CN104721156A - 一种含利伐沙班的片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含利伐沙班的片剂，由包含微粉化的利伐沙班、水溶性填充剂的原辅料制备而成，且利伐沙班与水溶性填充剂的重量比为1:0.5-50，所述的水溶性填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的一种或几种。本发明显著提高了利伐沙班的亲水性，有利于利伐沙班在胃肠道体液中的快速溶出，且制备工艺简单，操作方便，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种利伐沙班固体制剂，特别涉及一种含利伐沙班的片剂。
背景技术
利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。该药可用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。
利伐沙班的化学名为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，其微溶于丙酮，聚乙二醇400，几乎不溶于水，因此现有的利伐沙班固体口服制剂溶出度很低。为解决药物溶出度差的问题，已上市的利伐沙班片剂加入了大量表面活性剂。由于大量的表面活性剂可能造成个体体内外差异，因此提高活性成分在制剂中的溶出度仍然是困扰本领域技术人员的难题。
目前，现有技术还没有报道一种溶出度较高的利伐沙班片剂及其制备方法。
发明内容：
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对利伐沙班的物理化学性质进行研究，提供了一种含利伐沙班的片剂及其制备方法，以提高利伐沙班在片剂中的体外溶出度。
为此，发明人进行了大量的实验，意外的发现，将利伐沙班和亲水性辅料混合后，再进行粉碎处理，能够大大提高利伐沙班的溶出度。因此，本发明的目的是这样实现的：
一种含利伐沙班的片剂，由包含微粉化的利伐沙班、水溶性填充剂的原辅料制备而成，且利伐沙班与水溶性填充剂的重量比为1:0.5-50，所述的水溶性填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的一种或几种。
优选地，利伐沙班和所述水溶性填充剂的粒径为D90＜25μm。
进一步优选地，利伐沙班和所述水溶性填充剂的粒径为D90＜5μm。
再进一步优选地，利伐沙班和所述水溶性填充剂的粒径为D90＜1μm。
再进一步优选地，利伐沙班和所述水溶性填充剂的粒径为D90＜0.1μm。
优选地，利伐沙班和水溶性填充剂的重量比为1:1-20。
进一步优选地，利伐沙班和水溶性填充剂重量比为1:3-5。
再进一步优选地，利伐沙班和水溶性填充剂重量比为1:4。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和显著进步：
（1）本发明的利伐沙班片剂，首先将难溶性药物和亲水性辅料混合，在此基础上进行微粉化，大大提高了利伐沙班的亲水性，有利于利伐沙班在胃肠道体液中的快速溶出。
（2）本发明的利伐沙班片剂，其制备过程比较简单，操作方便，适合工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1利伐沙班片剂制备
处方及制备工艺
将利伐沙班和乳糖混合均匀，超微粉碎，D90＜25μm，然后与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，直接压片即得。
实施例2利伐沙班片剂制备
处方及制备工艺
将利伐沙班和甘露醇混合均匀，超微粉碎，D90＜5μm，然后与羧甲基淀粉钠混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例3利伐沙班片剂制备
处方及制备工艺
将利伐沙班和乳糖混合均匀，超微粉碎，D90＜0.1μm，然后与交联聚维酮混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例4利伐沙班片剂制备
处方及制备工艺
将利伐沙班和乳糖混合均匀，超微粉碎，D90＜0.1μm，然后与交联聚维酮混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例5利伐沙班片剂制备
处方及制备工艺
将利伐沙班和乳糖、甘露醇混合均匀，超微粉碎，D90＜1μm，然后与交羧甲基淀粉钠混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
对比实施例1：
将利伐沙班和乳糖过100目筛，混合均匀，然后与交联聚维酮混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
对比实施例2：
将利伐沙班超微粉碎，D90＜0.1μm，乳糖过100目筛，混合均匀，然后与交联聚维酮混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
对比实施例3：
将利伐沙班和微晶纤维素混合均匀，超微粉碎，D90＜0.1μm，然后与交联聚维酮混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
利伐沙班片的溶出度测定实验：
取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以0.2%十二烷基硫酸钠的醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分种75转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取利伐沙班对照品适量，制成11μg/ml，作为对照品溶液。按外标法以峰面积计算每片的溶出度。限度为标示量的80%，应符合规定。
表各实施例制备的片剂的溶出度测定结果
从表1中看出：
实施例1、2、3、5，随着微粉粒径减小，药物溶出变快；
实施3和4，溶出基本无变化，说明水溶性填充剂进一步增加，并不能提高药物溶出度；
对比实施例1说明，常规技术制备的片剂，药物溶出最差；
对比实施例2说明，仅仅微粉化原料，药物溶出改善有限；
对比实施例3说明，原料和水不溶性辅料微粉处理，仅能稍稍提高溶出度。
从实施例和对比实施例溶出结果看出，本发明将药物和亲水性辅料混合后进行微粉研磨，得到了预料不到的技术效果。
Claims (8)
1.一种含利伐沙班的片剂，其特征在于：由包含微粉化的利伐沙班、水溶性填充剂的原辅料制备而成，且利伐沙班与水溶性填充剂的重量比为1:0.5-50，所述的水溶性填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的含利伐沙班的片剂，其特征在于：利伐沙班和所述水溶性填充剂的粒径为D90＜25μm。
3.根据权利要求1所述的含利伐沙班的片剂，其特征在于：利伐沙班和所述水溶性填充剂的粒径为D90＜5μm。
4.根据权利要求1所述的含利伐沙班的片剂，其特征在于：利伐沙班和所述水溶性填充剂的粒径为D90＜1μm。
5.根据权利要求1所述的含利伐沙班的片剂，其特征在于：利伐沙班和所述水溶性填充剂的粒径为D90＜0.1μm。
6.根据权利要求1所述的含利伐沙班的片剂，其特征在于：利伐沙班和水溶性填充剂的重量比为1:1-20。
7.根据权利要求6所述的含利伐沙班的片剂，其特征在于：利伐沙班和水溶性填充剂重量比为1:3-5。
8.根据权利要求7所述的含利伐沙班的片剂，其特征在于：利伐沙班和水溶性填充剂重量比为1:4。
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