优选方面是其中包含阿哌沙班和聚合物的固体无定形分散体是喷雾干燥分散体的剂型，指定为F剂型。
F剂型的一个优选方面是其中所述渗透控制释放剂型包括包含孔口的双层片剂的剂型，指定为G剂型。
G剂型的一个优选方面是如下的剂型，其中在给药于体内使用环境之后，该剂型在长达约12或更多个小时的时间提供约70ng/mL或更高的阿哌沙班血浆浓度。
A剂型的再一优选的方面是其中控制释放剂型是基质控制释放剂型的剂型，指定为H剂型。
H剂型的一个优选方面是如下的剂型，其中基质控制释放剂型包括包含阿哌沙班和聚合物的固体无定形分散体并且所述固体无定形分散体是喷雾干燥分散体。
A剂型的一个优选方面是具有体外溶出速率的剂型，其中所述体外溶出速率是其中经1小时释放低于约10wt％阿哌沙班，经4小时释放约20wt％阿哌沙班至约40wt％阿哌沙班，在约8个小时时释放约60wt％阿哌沙班至约80wt％阿哌沙班，以及在10个小时时释放高于约70wt％阿哌沙班。
A剂型的一个优选方面是具有体外溶出速率的剂型，其中所述体外溶出速率是其中经1小时释放低于约20wt％阿哌沙班，经2小时释放约20wt％阿哌沙班至约40wt％阿哌沙班，在约4小时时释放约50wt％阿哌沙班至约75wt％阿哌沙班，以及在约6小时时释放高于约70wt％阿哌沙班。
A剂型的又一优选的方面是具有平均释放速率的剂型，其中阿哌沙班的平均释放速率是约7wt％/hr至约10wt％/hr。
A剂型的又一优选的方面是具有平均释放速率的剂型，其中阿哌沙班的平均释放速率是约11wt％/hr至约18wt％/hr。
本发明的又一优选的方面是治疗血栓栓塞病症的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物给药上述剂型的任一种。优选的血栓栓塞病症是静脉血栓栓塞、深部静脉血栓形成、急性冠状动脉综合征和动脉血栓形成。
控制释放广义上是指阿哌沙班释放速率低于立即释放。控制释放旨在涵盖缓释、延迟释放以及立即释放之后缓释。阿哌沙班的控制释放可以通过制药领域中已知的任意手段完成，包括使用渗透控释装置、基质控释装置、以及多颗粒控释装置。
阿哌沙班的溶解度改善形式是在水性使用环境中能够至少暂时地相对于结晶性阿哌沙班的溶解度按约1.25倍或更大的因子过饱和的任何形式。即，在使用环境中溶解度改善形式提供阿哌沙班的最大溶解药物浓度(MDC)，其是单独的阿哌沙班晶型提供的平衡药物浓度至少1.25倍。
在考虑了下面的对本发明的具体描述并参考附图之后，将更易于理解本发明的前述和其它目标、特征和优点。
附图说明
图1-7是本发明剂型的示例性实施方案的横截面的示意图。
图8是在单次口服给药不同的阿哌沙班制剂之后的半数(median)阿哌沙班血浆浓度-时间曲线图。
图9是在给药不同阿哌沙班制剂之后的个体和几何平均阿哌沙班血浆AUCinf值的图。
图10是在给药不同阿哌沙班制剂之后的个体和几何平均血浆Cmax值的图。
具体实施方式
本发明提供一种控制释放剂型，包含阿哌沙班的溶解度改善形式。本申请所用的″立即释放″是指在引入使用环境之后在1小时或更少的时间内释放出剂型中最初存在的化合物的至少70wt％。″控制释放″是指阿哌沙班释放速率低于立即释放，即，在引入使用环境之后1小时内释放出小于70wt％的阿哌沙班。具体的实施方案可呈缓释口服剂型的形式，或者呈延迟释放剂型的形式，或者呈具有缓释和延释特性的组合的口服剂型的形式。术语″控制释放″是″缓释″和″延释″的统称。因此，″控制释放″旨在涵盖缓释以及在立即释放阿哌沙班的滞后时间之后的缓释。缓释特性包括根据零级、一级、混合级或其它动力学释放阿哌沙班的剂型。
提及″使用环境″可以是指动物例如哺乳动物(具体为人)的体内流体，例如胃肠道、皮下、鼻内、口腔、鞘内、眼睛、耳内、皮下空间、阴道、动脉和静脉血管、肺管或者肌内组织的流体，或者测试溶液例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)、无酶模拟肠内缓冲液或者模拟的禁食十二指肠(MFD)溶液的体外环境。适当的PBS溶液是包含20mN磷酸氢二钠(Na2HPO4)，47mM磷酸二氢钾(KH2PO4)，87mM NaCl和0.2mM KCl的水溶液，用NaOH调整至pH6.5。适当的无酶模拟肠液(SIN)溶液是调节至pH 7.4的50mM KH2PO4或者调节至pH 6.8的200mM磷酸氢二钠(Na2HPO4)。适当的MFD溶液是相同的PBS溶液，但其中还存在7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM的1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。
″给药″于使用环境是指当体内使用环境是胃肠道时，通过消化或吞咽或其它递送药物的方式递送。本领域技术人员会理解″给药″于其它体内使用环境是指采用本领域已知的方法使所述使用环境与本发明的组合物接触。参见例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition (2000).当使用环境是体外时，″给药″是指将剂型放置或递送至体外测试介质(testmedium)中。
释放速率、合适的剂型、阿哌沙班和溶解度改善形式更具体地在下文中进行讨论。
释放速率
本发明的剂型提供呈阿哌沙班的溶解度改善形式的控释。如前所述，″控制释放″是指阿哌沙班释放速率低于立即释放，即，在引入使用环境之后1小时内释放出小于70wt％的阿哌沙班。如本文中所用，从剂型中释放出阿哌沙班的速率通过在将剂型给药于使用环境之后的1小时内释放出的阿哌沙班占剂型中最初存在的阿哌沙班的百分数表征。
从本发明的剂型中释出阿哌沙班可以按在将剂型引入使用环境与70％的阿哌沙班离开剂型所处的时间之间的持续时间进行表征。阿哌沙班释放速率的描述由于如下的事实而是复杂的：所述剂型可能具有发生几乎没有或者没有释放的最初的延迟时间，以及可能按照零级、一级、混合级或者其它动力学释放阿哌沙班。为了避免混乱，释放速率按将剂型给药于使用环境与70％的阿哌沙班离开剂型所处的时间之间的持续时间进行描述。不论释出百分数相对时间的曲线的形状，该描述都应用于所有的释放阿哌沙班的剂型，并且，旨在涵盖缓释剂型以及在最初的滞后时间之后显示缓释的剂型。因此，阿哌沙班的″控制释放″是指在引入使用环境之后1小时时剂型释放出小于剂型中最初存在的阿哌沙班的70wt％。″缓释″是指其中在给药于使用环境之后阿哌沙班随着时间缓慢释出的剂型。在引入使用环境之后任何1小时释出剂型中最初存在的阿哌沙班的70wt％的剂型不认为是缓释剂型。
在一种实施方案中，释放剂型中最初存在的阿哌沙班的70wt％的时间是至少约2个小时，优选至少约3个小时，更优选至少约4个小时。然而，阿哌沙班从剂型中释出不应该太慢。
因此，还优选释出剂型中最初存在的阿哌沙班的70wt％的时间为约24个小时或更少，更优选约20个小时或更少，且最优选约18个小时或更少。
阿哌沙班从剂型中释出也可按某一时间段的每小时的阿哌沙班平均释出速率(定义为在该时间段内释放该剂型中存在的阿哌沙班的wt％除以所述时间段的持续时间(按小时计))表征。例如，如果剂型在16个小时内释出剂型中最初存在的阿哌沙班的70wt％，那么阿哌沙班平均释出速率是4.4wt％/hr(70wt％/16个小时)。尽管平均释出速率可在引入使用环境之后的任一时间段进行计算，但是通常所用的时间是释出剂型中最初存在的阿哌沙班的70wt％所需的时间。
因此，本发明的剂型具有小于约70wt％/hr的阿哌沙班平均释出速率。优选地，本发明的剂型的阿哌沙班平均释出速率是约35wt％/hr或更小，更优选地约23wt％/hr或更小，甚至更优选地约17.5wt％/hr或更小。还优选的是，本发明的剂型的阿哌沙班平均释出速率是约2.9wt％/hr或更大，优选地约3.5wt％/hr或更大，更优选地约3.9wt％/hr或更大。
相对于由等量的阿哌沙班组成的呈相同的溶解度改善形式以口服散剂结构给药的立即释放对照剂型，本发明的剂型提供阿哌沙班的控制释放。在一种实施方案中，当使用环境是哺乳动物的胃肠道时，本发明剂型提供的在给药之后达到哺乳动物血液中的最大药物浓度(Tmax)的时间长于立即释放对照剂型。优选地，血液中的Tmax为立即释放对照剂型的至少约1.25倍，优选地至少约1.5倍，更优选地至少约2倍。此外，血液中的最大药物浓度(Cmax)小于或等于立即释放对照剂型提供的Cmax的80％，可以是小于或等于立即释放对照剂型提供的Cmax的65％，或者甚至小于或等于立即释放对照剂型提供的Cmax的50％。Tmax和Cmax均可在进食或禁食状态下进行比较，本发明剂型满足进食状态和禁食状态中至少一种状态且优选二种状态下的上述标准。
在另一方面，本发明的剂型提供阿哌沙班的控制释放，其在口服给药之后引出下面的效果：在给药8周之后，相对于提供相同量的阿哌沙班溶解度改善形式的立即释放的剂型，平均血浆Cmax下降20％或更多。换言之，在给药于体内使用环境之后，本发明剂型提供的血液中最大药物浓度小于或等于提供相同量的所述阿哌沙班的溶解度改善形式的立即释放的剂型所提供的血液中最大药物浓度的80％。
本发明的剂型可给药于禁食状态或者进食状态的人类受试对象。优选将本发明的剂型在进食状态下给药。
本发明剂型的优选的阿哌沙班剂量和阿哌沙班释放速率可通过阿哌沙班的药代动力学(PK)模型或者通过本领域技术人员熟悉的临床实验(即，在人类受试对象或患者中)测定。PK模型也可用于预测各种阿哌沙班剂量和释放速率的Cmax，从而鉴定出那些相对于相同剂量的立即释放剂型将使Cmax下降20％或更多的剂量和释放速率。
在一方面，本发明的剂型中的阿哌沙班在口服给药之后引出下面效果中的一种或多种：(a)阿哌沙班的血浆浓度超过约70ng/ml，优选地约110ng/ml，更优选地约160ng/ml，甚至更优选地约325ng/ml，保持约12个小时或更长时间，优选地约16个小时或更长时间，更优选地约24个小时或更长时间；以及(b)相对于提供相同量的阿哌沙班溶解度改善形式的立即释放的剂型，平均血浆Cmax下降20％或更多。
示例性释放速率表示为释放速率曲线，其中剂型的体外溶出速率通过下面提供的直接溶出测试测量。
在一种实施方案中，示例性剂型具有释放速率曲线，其中经1小时释出低于约10wt％的阿哌沙班，在约8个小时时释出约60wt％的阿哌沙班至约80wt％的阿哌沙班，在约10个小时时释出超过约70wt％的阿哌沙班。
类似地，在另一种实施方案中，示例性剂型具有释放速率曲线，其中经1个小时释放出低于约10wt％的阿哌沙班，经4个小时释放出约20wt％的阿哌沙班至约40wt％的阿哌沙班，在约8个小时时释放出约60wt％的阿哌沙班至约80wt％的阿哌沙班，以及在约10个小时时释放出超过约70wt％的阿哌沙班。
类似地，在另一种实施方案中，示例性剂型具有释放速率曲线，其中经1个小时释放出低于约20wt％的阿哌沙班，经4个小时释放出约50wt％的阿哌沙班至约75wt％的阿哌沙班，以及在约6个小时时释放出超过约70wt％的阿哌沙班。
类似地，在另一种实施方案中，示例性剂型具有释放速率曲线，其中经1个小时释放出低于约20wt％的阿哌沙班，经2个小时释放出约20wt％的阿哌沙班至约40wt％的阿哌沙班，在约4个小时时释放出约50wt％的阿哌沙班至约75wt％的阿哌沙班，以及在6个小时时释放出超过约70wt％阿哌沙班。
在平均释放速率方面，在一种实施方案中，示例性剂型提供至少约8wt％/hr的阿哌沙班平均释放速率。在另一种实施方案中，示例性剂型提供约7wt％/hr至约10wt％/hr的阿哌沙班平均释放速率。在又一实施方案中，示例性剂型提供约6wt％/hr至约13wt％/hr的阿哌沙班平均释放速率。
在又一种实施方案中，示例性剂型提供至少约13wt％/hr的阿哌沙班平均释放速率。在另一种实施方案中，示例性剂型提供约11wt％/hr至约18wt％/hr的阿哌沙班平均释放速率。
本发明的剂型优选地每天一次给药(″QD″)。该方面的实现取决于阿哌沙班剂量和从剂型中释放阿哌沙班的速率。
体外试验用于测定剂型提供释放曲线是否在本发明的范围内。体外试验是本领域中众所周知的。体外试验设计为模拟剂型的体内行为。本领域技术人员会理解在所述试验中溶出介质无需在剂型中起着药物蓄池的作用。这对于渗透剂型尤其正确，其中未溶出的药物从渗透剂型中挤出的速率基本上未受溶出介质中的药物溶解度的影响。然而，对于递送溶解状态的药物的剂型，优选选择其中介质中药物的溶解度乘以介质体积超过给药的药物总质量的溶出介质；即，介质应起到药物的蓄池的作用。″蓄池″是指溶出介质的组成和体积足以使得与剂型中的药物等量的单独药物量将溶出到溶出介质中。优选地，溶出介质的组成和体积足以使得与剂型中的药物至少约2倍等量的药物量将溶出到溶出介质中。在多数情形中，阿哌沙班在水性介质中是足够不溶的，使得可将表面活性剂例如月桂基硫酸钠或其它赋形剂加入溶出介质中以提高药物的溶解度并确保溶出介质起药物的蓄池的作用。
因此，下面的试验(体外剂型溶出测试)是(按定义)用于测定剂型是否提供在本发明范围内的释放曲线的试验。在该试验(所谓的″直接″试验)中，将剂型置于37℃的溶出介质中，所述溶出介质模拟肠内容物，并具体为含0.5％月桂基硫酸钠(SLS)的在pH 7.4的50mM KH2PO4或者在pH 6.8的200mMNaH2PO4。使用桨叶搅拌介质，转速75rpm。当剂型为片剂、胶囊剂或其它固体剂型的形式时，可用金属丝支持剂型以使剂型离开瓶子的底部，从而使其所有表面暴露于溶出介质。以周期性间隔使用带有自动接收器溶液替换装置的VanKel VK8000自动取样Dissoette对溶出介质的样品进行取样。溶出介质中溶出药物的浓度利用高效液相色谱法(HPLC)通过比较样品UV吸光度与药物标准物的吸光度进行测定。然后，根据介质中的药物浓度和介质的体积计算溶出介质中溶出药物的质量，该值在考虑剂型中原始存在的药物质量的情况下用于计算从剂型中释出的真实的药物量。
尽管上面的试验是用于测定本发明剂型的释放速率曲线的试验，但是也可采用如下进行的″残留测试″来评价本发明的剂型。将多个剂型分别置于单独的、搅拌的USP类型2的Dissoette瓶中，其中包含900mL的模拟胃环境或肠环境的在37℃的缓冲溶液。在给定的时间间隔之后，从瓶子中取出剂型，从该剂型的表面上移除释出材料，将该剂型切成两半，置于100mL如下的恢复溶液中。对于首个2小时，将剂型在25mL丙酮或者适于溶解该剂型上的任何包衣的其它溶剂中搅拌。然后，加入125mL甲醇，在环境温度下继续搅拌过夜以溶解该剂型中残余的药物。移出约2mL的恢复溶液，离心，将250mL上清液加入HPLC管中，并用750mL甲醇稀释。然后通过HPLC分析残余药物。剂型中最初存在的总药物减去剂型中残留的药物的量，得到在各时间间隔内释放出的量。
或者，体内测试可用于测定剂型是否提供在本发明范围内的药物释放曲线。然而，由于体内操作固有的难度和复杂性，优选采用体外操作评价剂型，即使最终的使用环境常常是人肠胃道。上述体外试验预期近似于体内行为，并且满足本文所述的体外释放速率的剂型落入本发明的范围内。将剂型给药于一组受试对象例如人类，并且通过下面监测药物释放和药物吸收：(1)周期性取血和测量药物的血清或血浆浓度，或者(2)测量在剂型离开肛门之后(残留药物)剂型中残留的药物量，或者(3)同时(1)和(2)。在第二种方法中，残留药物通过下述方法测定：在从受试对象的肛门排出后回收剂型，并利用上述针对体外残留测试的相同的步骤测量残留在剂型中的药物。在初始剂型中的药物量以及残留药物量之间的差值为在口腔-至肛门通过期间的释放的药物量的度量。该测试由于其只提供提供单一的药物释放时间点因而使用受到限制，但是可用来证实体外和体内释放之间的相关性。
在一种体内监测药物释放和吸收的方法中，血清或血浆药物浓度沿着纵坐标(y-轴)对血液取样时间沿着横坐标(x-轴)作图。然后可利用常规的分析分析数据以确定药物释放速率，如Wagner-Nelson或Loo-Riegelman分析。还可参见Welling，“Pharmacokinetics：Processes and Mathematics”(ACSMonograph 185，Amer.Chem.Soc.，Washington，D.C.，1986)。这种方式的数据处理得到表观的体内药物释放曲线。
剂型
本发明的剂型提供了阿哌沙班的溶解度改善形式的控释。由于数种原因，阿哌沙班的控释是需要的。常常需要一种在给药后降低血浆中最大的阿哌沙班浓度(Cmax)但仍然提供良好的生物利用度的方法，以相对于包含等量的阿哌沙班的立即释放剂型降低不期望的副作用。此外，优选方便给药阿哌沙班，即每天一次(QD)，因为服用多种药物的患者难以记住在一天的何时服用何种药物。此外，一些药物如阿哌沙班与膳食一起服用是有利的，并且优选将每天服用药物的次数降低到最低，以简化药物与膳食一起服用的要求。
提供控制释放的阿哌沙班的溶解度改善形式的手段可为制药领域公知的以受控的方式递送药物的任何装置或一组装置。控释指缓慢地释放阿哌沙班的溶解度改善形式至使用环境中。阿哌沙班的溶解度改善形式可以混悬液的形式递送到使用环境中，即，许多小颗粒，小颗粒包括使药物以受控的速率溶解在使用环境中的控释手段。示例性的控释手段包括基质控释装置、渗透控释装置，以及多颗粒控释装置。控释装置自身会或不会溶解。
控释手段
用于提供阿哌沙班的溶解度改善形式的控制释放的手段可为制药领域公知的以受控的方式递送药物的任何装置或一组装置。示例性的装置包括溶蚀的(erodible)以及非溶蚀基质控释装置、渗透控释装置，以及多颗粒控释装置。
渗透控制释放装置
阿哌沙班的溶解度改善形式可掺入到渗透控制释放装置中。所述的装置具有至少两个成分：(a)包含渗透剂以及阿哌沙班的溶解度改善形式的片芯；以及(b)片芯周围的水可渗透、非溶解以及非侵蚀的包衣，包衣控制水从水性使用环境流入片芯从而通过挤出部分或所有的片芯至使用环境中引起药物释放。包含在该装置的片芯中的渗透剂可为水可膨胀亲水聚合物或其可为osmogen(也称为osmagent)。包衣优选为聚合物的、水可渗透的，以及具有至少一个递送口。所述装置的实例更完全地公开在美国专利6,706,283中，其相关的公开在此引入作为参考。
除了阿哌沙班的溶解度改善形式以外，渗透装置的片芯任选地还包括“渗透剂”。“渗透剂”是指产生驱动力将使用环境的水转运到装置的片芯中的任何试剂。示例性的渗透剂为水可膨胀亲水聚合物，以及osmogen(或osmagen)。因此，片芯可包括水可膨胀亲水聚合物，为离子型以及非离子型的，通常称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。水可膨胀亲水聚合物在片芯中的量的范围约5～约80wt％，优选地10～50wt％。示例性的材料包括亲水乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖如藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)以及交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物和含疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等的PVA/PVP共聚物，包含大PEO嵌段的亲水聚氨酯、交联甲羧纤维素钠、角叉菜胶、羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧基甲基纤维素(CMC)和羧基乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶，以及淀粉羟乙酸钠。其他的物质包括包含聚合物渗透的水凝胶，所述水凝胶可通过加成或缩合聚合形成，其成分可包括如那些刚提及的亲水和疏水的单体。用作水可膨胀亲水聚合物的优选聚合物包括PEO、PEG、PVP、交联甲羧纤维素钠、HPMC、淀粉羟乙酸钠、聚丙烯酸以及它们的交联的形式或混合物。
片芯还可包括osmogen(或osmagent)。在片芯中的osmogen的存在量的范围为约2～约70wt％，优选地10～50wt％。典型类型的合适的osmogen为能通过周围的包衣障碍吸收水从而产生渗透压梯度的水溶性有机酸、盐和糖。典型的有用的osmogen包括硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、及它们的混合物。特别优选的osmogen为葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇和氯化钠。
片芯可包括提高剂型的性能或促进稳定性、制片或加工的多种添加剂和赋形剂。所述的添加剂和赋形剂包括制片助剂、表面活性剂、水溶性聚合物、pH调节剂、填充剂、粘合剂、颜料、崩解剂、抗氧化剂、润滑剂和调味剂。所述成分的实例为微晶纤维素；酸的金属盐如硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠，以及硬脂酸锌；pH控制剂如缓冲剂、有机酸和有机酸盐以及有机碱和无机碱；脂肪酸、烃以及脂肪醇(如硬脂酸、棕榈酸、液体石蜡、硬脂醇，以及棕榈醇)；脂肪酸酯如甘油(单-和二-)硬脂酸酯，甘油三酯，甘油(棕榈酸硬脂酸)酯、脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯，以及硬脂酰富马酸钠；聚氧乙烯基脱水山梨糖醇酯；表面活性剂，如烷基硫酸盐如月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁；聚合物如聚乙二醇、聚氧化亚乙基二醇、聚氧乙烯以及聚氧丙烯醚及它们的共聚物，以及聚四氟乙烯；以及无机材料如滑石以及磷酸二钙；环糊精；糖如乳糖和木糖醇；以及淀粉羟乙酸钠。崩解剂的实例为淀粉羟乙酸钠(例如，ExplotabTM)、微晶纤维素(例如，AvicelTM)、硅化的微晶纤维素(例如，ProSolvTM)、交联甲羧纤维素钠(例如，Ac-Di-SolTM)。
当溶解度改善形式为由溶剂方法形成的固体无定形分散体的时候，当形成阿哌沙班/浓度增加性(concentration-enhancing)聚合物分散体的时候，所述的添加剂可直接加入到喷雾干燥溶液中以使添加剂以淤浆溶解或悬浮在溶液中。或者，所述的添加剂可在喷雾干燥步骤之后加入以有助于形成最终的控制释放装置。所述的溶解度提高性添加剂以及其他的添加剂也可与其他的阿哌沙班的溶解度改善形式混合。
渗透装置的一种实施方案由一层或多层药物层(包含阿哌沙班的溶解度改善形式，如固体无定形药物/聚合物分散体)，以及可膨胀层(包括水可膨胀聚合物)，药物层和可膨胀层周围的包衣组成。各层可包含其他的赋形剂如制片助剂、osmagent、表面活性剂、水溶性聚合物和水可膨胀聚合物。
所述的渗透递送装置可制备成各种几何形状，包括二层，其中片芯包括药物层以及互相邻近的可膨胀层；三层，其中片芯包括“夹心″在两个药物层之间的可膨胀层；以及同中心的，其中片芯包括被药物层包围的中心可膨胀组合物。
所述片剂的包衣包括不溶于水的但对水可渗透的且对包含在其中的药物以及赋形剂基本上不可渗透的膜。包衣包含一或多个出口通道或端口，以与包含药物的层连通，用于递送药物组合物。片芯的包含药物的层包含药物组合物(包括任选的osmagent和亲水水溶性聚合物)，而可膨胀层由可膨胀水凝胶组成，含有或不含有其他的渗透剂。
当放置在水性介质中的时候，片剂通过膜吸收水，引起组合物形成不必要的水性组合物，并引起水凝胶层膨胀并推出包含药物的组合物，使组合物离开出口通道。组合物能够膨胀，有助于使药物离开通道。药物从这种类型的递送体系中被递送，或者溶解或者分散在从出口通道排出的组合物中。
药物递送的速率由多种因素如包衣的渗透性以及厚度、包含药物的层的渗透压、水凝胶层的亲水程度，以及装置的表面积决定。本领域的普通技术人员将意识到增加包衣的厚度将降低释放速率，而下述任何一种将增加释放速率：提高包衣的渗透性；增加水凝胶层的亲水性；增加包含药物的层的渗透压；或增加装置的表面积。
用于形成包含药物的组合物的示例性的物质，除了阿哌沙班的溶解度改善形式自身以外，还包括HPMC、PEO和PVP以及其他的可药用载体。此外，可加入osmagent如糖或盐，尤其蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露醇，或氯化钠。用于形成水凝胶层的物质包括CMC钠、PEO、聚(丙烯酸)、(聚丙烯酸酯)钠、交联甲羧纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、PVP、交联的PVP，以及其他的高分子量亲水物质。特别有用的为具有约5,000,000～约7,500,000道尔顿平均分子量的PEO聚合物。
在为二层几何形状的情形下，递送口或出口通道可位于包含药物组合物的片剂的侧面，或可位于片剂的两侧或甚至在片剂的边上以将药物层以及可膨胀层与装置的外部连接。出口通道可通过机械手段或激光钻孔产生，或通过在片剂压制期间利用特殊的加工(tooling)或利用其他的手段在片剂上产生难以包衣的区域产生。
渗透装置还可利用半透膜包衣环绕的均匀片芯制备，如在美国专利3,845,770中所描述的。阿哌沙班的溶解度改善形式可加入到片剂片芯中并且半渗透膜包衣可通过常规的片剂包衣技术如利用锅包衣机实施。然后在该包衣上的药物递送通道通过利用激光或机械手段在包衣中钻孔而形成。或者，通道可通过破坏一部分包衣而形成或如上所述在片剂形成上难以包衣的区域而形成。
特别有用的渗透装置的实施方案包括：(a)单层压制片芯包括：(i)阿哌沙班的溶解度改善形式，(ii)羟基乙基纤维素，以及(iii)osmagent，其中羟基乙基纤维素在片芯中的含量为约2.0wt％～约35wt％并且osmagent的含量为约15wt％～约70wt％；(b)环绕片芯的水可渗透层；以及(c)在层(b)中存在至少一个通道，以将药物递送到片剂周围的流体环境中。在一种优选的实施方案中，装置加工成形以使表面积-体积比(水膨胀的片剂)大于0.6mm-1；更优选地大于1.0mm-1。优选地连接片芯与流体环境的通道沿着片剂带面(bandarea)设置。特别优选的形状为椭圆形，其中片剂加工轴的比例(即，定义片剂形状的主轴和次轴的比例)在1.3和3之间；更优选地在1.5和2.5之间。在一种实施方案中，溶解度改善形式的药物以及osmagent的组合具有约100～约200Mpa平均延展性，约0.8～约2.0Mpa的平均抗张强度，以及平均脆性断裂指数小于约0.2。单层片芯可任选地包括崩解剂、提高生物利用度的添加剂，和/或可药用赋形剂、载体或稀释剂。所述的装置更完全公开在共同拥有的未决的美国专利申请公开2003-0175346中，其公开内容在此引入作为参考。
在运行所述的渗透装置期间的阿哌沙班的溶解度改善形式的粒子在挤出流体中的夹带是高度期望的。在粒子具有在片剂片芯中沉降的机会之前，对于良好夹带的粒子，药物形式优选地良好地分散在流体中。实现该点的一种手段是加入崩解剂以辅助裂解压制片芯成为其粒子组分。标准的崩解剂的实例包括物质如淀粉羟乙酸钠(例如，ExplotabTM CLV)、微晶纤维素(例如，AvicelTM)、硅化的微晶纤维素(例如，ProSolvTM)和交联甲羧纤维素钠(例如，Ac-Di-SolTM)，以及本领域普通技术人员公知的其他的崩解剂。取决于具体的制剂，一些崩解剂比其他的发挥更好的作用。当其遇水膨胀的时候，数种崩解剂倾向于形成凝胶，因此妨碍从装置中递送药物。当水进入片芯的时候，非胶凝的非膨胀的崩解剂在片芯中提供药物粒子的更快速分散。优选的非胶凝的非膨胀的崩解剂为树脂，优选地离子交换树脂。优选的树脂为AmberliteTM IRP 88(可从Rohm and Haas，Philadelphia，PA获得)。当使用的时候，崩解剂存在的量为约1-25％的片芯组合物。
加入水溶性聚合物以保持溶解度改善药物形式的粒子悬浮在装置中，然后能够通过通道(例如，孔口)递送。高粘度聚合物可用于预防沉降。但是，在相对低压下，聚合物结合药物从通道挤压出来。在给定的挤出压力，挤出速率通常随粘度的增加而放缓。一些聚合物结合溶解度改善药物形式的粒子与水形成高粘度溶液，但是仍然能够在相对低的力下从片剂挤出。与此相对应的是，由于粒子的沉降，具有低重均分子量(＜约300,000)的聚合物在片剂片芯内部形成的溶液的粘度不足以使得完全递送。当不加入聚合物制备所述的装置的时候，粒子的沉降将成为问题，将导致差的药物递送，除非片剂不停地搅动以防止粒子在片芯中沉降。当粒子大和/或密度高以致沉降速率增加，沉降也成为一个问题。
用于所述渗透装置的优选的水溶性聚合物不与药物相互作用。非离子型聚合物是优选的。形成具有高粘度的溶液但是在低压下仍然能够挤压出的非离子型聚合物的实例是NatrosolTM 250H(高分子量羟基乙基纤维素，可从Hercules Incorporated，Aqualon Division，Wilmington，DE获得；MW等于约1百万道尔顿以及聚合度等于约3,700)。当与osmagent结合的时候，低至约3％片芯重量的浓度的NatrosolTM 250H提供有效的药物递送。NatrosolTM250H NF为高粘度级的非离子型纤维素醚，在热水或冷水中可溶。利用Brookfield LVT(30rpm)在25℃测定的1％NatrosolTM 250H溶液的粘度介于约1,500和约2,500厘泊之间。
用于这些单层渗透片剂的优选的羟基乙基纤维素聚合物具有重均分子量约300,000～约1.5百万。通常羟基乙基纤维素聚合物在片芯中的存在量为约2.0wt％至约35wt％。
渗透装置的另一个实例为渗透胶囊。胶囊壳或胶囊壳的部分可为半透的。胶囊可用粉末或液体填充，粉末或液体由下述成分组成：阿哌沙班的溶解度改善形式、吸收水以提供渗透势的赋形剂，和/或水可膨胀聚合物，或任选地增溶的赋形剂。也可制备胶囊芯以使其具有二层或多层组合物，类似于上述的二层、三层或同心几何形状。
用于本发明的另一类渗透装置包括包衣的可膨胀片剂，如EP 378404中所公开，在此引入作为参考。包衣的可膨胀片剂包括片剂片芯，所述片芯包括溶解度改善形式的药物以及膨胀物质，优选地亲水聚合物，用膜包衣，包衣上包含洞或孔，在水性使用环境中，通过这些洞或孔，亲水聚合物可挤出并携带出药物组合物。或者，膜可包含聚合物或低分子量水溶性“致孔剂(porosigens)”。致孔剂在水性使用环境中溶解而提供孔，通过孔亲水聚合物和药物可被挤出。致孔剂的实例为水溶性聚合物如HPMC、PEG，以及低分子量化合物如甘油、蔗糖、葡萄糖和氯化钠。此外，利用激光或其他的机械手段在包衣中钻孔从而在包衣中形成孔。在这种类型的渗透装置中，膜物质可包括任何的成膜聚合物，包括水可渗透或不可渗透的聚合物，以使沉积在片剂片芯上的膜是有孔的或包含水溶性致孔剂或具有肉眼可见的孔以有利于水的进入以及药物释放。该类缓释装置的实施方案也可为多层的，如EP378404中所描述。
当阿哌沙班的溶解度改善形式为液体或油的时候，如这里描述的脂质媒介物制剂，渗透控释装置可包括软凝胶或明胶胶囊，用复合壁形成并包括液体制剂，其中壁包括在胶囊的外表面上形成的阻挡层，在阻挡层上形成的可膨胀层，以及在可膨胀层上形成的半透层。递送口将液体制剂与水性使用环境连接起来。这样的装置更完全描述在美国专利6,419,952、6,342,249、5,324,280、4,672,850、4,627,850、4,203,440和3,995,631中，所有这些在此引入作为参考。
本发明的渗透控制释放装置还包括包衣。对于渗透装置的包衣的基本限制在于：其为水可渗透的，具有至少一个药物递送口，并且在药物制剂释放期间不溶解以及不被侵蚀，以使药物基本上完全地递送通过递送口或孔，而不是主要经渗透通过包衣物质自身而递送。“递送口”指任何通道、开口或孔，无论是机械地、利用激光钻孔，或在包衣过程中通过孔形成或在使用过程中原位形成或在使用的过程中破坏形成。包衣存在的量应该为约5～30wt％，优选地10～20wt％的片芯重量。
包衣的优选形式为半透聚合物膜，其在使用前或在使用过程中在其上形成了口。所述的聚合物膜厚度可在约20和800μm之间变化，并且优选地在100～500μm的范围之内。递送口的大小通常应该在0.1～3000μm或更大的范围，优选地直径为50～3000μm左右。所述的口可在包衣后通过机械或激光钻孔形成或可通过破坏包衣原位形成；可通过将相对少的弱的部分有意加入到包衣中控制所述的破坏。递送口还可原位形成，通过侵蚀水溶性物质的塞或通过破坏在片芯的缺口上包衣的较薄的部分形成。此外，递送口可在包衣期间形成，如在美国专利5,612,059和5,698,220公开的不对称膜包衣类型中的情形，其公开在此引入作为参考。
当递送口通过破坏包衣原位形成时，特别优选的实施方案为珠粒的集合的形式，其本质上为相同的或不同的组合物。在破坏包衣之后药物主要从所述的珠粒释放，并且在破坏后，所述的释放可以是逐渐的或相对突然的。当珠粒的集合具有可变的组成时，可对组成进行选择以使珠粒在给药后的不同时间被破坏，得到药物的总体释放在期望的持续期间为缓释的。
包衣可为致密的、微孔的或″不对称的″，具有稠密孔区域支持的致密的区域，如在美国专利5,612,059和5,698,220中公开的那些。当包衣是致密的时候，包衣由水可渗透物质形成。当包衣是有孔的时候，其可由水可渗透或水不可渗透物质形成。当包衣由有孔的水不可渗透物质形成的时候，水以液体或蒸汽渗透通过包衣孔。
利用致密包衣的渗透装置的实例包括美国专利3,995,631和3,845,770，其公开涉及致密的包衣，在此引入作为参考。所述的致密的包衣对外部的流体(如水)为可渗透的并可由在这些专利中提及的任何的物质以及本领域中公开的其他的水可渗透聚合物形成。
膜也可为有孔的，如美国专利5,654,005和5,458,887中公开的，或甚至由耐水的聚合物形成。美国专利5,120,548描述了另外一种适用于从水不溶聚合物以及可滤去的水溶性添加剂的混合物形成包衣的方法，相关的公开在此引入作为参考。如美国专利4,612,008中公开的一样，有孔膜也可通过加入造孔剂来形成，相关的公开在此引入作为参考。
此外，蒸汽-可渗透包衣甚至可从极度疏水的材料如聚乙烯或聚二氟乙烯形成，当致密的时候，为基本上水不可渗透，只要所述的包衣是有孔的。
用于形成包衣的物质包括在生理相关的pH下为水可渗透和水不溶的或者利用化学改变(如通过交联)易于变成水不溶的各种级别的丙烯酸类、乙烯类(vinyls)、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物。
可用于形成包衣的合适的聚合物(或者交联的形式)的具体实例包括增塑的、未增塑的以及补强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CAP、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、三乙酸直链淀粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、乙醛二甲基乙酸酯、三乙酸豆角胶、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯以及聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯及它们的共聚物，淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯基酯以及醚、天然的蜡以及合成的蜡。
优选的包衣组合物包括纤维素聚合物，尤其是纤维素醚类、纤维素酯和纤维素酯-醚，即，具有酯和醚取代基混合物的纤维素衍生物。
另一类优选的包衣材料为聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯，以及它们的共聚物。
更优选的包衣组合物包括乙酸纤维素。甚至更优选的包衣包括纤维素聚合物和PEG。最优选的包衣包括乙酸纤维素和PEG。
包衣利用常规的方式进行，通常通过溶解或悬浮包衣物质在溶剂中然后利用浸入、喷雾包衣或优选地利用锅包衣进行包衣。优选的包衣溶液包含5～15wt％的聚合物。通常与上述纤维素聚合物一起使用的溶剂包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇单乙醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二
Figure BDA0000136024340000181
烷、四氢呋喃、diglyme、水，及它们的混合物。孔形成剂以及非溶剂(如水、甘油和乙醇)或增塑剂(如酞酸二乙酯)也可以以任何量加入只要聚合物在喷雾温度保持可溶。孔形成剂及其在制备包衣中的用途记载在美国专利5,612,059中，相关的公开内容在此引入作为参考。
包衣也可为疏水的微孔层，其中孔基本上被气体填充并且不被水性介质湿润但是水蒸汽是可渗透的，如在美国专利5,798,119中所公开的，相关公开在此引入作为参考。所述的疏水的但是水-蒸汽可渗透包衣通常由下述成分组成：疏水的聚合物如聚烯烃、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯基酯和醚、天然的蜡和合成的蜡。尤其优选的疏水的微孔包衣材料包括聚苯乙烯、聚砜、聚醚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯以及聚四氟乙烯。所述的疏水的包衣可利用蒸汽-骤冷、液体骤冷、热方法、从包衣沥滤可溶物质中任何一种的公知的相转换方法或利用烧结包衣粒子进行制备。在热方法中，将在潜溶剂中的聚合物溶液在冷却步骤中进行液体-液体相分离。当溶剂的蒸发未避免的时候，得到的膜通常为有孔的。所述的包衣方法可利用在美国专利4,247,498；4,490,431和4,744,906中公开的方法进行，其公开在此引入作为参考。
渗透控释装置可利用制药领域中公知的方法进行制备。可参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000。
基质控制释放装置
在一种实施方案中，将阿哌沙班的溶解度改善形式掺入到溶蚀的或非溶蚀的聚合物基质控制释放装置中。溶蚀基质是指水溶蚀的或水可膨胀或水可溶的，以在纯水中溶蚀的或可膨胀或可溶解而言，或需要存在足以引起溶蚀或溶出的酸或碱以离子化聚合物基质。当与水性使用环境接触的时候，溶蚀的聚合物基质吸收水并形成水膨胀的凝胶或″基质″，所述凝胶或″基质″捕获阿哌沙班的溶解度改善形式。水膨胀的基质逐渐地溶蚀、膨胀、分解或溶解在使用环境中，从而控制阿哌沙班的释放至使用环境中。所述的装置的实例更完全公开在共同受让的未决的欧洲专利1027887中，其相关的公开内容在此引入作为参考。
其中掺入阿哌沙班的溶解度改善形式的溶蚀的聚合物基质通常可描述为一组赋形剂，在其形成后与溶解度改善形式混合，当与水性使用环境接触后吸收水并形成捕获药物形式的水膨胀的凝胶或″基质″。药物释放可利用多种机理发生：基质可从溶解度改善形式的药物的粒子(particle)或颗粒(granucle)周围分解或溶解；或药物可溶解在吸收的水性溶液中并从装置的片剂、珠粒(bead)或颗粒扩散。这种水膨胀的基质的关键成分为水可膨胀、溶蚀的，或可溶聚合物，其通常可描述为渗透聚合物(osmopolymer)、水凝胶或水可膨胀聚合物。所述的聚合物可为线型的、支链的，或交联的。其可为均聚物或共聚物。尽管其可为衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸乙酯、酯及氧化物单体的合成聚合物，其最优选地为天然存在的聚合物如多糖或蛋白的衍生物。
所述物质包括天然存在的多糖如壳多糖、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；琼脂胶(gum agar)、阿拉伯胶、梧桐胶、豆角胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、印度树胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉如糊精和麦芽糊精；亲水胶体如果胶；磷脂如卵磷脂；藻酸盐如藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾或藻酸钙、丙二醇藻酸盐；明胶；胶原；以及纤维素。“纤维素的”指纤维素聚合物，通过将糖重复单元上的至少部分羟基与化合物反应进行修饰以形成酯连接的或醚连接的取代基。例如，纤维素的乙基纤维素具有连接至糖重复单元的醚连接的乙基取代基，而纤维素的纤维素乙酸酯具有酯连接的乙酸酯取代基。
优选的一类用于溶蚀基质的纤维素包括水可溶和水溶蚀的纤维素如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧基甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)、纤维素乙酸酯(CA)、纤维素丙酸酯(CP)、纤维素丁酸酯(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸羟基丙基甲基纤维素偏苯三酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate，HPMCAT)，以及乙基羟基乙基纤维素(EHEC)。特别优选的一类纤维素包括各种级别的低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿)和高粘度(MW大于50,000道尔顿)的HPMC。商业提供的低粘度HPMC聚合物包括Dow METHOCEL系列E5、E15LV、E50LV和K100LY，尽管高粘度HPMC聚合物包括E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M；该组中尤其优选为METHOCEL(商标)的K系列。其他的商业提供的HPMC的类型包括Shin Etsu METOLOSE 90SH系列。
尽管溶蚀基质物质的主要作用在于控制阿哌沙班的溶解度改善形式释放到使用环境中的速率，本发明者已经发现基质物质的选择对装置获得的最大药物浓度以及维持高药物浓度具有巨大的影响。在一种实施方案中，基质物质为如下定义的浓度增加性聚合物。
可用作溶蚀基质物质的其他的物质包括但不限于，支链淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(
Figure BDA0000136024340000201
Rohm America，Inc.，Piscataway，New Jersey)以及其他的丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，以及(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物以及共聚物。
溶蚀基质聚合物可包含多种的相同类型的制药领域中公知的添加剂和赋形剂，包括渗透聚合物、osmagen、溶解度提高剂或溶解度阻滞剂以及促进装置稳定性或加工的赋形剂。
或者，本发明的组合物可利用非溶蚀的基质装置给药或掺入到非溶蚀的基质装置中。在这种装置中，阿哌沙班的溶解度改善形式分布在惰性的基质中。经扩散通过惰性基质而释放药物。适于惰性基质的物质的实例包括不可溶塑料，如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯以及聚乙烯；亲水聚合物，如乙基纤维素、纤维素乙酸酯，以及交联的聚乙烯基吡咯烷酮(也称为交聚维酮)；以及脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡，以及甘油三酯。所述的装置进一步描述在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版(2000)中。
基质控制释放装置可按照下述方法制备：将阿哌沙班的溶解度改善形式以及其他的赋形剂共混，然后使共混物形成片剂、小胶囊、丸剂、或其他利用压制力形成的装置。所述的压制装置可利用在制备药用装置中使用的多种压片机中的任何一种形成。实例包括单冲压片机、旋转压片机，以及多层旋转压片机，所有这些都是本领域中公知的。参见例如，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，第20版，2000。压制的装置可为任何形状，包括圆、卵形、椭圆形、圆柱或三角形。压制装置的上和下表面可为平面、球形、凹面，或凸面。
当利用压制形成的时候，装置优选地具有至少5千磅(Kp)/cm2的″强度″，以及更优选地至少7Kp/cm2。此处，″强度″为破裂由该物质形成的片剂所需的破碎力除以垂直于该力的片剂最大横截面积，也称为″硬度″。破裂力可利用Schleuniger片剂硬度测量器Model 6D测量。达到该强度所需要的压制力取决于片剂的大小，但通常大于约5kP/cm2。脆性为装置抗表面磨损的公知的量度，其测量在将装置置于标准的搅动步骤之后的重量损失。脆性值为0.8～1.0％为可接受的上限。具有大于5kP/cm2的强度的装置通常非常坚固，具有的脆性小于0.5％。
形成基质控释装置的其他的方法是制药领域中众所周知的。参见例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000。
多颗粒控制释放装置
本发明的剂型还可通过利用多颗粒控制释放装置提供阿哌沙班的溶解度改善形式的控制释放。多颗粒通常指包括许多粒子或颗粒的装置，粒子或颗粒直径范围为约10μm～约2mm，更通常地约100μm～1mm。所述的多颗粒可被包装，例如在由水可溶聚合物如HPMCAS、HPMC或淀粉形成的胶囊如明胶胶囊或胶囊中；以在液体中的混悬液或淤浆给药；或其可形成为片剂、小胶囊(caplet)，或丸剂，利用压制或本领域中公知的其他的方法。
所述的多颗粒可利用任何公知的方法制备，例如湿-和干法-制粒方法，挤出/滚圆、滚筒-压制、熔化-凝结，或利用喷雾包衣种芯(seed cores)。例如，在湿-和干-制粒方法中，包括阿哌沙班的溶解度改善形式和任选的赋形剂的组合物可制粒形成期望大小的多颗粒。其他的赋形剂如粘合剂(例如，微晶纤维素)可与组合物混和以有助于加工并形成多颗粒。在湿法制粒的情形下，粘合剂如微晶纤维素可包括在制粒流体中以有助于形成合适的多颗粒。参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000。
在任何情形下，得到的粒子自身可构成多颗粒装置，或者其可利用多种成膜物质如肠溶的聚合物或水可膨胀或水溶性聚合物进行包衣，或者其可与其他的赋形剂或媒介物组合以有助于对患者给药。
示例性实施方案(参照附图)
本发明的剂型提供阿哌沙班的溶解度改善形式的控制释放。一方面，剂型为单元剂型的形式。“单元剂型”指包含阿哌沙班的溶解度改善形式的单一剂型，从而在将单元剂型对使用环境给药后，将阿哌沙班以控制释放的形式递送到使用环境中。术语“单元剂型”包括单片剂、小胶囊、丸剂、胶囊剂、囊剂、散剂、溶液剂以及试剂盒，包括一起服用的一种或多种片剂、小胶囊、丸剂、胶囊剂、囊剂、散剂或溶液剂。
在一种实施方案中，单元剂型包含在图1中示意显示为剂型3的阿哌沙班组合物。阿哌沙班组合物呈渗透控制释放装置6的形式。渗透控制释放装置6包括片芯12、包衣15和递送口9。片芯可以是单一的组合物，或者可由几层组成，包括包含阿哌沙班的溶解度改善形式的数层以及用于将阿哌沙班挤入至使用环境中的高度膨胀的层。
在一种实施方案中，单元剂型包含阿哌沙班组合物，其中所述阿哌沙班组合物呈基质控制释放装置的形式。该阿哌沙班组合物包含阿哌沙班的溶解度改善形式、基质聚合物，以及任选的如针对基质控释装置所讨论的赋形剂。参考图2，在一方面，单元剂型20呈基质片剂21的形式，其包括阿哌沙班的溶解度改善形式，所述阿哌沙班具有包含如本申请所述的赋形剂的包衣(如本申请所述)22。
或者，单元剂型包含在图3中示意显示为剂型30的阿哌沙班。阿哌沙班组合物30呈基质控制释放装置31和与该基质装置结合的可膨胀层(或者呈立即释放层形式的第二阿哌沙班组合物)32(本申请所述的可膨胀层)的形式。结合指包括可膨胀层32的层与基质控制释放装置31相邻或基本上接触。可膨胀层32与基质控释装置也可被包括本领域公知的粘合剂或稀释剂的中间层分开(图3中未示出)。单元剂型30可任选地包覆有常规的包衣33。
在另一种实施方案中，单元剂型呈胶囊剂的形式，所述胶囊剂在图4中示意显示为剂型40。胶囊剂包含(1)至少一个控释装置42(例如基质控制释放装置或渗透控制释放装置)，其包含阿哌沙班的溶解度改善形式。在该实施方案中，首先利用本领域已知的步骤制备包含阿哌沙班的控释装置42，然后可通过例如置于本领域公知的合适的胶囊如硬明胶胶囊或软明胶胶囊中将其合并(例如参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，(第20版，2000))。在一种实施方案中，阿哌沙班呈前面讨论的基质控释装置的形式。在另一种实施方案中，阿哌沙班呈前面讨论的渗透控释装置的形式。任选的层44可以是赋形剂，例如本申请所述的赋形剂。
在另一种实施方案中，单元剂型呈胶囊剂的形式，所述胶囊剂在图5中示意显示为剂型50。该胶囊剂包括(1)多个控释装置，例如包含阿哌沙班的溶解度改善形式的控释多颗粒或颗粒52，以及(2)任选的赋形剂54。首先利用先前概述的步骤制备控释阿哌沙班多颗粒或颗粒52和赋形剂54，然后可通过例如将其置于本领域公知的合适的胶囊如硬明胶胶囊或软明胶胶囊中进行合并(例如参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，(第20版，2000))。
在又一实施方案中，所述单元剂型包含阿哌沙班和联合药剂组合物(acombination agent composition)，其中所述阿哌沙班组合物呈基质控制释放装置的形式，并且所述联合药剂组合物呈立即释放包衣的形式。阿哌沙班组合物包含阿哌沙班的溶解度改善形式、基质聚合物以及任选的如前针对基质控释装置所讨论的赋形剂。联合药剂组合物包含联合药剂和任选的赋形剂。参照图6，一方面，单元剂型60呈基质片剂62的形式，其包含阿哌沙班的溶解度改善形式，该阿哌沙班包覆有立即释放包衣64，立即释放包衣64包含联合药剂和任选的如前所讨论的赋形剂。立即释放包衣64可任选地包覆有常规的包衣(在图6中未示出)。
在另一种实施方案中，单元剂型包含阿哌沙班组合物和联合药剂组合物，在图7中示意性显示为剂型70。阿哌沙班组合物呈渗透控制释放装置77的形式，并且联合药剂组合物呈立即释放包衣74的形式。渗透控制释放装置77包括片芯73、包衣78和递送口79。片芯可以是单一的组合物，或者可由几层组成，包括包含溶解度改善形式的CETP抑制剂的数层以及用于将CETP抑制剂挤入至使用环境中的高度膨胀的层。立即释放包衣74可任选地包覆有常规的包衣(在图7中未示出)。
本方面还包括治疗需要阿哌沙班疗法的受试对象的方法，包括对有此需要的受试对象给药本发明的剂型。剂型提供至少下述之一：(i)至少抑制50％的凝血因子Xa达至少12个小时；(ii)最大血药浓度小于或等于提供等量的溶解度改善形式的所述阿哌沙班的立即释放的剂型所提供的最大血药浓度的80％；以及(iii)在给药8周后，平均凝血因子Xa抑制水平小于或等于给药之前得到的约90％。
本发明的剂型可任选地用本领域中公知的常规的包衣进行包覆。包衣可用来调节口味、改善外观、促进剂型的吞咽，或以延迟、缓释或以其它方式控制药物从剂型中释放。所述的包衣可利用任何的常规的手段包括流化床包衣、喷雾包衣、锅包衣和粉末包衣利用水性或有机溶剂形成。合适的包衣材料的实例包括蔗糖、麦芽糖醇、乙酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、鲸蜡醇、明胶、麦芽糊精、石蜡、微晶蜡，以及巴西棕榈蜡。也可使用聚合物的混合物。优选的包衣包括可从Colorcon Inc.(West Point，Pennsylvania)获得的商业的水性包衣制剂
Figure BDA0000136024340000241
以及
Figure BDA0000136024340000242
阿哌沙班
阿哌沙班以及用于制备所述化合物的方法描述于美国专利6,967,208和7,396,932以及PCT公开WO 2007/001385和WO2006/13542中，其公开内容在此引入作为参考。
阿哌沙班在水性环境例如人胃肠道的腔液中具有低的溶解度。阿哌沙班是弱碱，并且其在室温在pH 6.8时溶解度低于约1μg/mL。阿哌沙班可以以溶解度改善形式给予胃肠道以改善胃肠道中的药物浓度，从而促进吸收到血液中以引起治疗效果的改善。这种在胃肠液中药物浓度的提高可以是至少约2倍，常常至少约3倍，或者甚至至少约5倍。所述制剂通常称为″溶解度改善″形式。
联合药剂
本发明化合物可单独给药或者与一种或多种其它治疗剂联合给药。″联合给药″或者″联合疗法″是指本发明化合物与一种或多种其它治疗剂共同给药于待治疗的哺乳动物。当联合给药时，各成分可同时或者在不同的时间点上以任何顺序先后给药。因此，各成分可以分开给药，但是在时间上又充分接近从而提供所期望的治疗效果。因此，本申请所述的预防和治疗方法包括使用联合药剂。
联合药剂以治疗有效量给药于哺乳动物。″治疗有效量″是指当单独给药或者与其它治疗剂联合给药于哺乳动物时，本发明化合物的量有效治疗预期的疾病/病症例如血栓栓塞病症或疾病。
其它治疗剂包括其它抗凝血或凝血抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂、抗心律失常药(anti-arrythmicagent)、抗高血压药、钙通道阻滞剂(L-型和T-型)、强心苷、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、降胆固醇/脂质剂和调血脂疗法(lipidprofile therapy)、抗糖尿病药、抗抑郁剂、抗炎剂(类固醇和非类固醇类)、抗骨质疏松剂、激素代替疗法、口服避孕药、减肥药、抗焦虑药、抗增殖剂、抗肿瘤药、抗溃疡和胃食管返流疾病药、生长激素和/或生长激素促分泌剂、拟甲状腺药(包括甲状腺受体拮抗剂)、抗感染药、抗病毒药、抗菌药、以及抗真菌药。
在另一种实施方案中，本发明提供联合给药，其中第二药剂是选自下面中的至少一种药剂：第二凝血因子Xa抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂以及纤维蛋白溶解剂。
在另一优选的实施方案中，第二药剂是选自下面中的至少一种药剂：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐(mefenamate)、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、改良组织纤维蛋白溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶，以及链激酶。
优选的第二药剂是至少一种抗血小板剂。尤其优选的抗血小板剂是阿司匹林和氯吡格雷。
本申请所用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能的药剂例如通过抑制血小板的聚集、粘附或者颗粒分泌。药剂包括但不限于各种已知的非类固醇类抗炎药(NSAIDS，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康)以及它们的可药用的盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括llb/llla拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽和阿昔单抗)、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如，伊非曲班)、血栓烷-A2-合成酶抑制剂、PDE-III抑制剂(例如，双嘧达莫)、以及它们的可药用的盐或前药。
本申请所用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)也意在包括ADP(腺苷二磷酸)受体拮抗剂，优选嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，其中甚至更优选P2Y12的拮抗剂。优选的P2Y12受体拮抗剂包括噻氯匹定和氯吡格雷，并包括它们的可药用盐或前药。氯吡格雷是甚至更优选的药剂。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们在使用中对胃肠道是和善的。
本申请所用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶-介导的过程例如凝血酶-介导血小板激活(即，例如血小板聚集，和/或纤溶酶原激活剂抑制剂-1和/或血清素的颗粒分泌)和/或纤维蛋白形成得以中断。大量凝血酶抑制剂是本领域普通技术人员已知的，这些抑制剂预期与本发明化合物联合使用。所述抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班和美拉加群，并包括它们的可药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸的C-端α-氨基硼酸衍生物以及其相应的异硫脲鎓类似物。本申请所用的术语水蛭素包括水蛭素的合适的衍生物或类似物，在本文中称为二价水蛭素例如二硫酸水蛭素。本申请所用的术语血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂(或者溶栓剂或溶纤剂)表示溶解血块(血栓)的药剂。所述的药剂包括组织纤溶酶原激活剂(天然或重组的)及其改良形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子Vila抑制剂、PAI-1抑制剂(即，组织纤溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)、α2-抗血纤维蛋白溶素抑制剂以及茴香酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物，并包括它们的可药用盐或前药。本申请所用的术语阿尼普酶是指例如EP 028,489中所述的茴香酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物，该专利的公开内容在此引入作为参考。本申请所用的术语尿激酶意在表示双链和单链尿激酶二者，后者在本文中也称为尿激酶原。
合适的抗心律失常药的实例包括：I类药剂(例如普罗帕酮)；II类药剂(例如卡维地洛和普萘洛尔)；III类药剂(例如索他洛尔、多非利特、胺碘达隆、阿齐利特和伊布利特)；IV类药剂(例如地尔硫卓和维拉帕米)；K+通道开放剂例如IAch抑制剂和Ikur抑制剂(例如，如WO01/40231中所披露的那些化合物)。
合适的抗高血压药的实例包括：α肾上腺素能阻滞剂；β肾上腺素能阻滞剂；钙通道阻滞剂(例如，地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝拉地尔(mybefradil))；利尿剂(例如，氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、苄噻嗪、泊利噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺(musolimine)、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)；AT-1受体拮抗剂(例如，氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)；ET受体拮抗剂(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦以及美国专利5,612,359和6,043,265中所述的化合物)；双重ET/AII拮抗剂(例如，WO 00/01389中披露的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，奥马曲拉、格莫曲拉(gemopatrilat)和硝酸盐)。
合适的钙通道阻滞剂(L-型或T-型)的实例包括地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米贝拉地尔(mybefradil)。
合适的强心苷的实例包括洋地黄和哇巴因。
合适的利尿剂的实例包括：氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、甲基氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利以及螺内酯。
合适的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯(sprionolactone)和依普利酮(eplirinone)。
合适的磷酸二酯酶抑制剂的实例包括：PDE III抑制剂(例如西洛他唑)；以及PDE V抑制剂(例如昔多芬)。
合适的降胆固醇/脂质剂和调血脂疗法的实例包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、NK-104(也称为伊伐他汀，或者尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀，或者阿伐他汀(atavastatin)或维沙他汀(visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸多价螯合剂(例如消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂肪氧合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；以及胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如，CP-529414)。
合适的抗糖尿病药包括：双胍(例如，二甲双胍)；糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)；胰岛素(包括胰岛素促泌素或者胰岛素增敏剂)；氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)；磺脲类(例如，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)；双胍/格列本脲组合(例如，格列本脲二甲双胍(glucovance))、噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮)，PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR α/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂(例如WO 00/59506中披露的那些)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。
适用于与本发明化合物联用的抗凝血剂的实例包括肝素(例如，未分级和低分子量肝素如依诺肝素和达肝素(dalteparin))。
尤其当作为单一的剂量单位提供时，在组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。因此，当阿哌沙班和第二治疗剂组合在单一的剂量单位中组合时，配制它们使得尽管活性成分组合在单一的剂量单位中，但是使活性成分之间的物理接触最小化(即，减少)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过肠溶包衣活性成分中的一种，可能不但使组合的活性成分之间的接触最小化，而且可能控制这些组分中的一种成分在胃肠道中的释放，使得这些组分中的一种在胃中不释放而在肠中释放。活性成分中的一种也可包衣有影响在整个胃肠道的持续释放并起到使组合的活性成分之间的物理接触最小化的作用的物质。此外，持续释放的组分可额外地肠溶包衣使得该组分的释放仅仅发生在肠内。又一方法会涉及配制组合产品，其中所述一组分包衣有持续释放和/或肠道释放聚合物，并且其它组分也包衣有聚合物例如低粘度等级的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适当材料，从而进一步使活性组分分开。聚合物包衣起到形成附加的与其它组分相互作用的屏障的作用。
本领域技术人员一旦掌握了本发明的公开内容将会易于明白使本发明的组合产品的各组分之间的接触最小化的这些方式以及其它方式，无论是以单一剂型给药还是以分开的各剂型但以相同的方式同时给药。
溶解度改善形式
阿哌沙班的溶解度改善形式为任何形式，在水性使用环境中能过饱和，至少暂时地过饱和，相对于结晶阿哌沙班的溶解度提高至约1.25倍或更高。即，溶解度改善形式在使用环境中提供阿哌沙班最大溶解药物浓度(MDC)，至少为单独的结晶形式的阿哌沙班提供的平衡药物浓度的1.25倍。优选地，相对于对照组合物，溶解度改善形式在水性溶液中增加阿哌沙班的MDC至少2倍，更优选地至少3倍，并且更优选地至少5倍。
或者，溶解度改善形式在使用环境中提供的药物浓度对时间曲线下面积(“AUC”)为对照组合物所提供的AUC的至少1.25倍。AUC为药物浓度对时间作图的积分。当使用环境为体外的时候，AUC可通过将测试溶液中药物浓度对时间作图而测定或对体内测试而言，将体内使用环境(如动物的胃肠道)中药物浓度对时间作图而测定。AUC的计算为制药技术领域中公知的方法，并记载在例如，Welling，″Pharmacokinetics Processes and Mathematics，″ACS Monograph 185(1986)中。更具体地，在使用环境中，阿哌沙班的溶解度改善形式在导入到使用环境后，在约0～约270分钟的任何90分钟期间提供的AUC为对照组合物的AUC的至少1.25倍。对照组合物为单独的常规的最低能量的结晶形式的阿哌沙班，没有任何的增溶添加剂。应该理解为对照组合物不含实质上影响阿哌沙班的溶解度的助溶剂或其它的成分，并且阿哌沙班在对照组合物中为固体的形式。对照组合物常规地为单独的最低能量的或最稳定的结晶形式的阿哌沙班，在下文中称为“块状结晶形式(bulkcrystalline form)”的阿哌沙班。优选地，溶解度改善形式提供的AUC为对照组合物提供的AUC的至少2倍，更优选地至少3倍。对于阿哌沙班，溶解度改善形式可提供的AUC值为上述的对照提供的AUC值的至少5倍，至少7倍，至少10倍，并且甚至超过250倍。
溶解度改善形式可包括在浓度增加性聚合物或低分子量水溶性物质中的阿哌沙班的固体无定形分散体。阿哌沙班和浓度增加性聚合物的固体无定形分散体类似地公开在共同受让的美国专利7,115,279和美国专利7,235,259中，二者在此引入作为参考。或者，溶解度改善形式可包括无定形阿哌沙班。溶解度改善形式可包括纳米颗粒，即，固体阿哌沙班粒子的直径小于约900nm，任选地被少量的表面活性剂或者聚合物所稳定，如美国专利5,145,684中所描述。溶解度改善形式可包括在交联聚合物中的阿哌沙班的吸附物，如在美国专利5,225,192中所描述。溶解度改善形式可包括纳米混悬液，纳米混悬液为固体-在-液体中或固体在-半固体中的分散体系，被分散相包括纯净的阿哌沙班或阿哌沙班混合物，如在美国专利5,858,410中所描述。溶解度改善形式可包括为过冷形式的阿哌沙班，如在美国专利6,197,349中所描述。溶解度改善形式可包括阿哌沙班/环糊精形式，包括在美国专利5,134,127、6,046,177、5,874,418和5,376,645中描述的那些。溶解度改善形式可包括软凝胶形式，如阿哌沙班与脂质或胶体蛋白(例如，明胶)混和形式，包括在美国专利5,851,275、5,834,022和5,686,133中公开的那些。溶解度改善形式可包括自乳化的形式，包括在美国专利6,054,136和5,993,858中公开的那些。溶解度改善形式可包括三相药物形式，包括在美国专利6,042,847中描述的那些。上述溶解度改善形式也可与浓度增加性聚合物混和以提供改善的溶解度提高，如在共同受让的未决的美国专利申请公开2003-0072801中披露的，该申请整体引入作为参考。溶解度改善形式也可包括(1)高能量结晶形式的阿哌沙班；(2)阿哌沙班的水合物或溶剂化物结晶形式；(3)阿哌沙班的无定形形式(对于可以以无定形或结晶形式存在的阿哌沙班)；(4)阿哌沙班(无定形或结晶型)和增溶剂的混合物；或(5)阿哌沙班溶解在水性液体或有机液体中的溶液。上述溶解度改善形式也可与浓度增加性聚合物混和以提供改善的溶解度提高，如在美国专利申请公开2002-0006443中所披露的，该申请整体引入作为参考。溶解度改善形式也可包括(a)固体分散体，包括阿哌沙班和基质，其中分散体中的至少大部分的阿哌沙班为无定形形式；以及(b)浓度增加性聚合物，如在美国专利申请公开2009-0011024中所披露的，该申请整体引入作为参考。溶解度改善形式也可包括固体吸附物，所述固体吸附物包括吸附到基质上的低溶解度阿哌沙班，基质具有至少20m2/g的表面积，以及其中固体吸附物中至少大部分的阿哌沙班为无定形的形式。固体吸附物可任选地包括浓度增加性聚合物。固体吸附物也可与浓度增加性聚合物混和。所述的固体吸附物披露在美国专利申请公开2003-0054037中，其整体引入作为参考。溶解度改善形式也可包括在脂质媒介物中配制的阿哌沙班，这种类型披露在共同受让的未决的美国专利6,962,931中，该申请以其整体引入作为参考。
水性使用环境可为体内环境，如动物的胃肠道，尤其是人的，或测试溶液的体外环境，如磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或模拟的禁食十二指肠(MFD)溶液。
用于本发明剂型的阿哌沙班的溶解度改善形式在体外溶出测试中提供了增加浓度的溶解的阿哌沙班。已经确定在MFD溶液中进行的体外溶出测试中增加的药物浓度为体内性能以及生物利用度的好的指示。下面提供溶解度改善/增加药物浓度体外试验(与上面提供的体外剂型溶出测试成对比)。MFD溶液由包含以下成分的水溶液组成：20mM Na2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl和0.2mM KCl，用NaOH调节至pH 6.5，其中还存在7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM的1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。具体而言，阿哌沙班的溶解度改善形式可进行溶出测试，通过将其加入到MFD溶液中并搅动以促进溶出。
下面的体外试验用于测定组合物是否为阿哌沙班的溶解度改善形式。搅动下将结晶形式的阿哌沙班样品单独加入至足量的MFD溶液中，以达到阿哌沙班的平衡浓度。在分开的测试中，将测试组合物样品(例如，阿哌沙班的溶解度改善形式)加入至MFD溶液中，以使如果所有的阿哌沙班溶解，则阿哌沙班的理论浓度将超过阿哌沙班的平衡浓度至少2倍，以及优选地超过至少10倍。然后将在测试介质中测量的测试组合物的MDC和/或水性AUC与对照组合物的平衡浓度、和/或水性AUC进行比较。在进行所述的溶出测试的时候，使用的测试组合物或对照组合物的量为下述量：如果所有的阿哌沙班溶解，则阿哌沙班浓度为平衡浓度的至少2倍，以及优选地至少100倍。
溶解的阿哌沙班的浓度通常以时间的函数进行测量，取样测试介质并将测试介质中的阿哌沙班浓度对时间作图从而可确定MDC。MDC取自在测试期间的测量的溶解的阿哌沙班最大值。水中的AUC按照下述方法计算：将组合物导入到水性使用环境(当时间等于0)以及导入到使用环境之后的270分钟(当时间等于270分钟)期间的任何90分钟的时间期间对浓度-时间曲线进行积分。通常，当组合物快速达到其MDC时，例如小于约30分钟，用于计算AUC的时间间隔为从等于0的时间到等于90分钟的时间。但是，如果在上述任何90-分钟时间期间的组合物的AUC满足本发明的标准，则形成的组合物被认为在本发明的范围之内。
为了避免引起错误测定的大阿哌沙班粒子，将测试溶液过滤或者离心。″溶出药物″通常理解为或者通过0.45μm注射器滤器的物质，或者，在离心后保留在上清液中的物质。过滤可利用由Scientific Resources公司以商标
Figure BDA0000136024340000311
销售的13mm、0.45μm聚偏二氟乙烯注射器滤器进行。离心通常利用聚丙烯微量离心管在13,000G离心60秒进行。可应用其他的类似的过滤或离心方法并得到有用的结果。例如，利用其他的类型的微过滤器可得到一定程度高或低于(±10-40％)在上述说明的滤器得到的结果，但是仍然可以识别优选的分散体。
或者，阿哌沙班的溶解度改善形式，当对人或其他的动物经口服给药的时候，提供血中(血清或血浆)的阿哌沙班浓度的AUC为在给药由等量的块状结晶形式阿哌沙班组成的对照组合物时观察到的AUC至少约1.25倍，优选地至少约2倍，优选地至少约3倍，优选地至少约4倍，优选地至少约6倍，优选地至少约10倍，以及甚至更优选地至少约20倍。应该注意的是，所述的组合物也可称为具有相对于对照组合物约1.25倍至约20倍的相对生物利用度。
阿哌沙班的溶解度改善形式的相对生物利用度可在动物或人的体内测试，利用常规的方法以进行所述的测定。体内测试，如交叉研究，可用来确定阿哌沙班的溶解度改善形式的组合物相对于对照组合物是否提供了如上描述的提高的相对生物利用度。在体内交叉研究中，阿哌沙班的溶解度改善形式的测试组合物对一半的测试对象给药，并且，经过一段适当的清洗期间(例如，一周)后，对同样的对象给药由等量的结晶阿哌沙班组成的对照组合物(如测试组合物一样)。该组的其它一半首先给药对照组合物，然后给药测试组合物。相对生物利用度测量为针对测试组测定的血中(血清或血浆)浓度对时间的曲线下面积(AUC)除以对照组合物提供的血中的AUC。优选地，这种测试/对照比值针对各对象测定，然后将比值对研究中的所有对象进行平均。AUC的体内测定可按照下述方法进行：将药物的血清或血浆浓度沿纵坐标(y-轴)对时间沿横坐标(x-轴)作图。为了促进给药，给药媒介物可用来给药剂量。给药媒介物优选为水，但是也可包含用于混悬测试组合物或对照组合物的物质，只要这些物质不溶解组合物或改变药物的体内溶解度。
阿哌沙班的固体无定形分散体
在一种实施方案中，阿哌沙班的溶解度改善形式包括阿哌沙班和浓度增加性聚合物的固体无定形分散体。固体无定形分散体指固体物质，其中至少部分的阿哌沙班为无定形形式并且分散在聚合物中。优选地，至少大部分阿哌沙班在固体无定形分散体中是无定形的。“无定形”仅仅表示阿哌沙班呈非结晶的状态。本文所用的术语“大部分”阿哌沙班是指至少60％的该药物在固体无定形分散体中呈无定形的形式，而不是结晶形式。优选地，阿哌沙班在固体无定形分散体中是基本上无定形的。本文所用的“基本上无定形”是指结晶形式的阿哌沙班的量不超过约25％。更优选地，阿哌沙班在固体无定形分散体中是“几乎完全无定形的”，这表示结晶形式的阿哌沙班的量不超过约10wt％。结晶的阿哌沙班的量可以利用粉末X射线衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)分析、差示扫描量热法(DSC)或任意其他标准的定量测量法加以测量。
固体无定形分散体可含有约1wt％至约80wt％的阿哌沙班，这取决于阿哌沙班的剂量和浓度增加性聚合物的有效性。水中阿哌沙班浓度和相对生物利用度的增强作用通常在低阿哌沙班水平下是最好的，通常小于约25wt％至约40wt％。然而，由于剂型大小的实际限制，更高的阿哌沙班水平可以是优选的，在很多情况下表现良好。
无定形阿哌沙班可以在固体无定形分散体内以相对纯的无定形药物区域或部分的形式、作为药物均匀分布在整个聚合物中的固体溶液形式、或这些状态或居于这些状态之间的那些状态的任一组合形式存在。固体无定形分散体优选地是基本上均匀的，从而无定形阿哌沙班尽可能均匀地分散在整个聚合物中。本文所用的“基本上均匀”表示存在于固体无定形分散体内相对纯的无定形药物区域或部分中的阿哌沙班比例是比较小的，接近于药物总量的不到20％，优选地不到10％。基本上均匀的固体无定形分散体相对于非均匀的分散体而言一般有更大的物理稳定性，具有改进的浓度增加性质并进而具有改善的生物利用度。
在其中阿哌沙班和聚合物具有的玻璃转化温度足够地偏离(大于约20℃)的情形下，在固体无定型分散体中的以相对纯的无定型药物区域或部分存在的药物的分数(fraction)可通过检测固体无定型分散体的玻璃转化温度(Tg)确定。本文所用的Tg是特征性温度，在该温度下玻璃状材料在逐渐加热过程中经历比较快速的(例如10至100秒)物理变化，从玻璃态变为橡胶态。无定形材料例如聚合物、药物或分散体的Tg可以利用几种技术测量，包括动态力学分析仪(DMA)、膨胀计、电介质分析仪和差示扫描量热计(DSC)。利用各种技术测量的精确值可能多少有些不同，但是通常彼此相差10至30℃之内。当固体无定型分散体显示单一Tg的时候，在固体无定型分散体中的以纯的无定型药物区域或部分的阿哌沙班量通常小于约10wt％，证实固体无定型分散体是基本上均匀的。这与纯无定形药物粒子与纯无定形聚合物粒子的简单物理混合物形成反差，它一般显示两个不同的Tg，一个是药物的，一个是聚合物的。对于显示两个不同的Tg的固体无定型分散体，一个为药物Tg的近似值并且另一个为剩余的药物/聚合物分散体的Tg，至少部分的药物以相对纯无定型区存在。以相对纯的无定型药物区域或部分存在的阿哌沙班的量可按照下述方法测定：首先准备基本上均匀分散体的校准标准物，以确定固体无定型分散体的Tg对分散体中药物载量的关系。从这些校准的数据以及药物/聚合物分散体的Tg，可确定以相对纯的无定型药物区域或部分中的阿哌沙班分数。或者，以相对纯净的无定型药物区和域存在的阿哌沙班可按照下述方法测定：通过将药物Tg附近的转化的热容强度与基本上由无定型药物和聚合物物理混合物组成的校准标准物的热容强度进行比较。在任何一种情形下，如果在固体无定型分散体中以相对纯的无定型药物区域或部分存在的阿哌沙班的分数小于阿哌沙班总量的20wt％，并且优选地小于阿哌沙班总量的10wt％，则固体无定型分散体被认为是基本上均匀的。
浓度增加性聚合物
适合用在本发明组合物中的浓度增加性聚合物应当是惰性的，也就是说它们不与阿哌沙班发生不利的化学反应，是药学上可接受的，在生理学相关的pH(例如1-8)下在水溶液中具有至少一定的溶解度。该聚合物可以是中性的或可电离的，应当在pH范围1-8的至少一部分具有至少0.1mg/mL的水溶解度。
适用于本发明的浓度增加性聚合物可以是纤维素的或非纤维素的。聚合物在水溶液中可以是中性的或可电离的。其中，可电离的和纤维素聚合物是优选的，可电离的纤维素聚合物是更优选的。
优选的一类聚合物包含本质上是“两亲性”聚合物，这意味着聚合物具有疏水性和亲水性部分。疏水性部分可以包含例如脂族或芳族烃基等。亲水性部分可以包含能够形成氢键的可电离的或不可电离基团，例如羟基、羧酸、酯、胺或酰胺。
两亲性和/或可电离的聚合物是优选的，因为据信这类聚合物可以趋于与阿哌沙班具有相对强的相互作用，可以促进各种类型聚合物/药物集合体在使用环境中的形成，如前文所述。另外，这类聚合物电离基团的相同电荷排斥可以起到将聚合物/药物集合体的大小限制至纳米或亚微米等级。例如，虽不希望局限于特定的理论，但这类聚合物/药物集合体可以包含被聚合物包围的疏水性阿哌沙班簇，其中聚合物的疏水性区域向内指向阿哌沙班，聚合物的亲水性区域向外指向水性环境。或者，根据阿哌沙班的具体化学性质，聚合物的电离官能团可以例如经由离子对或氢键与阿哌沙班的离子或极性基团缔合。在可电离聚合物的情况下，聚合物的亲水性区域将包括电离的官能团。这类聚合物/药物集合体在溶液中可以非常类似于带电的聚合胶束样结构。在任何情况，无论作用机理如何，这类两亲性聚合物、特别是可电离的纤维素聚合物已经显示提高阿哌沙班在水溶液中的MDC和/或AUC，相对于不含这类聚合物的对照组合物而言(记载在2001年7月31日提交的共同受让的US专利申请号09/918,127中，其公开内容在此引入作为参考)。
出乎意料的是，这类两亲性聚合物能够大大增强在阿哌沙班向使用环境给药时所得的最大阿哌沙班浓度。另外，这类两亲性聚合物与阿哌沙班发生相互作用，防止阿哌沙班从溶液中沉淀或结晶，即使它的浓度实质上在其平衡浓度以上也是如此。具体地，当优选的组合物是阿哌沙班与浓度增加性聚合物的固体无定形分散体时，组合物提供大大增强了的药物浓度，特别是当分散体是基本上均匀时。最大药物浓度可以是结晶性阿哌沙班的平衡浓度的10倍、经常大于50倍。这种增强了的阿哌沙班浓度进而导致基本上增强的阿哌沙班相对生物利用度。
适用于本发明的一类聚合物包含中性非纤维素聚合物。示例性聚合物包括：具有羟基、烷基酰氧基和环酰氨基取代基的乙烯基聚合物和共聚物；具有至少一部分未水解(乙酸乙烯酯)形式的重复单元的聚乙烯醇；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(也称为泊洛沙姆)；以及聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
适用于本发明的另一类聚合物包含可电离的非纤维素聚合物。示例性聚合物包括：羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，例如
Figure BDA0000136024340000351
(由Rohm Tech Inc.，Malden，Massachusetts制造)；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白质；以及羧酸官能化的淀粉，例如淀粉羟乙酸盐。
两亲性非纤维素聚合物是相对亲水性单体与相对疏水性单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯共聚物，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。这类共聚物的示例性商品包括EUDRAGITS(其是甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯的共聚物)，以及BASF提供的PLURONICS(其是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合物)。
优选的一类聚合物包含可电离的和中性的纤维素聚合物，具有至少一个与酯和/或醚连接的取代基，其中聚合物对于每个取代基具有至少0.1的取代度。
应当注意，在本文所用的聚合物命名法中，与醚连接的取代基在“纤维素”之前表示与醚基连接的部分；例如“乙基苯甲酸纤维素”具有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，与酯连接的取代基在“纤维素”之后表示羧酸酯；例如“纤维素邻苯二甲酸酯”的每个邻苯二甲酸酯部分的一个羧酸与聚合物连接成酯而另一个羧酸是未反应的。
还应当注意，聚合物名称例如“乙酸邻苯二甲酸纤维素”(CAP)表示任意家族的纤维素聚合物，其中乙酸酯和邻苯二甲酸酯基团经由酯键与显著比例的纤维素聚合物羟基连接。一般而言，每个取代基的取代度可以从0.1至2.9，只要满足聚合物的其它标准。“取代度”表示纤维素链上每个糖重复单元的三个羟基已被取代的平均数。例如，如果纤维素链上的全部羟基已经被邻苯二甲酸酯取代，那么邻苯二甲酸酯的取代度是3。在每种聚合物家族类型内还包括加入较小数量的基本上不改变聚合物性能的附加取代基的纤维素聚合物。
两亲性纤维素包括将母体纤维素聚合物在每个糖重复单元上的任一或全部3个羟基取代基用至少一个相对疏水性取代基取代的聚合物。疏水性取代基可以在本质上是如果取代至足够高的水平或取代度能够赋予纤维素聚合物以本质上水不溶性的任意取代基。疏水性取代基的实例包括与醚连接的烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或与酯连接的烷基例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；以及与醚和/或酯连接的芳基例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。聚合物的亲水性区域可以是相对未取代的那些部分，因为未取代的羟基本身是相对亲水性的，或者是被亲水性取代基取代的那些区域。亲水性取代基包括与醚或酯连接的不可电离基团，例如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基，以及烷基醚基团例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特别优选的亲水性取代基是与醚或酯连接的可电离基团，例如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸酯。
一类纤维素聚合物包含中性聚合物，这意味着聚合物在水溶液中是基本上不可电离的。这类聚合物含有不可电离的取代基，它们可以是与醚连接的或与酯连接的。与醚连接的不可电离取代基的示例包括：烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；以及芳基，例如苯基。与酯连接的不可电离取代基的示例包括：烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯醚。然而，当包括芳基时，该聚合物可能需要包括足量的亲水性取代基，以便聚合物在1至8的任意生理学相关的pH下具有至少一定的水溶解度。
可以用作聚合物的示例性不可电离聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。
优选的一组中性纤维素聚合物是两亲性的那些。示例性聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯，其中相对于未取代的羟基或羟丙基取代基而言，具有相对高数量的甲基或乙酸酯取代基的纤维素重复单元构成相对于聚合物上其他重复单元的疏水性区域。适合用于本发明的固体无定型分散体的中性聚合物更完全地公开在2002年6月18日提交的共同受让的未决美国专利申请号10/175,132中，在此引入作为参考。
优选的一类纤维素聚合物包含这样的聚合物，它们在生理学相关的pH下是至少部分可电离的，并且包括至少一个可电离的取代基，取代基可以是与醚连接的或与酯连接的。示例性与醚连接的可电离取代基包括：羧酸，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸，烷氧基苯甲酸(例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸)，烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体(例如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸)，烷氧基烟酸的各种异构体(例如乙氧基烟酸)，和吡啶-2-甲酸的各种异构体(例如乙氧基吡啶-2-甲酸等)；硫代羧酸(例如硫代乙酸)；取代的苯氧基(例如羟基苯氧基等)；胺(例如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等)；磷酸酯(例如磷酸酯乙氧基)；以及磺酸酯(例如磺酸酯乙氧基)。示例性与酯连接的可电离取代基包括：羧酸，例如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、偏苯三酸酯，以及吡啶二羧酸的各种异构体等；硫代羧酸(例如硫代琥珀酸酯)；取代的苯氧基(例如氨基水杨酸)；胺(例如天然或合成的氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸)；磷酸酯(例如乙酰磷酸酯)；以及磺酸酯(例如乙酰磺酸酯)。为了使芳族取代的聚合物也具有必需的水溶解度，还可取的是向聚合物连接充分亲水性的基团(例如羟丙基或羧酸官能团)以赋予聚合物水溶性，至少在任意可电离基团被电离的pH值下如此。在有些情况下，芳族基团本身可以是可电离的，例如邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基。
在生理学相关的pH下至少部分电离的示例性纤维素聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、甲基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、乙基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、羟丙基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、羟丙基甲基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、羟丙基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、以及乙基吡啶-2-甲酸纤维素乙酸酯。
满足两亲性定义的、具有亲水性和疏水性区域的示例性纤维素聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素等聚合物，其中相对于没有乙酸酯取代基或者具有一个或多个电离的邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基的那些而言，具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元是疏水性的。
一小组特别可取的纤维素可电离聚合物是具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基、因而是两亲性的那些。示例性聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、甲基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、乙基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、羟丙基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、羟丙基甲基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、羟丙基乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、以及乙基吡啶-2-甲酸纤维素乙酸酯。
另一小组特别可取的纤维素可电离聚合物是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示例性聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯以及羧甲基乙基纤维素。
尽管如上面所列举的，广泛范围的聚合物可以用于生成阿哌沙班的分散体，但是相对疏水性聚合物已经显示出最好的性能，如高MDC和AUC值所证明。具体而言，在非电离状态下是水不溶性但是在电离状态下是水溶性的纤维素聚合物表现特别良好。具体的一小类这样的聚合物是所谓的“肠溶性”聚合物，例如包括某些等级的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素。由这类聚合物生成的分散体一般显示非常大的最大药物浓度增强作用，在溶出测试中是结晶性药物对照组的50倍至1000倍以上。另外，非肠溶性等级的这类聚合物以及密切有关的纤维素聚合物预期表现良好，因为在阿哌沙班类中物理性质是相似的。
因而，尤其优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯苯二甲酸酯、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、以及羧甲基乙基纤维素。最优选的可电离的纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、以及羧甲基乙基纤维素。
一种用于形成本发明的分散体特别有效的聚合物为羧基甲基乙基纤维素(CMEC)。由于CMEC具有高的玻璃化转变温度，因此由阿哌沙班和CMEC制备的分散体通常在相对高的湿度下具有高的玻璃化转变温度。如下面所讨论，所述的高Tg得到具有优良物理稳定性的固体无定型分散体。此外，由于CMEC上的所有取代基通过醚键连接到纤维素骨架上，CMEC具有优良的化学稳定性。此外，商品级别的CMEC，如由Freund Industrial Company，Limited(Tokyo，Japan)提供的，是两亲性的，导致高度的浓度增加。最后，疏水的阿哌沙班常常在CMEC中具有高溶解度，以允许形成带有高药物载量的物理稳定的分散体。
与阿哌沙班一起使用的特别有效的浓度增加性聚合物为HPMCAS。甚至更优选的是HPMCAS-HG。由Shin Etsu，Tokyo，Japan制造的HPMCAS-HG等级(AQOAT-HG)(″G″表示粒状)提供pH至多约6.8的肠保护。
尽管已经讨论了适合用在本发明组合物中的具体聚合物，但是这类聚合物的共混物也可能是适合的。因而，术语“聚合物”意在除了单一种类的聚合物以外还要包括聚合物的共混物。
为了获得最好的性能，特别是在使用前经过长期贮存时，优选的是阿哌沙班在尽可能的程度上保持无定形的状态。当无定形阿哌沙班材料的玻璃化转变温度Tg实质上在组合物的贮存温度以上，就可以最好地实现。具体而言，优选的是无定形状态阿哌沙班的Tg是至少40℃，优选至少60℃。但是，并不总是那样。例如，无定形阿哌沙班的Tg为约30℃。关于本发明的那些方面，其中组合物是阿哌沙班在浓度增加性聚合物中的固态、基本上无定形的分散体，优选的是浓度增加性聚合物的Tg是至少40℃，优选至少70℃，更优选大于100℃。示例性高Tg聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、CMEC和其他具有烷基化或芳族取代基的或同时具有烷基化与芳族取代基的纤维素。
另一类优选的聚合物由中和的酸性聚合物组成。″中和的酸性聚合物″是指任何酸性聚合物，其中相当分数的″酸性部分″或者″酸性取代基″已″被中和的″；即，以其去质子的形式存在。″酸性聚合物″是指具有相当数目的酸性基团的任何聚合物。通常，相当数目的酸性基团为大于或等于约0.1毫当量的酸性基团/克聚合物。″酸性基团″包括当与水接触或溶解在水中的时候为足够酸性的任何的官能团，至少能部分地向水提供氢离子并因此增加氢离子的浓度。该定义包括当官能团共价连接到具有小于约10的pKa的聚合物上的任何的官能团或″取代基″。包括在上述描述中的示例性的该类的官能团包括羧酸、硫代羧酸、磷酸酯以及酚基团，以及磺酸酯。所述的官能团可构成聚合物的主要结构(如针对聚丙烯酸而言)，但是更通常地为共价连接到母体聚合物的骨架上并因此被称为″取代基″。中和的酸性聚合物更详细地描述在共同受让的未决的在2002年6月17日提交的美国专利申请号10/175,566中，标题为″Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized AcidicPolymers″中，相关公开内容在此引入作为参考。
另外，上面列举的优选聚合物是两亲性纤维素聚合物，其相对于本发明其他聚合物而言趋于具有更大的浓度增加性质。具有可电离取代基的那些浓度增加性聚合物通常趋于表现最好。在体外试验中，含有这类聚合物的组合物趋于比含有本发明其他聚合物的组合物具有更高的MDC和AUC值。
分散体的制备
阿哌沙班与浓度增加性聚合物的固体无定形分散体可以按照任意常规用于形成固体无定形分散体的方法制备，该方法得到的至少大部分(至少70％)阿哌沙班呈无定形状态。所述的方法包括机械、热以及溶剂方法。示例性机械方法包括碾磨和挤出；熔化方法包括高温熔融、溶剂改性熔融和熔化凝固方法；以及溶剂方法，包括非溶剂沉淀、喷雾包衣和喷雾干燥。参见，例如，下述美国专利，其有关公开内容在此引入作为参考：专利号5,456,923和5,939,099，其描述了通过挤出方法形成分散体；专利号5,340,591和4,673,564，其描述了通过研磨的方法形成分散体；以及专利号5,707,646和4,894,235，其描述了通过熔化凝结方法形成分散体。
在一种实施方案中，固体无定型分散体通过″溶剂处理″形成，其由阿哌沙班以及一种或多种聚合物在共同溶剂中的溶出组成。″共同的″在此是指溶剂(其可为化合物的混合物)将溶解阿哌沙班以及聚合物二者。阿哌沙班以及聚合物二者已经溶解后，将溶剂通过蒸发或通过与非溶剂混和而快速除去。示例性的方法为喷雾干燥、喷雾包衣(锅包衣、流化床包衣等)，以及通过快速混合聚合物和阿哌沙班溶液以及CO2、水，或一些其它的非溶剂而沉淀。优选地，溶剂的去除得到基本上均匀的固体无定型分散体。在所述的分散体中，阿哌沙班尽可能地在聚合物中分散均匀并可认为为分散在聚合物中的阿哌沙班的固体溶液，其中固体无定型分散体是热力学稳定的，意味着阿哌沙班在聚合物中的浓度为或低于其平衡值，或其可被认为为过饱和的固体溶液，其中在浓度增加性聚合物中的阿哌沙班浓度高于其平衡值。
可利用喷雾干燥去除溶剂。术语″喷雾干燥″是常规使用的，并广义地指下述方法：涉及在喷雾干燥装置中将液体混合物分裂成微滴(雾化)并快速地从混合物中去除溶剂，在所述装置中存在强的驱动力从微滴中蒸发溶剂。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备一般性地描述在Perry′s Chemical Engineers′Handbook，第20-54至20-57页(第6版，1984)中。有关喷雾干燥方法和设备的更多细节见Marshall，″Atomization and Spray-drying，″50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)，以及Masters，Spray-drying Handbook(第4版，1985)。溶剂蒸发的强驱动力通常通过保持喷雾干燥装置中的溶剂分压显著低于干燥微滴中的溶剂在该温度下的蒸汽压来提供。这可通过下述途径实现：(1)保持喷雾干燥装置中的压力在部分真空(例如，0.01至0.50atm)；或(2)将液体微滴与温热的干燥气体混和；或(3)(1)和(2)二者。此外，通过加热喷雾溶液提供溶剂蒸发所需要的至少部分热量。
适合于喷雾干燥的溶剂可以是任意有机化合物，在其中阿哌沙班和聚合物是互溶的。优选地，溶剂还是挥发性的，沸点为150℃或以下。另外，溶剂应当具有相对低的毒性，并且从固体无定形分散体中除去的水平按照TheInternational Committee on Harmonization(ICH)的指导方针是可接受的。除去溶剂至这种水平可能需要后续的加工步骤例如盘式干燥。优选的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮，例如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各种其他溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。还可以使用更低挥发性的溶剂，例如二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。也可以使用溶剂的混合物，例如50％甲醇与50％丙酮，以及与水的混合物，只要聚合物和阿哌沙班是可充分溶解的，使喷雾干燥过程可行。一般而言，由于阿哌沙班的低溶解度，非水性溶剂是优选的，这意味着溶剂包含少于约10wt％的水。
携带溶剂的进料(包括阿哌沙班以及浓度增加性聚合物)可在广泛的多种条件下喷雾干燥并且仍然得到具有可接受性质的分散体。例如，多种类型的喷嘴可用来雾化喷雾溶液，从而将喷雾溶液以小的微滴的集合导入到喷雾干燥室中。基本上任何类型的喷嘴可用来喷雾溶液，只要形成的微滴足够小以使其充分干燥(由于溶剂的蒸发)并且它们不黏附至或包衣喷雾干燥室壁。
尽管最大微滴的大小随喷雾干燥器的大小、形状以及流动模式而大范围地变化，但是当它们离开喷嘴的时候，通常微滴的直径应该小于约500μm。可用来形成固体无定型分散体的喷嘴类型的实例包括双流体喷嘴、喷泉型喷嘴、平扇型喷嘴、压力喷嘴以及旋转雾化器。在优选的实施方案中，使用压力喷嘴，详细地描述在美国专利申请公开2003-085893中，其公开内容在此引入作为参考。
喷雾溶液可在宽范围的温度和流动速率下递送到喷雾喷嘴或喷嘴中。通常，喷雾溶液温度可在刚高于溶剂冰点至高于其环境压力沸点(通过对溶液加压)约20℃的任何温度进行，并且在一些情况下甚至更高。至喷雾喷嘴的喷雾溶液流动速率可在宽的范围之内变化，取决于喷嘴的类型、喷雾干燥器的大小以及喷雾干燥条件如进口温度以及干燥气体的流速。通常，在喷雾干燥过程中从喷雾溶液蒸发溶剂的能量主要来自干燥气体。
在原则上，干燥气体基本上可为任何气体，但是由于安全原因以及将固体无定型分散体中阿哌沙班或其他的物质的不期望的氧化作用降低到最低，使用惰性气体如氮气、富含氮气的空气或氩气。干燥气体通常以介于约60°至约300℃之间的温度并优选地介于约80°和约240℃之间的温度导入到干燥室中。
微滴的大的表面/体积比以及溶剂蒸发的大的驱动力导致微滴的快速固化时间。固化时间应该小于约20秒，优选地小于约10秒，以及更优选地小于1秒。这种快速固化常常对将粒子保持均一、均匀分散体而不是分离成阿哌沙班富集相和聚合物富集相而言是非常重要的。在优选的实施方案中，调节喷雾干燥器的高度和容积以在碰撞喷雾干燥器的内表面之前为微滴干燥提供足够的时间，细节描述在美国专利6,763,607中，在此引入作为参考。如上所述，为了得到浓度和生物利用度的大的提高，常常需要尽可能地得到均匀的分散体。
固化之后，固体粉末通常在喷雾干燥室停留约5～60秒，进一步从固体粉末中蒸发溶剂。当其离开干燥器的时候，固体分散体中的最终的溶剂含量应该低，因为这将降低阿哌沙班分子在固体无定型分散体中的流动性，从而改善其稳定性。通常，当其离开喷雾干燥室的时候，固体无定型分散体的溶剂含量应该小于10wt％并优选地小于2wt％。形成后，固体无定型分散体可进行干燥以去除残留溶剂，利用合适的干燥方法，如盘式干燥、流化床干燥、微波干燥、带式干燥、旋转干燥，以及本领域中公知的其他的干燥方法。
固体无定型分散体通常为小粒子的形式。粒子的平均大小可为直径小于500μm，或直径小于100μm，直径小于50μm，或直径小于25μm。当利用喷雾干燥形成固体无定型分散体时，所得的分散体为所述小粒子的形式。当固体无定型分散体通过其他的方法如通过熔化-凝结或挤出方法制备时，所得的分散体可过筛、磨细，或进行其他的方法以得到许多小粒子。
一旦包括阿哌沙班和浓度增加性聚合物的固体无定型分散体已经形成，可利用数种处理操作以促进分散体引入剂型中。这些处理操作包括干燥、制粒和研磨。
固体无定型分散体可进行制粒，以增加粒径并且在改善分散体的加工同时形成合适的剂型。优选地，颗粒的平均大小范围为50至1000μm。所述的制粒方法可在组合物干燥之前或之后进行，如上所述。干法或湿法制粒方法可用于该目的。干法制粒方法的一个实例为滚筒紧压。湿法制粒方法可包括所谓的低剪切和高剪切制粒以及流化床制粒。在这些方法中，在干燥的成分已经共混后，制粒流体与组合物混和以有助于形成制粒的组合物。制粒流体的实例包括水、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇的各种异构体、以及它们的混合物。
如果使用湿法制粒，制粒的组合物常常在进一步加工之前干燥。与湿法制粒结合使用的合适的干燥方法的实例与上面描述的那些相同。其中固体无定型分散体利用溶剂方法制备时，在去除残留溶剂之前可以对组合物进行制粒。在干燥过程中，同时从组合物中去除残留溶剂以及制粒流体。
一旦组合物已经制粒，然后可进行研磨以达到期望的粒径。用于研磨组合物的合适的方法的实例包括锤研磨、球研磨、流体-能量研磨、滚筒研磨、切割研磨，以及本领域中公知的其他的研磨方法。
用于形成阿哌沙班和浓度增加性聚合物的固体无定型分散体的方法更详细地描述在美国专利7,115,279和7,235,259中，在此引入作为参考。
阿哌沙班的固体无定型分散体可利用上面描述的方法配制成控释装置。
脂质媒介物制剂
在本发明的另一方面，阿哌沙班的溶解度改善形式包括阿哌沙班以及亲脂性媒介物，后者选自可消化的油(digestible oil)、亲脂溶剂(这里也称为“共溶剂”，无论另一种溶剂事实上是否存在)、亲脂性表面活性剂，以及它们中任何两种或多种的混合物。实施方案包括阿哌沙班以及：(1)可药用可消化的油以及表面活性剂的组合；(2)可药用可消化的油以及与其可溶混的亲脂性溶剂组合；以及(3)可药用可消化的油、亲脂性溶剂以及表面活性剂的组合。
在一种实施方案中，本发明提供提高阿哌沙班的口服生物利用度的组合物。该组合物包括：
1.阿哌沙班；
2.共溶剂；
3.表面活性剂，具有从1至不大于8的HLB；
4.表面活性剂，具有大于8至高达20的HLB；以及
5.任选地，可消化的油。
在所述的制剂中，所有的赋形剂是可药用的。上述组合物这里有时称为“前浓缩物(pre-concentrate)”，是指当与水或其他的水性介质(常常为胃肠流体)轻轻地混和的时候，其在形成稳定的乳化剂作用方面而言。这里也称为“填充物”，指其充当软凝胶胶囊中的填充剂而言。
这里通常将软凝胶作为本发明优选的剂型，“软凝胶”为软明胶胶囊的缩写。应该理解为当单指术语“软凝胶”的时候，其应理解为本发明同等地适用于所有类型的明胶以及非明胶胶囊，而不管硬度、软度等。
共溶剂是指在脂质媒介物中提供增加的阿哌沙班溶解度的溶剂。
如上所述，并且如下进一步讨论，可消化的油可构成前浓缩物的一部分。如果其他的前浓缩物成分不能充当可乳化的油相，包括可消化的油可作为油，充当阿哌沙班的溶剂并且一旦前浓缩物加入到水中，分散形成(可乳化的)油滴相。但是，一些表面活性剂可担负双重功能，即，充当表面活性剂并且还充当用于形成水包油型乳剂的溶剂和油性媒介物。在使用如此的表面活性剂的情形下，并且，取决于使用量，可需要较小量的可消化的油，或完全不需要可消化的油。
前浓缩物可以自乳化或自微乳化。
术语“自乳化”指制剂，当用水或其他的水性介质稀释至少100倍并轻轻混合的时候，产生不透明的、稳定的油/水乳液，平均液滴直径小于约5微米，但是大于100nm，并且一般性地多分散。所述的乳剂稳定至少数(即，至少6)小时，意味着不存在肉眼可辨的相分离并且不存在肉眼可辨的阿哌沙班的结晶。
术语“自微乳化”指前浓缩物，用水性介质进行至少100x稀释并轻轻混合后得到透明的、稳定的油/水乳液，平均粒径约1微米或更小，所述的平均粒径优选地小于100nm。粒径主要为单峰的。最优选地，乳液是透明的并具有平均直径小于50nm的单峰粒径分布，如用例如动态光散射测定。微乳液是热力学稳定的并且没有阿哌沙班结晶的任何迹象。
上述的“轻轻混合”在本领域应该理解为指通过轻微的手工(或机器)混和形成乳液，如通过在标准的实验室混和机器上反复的倒转。不需要高剪切混和来形成乳液。当导入到人(或其他的动物)胃肠道的时候，所述的前浓缩物一般几乎自发地乳化。
两种表面活性剂的组合，一种为低HLB表面活性剂，HLB为1～8；另外一种为高HLB表面活性剂，具有更高的HLB，8～20，优选地9～20，可用来产生有效乳化的合适的条件。HLB，为“亲水-亲脂性平衡”的缩写，为一种等级量表，针对非离子型表面活性剂范围为1-20。HLB越高，表面活性剂越亲水。亲水表面活性剂(HLB约8-20)，当单独使用的时候，提供微细的乳液，其有利地更可能从胃中均一地排空并提供较高的吸收表面积。但是，不利的是，如此高HLB的表面活性剂与油的受限互溶性可限制其有效性，因此低HLB的亲脂性表面活性剂(HLB约1-8)也包括在其中。表面活性剂的这种组合还可提供优良的乳化。中等链长的甘油三酯(如
Figure BDA0000136024340000461
812)、聚山梨酯80(HLB 15)以及中等链长单/二甘油酯(
Figure BDA0000136024340000462
MCM，HLB＝6)的组合发现如
Figure BDA0000136024340000463
812以及HLB为10的表面活性剂(
Figure BDA0000136024340000464
CM)一样有效。参见N.H.Shah等人的Int.J.Pharm.，vol 106，15(1994)。高和低HLB表面活性剂用于自乳化系统的优点(包括促进脂解作用)已经被Lacy的US6,096,338所证实。
合适的可消化的油(其可单独用作媒介物或用于包括可消化的油作为混合物一部分的媒介物)包括中等链长甘油三酯(MCT，C6-C12)以及长链的甘油三酯(LCT，C14-C20)以及单-、二-，以及三甘油酯的混合物，或脂肪酸的亲脂性衍生物如与烷基醇形成的酯。优选的MCT的实例包括分馏的椰子油，如812，其为56％辛酸(C8)以及36％癸酸(C10)甘油三酯，
Figure BDA0000136024340000466
810(68％C8和28％C10)，
Figure BDA0000136024340000467
M5，300，
Figure BDA0000136024340000469
355，以及GTCC。Miglyols由Condea Vista Inc.(Huls)提供，
Figure BDA0000136024340000472
由Stepan Europe，Voreppe，France提供，由Abitec Corp.提供，
Figure BDA0000136024340000474
由Croda Corp.提供。LCT的实例包括植物油如大豆油、红花油、玉米油、橄榄油、棉籽油、花生油、向日葵子油、棕榈油，或油菜子油。烷基醇的脂肪酸酯的实例包括油酸乙酯以及甘油基单油酸酯。可消化的油中MCT是优选的，并且
Figure BDA0000136024340000475
812是最优选的。
媒介物也可为可药用溶剂，单独使用，或作为混合物中的共溶剂。合适的溶剂包括用来增加制剂中阿哌沙班溶解度的任何溶剂，以使每次给药单位递送的期望的剂量。通常不可能预测阿哌沙班在单一溶剂中的溶解度，但是这些很容易通过“试验”确定。合适的溶剂包括三乙酸甘油酯(1，2，3-丙三基三乙酸酯或甘油基三乙酸酯，可从Eastman Chemical Corp.获得)或其他的脂肪酸的多元醇酯，柠檬酸三烷基酯、碳酸丙烯酯、二甲基异山梨醇酯、乳酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、transcutol、glycofurol、薄荷油、1，2-丙二醇、乙醇，以及聚乙二醇。优选的溶剂为三乙酸甘油酯、碳酸丙烯酯(Huntsman Corp.)、transcutol(Gattefosse)、乳酸乙酯(Purac，Lincolnshire，NE)和二甲基异山梨醇酯(以注册商标ARLASOLVE DMI销售，ICI Americas)。亲水溶剂更可能迁移到胶囊壳并软化壳，以及，如果有挥发性，其在组合物中的浓度能够降低，但是对活性成分(阿哌沙班)溶解度具有潜在的负面影响。更优选的为亲脂性溶剂三乙酸甘油酯、乳酸乙酯以及碳酸丙烯酯。
具有8-20的HLB的亲水表面活性剂，优选地具有大于10的HLB，在降低乳化的微滴大小方面特别有效。合适的选择包括非离子型的表面活性剂如聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯80，以商标TWEEN 80销售，可从ICI商品获得；聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨酯20，TWEEN 20)；聚乙烯(40或60)氢化蓖麻油(可以以注册商标
Figure BDA0000136024340000476
RH40和RH60从BASF获得)；聚氧乙烯(35)蓖麻油(EL)；聚乙烯(60)氢化蓖麻油(
Figure BDA0000136024340000478
HCO-60)；α生育酚级聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)；甘油基PEG 8辛酸酯/癸酸酯(以注册商标
Figure BDA0000136024340000479
从Gattefosse商购)；PEG 32甘油基月桂酸酯(以注册商标
Figure BDA00001360243400004710
44/14由Gattefosse销售)、聚氧乙烯脂肪酸酯(以注册商标MYRJ从ICI商购)，聚氧乙烯脂肪酸醚(以注册商标BRIJ从ICI商购)。优选的为聚山梨酯80，RH40(BASF)，以及维生素E TPGS(Eastman)。
具有HLB小于8的亲脂性表面活性剂可用于实现极性平衡，以提供稳定的乳液，并且也已经用于逆转亲水表面活性剂的脂肪降解抑制作用。合适的亲脂性表面活性剂包括在下述注册商标下的癸酸和辛酸的单和甘油二酯：
Figure BDA0000136024340000481
MCM、MCM 8和MCM 10，可商购自Abitec；以及
Figure BDA0000136024340000482
988、742或308，可商购自Condea Vista；聚氧乙烯6苦杏仁油，以注册商标
Figure BDA0000136024340000483
M 1944CS商购自Gattefosse；聚氧乙烯玉米油，以
Figure BDA0000136024340000484
M2125商购；丙二醇单月桂酸酯，以Lauroglycol商购自Gattefosse；丙二醇二辛酸酯/癸酸酯，以200从Abitec商购或
Figure BDA0000136024340000486
840从CondeaVista商购，聚甘油油酸酯，以Plurol oleique商购自Gattefosse，脂肪酸的脱水山梨糖醇酯(例如
Figure BDA0000136024340000487
商购自ICI和Croda)，以及甘油单油酸酯(Maisine，Peceol)。这类优选的为
Figure BDA0000136024340000488
MCM(AbitecCorp.)和M1944CS(Gattefosse)。
除了前面解释的主要液体制剂成分以外，其他的稳定添加剂，如在软凝胶制剂领域中常规公知的，需要的时候也可导入到填充剂中，通常以相对小的量存在，如抗氧化剂(BHA、BHT、生育酚、没食子酸丙酯等)以及其他的防腐剂如苄基醇或对羟基苯甲酸酯类。
组合物可利用本领域通常使用的方法配制成包封在软明胶胶囊、带有合适的密封的硬明胶胶囊、非明胶胶囊如羟基丙基甲基纤维素胶囊中的填充物，或者口服的液体剂或乳剂。通过混和赋形剂和阿哌沙班制备填充物，必要的时候进行加热。
阿哌沙班、可消化的油、共溶剂，以及表面活性剂的比例取决于乳化的效率以及溶解度，并且溶解度取决于期望的每个胶囊的剂量。如果主要的目标在于使每个软凝胶递送高剂量(至少60mg)，则自乳化制剂通常是有用的，通常，比单独的油溶液具有低得多的食物效应。通常，优选软凝胶预浓缩物具有在预浓缩物中至少140mg/mL的阿哌沙班溶解度，并且因此需要更高的共溶剂用量以及更低的水平的表面活性剂以及油。
通常，阿哌沙班的自乳化制剂成分的范围为(以重量％表示)：
1-50％阿哌沙班
5-60％共溶剂
5-75％的高HLB表面活性剂
5-75％的低HLB表面活性剂
具有有利的低食物效应的优选范围包括下面表述的那些：
1-33％的阿哌沙班
0-30％的可消化的油
15-55％的共溶剂
5-40％的高HLB表面活性剂
10-50％的低HLB表面活性剂
一般范围(以重量％表示)，针对阿哌沙班的自微乳化制剂成分而言为
1-40％的阿哌沙班
5-65％的可消化的油
5-60％的共溶剂
10-75％的高HLB表面活性剂
5-75％的低HLB表面活性剂
所述的脂质媒介物制剂的其他细节公开在美国专利6,962,931中，其整体引入作为参考。
所述的脂质媒介物制剂能配制成控释装置，如上面描述的那些。
治疗方法
本发明的剂型可用于通过给药阿哌沙班治疗的任何病症，如6,967,208中披露的病症。
在一方面，本发明的剂型可用于预防或治疗心室中的血栓栓塞病症。
因此，阿哌沙班可用作治疗或预防哺乳动物的血栓栓塞病症(例如，凝血因子Xa相关性病症)的抗凝血剂。一般而言，血栓栓塞病症是血液凝块引起的血液循环疾病(即，涉及纤维蛋白形成、血小板激活和/或血小板聚集的疾病)。本文所用术语″血栓栓塞病症″包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。本文所用术语″血栓栓塞病症″还包括选自但不限于下列的具体病症：不稳定心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、首发或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、以及由以下引起的血栓形成：(a)人工瓣膜或其它植入体，(b)留置导管，(c)固定架，(d)心肺分流术，(e)血液透析，或者(f)其中血暴露于促进血栓形成的人造表面的其它操作。应注意的是，血栓形成包括阻塞(例如，在分流术后)和再阻塞(例如，经皮冠状动脉腔内成形术期间或者之后)。血栓栓塞病症可源于包括但不限于以下的病症：动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、心房纤维颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素作用、以及妊娠并发症。本发明化合物的抗凝血剂作用据信是由于凝血因子Xa或凝血酶的抑制。
在一方面，本发明的剂型可用于抑制凝血酶人凝血因子Xa。
在另一方面，本发明的剂型可用于预防或治疗静脉血栓栓塞。
在另一方面，本发明的剂型可用于预防或治疗深部静脉血栓形成。
在另一方面，本发明的剂型可用于预防或治疗急性冠状动脉综合征。
在另一方面，本发明的剂型可用于预防或治疗动脉血栓形成。
上述预防和治疗方法可以伴随手术例如膝盖手术、髋关节置换、髋关节骨折修复、下肢关节内镜手术、肥胖症治疗手术、心脏手术(在成人和儿童中，包括心脏分流术、心脏瓣膜手术、先天性心脏修复)、移植手术、脊柱手术、腹部和骨盘手术操作(包括癌症手术)，以及胸腔手术操作，等等。
剂型中存在的阿哌沙班的量可取决于所期望的剂量而变化，所述剂量可取决于例如待治疗的病症。例如，阿哌沙班的期望剂量为1毫克/天至100毫克/天，优选地5毫克/天至25毫克/天，最优选地5毫克/天至15毫克/天，通常5毫克/天或10毫克/天，然而也可使用5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15毫克/天的剂量。总的日剂量可以以单一或者分开的剂量给药，且可在医生的判断下落入本文给出的典型范围之外。这些剂量基于体重约60kg至70kg的平均人类受试对象。医生能容易地决定用于体重在此范围之外的受试对象(例如婴儿和老人)的剂量。还应理解的是，对于任何具体的受试对象，应根据个体需要以及给药或者指导组合物给药的人的专业判断随着时间调整具体的给药方案，并且本文所述的剂量范围仅仅是示例性的，不应意图限制要求保护的组合物的范围或实施。例如，可基于药代动力学或药效学参数(其可包括临床效果例如毒性作用和/或实验值)调整剂量。因此，本发明涉及患者内剂量按比例上升，如本领域技术人员确定的那样。确定给药化学治疗剂的适当剂量和给药方案是本领域内公知的，并且一旦向本领域技术人员提供本文所披露的教导，其将被本领域技术人员掌握。
本发明剂型的功效可通过本领域技术人员已知的那些方法测试，例如包括本文提供的体外溶出测试以及下述的临床试验。
将阿哌沙班片剂的调控释放制剂与阿哌沙班立即释放片剂在健康志愿者中进行比较的随机的、标签公开的、单一剂量、四因素交叉研究可用于评价例如调控释放剂型的生物利用度。
为了提供可供选择的给药选项，评价阿哌沙班的调控释放制剂，以实现当与立即释放(IR)片剂相比而言较低的峰到谷阿哌沙班血浆浓度波动。例如，为了评价调控释放制剂的可行性，研究了具有不同释放特性的三种原型制剂(MR1、MR2和MR3)。
该研究是在适当健康男人和/或女人受试对象中的随机的、标签公开的、单一剂量、4周期、4次序、四因素交叉研究。
  次序   周期1   周期2  周期3  周期4
  1   IR片剂   MR3片剂  MR1片剂  MR2片剂
  2   MR1片剂   IR片剂  MR2片剂  MR3片剂
  3   MR2片剂   MR1片剂  MR3片剂  IR片剂
  4   MR3片剂   MR2片剂  IR片剂  MR1片剂
受试对象随机分配至上表中描述的4种治疗周期的4种次序中的一种。各次序由下面4种治疗组成：阿哌沙班IR、阿哌沙班MR1、阿哌沙班MR2和阿哌沙班MR3。各研究治疗被清除期(washout period)分开。在各治疗周期期间进行药代动力学和安全性评价。阿哌沙班血浆浓度使用经验证的方法测量。使用标准无房室法根据血浆浓度-时间数据评估药代动力学参数例如Cmax、C24、Tmax、AUCinf、AUClast和t1/2。来自该研究的数据可用于评价调控释放制剂和制备可供选择的制剂。
根据上面描述进行临床研究。立即释放制剂一般性地描述在实施例7中。MR1制剂包括非溶解度提高形式的阿哌沙班。MR2和MR3制剂是在控制释放制剂中的溶解度提高形式的阿哌沙班。MR2示例在实施例2中，MR3示例在实施例1中。与IR制剂相比，MR2片剂和MR3片剂(分别具有释放持续时间5-6hr和10hr的渗透制剂)得到降低的Cmax和减小的相对生物利用度。阿哌沙班吸收的下降幅度看起来与测试制剂的释放曲线相关。对于MR2和MR3片剂制剂而言，2个测试10mg MR2和MR3片剂制剂的相对生物利用度相对于2x 5mg IR片剂分别为约66％和50％。基于调整后的几何平均Cmax值的比率(测试/参照)，MR2和MR3测试制剂的峰暴露分别为参照片剂的44％和21％。
在单次口服给药立即释放制剂、MR2制剂和MR3制剂之后的半数阿哌沙班血浆浓度-时间曲线示于图8中。在线性图中，给药后的额定时间(小时)X轴对血浆浓度(ng/ml)Y轴作图。
PK参数概述于表1中，而统计比较总结于表2中。在给药MR2片剂和MR3片剂之后总的阿哌沙班暴露(基于平均阿哌沙班AUCinf)分别相对于IR片剂为66％和50％。在给药MR2片剂和MR3片剂之后的平均阿哌沙班Cmax值分别为在给药IR片剂之后的44％和21％。IR片剂的半数Tmax值为3个小时，而MR2片剂和MR3片剂的半数Tmax值分别为5和6个小时。IR片剂的表观t1/2具有约14个小时的平均值；MR2制剂和MR3制剂的平均t1/2值为约20个小时。在所有的治疗中的C24值是相似的。
对于标准物以及MR2和MR3制剂而言，Cmax和AUCinf的变异性(基于％CV)通常是类似的。参照片剂(41％)的C24的变异性(CV％)略高于MR2和MR3片剂(26-34％)。
个体和几何平均血浆阿哌沙班AUCinf和Cmax值分别图示于图9和10中。图9的AUCinf图中治疗组X轴对AUCinf(ng.hr/mL)Y轴作图。图10的Cmax图中治疗组X轴对Cmax(ng/mL)Y轴作图。圆圈表示几何平均，星形表示个体值。″盒″图提供半数和25％/75％四分值，其中须线(whisker)至最终点(thelast point)在四分值之间范围的1.5倍内。
表1：在单次口服给药之后阿哌沙班血浆药代动力学参数值的总结
Figure BDA0000136024340000521
IR＝立即释放制剂；MR2＝调控释放2制剂(5-6个小时)；
MR3＝调控释放3制剂(10个小时)
a对于所有的而言为几何平均(％CV)，例外：对于Tmax而言为半数(范围)；对于t1/2而言为算术平均(％CV)
bN＝治疗组中的受试对象数目；n＝用于测定t1/2和AUCinf的受试对象数目。
表2：治疗比较的统计总结
Figure BDA0000136024340000531
CI＝置信区间，IR＝立即释放制剂；MR2＝调控释放2制剂(5-6个小时)；MR3＝调控释放3制剂(10个小时)
a比值(以及90％CI)表示为百分数。
根据下述实施例，本发明的其他的特征和实施方案将变得显而易见，这些实施例是为了说明而不是为了限制本发明的预期范围。
实施例1
该实施例证实了本发明的剂型，该剂型提供阿哌沙班的溶解度改善形式的控释递送。
形成阿哌沙班的溶解度改善形式
阿哌沙班的溶解度改善形式通过形成阿哌沙班在羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯-HG(HPMCAS)中的固体无定形分散体来制备。由Shin Etsu，Tokyo，Japan制造的HPMCAS-HG等级(AQOAT-HG)(″G″表示粒状)提供pH至多约6.8的肠保护。该分散体通过喷雾干燥含有0.5wt％阿哌沙班、1.5wt％HPMCAS-HG、93.1％四氢呋喃和4.9wt％纯净水的溶液制备。利用压力喷雾喷嘴(喷雾系统SK 78-16)喷雾干燥该溶液：以270psig的雾化压力，液体进料速率为约163+/-10克/分钟，进料到Niro PSD-1喷雾干燥器的不锈钢室中，保持进口温度约117℃+/-10℃以及出口温度约45℃+/-5℃。该PSD-1装备有9英寸和6英寸的室扩充范围。次级干燥利用ES2000小型盘式干燥器(Environmental Specialties，Raleigh，NC)进行：干燥床温度40℃+/-5℃，并且干燥时间为16个小时。
进行体外溶出测试，证实实施例1的固体无定形分散体是阿哌沙班的溶解度改善形式。对于该测试，将足量的物质加入微离心试管中，从而若所有药物已经溶解则阿哌沙班浓度为1000μg/mL。该测试重复进行一次。将试管置于37℃的控温室中，向各试管分别加入1.8mL含有7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM的1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(模拟的禁食十二指肠(MFD)溶液)的PBS(在pH 6.5和290mOsm/kg)。利用涡旋混合器迅速混合样品约60秒。将样品在13,000G，在37℃离心1分钟。然后对所得的上清液溶液取样，用甲醇稀释1∶6(体积比)，然后用高效液相色谱(HPLC)分析。HPLC分析利用Zorbax SB C8柱进行。流动相由60％的30-mM醋酸铵和40％乙腈组成。UV吸光度在280nm进行测量。将各管的内容物在涡旋混合器上混合，使其在37℃静置直至取下一样品。在4、10、20、40、90和1200分钟时采集样品。
作为对照，使用同样的步骤评价单独的结晶型阿哌沙班。加入足量的物质，从而若所有药物已经溶解则阿哌沙班浓度为1000μg/mL。将在这些样品中得到的阿哌沙班浓度用于确定在测试的首个90分钟期间的阿哌沙班在溶液中的最大溶出浓度(MDC90)，在首个90分钟期间的浓度-时间曲线下的面积(″AUC90″)以及在1200分钟时阿哌沙班浓度(″C1200″)。结果示于表3中。
表3
Figure BDA0000136024340000541
控释阿哌沙班组合物
从阿哌沙班的溶解度改善形式按照如下的步骤制备双层渗透控释装置。数量以毫克数/单元提供。将237.6mg的PoIyOx WSR-N80(Dow)和118.4mg木糖醇(商品名XYLITAB 200)合并，共混。低速(约1000rpm)将共混后的物质通过装备0.032英寸(032R)筛的Comil 197，并除去赋形剂结块。所得的物质排出到混合器中，并将40mg阿哌沙班固体无定形分散体(阿哌沙班：HPMCAS-HG)铺至混合器中，以12RPM共混约15分钟。将2mg硬脂酸镁加入混合器中，并以12RPM混合约5分钟。用Gerteis Minipactor将共混物辊压(roll compact)至固体分数为约0.72。将所得的颗粒转移至混合器中，向该混合器中加入2mg硬脂酸镁，以12RPM共混约15分钟。钠粉末在装备0.032英寸(032R)圆孔筛和型号1601的搅拌叶轮(以约1000RPM)的Comil197中去结块。129mg的PEO WSR Coagulant(Dow)、51.6mg的Avicel PH 200(FMC)、17.2mg的氯化钠、0.6mg的FD&C #2 Blue Lake转移至单独的(第二个)混合器中，并以12RPM混合约15分钟。向该单独的(第二个)混合器中加入1mg硬脂酸镁，并以12RPM混合约15分钟以形成可膨胀层。
使用旋转三层压片机(Elizabeth-HATA AP-55)压制600mg(400mg无定形分散体阿哌沙班层；200mg可膨胀层)来形成片剂片芯。进料斗#1装填无定形分散体阿哌沙班层，进料斗#2为空的，进料斗#3装填可膨胀层。夯实力50-65kg用于无定形分散体阿哌沙班层，夯实力(tamp force)500-600kg用于漏斗#3之后，最终的压制力为约14kN，得到具有约15kP硬度的片剂。
长时间释放包衣(extended duration coating)
利用带有Schlick 970 Vector Hybrid防挂须(anti-bearding)喷嘴的VectorLDCS-20锅包衣机将水可渗透包衣涂布到片芯上。包衣溶液按4-wt％固体制备。将8.0mg/g聚乙二醇(PEG 3350，Union Carbide)溶于40.0mg/g水中，向该PEG/水溶液中加入920mg/g丙酮。向搅拌的溶液中加入32.0mg/g乙酸纤维素(CA 398-10，来自Eastman Fine Chemical，Kingsport，Tennessee)，混合所得的溶液直至均匀。或者说，将9.6mg/片剂的聚乙二醇(PEG 3350，UnionCarbide)溶于48mg/片剂的水中，并向该PEG/水溶液中加入1104mg/片剂的丙酮。向搅拌的溶液中加入38.4mg/片剂的乙酸纤维素(CA 398-10，来自Eastman Fine Chemical，Kingsport，Tennessee)，混合所得的溶液直至均匀。
包衣溶液以20g/min的流速施用，出口温度设置为37℃+/-1℃。10psig的氮气用来雾化来自喷雾喷嘴的包衣溶液，喷嘴-床之间的距离为2.5英寸。模式空气(Pattern air)设置为5psi。锅的旋转设置为22+/-1rpm。如此包衣的片剂在40℃在对流干燥箱中干燥以去除基本上所有的丙酮和水。最终的干燥包衣重量(48毫克/单元)占片剂片芯的8wt％，并且由约38.4mg的CA和9.6mg的PEG 3350组成。然后在片剂的包含药物的组合物侧的包衣上利用激光-钻孔得到一个直径为1200μm的洞以提供每块片剂1个递送口。
体外溶出测试
进行体外测试以测量阿哌沙班从实施例1的剂型中的释放。为了进行体外溶出测试，将各剂型首先放置在搅拌的USP 2型Dissoette烧瓶中，该烧瓶包含900mL的模拟肠内容物的缓冲溶液(200mM NaH2PO4，pH 6.8，0.5％SLS)。溶液利用桨以75rpm的速度旋转进行搅拌。利用自动取样Dissoette装置以周期的时间间隔取样，该自动取样Dissoette装置设置程序定期移出接受器溶液的样品。药物浓度利用HPLC进行分析：利用Waters XBridgeShield RP18柱，并且流动相为60/40(vol.％)乙腈/30mM乙酸铵。在280nm测定UV吸收。结果显示在表4中。
表4
  时间(小时)   阿哌沙班(wt％释出)
  0   0
  1   0
  2   6
  3   16
  4   27
  5   38
  6   48
  8   65
  10   80
  12   90
  20   96
数据显示实施例1的剂型提供阿哌沙班的控制释放，从该剂型中释出80wt％药物的时间为约10个小时。在给药于测试介质之后，该剂型在首个10小时期间以平均速率约9wt％/hr释出阿哌沙班。
实施例2
该实施例证实本发明的第二剂型提供阿哌沙班的控释递送。阿哌沙班呈固体无定形分散体的形式，如实施例1中所制备。含有该固体无定形分散体的双层渗透片剂片芯也如实施例1中所述制备。
短时间释放包衣
利用带有Schlick 970 Vector Hybrid防挂须(anti-bearding)喷嘴的VectorLDCS-20锅包衣机将水可渗透包衣涂布到片芯上。包衣溶液按4-wt％总固体给出。将16.0mg/g聚乙二醇(PEG 3350，Union Carbide)溶于40.0mg/g水中，向该PEG/水溶液中加入920mg/g丙酮。向搅拌的溶液中加入24.0mg/g乙酸纤维素(CA 398-10，来自Eastman Fine Chemical，Kingsport，Tennessee)，混合所得的溶液直至均匀。或者说，将24mg/片剂聚乙二醇(PEG 3350，UnionCarbide)溶于60mg/片剂的水中，并向该PEG/水溶液中加入1440mg/片剂的丙酮。向搅拌的溶液中加入36mg/片剂的乙酸纤维素(CA 398-10，来自Eastman Fine Chemical，Kingsport，Tennessee)，混合所得的溶液直至均匀。包衣溶液以20g/min的流速施用，出口温度设置为37℃+/-1℃。10psi的氮气用来雾化来自喷雾喷嘴的包衣溶液，喷嘴-床之间的距离为2.5英寸。模式空气(Pattern air)设置为5psi。锅的旋转设置为22+/-1rpm。如此包衣的片剂在40℃在对流干燥箱中干燥以去除基本上所有的丙酮和水。最终的干燥包衣重量(60mg)占片剂片芯的10wt％，并且由约36mg的CA和24mg的PEG 3350组成。然后在片剂的包含药物的组合物侧的包衣上利用激光-钻孔得到一个直径为1200μm的洞以提供每块片剂1个递送口。体外溶出结果示于表5。
表5
  时间(小时)   阿哌沙班(wt％释出)
  0.0   0.0
  1.0   5.0
  2.0   24.0
  3.0   43.0
  4.0   60.0
  5.0   72.0
  6.0   83.0
  8.0   94.0
  10.0   96.0
  12.0   97.0
  20.0   97.0
数据显示实施例2的剂型提供阿哌沙班的控制释放，从该剂型中释出80wt％药物的时间为约6个小时。在给药于测试介质之后，该剂型在首个6小时期间以平均速率约16wt％/hr释出阿哌沙班。
实施例3-6
使用各种聚合物并以各种药物载量，通过形成阿哌沙班的固体无定形分散体制备阿哌沙班的溶解度改善形式。实施例3-5利用HPMCAS的″M″等级喷雾干燥(Shin Etsu制造的AQOAT-MG，提供pH至多6.0的肠保护)。实施例6利用羟基丙基甲基纤维素(HPMC E3 Prem，Dow Chemical Company，Midland，Ml)进行喷雾干燥。实施例3至6利用小型喷雾干燥器进行喷雾干燥。表6显示喷雾溶液组成。
表6
Figure BDA0000136024340000581
进行体外溶出测试以证实实施例3至6的固体无定形分散体提供阿哌沙班浓度的提高。该测试如上面针对实施例1所述进行，不同的是将分散体以含有0.5wt％Methocel A(Dow Chemical Company)的水性混悬媒介物加入微离心管中。将足量的分散体加入0.5wt％Methocel A溶液中以得到10mgA/mL的混悬液，将90μL混悬液加入微离心试管中从而若所有的药物都已经溶解则阿哌沙班浓度是500μg/mL。如实施例1中所述，加入MFD溶液。作为对照，采用同样的步骤评价单独的结晶型阿哌沙班。
将在这些样品中得到的阿哌沙班浓度用于确定MDC90，AUC90和C1200。结果示于下表7中。
表7
Figure BDA0000136024340000582
结果显示：相对于单独的结晶型阿哌沙班，实施例3至6的固体无定形分散体是溶解度改善形式。实施例3至6的MDC90值是结晶型阿哌沙班提供的7.5至8.3倍，实施例3至6的AUC90值是结晶型阿哌沙班提供的10.6至11.7倍。数据还显示在1200个小时后溶出的阿哌沙班的浓度(C1200)是结晶型阿哌沙班提供的11至12.5倍。
实施例7
含有5mg阿哌沙班的立即释放片剂总的制备如下：
在制粒之前，将下表8中所述的原料共混。共混后的原料采用干式造粒法制粒。然后，将干燥粒料与粒外物质共混。将共混的物质压制成片剂，出于″美观″目的用常规的包衣进行膜包衣。
表8
  5mg丸剂片剂(5mg/片剂)
  粒内
  阿哌沙班   5.00
  无水乳糖   100.50
  微晶型纤维素   82.00
  交联甲羧纤维素钠   4.00
  月桂基硫酸钠   2.00
  硬脂酸镁   1.00
  粒外
  交联甲羧纤维素钠   4.00
  硬脂酸镁   1.50
  总的芯片剂
  膜包衣   7.00
  总的片剂重量
在前述说明书中使用的术语和表述是以描述性术语使用并没有限制作用，并且在使用这些术语以及表述的时候，并非意在排除显示和描述的特征的等价形式或其部分，应该意识到本发明的范围仅仅由所附的权利要求定义和限定。

Claims (20)

1.一种剂型，其包含：
阿哌沙班的溶解度改善形式，其中所述剂型提供阿哌沙班的控制释放。
2.权利要求1的剂型，其中所述剂型是控制释放剂型，其在将所述剂型给药于水性使用环境之后在2个或更多个小时期间体内或体外释放70wt％的所述阿哌沙班。
3.权利要求1的剂型，其中所述控制释放剂型是渗透控制释放剂型。
4.权利要求3的剂型，其中所述控制释放剂型是双层渗透控制释放剂型。
5.权利要求1的剂型，其中在给药于体内使用环境之后，所述剂型在长达约12个或更多个小时的时间提供约70ng/mL或更高的所述阿哌沙班的血浆浓度。
6.权利要求1的剂型，其中所述溶解度改善形式选自固体无定形分散体、包含所述阿哌沙班的脂质媒介物、包含吸附在基底上的阿哌沙班的固态吸附物、纳米颗粒、呈交联聚合物形式的阿哌沙班吸附物、纳米混悬液、过冷形式、阿哌沙班/环糊精药物形式、软凝胶形式、自乳化形式、三相阿哌沙班形式、晶状高度可溶形式、高能量结晶形式、水合物或溶剂化物结晶形式、无定形形式、所述阿哌沙班和增溶剂的混合物、以及所述阿哌沙班溶于液体的溶液。
7.权利要求1的剂型，其中所述溶解度改善形式是固体无定形分散体，其包含所述阿哌沙班和聚合物。
8.权利要求7的剂型，其中所述固体无定形分散体是喷雾干燥分散体。
9.权利要求4的剂型，其中所述渗透控制释放剂型包括包含所述阿哌沙班和聚合物的固体无定形分散体。
10.权利要求9的剂型，其中所述包含所述阿哌沙班和聚合物的固体无定形分散体是喷雾干燥分散体。
11.权利要求10的剂型，其中所述渗透控制释放剂型包括包含孔口的双层片剂。
12.权利要求11的剂型，其中在给药于体内使用环境之后，所述剂型在长达约12个或更多个小时的时间提供约70ng/mL或更高的所述阿哌沙班的血浆浓度。
13.权利要求1的剂型，其中所述控制释放剂型是基质控制释放剂型。
14.权利要求13的剂型，其中所述基质控制释放剂型包括包含所述阿哌沙班和聚合物的固体无定形分散体，并且所述固体无定形分散体是喷雾干燥分散体。
15.权利要求1的剂型，其具有体外溶出速率，其中所述体外溶出速率为其中经1小时释出低于约10wt％阿哌沙班，经4个小时释出约20wt％阿哌沙班至约40wt％阿哌沙班，在约8个小时时释出约60wt％阿哌沙班至约80wt％阿哌沙班，且在10个小时时释出超过约70wt％阿哌沙班。
16.权利要求1的剂型，其具有体外溶出速率，其中所述体外溶出速率为其中经1小时释出低于约20wt％阿哌沙班，经2个小时释出约20wt％阿哌沙班至约40wt％阿哌沙班，在约4个小时时释出约50wt％阿哌沙班至约75wt％阿哌沙班，且在6个小时时释出超过约70wt％阿哌沙班。
17.权利要求1的剂型，其具有平均释放速率，其中阿哌沙班的平均释放速率是约7wt％/hr至约10wt％/hr。
18.权利要求1的剂型，其具有平均释放速率，其中阿哌沙班的平均释放速率是约11wt％/hr至约18wt％/hr。
19.用于治疗血栓栓塞病症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给予权利要求1-18中任一项的剂型。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述血栓栓塞病症是静脉血栓栓塞、深部静脉血栓形成、急性冠状动脉综合征或者动脉血栓形成。
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