CN101217956A - 用于治疗肿瘤的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明特征为：包含两种、三种或多种用于治疗肿瘤患者的药物的组合物；用于治疗肿瘤如癌症(例如，脑癌)的方法；包含两种、三种或多种用于治疗癌症的药物的试剂盒；以及可能用于治疗肿瘤患者的化合物组合的鉴定方法。

Description

用于治疗肿瘤的组合物和方法
发明背景
本发明涉及：用于治疗肿瘤如癌症(例如，脑癌)的药物组合和方法；包含用于治疗肿瘤的药物组合物和药物组合的试剂盒；以及用于治疗肿瘤的化合物组合的鉴定方法。
癌症是特征为异常细胞生长失控的疾病。癌细胞克服了正常细胞被赋予的障碍而无限制地生长，所述正常细胞具有有限的寿命。当癌细胞持续生长时，基因改变可以持续直至癌细胞显示其自身，以追求更具攻击性的生长表型。如果未经治疗，可以随后发生转移，即癌细胞通过淋巴系统或血流扩散至机体的远端区域，破坏健康组织。脑肿瘤是儿童癌症中首要的死亡原因，并且是中年男性中第二常见的癌症相关死亡原因。2002年，在美国估计有17,000患者被诊断为原发性恶性脑肿瘤。同年，在美国有170,000患者被诊断为继发性转移脑肿瘤。
尽管使用现有疗法的强力治疗，但原发性脑肿瘤具有极差的预后。2003年，美国脑肿瘤注册中心(Central Brain Tumor Registry of the UnitedStates)报道了仅有8.2％的患者在诊断出最常见的原发性恶性脑肿瘤、多形性成胶质细胞瘤后2年还存活，且这些患者中仅有2.9％存活5年。
因此，存在对治疗该疾病的新疗法的明显未满足的需求。
发明概述
本发明特征为用于治疗或预防肿瘤如癌症(例如，脑癌)的组合物、方法和试剂盒。本发明还提供了用于治疗肿瘤的组合物的鉴定方法。
在第一方面，本发明特征为组合物(例如，配制为口服、全身、肠胃外、颅内或鞘内给药的组合物)，其包括：选自表1和表2的第一种药物；和选自表1和表2的不同的第二种药物，其中所述第一种药物和第二种药物可以当施用至患者时足以抑制肿瘤生长的量存在。所述组合物可进一步包括选自表1和表2的一种或多种其他药物。在特定实施方案中，所述组合物包括其中第一种药物和第二种药物为以下的那些组合物：西立伐他汀和阿德福韦二匹伏酯；伊立替康和阿德福韦二匹伏酯；洛伐他汀和阿德福韦二匹伏酯；拓朴替康和阿德福韦二匹伏酯；戒酒硫和金诺芬；西立伐他汀和坎地沙坦西酯；洛伐他汀和坎地沙坦西酯；三氟丙嗪和卡维地洛；依法韦仑和西立伐他汀；洛伐他汀和依法韦仑；洛伐他汀和表柔比星；伊立替康和艾地苯醌；洛伐他汀和艾地苯醌；辛伐他汀和艾地苯醌；异炔诺酮和伊立替康；甲麦角林和伊曲康唑；帕罗西汀和伊曲康唑；三氟丙嗪和伊曲康唑；雷洛昔芬和马普替林；雷洛昔芬和甲麦角林；舍曲林和甲麦角林；拓朴替康和异炔诺酮；或者伊曲康唑和氯普噻吨。
表1
阿达帕林 环吡酮 异丁司特 普莫卡因(例如，盐酸盐)
阿德福韦二匹伏酯 克霉唑 艾地苯醌 哌唑嗪(例如，盐酸盐)
阿洛司琼(例如，盐酸盐) 秋水仙碱 异维A酸 泼尼松龙
胺碘酮(例如，盐酸盐) 姜黄色素 伊曲康唑 马来酸丙氯拉嗪
苯磺酸氨氯地平 甲磺酸去铁胺 洛美沙星(例如，盐酸盐) 米帕林
阿莫地喹 地塞米松 洛美利嗪 瑞西那明
金诺芬 双嘧达莫 洛伐他汀 利美尼定
阿扎胞苷 戒酒硫 马普替林(例如，盐酸盐) 利鲁唑
氮卓斯汀 多西他赛 甲麦角林 司可巴比妥钠
β-胡萝卜素 依巴斯汀 美他环素(例如，盐酸盐) 舍曲林(例如，盐酸盐)
硼替佐米(Bortezomib) 依法韦仑 甲磺酸奈非那韦 西布曲明
布比卡因(例如，盐酸盐) 酒石酸麦角胺 尼卡地平(例如，盐酸盐) 辛伐他汀
坎地沙坦西酯 雌二醇(例如，戊酸盐) 氯硝柳胺 西罗莫司
斑蝥素 炔雌醇 硝苯地平 螺内酯
卡维地洛 依西美坦 异炔诺酮 睾酮
塞来考昔 非洛地平 羟甲烯龙 沙利度胺
西立伐他汀钠 氟尿嘧啶 帕罗西汀(例如，盐酸盐) 三氟丙嗪(例如，盐酸盐)
氯氮卓(例如，盐酸盐) 氟司必林 欧苷菊(parthenolide) 长春瑞滨
氯喹(例如，磷酸盐) 呋喃唑酮 哌克昔林 伏立康唑
氯普噻吨 灰黄霉素微晶 酚苄明
白杨黄素 羟甲香豆素 吡格列酮(例如，盐酸盐)
表2
白消安 盐酸依立替康
卡莫司汀 美法仑
千金藤碱 奥沙利铂
盐酸表柔比星 雷洛昔芬(例如，盐酸盐)
吉非替尼(Gefitinib) 他莫昔芬(例如，柠檬酸盐)
盐酸吉西他滨 替莫唑胺
甲磺酸伊马替尼 拓朴替康(例如，盐酸盐)
在第二方面，本发明特征为用于治疗肿瘤患者的方法，该方法包括以有效治疗该患者的量为该患者施用选自表1(图1)的药物。
在第三方面，本发明特征为用于治疗肿瘤患者的方法，该方法包括施用多种各自选自表1和表2中任何药物的药物(例如：西立伐他汀和阿德福韦二匹伏酯；伊立替康和阿德福韦二匹伏酯；洛伐他汀和阿德福韦二匹伏酯；拓朴替康和阿德福韦二匹伏酯；戒酒硫和金诺芬；西立伐他汀和坎地沙坦西酯；洛伐他汀和坎地沙坦西酯；三氟丙嗪和卡维地洛；依法韦仑和西立伐他汀；洛伐他汀和依法韦仑；洛伐他汀和表柔比星；伊立替康和艾地苯醌；洛伐他汀和艾地苯醌；辛伐他汀和艾地苯醌；异炔诺酮和伊立替康；甲麦角林和伊曲康唑；帕罗西汀和伊曲康唑；三氟丙嗪和伊曲康唑；雷洛昔芬和马普替林；雷洛昔芬和甲麦角林；舍曲林和甲麦角林；拓朴替康和异炔诺酮；或伊曲康唑和氯普噻吨；示于图2)，其中所述药物彼此在28天内(例如，在10天内、5天内或24小时内)施用。
在第二方面或第三方面，所述肿瘤可以是癌症(例如，脑癌、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、何杰金病(Hodgkin’sdisease)、非何杰金病(non-Hodgkin’s disease)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、Wilm’s瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤(oligodendriglioma)、神经鞘瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤、肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌以及结肠癌)。在特定实施方案中，所述癌症是脑癌(例如，成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、胶质瘤、成神经管细胞瘤和少突神经瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤和脑脊膜瘤)。所述方法还可结合向患者施用的针对肿瘤的其他治疗一起进行，其中所述方法和所述其他治疗彼此在6个月内(例如，在14天内、5天内或24小时内)施用。所述其他治疗可以是手术、放射治疗、化学治疗(例如，A组的抗增殖剂)、免疫治疗、抗血管生成治疗或基因治疗。所述化学治疗可以选自一种或多种A组抗增殖剂(例如，博来霉素、卡莫司汀、顺铂、柔红霉素、依托泊苷、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春瑞滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、雷替曲塞、伊立替康、拓朴替康、多柔比星、表柔比星、来曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuporelin)、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、金丝桃素、曲妥单抗和利妥昔单抗或其任何组合)。本发明第二和第三方面方法的药物可以通过静脉内、肌内、吸入、直肠或口服给药施用至患者。在另一实施方案中，可以通过颅内或鞘内给药施用所述药物。本发明方法可进一步包括施用提高血脑屏障透过性的化合物(例如，Na+/Ca++交换阻滞剂、甘露醇或Cereport)。
本发明还提供了试剂盒，该试剂盒包括：选自表1中任何一种药物的药物；和将所述药物施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
本发明又一特征为试剂盒，该试剂盒包括：选自表1和表2中任何一种药物的药物；和将所述药物施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
本发明又一特征为试剂盒，该试剂盒包括：选自表1和表2中任何一种药物的第一种药物；选自表1和表2中任何一种药物的第二种药物；和将所述药物施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
本发明又一特征为试剂盒，该试剂盒包括：(a)选自表1和表2中任何一种药物的药物；和(b)将所述药物与第二种药物一起施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书，其中所述第二种药物选自表1和表2中除(a)以外的任何一种药物的药物。
本发明又一特征为试剂盒，该试剂盒包括：组合物，其包括选自表1和表2中任何一种药物的第一种药物和一种或多种A组的抗增殖剂；和将所述组合物施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
本发明又一特征为试剂盒，该试剂盒包括：选自表1和表2中任何一种药物的第一种药物；一种或多种A组的抗增殖剂；和将两者施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
本发明又一特征为试剂盒，该试剂盒包括：选自表1和表2中任何一种药物的药物；一种或多种A组的抗增殖剂；和施用所述药物和一种或多种A组的抗增殖剂至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
本发明又一特征为试剂盒，该试剂盒包括：(a)一种或多种A组的抗增殖剂；和(b)将(a)的药物与选自表1和表2中任何一种药物的任何药物一起施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
本发明又一特征为组合的鉴定方法，所述组合可用于治疗、预防或减少肿瘤，该方法包括如下步骤：将肿瘤细胞与选自表1和表2中任何一种药物的药物和候选化合物相接触；和测定所述药物与所述候选化合物的组合是否抑制细胞相关肿瘤的生长，所述细胞与所述药物接触但不与所述候选化合物接触，其中增殖减少(例如，由以下原因的导致的增殖减少：降低的细胞分裂速度、对快速分裂细胞的毒性、细胞凋亡的增加或坏死的增加)鉴定所述组合为治疗、预防或减少肿瘤的有效组合。肿瘤细胞可以是哺乳动物细胞，例如人细胞(例如，神经元细胞、神经胶质细胞、小神经胶质细胞、少突神经胶质细胞或星形细胞)。
“A组抗增殖剂”表示表3中所列的药物。
表3
烷化剂 环磷酰胺                  丙卡巴肼
异磷酰胺                  六甲蜜胺(altretamine)
六甲蜜胺                  雌莫司汀磷酸酯(hexamethylmelamine)
塞替派                    氮芥
苯丁酸氮芥                链佐星
达卡巴嗪                  司莫司汀
洛莫司汀
铂剂 顺铂                      ZD-0473(AnorMED)
螺铂                      洛铂(Aeterna)
羧基酞铂                  沙铂(Johnson Matthey)(carboxyphthalatoplatinum)
四铂                      BBR-3464(Hoffinann-La Roche)
ormiplatin                SM-11355(Sumitomo)
异丙铂                    AP-5280(Access)
碳铂
抗代谢物 氮杂胞苷                  三甲曲沙
卡培他滨                  脱氧考福霉素
5-氟尿嘧啶                氟达拉滨
氟脲苷                    喷司他丁
2-氯脱氧腺苷              雷替曲塞
6-巯嘌呤                  羟基脲
6-硫鸟嘌呤                地西他滨(SuperGen)
阿糖胞苷                  氯苯吩嗪(Clofarabine)(Bioenvision)
2-氟脱氧胞苷              伊罗夫文(irofulven)(MGI Pharma)
甲氨蝶呤                  DMDC(Hoffmann-La Roche)
Idatrexate                乙炔基胞苷(Taiho)
雷替曲塞
拓扑异构酶抑制剂 安吖啶                    甲磺酸依沙替康(Daiichi)
表柔比星                  Quinamed(ChemGenex)
依托泊苷                  gimatecan(Sigma-Tau)
替尼泊苷或米托蒽醌        diflomotecan(Beaufour-Ipsen)
7-乙基-10-羟基-喜树碱     TAS-103(Taiho)
Dexrazoxanet(TopoTarget)  依沙芦星(Spectrum)
pixantrone(Novuspharma)   J-107088(Merck & Co)
rebeccamycin类似物        BNP-1350(BioNumerik)(Exelixis)
BBR-3576(Novuspharma)     CKD-602(Chong Kun Dang)
卢比替康(SuperGen)        KW-2170(Kyowa Hakko)
抗肿瘤抗生素 更生霉素(放线菌素D)       氨萘非特
多柔比星(阿霉素)          azonafide
脱氧柔比星(deoxyrubicin)  蒽吡唑
戊柔比星                  oxantrazole
柔红霉素(道诺霉素)        洛索蒽醌
therarubicin              硫酸博来霉素(blenoxane)
伊达比星                    博来霉素酸(bleomycinic acid)
柔红霉素苯腙                博来霉素A
光辉霉素                    博来霉素B
泊非霉素                    丝裂霉素C
氰基吗碄代多柔比星          MEN-10755(Menarini)
米托蒽醌(诺安托)            GPX-100(Gem Pharmaceuticals)
抗有丝分裂剂 紫杉醇                      SB 408075(GlaxoSmithKline)
多西他赛                    E7010(Abbott)
秋水仙碱                    PG-TXL(Cell Therapeutics)
长春碱                      IDN 5109(Bayer)
长春新碱                    A 105972(Abbott)
长春瑞滨                    A 204197(Abbott)
长春地辛                    LU 223651(BASF)
多拉司他汀10(NCI)           D 24851(ASTAMedica)
根霉素(Fujisawa)            ER-86526(Eisai)
米伏布林(Warner-Lambert)    考布他汀A4(BMS)
西马多丁(BASF)              Isohomohalichondrin-B(PharmaMar)
RPR 109881A(Aventis)        ZD 6126(AstraZeneca)
TXD 258(Aventis)            PEG-紫杉醇(Enzon)
epothilone B(Novartis)      AZl 0992(Asahi)
T 900607(Tularik)           IDN-5109(Indena)
T 138067(Tularik)           AVLB(Prescient NeuroPharma)
cryptophycin 52(Eli Lilly)  azaepothilone B(BMS)
长春氟宁(Fabre)             BNP-7787(BioNumerik)
auristatin PE               CA-4前药(OXiGENE)(Teikoku Hormone)
BMS 247550(BMS)              多拉司他汀-10(NIH)
BMS 184476(BMS)              CA-4(OXiGENE)
BMS 188797(BMS)
taxoprexin(Protarga)
芳香酶抑制剂 氨鲁米特                     依西美坦
来曲唑                       阿他美坦(BioMedicines)
阿那曲唑                     YM-511(Yamanouchi)
福美坦
胸苷酸合成酶抑制剂 培美曲塞(Eli Lilly)          诺拉曲塞(Eximias)
ZD-9331(BTG)                 CoFactorTM(BioKeys)
DNA拮抗剂 trabectedin(PharmaMar)       马磷酰胺(Baxter International)
葡磷酰胺                     apaziquone(Baxter International)       (Spectrum Pharmaceuticals)
白蛋白+32P(同位素溶液)
thymectacin(NewBiotics)      O6苄基鸟嘌呤(Paligent)
edotreotide(Novartis)
法呢酰基转移酶抑制剂 arglabin(NuOncology Labs)    tipifarnib(Johnson & Johnson)
lonafarnib(Schering-Plough)  Perillyl醇(DOR BioPharma)
BAY-43-9006(Bayer)
泵抑制剂 CBT-I(CBA Pharma)            三盐酸Zosuquidar(Eli Lilly)
tariquidar(Xenova)           二柠檬酸比立考达(Vertex)
MS-209(Schering AG)
组蛋白乙酰转移酶抑制剂 tacedinaline(Pfizer)         特戊酰氧基甲基丁酸酯(Titan)
SAHA(Aton Pharma)           缩肽(Fujisawa)
MS-275(Schering AG)
金属蛋白酶抑制剂 新伐司他                    CMT-3(CollaGenex)(Aeterna Laboratories)
马立马司他(British Biotech) BMS-275291(Celltech)
核糖核苷还原酶抑制剂 gallium maltolate(Titan)    tezacitabine(Aventis)
triapine(Vion)              didox(Molecules for Health)
TNFα激动剂/拮抗剂 维鲁利秦                    revimid(Celgene)(Lorus Therapeutics)
CDC-394(Celgene)
内皮素A受体拮抗剂 阿曲生坦(Abbott)            YM-598(Yamanouchi)
ZD-4054(AstraZeneca)
维甲酸受体激动剂 芬维A胺                     阿利维A酸(Ligand)(Johnson & Johnson)
LGD-1550(Ligand)
免疫调节剂 干扰素                      Dexosome治疗(Anosys)
oncophage(Antigenics)       pentrix(Australian  CancerTechnology)
GMK(Progenies)
腺癌疫苗(Biomira)           ISF-154(Tragen)
CTP-37(AVI BioPharma)       癌症疫苗(Intercell)
IRX-2(Immuno-Rx)            norelin(Biostar)
PEP-005(Peplin Biotech)     BLP-25(Biomira)
Synchrovax疫苗              MGV(Progenies)(CTL Immuno)
黑素瘤疫苗(CTL Immuno)      β-alethine(Dovetail)
p21 RAS疫苗(GemVax)         CLL治疗(Vasogen)
激素剂和抗激素剂 雌激素                      甲泼尼龙
结合型雌激素                泼尼松龙
炔雌醇                      氨鲁米特
chlortrianisen              亮丙立德
idenestrol                  戈舍瑞林
己酸羟孕酮                  leuporelin
甲羟孕酮                    比卡鲁胺
睾酮                        氟他胺
丙酸睾丸酮                  奥曲肽
氟甲睾酮                    尼鲁米特
甲睾酮                      米托坦
己烯雌酚                    P-04(Novogen)
甲地孕酮                    2-甲氧雌二醇(EntreMed)
toremofine                  阿佐昔芬(Eli Lilly)
地塞米松
泼尼松
光动力剂 他拉泊芬(Light Sciences)    Pd-细菌脱镁叶绿甲酯酸(Yeda)
Theralux(Theratechnologies) lutetium texaphyrin(Pharmacyclics)
莫特沙芬钆(Pharmacyclics)   金丝桃素
酪氨酸激酶抑制剂 来氟米特(Sugen/Pharmacia)   kahalide F(PharmaMar)
ZDl 839(AstraZeneca)        CEP-701(Cephalon)
erlotinib(Oncogene Science) CEP-751(Cephalon)
canertinib(Pfizer)          MLN518(Millenium)
角鲨胺(Genaera)             PKC412(Novartis)
SU5416(Pharmacia)           Phenoxodiol()
SU6668(Pharmacia)           曲妥单抗(Genentech)
ZD4190(AstraZeneca)      C225(ImClone)
ZD6474(AstraZeneca)      rhu-Mab(Genentech)
vatalanib(Novartis)      MDX-H210(Medarex)
PKIl66(Novartis)         2C4(Genentech)
GW2016(GlaxoSmithKline)  MDX-447(Medarex)
EKB-509(Wyeth)           ABX-EGF(Abgenix)
EKB-569(Wyeth)           IMC-ICl1(ImClone)
多种药剂
SR-27897                         BCX-1777(PNP抑制剂，BioCryst)(CCK A抑制剂，Sanofi-Synthelabo)
托拉地新                         豹蛙酶(环AMP激动剂，Ribapharm)         (核糖核酸酶刺激剂，Alfacell)
alvocidib(CDK抑制剂，Aventis)    加柔比星(RNA合成抑制剂，Dong-A)
CV-247                           替拉扎明(COX-2抑制剂，Ivy Medical)       (还原剂，SRI International)
P54(COX-2抑制剂，Phytopharm)     N-乙酰半胱氨酸(还原剂，Zambon)
CapCellTM                        R-氟比洛芬(CYP450刺激剂，Bavarian Nordic)  (NF-κB抑制剂，Encore)
GCS-100                          3CPA(gal3拮抗剂，GlycoGenesys)       (NF-κB抑制剂，Active Biotech)
G 17DT免疫原                     西奥骨化醇(胃泌素抑制剂，Aphton)           (维生素D受体激动剂，Leo)
efaproxiral                      131-I-TM-601(充氧剂，Allos Therapeutics)     (DNA拮抗剂，TransMolecular)
PI-88(类肝素酶抑制剂，Progen)
替米利芬                         依氟鸟氨酸(组胺拮抗剂，YM BioSciences)     (ODC抑制剂，ILEX Oncology)
组胺(组胺H2受体激动剂，Maxim)    米诺膦酸(破骨细胞抑制剂，Yamanouchi)
噻唑呋林                              indisulam(p53刺激剂，Eisai)(IMPDH抑制剂，Ribapharm)
西仑吉肽                              aplidine(整合素拮抗剂，Merck KGaA)            (PPT抑制剂，PharmaMar)
SR-31747                              利妥昔单抗(IL-I拮抗剂，Sanofi-Synthelabo)       (CD20抗体，Genentech)
CCI-779                               吉姆单抗(mTOR激酶抑制剂，Wyeth)               (CD33抗体，Wyeth Ayerst)
依昔舒林                              PG2(血细胞生成增强剂，(PDE V抑制剂，Cell Pathways)          Pharmagenesis)
CP-461                                ImmunolTM(三氯生漱口液，Endo)(PDE V抑制剂，Cell Pathways)
AG-2037(GART抑制剂，Pfizer)           三乙酰基尿苷(尿苷前药，Wellstat)
WX-UKl                                SN-4071(纤溶酶原活化因子抑制剂，Wilex)       (肉瘤剂，Signature BioScience)
PBI-1402                              TransMID-107TM(PMN刺激剂，ProMetic LifeSciences)    (免疫毒素，KS Biomedix)
硼替佐米                              PCK-3145(蛋白酶体抑制剂，Millennium)          (细胞凋亡促进剂，Procyon)
SRL-172                               doranidazole(T细胞刺激剂，SRPharma)               (细胞凋亡促进剂，Pola)
TLK-286                               CHS-828(谷胱甘肽S转移酶抑制剂，Telik)        (细胞毒素剂，Leo)
                                      反式维甲酸(分化剂，NIH)
PT-100                                MX6(生长因子激动剂，Point Therapeutics)  (细胞凋亡促进剂，MAXIA)
米哚妥林(PKC抑制剂，Novartis)         apomine(细胞凋亡促进剂，ILEX Oncology)
苔藓抑素-1                       urocidin(PKC刺激剂，GPC Biotech)         (细胞凋亡促进剂，Bioniche)
CDA-II(细胞凋亡促进剂，Everlife) Ro-31-7453(细胞凋亡促进剂，La Roche)
SDX-101                          brostallicin(细胞凋亡促进剂，Salmedix)       (细胞凋亡促进剂，Pharmacia)
ceflatonin(细胞凋亡促进剂，ChemGenex)
表1、表2和表3中所列任何化合物的类似物可用于本发明的任何方法、试剂盒和组合物。这样的类似物包括在化学、机理或治疗上与表1、表2和表3化合物同一类的任何药物，并且包括本文描述的那些药物。
用于本发明的化合物包括任何药学可接受形式的本文(例如在表1、表2和表3中)描述的化合物，包括其异构体(如非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂合物和多晶型物，以及本文描述的化合物的外消旋混合物。
“患者”指任何动物(例如，哺乳动物如人)。可使用本发明方法、组合物和试剂盒治疗的其他动物包括马、狗、猫、猪、山羊、兔、仓鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼和鸟。
“治疗”表示施用一种或多种药物，以显著减缓、停止或逆转肿瘤或肿瘤细胞在体外或体内的生长速率。理想的是，生长速率减缓至少20％、30％、50％或甚至70％，使用测定细胞生长速率的适当测定法来测定(例如，本文描述的细胞生长测定法)。通常，通过启动或加速肿瘤细胞中细胞死亡的坏死或凋亡机制来实现生长速率的逆转，导致肿瘤的收缩。
“有效量”表示单独使用或与另一治疗方案联合使用的化合物以临床相关方式治疗肿瘤如癌症(例如，脑癌)患者所需要的量。用以实施本发明来治疗病症(由肿瘤引起或归因于肿瘤)的活性化合物的充分量根据给药方式和患者的年龄、体重及总体健康状况而改变。最终，处方医师将决定适当的量和剂量方案。另外，有效量可以是本发明组合中化合物的量，相对于管理局(如美国食品药品监督管理局)确定和批准的每种单独药物，所述量在治疗患有肿瘤如癌症(例如脑癌)的患者中是安全和有效的。
“更有效”表示治疗与其它治疗相比表现出更高效力，或者是更小毒性、更安全、更方便或不如其昂贵。效力可以由本领域技术人员使用任何适合于既定适应症的标准方法来测量。
“低剂量”表示比特定化合物的最低标准推荐剂量低至少5％(例如，至少10％、20％、50％、80％、90％或甚至95％)，所述特定化合物被配制成既定给药途径，用于治疗任何人类疾病或病症。例如，配制成吸入给药的降低葡萄糖水平的药物的低剂量不同于配制成口服给药的相同药物的低剂量。
“高剂量”表示比用于治疗任何人类疾病或病症的特定化合物的最高标准推荐剂量高至少5％(例如，至少10％、20％、50％、100％、200％或甚至300％)。
“候选化合物”表示天然存在或人工衍生的化学药物。例如，候选化合物可以包括肽、多肽、合成有机分子、天然存在的有机分子、核酸分子、肽核酸分子及其组分或衍生物。
“快速分裂细胞”表示细胞分裂速度比相同细胞型的对照细胞(例如非肿瘤细胞)大至少5％、10％、15％、25％、50％、75％、100％、150％、200％或500％的细胞(例如，肿瘤细胞、母细胞瘤细胞)。
在本发明化合物的一般描述中，取代基中的特定类型原子的数目一般以范围给出，例如，含有1至4个碳原子的烷基，或C1-4烷基。引用这样的范围预期包括：具体引用具有规定范围内每个原子整数的基团。例如，1至4个碳原子的烷基包括C1、C2、C3和C4的每一个。例如，C1-12杂烷基包括1至12个碳原子和一个或多个杂原子。可以类似方式表示其他数目的原子和其他类型的原子。
本文使用的术语“烷基”和字首“烷-”同时包括直链和支链基团并包括环基团(即环烷基)。环基团可以是单环或多环，并优选具有3(含)至6个(含)环碳原子。示例性环基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的支链或非支链烃基。C1-4烷基可以是经取代或未经取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤化物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基(quaternary amino)、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C1-4烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基。
“C2-4烯基”表示含有一个或多个双键且具有2至4个碳原子的支链或非支链烃基。C2-4烯基可任选包括单环或多环，其中每个环希望为3至6元环。C2-4烯基可以是经取代或未经取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤化物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C2-4烯基包括但不限于：乙烯基、烯丙基、2-环丙基-1-乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基。
“C2-4炔基”表示含有一个或多个叁键且具有2至4个碳原子的支链或非支链烃基。C2-4炔基可任选包括单环、二环或三环，其中每个环希望为5元环或6元环。C2-4炔基可以是经取代或者未经取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤化物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C2-4炔基包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
“C2-6杂环基”表示稳定的5-至7-元单环或7-至14-元二环杂环，其是饱和、部分饱和或不饱和的(芳香族的)，并且其包括2至6个碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子，并包括任何二环基团，其中任何上述定义的杂环与苯环稠合。杂环基可以是经取代的或未经取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤化物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。氮和硫杂原子可任选被氧化。杂环可以通过任何杂原子或碳原子共价连接而形成稳定的结构，例如，咪唑啉环可在环碳原子或氮原子位置连接。杂环上的氮原子可任选被季碱化。优选地，当杂环中S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。杂环包括但不限于：1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基萘嵌间二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、喹宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。优选的5至10元杂环包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、唑烷基、异唑烷基、苯并三唑基、苯并异唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5至6元杂环包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和四唑基。
“C6-12芳基”表示具有环系统的芳香基团，所述环系统包括具有共轭π电子的碳原子(例如，苯基)。所述芳香基团具有6至12个碳原子。芳香基团可任选包括单环、二环或三环，其中希望每个环为5或6元环。芳香基团可以是经取代或未经取代的。示例性的取代基包括烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤化物、氟烷基、羧基、羟基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、单取代氨基、二取代氨基和季氨基。
“C7-14烷芳基”表示被芳香基团(例如，苯基、苯乙基或3，4-二氯苯乙基)取代的烷基，具有7至14个碳原子。
“C3-10烷杂环基”表示烷基取代的杂环基，具有3至10个碳原子以及一个或多个杂原子(例如，3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基或2-四氢呋喃基甲基)。
“C1-7杂烷基”表示支链或非支链的烷基、烯基或炔基，具有1至7个碳原子以及1、2、3或4个独立选自N、O、S和P的杂原子。杂烷基包括但不限于：叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亚胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺酰胺和二硫化物。杂烷基可任选包括单环、双环或三环，其中希望每个环为3至6元环。杂烷基可以是经取代的或未经取代的。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、卤化物、羟基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代氨基、季氨基、羟基烷基、羟基烷基、羧基烷基和羧基。C1-7杂烷基的实例包括但不限于甲氧基甲基和乙氧基乙基。
“卤化物”或“卤素”表示溴、氯、碘或氟。
“氟烷基”表示被氟原子取代的烷基。
“全氟烷基”表示仅包括碳和氟原子的烷基。
“羧基烷基”表示式-(R)-COOH的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“羟基烷基”表示式-(R)-OH的化学部分，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“烷氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“芳氧基”表示式-OR的化学取代基，其中R是C6-12芳基。
“烷硫基”表示式-SR的化学取代基，其中R选自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基。
“芳硫基”表示式-SR的化学取代基，其中R是C6-12芳基。
“季氨基”表示式-(R)-N(R′)(R″)(R)的化学取代基，其中R、R′、R″和R各自独立为烷基、烯基、炔基或芳基。R可以是烷基，其将季氨基氮原子作为取代基连接至另一部分。氮原子N与烷基、杂烷基、杂芳基和/或芳基的四个碳原子共价结合，使氮原子带正电。
根据下述详细描述、附图和权利要求，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。
附图简述
图1显示了根据在人D54MG细胞系中的抗增殖活性而筛选的化合物的结构以及筛选结果，该结果以曲线图显示，表明了每个化合物的浓度与细胞生长抑制百分比之间的关系。
图2显示了经鉴定的配对组合，该组合在两个配对化合物一起使用时表现出提高的抗增殖活性。使用每个化合物的一系列浓度的9×9矩阵显示了抗增殖测定结果；使用(最高单剂)HAS、Bliss和ADD模型显示了每对的过度抑制。
发明详述
我们已经鉴定：单独或组合的化合物可有效治疗肿瘤如癌症(例如，脑癌)患者。因此，本发明特征为：包括两种或多种本文确定的化合物的组合物；通过施用来自表1和/或表2的一种、两种、三种或多种药物来治疗已经被诊断患有肿瘤或者有患有肿瘤风险的患者(例如，哺乳动物如人)的方法；含有来自表1、表2和/或表3的一种、两种、三种或多种药物的试剂盒；以及用于鉴定可用于治疗肿瘤患者的化合物组合的筛选方法。任选地，本发明方法和组合物中可使用这些药物的类似物(例如，本文描述的那些类似物)。例如，在癌症情况中，本发明治疗方法中化合物的给药可减少细胞增殖和肿瘤生长。例如，所述药物导致细胞增殖减少的能力，可例如归因于其提高癌细胞死亡速率(例如，坏死或凋亡)或降低癌细胞分裂速率的能力。任选地，患者还可以接受其他治疗方案(例如，手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗和基因治疗)。化合物或化合物组合可提高其他治疗方案的效力，以便降低其他治疗方案的剂量、频率或持续时间而获得相同的治疗益处，从而减轻任何不想要的副作用。
在一个具体实施例中，将列于表1和/或表2中的两种药物彼此在28天内以一起足以治疗患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的量施用至受治患者。所述两种药物希望彼此在14天内、更希望彼此在7天内且更希望彼此在24小时内或者甚至是同时(即，伴随)施用。如果需要，两种药物的任一种可以低剂量施用。
喜树碱衍生物
喜树碱是在喜树(Camptotheca accuminata)中发现的生物碱。其具有拓扑异构酶I抑制活性，并已用于治疗癌症。
喜树碱的结构：
例如，U.S.P.N.3,894,029中描述了喜树碱衍生物，其包括具有如下一般结构的化合物：
Figure S2006800247154D00202
其中X是氢、氯、溴、烷氧基或二烷基-氨基；Y是-CH(COOR)2；Z是-CH2OH；或者Y和Z一起为
Figure S2006800247154D00211
其中R是空间位阻烷基，且R1是氢或C1-4烷基。
其他喜树碱类似物包括9-氨基喜树碱、卢比替康、依沙替康、勒托替康、7-羟基甲基喜树碱、5-羟基喜树碱、20-O-乙酰基、7-乙酰氧基甲基喜树碱、7-乙酰氧基甲基喜树碱、7-琥珀酰氧基甲基喜树碱、20-O-三氟乙酰基-7-三氟乙酰氧基甲基喜树碱、7-苯甲酰氧基甲基喜树碱、7-丙酰氧基甲基喜树碱、7-丁酰氧基甲基喜树碱、7-辛酰氧基甲基喜树碱、7-癸酰氧基甲基喜树碱、7-异戊酰氧基甲基喜树碱、7-苯基乙酰氧基甲基喜树碱、喜树碱-7-羧酸、喜树碱-7-羧酸乙酯、5-甲氧基喜树碱、5-丁氧基喜树碱、5-乙酰氧基喜树碱、20-O-乙酰基-5-乙酰氧基喜树碱、5-苯甲酰氧基喜树碱、7-甲基喜树碱、7-乙基喜树碱、7-丙基喜树碱、7-丁基喜树碱、7-庚基喜树碱、7-壬基喜树碱、7-异丁基喜树碱、7-苄基喜树碱、7-β-苯乙基喜树碱、7-异丙基喜树碱、7-环己基喜树碱、1-烯丙基-1-羟基-1，2，5，7-四氢-4H-吡喃[3，4-f]中氮茚[1，2-b]-喹啉-2，5-二酮、1-羟基-1-丙炔基-1，2，5，7-四氢-4H-吡喃[3，4-f]中氮茚[1，2-b]-喹啉-2，5二酮、1-苄基-1-羟基-1，2，5，7-四氢-4H-吡喃[3，4-f]中氮茚[1，2-b]-喹啉-2，5-二酮和下述美国专利中描述的喜树碱类似物：4,031,098、4,399,282、4,604,463、RE32,518、4,851,399、4,900,737、4,943,579、5,122,606、5,180,722、5,401,747、5,446,047、5,468,754、5,525,731、5,527,913、5,541,327、5,646,159、5,658,920、5,663,260、5,731,316、5,801,167、5,889,017、5,910,491、5,916,896、5,968,943、5,972,955、6,040,313、6,096,336、6,100,273、6,214,836、6,218,399、6,228,855、6,352,996、6,407,118、6,407,239和6,706,734。特别有用的衍生物包括伊立替康和拓朴替康。
伊立替康
伊立替康目前被用于治疗癌症，其作用机制是抑制拓扑异构酶I活性。伊立替康结构为：
例如，U.S.P.N.4,604,463中描述了伊立替康类似物，其具有如下一般结构：
Figure S2006800247154D00222
其中R1是氢原子、卤素原子或C1-4烷基，且X是氯或-NR2R3，其中R2和R3相同或不同，且各自表示氢原子、C1-4烷基或者取代或未取代的碳环或杂环基团，当R2和R3都为取代或未取代的烷基时，其可与其连接的氮原子结合在一起而形成被-O-、-S-和/或＞N-R4间隔的杂环，其中R4是氢原子、取代或未取代的C1-4烷基或者取代或未取代的苯基，且其中基团组合-O-CO-X结合至位于喜树碱A环9-、10-和11-位中任何位置的碳原子。
伊立替康可供为静脉注射给药，提供为水溶液。其通常为盐酸盐形式，为黄色粉末，微溶于水和有机溶剂。
拓朴替康
拓朴替康，一种喜树碱衍生物，其具有拓扑异构酶I抑制活性并用于治疗癌症。拓朴替康结构为：
Figure S2006800247154D00231
例如，欧洲专利321,122描述了拓朴替康类似物，其包括具有如下通式的化合物：
Figure S2006800247154D00232
其中X是羟基、氢、氰基、-CH2NH2或甲酰基；当X是氰基、CH2NH2或甲酰基时R是氢，或者当X是氢或羟基时R是-CHO或-CH2R1；R1是-O-R2、-S-R2、-N-R2(R3)；或者，-N+-R2-(R3)(R4)、R2、R3和R4相同或不同且选自H、C1-6烷基、C2-6羟基烷基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基C2-6烷基、C1-6烷基氨基-C2-6烷基、C2-6氨基烷基或3-7元未取代或取代的碳环；并且当R1是-N-R2(R3)时，R2和R3基团可以结合在一起形成环。
拓朴替康为淡黄色至绿色粉末，在水中可溶解至1mg/ml。通常，将所述粉末在通过静脉内注射给药至患者之前重构于溶液中。
阿德福韦二匹伏酯
阿德福韦二匹伏酯具有抗病毒性质并用于治疗HIV和乙型肝炎。阿德福韦二匹伏酯的结构为：
Figure S2006800247154D00241
阿德福韦二匹伏酯衍生自阿德福韦。例如，U.S.P.N.4,808,716中描述了阿德福韦类似物，其包括具有如下一般结构的化合物：
Figure S2006800247154D00242
其中R1是氢原子、含有1至3个碳原子的烷基或羟基甲基，且R2是亚甲基、乙烯、丙烯、亚乙基、甲氧基乙烯、苯甲氧基乙烯、四氢吡喃-2-基氧乙烯、(1-乙氧基乙氧基)乙烯或1，2-O-异亚丙基-1，2-二羟基丙烯基。戒酒硫(Disulfuram)
戒酒硫用于治疗酒精中毒；其作用机制是抑制醇脱氢酶。戒酒硫的结构为：
Figure S2006800247154D00243
例如，U.S.P.N.1,796,977中描述了戒酒硫类似物，其具有如下一般结构：
其中R基团表示不同的类似有机基团(例如，C1-4烷基)。
戒酒硫为晶体，几乎不溶于水，且可溶于溶剂，所述溶剂如醇、醚、酮和苯。戒酒硫可以片剂形式获得，并通常口服给药。
金诺芬
金诺芬是抗炎剂和抗风湿剂。金诺芬的结构为：
Figure S2006800247154D00252
例如，U.S.P.N.3,635,945中描述了金诺芬类似物，其可由如下通式表示：
Figure S2006800247154D00253
和
Figure S2006800247154D00261
其中R表示乙酰基，或者当Z是氧时R表示氢；R1表示C1-4烷基；A表示直链或支链的C2-5亚烷基链；Y表示氧或硫；且Z表示氧或-NH-。
金诺芬(Auronfin)为白色无味结晶粉末且不溶于水。其可以片剂形式口服给药。
异炔诺酮
异炔诺酮是口服有效的雌激素甾族化合物，用作避孕药。异炔诺酮的结构为：
Figure S2006800247154D00262
例如，U.S.P.N.2,691,028中描述了异炔诺酮类似物，其可由如下结构表示：
Figure S2006800247154D00263
其中R是低级烷基、低级苯基烷基(例如：甲基，乙基，苄基，直链和支链的丙基、丁基、戊基、己基、苯乙基和苯丙基，或者乙炔基或乙烯基)。
异炔诺酮从含水甲醇中形成晶体。
类似物
本发明的任何组合物、方法和试剂盒中可以使用表1或表2中所列任何化合物的类似物。类似物是现有技术已知的(例如，如本文所描述的)。欧洲专利199,636和U.S.P.N.4,717,720中描述了阿达帕林类似物。欧洲专利206,459和481,214以及U.S.P.N.4,808,716和5,663,159中描述了阿德福韦二匹伏酯类似物。欧洲专利306,323和U.S.P.N.5,360,800中描述了盐酸阿洛司琼类似物。法国专利1,339,3 89和U.S.P.N.3,248,401中描述了胺碘酮类似物。欧洲专利89,167和U.S.P.N.4,572,909中描述了氨氯地平类似物。U.S.P.N.2,474,819和2,474,821中描述了阿莫地喹类似物。德国专利2,051,495和U.S.P.N.3,635,945中描述了金诺芬类似物。比利时专利778,269和U.S.P.N.3,813,384中描述了氮卓斯汀类似物。U.S.P.N.2,955,111中描述了布比卡因(例如，盐酸盐)类似物。U.S.P.N.2,917,432中描述了白消安类似物。德国专利2,815,926和U.S.P.N.4,503,067中描述了卡维地洛类似物。WO 95/15316和U.S.P.N.5,466,823中描述了塞来考昔类似物。欧洲专利325,130以及U.S.P.N.5,006,530和U.S.P.N.5,177,080中描述了西立伐他汀钠类似物。U.S.P.N.2,893,992中描述了氯氮卓(例如，盐酸盐)类似物。德国专利683,692和U.S.P.N.2,233,970中描述了磷酸氯喹啉类似物。U.S.P.N.3,046,283中描述了氯普噻吨类似物。U.S.P.N.3,883,545中描述了环吡酮类似物。南非专利6805392和U.S.P.N.3,705,172中描述了克霉唑类似物。德国专利859,145中描述了姜黄类似物。U.S.P.N.3,471,476中描述了去铁胺(例如，甲磺酸盐)类似物。U.S.P.N.3,031,450中描述了双嘧达莫类似物。U.S.P.N.1,796,977中描述了戒酒硫类似物。U.S.P.N.4,814,470中描述了多西他赛类似物。欧洲专利134,124和U.S.P.N.4,550,116中描述了依巴斯汀类似物。欧洲专利582,455和U.S.P.N.5,519,021中描述了依法韦仑类似物。德国专利2,510,866和U.S.P.N.4,058,519中描述了表柔比星(例如，盐酸盐)类似物。U.S.P.N.2,096,744中描述了雌二醇(例如，戊酸盐)类似物。德国专利702,063、英国专利516,444、U.S.P.N.2,243,887、U.S.P.N.2,251,939、U.S.P.N.2,265,976和U.S.P.N.2,267,257中描述了乙炔雌二醇类似物。德国专利3,622,841和U.S.P.N.4,808,616中描述了依西美坦类似物。U.S.P.N.4,264,611中描述了非洛地平类似物。U.S.P.N.2,802,005和2,885,396中描述了氟尿嘧啶类似物。比利时专利633,914和U.S.P.N.3,238,216中描述了氟司必林类似物。英国专利735,136，U.S.P.N.2,742,462和U.S.P.N.2,927,110中描述了呋喃唑酮类似物。U.S.P.N.4,808,614和英国专利2,136,425中描述了吉西他滨(例如，盐酸盐)类似物。德国专利2,315,801和U.S.P.N.3,850,941中描述了异丁司特类似物。德国专利2,519,730和U.S.P.N.4,271,083中描述了艾地苯醌类似物。欧洲专利564,409和U.S.P.N.5,521,184中描述了伊马替尼(例如，甲磺酸盐)类似物。日本公告公开95 18,790和U.S.P.N.4,604,463中描述了盐酸伊立替康类似物。欧洲专利111,325和U.S.P.N.4,556,518中描述了异维A酸类似物。欧洲专利6711和U.S.P.N.4,267,179中描述了伊曲康唑类似物。德国专利3,433,924和U.S.P.N.4,528,287中描述了洛美沙星类似物。欧洲专利159,566和U.S.P.N.4,663,325中描述了洛美利嗪类似物。U.S.P.N.3,399,201中描述了马普替林类似物。U.S.P.N.3,032,584中描述了美法仑类似物。U.S.P.N.3,238,211中描述了甲麦角林类似物。U.S.P.N.2,984,686中描述了美他环素类似物。WO 95/09843和U.S.P.N.5,484,926中描述了甲磺酸奈非那韦类似物。比利时专利811,324和U.S.P.N.3,985,758中描述了尼卡地平类似物。英国专利824,345、U.S.P.N.3,079,297和U.S.P.N.3,113,067中描述了氯硝柳胺类似物。南非专利6801482和U.S.P.N.3,485,847中描述了硝苯地平类似物。U.S.P.N.2,691,028中描述了异炔诺酮类似物。德国专利1,070,632中描述了羟甲烯龙类似物。德国专利2,404,113、U.S.P.N.3,912,743和U.S.P.N.4,007,196中描述了帕罗西汀类似物。U.S.P.N.2,599,000中描述了酚苄明类似物。U.S.P.N.4,687,777中描述了盐酸吡格列酮类似物。U.S.P.N.2,870,151中描述了普莫卡因类似物。英国专利1,156,973、U.S.P.N.3,511,836和荷兰专利7,206,067中描述了哌唑嗪类似物。U.S.P.N.2,837,464和U.S.P.N.3,134,718中描述了泼尼松龙类似物。英国专利780,193、法国专利1,167,627和U.S.P.N.2,902,484中描述了丙氯拉嗪(例如，马来酸盐)类似物。德国专利553,072和571,499以及U.S.P.N.2,113,357中描述了米帕林类似物。欧洲专利62,503和U.S.P.N.4,418,068中描述了雷洛昔芬(例如，盐酸盐)类似物。德国专利2,362,754和U.S.P.N.4,102,890中描述了利美尼定类似物。欧洲专利50,551和U.S.P.N.4,370,338中描述了利鲁唑类似物。U.S.P.N.1,954,429中描述了司可巴比妥(例如，钠盐)类似物。欧洲专利30,081和U.S.P.N.4,536,518中描述了舍曲林(例如，盐酸盐)类似物。欧洲专利33,538和U.S.P.N.4,444,784中描述了辛伐他汀类似物。U.S.P.N.4,444,784中描述了螺内酯类似物。比利时专利678,807和U.S.P.N.4,536,516中描述了他莫昔芬类似物。德国专利3,231,255和U.S.P.N.5,260,291中描述了替莫唑胺类似物。英国专利768,821中描述了沙利度胺类似物。欧洲专利321,122中描述了拓朴替康(例如，盐酸盐)类似物。英国专利813,861和U.S.P.N.2,921,069中描述了盐酸三氟丙嗪类似物。U.S.P.N.4,307,100中描述了长春瑞滨类似物。欧洲专利440,372和U.S.P.N.5,278,175中描述了伏立康唑类似物。
治疗
本发明的组合用于治疗患有肿瘤如癌症(例如，脑癌)的患者。治疗可单独进行或者与其它治疗(例如，手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗和基因治疗)结合进行。另外，有较大风险发生肿瘤的患者(例如，有遗传素因的患者或之前患过肿瘤的患者)可以接受预防性治疗，以抑制或延缓肿瘤生成。组合治疗的持续时间取决于受治疾病或病症的类型、患者的年龄和状况、患者疾病的阶段和类型以及患者对治疗的响应情况。可以包括休息期的不规则循环进行治疗，以便患者有机会从任何迄今还未预见的副作用中恢复。
癌症和其他肿瘤的实例包括但不限于：白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(何杰金病、非何杰金病)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病以及实体瘤如肉瘤和癌瘤(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、Wilm’s瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成胶质细胞瘤脑脊膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤)。
共轭物
如果需要，本文描述的任何组合中使用的药物可彼此共价连接，以生成式I的共轭物。
(A)-(L)-(B)    (I)
在式I中，(A)是列于表1或表2的药物，其通过连接体(L)共价连接至(B)，(B)是A组抗增殖剂或列于表1或表2的第二种药物。
本发明的共轭物可通过任何途径给药至患者，并用于治疗本文描述的任何肿瘤。
本发明的共轭物可以是前药，例如，该共轭物在由细胞内酶和细胞外酶(例如，酰胺酶、酯酶和磷酸酶)裂解后释放药物(A)和药物(B)。还可将本发明的共轭物设计为在体内大多保持完整，抵抗细胞内酶和细胞外酶的裂解。可以通过在共轭物合成过程中设计连接体(L)以及与药物(A)和药物(B)形成的共价键，来控制共轭物在体内的降解。
可使用本领域技术人员熟知的技术来制备共轭物。例如，可使用G.Hermanson，Bioconjugate Techniques，Academic Press，Inc.1996中公开的方法来制备共轭物。共轭物的合成可以涉及药物(A)、连接体和/或药物(B)的醇、胺、酮、巯基或羧基官能团的选择性保护和脱保护。例如，常用的胺保护基包括：氨基甲酸酯，如叔丁基、苄基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、9-芴基甲基、烯丙基和m-硝基苯基。其他常用的胺保护基包括酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、磺酰胺、三氟甲磺酰胺，三甲基甲硅烷基乙磺酰胺和叔丁基磺酰胺。常用的羧基保护基的实例包括酯，如甲基、乙基、叔丁基、9-芴基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基、二苯基甲基、O-硝基苄基原酸-酯和卤代酯。常用的醇保护基团的实例包括醚，如甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基硫甲基、苯甲氧基甲基、四氢吡喃基、乙氧基乙基、苄基、2-萘基甲基、O-硝基苄基、P-硝基苄基、P-甲氧基苄基、9-苯基呫吨基、三苯甲基(包括甲氧基-三苯甲基)和甲硅烷基醚。常用的巯基保护基的实例包括许多与羟基保护基相同的保护基。另外，可以还原形式(例如，如二硫化物)或氧化形式(例如，如磺酸、磺基酯或磺酰胺)来保护巯基。可以选择保护基，以便需要选择性条件(例如，酸性条件、碱性条件、亲核体催化、路易斯酸催化或氢化)来去除分子中除其他保护基外的各自保护基。T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第2版)，John Wiley & Sons，1991和PJ.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，1994中详细提供了向胺、醇、巯基和羧基官能度加成保护基所需要的条件及其去除所需的条件。下面提供了其他合成细节。
连接体
本发明的连接体组分最简单地是药物(A)和药物(B)之间的键，但通常提供具有侧链基团的直链、环状或支链分子骨架，所述侧链基团将药物(A)共价连接至药物(B)。
因此，药物(A)与药物(B)的连接是通过共价方式实现的，涉及与位于药物(A)和药物(B)上的一个或多个官能团形成键。可用于此目的的化学反应性官能团的实例包括但不限于：氨基、羟基、巯基、羧基、羰基、碳水合物基、邻位二醇、硫醚、2-氨基醇、2-氨基硫醇、胍基、咪唑基和酚基。
可以使用连接体实现药物(A)和药物(B)的共价连接，所述连接体含有能够与药物(A)和药物(B)中存在的这类官能团反应的反应性部分。例如，药物(A)的胺基可与连接体或其活化衍生物的羧基反应，导致连接二者的酰胺生成。
能够与巯基反应的部分的实例包括XCH2CO-(其中X＝Br、Cl或I)型的α-卤代乙酰基化合物，其显示出对巯基的特定反应性，但是如Gurd，Methods Enzymol.11：532(1967)所描述的，其还可用于修饰咪唑基、硫醚、苯酚和氨基。N-马来酰亚胺衍生物也被认为对巯基具有选择性，但其在某些条件下还可用于偶联至氨基。当通过形成二硫键而产生连接时，通过转氨基来引入巯基的试剂如2-亚氨基噻烷(2-iminothiolane)(Traut等，Biochemistry 12：3266(1973))可被当作巯基试剂。
例如，能够与氨基反应的反应性基团的实例包括烷化剂和酰化剂。代表性的烷化剂包括：
(i)α-卤代乙酰基化合物，例如，如Wong Biochemistry 24：5337(1979)所描述的，其在不存在反应性巯基时表现出对氨基的特异性，并且是XCH2CO-(其中X＝Br、Cl或I)类型；
(ii)N-马来酰亚胺衍生物，例如，如Smyth等，J.Am.Chem.Soc.82：4600(1960)和Biochem.J.91：589(1964)所描述的，其可经由迈克尔型反应或经由酰化作用(通过加成至环羰基)而与氨基反应；
(iii)芳基卤化物，如硝基卤代芳香族化合物；
(iv)烷基卤化物，例如，如McKenzie等，J.Protein Chem.7：581(1988)所描述的；
(v)能够与氨基形成席夫碱的醛和酮，所生成的加合物通常通过还原生成稳定的胺而被稳定化；
(vi)环氧化物衍生物，如表氯醇和双环氧乙烷，其可与氨基、巯基或酚羟基反应；
(vii)s-三嗪的含氯衍生物，其对亲核体(如氨基、巯基和羟基)是非常具有反应性的；
(viii)基于s-三嗪化合物的氮丙啶(上文详述)，如Ross，J.Adv.Cancer Res.2：1(1954)所描述的，其通过开环与亲核体(如氨基)反应；
(ix)由Tietze，chem.Ber.124：1215(1991)所描述的方酸二酯；和
(x)α-卤代烷基醚，如Benneche等，Eur.J.Med.Chem.28：463(1993)所描述的，其为由醚氧原子导致的活化而比正常的烷基卤化物更具反应性的烷化剂。
代表性的氨基反应性酰化剂包括：
(i)异氰酸酯和异硫氰酸酯，特别是芳香族衍生物，其分别形成稳定的脲和硫脲衍生物；
(ii)磺酰氯，其已经被Herzig等，Biopolymers 2：349(1964)所描述；
(iii)酰基卤；
(iv)活性酯，如硝基苯基酯或N-羟基琥珀酰亚胺酯；
(v)酸酐，如混合的、对称的或N-羧基酐；
(vi)其他用于形成酰胺键的有效试剂，例如，如M.Bodansky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，1984所描述的；
(vii)酰基叠氮，例如，如Wetz等，Anal.Biochem.58：347(1974)所描述的，其中使用亚硝酸钠从预生成的酰肼衍生物生成叠氮基；和
(viii)亚胺酸酯，例如，如Hunter和Ludwig，J.Am.Chem.Soc.84：3491(1962)所描述的，其通过与氨基反应而生成稳定的脒类。
醛和酮可与胺反应生成席夫碱，其可有利地通过还原性胺化作用而被稳定化。例如，如Webb等，Bioconjugate Chem.1：96(1990)所描述的，烷氧基氨基部分易与酮和醛反应生成稳定的烷氧基胺。
能够与羧基反应的反应性部分的实例包括重氮化合物(如重氮基乙酸酯和重氮基乙酰胺)，例如，如Herriot，Adv.Protein Chem.3：169(1947)所描述的，其高特异性反应生成酯基团。还可使用羧基修饰试剂(如碳化二亚胺)，其通过生成O-酰基脲并随后生成酰胺键而反应。
应该理解：如果需要，药物(A)和/或药物(B)中的官能团可在反应前转化为其他官能团，例如，以赋予其他反应性或选择性。用于此目的的方法实例包括：使用如二羧酸酐等试剂将胺转化为羧基；使用如N-乙酰基同型半胱氨酸硫代内酯、S-乙酰基巯基琥珀酸酐、2-亚氨基噻烷或含硫醇的琥珀酰亚胺衍生物等试剂将胺转化为硫醇；使用如α-卤代乙酸酯等试剂将硫醇转化为羧基；使用如乙撑亚胺或2-溴代乙胺等试剂将硫醇转化为胺；使用如碳化二亚胺等试剂并随后用二胺将羧基转化为胺；和将醇转化为硫醇，使用如甲苯磺酰氯等试剂，并随后通过硫代乙酸酯转酯并用乙酸钠水解为硫醇。
如果需要，可根据本发明使用所谓的零长度连接体，包括将药物(A)的反应性化学基团与药物(B)的反应性化学基团直接共价结合，且不引入其他连接物质。
然而，更通常地，如上所述，所述连接体可包括通过间隔单元相连的两个或多个反应性部分。这种间隔物的存在允许双官能连接体与药物(A)和药物(B)中的特异性官能团反应，导致两者之间的共价连接。连接体中的反应性部分可以相同(同双官能连接体)或不同(异双官能连接体，或者，其中存在几个不同的反应性部分，异多官能连接体)，提供了可使药物(A)和药物(B)共价连接的多种潜力试剂。
连接体中的间隔单元通常包括直链或支链，且可以包括C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-10杂烷基。
在一些情况下，连接体如式(II)所描述的：
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t(Y2)v-(Z4)p-G2    (II)
在式(II)中，G1是药物(A)与连接体之间的键；G2是连接体与药物(B)之间的键；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立选自O、S和NR31；R31是氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-7杂烷基；Y1和Y2各自独立选自羰基、硫代羰基、硫酰基或磷酰基；o、p、s、t、u和v各自独立选自0或1；且R30是C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-6杂环基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷杂环基或C1-10杂烷基或者将G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-连接至-(Z3)t(Y2)v-(Z4)p-G2的化学键。
用于制备本发明共轭物的同双官能连接体的实例包括但不限于二胺和二醇，所述二胺选自乙二胺、丙二胺和六亚甲基二胺，所述二醇选自乙二醇、二甘醇、丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、环己二醇和聚己酸内酯二醇。
药物组合物的配制
可通过任何适当方式施用组合中的每个化合物，以得到一定浓度的与其他组分结合的化合物，该化合物在到达靶区域后抑制肿瘤生长。所述化合物可以任何适当量包含在任何适当载体物质中，且通常以组合物总重量的1％至95％的量存在。所述组合物可以适合于口服、肠胃外(例如，静脉内或肌内)、直肠、表皮、鼻、阴道、吸入、皮肤(贴剂)、眼、鞘内或颅内给药途径的剂型提供。因此，例如，所述组合物形式可以是例如：片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、凝胶剂(包括水凝胶)、糊剂、膏剂、霜剂、硬膏剂(plasters)、灌服剂(drenches)、渗透给药装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、埋植剂、喷雾剂、气溶胶。可根据常规的药学实践来配制药物组合物(参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia编辑；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
本发明药物组合物可配制为：给药后立即释放活性化合物；或者在给药后任何预定时间或时段释放活性化合物。后一类型的组合物一般已知为控释制剂，其包括：(i)在延长的时段内在体内形成大致恒定浓度的本发明药物的制剂；(ii)在预定延滞时间之后，在延长的时段内在体内形成大致恒定浓度的本发明药物的制剂；(iii)通过保持体内相对恒定、有效水平的所述药物而在预定时段内维持所述药物作用的制剂，同时最小化了与血药浓度波动(锯齿状动力学模式)相关的不良副作用；(iv)局部化药物作用的制剂，例如，在患病组织或器官附近或其中空间安置的控释制剂；(v)实现方便剂量给药的制剂，例如，每周给药一次或每两周给药一次；和(vi)靶向所述药物作用的制剂，其通过使用载体或化学衍生物而将所述组合递送至特定的靶细胞类型。对于具有在胃肠道中窄吸收窗或者相对短生物半衰期的化合物而言，所述组合以控释制剂形式的给药是特别优选的。
可以寻求许多策略中的任何策略以实现控制释放，其中相关化合物的释放速率高于代谢速率。在一个实例中，控制释放可通过各种制剂参数和成分的适当选择来实现，例如，包括各种类型的控制释放组合物和包衣。因此，使用适当赋形剂将所述组合配制成药物组合物，该药物组合物给药后以受控方式释放所述组合。实例包括：单或多单位片剂或胶囊组合物、油溶液、悬浮剂、乳剂、微胶囊、分子络合物、微球剂、纳米微粒、贴剂和脂质体。
肠胃外组合物
药物组合物可通过如下方式肠胃外给药：以剂型制剂的注射、输注或植入(皮下、静脉内、肌内、腹膜内等)，或者经由适当的给药装置或含有常规无毒的药物可接受载体和佐剂的埋植剂。这种组合物的配制和制备是药剂领域技术人员所公知的。
可以单位剂量形式(例如，单剂量安瓿)或含有几个剂量的管形瓶来提供肠胃外使用的组合物，所述管形瓶中可添加适当防腐剂(见下文)。所述组合物形式可以是溶液剂、悬浮剂、乳剂、输注装置或植入给药装置，或者其可作为干粉剂存在，在使用前会用水或其他适当载体重构。除了活性物质外，所述组合物可以包括适当的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂。活性物质可被加入用于控制释放的微球剂、微胶囊、纳米微粒、脂质体等。所述组合物还可以包括悬浮剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、张力调节剂和/或分散剂。
如上所述，本发明药物组合物可以是适合无菌注射的形式。为了制备这样的组合物，将适当的活性物质溶解或悬浮于肠胃外可接受的液体载体中。可以使用的可接受的载体和溶剂包括：水；通过添加适当量的盐酸、氢氧化钠或适当缓冲剂而被调节至适当pH的水；1，3-丁二醇；林格氏溶液；右旋糖溶液；和等渗氯化钠溶液。含水制剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)。当一种所述化合物仅略溶或微溶于水时，可以添加溶解增强剂或增溶剂，或者所述溶剂可以包括10％-60％w/w的丙二醇等。
控释肠胃外组合物
控释肠胃外组合物的形式可以是：水悬浮剂、微球剂、微胶囊、磁性微球剂、油溶液、油悬浮剂或乳剂。所述组合物还可被加入生物相容性载体、脂质体、纳米微粒、埋植剂或输注装置。
例如，用于制备微球剂和/或微胶囊的材料是生物可降解/生物可蚀解的聚合物，如Polygalactin、聚(氰基丙烯酸异丁酯)、聚(2-羟基乙基-L-谷氨酰胺)、聚(乳酸)、聚乙醇酸及其混合物。在配制控释肠胃外制剂时可以使用的生物相容性载体是糖类(例如，葡聚糖)、蛋白质(例如，白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于埋植剂的材料可以是非生物可降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或生物可降解的(例如，聚(己内酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯))或其组合。
用于口服使用的固体剂型
用于口服使用的制剂包括含有活性成分混合无毒药学可接受赋形剂的片剂，这样的制剂是本领域技术人员已知的(例如，U.S.P.N.5,817,307、5,824,300、5,830,456、5,846,526、5,882,640、5,910,304、6,036,949、6,036,949、6,372,218，通过引用结合入本文)。例如，所述赋形剂可以是：惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉(包括土豆淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；粒化剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、淀粉(包括土豆淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐或海藻酸)；结合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶凝淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和防粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其他的药学可接受赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
所述片剂可以是未包衣的，或者其可以通过已知技术包衣，任选以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长期的持续作用。所述包衣可适合以预定模式释放所述组合(例如，为获得控释制剂)，或者其可调节为直至通过胃后才释放所述药物(肠溶包衣)。所述包衣可以是糖包衣、膜包衣(例如，基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或者肠溶包衣(例如，基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶和/或乙基纤维素)。而且，可以使用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
固体片剂组合物可以包括适以保护该组合物免受不希望的化学变化(例如，在释放活性物质之前的化学降解)的包衣。可以与上述Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述的类似方式将所述包衣应用于固体剂型上。
本发明组合物可一起混合于片剂中，或者可以分开。在一个实例中，第一种药物包含在片剂内部，而第二种药物在外部，这样，第二种药物的大部分在第一种药物释放前被释放。
用于口服的制剂还可以是：咀嚼片；或硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，土豆淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。可以使用上述片剂和胶囊下的成分以常规方式制备粉剂和颗粒剂，例如，使用混合器、流化床装置或喷雾干燥设备。
控释口服剂型
例如，可以构建用于口服使用的控释组合物，以通过控制所述活性组合的溶出和/或扩散来释放活性物质。溶出或扩散控制的释放可通过以下方式实现：化合物的片剂、胶囊、小丸或颗粒制剂的适当包衣，或者将化合物加入适当基质。控释包衣可包括：一种或多种上述包衣物质；和/或例如，虫胶、蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、DL-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸水凝胶、1，3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。例如，在控释基质制剂中，所述基质材料也可以包括：水合甲基纤维素；巴西棕榈蜡；和硬脂醇、carbopol 934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯；和/或卤代碳氟化合物。
含有要求保护的组合物的一种或多种化合物的控释组合物还可以是漂浮型片剂或胶囊(即，在口服给药后漂浮于胃内容物之上一段时间的片或胶囊)。可通过粒化如下药物的混合物来制备化合物的漂浮型片剂：组合物与赋形剂和20％重量/重量至75％重量/重量的水胶体，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。然后将所得到的颗粒压制成片。在与胃液接触后，所述片剂在其表面周围形成大体上不透水的凝胶屏障。该凝胶屏障参与维持小于1的密度，从而使片剂保持漂浮于胃液中。
将药物递送至脑中肿瘤的制剂和方法
由于活性治疗化合物无能力穿过血脑屏障(BBB)，可阻碍脑肿瘤(例如，成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤和少突神经瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤和脑脊膜瘤)的治疗。将本发明化合物递送至脑肿瘤的策略包括绕过BBB的策略(例如，经由破颅术的颅内给药和鞘内给药)和穿过BBB的策略(例如，与本发明化合物的全身给药相结合，使用增加BBB透过性的化合物)，并改性本发明化合物以提高其透过性或穿过血脑屏障的运送。
开颅术是现有技术已知的方法，可与将给药至脑的本发明任何组合物结合使用。在该方法中，打开患者的颅，并通过导管递送化合物。该方法可用以将化合物靶向至脑的特定区域。
鞘内给药提供了另一种绕过血脑屏障给药的方法。简言之，例如，可通过腰椎穿刺或通过使用如泵设备，将药物施用至脊索(spinalchord)。腰椎穿刺对于单次给药或非频繁给药是优选的，而持久和/或慢性给药可通过使用与脊柱内导管相连的、任何可商业途径获得的泵(例如，由Medtronic(Minneapolis，Minn.)制造的泵和导管)来实现。
为实现穿过BBB的递送，本发明组合物可与诱导血脑屏障透过性瞬时提高的一种或多种化合物一起给药。这种化合物包括甘露醇、Cereport(RMP-7)和KB-R7943(一种Na+/Ca++交换阻滞剂)。
可通过使用本领域化学修饰标准方法来改性(例如，脂化、乙酰化)本发明化合物，以提高全身给药(例如肠胃外给药)后穿过血脑屏障的运送。在一个实施方案中，将本发明化合物轭合至运送穿过BBB的肽载体。例如，化合物可轭合至如Partridge(Jpn.J.Pharmacol.87：97-103，2001)所描述的人类胰岛素受体单克隆抗体，从而使所述化合物在全身给药后运送穿过BBB。例如，可使用生物素-链亲和素技术将本发明化合物轭合至这样的肽载体。
本发明组合物的递送
不是要将组合的给药限制于单个制剂和针对组合中所有化合物的递送方法。可使用分开制剂和/或针对组合中每个化合物的递送方法(例如，使用上述任何制剂和方法)来进行所述组合的给药。在一个实例中，第一种药物可口服递送，而第二种药物可肌内递送。
剂量
所要求保护的组合中各化合物或药物的剂量取决于几个因素，包括：给药方法；待治疗的肿瘤；肿瘤的严重度；治疗肿瘤还是预防肿瘤；以及待治疗患者的年龄、体重和健康状况。
所述化合物或药物可以片剂、胶囊、酏剂或糖浆剂形式口服给药或者以栓剂形式直肠给药。例如，以盐水溶液或使化合物并入脂质体的形式适当地进行化合物的肠胃外给药。当化合物本身可溶性不足以被溶解时，可使用增溶剂如乙醇。本发明的抗增殖剂通常以与单独疗法相同的给药途径给药，已知所述给药途径对于其递送是有效的。当用于与根据本发明方法的另一药物联合治疗时，抗增殖剂的给药量和给药频率等同于或小于实现其有效单独治疗用途的给药量和给药频率。
其他应用
如果需要，本发明化合物可用于机制测定，以确定其他组合或单个药物是否如本发明组合一样有效抑制肿瘤如癌症(例如，脑癌)的生长，使用了例如本文描述的现有技术公知的测定法。例如，候选化合物可单独或组合试验(与如本文描述的那些抑制肿瘤生长的药物)，并应用于肿瘤细胞。在适当时间后，检验这些细胞的生长。生长的减少将鉴定候选化合物或药物组合为抑制肿瘤生长的有效药物。
本发明药物也是阐明有关肿瘤病症如癌症(例如，脑癌)中生物途径机制信息的有用工具。所述信息可导致治疗、预防或减少肿瘤的新组合或单一药物的发展。可使用现有技术已知的确定生物途径的方法来确定由于肿瘤细胞(例如，成胶质细胞瘤细胞)与本发明化合物相接触而受到影响的途径或途径网络。所述方法可以包括：分析与本发明化合物和/或新的单一药物和组合相接触后被表达或受抑制的细胞组分(与未经治疗的阳性或阴性对照化合物相比较)；或者分析所述细胞的其他活性，如酶活性、营养摄取和增殖。被分析的细胞组分可以包括基因转录物和蛋白质表达。适当的方法可包括标准的生化技术、放射标记本发明化合物(例如，14C或3H标记)和观察与蛋白质结合的化合物(例如使用2D凝胶、基因表达谱)。一经鉴定，这样的化合物可用于体内模型(例如，敲除或转基因小鼠)，以进一步验证该工具或者开发抑制肿瘤生长的新药物或策略。
如上所述，本发明方法还可预防性地用于患肿瘤风险增加的患者。例如，风险因素包括家族史、暴露于已知致癌物、之前的肿瘤、存在癌症分子标志、年龄、种族或性别。
示例性的候选化合物
肽部分
肽、肽模拟物和肽片断(无论是天然的、合成的还是化学修饰的)适合用于实施本发明。示例性抑制剂包括：减少靶蛋白量或RNA水平的化合物(例如，反义化合物、dsRNA、核酶)；以及与内源性有丝分裂驱动蛋白或蛋白酪氨酸磷酸酶竞争性结合配体的化合物(例如，显性阴性蛋白或编码其的多核苷酸)。
反义化合物
通过使用导向编码靶蛋白RNA的反义化合物，可降低任何增加细胞生长或减少凋亡或坏死的蛋白质的生物活性。可使用标准技术鉴定减少信号分子表达的反义化合物。例如，可以使用RNA二级结构折叠程序如MFOLD(M.Zuker，D.H.Mathews & D.H.Turner，Algorithms andThermodynamics for RNA Secondary Structure Prediction：A PracticalGuide(用于RNA二级结构预测的算法和热力学：实践指南)，在RNABiochemistry and Biotechnology，J.Barciszewski & B.F.C.Clark编辑，NATO ASI Series，Kluwer Academic Publishers，(1999)中)，预测靶酶的靶mRNA的易受影响区域。使用200碱基的窗口预测了自由能值为预测的最稳定mRNA折叠5％以内的次佳折叠，其中残基可与互补碱基形成碱基对键。没有形成碱基对的开放区域与各个次佳折叠累计在一起，认为预测为开放的区域更容易结合至反义核碱基寡聚物。例如，在U.S.P.N.6,472,521、Antisense Nucleic Acid Drug Dev.1997 7：439-444、NucleicAcids Res.28：2597-2604，2000和Nucleic Acids Res.31：4989-4994，2003中描述了其他反义设计方法。
RNA干扰
可使用RNA干扰(RNAi)来减少信号传导分子的生物活性，例如，使用针对所述信号分子的双链RNA(dsRNA)或小干扰RNA(siRNA)(参见，例如Miyamoto等，Prog.Cell Cycle Res.5：349-360，2003；美国专利申请公布No.20030157030)。设计这种干扰RNA的方法是现有技术已知的。例如，设计干扰RNA的软件可获自Oligoengine(Seattle，WA)。
显性阴性蛋白质
本领域技术人员将知道如何制备针对待靶向信号分子的显性阴性蛋白质。例如，这样的显性阴性蛋白质描述于：Gupta等，J.Exp.Med.186：473-478，1997；Maegawa等，J.Biol.Chem.274：30236-30243，1999；Woodford-Thomas等，J.Cell Biol.117：401-414，1992)。
实施例1
抗增殖剂筛选测定
实验方法
选自药物库的经批准的小分子药物在组合中被筛选其针对D54MG多形性成胶质细胞瘤(GBM)细胞系的抗增殖活性。细胞滴定度-蓝色颜料(Promega)用来测量D54MG细胞的代谢潜能，并可用作孔中存活细胞数目的间接测量。细胞滴定度-蓝色颜料是非荧光颜料，其被活细胞还原为可方便定量的红色荧光产物。
肿瘤细胞培养
在37±0.5℃和5％CO2下，于添加了10％胎牛血清(FBS)、2mM谷氨酰胺、1％青霉素和1％链霉素的Roswell Park Memorial Institute(RPMI)-1640培养基中培养人D54MG细胞系(由Dr.Darrell Bigner提供，Duke Univeristy)。
测试化合物
盐酸伊立替康获自Abatra Technology Co(Xi′an，China)。伊曲康唑和盐酸舍曲林获自Interchem Corporation(Paramus，NJ)。帕罗西汀获自LKT Laboratories，Inc(St.Paul，MN)。金诺芬通过ProfessionalCompounding Centers of America(Houston，TX)获得。盐酸拓朴替康、阿德福韦二匹伏酯、西立伐他汀钠、坎地沙坦西酯、辛伐他汀、艾地苯醌、依法韦仑、卡维地洛和盐酸表柔比星获自Sequoia Research Products Ltd.(Oxford，UK)。异炔诺酮、戒酒硫、甲麦角林、盐酸三氟丙嗪、雷洛昔芬、马普替林和丙氯拉嗪获自Sigma-Aldrich Co.(St.Louis，MO)。洛伐他汀购自US Pharmacopeial Convention，Inc.(Rockville，MD)。各种化合物的母液(1000x)在DMSO中制备并在-20℃保存。使用Matrix Platemate液体工作站制备单个化合物的2倍系列稀释的母料平皿。从这些母料平板产生培养基中含有测试化合物的稀释平皿。稀释平皿中测试化合物的终浓度为测试中使用浓度的10x。稀释平皿立即使用并废弃。
抗增殖测定
抗增殖测定在384-孔板中进行。使用0.25％胰蛋白酶溶液从培养瓶中释放D54MG细胞。在培养基中稀释细胞，使3000个细胞于35μl培养基中送至每个测定孔。接下来，向测定板的每个孔添加4.5μl来自稀释平皿的10X母液。测定板培养72小时。培养后，向每个孔添加40μl含有5％细胞滴定度-蓝的培养基。通过添加后6小时的荧光强度来定量滴定度-蓝的代谢。定量在孔顶进行，使用Wallac Victor V，具有稳定的光能控制、100毫秒的读取时间、530nm的激发滤光片和590nm的发射滤光片。
使用下式计算各孔的抑制百分比(％I)：
％I＝[(平均未处理的孔-经处理的孔)/(平均未处理的孔)]×100
平均未处理的孔的值(平均未处理的孔)是使用载体单独处理的相同测定板的31个孔的算术平均值。除了伊曲康唑与TCA以及甲麦角林与雷洛昔芬的组合是2个矩阵的平均值之外，所显示的数据是至少4个9×9矩阵的平均值。
筛选
使用上述抗增殖测定，以所有可能的配对组合筛选了表1和表2(图1)中所列96种化合物，以鉴定对人D54MG细胞表现出提高的生长抑制作用的组合。观察到22种组合具有明显增加的抗增殖活性(图2)。
其他实施方案
本说明书中提到的所有出版物、专利申请和专利通过引用结合入本文。
本发明所述方法和系统的各种调整和变化将对本领域技术人员而言是显而易见的，且不脱离本发明的范围和精神。尽管结合具体期望的实施方案描述了本发明，但应理解，要求保护的发明不应该不适当地限于这样的具体实施方案。实际上，对医学、免疫学、药理学、肿瘤学或相关领域的技术人员显而易见的、所述本发明实施方式的各种变化将包括在本发明范围内。

Claims (41)

1.一种组合物，该组合物包括：
(a)选自表1和表2药物的第一种药物；和
(b)选自表1和表2药物的不同于所述第一种药物的第二种药物。
2.权利要求1的组合物，其中所述第一种药物和所述第二种药物以当施用至患者时有效治疗所述患者的量存在。
3.权利要求1的组合物，该组合物进一步包括一种或多种选自表1或表2的其他药物。
4.权利要求1的组合物，其中所述组合物被配制用于口服给药。
5.权利要求1的组合物，其中所述组合物被配制用于全身给药。
6.权利要求1的组合物，其中所述组合物被配制用于颅内或鞘内给药。
7.权利要求1的组合物，其中所述第一种药物与所述第二种药物选自：西立伐他汀与阿德福韦二匹伏酯；伊立替康与阿德福韦二匹伏酯；洛伐他汀与阿德福韦二匹伏酯；拓朴替康与阿德福韦二匹伏酯；戒酒硫与金诺芬；西立伐他汀与坎地沙坦西酯；洛伐他汀与坎地沙坦西酯；三氟丙嗪与卡维地洛；依法韦仑与西立伐他汀；洛伐他汀与依法韦仑；洛伐他汀与表柔比星；伊立替康与艾地苯醌；洛伐他汀与艾地苯醌；辛伐他汀与艾地苯醌；异炔诺酮与伊立替康；甲麦角林与伊曲康唑；帕罗西汀与伊曲康唑；三氟丙嗪与伊曲康唑；雷洛昔芬与马普替林；雷洛昔芬与甲麦角林；舍曲林与甲麦角林；拓朴替康与异炔诺酮；和伊曲康唑与氯普噻吨。
8.一种用于治疗肿瘤患者的方法，所述方法包括将选自表1的药物以有效治疗所述患者的量施用至所述患者。
9.一种用于治疗肿瘤患者的方法，所述方法包括将各自选自表1和表2任何药物的多种药物施用至所述患者，其中所述药物以一起有效治疗所述患者的量彼此在28天内施用。
10.权利要求9的方法，其中所述多种药物是：西立伐他汀与阿德福韦二匹伏酯；伊立替康与阿德福韦二匹伏酯；洛伐他汀与阿德福韦二匹伏酯；拓朴替康与阿德福韦二匹伏酯；戒酒硫与金诺芬；西立伐他汀与坎地沙坦西酯；洛伐他汀与坎地沙坦西酯；三氟丙嗪与卡维地洛；依法韦仑与西立伐他汀；洛伐他汀与依法韦仑；洛伐他汀与表柔比星；伊立替康与艾地苯醌；洛伐他汀与艾地苯醌；辛伐他汀与艾地苯醌；异炔诺酮与伊立替康；甲麦角林与伊曲康唑；帕罗西汀与伊曲康唑；三氟丙嗪与伊曲康唑；雷洛昔芬与马普替林；雷洛昔芬与甲麦角林；舍曲林与甲麦角林；拓朴替康与异炔诺酮；或伊曲康唑与氯普噻吨。
11.权利要求9的方法，其中所述药物彼此在10天内施用。
12.权利要求11的方法，其中所述药物彼此在5天内施用。
13.权利要求12的方法，其中所述药物彼此在24小时内施用。
14.权利要求8或9的方法，其中所述肿瘤是癌症。
15.权利要求14的方法，其中所述癌症选自：脑癌、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、真性红细胞增多症、何杰金病、非何杰金病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、Wilm’s瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和结肠癌。
16.权利要求15的方法，其中所述癌症是脑癌。
17.权利要求16的方法，其中所述脑癌选自：成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、胶质瘤、成神经管细胞瘤、少突神经瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤和脑脊膜瘤。
18.权利要求8或9的方法，其中所述方法与为所述患者施行的肿瘤附加治疗相结合进行，其中所述方法和所述附加治疗彼此在6个月内施行。
19.权利要求18的方法，其中所述附加治疗和所述方法彼此在14天内进行。
20.权利要求18的方法，其中所述附加治疗和所述方法彼此在5天内进行。
21.权利要求18的方法，其中所述附加治疗和所述方法彼此在24小时内进行。
22.权利要求18的方法，其中所述附加治疗包括手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗或基因治疗。
23.权利要求22的方法，其中所述附加治疗包括使用一种或多种A组抗增殖剂的化学治疗。
24.权利要求23的方法，其中所述抗增殖剂选自：博来霉素、顺铂、柔红霉素、依托泊苷、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡培他滨、氟达拉滨、雷替曲塞、多柔比星、来曲唑、阿那曲唑、福美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、金丝桃素、曲妥单抗和利妥昔单抗或其任何组合。
25.权利要求8或9的方法，其中所述药物通过静脉内、肌内、吸入、直肠或口服给药施用至所述患者。
26.权利要求8或9的方法，其中所述药物通过颅内或鞘内给药施用至所述患者。
27.权利要求8或9的方法，其中所述施用步骤进一步包括：施用提高血脑屏障透过性的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述化合物选自：Na+/Ca++交换阻滞剂、甘露醇和Cereport。
29.一种试剂盒，该试剂盒包括：
(a)选自表1任何一种药物的药物；和
(b)将所述药物施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
30.一种试剂盒，该试剂盒包括：
(a)组合物，该组合物包括选自表1和表2任何一种药物的两种药物；和
(b)将所述组合物施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
31.一种试剂盒，该试剂盒包括：
(a)选自表1和表2任何一种药物的第一种药物；
(b)选自表1和表2任何一种药物的第二种药物；和
(c)将所述第一种药物和所述第二种药物施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
32.一种试剂盒，该试剂盒包括：
(a)选自表1和表2任何一种药物的药物；和
(b)将所述药物与选自表1和表2任何一种药物的第二种药物一起施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书，其中所述第二种药物不是(a)中的药物。
33.一种试剂盒，该试剂盒包括：
(a)组合物，该组合物包括：
(i)选自表1和表2任何一种药物的第一种药物；和
(ii)一种或多种A组抗增殖剂；以及
(b)将所述组合物施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
34.一种试剂盒，该试剂盒包括：
(a)选自表1和表2任何一种药物的第一种药物；
(b)一种或多种A组抗增殖剂；和
(c)将(a)和(b)施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
35.一种试剂盒，该试剂盒包括：
(a)选自表1任何一种药物的药物；和
(b)将所述药物和一种或多种A组抗增殖剂施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
36.一种试剂盒，该试剂盒包括：
(a)一种或多种A组抗增殖剂；和
(b)将选自(a)的所述药物和选自表1和表2任何一种药物的任何药物一起施用至患有肿瘤或有患有肿瘤风险的患者的说明书。
37.一种鉴定可用于治疗患有肿瘤的患者或者预防或减少所述肿瘤的组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)将肿瘤细胞与选自表1及表2的任何一种药物和候选化合物相接触；和
(b)确定所述药物和所述候选化合物的联合是否抑制与所述药物接触但不与所述候选化合物接触的细胞相关肿瘤的生长，其中增殖减少将所述组合鉴定为可用于治疗患有肿瘤的患者或者预防或减少肿瘤的组合。
38.权利要求37的方法，其中增殖减少是如下的结果：细胞分裂速率的降低、快速分裂细胞的毒性、凋亡增加或坏死增加。
39.权利要求37的方法，其中所述细胞是哺乳动物细胞。
40.权利要求39的方法，其中所述细胞是人细胞。
41.权利要求40的方法，其中所述细胞选自：神经元细胞、神经胶质细胞、小神经胶质细胞、少突神经胶质细胞和星形细胞。
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