ES2552518T3 - Derivados cíclicos de diaminopiridina como inhibidores de Syk - Google Patents

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ES2552518T3 ES12808646.9T ES12808646T ES2552518T3 ES 2552518 T3 ES2552518 T3 ES 2552518T3 ES 12808646 T ES12808646 T ES 12808646T ES 2552518 T3 ES2552518 T3 ES 2552518T3
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Henry Yu
Lizbeth Celeste DESELM
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que indica fenileno o 2,3-dihidro-indol-1,6-diílo, estando cada uno de ellos no sustituido o monosustituido con OA, X indica Hal, Y indica alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, L1 indica (CH2)nNR1CO, (CH2)n, NH(CH2)n, OCH2CHOH, NHCO(CH2)n, CO(CH2)nNR1, CONR2, (CH2)nCONR1, O(CH2)pCONR1, NR1CONR3CHR4CONR1, SO2NR1(CH2)pCONR1 10 o O(CH2)pNR1CO, L2 indica O(CH2)p, (CH2)nNR1CO, O(CH2)pNR1CO, CHR5NR1CO o CHR3NR4CO, R1 indica H o metilo, R2 indica piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-pirazolilo, 1,2-dihidro-piridilo o tetrahidropiranilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono o disustituido con A y/u >=O, R3 y R4 juntos indican una cadena de alquileno que tiene 2, 3 ó 4 grupos CH2, R5 indica A o bencilo, A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en el que 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o en el que uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O o N, Hal indica F, Cl, Br o I, n indica 0, 1, 2, 3 ó 4, p indica 1, 2, 3 ó 4, y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.

Description

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DESCRIPCION
Derivados ciclicos de diaminopiridina como inhibidores de Syk Antecedentes de la invencion
La invencion tiene el objetivo de encontrar compuestos novedosos que tienen propiedades valiosas, en particular los que pueden usarse para la preparation de medicamentos.
La presente invencion se refiere a compuestos y a compuestos para su uso en la inhibition, regulation y/o modulation de la transduction de senales por cinasas, en particular tirosina cinasas, ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y a los compuestos para su uso para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasa.
Puesto que las protelna cinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluyendo el metabolismo, la proliferation celular, la diferenciacion celular y la supervivencia celular, son dianas atractivas para la intervention terapeutica para diversos estados patologicos. Por ejemplo, el control del ciclo celular y la angiogenesis, en los que las protelna cinasas desempenan un papel fundamental, son procesos celulares asociados con numerosos estados patologicos tales como, pero sin limitarse a, cancer, enfermedades inflamatorias, angiogenesis anomala y enfermedades relacionadas con la misma, aterosclerosis, degeneracion macular, diabetes, obesidad y dolor.
Uno de los acontecimientos clave en la ruta de serialization tras la activation de mastocitos es la activation de la tirosina cinasa Syk. Los mastocitos desempenan un papel crltico en el asma y los trastornos alergicos liberando citocinas y mediadores proinflamatorios. La agregacion mediada por antlgeno de FceRJ, el receptor de alta afinidad para IgE, da como resultado la activacion de mastocitos. Esto desencadena una serie de acontecimientos de senalizacion que dan como resultado la liberation de mediadores, incluyendo histamina, proteasas, leucotrienos y citocinas. Estos mediadores producen permeabilidad vascular aumentada, production de moco, broncoconstriccion, degradation tisular e inflamacion, desempenando por tanto papeles clave en la etiologla y los slntomas del asma y los trastornos alergicos. La cinasa Syk actua como iniciador principal de toda la senalizacion posterior que conduce a la liberacion del mediador. El papel crltico de la cinasa Syk en la ruta de senalizacion se demostro mediante la inhibicion completa del mediador liberado por una protelna que contiene los dominios SH2 de la cinasa Syk que funcionaban como inhibidor de la cinasa Syk (J. A.Tailor et al, Molec. y Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995).
Syk (Spleen-Tyrosine-Kinase, tirosina cinasa del bazo) es una tirosina cinasa no receptora de 72 kDa que pertenece a la subfamilia de tirosina cinasas intracelulares que comprende ZAP70, Pyk2, Abl, Tie2, KDR y HER, entre otras. Syk es un regulador principal de la senalizacion de BCR y FcR (FcgRI, II, III, FceRI, FcaR) y se expresa en todo el linaje hematopoyetico, as! como en fibroblastos, osteoclastos, hepatocitos, celulas epiteliales y neuronales. Ademas del dominio cinasa C-terminal, SYK presenta dos dominios SH2 y mas de 10 sitios de autofosforilacion1.
Por medio de ambos de sus dominios SH2, SYK se recluta especlficamente a ITAM fosforilados ([mmunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs, motivos de activacion basados en tirosina del inmunorreceptor, presentes en inmunorreceptores tales como FcgRI, IIA, IIIA, FcaR, FceRI y BCR, expresados por monocitos, macrofagos, mastocitos, neutrofilos y celulas B) y media especlficamente en la senalizacion de inmunorreceptores desencadenada por la activacion de estos receptores en mastocitos, celulas B, macrofagos, monocitos, neutrofilos, eosinofilos, celulas NK, celulas DC, plaquetas y osteoclastos12.
Tras la reticulation de BCR, se fosforilan los residuos de tirosina en los motivos ITAM de la cola citosolica de Iga/Igb por la cinasa de la familia Src, Lyn, que genera sitios de acoplamiento para SYK que por tanto se recluta al inmunocomplejo de BCR. SYK se fosforila entonces y se activa por la cinasa de la familia Src, Lyn. Tras la activacion, SYK fosforilara la protelna adaptadora BLNK permitiendo su interaction tanto con BTK como con PLCg2 a traves de sus dominios SH2 respectivos. BTK fosforilada por SYK (y por tanto activada) a su vez fosforilara y activara PLCg2 conduciendo a la formation de IP3, la movilizacion de Ca2+, la activacion de PKC y MAPK y la consiguiente activacion de factores de transcription NFAT, AP-1 y NFkB, dando como resultado la activacion y la expresion de marcadores de superficie, la liberacion de citocinas, la supervivencia y proliferacion de celulas B3. En mastocitos, FceRI activado por alergenos se fosforila por LYN y FYN y recluta SYK que a su vez se fosforila por LYN y ademas se autofosforila, activandose completamente. SYK activada fosforila las dos moleculas adaptadoras NTAL y LAT creando mas sitios de acoplamiento para protelnas que contienen SH2 tales como PLCg1, vav y la subunidad reguladora p85 de PI3K, dando como resultado la desgranulacion de mastocitos y la produccion de citocinas4. El papel crltico de Syk en la transduccion de senales de mastocitos se confirma mediante la observation reproducible de que el 10-15% de los basofilos (mastocitos circulantes) de donantes humanos que no pueden desgranularse tienen cantidades reducidas de protelna Syk56. Ademas, se requiere SYK para la actividad de resorcion osea de los osteoclastos. Tras la estimulacion de osteoclastos por la integrina avp3, SYK se fosforila, lo mas probablemente por c-Src, en un mecanismo dependiente de DAP-12/FcgRII, lo que conduce a la fosforilacion de SPL-76 y Vav3 y la posterior reorganization del citoesqueleto. Los osteoclastos deficientes en SYK son inactivos y muestran
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reorganizacion defectuosa del citoesqueleto. En correlation con esto, los embriones deficientes en SYK muestran una masa esqueletica defectuosa78.
La activation mediada por BCR de celulas B en los ganglios linfaticos, as! como la activation mediada por FcR de celulas dendrlticas, monocitos, macrofagos, neutrofilos y mastocitos en las articulaciones, son componentes esenciales de los mecanismos fisiopatologicos celulares que tienen lugar durante la artritis reumatoide (AR). Ademas, la activacion de los osteoclastos conduce a la destruction de hueso y cartllago que son sellos distintivos de esta patologla9. La senalizacion por SYK debe desempenar por tanto un papel fundamental durante el desarrollo de la artritis, tanto en la periferia como en el sitio de la inflamacion10. De hecho, un inhibidor de Syk disponible por via oral, R406 (desarrollado por Rigel) indujo una mejora significativa en las puntuaciones cllnicas y redujo significativamente las concentraciones sericas de citocina, as! como la erosion osea, en un modelo murino de AR1112. Ademas, este inhibidor ha mostrado eficacia (mejora en las puntuaciones de ACR) y buena tolerancia en estudios de AR en fase II en seres humanos131415. En LES, las celulas B contribuyen esencialmente a la patogenesis a traves de la production de autoanticuerpos que dan como resultado la formation del complejo inmunitario, la estimulacion de receptores de Fc y finalmente una activacion excesiva y cronica de la inflamacion. Un modelo murino de tratamiento de LES con un inhibidor de Syk dio como resultado una reduction de los numeros de celulas B foliculares y recien formadas, de zona marginal, de centro germinal con cambio de clase y por tanto efectos de mitigation de la enfermedad18. Aunque las senales de TCR se transmiten por la tirosina cinasa intracelular ZAP-70 en timocitos y celulas T vlrgenes, varios estudios indican que las celulas T efectoras diferenciadas, tales como las implicadas en la fisiopatologla de la esclerosis multiple (EM) o el lupus eritematoso sistemico (LES), muestran una regulation por disminucion de la cadena de TCRzeta y una regulation por incremento concomitante de la cadena de TCR/CD3 y su interaction con FcRg Estos estudios muestran que el complejo TCR/CD3/FcRgamma en celulas efectoras recluta y activa la tirosina cinasa Syk, en lugar de ZAP-70. Este cambio fisiologico en la senalizacion de TCR se produce exclusivamente en celulas T efectoras, y no vlrgenes o de memoria161718 No es sorprendente entonces, que los inhibidores de SYK hayan mostrado que retrasan la progresion de la enfermedad y mejoran la supervivencia en modelos murinos de LES1718 192021.
Los inhibidores de SYK tambien pueden encontrar aplicacion en asma, alergia, esclerosis multiple y otras enfermedades tales como purpura trombocitopenica y linfomas de celulas T o b1 10 1422-35. El tratamiento de ratones NZB/W previamente enfermos con un inhibidor de Syk previno el desarrollo de enfermedad renal demostrado por la reduccion de esclerosis glomerular, dano tubular, proteinuria y niveles de BUN18.
Ademas de en los mastocitos, Syk se expresa en otras celulas hematopoyeticas incluyendo celulas B, donde se cree que desempena un papel esencial en la transduction de senales requerida para la transition de celulas B inmaduras a celulas B recirculantes maduras (M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000)). Se notifica que las celulas B desempenan un papel importante en algunos estados inflamatorios tales como lupus (O. T. Chan et al., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)) y artritis reumatoide (A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001)).
Tambien se notifico que Syk es un elemento de la cascada de senalizacion en fibrillas de priones y beta-amiloide que conduce a la produccion de productos neurotoxicos (C. K. Combs et al., J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)). Ademas, un inhibidor de Syk bloqueo la produccion de estos productos neurotoxidos. Por tanto, los derivados de furopiridina serlan potencialmente utiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades neuroinflamatorias relacionadas. Otro informe (Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001) demuestra que Syk desempena un papel importante en la progresion de tumores malignos. Se encontro que una protelna de fusion TEL- Syk transforma las celulas hematopoyeticas, lo que sugiere un papel en la patogenesis de los tumores malignos hematopoyeticos. Por tanto, los derivados de furopiridina pueden ser utiles en el tratamiento de determinados tipos de canceres.
Otras protelna tirosina cinasas implicadas en tumores malignos hematologicos incluyen ABL (ABLI), ARG (ABL2), PDGFbR, PDGFaR, JAK2, TRKC, FGFRI, FGFR3, FLT3 y FRK.
Las cinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina cinasas que consisten en JAKI, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempenan un papel crltico en la senalizacion de citocinas. Los sustratos posteriores de la familia JAK de cinasas incluyen las protelnas transductoras de senales y activadoras de la transcription (STAT). La senalizacion de JAK/STAT se ha implicado en la mediation de muchas respuestas inmunitarias anomalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo de trasplante (aloinjerto), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple, as! como en tumores malignos solidos y hematologicos tales como leucemia y linfomas (para una revision de la intervention farmaceutica de la ruta de jAk/STAT, vease Frank, Mol. Med. 5, 432:456 (1999), y Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000). JAK2 es una diana bien validada con fuerte potencial en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos (MPD), que incluyen policitemia vera (PV), trombocitopenia esencial, mielofibrosis idiopatica cronica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide cronica, leucemia mielomonocltica cronica, leucemia eosinofllica cronica, slndrome hipereosinofllico y enfermedad sistemica de los mastocitos.
La tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3), que tambien se conoce como FLK-2 (cinasa hepatica fetal 2) y STK-I
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(cinasa de celulas madre 1), desempena un papel importante en la proliferacion y diferenciacion de celulas madre hematopoyeticas. La cinasa receptora FLT3 se expresa en celulas hematopoyeticas normales, placenta, gonadas y cerebro. Sin embargo, esta enzima se expresa a niveles muy altos en las celulas de mas del 80% de los pacientes con leucemia mielogena y de una fraccion de celulas de leucemia linfoblastica aguda. Ademas, la enzima tambien puede encontrarse en celulas de pacientes con leucemia mielogena cronica en la crisis blastica linfoide. Se ha notificado que la cinasa FLT3 esta mutada en el 30% de la leucemia mieloide aguda (LMA) y en un subconjunto de leucemia linfoblastica aguda (LLA) tambien (Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003). Las mutaciones activadoras mas comunes en FLT3 son duplicaciones en tandem internas dentro de la region yuxtamembrana, mientras que las mutaciones puntuales, inserciones o deleciones en el dominio cinasa son menos comunes. Algunas de estas cinasas FLT3 mutantes son activas de manera constitutiva. Las mutaciones de FLT3 se han asociado con un mal pronostico (Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004). Estan desarrollandose mas de una docena de inhibidores de FLT3 conocidos y algunos han mostrado efectos cllnicos prometedores contra LMA (Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100-107 (2005).
Se ha notificado que algunos de los inhibidores de FLT3 de molecula pequena son eficaces en la induccion de apoptosis en llneas celulares con mutaciones activadoras de FLT3 y la prolongacion de la supervivencia de ratones que expresan FLT3 mutante en sus celulas de medula osea (Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002).
En particular, la presente invencion se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los que desempena un papel la inhibicion, regulacion y/o modulacion de la transduccion de senales por Syk.
La slntesis de compuestos pequenos que inhiben, regulan y/o modulan especlficamente la transduccion de senales por tirosina cinasas, en particular por Syk, es por tanto deseable y un objetivo de la presente invencion. Ademas, un objetivo de esta invencion es la slntesis de nuevos compuestos para la prevencion y el tratamiento de artritis reumatoide, lupus sistemico, asma, rinitis alergica, ITP, esclerosis multiple, leucemia, cancer de mama y melanoma maligno. Sorprendentemente, se han identificado furopiridinas que inhiben selectivamente SYK, BTK, KDR, Src, Zap70, Fak, Pyk2, Flt3 o Jak o inhiben una seleccion de estas cinasas.
Ademas, los compuestos de formula I inhiben la serina cinasa GCN2. Muchas estrategias de tratamiento de cancer de tumores solidos se centran en la extirpacion quirurgica de la masa tumoral lo mas rapido posible y la posterior erradicacion de cualquier celula tumoral residual mediante radioterapia y quimioterapia con agentes citotoxicos o inhibidores que seleccionan como diana mas especlficamente rutas de celulas cancerlgenas. Sin embargo, el exito de un enfoque de este tipo es limitado y a menudo no persiste. Esto puede deberse principalmente a la estrecha ventana terapeutica de tales agentes citotoxicos (especificidad y efectos secundarios) y a la capacidad de las celulas cancerlgenas para adaptarse a la presion selectiva aplicada por agentes citotoxicos y otros agentes inhibidores. La supervivencia de un pequeno numero de celulas (madre) tumorales que adquirieron resistencia al tratamiento inicial puede ser suficiente para iniciar el crecimiento de nuevo de un tumor. Estas recidivas son en la mayorla de los casos mas diflciles de tratar en comparacion con las de los tumores iniciales. Como consecuencia, la seleccion como diana mas satisfactoria de las celulas tumorales puede requerir la seleccion como diana de multiples mecanismos de supervivencia y escape de las celulas tumorales en paralelo (Muller & Prendegast 2007).
El desarrollo de tumores malignos va acompanado por una alteracion principal de la fisiologla celular. Durante este proceso, las celulas cancerlgenas adquieren varias cualidades que constituyen la base para la inmortalizacion o la insensibilidad a las senales inhibidoras del crecimiento. Ademas, las celulas tumorales tambien modifican la interaction con el microentorno y mas alla. Esta ultima area incluye las estrategias de las celulas tumorales para escapar de la vigilancia inmunologica (Muller & Prendegast 2007). La vigilancia inmunologica limita el crecimiento de tumores malignos pero tambien proporciona una presion selectiva que desencadena la evolution de mecanismos para eludir la respuesta inmunitaria tal como reviso [Dunn et al. 2004]. Esencialmente se ha observado con frecuencia que la ablation de la inmunidad de celulas T es suficiente para aumentar la incidencia tumoral [Shankaran et al. 2001] y se cree que el escape inmunitario afecta al letargo tumoral frente a la progresion, promoviendo la invasion y la metastasis y afecta negativamente a la respuesta terapeutica. Varios estudios mecanlsticos descubrieron que el escape inmunitario tiene una interfaz importante con alteraciones metabolicas dentro del microentorno tumoral. En este caso, los importantes papeles en la mediation de la tolerancia inmunitaria a antlgenos se han asociado al catabolismo de los aminoacidos esenciales triptofano y arginina, llevado a cabo por las enzimas indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y arginasa I (ARG), respectivamente (Bronte y Zanovello, 2005; Muller et al., 2005b; Muller y Prendergast, 2007; Munn y Mellor, 2007; Popovic et al., 2007). IDO es una oxidorreductasa de cadena sencilla que cataliza la degradation de triptofano para dar quinurenina. IDO no es responsable de catabolizar el triptofano de la dieta en exceso, sino de modular el nivel de triptofano en un entorno local. Las elevaciones en el catabolismo del triptofano en pacientes con cancer se manifiestan en la concentration serica significativamente alterada de triptofano o sus catabolitos y esto se correlaciono con IDO que comunmente esta elevado en tumores y ganglios linfaticos de drenaje. Segun varias publicaciones, la sobreexpresion de IDO esta asociada con mal pronostico en cancer [Okamoto et al 2005; Brandacher et al, 2006]. Las celulas T parecen ser preferentemente sensibles a la activation de IDO, de manera que cuando se agota el triptofano, no pueden dividirse
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y como resultado no pueden activarse por un antlgeno presentado a las mismas. Munn y Mellor y sus colegas, revelaron que IDO modula la inmunidad suprimiendo la activacion de celulas T y creando tolerancia periferica a antlgenos tumorales (Mellor y Munn, 2004). Estos mecanismos engloban la subversion de las celulas inmunitarias reclutadas por las celulas tumorales a su microentorno inmediato o a los ganglios linfaticos que drenan el tumor. En este caso, los antlgenos tumorales que se eliminaron por las celulas presentadoras de antlgenos tienen presentacion cruzada al sistema inmunitario adaptativo. Ademas de ser directamente toleragenicas, las DC tienen capacidad para expandir celulas T reguladoras (Treg) [Moser 2003]. Ademas del catabolismo del triptofano, la conversion de arginina esta aumentada en un microentorno condicionado por tumor y numerosos informes indican un papel de la activacion de arginasas durante el crecimiento y el desarrollo tumoral. En celulas mieloides infiltrantes de tumor, la arginina se convierte por la arginasa I (ARG1), la arginasa II (ARG2) en urea y ornitina y se oxida por la forma inducible de la oxido nltrico sintasa (NOS2) para dar citrulina y oxido nltrico (NO). Se observa frecuentemente actividad de ARG aumentada en pacientes con cancer de colon, mama, pulmon y prostata [Cederbaum 2004] que se correlaciona con la sobreexpresion de ARG y NOS encontrada en canceres de prostata [Keskinege et al. 2001, Aaltoma et al. 2001, Wang et al. 2003]. Se mostro que la actividad de ARG en macrofagos infiltrantes afecta a las respuestas de celulas T especlficas de antlgeno y a la expresion del receptor de CD3. Ademas, la actividad acumulativa de ARG y NOS en celulas mieloides asociadas con tumor puede generar senales inhibidoras para linfocitos T especlficos de antlgeno, lo que conduce finalmente a apoptosis [Bronte 2003 a; 2003b]. Tanto el mecanismo relacionado con IDO como el relacionado con ARG confluyen en el punto de detectar la concentracion reducida de la concentracion de aminoacido respectivo. Durante la privacion de aminoacidos, la eIF2 cinasa EIF2AK4 denominada enzima de control general no desreprimible 2 (GCN2) esta interaccionando con el ARNt desacilado que se acumula intracelularmente. Como consecuencia, se supone que la GCN2 cambia desde una conformacion auto-inhibida a una conformacion activa y ademas se activa mediante autofosforilacion. Entonces, el unico sustrato conocido, la protelna eIF2a, se fosforila y como consecuencia se inhibe el complejo para la iniciacion de la traduccion [Harding et al. 2000]. Esto disminuye la iniciacion de la traduccion dependiente de Cap general y por ello, la produccion de protelnas correspondiente. Por otra parte, esto induce la expresion especlfica de genes diana relacionados con el estres principalmente mediante la iniciacion independiente de cap a traves del factor de transcripcion 4 (ATF4) de activacion. Mediante la expresion de las protelnas de respuesta al estres respectivas, por ejemplo enzimas en el metabolismo de aminoacidos, la celula intenta compensar el estres celular particular [Wek et al. 2006]. Si el estres persiste, la misma ruta cambiara a promover la muerte celular a traves de la transcripcion del factor de transcripcion proapoptotico, protelna homologa de protelna de union a CCAAT/potenciador (CHOP) [Oyadomari 2004]. Se mostro que el agotamiento de triptofano desencadena una ruta de senalizacion de estres dependiente de GCN2 en celulas T alterando la fosforilacion de eIF2a y la iniciacion de la traduccion conduciendo a una detencion del crecimiento celular (Munn et al. 2005). Sharma, et al. [2007] publicaron sobre la activacion dependiente de GCN2 e inducida por IDO directa de Treg maduras. De manera similar, Fallarino et al [2006] encontraron una conversion dependiente de GCN2 de celulas CD4+CD25 en Treg CD25+FoxP3+ que producen IL- 10 y TGF. Rodriguez et al. [2007] identificaron que la activacion de la ruta de GCN2 a traves de la reduccion de triptofano o arginina en combinacion con la senalizacion de TCR conduce a regulacion por disminucion de la cadena de CD3, detencion del ciclo celular y anergia.
De manera importante la ruta de GCN2 no solo es importante para el escape inmunitario tumoral sino que tambien desempena un papel activo en la modulacion de la supervivencia tumoral directamente. Ye et al [2010] encontraron que el factor de transcripcion ATF4 mencionado anteriormente se sobreexpresa en tumores solidos humanos, lo que sugiere una funcion importante en la progresion tumoral. La privacion de aminoacidos y glucosa son situaciones de estres tlpicas encontradas en tumores solidos y activaban la ruta de GCN2 para regular por incremento los genes diana de ATF4 implicados en la slntesis y el transporte de aminoacidos. Se observaron activacion/sobreexpresion de GCN2 y fosfo-eIF2a aumentada en tumores de seres humanos y ratones en comparacion con tejidos normales y la anulacion de la expresion de ATF4 o GCN2 inhibio significativamente el crecimiento tumoral in vivo. Se concluyo que la ruta de GCN2-eIF2a-ATF4 es crltica para mantener la homeostasis metabolica en celulas tumorales.
En general, la presente biologla realiza una interferencia con la ruta de ARG/IDO atractiva para romper el escape inmunitario tumoral mediante un mecanismo adaptativo. La interferencia de la funcion de GCN2 es en este caso de particular interes ya que es el punto de confluencia de las dos rutas, la de IDO y ARG, as! como proporciona oportunidades adicionales para interferir directamente con el metabolismo tumoral.
Varios inhibidores de rutas ya se consideran moduladores inmunitarios. Estos inhibidores se dirigen principalmente a la funcion enzimatica de las protelnas IDO o ARG (Muller y Scherle, 2006). La aplicacion del inhibidor de arginasa, N-hidroxi-nor-L-Arg bloquea el crecimiento del carcinoma de pulmon 3LL s.c. en ratones [Rodriguez 2004]. Se ha notificado que las aspirinas de liberacion de NO como nCx 4016 (ester 3-(nitrooximetil)fenllico del acido 2- (acetiloxi)benzoico) interfieren con las actividades enzimaticas inhibidoras de las celulas mieloides. La aspirina de liberacion de NO administrada por via oral normalizo el estado inmunitario de huespedes que portaban tumores, aumento el numero y la funcion de linfocitos T especlficos de antlgenos tumorales y potencio la eficacia preventiva y terapeutica de la inmunidad antitumoral provocada por la vacunacion frente al cancer (DeSanto 2005). El analogo de sustrato 1 metil-triptofano (1 MT) y las moleculas relacionadas se han usado ampliamente para seleccionar como diana IDO en el contexto del cancer y otros entornos. Estudios realizados por Friberg et al. (2002) y Uyttenhove et al. (2003) demostraron que 1 MT puede limitar el crecimiento de tumores que sobreexpresan IDO. Sin embargo, 1 MT
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no pudo provocar regresion tumoral en varios modelos de tumor, lo que sugiere solo una moderada eficacia antitumoral cuando se aplico inhibicion de IDO como monoterapia. En cambio, el tratamiento combinatorio con 1 MT y una variedad de agentes quimioterapicos citotoxicos provocaron la regresion de tumores MMTV-neu/HER2 establecidos, que respondlan mal a cualquier terapia con agente individual [Muller et al 2005a]. La inmunorreduccion de celulas T CD4+ o CD8+ de los ratones, antes del tratamiento anulo la eficacia combinatoria observada en este modelo, lo que confirma la expectativa de que 1 MT actuaba indirectamente a traves de la activacion de inmunidad antitumoral mediada por celulas T. Se proporciono la importante evidencia de que la seleccion como diana de IDO es esencial para la accion de 1 MT mediante la demonstracion de que 1 MT carece de actividad antitumoral en ratones que son geneticamente deficientes para IDO [Hou et al., 2007]. La inhibicion de GCN2 permitirla combinar las dos ramas de rutas de inmunoedicion inducida por agotamiento de aminoacidos y reducirla las opciones para que el tumor esquive la inhibicion de cualquier rama. Ademas, tal como se detallo anteriormente, la inhibicion de GCN2 proporciona la oportunidad de interferir con el metabolismo tumoral al mismo tiempo, lo que puede potenciar la eficacia de una monoterapia o una terapia de combinacion con otros enfoques anticancerlgenos.
Se ha encontrado que los compuestos segun la invencion y sales de los mismos tienen propiedades farmacologicas muy valiosas a la vez que se toleran bien.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I que inhiben, regulan y/o modulan la transduccion de senales por Syk, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a compuestos para el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades y afecciones inducidas por Syk.
Los compuestos de formula I pueden usarse ademas para el aislamiento y la investigacion de la actividad o expresion de Syk. Ademas, son particularmente adecuados para su uso en metodos de diagnostico para enfermedades en relacion con la actividad de Syk no regulada o alterada.
El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de la enfermedad en seres humanos.
La sensibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos segun la invencion puede determinarse mediante ensayos in vitro. Normalmente, un cultivo de la celula se combina con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que agentes activos tales como anticuerpos anti-IgM induzcan una respuesta celular tal como la expresion de un marcador de superficie, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Pueden llevarse a cabo pruebas in vitro usando celulas cultivadas procedentes de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresado se evalua mediante citometrla de flujo usando anticuerpos especlficos que reconocen el marcador.
La dosis varla dependiendo del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapeutica para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido diana, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continua, por lo general, hasta que se ha producido una reduccion considerable, por ejemplo una reduccion de al menos aproximadamente el 50% de la carga celular y puede continuar hasta que ya no se compruebe esencialmente la presencia de ninguna celula no deseada en el organismo.
Para la identificacion de una ruta de transduccion de senales y para la deteccion de interacciones entre diferentes rutas de transduccion de senales, diferentes cientlficos han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgenicos (por ejemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determinacion de determinadas fases en la cascada de transduccion de senales pueden utilizarse compuestos que interaccionan para modular la senal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos segun la invencion tambien pueden utilizarse como reactivos para someter a prueba las rutas de transduccion de senales dependientes de cinasa en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades cllnicas mencionadas en esta solicitud.
La medicion de la actividad cinasa es una tecnica muy conocida para el experto en la tecnica. En la bibliografla se describen sistemas de prueba genericos para la determinacion de la actividad cinasa usando sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, paginas 333-338) o la protelna basica de mielina (por ejemplo Campos-Gonzalez, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pagina 14535).
Para la identificacion de inhibidores de cinasa estan a disposicion diferentes sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el ensayo Flashplate se mide la fosforilacion radiactiva de una protelna o peptido como sustrato con gATP. En presencia de un compuesto inhibidor, puede detectarse una senal radiactiva reducida, o ausencia de la misma. Ademas, como metodos de ensayo son
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adecuadas las tecnologfas de transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia con resolution en el tiempo homogenea (HTR-FRET) y de polarization de fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Otros procedimientos de ensayo ELISA no radiactivos usan fosfo-anticuerpos (fosfo-Ac) especfficos. El fosfo-Ac se une solo al sustrato fosforilado. Esta union puede detectarse mediante quimioluminiscencia usando un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Tecnica anterior
En el documento WO 2010/028116 A1 se dan a conocer otros derivados macrocfclicos de pirimidina como inhibidores de aurora cinasa.
P. Ruzza, Expert Opinion Ther. Patents, 2009, 19(10), 1361-1376 y P. Norman, Expert Opinion Ther. Patents, 2009, 19(10), 1469-1472 dan a conocer inhibidores de la cinasa Syk.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a compuestos de formula I
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en la que
imagen2
indica fenileno o 2,3-dihidro-indol-1,6-diflo, estando cada uno de ellos no sustituido o monosustituido con OA, X indica Hal,
indica alquilo que tiene 1,2, 3 o 4 atomos de C,
Y
L1
L2
R1
R2
indica (CH2)nNR1CO, (CH2)n, NH(CH2)n, OCH2CHOH, NHCO(CH2)n, CO(CH2)nNR1, CONR2, (CH2)nCONR1, O(CH2)pCONR1, NR1CONR3CHR4CONR1, SO2NR1(CH2)pCONR1 o O(CH2)pNR1CO,
indica O(CH2)p, (CH2)nNR1CO, O(CH2)pNR1CO, CHR5NR1CO o CHR3NR4CO,
indica H o metilo,
indica piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-pirazolilo, 1,2-dihidro-piridilo o tetrahidropiranilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono o disustituido con A y/u =O,
R3 y R4 juntos indican una cadena de alquileno que tiene 2, 3 o 4 grupos CH2,
R5 indica A o bencilo,
A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden
estar reemplazados por F y/o en el que uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar
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reemplazados por O o N, Hal indica F, Cl, Br o I,
N indica 0, 1, 2, 3 o 4,
p indica 1, 2, 3 o 4,
y solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
La invencion tambien se refiere a las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. Ademas, la invencion se refiere a derivados farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I. El termino solvatos de los compuestos se considera que significa aducciones de moleculas de disolvente inerte sobre los compuestos que se forman debido a la fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoholatos. El termino derivado farmaceuticamente aceptable se considera que significa, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion y tambien los denominados compuestos de profarmaco. Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique otra cosa, el termino “profarmaco” significa un derivado de un compuesto de formula I que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otro modo en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de formula I. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de formula I que incluyen restos biohidrolizables tales como analogos de amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y fosfato biohidrolizable. En determinadas realizaciones, los profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres de alquilo inferior del acido carboxllico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de acido carboxllico presentes en la molecula. Los profarmacos normalmente pueden prepararse usando metodos bien conocidos, tales como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
La expresion “cantidad eficaz” indica la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que busca o desea, por ejemplo, un investigador o medico. Ademas la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” indica una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:
tratamiento mejorado, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, slndrome, estado, afeccion, trastorno o efectos secundarios o tambien la reduccion en la progresion de una enfermedad, afeccion o trastorno.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” tambien engloba las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.
La invencion tambien se refiere al uso de mezclas de los compuestos de formula I, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la razon 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera particularmente preferible son mezclas de compuestos estereoisomericos.
“Tautomeros” se refiere a formas isomericas de un compuesto que estan en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isomericas dependeran del entorno en que se encuentra el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un solido o esta en una disolucion organica o acuosa.
La invencion se refiere a los compuestos de formula I y sales de los mismos y a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, caracterizado porque un compuesto de formula II
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en la que
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Li, L2, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicacion 1,
se cicla,
y/o
una base o acido de formula I se convierte en una de sus sales. Anteriormente y a continuation, los radicales
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Li, L2, X y tienen los significados indicados para la formula I, a menos que se indique expresamente otra cosa.
A indica alquilo, que no esta ramificado (lineal) o esta ramificado, y tiene 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A indica preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo. A de manera muy particularmente preferible indica alquilo que tiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo. Ademas, A indica por ejemplo CH2OCH3, CH2CH2OH, OCH2CH2NH2, CH2NHCH2 o NHCH2CH3.
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indica preferiblemente 1,3- o 1,4-fenileno o 2,3-dihidro-indol-1,6-diflo, estando cada uno de ellos no sustituido o monosustituido por OA. Y de manera particularmente preferible indica metilo. R2 de manera particularmente preferible indica piperidinilo o pirrolidinilo, estando cada uno de ellos no sustituido o monosustituido por A.
Hal indica preferiblemente F, Cl o Br, pero tambien I, de manera particularmente preferible F o Cl.
A lo largo de toda la invention, todos los radicales que aparecen mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir son independientes entre si. Los compuestos de formula I pueden tener uno o mas centros quirales y por tanto pueden aparecer en diversas formas estereoisomericas. La formula I engloba todas estas formas.
Los compuestos de formula I y tambien los materiales de partida para su preparation se preparan ademas mediante metodos conocidos per se, tal como se describen en la bibliograffa (por ejemplo en trabajos convencionales, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de Qufmica Organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos. Tambien puede hacerse uso aquf de variantes conocidas per se que no se mencionan aquf en mayor detalle.
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Se conocen los compuestos de partida de formulas II. Sin embargo, si son novedosos pueden prepararse mediante metodos conocidos per se. Los compuestos de formula I pueden obtenerse preferiblemente ciclando un compuesto de formula II.
Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reaccion es de entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion es de entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente de entre 0° y 100°, en particular de entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°. Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol eteres, tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol, dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes. Se da preferencia particular a acetonitrilo, dimetilformamida, acido trifluoracetico y/o mezclas de los mismos.
Sales farmaceuticas y otras formas
Dichos compuestos segun la invention pueden usarse en su forma final distinta de sal. Por otro lado la presente invention tambien engloba el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de formula I contiene un grupo carboxilo, puede formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son por ejemplo hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Asimismo se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de formula I. En el caso de determinados compuestos de formula I, pueden formarse sales de adicion de acido tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sales correspondientes de los mismos tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y sulfonatos de alquilo y monoarilo tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una limitation.
Ademas, las sales basicas de los compuestos segun la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero no se pretende que esto represente una limitacion. De las sales mencionadas anteriormente se da preferencia a amonio; las sales de los metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de los metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de formula I que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas clclicas y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos con contenido en nitrogeno usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Pueden prepararse compuestos segun la
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invencion solubles tanto en agua como en aceite usando tales sales.
Las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Se da preferencia particular a clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de formula I se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, produciendo la formacion de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de bases libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de bases libres.
Tal como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
Las sales de adicion de base de los compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, produciendo la formacion de la sal de manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de manera convencional. Las formas de acidos libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de acidos libres.
Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien engloba sales multiples. Las formas de sal multiples tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Con respecto a lo indicado anteriormente, puede observarse que la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” en el presente contexto se considera que significa un principio activo que comprende un compuesto de formula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal confiere al principio activo propiedades farmacocineticas mejoradas, en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo utilizada con anterioridad. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar a este principio activo por primera vez una propiedad farmacocinetica deseada que antes no tenia, e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.
Isotopos
Se pretende ademas que un compuesto de formula I incluya formas marcadas con isotopo del mismo. Una forma marcada con isotopo de un compuesto de formula I es identica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o mas atomos del compuesto se han reemplazado por un atomo o atomos que tienen una masa atomica o numero masico que difiere de la masa atomica o numero masico del atomo que se aparece habitualmente de manera natural. Los ejemplos de isotopos que estan disponibles comercialmente de manera facil y que pueden incorporarse en un compuesto de formula I mediante metodos bien conocidos incluyen los isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de formula I, un profarmaco del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de ellos que contiene uno o mas de los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos sean parte de la presente invencion. Un compuesto de formula I marcado con isotopo puede usarse de varias formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de formula I marcado con isotopo en el que se ha incorporado, por ejemplo, un radioisotopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribucion tisular de sustrato y/o medicamento. Estos radioisotopos, es decir tritio (3H) y carbono-14 (14C), se prefieren particularmente debido a la preparacion sencilla y a la excelente capacidad de deteccion. La incorporacion de isotopos mas pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de formula I tiene ventajas terapeuticas debido a la estabilidad metabolica superior de este compuesto marcado con isotopo. La estabilidad metabolica superior se traduce directamente en una semivida in vivo aumentada o en dosificaciones inferiores, que en la mayorla de las circunstancias representarla una realization preferida de la presente invencion. Un compuesto de
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formula I marcado con isotopo puede prepararse habitualmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas de sintesis y la description relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparation del presente texto, reemplazando un reactante no marcado con isotopo por un reactante marcado con isotopo facilmente disponible.
El deuterio (2H) tambien puede incorporarse en un compuesto de formula I para el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto mediante el efecto isotopico cinetico primario. El efecto isotopico cinetico primario es un cambio en la velocidad de una reaction quimica que resulta del intercambio de nucleos isotopicos, que a su vez se produce por el cambio en las energias de estado fundamental necesarias para la formation de enlaces covalentes tras este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo mas pesado habitualmente da como resultado una disminucion de la energia de estado fundamental para un enlace quimico y asi produce una reduction en la velocidad de la rotura de enlace limitante de la velocidad. Si la rotura de enlace se produce en o en las proximidades de una region de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reaccion de multiples productos, la razon de distribution de productos puede alterarse sustancialmente. Como explication: si se une deuterio a un atomo de carbono en una position no intercambiable, son tipicas diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica satisfactoriamente a un compuesto de formula I que es propenso a oxidation, el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drasticamente y dar como resultado propiedades farmacocineticas mejoradas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapeuticos, el experto en la tecnica intenta optimizar parametros farmacocineticos mientras se conservan propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con malos perfiles farmacocineticos son propensos a metabolismo oxidativo. Ensayos microsomicos hepaticos in vitro actualmente disponibles proporcionan information valiosa sobre el transcurso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseno racional de compuestos de formula I deuterados con estabilidad mejorada a traves de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. De ese modo se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocineticos de los compuestos de formula I, y pueden expresarse cuantitativamente en cuanto a aumentos en la semivida in vivo (t/2), la concentration en el efecto terapeutico maximo (Cmax), el area bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC), y F; y en cuanto a aclaramiento, dosis y costes de materiales reducidos.
Se pretende que lo siguiente ilustre lo que antecede: se prepara un compuesto de formula I que tiene multiples sitios posibles de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo atomos de hidrogeno bendlico y atomos de hidrogeno unidos a un atomo de nitrogeno, como una serie de analogos en los que diversas combinaciones de atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de deuterio, de manera que algunos, la mayor parte o todos estos atomos de hidrogeno se han reemplazado por atomos de deuterio. Las determinaciones de semivida permiten la determination favorable y precisa del grado en que ha aumentado la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta forma, se determina que la semivida del compuesto original puede prolongarse en hasta el 100% como resultado del intercambio deuterio-hidrogeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrogeno en un compuesto de formula I tambien puede usarse para lograr una modification favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos toxicos no deseados. Por ejemplo, si surge un metabolito toxico a traves de escision oxidativa del enlace carbono-hidrogeno (C-H), puede suponerse de manera razonable que el analogo deuterado disminuira enormemente o eliminara la production del metabolito no deseado, incluso si la oxidacion particular no es una etapa determinante de la velocidad. Puede encontrarse informacion adicional sobre el estado de la tecnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrogeno, por ejemplo en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
La invention se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o derivados, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Una unidad de este tipo puede comprender por ejemplo de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible de 5 mg a 100 mg de un compuesto segun la invencion, segun el estado tratado, del metodo de administration y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o dosis parcial, como se indico anteriormente, o una fraction correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento conocido en general en la tecnica farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, mediantes metodos orales (incluyendo bucales o sublinguales), rectales, nasales, topicos (incluyendo
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bucales, sublinguales o transdermicos), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneos, intramusculares, intravenosos o intradermicos). Las formulaciones de este tipo pueden prepararse usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el principio activo con el o los excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo capsulas o comprimidos; polvos o granulados; disoluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de la administracion oral en forma de comprimido o capsula, el componente de principio activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de manera similar tal como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Asimismo puede estar presente un saborizante, conservante, dispersante y colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describio anteriormente y llenando con ella cubiertas de gelatina moldeadas. Pueden anadirse agentes de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo acido sillcico de alta dispersion, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Asimismo puede anadirse un disgregante o un solubilizante tal como, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingesta de la capsula.
Ademas, si se desea o es necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados as! como colorantes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes compuestos por malz, caucho natural y sintetica, tal como por ejemplo goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitarse a ellos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla de polvo, granulando o comprimiendo en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un disgregante y comprimiendo toda la mezcla para dar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolucion tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede granularse humedeciendola con un aglutinante tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o disoluciones de materiales celulosicos o polimericos, y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa para la granulacion, la mezcla de polvo puede hacerse pasar por una maquina de preparation de comprimidos, formandose grumos de forma no uniforme, que se rompen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes de vertido de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos segun la invention pueden combinarse tambien con un excipiente inerte de flujo libre y a continuation comprimirse directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o compresion en seco. Tambien puede haber una capa de protection transparente u opaca que consiste en una capa sellante de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden anadirse colorantes para poder diferenciar entre las diferentes unidades de dosificacion.
Los llquidos orales, tales como por ejemplo una disolucion, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosificacion, de modo que una cantidad dada comprende una cantidad preespecificada del compuesto. Los jarabes pueden obtenerse disolviendo el compuesto en una disolucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Asimismo pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes, tal como por ejemplo alcoholes isoestearllicos etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, tales como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Las formulaciones de unidades de dosificacion para la administracion oral pueden encapsularse, si se desea, en microcapsulas. La formulation tambien puede prepararse de tal manera que se alargue o retarde la liberation, tal como por ejemplo mediante recubrimiento o insertion de material particulado en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos de formula I y sales, solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion de liposomas, tales como por ejemplo veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse
a partir de diversos fosfollpidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de formula I y las sales y solvatos y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos tambien pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que se acoplan las moleculas de compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores de 5 medicamentos dirigidos. Tales pollmeros pueden englobar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con radicales palmitollo. Los compuestos pueden acoplarse ademas a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberation controlada de un medicamento, por ejemplo, poli(acido lactico), poli(epsilon- caprolactona), poli(acido hidroxibutlrico), poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y 10 copollmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden administrarse como parches independientes para un contacto prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. Asl, por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
15 Los compuestos farmaceuticos adaptados para administration topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como unguento o crema topica. En caso de formulation para dar un unguento, el principio activo puede emplearse con una base de crema o bien de parafina o bien miscible con agua. Alternativamente, el principio 20 activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en el ojo incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca engloban comprimidos para chupar, 25 pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal, en las que la sustancia portadora es un solido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula por ejemplo en el intervalo de 20-500 30 micrometros, que se administra de la manera en que se aspira el rape, es decir mediante inhalation rapida por las vlas nasales desde un recipiente con el polvo, que se sujeta cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administracion como pulverization nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia portadora engloban disoluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion mediante inhalacion engloban polvos de partlculas 35 finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dispensadores a presion con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden administrarse como ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizacion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen disoluciones de inyeccion 40 esteriles acuosas y no acuosas, que comprenden antioxidantes, tampones, agentes bacteriostaticos y solutos, a traves de los cuales la formulacion pasa a ser isotonica con la sangre del receptor que va a tratarse; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o multiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelation (liofilizado), de modo que solo es necesario anadir el llquido 45 portador esteril, por ejemplo agua para fines de inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Las suspensiones y las disoluciones inyectables preparadas segun la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos esteriles.
Se entiende que las formulaciones ademas de los componentes mencionados en particular anteriormente tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo de formulacion particular; asl, por 50 ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administracion oral pueden contener saborizantes.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I depende de varios factores, incluyendo por
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ejemplo la edad y el peso del animal, el estado preciso que requiere el tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y en ultima instancia la determina el medico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion se encuentra en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y de manera particularmente tlpica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. Por tanto, para un mamlfero adulto que pesa 70 kg, la cantidad real por dla se encuentra habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por dla o de manera mas habitual en una serie de dosis parciales (tales como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o derivado fisiologicamente funcional de los mismos puede determinarse como fraccion de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion per se. Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otros estados mencionados anteriormente.
Los compuestos de formula I dados a conocer pueden administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos conocidos incluyendo agentes para el tratamiento de AR (artritis reumatoide). Tal como se usa en el presente documento, el termino “agentes para el tratamiento de AR” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con AR para los fines de tratar la AR. Los siguientes medicamentos se combinan preferiblemente, pero no exclusivamente, con los compuestos de formula I:
1. AINE (farmacos antiinflamatorios no esteroideos) y analgesicos
2. Glucocorticoides (dosis orales bajas)
3. Farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad (FARME) convencionales
- Metotrexato
- Leflunomida
- Sulfasalazina
- Hidroxicloroquina
- Azatioprina
- Ciclosporina
- Minociclina
- Oro
4. Modificadores de la respuesta biologica MRB) --> moleculas diana/celulas inmunitarias implicadas en el proceso inflamatorio, e incluyen los siguientes agentes:
- Inhibidores de TNF
- etanercept (Enbrel)
- infliximab (Remicade)
- adalimumab (Humira)
- Terapia dirigida a celulas B
- rituximab (Rituxan)
- Inhibidor de la senal de coactivacion de celulas T/celulas B
- abatacept (Orencia)
- Antagonista del receptor de IL-1
- anakinra (Kineret)
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MECANISMO DE ACCION
Golimumab
Anticuerpo monoclonal completamente humanizado frente a TNF
Certolizumab pegol
Agente anti-TNF con solo la parte de Fab unida al polietilenglicol
Tocilizumab
Anticuerpo monoclonal humanizado anti-IL-6 que se une al receptor de IL-6 soluble y que se expresa en la membrana
Ocrelizumab
Anticuerpo anti-CD20 humanizado de segunda generacion que reduce las celulas B
Ofatumumab
Anticuerpo monoclonal humano IgG1 anti-CD20
Denosumab
Anticuerpo monoclonal completamente humanizado que se une a e inhibe el activador de receptor para el ligando del factor nuclear kB
TRU-015
Nueva clase de agentes terapeuticos proteicos dirigidos a CD20
Moleculas pequenas orales (inhibidores de JAK, Syk, MAP cinasa)
Dianas citoplasmaticas
Tolerogenos (dnaJP1)
Inmunoterapia basada en tolerizacion de celulas B
Un tratamiento combinado de este tipo puede lograrse con la ayuda de la dispensacion simultanea, consecutiva o separada de componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinacion de este tipo emplean los compuestos segun la invencion.
La invencion se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de farmaco adicional.
La invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1, y un portador, diluyente o excipiente fisiologicamente aceptable.
La invencion se refiere tambien a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender por ejemplo ampollas separadas, que contienen cada una, una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional en forma disuelta o liofilizada.
“Tratar” tal como se usa en el presente documento, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de los slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la ralentizacion, o detencion de la progresion o empeoramiento adicional de esos slntomas, o la prevencion o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.
El termino “cantidad eficaz” en relacion con un compuesto de formula (I) puede significar una cantidad que puede aliviar, en su totalidad o en parte, los slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o ralentizar o detener la progresion o empeoramiento adicional de esos slntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o corre el riesgo de desarrollar una enfermedad dada a conocer en el presente documento, tal como estados inflamatorios, estados inmunologicos, cancer, estados metabolicos o estados que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibicion de un cinasa o una ruta de cinasa, en una realizacion, la ruta de Syk, FLT-3, JAK1 y/o JAK2 y /o JAK3 y/o BTK. En una realizacion, una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) es una cantidad que inhibe una cinasa en una celula, tal como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) inhibe la cinasa en una celula en el 10%, el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 99%, en comparacion con la actividad de la cinasa en una celula no tratada. La cantidad eficaz del compuesto de formula (I), por ejemplo en una composicion farmaceutica, puede estar en un nivel que ejercera el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un sujeto en dosificacion unitaria tanto para administracion oral como parenteral.
Uso
Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmaceuticos para mamlferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de enfermedades inducidas por tirosina cinasa. La presente invencion
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engloba el uso de los compuestos de formula I y/o sales y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparation de un medicamento para el tratamiento o la prevention de artritis reumatoide, lupus sistemico, asma, rinitis alergica, PTI, esclerosis multiple, leucemia, cancer de mama y melanoma maligno.
Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reaction de hipersensibilidad retardada y similares.
Tambien se engloba el uso de los compuestos de formula I y/o sales y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad inducida por tirosina cinasa o un estado inducido por tirosina cinasa en un mamlfero, en el que para este metodo se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invention a un mamlfero enfermo con necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapeutica varla segun la enfermedad especlfica y puede determinarse por el experto en la tecnica sin esfuerzo excesivo. La presente invencion tambien engloba el uso de compuestos de formula I y/o sales y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de vascularization de la retina. La expresion “enfermedades o estados inducidos por tirosina cinasa” se refiere a estados patologicos que dependen de la actividad de una o mas tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan o bien directa o bien indirectamente en las rutas de transduction de senales de una variedad de actividades celulares, incluyendo proliferation, adhesion y migration y diferenciacion. Las enfermedades asociadas con la actividad tirosina cinasa incluyen proliferacion de celulas tumorales, neovascularization patologica que promueve el crecimiento de tumores solidos, neovascularizacion ocular (retinopatla diabetica, degeneration macular inducida por la edad y similares) e inflamacion (psoriasis, artritis reumatoide y similares). La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para su uso para el tratamiento de enfermedades en el que la inhibicion, regulation y/o inhibition de la modulation de Syk desempena un papel.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para la inhibicion de Syk.
Los compuestos de formula I dados a conocer pueden administrarse en combination con otros agentes terapeuticos conocidos, incluyendo agentes anticancerlgenos. Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente anticancerlgeno” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cancer con el proposito de tratar el cancer.
El tratamiento anticancerlgeno definido en el presente documento puede aplicarse como terapia individual o puede implicar, ademas del compuesto segun la invencion, una quimioterapia o radioterapia o cirugla convencional. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o mas de las siguientes categorlas de agentes antitumorales:
(i) agentes antiproliferativos/antineoplasicos/que danan el ADN y combinaciones de los mismos, como se usan en la oncologla medica, tales como agentes de alquilacion (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinosido, hidroxiurea y gemcitabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxotere); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas, como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina) y agentes de diferenciacion celular (por ejemplo acido retinoico todo-trans, acido 13-cis- retinoico y fenretinida);
(ii) agentes citostaticos, tales como antiestrogenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), agentes que regulan por disminucion el receptor de estrogenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasion de celulas cancerosas (por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato, e inhibidores de la funcion del receptor de activador de plasminogeno de urocinasa);
(iv) inhibidores de la funcion de factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidermico (por ejemplo inhibidores de las tirosina cinasas de la familia de EGFR, tales como N-(3-cloro-4-
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fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogenicos, tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento de celulas endoteliales vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos como los dados a conocer en las solicitudes de patente internacional publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actuan mediante otros mecanismos (por ejemplo Linomide, inhibidores de la funcion integrina avp3 y angiostatina);
(vi) agentes que danan los vasos, tales como combretastatina A4 y los compuestos dados a conocer en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que van dirigidas contra las dianas indicadas anteriormente, tal como ISIS 2503, un anticuerpo anti-Ras antisentido;
(viii) enfoques de terapia genetica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tal como enfoques de p53 aberrante o de BRCA1 o BRCA2 aberrante, de GDEPT (terapia con profarmaco enzimatico dirigida a gen), tal como aquellas que usan la citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente frente a quimioterapia o radioterapia, tal como terapia genica de resistencia a multiples farmacos; y
(ix) enfoques de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de celulas tumorales de pacientes, tal como transfeccion con citocinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de macrofagos y granulocitos, enfoques para reducir la anergia de celulas T, enfoques que usan celulas inmunitarias transfectadas, tales como celulas dendrlticas transfectadas con citocina, enfoques que usan llneas de celulas tumorales transfectadas con citocina y enfoques que usan anticuerpos antiidiotl picos.
Preferiblemente, pero no exclusivamente, los medicamentos de la tabla 1 a continuacion se combinan con los compuestos de formula I.
Tabla 1.
Agentes alquilantes
ciclofosfamida busulfan ifosfamida melfalan hexametilmelamina tiotepa clorambucilo dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina
Agentes de platino
cisplatino oxaliplatino espiroplatino carboxiftalatoplatino tetraplatino ormiplatino iproplatino carboplatino ZD-0473 (AnorMED) lobaplatino (Aetema) satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
azacitidina gemcitabina capecitabina 5- fluorouracilo floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6- mercaptopurina 6-tioguanina citarabina 2-fluorodesoxicitidina metotrexato tomudex trimetrexato desoxicoformicina fludarabina pentostatina raltitrexed hidroxiurea decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision) irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La
Tabla 1.
idatrexato Roche) etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
amsacrina rubitecan (SuperGen)
epirubicina mesilato de exatecan
etoposido (Daiichi)
teniposido o Quinamed (ChemGenex)
mitoxantrona gimatecan (Sigma-Tau)
irinotecan (CPT-11) diflomotecan (Beaufour-
7-etil-10- Ipsen)
hidroxicam ptoteci n a TAS-103 (Taiho)
topotecan elsamitrucina (Spectrum)
Dexrazoxanet J-107088 (Merck & Co)
(TopoTarget) BNP-1350 (BioNumerik)
pixantrona (Novuspharrna) CKD-602 (Chong Kun
analogo de rebecamicina (Exelixis) Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antibioticos antitumorales
dactinomicina (actinomicina D) amonafida azonafida
doxorubicina (adriamicina) antrapi razol
desoxirubicina oxantrazol
valrubicina losoxantrona
daunorubicina (daunomicina) sulfato de bleomicina (Blenoxane)
epirubicina acido bleomiclnico
terarubicina bleomicina A
idarubicina bleomicina B
rubidazona mitomicina C
plicamicina MEN-10755 (Menarini)
porfiromicina GPX-100 (Gem
cianomorfolinodoxorubicina mitoxantrona (Novantrone) Pharmaceuticals)
Agentes antimitoticos
paclitaxel SB 408075
docetaxel (GlaxoSmithKline)
colchicina E7010 (Abbott)
vinblastina PG-TXL (Cell
vincristina Therapeutics)
vinorelbina IDN 5109 (Bayer)
vindesina A 105972 (Abbott)
dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
mivobulina (Warner-Lambert) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai)
cemadotina (BASF) combretastatina A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) isohomohalicondrina-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
criptoficina 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena)
vinflunina (Fabre) AVLB (Prescient
auristatina PE (Teikoku Hormone) NeuroPharma) azaepotilona B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) dolastatina-10 (NrH)
taxoprexina (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de aromatasa
aminoglutetimida exemestano
letrozol atamestano (BioMedicines)
Tabla 1.
I anastrazol formestano | YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de la timidilato sintasa
pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albumina + 32P (Isotope Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) mafosfamida (Baxter International) apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-bencilguanina (Paligent)
Inhibidores de farnesil transferasa
arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering- Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) alcohol perilllico (DOR BioPharma)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex)
Inhibidores de histona acetil transferasa
tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering aG) butirato de pivaloiloximetilo (Titan) depsipeptido (Fujisawa)
Inhibidores de metaloproteinasa
neovastato (Aeterna Laboratories) CMT-3 (CollaGenex)
Inhibidores de ribonucleosido reductasa
marimastato (British Biotech) maltolato de galio (Titan) triapina (Vion) BMS-275291 (Celltech) tezacitabina (Aventis) didox (Molecules for Health)
Agonistas/antagonistas de TNF- alfa
virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina A
atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de acido retinoico
fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) alitretinolna (Ligand)
Inmunomoduladores
interferon oncofago (Antigenics) GMK (Progenics) vacuna de adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) vacunas de Synchrovax (CTL Immuno) vacuna de melanoma (CTL Immuno) vacuna de p21-RAS (GemVax) terapia con dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) vacuna anticancerlgena (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) !3-aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
estrogenos estrogenos conjugados etinilestradiol clorotrianiseno idenestrol prednisona metilprednisolona prednisolona aminoglutetimida leuprolida
Tabla 1.
caproato de goserelina
hidroxiprogesterona leuporelina
medroxiprogesterona bicalutamida
testosterona flutamida
propionato de testosterona octreotida
fluoximesterona nilutamida
metiltestosterona mitotano
dietilestilbestrol P-04 (Novogen)
megestrol 2-metoxiestradiol
tamoxifeno (EntreMed)
toremofina dexametasona arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinamicos
talaporfina (Light Sciences) bacteriofeoforbida de Pd
Theralux (Theratechnologies) (Yeda) texafirina de lutecio
motexafina-gadolinio (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) hipericina
Inhibidores de tirosina cinasa
imatinib (Novartis) Kahalide F (PharmaMar)
leflunomida (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
erlotinib (Oncogene Science) PKC412 (Novartis) fenoxodiol O
canertjnib (Pfizer) trastuzumab (Genentech)
escualamina (Genaera) C225 (ImClone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone)
Diversos agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, BCX-1777 (inhibidor de PNP,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
tocladesina (agonista de AMP ranpimasa
clclico, Ribapharm) (estimulante de ribonucleasa, Alfacell) Aventis) inhibidor de la slntesis, Dong-A)
CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy tirapazamina (agente de reduccion,
Medical) SRI International)
P54 (inhibidor de COX-2, N-acetilcistelna
Phytopharm) (agente de reduccion, Zambon)
CapCell™ (estimulante de CYP450, R-flurbiprofeno (inhibidor de NF-
Bavarian Nordic) kappaB, Encore)
GCS-IOO (antagonista de gal3, 3cPa (inhibidor de NF-kappaB,
GlycoGenesys) inmunogeno de G17DT (inhibidor Active Biotech)
de gastrina, Aphton) seocalcitol (agonista del receptor de
efaproxiral (oxigenador, Allos vitamina D, Leo)
Therapeutics) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN,
PI-88 (inhibidor de heparanasa, Progen) TransMolecular)
tesmilifeno (agonista de histamina, eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX
YM BioSciences) Oncology) acido minodronico (inhibidor de
histamina (agonista del receptor de histamina H2, Maxim) osteoclastos, Yamanouchi)
Tabla 1.
tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Indisulam (estimulante de p53,
Ribapharm) Eisai)
cilengitida (antagonista de integrina, aplidina (inhibidor de PPT,
Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (antagonista de IL-1, rituximab (anticuerpo frente a CD20,
Sanofi-Synthelabo) Genentech)
CCI-779 (inhibidor de la mTOR- gemtuzumab (anticuerpo frente a
cinasa, Wyeth) CD33, Wyeth Ayerst)
Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell PG2 (promotor de la
Pathways) hematopoyesis, Pharmagenesis)
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Immunol™ (enjuague bucal de
Pathways) triclosano, Endo)
AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) triacetiluridina (profarmaco de uridina, WelIstat)
WX-UK1 (inhibidor del activador de SN-4071 (agente antisarcoma,
plasminogeno, Wilex) Signature BioScience)
PBI-1402 (estimulante de PMN, TransMID-107™
ProMetic LifeSciences) (Inmunotoxina, KS
bortezomib (inhibidor de Biomedix)
proteasoma, Millennium) PCK-3145 (promotor de la
SRL-172 (estimulante de celulas T, apoptosis, Procyon)
SR Pharma) doranidazol (estimulador de la
TLK-286 (inhibidor de glutation-S- apoptosis, Pola)
transferasa, Telik) ChS-828 (agente citotoxico,
PT-100 (agonista del factor de Leo)
crecimiento, Point Therapeutics) acido transretinoico (diferenciador, NIH)
midostaurina (inhibidor de PKC, MX6 (promotor de la apoptosis,
Novartis) MAXIA)
briostatina-1 (estimulante de PKC, apomina (promotor de la apoptosis,
GPC Biotech) ILEX Oncology)
CDA-II (promotor de la apoptosis, urocidina (promotor de la apoptosis,
Everlife) Bioniche)
SDX-101 (promotor de la apoptosis, Ro-31-7453 (promotor de la
Salmedix) apoptosis, La Roche)
ceflatonina (promotor de la brostalicina (promotor de la
apoptosis, ChemGenex) apoptosis, Pharmacia)
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para el tratamiento de artritis reumatoide, lupus sistemico, asma, rinitis alergica, PTI, esclerosis multiple, leucemia, cancer de mama, melanoma maligno.
5 En el presente documento tambien se dan a conocer metodos para tratar o prevenir un estado inflamatorio, estado inmunologico, estado autoinmunitario, estado alergico, estado reumatico, estado trombotico, cancer, infeccion, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad neuroinflamatoria, enfermedad cardiovascular o estado metabolico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de formula I o una sal, tautomero, estereoisomero o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
10 En el presente documento tambien se dan a conocer metodos de inhibicion de una cinasa en una celula que expresa dicha cinasa, que comprende poner en contacto dicha celula con una cantidad eficaz de un compuesto de formula I o una sal, tautomero, estereoisomero o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion, la cinasa es Syk, FLT3, JAK1 o JAK2 o JAK3 o BTK, o mutantes o isoformas de las mismas, o combinaciones de dos o mas de las mismas. Los estados inmunologicos representativos para los que los compuestos de formula I son utiles 15 para su tratamiento o prevention incluyen, pero no se limitan a, slndrome de Behcet, enfermedades de mastocitos no alergicas (por ejemplo, mastocitosis y tratamiento de anafilaxia), espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis reumatoide (AR), esclerosis multiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, enfermedad de Graves, rechazo de trasplante, rechazo de trasplante humoral, rechazo de trasplante no humoral, rechazo de trasplante celular, purpura trombocitopenica inmunitaria (PTI), purpura 20 trombocitopenica idiopatica, diabetes, respuesta inmunologica a infestation bacteriana, parasitaria, helmlntica o
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infeccion viral, eccema, dermatitis, enfermedad de injerto contra huesped, enfermedad de Goodpasture, enfermedad hemolltica del recien nacido, anemia hemolltica autoinmunitaria, slndrome antifosfollpido, vasculitis asociada a ANCA, slndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, penfigo vulgar, enfermedad del suero, crioglobulinemia mixta, neuropatla periferica asociada con anticuerpo anti-IgM, poliangiitis microscopica, tiroiditis de Hashimoto, slndrome de Sjogren, estados fibroticos (tal como los dependientes de los sistemas inmunitarios innato o adaptativo o celulas del mesenquima local) o cirrosis biliar primaria.
Los estados autoinmunitarios representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, anemia hemolltica autoinmunitaria (A1 HA), slndrome de Behcet, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I, enfermedad de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, purpura trombocitopenica idiopatica, lupus, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, miastenia grave, penfigo vulgar, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, esclerodermia, slndrome de Sjogren, colitis ulcerosa, o granulomatosis de Wegener.
Los estados alergicos representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, anafilaxia, fiebre del heno, conjuntivitis alergica, rinitis alergica, asma alergica, dermatitis atopica, eccema, urticaria, trastornos mucosos, trastornos tisulares y determinados trastornos gastrointestinales.
Los estados reumaticos representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, gota, espondilitis anquilosante u osteoartritis.
Los estados inflamatorios representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, vasculitis de tipo no ANCA (autoanticuerpo citoplasmatico anti-neutrofilo) (por ejemplo, en la que la funcion de Syk esta asociada a adhesion, diapedesis y/o activacion de neutrofilos), psoriasis, asma, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, urticaria cronica, ronchas, anafilaxia, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis qulstica, enfermedad inflamatoria del intestino, slndrome del intestino irritable, gota, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerosa, alergia a antlgenos intestinales (tal como enteropatla por gluten), diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I y diabetes tipo II) y obesidad. En algunas realizaciones, el estado inflamatorio es un estado dermatologico, tal como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, ronchas, eccema, esclerodermia o dermatitis. En otras realizaciones, el estado inflamatorio es un estado pulmonar inflamatorio, tal como, por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) o slndrome de dificultad respiratoria aguda/en el adulto (SDRA). En otras realizaciones, el estado inflamatorio es un estado gastrointestinal, tal como, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria idiopatica del intestino, slndrome del intestino irritable o colon espastico.
Las infecciones representativas para las que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, infestacion bacteriana, parasitaria, prionica, infecciones virales o infestacion helmlntica.
Los canceres representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, uterino, cuello uterino, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductivos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores transportados en la sangre.
Las enfermedades cardiovasculares representativas para las que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, reestenosis, aterosclerosis y sus consecuencias tales como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, dano isquemico al corazon, pulmon, intestino, rinon, hlgado, pancreas, bazo o cerebro.
Los estados metabolicos representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, obesidad y diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I y II). En una realizacion particular, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento o la prevencion de resistencia a la insulina. En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento o la prevencion de resistencia a la insulina que conduce a diabetes (por ejemplo, diabetes tipo II). En otra realizacion, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento o la prevencion de slndrome X o slndrome metabolico. En otra realizacion, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento o la prevencion de diabetes tipo II, diabetes tipo I, diabetes tipo I de aparicion lenta, diabetes inslpida (por ejemplo, diabetes inslpida neurogenica, diabetes inslpida nefrogenica, diabetes inslpida dipsogenica o diabetes inslpida gestacional), diabetes mellitus, diabetes mellitus gestacional, slndrome del ovario poliqulstico, diabetes de aparicion en la madurez, diabetes juvenil, diabetes insulinodependiente, diabetes no insulinodependiente, diabetes relacionada con malnutricion, diabetes con tendencia a la cetosis, prediabetes (por ejemplo, metabolismo de la glucosa afectado), diabetes relacionada con fibrosis qulstica, hemocromatosis y diabetes resistente a la cetosis.
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Las enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias representativas para las que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevention incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, dano y encefalitis viral (por ejemplo, VIH) o asociada a bacterias.
En el presente documento tambien se dan a conocer metodos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades y trastornos fibroticos. En una realization particular, en el presente documento se proporcionan metodos para el tratamiento o la prevencion de fibrosis pulmonar idiopatica, mielofibrosis, fibrosis hepatica, esteatofibrosis y esteatohepatitis.
En el presente documento tambien se dan a conocer metodos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades asociadas con acontecimientos tromboticos tales como, pero sin limitarse a, aterosclerosis, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquemico. La presente invention se refiere especlficamente a compuestos de formula I y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de estados inflamatorios, estados inmunologicos, estados autoinmunitarios, estados alergicos, estados reumaticos, estados tromboticos, cancer, infecciones, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neuroinflamatorias, enfermedades cardiovasculares y estados metabolicos, comprendiendo los metodos administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1.
Ademas, la presente invencion se refiere especlficamente a compuestos para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de cancer, en el que el cancer que va a tratarse es un tumor solido o un tumor de la sangre y el sistema inmunitario.
Ademas, la presente invencion se refiere especlficamente a compuestos, para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de cancer, en el que el tumor se origina del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica aguda y/o leucemia linfatica cronica. Ademas, la presente invencion se refiere especlficamente a compuestos, para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de cancer, en el que el tumor solido se origina del grupo de tumores del epitelio, la vejiga, el estomago, los rinones, de cabeza y cuello, el esofago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hlgado, el cerebro, la prostata, el tracto urogenital, el sistema linfatico, el estomago, la laringe, los huesos, incluyendo condrosarcoma y sarcoma de Ewing, celulas germinales, incluyendo tumores de tejido embrionario, y/o el pulmon, del grupo de leucemia monocltica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de celulas pequenas, cancer pancreatico, glioblastomas, neurofibroma, angiosarcoma, carcinoma de mama y/o melanoma maligno.
Ademas, la presente invencion se refiere especlficamente a los compuestos I para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades seleccionadas del grupo de artritis reumatoide, lupus sistemico, asma, esclerosis multiple, osteoartritis, lesion isquemica, arteritis de celulas gigantes, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes, fibrosis qulstica, psoriasis, slndrome de Sjogren y rechazo de trasplante de organos.
Ademas, la presente invencion se refiere especlficamente a compuestos para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades seleccionadas del grupo de enfermedad de Alzheimer, slndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandes, angiopatla amiloide cerebral, enfermedad de Creutzfeldt- Jakob, demencias frontotemporales, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson.
Ademas, la presente invencion se refiere especlficamente a compuestos para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades seleccionadas del grupo Leishmania, micobacterias, incluyendo M. leprae, M. tuberculosis y/o M. avium, Leishmania, Plasmodium, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de Epstein Barr, virus del herpes simples, virus de la hepatitis C.
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones a continuation: ac. (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (megahercio), min (minuto), mm (millmetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusion), eq. (equivalente), ml (mililitro), ml (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (acido acetico), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)- 3-etilcarbodiimida), ESI (ionization por Electrospray), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (dietil eter), EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografla de llquidos de alta resolution), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), CL (cromatografla de llquidos), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), EM (espectrometrla de masas), MTBE (metil terc-butil eter), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnetica nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), TA (temperatura ambiente), Tr (tiempo de retention), SPE (extraction de fase solida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano), CCF (cromatografla en capa fina), UV (ultravioleta).
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Description de los ensayos in vitro Ensayo con placas Flashplate con SYK
Se realizo el ensayo con cinasa o bien como ensayo con placas Flashplate de 384 pocillos (para, por ejemplo, medicion con un instrumento Topcount) o bien como ensayo con placas Image-Flashplate de 384 pocillos (para medicion con un sistema LEADseeker). Se incubaron SYK 2,5 nM, biotina-Aha-Aha-KEDPDYEWPSAKK 400 nM y ATP 10 mM (con adicion conocida de 33P-ATP/pocillo 0,3 mCi) en un volumen total de 50 ml (Hepes 60 mM, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,2 mM, Brij35 al 0,02%, BsA al 0,1%, pH 7,5) con o sin compuesto de prueba durante 1 hora a 30°C. Se detiene la reaction con 25 ml de EDTA 200 mM. Tras 30 min a 30°C, se retira el llquido y se lava cada pocillo tres veces con 100 ml de disolucion de cloruro de sodio al 0,9%. Se determina la reaction no especlfica en presencia de estaurosporina 0,1 mM. Se mide la radioactividad con un instrumento Topcount (cuando se usan placas Flashplate) o con un sistema LEADseeker (cuando se usan placas Image-Flashplate) respectivamente. Se calculan los resultados (por ejemplo valores de CI50) con herramientas de programa proporcionadas por el departamento de TI (por ejemplo Symyx Assay Explorer, Genedata Screener).
Ensayos in vivo
CIA
Para la induction de artritis inducida por colageno (CIA), se les inyectaron a ratones DBA/1 macho 500 ml de pristano por via i.p. el dla -21. El dla 0 se inmunizaron los ratones con 100 mg de colageno de pollo de tipo II (CII) en adyuvante de Freund completo (CFA) por via intradermica, distribuidos por los pabellones auditivos y un sitio en el lomo el dla 0. El dla 21, los ratones recibiran una inmunizacion de refuerzo por via i.p. (100 mg) con CII soluble en PBS. La dosificacion del inhibidor de Syk sera profilactica: empezara el dla 0 y continuara hasta el dla 10 y antes del refuerzo empezara el dla 20 y continuara hasta el dla 30. Se administraran los compuestos por via oral dos veces al dla a dosis de 3, 10 y 30 mg/kg. Se registraran el peso corporal y la puntuacion cllnica diariamente. Se clasifica la gravedad de la artritis usando un sistema de puntuacion cllnica basado en la evaluation de la inflamacion en las patas individuales. La escala para esta puntuacion cllnica oscila entre 0-4 para cada pata individual.
GIA
Para la induction de artritis inducida por glucosa-6-fosfato isomerasa (GIA) se inmunizaron ratones DBA/1 hembra con 100 mg de G6PI en adyuvante de Freund completo (CFA) por via intradermica, distribuidos por los pabellones auditivos y un sitio en el lomo el dla 0. La dosificacion del inhibidor de Syk sera profilactica empezando el dla 0 y continuado hasta el dla 14. Se administraran los compuestos por via oral dos veces al dla a dosis de 3, 10 y 30 mg/kg. Se registraran el peso corporal y la puntuacion cllnica diariamente. Se clasifica la gravedad de la artritis usando un sistema de puntuacion cllnica basado en la evaluation de la inflamacion en las patas individuales. La escala para esta puntuacion cllnica oscila entre 0-4 para cada pata individual.
Anteriormente y a continuation todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, “tratamiento final conventional” significa: se anade agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, a valores de entre 2 y 10, dependiendo de la constitution del producto final, se extrae la mezcla con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio y se evapora, y se purifica el residuo mediante cromatografla sobre gel de sllice y/o mediante cristalizacion. Valores de Rf en gel de sllice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometrla de masas (EM): EI (ionization por impacto electronico) M+
FAB (bombardeo con atomos rapidos) (M+H)+
ESI (ionization por Electrospray) (M+H)+
EM-APCI (espectrometrla de masas por ionization qulmica a presion atmosferica) (M+H)+.
Espectrometrla de masas (EM): EI (ionization por impacto electronico) M+
FAB (bombardeo con atomos rapidos) (M+H)+
ESI (ionization por Electrospray) (M+H)+
p.f. = punto de fusion Metodo de CL-EM:
Columna: ZORBAX SB-C8 30*4,6 mm, 3,5 um
Fase movil A: Agua + TFA al 0,03%
Fase movil B: ACN + TFA al 0,05%
Gradiente: el 5-95% de B en 2,5 minutos Flujo: 2,0 ml/min
5 Longitud de onda: UV1: 220 nm, UV2: 254 nm Barrido de masas: 100-900 Da
GCN2: Principio y condiciones del ensayo
Este ensayo puede cuantificar la actividad de la serina cinasa GCN2 (cinasa de control general control no desreprimible 2). Esta cinasa esta implicada en el metabolismo de estres de las celulas. Se activa tras agotamiento 10 (reduccion de aminoacidos). Su sustrato natural es elF2a (subunidad alfa del factor de iniciacion eucariota 2), un factor de traduccion, que se activa (fosforila) mediante GCN2 en el caso de un cuello de botella de aminoacidos en las celulas. Esto conduce a su vez a una parada de la slntesis de protelnas. La inhibicion de GCN2 da como resultado la detencion de este mecanismo: la celula no puede detener la produccion de protelnas tras el estres por “agotamiento”.
15 Se ejecuta el ensayo en dos etapas: la reaccion enzimatica y la etapa de detection. En la primera etapa, se incuba GCN2 con ATP 10 pM y 80 nM del sustrato elF2alpha marcado con GFP a temperatura ambiente. Se detiene la reaccion enzimatica mediante la adicion de EDTA. Se determina la cantidad de elF2alpha fosforilada mediante TR- FRET (Lanthascreen): se forma un complejo que consiste en anticuerpo y fosfo-elF2a marcada con GFP, lo que permite una FRET tras excitation a 340 nm. La actividad GCN2 es directamente proporcional a la razon de unidades 20 de fluorescencia a la longitud de onda de emision de 520 nm (longitud de onda para detectar la sensibilidad de fosfopeptidos = emision de GFP) con respecto a las unidades a 495 nm (longitud de onda de referencia = emision de quelato de terbio).
Concentraciones finales en la reaccion enzimatica
Hepes, pH 7,0
MgCl2
MnCl2
BSA
DMSO
ATP
DTT
GFP-elF2a
GCN2
50 mM 10 mM 5 mM 0,1%
1%
10 uM 2 mM
80 nM (sustrato) 30 nM (enzima)
Procedimiento de ensayo
4 uL 1,5 uL Incubation 4 uL
Incubacion 10 uL Incubacion Lectura
disolucion de enzima (en tampon de ensayo)
compuesto (en tampon de dilution de comp./DMSO al 6,3%)
20 min a TA
mezcla de sustrato/ATP (en tampon de ensayo)
90 min a TA
mezcla de detencion/deteccion (en tampon de dilucion de anticuerpo) 60 min a TA
Lanthascreen 340/495/520
25 Description convencional del equipo analltico
Se registro la 1H-RMN en un espectrometro Joel de 400 MHz, usando la senal residual de disolvente deuterado como referencia interna. Se notifican desplazamientos qulmicos (8) en ppm en relation con la senal de disolvente residual (8 = 2,49 ppm para 1H-RMN en DMSO-d6). Se notifican datos de 1H-RMN tal como sigue: desplazamiento qulmico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y numero de hidrogenos). La multiplicidad se abrevia tal como 30 sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (ancho).
Metodo de CL-EM:
Columna: Xbridge C8, 4,6 x 50 mm 5 mm Fase movil A: Agua + TFA al 0,1%
Fase movil B: ACN + TFA al 0,1% Gradiente: el 5-95% de B en 3,5 minutos 5 Flujo: 0,8 ml/min
Longitud de onda: 254 nm Barrido de masas: 100-900 Da Ejemplo 1 La preparacion de
imagen7
se lleva a cabo de manera analoga al siguiente esquema:
imagen8
1.1 Preparacion de 2-(2-hidroxietil)-2-metil-6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (1)
A una disolucion de 2-amino-4-nitrofenol (1,00 g; 6,49 mmol; 1,00 eq.) en benceno (5,00 ml) a 0°C (bano de hielo) se 15 le anade trimetilaluminio (3,57 ml; 7,14 mmol; 1,10 eq.; 2,00 M en hexanos). Se agita la mezcla de reaccion durante 45 minutos, entonces se anade una disolucion de 3-bromo-3-metildihidrofuran-2(3H)-ona (0,73 ml; 6,49 mmol; 1,00
eq.) en diclorometano (5,00 ml) y se deja que la disolucion resultante se caliente hasta temperatura ambiente. Tras el calentamiento, se calienta el matraz de reaccion hasta 65°C durante 15 horas, entonces se enfria de nuevo hasta 0°C por medio de un bano de hielo.
Al matraz enfriado se le anade HCl 1 N (ac.) lentamente para extinguir la reaccion, que se agita durante 30 minutos 5 adicionales. Se extrae la mezcla de reaccion con acetato de etilo. Se secan las fracciones organicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Entonces se disuelve el residuo en ACN, entonces se calienta hasta reflujo durante la noche con carbonato de potasio (0,37 ml; 6,49 mmol; 1,00 eq.), lo que, tras filtrar a traves de un tapon de Celite y purificar a traves de cromatografia ultrarrapida, dio como resultado 2-(2-hidroxietil)-2-metil-6- nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,98 g, 60,1%). Jeol 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,95, 7,86, 7,86, 7,84, 10 7,84, 7,73, 7,73, 7,16, 7,14, 3,17, 3,16, 2,89, 2,73, 1,47. CL-EM: tr 2,35; m/z 252,96.
1.2 Preparacion de 6-amino-2-(2-hidroxietil)-2-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (2)
Se hace pasar un matraz que contiene 2-(2-hidroxietil)-2-metil-6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (983,30 mg; 3,90 mmol; 1,00 eq.) disuelta en metanol (10,00 ml) a traves de un reactor H-Cube usando un cartucho de Pd al 10%/C, a 1 ml por minuto, en modo de H2 completo a 30°C. Se proporciona el producto cuantitativamente tras la 15 concentracion del eluyente y se usa directamente en reacciones adicionales; CL-EM: tr 0,24 min; m/z 223,06.
1.3 Preparacion de 6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-(2-hidroxietil)-2-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (3)
En un matraz de fondo redondo limpio equipado con una barra de agitacion se disuelven 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina (500,00 mg; 2,99 mmol; 1,00 eq.) y 6-amino-2-(2-hidroxietil)-2-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (2) (0,73 g; 3,29 mmol; 1,10 eq.) en tetrahidrofurano (30 ml). A la disolucion agitada se le anade trietilamina (0,46 ml; 20 3,29 mmol; 1,10 eq.). Se agita la reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la finalizacion, se
concentra la mezcla de reaccion hasta un residuo, disuelto en diclorometano minirno y se purifica con cromatografia ultrarrapida usando un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano para dar 6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4- il)amino]-2-(2-hidroxietil)-2-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (3) (243,8 mg; 0,69 mmol; 23,1%); CL-EM: tr 2,82 min; m/z 353,09.
25 1.4 Preparacion de (3-nitrofenil)carbamato de 2-{6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-
1,4-benzoxazin-2-il}etilo (4)
imagen9
En un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitacion se disuelve 3-nitroanilina (78,31 mg; 0,57 mmol; 2,00 eq.) en THF. A esta mezcla se le anade N,N-dietiletanamina (0,08 ml; 0,57 mmol; 2,00 eq.) seguido de 30 cloruro-carbonato de 4-nitrofenilo (114,28 mg; 0,57 mmol; 2,00 eq.) por medio de una jeringa. Se deja que la mezcla de reaccion se agite durante 30 minutos. Al matraz de reaccion se le anade 6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]- 2-(2-hidroxietil)-2-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (3) (100,00 mg; 0,28 mmol; 1,00 eq.) en 1 ml de dimetilformamida. Se agita la reaccion durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla bruta de reaccion con acetato de etilo (200 ml) y se extrae con disolucion en salmuera. Se seca la fase organica sobre sulfato 35 de magnesio, se filtra y se concentra para dar un aceite viscoso bruto que se purifica con cromatografia ultrarrapida usando un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en hexanos seguido de un gradiente de metanol al 0-25% en acetato de etilo para dar (3-nitrofenil)carbamato de 2-{6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il}etilo (4) (35,9 mg; 0,07 mmol; 24,5%) como un solido de color hueso; Jeol 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,53, 8,53, 7,84, 7,84, 7,83, 7,83, 7,82, 7,82, 7,81, 7,73, 7,73, 7,72, 7,71, 7,71, 7,70, 7,54, 40 7,54, 7,52, 7,52, 7,50, 7,50, 4,22, 4,18, 3,15, 1,94, 1,42, 1,16, 1,15, 1,13. CL-EM: tr 3,57 min; m/z 517,15.
1.5 Preparacion de (3-aminofenil)carbamato de 2-{6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-1,4-benzoxazin-2-il}etilo (5)
imagen10
Se disuelve (3-nitrofenil)carbamato de 2-6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-2-iletilo (4) (144,70 mg; 0,28 mmol; 1,00 eq.) en metanol (35,00 ml), entonces se hace pasar a traves de un reactor H-Cube equipado un cartucho de Pt al 5%/C a 1 ml/min a 30°C en modo de H2 completo. Se purifica el 5 producto deseado mediante HPLC prep. usando un gradiente de acetonitrilo al 10-50% en agua con modificador de acido trifluoroacetico al 0,1% para dar un polvo blanco, (3-aminofenil)carbamato de 2-{6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4- il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il}etilo (5) (15,2 mg; 0,3 mmol; 11,2%); CL-EM: tr 3,70 min; m/z 518,12.
1.6 Ciclacion de (3-aminofenil)carbamato de 2-{6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H- 10 1,4-benzoxazin-2-il}etilo (5) para dar macrociclo (6)
imagen11
A un matraz de 2 bocas, equipado con condensador y barra de agitacion, se le anadio acetonitrilo (45 ml), dimetilformamida (5 ml) y acido trifluoroacetico (3,56 mg; 0,03 mmol; 1,00 eq.). Se llevo el recipiente de reaccion hasta reflujo. Al recipiente de reaccion se le anadio 2-(2-{[2-(3-aminofenil)etil]amino}etil)-6-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin- 15 4-il)amino]-2-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (6) (59,9 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (5 ml) gota a gota por medio de una bomba de jeringa. Se dejo que la reaccion llegara hasta reflujo durante 16 horas, entonces se concentro la mezcla bruta y se purifico por medio de HPLC prep. usando acetonitrilo al 10-40% en agua con modificador de acido trifluoroacetico al 0,1% para dar el producto deseado, 6 (9,6 mg; 0,02 mmol; 68,3%). Jeol 1H- RMN (400 MHz, METANOL-D3) 8 9,07, 8,37, 8,02, 8,01, 7,23, 7,23, 7,21, 7,19, 7,06, 7,05, 7,04, 6,92, 6,90, 6,78, 20 6,77, 6,75, 6,74, 6,73, 4,43, 4,40, 4,38, 4,19, 4,18, 4,17, 4,16, 4,15, 4,15, 2,99, 2,85, 2,65, 1,67; CL-EM: tr 2,35 min;
m/z 451,20.
Ejemplo 2
Preparacion de
imagen12
2.1 Preparation de (3-nitrobencil)carbamato de 2-{6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-1,4-benzoxazin-2-il}etilo (7)
imagen13
5 Se lleva a cabo la preparation de (7) de manera analoga al procedimiento descrito en la preparation de (4); rendimiento: 92,3 mg (0,17 mmol; 61,3%); CL-EM: tr 2,98 min; m/z 530,90.
2.2 Preparation de (3-aminobencil)carbamato de 2-{6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-1,4-benzoxazin-2-il}etilo (8)
imagen14
10 Se lleva a cabo la preparation de (8) partiendo de (7) de manera analoga al procedimiento descrito en la preparation de (5); rendimiento: 74,2 mg (0,15 mmol; 85,2%); CL-EM: tr 2,72; m/z 500,90.
2.3 Se lleva a cabo la preparation de (9) partiendo de (8) de manera analoga al procedimiento descrito en la preparation de (6); rendimiento: 3,1 mg (0,01 mmol; 4,5%); Jeol 1H-RMN (400 MHz, metanol-d3) 8 8,04, 8,03, 7,30, 7,29, 7,25, 7,19, 7,16, 7,14, 7,03, 6,99, 6,93, 4,40, 4,40, 4,25, 4,21, 4,19, 2,65, 1,62, 1,54, 1,28; CL-EM: tr 2,57 min; 15 m/z 465,18.
Ejemplo 3
Preparacion de
imagen15
3.1 Preparacion de 6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-N-[2-(3-nitro-fenil)etil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-2-carboxamida (10)
5
imagen16
Se colocan clorhidrato de 2-(3-nitrofenil)etanamina (100,00 mg; 0,49 mmol; 1,00 eq.), acido 6-[(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-carboxllico (SYN5052A) (174,06 mg; 0,49 mmol; 1,00 eq.), hexafluoro-fosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n',n'-tetra-metiluronio (375,28 mg; 0,99 mmol; 2,00 eq.) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,32 ml; 1,97 mmol; 4,00 eq.) en un vial de centelleo equipado con una 10 barra de agitacion. Se lleva la mezcla a DMF (3,00 ml). Se agita la mezcla de reaccion durante 16 horas. Tras la finalizacion, se diluye la mezcla de reaccion con acetato de etilo (100 ml) y se extrae con disolucion en salmuera. Entonces se seca la fase organica sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y se purifica por medio de HPLC prep. usando un gradiente de acetonitrilo al 10-50% en agua con modificador de acido trifluoroacetico al 0,1% para dar 6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-metil-N-[2-(3-nitrofenil)etil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2- 15 carboxamida (10) (226,4 mg; 0,45 mmol; 91,6%); Jeol 1H-RMN (400 MHz, metanol-d3) 8 8,11, 8,10, 7,99, 7,98, 7,44, 7,42, 7,37, 7,35, 7,34, 7,17, 7,17, 7,15, 7,14, 6,98, 6,96, 4,10, 4,08, 3,57, 3,56, 3,12, 2,85, 2,84, 2,82, 2,80, 2,03, 2,00, 1,68, 1,36, 1,34, 1,25, 1,23, 1,21; CL-EM: tr 3,19 min; m/z 501,12.
3.2 Preparacion de N-[2-(3-aminofenil)etil]-6-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4- benzoxazin-2-carboxamida (11) a partir de (10)
imagen17
Se lleva a cabo la preparacion de (11) de manera analoga al procedimiento descrito en la preparacion de (5); rendimiento: 23,1 mg (0,05 mmol; 10,9%); Jeol 1H-RMN (400 MHz, metanol-da) 8 8,35, 8,11, 8,10, 7,40, 7,39, 7,34, 7,32, 7,23, 7,22, 7,20, 7,20, 7,11, 7,08, 7,06, 6,99, 6,97, 3,43, 3,39, 3,38, 3,36, 2,74, 2,72, 2,70, 2,65, 1,66; CL-EM: tr
2,03 min; m/z 471,18.
5 3.3 Se lleva a cabo la preparacion de (12) partiendo de (11) de manera analoga al procedimiento descrito en la
preparacion de (6); rendimiento: 2,1 mg (0,004 mmol; 12,2%); 1H-RMN (Jeol 400 MHz, metanol-d3) 8 8,27, 8,26, 8,24, 8,06, 8,05, 7,43, 7,41, 7,37, 7,34, 7,34, 7,23, 7,21, 7,19, 7,16, 7,16, 7,14, 7,14, 6,98, 6,96, 6,86, 6,84, 3,44, 3,44, 3,43, 3,42, 3,41, 3,39, 3,37, 3,36, 3,34, 3,33, 3,31, 2,67, 2,65, 2,64, 1,66; CL-EM: tr 0,65 min; m/z 435,18.
Ejemplo 4
10 Preparacion de
imagen18
4.1 Preparacion de 6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-N,2-dimetil-N-{2-[(3-nitrofenil)amino]-2-oxoetil}-3-oxo-3,4- dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-carboxamida (13)
imagen19
15 Se llevo a cabo la preparacion de (13) de manera analoga al procedimiento descrito en la preparacion de (11); rendimiento: 341,5 mg (0,63 mmol; 71,9%); CL-EM: tr 3,37 min; m/z 543,97.
4.2 Preparacion de N-{2-[(3-aminofenil)amino]-2-oxoetil}-6-[(2-cloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)amino]-N,2-dimetil-3-oxo- 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-2-carboxamida (14)
imagen20
Se lleva a cabo la preparacion de (14) de manera analoga al procedimiento descrito en la preparacion de (5); rendimiento: 42 mg (0,08 mmol; 44,6%); 1H-RMN (Jeol 400 MHz, metanol-d3) 8 8,07, 8,06, 7,99, 7,44, 7,44, 7,40, 7,39, 7,23, 7,23, 7,21, 7,20, 7,06, 7,04, 7,04, 7,03, 7,02, 7,02, 7,01, 4,10, 4,08, 3,33, 2,98, 1,72; CL-EM: tr 2,54 min; 5 m/z 513,81.
4.3 Se lleva a cabo la preparacion de (15) partiendo de (14) de manera analoga al procedimiento descrito en la preparacion de (6); rendimiento: 9,5 mg (0,02 mmol; 33,9%); Jeol 1H-RMN (400 MHz, metanol-d3) 8 9,38, 9,29, 8,40, 8,05, 8,04, 7,67, 7,37, 7,37, 7,25, 7,23, 7,17, 6,91, 6,77, 6,63, 6,61, 5,55, 5,51, 5,47, 4,38, 4,34, 4,02, 3,98, 3,94, 3,51,2,88, 2,85, 1,93, 1,86, 1,67; CL-EM: tr 2,44 min; m/z 478,19.
10 Ejemplo 5
Preparacion de “16” y “17”
imagen21
Se disuelve el racemato 15 (43 mg) en 3 de ml metanol + dietilamina al 0,5%. Se separan los enantiomeros mediante cromatografla SFC (sistema Minigram SFC, columna Chiralcel OJ-H de 250 mm x 4,6 mm, eluyente 15 isocratico: CO2 + 2-propanol al 30% + dietilamina al 0,5%, flujo: 5 ml/min). Debido a la precipitacion del racemato en el disolvente de inyeccion, vuelve a disolverse el racemato en mas disolvente de inyeccion varias veces. En algunas ejecuciones, el tubo del inyector automatico del SFC se atasca debido a la precipitacion de compuesto. Se limpian la aguja de inyeccion y otros tubos del inyector automatico y se continua con la inyeccion. Mediante el uso de este metodo, se recogen tres fracciones. La primera fraccion es el pico de disolvente de inyeccion (metanol), la segunda 20 fraccion es 10,6 mg del primer enantiomero de elucion 16 y la tercera fraccion, 8 mg del segundo enantiomero de elucion 17. No se determina la configuracion absoluta de ningun compuesto.
Los siguientes compuestos se han preparado de manera analoga
compuesto n.°
estructura y/o nombre datos analiticos HPLC [min] / MS [M+1]
“B1”
F 1 tl H f^YNYsrYNY° N\jYN hn 9 r°
“B2”
hn^n^nh / o
“B3”
h_jQ Cn n 0,76/421,6
“B4”
/ O^N \ }=N HN N )> y~\i _____________Ql___"________________________ 0,69/450,5
compuesto n.°
estructura y/o nombre datos analiticos HPLC [min] / MS [M+1]
“B5”
r0^O^NH \=N V C. \\ ) 0,68/481,9
“B6”
0 LH .J ^ ^7 NH U H H p 0,65/478,7
“B7”
\ O 0^=^ ZI o ' 0,71/578,0
“B8”
F CVnhQ VN r^o -“A Yh ____0 ^_____ 0,71/591,9
compuesto n.°
estructura y/o nombre datos analiticos HPLC [min] / MS [M+1]
“B9”
F 7 0 >=0 7, ^ \-----N 0,68/606,0
“B10”
o ___L^C>^ N^N 0 N H 1 H F 0,77/449,5
“B11”
HN fr-Q-o-J ^0 0,74/495,6
“B12”
j^C H > ">qO ________________________________________ 0,79/509,7
compuesto n.°
estructura y/o nombre datos analiticos HPLC [min] / MS [M+1]
“B13”
0 P 7 T X|''0N~~ iXIr*0 0^ 0,64/605,8
“B14”
F H M Js. °vN^r^ ^ N^N 0 \ nh H 0,96/521,0
“B15”
°v\ H Vy o/YS f 0 >o V (n—^ y—N 1,01/536,9
“B16”
/~H HNN oV=VN^ / yj)-v7_h 1,05/551,0
“B17”
N—4 \ / J V-Y N—\ H <K H _rvo° o < -= K^f v<N> N—H H X0 1,00/605,4
compuesto n.°
estructura y/o nombre datos analiticos HPLC [min] / MS [M+1]
“B18”
0 A/ 1M H ^NH H 1,00/600,1
“B19”
Q U" r>0 hn<^n 0,92/508,7
“B20”
0N\ H /=\ 0, V—N f H K N—s. —0 N /) H \ \ 1,21/657,6
“B21”
HN u ^ \ F H 0 N 7 Q n—rv j H V/-0 0 / 1,08/579,0
compuesto n.°
estructura y/o nombre datos analiticos HPLC [min] / MS [M+1]
“B22”
H H N—/ V-N yO sX,' M HN \\ // H 0,98/537,0
“B23”
0 ff0 ^ (Tr NV° 1 0,93/508,9
“B24”
0 j6's'Xo \( .yy H 1,20/569,2
“B25”
o— j-CK 6 !? HN ^ >^0 1,23/629,2
compuesto n.°
estructura y/o nombre datos analiticos HPLC [min] / MS [M+1]
“B26”
0,98/605,3
“B27”
°\\ H O^VCK." N-----' )—N O—O y—N F H K N—\ —o N /) "VthT 1,24/657,6
“B28”
o— HN-------^ ^------o V t H\ F h o >o Uv+A 1,22/629,2
Datos farmacoloqicos
Tabla 1 Inhibicion de Syk y GCN2 de alqunos compuestos representativos de formula I
Compuesto n.°
IC50 de SYK (ensayo enzimatico) IC50 de GCN2 (ensayo enzimatico)
“6”
A
“9”
A
“12”
C C
“15”
A B
“16”
B C
“17”
A B
“B1”
C
“B2”
A
“B3”
-21% *
“B4”
-17%
“B5”
C
“B6”
-5%
“B7”
C
“B8”
-11%
“B9”
-1%
“B10”
-7%
“B11”
C B
5
10
15
20
25
30
35
40
Compuesto n.°
IC50 de SYK (ensayo enzimatico) IC50 de GCN2 (ensayo enzimatico)
“B12”
C B
“B13”
-7%
“B14”
-9%
“B15”
B
“B16”
B
“B17”
C
“B18”
-14% B
“B19”
B
“B20”
B C
“B21”
“B22”
-14%
“B23”
B B
“B24”
-23%
“B25”
B
“B26”
“B27”
-40%
“B28”
-14%
IC50: <0,3 pM = A 0,3-3 pM = B 3-50 pM = C * el 100% corresponde a un efecto cero - el 50% corresponde a IC50
Los compuestos mostrados en la tabla 1 son compuestos particularmente preferidos segun la invencion.
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
Ejemplo A: Viales para inyeccion
Se ajusta una disolucion de 100 g de un principio activo de formula I y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua destilada dos veces a pH 6,5 usando acido clorhldrico 2 N, se filtra de manera esteril, se transfiere a viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella de manera esteril. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de formula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Disolucion
Se prepara una disolucion a partir de 1 g de un principio activo de formula I, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. Se ajusta el pH a 6,8, se lleva la disolucion hasta 1 I y se esteriliza mediante irradiacion. Esta disolucion puede usarse en forma de gotas oftalmicas.
Ejemplo D: Unguento
Se mezclan 500 mg de un principio activo de formula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo de formula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para dar comprimidos, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo F: Grageas
De manera analoga al ejemplo E se comprimen comprimidos y posteriormente se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Capsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de formula I de manera convencional en capsulas de gelatina dura, de modo que cada capsula contiene 20 mg del principio activo.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo H: Ampollas
Se filtra de manera esteril una disolucion de 1 kg de principio activo de formula I en 60 l de agua destilada dos veces, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella de manera esteril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
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10
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Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula I
    imagen1
    en la que
    imagen2
    indica fenileno o 2,3-dihidro-indol-1,6-dnlo, estando cada uno de ellos no sustituido o monosustituido con OA, X indica Hal,
    Y indica alquilo que tiene 1,2, 3 o 4 atomos de C,
    L1 indica (CH2)nNR1CO, (CH2)n, NH(CH2)n, OCH2CHOH, NHCO(CH2)n, CO(CH2)nNR1, CONR2, (CH2)nCONR1 O(CH2)pCONR1, NR1CONR3CHR4CONR1, SO2NR1(CH2)pCONR1 o O(CH2)pNR1CO,
    L2 indica O(CH2)p, (CH2)nNR1CO, O(CH2)pNR1CO, CHR5NR1CO o CHR3NR4CO,
    R1 indica H o metilo,
    R2 indica piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-pirazolilo, 1,2-dihidro-piridilo o
    tetrahidropiranilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono o disustituido con A y/u =O,
    R3 y R4 juntos indican una cadena de alquileno que tiene 2, 3 o 4 grupos CH2,
    R5 indica A o bencilo,
    A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden estar reemplazados por F y/o en el que uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O o N,
    Hal indica F, Cl, Br o I,
    n indica 0, 1, 2, 3 o 4,
    p indica 1, 2, 3 o 4,
    y solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  2. 2. Compuestos segun la reivindicacion 1, seleccionados del grupo
    N.°
    Nombre y/o estructura
    “6”
    F f\^ yyllyj n\^n i HN \
    “9”
    F /r^4 h // N N / H V=N Jj \w-N HN 6-v^ 0
    “12”
    F rU vr HN N----\ / 0_7\ \ /—N^q Y^/^/ H U
    “15”
    F H N / WN. n HN\ ^x°T' A \—-N^/^N 0 x— O
    N.°
    Nombre y/o estructura
    “16”
    imagen3
    “17”
    imagen4
    “B1”
    imagen5
    “B2”
    imagen6
    N.°
    Nombre y/o estructura
    “B3”
    h—o tfN N F HN N-^° xxc>r
    “B4”
    O-H ) }=N HN^ N. /) Q> H
    “B5”
    r°"CxH \=N V o N\\ ) o=vV“'
    “B6”
    0 j[h r —N\ oj ^ NH J/^N U H H F
    imagen7
    N.°
    Nombre y/o estructura
    “B10”
    r^XX °yNH —■r"°\y—, n^n H r
    “B11”
    h ,p HN\ H ^0
    “B12”
    o H // /y<A=0 F HN-W HN o > N=< ,-----v \ 0^
    imagen8
    N.°
    Nombre y/o estructura
    “B17”
    N—4 /) \ / $ 7^<rs nrQ^u > \ /\ N H H O
    “B18”
    0 _ \LH °w? AV B ^NH Kf h rv°>co
    “B19”
    0 1 H o-K^1\ Cj9 ° v 1 FN____oJ^f ""nAnY
    “B20”
    9\ h OT-Vhv, o=<H M ^ "°k nk C^O—j}----N
    N.°
    imagen9
    Nombre y/o estructura
    “B22”
    imagen10
    imagen11
    N.°
    Nombre y/o estructura
    “B25”
    o— F-dN o ^ HN F >=0
    “B26”
    Q f nddvi!) H
    “B27”
    p OK H K N—v —O N. /) "W
    “B28”
    o— HN--------^ ^-------0 N ^ V f HN F 1 \ H n y^o
    y solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  3. 3. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I segun las reivindicaciones 1-2 y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque un compuesto de formula II
    imagen12
    en la que
    imagen13
    Li, L2, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicacion 1,
    se cicla,
    y/o
    una base o acido de formula I se convierte en una de sus sales.
  4. 4. Composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente un portador, excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Compuestos de formula I y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para su uso para el tratamiento y/o la prevencion de estados inflamatorios, estados inmunologicos, estados autoinmunitarios, estados alergicos, estados reumaticos, estados tromboticos, cancer, infecciones, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades neuroinflamatorias, enfermedades cardiovasculares y estados metabolicos.
  6. 6. Compuestos para su uso segun la reivindicacion 5 en el tratamiento y/o la prevencion de cancer, en los que el cancer que va a tratarse es un tumor solido o un tumor de la sangre y el sistema inmunitario.
  7. 7. Compuestos para su uso segun la reivindicacion 6, en los que el tumor solido se origina del grupo de tumores del epitelio, la vejiga, el estomago, los rinones, de cabeza y cuello, el esofago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hlgado, el cerebro, la prostata, el tracto genitourinario, el sistema linfatico, el estomago, la laringe, los huesos, incluyendo condrosarcoma y sarcoma de Ewing, celulas germinales, incluyendo tumores de tejido embrionario, y/o el pulmon, del grupo de leucemia monocltica, adenocarcinoma de pulmon, carcinomas de pulmon de celulas pequenas, cancer pancreatico, glioblastomas, neurofibroma, angiosarcoma, carcinoma de mama y/o melanoma maligno.
  8. 8. Compuestos para su uso segun la reivindicacion 5 en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades seleccionadas del grupo de artritis reumatoide, lupus sistemico, asma, esclerosis multiple, osteoartritis, lesion isquemica, arteritis de celulas gigantes, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes, fibrosis qulstica, psoriasis, slndrome de Sjogren y rechazo de trasplante de organo.
  9. 9. Compuestos para su uso segun la reivindicacion 5 en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades seleccionadas del grupo de enfermedad de Alzheimer, slndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandes, angiografla amiloide cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencias frototemporales, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson.
  10. 10. Compuestos para su uso segun la reivindicacion 5 en el tratamiento y/o la prevention de enfermedades seleccionadas del grupo Leishmania, micobacterias, incluyendo M. leprae, M. tuberculosis y/o M. avium, Leishmania, Plasmodium, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de Epstein Barr, virus del herpes simple, virus de la hepatitis C.
    5 11. Composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o
    sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de farmaco adicional.
  11. 12. Conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
    (a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, sales y 10 estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones,
    y
    (b) una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional.
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