CN104146978A - 一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于利用现代化药剂技术提供一种稳定性好、生物利用度高、毒副作用小的抗肿瘤双硫仑肠溶片剂。该双硫仑肠溶片剂由内到外依次由下列成分组成：a.由双硫仑和可药用辅料组成的片芯；b.由隔离材料组成的中间隔离层；c.由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶层；其特征在于：所述片芯是由溶解度增大化处理的双硫仑原料药、稀释剂、崩解剂直接压片或制成颗粒后再加入崩解剂压制而得；其中，稀释剂选自LubriTose乳糖系列、传统辅料中的蔗糖、乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙中的一种或多种，用量为片芯总重量的30%～50%；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

Description

一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别提供一种抗肿瘤药物双硫仑的肠溶片剂及其制备方法。

背景技术

双硫仑（disulfiram，DSF），又名二硫化四乙基秋兰姆、戒酒硫，最初用作橡胶工业中橡胶硫化的催化剂；19世纪30年代DSF第一次作为药物，用作疥疮的治疗；1948年哥本哈根的两名医生Hald和Jacobsen偶然发现服用双硫仑后饮用少量酒，立即能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，称为双硫仑样反应。基于双硫仑样反应，半个多世纪以来双硫仑一直作为戒酒药在使用。

19世纪70年代Lewison第一次研究表明DSF具有抗乳腺癌活性，随后多项研究表明DSF与Cu²⁺具有明显的体外抗肿瘤活性。目前，德国已经完成AntabuseDSF与标准化疗药物联合用于肺癌治疗的临床研究，美国的犹他大学正在开展AntabuseDSF联合葡萄糖酸铜用于顽固性固体瘤治疗的I期临床研究。

双硫仑的化学结构如下：

双硫仑（DSF）在抗肿瘤活性方面有以下优点：

1）对增殖期肿瘤细胞和肿瘤干细胞具有双重作用。双硫仑通过抑制乙醛脱氢酶（ALDH），抑制肿瘤干细胞的自我更新和分化，在较高浓度的Cu²⁺存在下，可以抑制非干性细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

2）对肿瘤细胞选择性高。双硫仑对肿瘤细胞的增殖抑制、诱导凋亡作用显著高于正常细胞。

3）安全性高，可以长期应用。20世纪70年代开始应用于临床戒酒的治疗，毒性小，可长期应用。

然而，双硫仑（DSF）溶解度低且遇水、高温下不稳定，用于戒酒的双硫仑均为口服普通片剂，经口服给药后易在胃酸作用下分解成二乙基二硫代氨基甲酸（DDC），DDC迅速降解成二硫化碳和二乙胺。沈阳药科大学史向国、钟大放等人对双硫仑稳定性考察的过程中发现，双硫仑水溶液在过酸和过碱性条件下均不稳定,在pH为6～7时相对较为稳定。

包含双硫仑的口服固体制剂若能采取方法提高双硫仑的溶解度并且设法避开双硫仑与酸性胃液的直接接触而以原形的形式转移到pH接近中性并可迅速吸收的小肠中，必能增加制剂的稳定性从而提高其生物利用度。因此，本发明开发了双硫仑的肠溶片剂。

现有技术主要公开了双硫仑在抗菌、抗白内障方面的作用及其制剂：

在中国专利CN 1316422A（公开号）中公开了乐清市超微细化工有限公司发明的“二硫化四乙基秋兰姆的制取工艺”。其涉及发明了一种二硫化四乙基秋兰姆的制取工艺，并未涉及其作为药物的治疗作用和制剂研究。

在中国专利CN 101939026A（公开号）中公开了e-生物有限公司发明的“抗菌联合治疗”。其涉及发明了包含具有治疗活性的咪唑或其衍生物以及双硫仑或其衍生物的组合物，作为用于治疗由多重耐药性细菌造成或引起的感染的组合制剂，未涉及双硫仑的制剂工艺研究。

在中国专利CN 1408418A（公开号）中公开了沈阳药科大学发明的“一种高稳定性抗白内障药物”。其涉及发明了一种二乙基二硫代氨基甲酸锌（DDC）₂Zn的羟丙基-β-环糊精包合物滴眼液，是一种高稳定性抗白内障药物，具有高生物利用、高安全性和高稳定性的特点。

在中国专利CN 1376463A（公开号）中公开了沈阳药科大学发明的“双硫伦包合物滴眼剂及其制备方法”。其涉及发明了一种双硫仑与羟丙基-β-环糊精制成的包合物滴眼剂及其制备方法，可加入支持剂制成冻干滴眼剂；具有水溶性好、稳定性强的特点，可以较好的预防和治疗白内障。

在中国专利CN 101217956A（公开号）中公开了康宾纳特克斯公司发明的“用于治疗肿瘤的组合物和方法”。其涉及发明了多种用于治疗肿瘤患者的药物的组合物、治疗肿瘤的方法、多种用于治疗癌症的药物的试剂盒和可能用于治疗肿瘤患者的化合物组合的鉴定方法；其中包含了戒酒硫（即双硫仑）与抗炎药金诺芬的组合。

经专利和文献检索，未见报道双硫仑在用于治疗肿瘤方面的制剂产品，并且无双硫仑肠溶片剂的研究。

发明内容

本发明的目的在于利用现代化药剂技术提供一种稳定性好、生物利用度高、毒副作用小的抗肿瘤双硫仑肠溶片剂。

本发明公开了一种双硫仑肠溶片剂，在利用各种现代化增溶技术增加双硫仑溶解度的基础上再采用崩解剂内、外添加的方法，保障了制剂的快速崩解、良好释放，减少了批间溶出度差异，使得制备参数有一个合理的弹性空间，易于放大工业化生产，有较大的实用价值。同时，本发明的双硫仑固体制剂通过肠溶包衣增加了制剂在体内的稳定性。

本发明具体提供了一种双硫仑肠溶片剂，由内到外依次由下列成分组成：a.由双硫仑和可药用辅料组成的片芯；b.由隔离材料组成的中间隔离层；c.由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶层；其特征在于：所述片芯是由溶解度增大化处理的双硫仑原料药、稀释剂、崩解剂直接压片或制成颗粒后再加入崩解剂压制而得；

其中，稀释剂选自新型复配辅料中的美国Kerry公司LubriTose乳糖系列、传统辅料中的蔗糖、乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙中的一种或多种，用量为片芯总重量的10%～70%，优选20%～50%；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

本发明所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：所述崩解剂采用内、外添加法添加，内加用量为片芯总重量的5%～15%，外加用量为片芯总重量的2%～8%。

本发明所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：在片芯中还包含助流剂，所述助流剂为微粉硅胶，用量为片芯总重量的0.2%～2%。

本发明所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：增大双硫仑原料药溶解度的前处理方法可以从如下方法中选择：

a.利用固体分散技术将双硫仑与适宜辅料组成固体分散体;

固体分散技术中所用载体选自聚乙二醇类、聚维酮PVP类、表面活性剂泊洛沙姆188和聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮PVP/VA64和soluplus中的一种或多种，用量为片芯总重的20～70%，优选30%～50%；

b.利用干法研磨技术将双硫仑与适宜辅料混合研磨制成药物微晶；

采用干法研磨技术将双硫仑原料药与适宜辅料混合制成微晶，使90%的颗粒在40μm以下。显微镜下双硫仑微晶表面包裹有辅料层，抑制双硫仑微晶长大。混合制取微晶的辅料选自新型复配辅料LubriTose乳糖系列、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂泊洛沙姆188和聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮PVP/VA64、soluplus中的一种或多种，用量为片芯总重的10～60%，优选20%～40%。

其中，双硫仑制成固体分散体后，肠溶片剂在制备过程中不必加隔离衣；

本发明所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在隔离层中，还含有增塑剂、遮光剂、抗粘剂之一种或多种；

其中，隔离材料选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、巴斯夫共聚维酮PVP/VA64、藻酸钠、欧巴代系列、尤特奇系列、美多秀系列隔离配方中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种；遮光剂选自二氧化钛；抗粘剂选自滑石粉；所述隔离层的增重为片芯重量的1%～10%。

本发明所述高生物利用度的双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在肠溶层中，肠溶材料选自聚乙烯类、丙烯酸树脂类、纤维素类、纤维素酯类、欧巴代系列肠溶配方中的一种或几种；肠溶衣对包隔离层片重的增重为片芯重量的1%～15%。

本发明所述高生物利用度的双硫仑肠溶片剂，其特征在于，所述肠溶材料选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯中的一种或几种。

本发明所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在肠溶层中，还包含可药用辅料，其中可药用辅料选自增塑剂、抗粘剂、润滑剂和遮光剂中的一种或多种。

本发明所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，双硫仑对湿热敏感，在制粒过程中利用无水乙醇溶液为粘合剂；包隔离衣和肠溶衣过程中用乙醇-水溶液（乙醇的体积分数为60%～100%）作包衣溶剂，包衣温度控制在20～40℃之间。

本发明还提供了所述高生物利用度双硫仑肠溶片剂的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下几个步骤：

1）将双硫仑进行增大溶解度的预处理后，与药学上可接受的辅料混合、粉末直接压片；或与药学上可接受的辅料混合、制粒后，再与外加崩解剂混合、压片；

2）任选地，将步骤1）制得的片剂包隔离衣。

3）任选地，将步骤2）制得的片剂包肠溶衣。

本发明的特点如下：

（1）、本发明提供的双硫仑肠溶片剂，将双硫仑增大溶解度处理后水溶性增强，溶出速度加快。

（2）、本发明提供的双硫仑肠溶片剂，利用水溶性辅料使药物的释放速度和释放均匀性得到很大提高。

（3）、本发明提供的双硫仑肠溶片剂，药物的稳定性增强，体内生物利用度高。

（4）、本发明提供的双硫仑肠溶片剂，工艺简单，适合工业化生产。

附图说明

图1双硫仑固体分散体的DSC图；

图2实施例1～3的双硫仑肠溶片以及等量的未处理原料药的体外溶出度比较曲线；

图3实施例6～8的双硫仑肠溶片以及等量的未处理原料药的体外溶出度比较曲线；

图4实施例6、11、12的双硫仑肠溶片以及等量的未处理原料药的体外溶出度比较曲线。

具体实施方式

现通过以下实例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

表1 实施例1所用原辅料及其用量

制备工艺

1）双硫仑固体分散体的的制备：

取处方量的双硫仑原料药与处方量的共聚维酮PVP/VA64混合均匀后，加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3Hz，喂料频率2.5Hz，温度130℃；温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过筛，得粒度在60～80之间的粉末状双硫仑固体分散体。双硫仑固体分散体的DSC图见附图1。

2）片芯的制备

将制得的双硫仑固体分散体与处方量的稀释剂、崩解剂、助流剂混合均匀后，粉末直接压片，即得片芯。

3）肠溶层包衣

将处方量的欧巴代肠溶材料溶于乙醇-水溶液（80:20）中配成10%浓度的溶液作为肠溶衣液；设定包衣温度30℃，转速150转/分，对双硫仑片芯进行包衣。处方量的包衣液喷完后，保持温度空转30min，使隔离衣层干燥，包衣实际增重5%。

实施例2

表2 实施例2所用原辅料及其用量

制备工艺同实施例1。

实施例3

表3 实施例3所用原辅料及其用量

制备工艺同实施例1。

实施例4：实施例1～3中双硫仑肠溶片的耐酸性和溶出度测定试验。将实施例1～3中制备的产品按中国药典2010规定的溶出度测定法的浆法测定，在溶出介质为pH1.0的酸溶液（900ml）中，依法操作2h。按照中国药典2010规定的紫外—可见分光光度法，在波长250nm下测定吸光度，计算酸中溶出度。

上述操作后将酸性溶出液弃去，加入pH为6.8的磷酸盐缓冲液（900ml），依法操作45min。按照中国药典2010规定的紫外—可见分光光度法，在波长250nm下测定吸光度，计算缓冲盐中溶出度。释放曲线见图2。

由图2可见，本发明的双硫仑肠溶片在pH6.8缓冲液中迅速释放，达到了速释的目的。酸中和缓冲盐中溶出度结果见表4。

表4 酸中以及缓冲盐中溶出度结果

上述实验结果表明，本发明的双硫仑肠溶片的耐酸力和溶出度均符合药典规定。本发明的双硫仑肠溶片的溶出度较未处理的原料药有很大提升，其中，实施例1、2较实施例3的溶出效果更好。

实施例5 实施例1～3中双硫仑肠溶片剂的稳定性研究。

将本发明实施例1～3制备的产品，用内层透明塑料袋、外层黑色塑料袋、外部纸板桶进行包装。包装后的产品在加速条件下（40℃，75%RH）进行稳定性考察，于第0、1、2、3、6个月取样考察产品的性状、活性成分和有关物质的含量，色谱分析条件采用C18柱，甲醇-水（70:30）为流动相，检测波长210nm。结果参见表5。

表5 加速条件下双硫仑肠溶片剂的稳定性考察

由表5的试验结果可以看出，实施例1～3的双硫仑肠溶片在加速试验中，活性成分双硫仑的含量变化均符合要求，加速6个月时有关物质含量不超过0.5%。其中，实施例1、3较实施例2的双硫仑肠溶片的稳定性更好。

根据实施例4和5的双重考察得出，实施例1～3中的最优处方为实施例1。

实施例6

表6 实施例6所用原辅料及其用量

制备工艺

1）片芯的制备

采用干法研磨的方法，将主药双硫仑与处方量的LubriTose AN于球磨机中共同研磨成微粉（平均粒径15um）；加入处方量的稀释剂、内加崩解剂，混合均匀后用处方量的无水乙醇制粒、干燥；加入处方量的外加崩解剂和微粉硅胶，混合均匀后压片。

2）隔离层包衣

将处方量的欧巴代17K680000隔离材料溶于乙醇-水溶液（80:20）中配成5%浓度的隔离衣液；设定包衣温度30℃，转速150转/分，对双硫仑片芯包隔离衣；处方量的包衣液喷完后，保持温度空转30min，使隔离衣层干燥。实际包衣增重3%。

3）肠溶层包衣

将处方量的欧巴代肠溶材料溶于乙醇-水溶液（80:20）中配成10%浓度的溶液作为肠溶衣液；设定包衣温度40℃，转速260转/分，对包完隔离衣的双硫仑片进行包衣。处方量的包衣液喷完后，保持温度空转30min，使肠溶衣层干燥，实际包衣增重5%。

实施例7

表7 实施例7所用原辅料及其用量

制备工艺同实施例6。

实施例8

表8 实施例8所用原辅料及其用量

制备工艺同实施例6。

实施例9 实施例6～8中双硫仑肠溶片的耐酸性和溶出度测定试验。

将实施例6～8中制备的产品按实施例4的方法测定双硫仑肠溶片的耐酸性和溶出度。缓冲盐中的释放曲线见图3。

由图3可见，本发明的双硫仑肠溶片在pH6.8缓冲液中迅速释放，达到了速释的目的。酸中和缓冲盐中溶出度结果见表9。

表9 酸中以及缓冲盐中溶出度结果

上述实验结果表明，本发明的双硫仑肠溶片的耐酸力和溶出度均符合药典规定。本发明的双硫仑肠溶片的溶出度较未处理的原料药有很大提升，其中，实施例6较实施例7、8的溶出效果更好。从而得出实施例6的原辅料配比为最优。

实施例10 实施例6～8中双硫仑肠溶片剂的稳定性研究。

按实施例5中所述方法考察实施例6～8中双硫仑肠溶片剂的稳定性，结果参见表10。

表10 加速条件下双硫仑肠溶片剂的稳定性考察

由表10的试验结果可以看出，实施例6～8中的双硫仑肠溶片在加速试验中，活性成分双硫仑的含量变化均符合要求，加速6个月时有关物质含量不超过0.5%，说明原辅料配比的变化不影响片剂的稳定性。

根据实施例9和10的双重考察得出，实施例6～8中的最优原辅料配比为实施例6。

实施例11

表11 实施例11所用原辅料及其用量

制备工艺

1）片芯的制备

采用干法研磨的方法，将主药双硫仑与处方量的无水乳糖于球磨机中共同研磨成微粉（平均粒径15um）；加入处方量的稀释剂、内加崩解剂，混合均匀后用处方量的无水乙醇制粒、干燥；加入处方量的外加崩解剂和微粉硅胶，混合均匀后压片。

2）隔离层包衣

同实施例6。

3）肠溶层包衣

同实施例6。

实施例12

表12 实施例12所用原辅料及其用量

制备工艺

1）片芯的制备

采用干法研磨的方法，将主药双硫仑与处方量的甘露醇于球磨机中共同研磨成微粉（平均粒径15um）；加入处方量的稀释剂、内加崩解剂混合均匀后用处方量的无水乙醇制粒、干燥；加入处方量的外加崩解剂和微粉硅胶，混合均匀后压片。

2）隔离层包衣

同实施例6。

3）肠溶层包衣

同实施例6。

实施例13

实施例11、12中双硫仑肠溶片的耐酸性和溶出度测定试验。

将实施例11、12中制备的双硫仑肠溶片剂按实施例4的方法测定双硫仑肠溶片的耐酸性和溶出度。缓冲盐中实施例11、12所制产品与实施例6所制产品的释放行为比较曲线见图4。

由图4可见，本发明的双硫仑肠溶片在pH6.8缓冲液中迅速释放，达到了速释的目的。将实施例11、12中制备的双硫仑肠溶片剂在酸中和缓冲盐中溶出度结果见表13。

表13 酸中以及缓冲盐中溶出度结果

上述实验结果表明，本发明的双硫仑肠溶片的耐酸力和溶出度均符合药典规定。但实施例11、12的溶出效果不如实施例6。从而得出实施例6的处方为最优。

实施例14 双硫仑肠溶片剂的稳定性研究。

按实施例5中所述方法考察实施例11、12中制得双硫仑肠溶片剂的稳定性，结果参见表14。

表14 加速条件下双硫仑肠溶片剂的稳定性考察

由表14的试验结果可以看出，本发明的双硫仑肠溶片在加速试验中，活性成分双硫仑的含量变化不明显，加速6个月时有关物质含量不超过0.5%，这说明本发明的双硫仑肠溶片的稳定性很好。

根据实施例13、14的双重考察得出，在实施例6、11、12的处方变动中，实施例6为最优。

Claims (10)

1.一种双硫仑肠溶片剂，由内到外依次由下列成分组成：a.由双硫仑和可药用辅料组成的片芯；b.由隔离材料组成的中间隔离层；c.由肠溶材料和可药用辅料组成的肠溶层；其特征在于：所述片芯是由溶解度增大化处理的双硫仑原料药、稀释剂、崩解剂直接压片或制成颗粒后再加入崩解剂压制而得；

其中，稀释剂选自LubriTose乳糖系列、蔗糖、乳糖、甘露醇、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙中的一种或多种，用量为片芯总重量的20%～50%；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。

2.按照权利要求1所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：所述崩解剂采用内、外添加法添加，内加用量为片芯总重量的5%～15%，外加用量为片芯总重量的2%～8%。

3.按照权利要求1至2所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：在片芯中还包含助流剂，所述助流剂为微粉硅胶，用量为片芯总重量的0.2%～2%。

4.按照权利要求1所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于：增大双硫仑原料药溶解度的前处理方法可以从如下方法中选择：

a.利用固体分散技术将双硫仑与适宜辅料组成固体分散体;

固体分散技术中所用载体选自聚乙二醇类、聚维酮PVP类、表面活性剂泊洛沙姆188和聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮PVP/VA64和soluplus中的一种或多种，用量为片芯总重的30%～50%；

b.利用干法研磨技术将双硫仑与适宜辅料混合研磨制成药物微晶；

干法研磨技术中所用共研磨载体选自LubriTose乳糖系列、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂泊洛沙姆188和聚氧乙烯、纤维素衍生物、共聚维酮PVP/VA64、soluplus中的一种或多种，用量为片芯总重的20%～40%；

其中，双硫仑制成固体分散体后，肠溶片剂在制备过程中不必加隔离衣。

5.按照权利要求1至4中任一项所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在隔离层中，还含有增塑剂、遮光剂、抗粘剂之一种或多种；

其中，隔离材料选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、巴斯夫共聚维酮PVP/VA64、藻酸钠、欧巴代系列、尤特奇系列、美多秀系列隔离配方中的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种；遮光剂选自二氧化钛；抗粘剂选自滑石粉；所述隔离层的增重为片芯重量的1%～10%。

6.按照权利要求1至3中任一项所述高生物利用度的双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在肠溶层中，肠溶材料选自聚乙烯类、丙烯酸树脂类、纤维素类、纤维素酯类、欧巴代系列肠溶配方中的一种或几种；肠溶衣对包隔离层片重的增重为片芯重量的1%～15%。

7.按照权利要求6所述高生物利用度的双硫仑肠溶片剂，其特征在于，所述肠溶材料选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯中的一种或几种。

8.按照权利要求6或7所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，在肠溶层中，还包含可药用辅料，其中可药用辅料选自增塑剂、抗粘剂、润滑剂和遮光剂中的一种或多种。

9.按照权利要求1至3中任一项所述双硫仑肠溶片剂，其特征在于，双硫仑对湿热敏感，在制粒过程中利用无水乙醇溶液为粘合剂；包隔离衣和肠溶衣过程中用乙醇-水溶液作包衣溶剂，乙醇的体积分数为60%～100%，包衣温度控制在20～40℃之间。

10.一种按照权利要求1所述高生物利用度双硫仑肠溶片剂的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下几个步骤：

1）将双硫仑进行增大溶解度的预处理后，与药学上可接受的辅料混合、粉末直接压片；或与药学上可接受的辅料混合、制粒后，再与外加崩解剂混合、压片；

2）任选地，将步骤1）制得的片剂包隔离衣。

3）任选地，将步骤2）制得的片剂包肠溶衣。