JP4886511B2 - ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法 - Google Patents

２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法 Download PDF

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Description

１ 関連特許
この出願は、米国特許法第１１９条１１９（ｅ）項に基づき、２００３年７月３０日出願の出願番号第６０／４９１，６４１号（代理人整理番号第２８５７５／ＵＳ／ＵＳ／２号）２００３年１２月１９日出願の出願番号第６０／５３１，５９８号（代理人整理番号第２８５７５／ＵＳ／８号）および２００４年５月１５日に出願の出願番号第６０／５７２，２５６（代理人整理番号第２８５７５／ＵＳ／９号）の利益を主張する。
２ 発明の分野
本発明は、一般に２，４−ピリミジンジアミン化合物、そして当該化合物、中間体、当該化合物を生成する合成方法および当該化合物の使用法、また自己免疫疾患および・またはそれに伴う症状の治療または予防などのような様々な状況における組成物を含んだ薬剤組成物に関連する。
３ 発明の背景
ＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）の高親和性受容体および・またはＩｇＧ（ＦｃγＲＩ）の高親和性受容体のようなＦｃ受容体の架橋結合は、多数の有害事象の原因である化学伝達物質の放出をもたらす、肥満細胞、好塩基性細胞およびその他の免疫細胞中のシグナルカスケードを活性化する。例えばこのような架橋結合は、脱顆粒により顆粒中の貯蔵部位からの、ヒスタミンのようなタイプＩ（即時）アナフィラキシー性過敏反応の前もって形成されたメディエータの放出の原因となる。これはまた、ロイコトリエンやプロスタグランジンまた血小板活性化因子（ＰＡＦ）を含む、炎症反応において重要な役割を果たす他のメディエータの放出をもたらす。Ｆｃ受容体の架橋結合により合成および放出される追加的なメディエータに、サイトカインおよび一酸化窒素が含まれる。
ＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩのようなＦｃ受容体の架橋結合によって活性化されたシグナルカスケードには数々の細胞タンパク質が含まれる。細胞内の信号伝播体の中で最も重要なものはチロシンキナーゼである。また、他の情報伝達カスケードと同様、ＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩ受容体の架橋結合に関連したシグナル変換経路に含まれる重要なチロシンキナーゼはＳｙｋキナーゼである（概説はＶａｌｅｎｔ ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｉｎｔｌ． Ｊ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ７５（４）：２５７−３６２を参照）。
ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩ受容体の架橋結合の結果放出されたメディエータは多数の有害事象の発現の原因となる、あるいは重要な役割を果たすため、それらの放出の原因となるシグナルカスケードを抑制することのできる化合物の可用性が強く望まれる。さらに、Ｓｙｋキナーゼの重要な役割および他の受容体シグナルカスケードのため、Ｓｙｋキナーゼを抑制することのできる化合物の可用性もまた強く望まれる。
Ｖａｌｅｎｔ ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｉｎｔｌ． Ｊ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ７５（４）：２５７−３６２
４ 発明の要約
一つの態様において、当発明は、以下により詳しく説明されるように、おびただしい数の生物活性を有した新規の２，４−ピリミジンジアミン化合物を提供する。当該化合物は、通常以下の構造式および番号付けの方式を有する２，４−ピリミジンジアミン「核」を含む：
Figure 0004886511
 当発明の化合物は第２級アミンを形成するためにＣ２窒素（Ｎ２）で置換され、またさらにＣ４窒素（Ｎ４）、Ｃ５および・またはＣ６の位置のうち一つ以上の位置で置換される。Ｎ４で置換された場合、置換基は第２級アミンを形成する。Ｎ２の置換基も他の位置の任意的な置換基と同様、広範囲にわたる特徴および物理化学的特性を有する。例えば、置換基は分岐、直鎖、直鎖または環状アルキル、分岐、直鎖または環状ヘテロアルキル、単環または多環アリル、単環または多環ヘテロアリルまたはこれらの基の組み合わせであり得る。これらの置換基は、以下にさらに詳しく説明されるように、さらに置換されることがある。
Ｎ２および・またはＮ４置換基は、それらの対応する窒素原子に直接結合している場合も、あるいは同一のまたは異なったリンカーを通して対応する窒素原子から離れている場合もある。リンカーの性質は多様であり、分子の一つの部分を別の部分から隔てるために有用な原子あるいは基の実質的にいかなる組み合わせでも含まれる可能性がある。例えばリンカーは炭化水素架橋（例えばメタノ、エタノ、プロパノ、プロパ［１］エノ、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノなどのような飽和または不飽和アルキレノ）、単環または多環炭化水素架橋（例えば［１，２］ベンゼノ、［２，３］ナフタレノなど）、単純な非環式ヘテロ原子またはヘテロアルキルジイル架橋（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＰＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、その他）、単環または多環ヘテロアリル架橋（例えば、［３，４］フラノ、ピリジノ、チオフェノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピラジジノ、ピロリジノ、その他）、あるいはこれらの架橋の組み合わせであり得る。
Ｎ２、Ｎ４、Ｃ５および・またはＣ６の位置の置換基は、任意的なリンカーと同様、一つ以上の同一のあるいは異なった置換基によってさらに置換されることがある。これらの置換基の性質は多様である。適切な置換基の非限定的な例には、分岐、直鎖あるいは環状のアルキル；単環あるいは多環アリル；分岐、直鎖あるいは環状のヘテロアルキル；単環あるいは多環ヘテロアリル；ハロ；分岐、直鎖あるいは環状のハロアルキル；ヒドロキシル；オキソ；チオキソ；分岐、直鎖あるいは環状のアルコキシ；分岐、直鎖あるいは環状のハロアルコキシ；トリフルオロメトキシ；単環あるいは多環のアリルオキシ；単環あるいは多環のヘテロアリルオキシ；エーテル；アルコール；硫化物；チオエーテル；スルファニル（チオール）；イミン；アゾ；アジド；アミン（第１級、第２級、および第３級）；二トリル（任意の異性体）；シアン酸塩（任意の異性体）；チオシアン酸塩（任意の異性体）；ニトロソ；ニトロ；ジアゾ；スルホキシド；スルホニル；スルホン酸；スルファミド；スルホンアミド；スルファミン酸エステル；アルデヒド；ケトン；カルボン酸；エステル；アミド；アミジン；フォルマジン；アミノ酸；アセチレン；カルバメート；ラクトン；ラクタム；グルコシド；グルコンユリド；スルホン；ケタール；アセタール；チオケタール；オキシム；オキサミド酸；オキサミドエステル、その他、およびこれらの基の組み合わせが含まれる。反応的な機能性を有する置換基は、当技術分野において周知であるように、保護されている場合も保護されていない場合もあり得る。
一つの例示的な実施例において、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、化学構造式（Ｉ）によって表される化合物であり：
Figure 0004886511
 その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここで：
Ｌ１およびＬ２はそれぞれに独立して、直接結合およびリンカーから成るグループから選択されており；
Ｒ２およびＲ４ は以下に記述されたものであり；
Ｒ５は、Ｒ６；一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル；一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；および一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから成るグループから選択され；
各Ｒ６はそれぞれに独立して、水素、電気陰性基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）パーハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）パーハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、
−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、
−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、および−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１０）アリル、一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ６−Ｃ１６）アリルアルキル、一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された５−１０員のヘテロアリル、および一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された６−１６員のヘテロアリルアルキルからなるグループから選択され；
Ｒ８はＲａ、Ｒｂ、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったＲａまたはＲｂで任意的に置換されたＲａ、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったＲａまたはＲｂで任意的に置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから成るグループから選択され；
各Ｒａはそれぞれに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリル、フェニル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリルアルキル、ベンジル、２−６員のヘテロアルキル、３−８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４−１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５−１０員のヘテロアリルおよび６−１６員のヘテロアリルアルキルから成るグループから選択され；
各Ｒｂは＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、
−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、
−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、
−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから成るグループから選択された適切な基であり；
各Ｒｃはそれぞれに独立して保護基またはＲａであるか、あるいはまた各Ｒｃはそれが結合している窒素原子とまとまって、５から８員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一のまたは異なったＲａあるいは適切なＲｂ基で任意的に置換され得；
各Ｒｄはそれぞれ独立して保護基またはＲａであり；
各ｍはそれぞれ独立して１から３までの整数であり；また
各ｎはそれぞれ独立して０から３までの整数である。
一つの実施例において、Ｒ５はＦであり、またＲ６は水素である。
別の態様において当発明は、２，４−ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを提供する。このようなプロドラッグは、プロドラッグの形態のままで活性である場合、あるいは生理的またはその他の条件下で活性薬物の形態に変換されるまで不活性である場合がある。当発明のプロドラッグにおいて、一つ以上の２，４−ピリミジンジアミン化合物の官能基が、一般的に加水分解、酵素的開裂あるいはその他の開裂機構により分子から開裂して官能基を生成する使用条件下で、プロモエティ中に含まれる。例えば、第１級または第２級アミノ基が、開裂して第１級または第２級アミノ基を生成する使用条件下でアミドプロモエティ中に含まれることがある。従って、当発明のプロドラッグには、活性２，４−ピリミジンジアミン薬剤化合物を生成する条件下で開裂する、一つ以上の２，４−ピリミジンジアミン化合物の官能基をマスクする、「プログループ」と呼ばれる特殊な保護基が含まれる。プロモエティ中に包含するためにプログループによりマスクされる２，４−ピリミジンジアミン化合物内の官能基には、これらに限定はされないが、アミン（第１級および第２級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、カルボキシル、カルボニル、フェノール、カテコール、ジオール、アルキン、リン酸塩などが含まれる。希望の使用条件下で開裂可能なプロモエティを生成するのためにこのような官能基をマスクするのに適した、無数のプログループが当技術分野で知られている。これらのプログループはすべて、単独であれ組み合わせであれ、当発明のプロドラッグに含まれている。当発明のプロドラッグに含まれる可能性のある、第１級または第２級アミン基を生成するプロモエティの具体例には、これらに限定はされないが、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルおよびスルフェニルが含まれる。当発明のプロドラッグに含まれる可能性のある、スルファニル基を生成するプロモエティの具体例には、これらに限定はされないが、チオエーテル、例えばＳ−メチル誘導体（モノチオ、ジチオ、オキシチオ、アミノチオアセタル）、シリルチオエーテル、チオエステル、チオ炭酸、チオカルバメート、非対称 ジスルフィドなどが含まれる。当発明のプロドラッグに含まれる可能性のある、ヒドロキシル基を生成するプロモエティの具体例には、これらに限定はされないが、スルホン酸塩、エステルおよび炭酸塩が含まれる。当発明のプロドラッグに含まれる可能性のある、カルボキシル基を生成するプロモエティの具体例には、これらに限定はされないが、エステル（シリルエステル、オキサミド酸エステルおよびチオエステルを含む）、アミドおよびヒドラジドが含まれる。
一つの例示的実施例において、当発明のプロドラッグは、ＲｃおよびＲｄの保護基がプログループである化学構造式（Ｉ）によって表される化合物である。
別の例示的実施例において、当発明のプロドラッグは化学構造式（ＩＩ）によって表される化合物であり：
Figure 0004886511
 その塩、水和物、溶媒和物および Ｎ−オキシドを含み、ここで：
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものであり；
Ｒ２ｂはプログループであり；
Ｒ４ｂはプログループあるいは例えばメチルのようなアルキル基であり、またさらに例によって定義される。
別の態様において、当発明は一つ以上の化合物および・または当発明のプロドラッグ、および適切な基材、賦形剤または希釈剤から成る組成物を提供する。基材、賦形剤または希釈剤の実際の特性は当該組成物の希望の使用法によって異なり、また獣医科での使用に適したまたは許容できるものからヒトヘの使用に適したまたは許容できるものヘと多岐に及んでいる。
また別の態様では、当発明は２，４−ピリミジンジアミン化合物および当発明のプロドラッグの合成に有用な中間物質を提供する。一つの実施例において、当該中間物質は化学構造式（ＩＩＩ）によって表される４−ピリミジンアミン：
Figure 0004886511
 その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬ２は化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものであり；ＬＧは例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＳＭｅまたはハロ（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のような離脱基であり；またＲ４ｃは水素、プログループ、アルキル基あるいはここに記述されているようなものである。
別の実施例において、中間物質は化学構造式（ＩＶ）によって表される２−ピリミジンアミンであり：
Figure 0004886511
 その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここでＲ２、Ｒ５、Ｒ６およびＬ１は化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものであり；ＬＧは例えば−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＳＭｅまたはハロ（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のような離脱基である。
さらに別の実施例において、当該中間物質は化学構造式（Ｖ）によって表される４−アミノ−あるいは４−ヒドロキシ−２−ピリミジンアミンであり：
Figure 0004886511
 その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここでＲ２、Ｒ５、Ｒ６およびＬ１は化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものであり、Ｒ７はアミノ基あるいはヒドロキシル基であり、またＲ２ｃは水素あるいはプログループである。
別の実施例において、当該中間物質は化学構造式（ＶＩ）によって表されるＮ４−置換シトシンであり：
Figure 0004886511
 その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬ２は化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものであり、またＲ４ｃは化学構造式（ＩＩＩ）において先に定義されたものである。
さらに別の態様において、当発明は２，４−ピリミジンジアミン化合物および当発明のプロドラッグの合成方法を提供する。一つの実施例において当該方法は、化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンあるいは化学構造式（ＩＩ）によって表されるプロドラッグを生成するために、化学構造式（ＩＩＩ）によって表される４−ピリミジンアミンを化学式ＨＲ２ｃＮ−Ｌ１−Ｒ２のアミンと反応させることを含み、ここでＬ１、Ｒ２およびＲ２ｃは化学構造式（ＩＶ）について先に定義されたものである。
別の実施例において当該方法は、化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンあるいは化学構造式（ＩＩ）によって表されるプロドラッグを生成するため、化学構造式（ＩＶ）によって表される２−ピリミジンアミンを化学式Ｒ４−Ｌ２−ＮＨＲ４ｃのアミンと反応させることを含み、ここでＬ４、Ｒ４およびＲ４ｃは化学構造式（ＩＩＩ）について先に定義されたものである。
さらに別の実施例において当方法は、化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンあるいは化学構造式（ＩＩ）によって表されるプロドラッグを生成するため、化学構造式（Ｖ）によって表される４−アミノ−２−ピリミジンアミン（ここでＲ７はアミノ基）を化学式Ｒ４−Ｌ２−ＮＨＲ４ｃのアミンと反応させることを含み、ここでＬ２、Ｒ４およびＲ４ｃは化学構造式（ＩＩＩ）について先に定義されたものである。一方、４−アミノ−２−ピリミジンアミンが化学式Ｒ４−Ｌ２−ＬＧの化合物と反応させられることもあり、ここでＲ４およびＬ２は化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものであり、またＬＧは離脱基である。
また別の実施例において当該方法は、化学構造式（ＩＶ）によって表される２−ピリミジンアミンを生成するために化学構造式（Ｖ）によって表される４−ヒドロキシ−２−ピリミジンアミン（Ｒ７はヒドロキシル基）をハロゲン化すること、またこのピリミジンアミンを上述のように適切なアミンと反応させることを含む。
さらに別の実施例において当該方法は、化学構造式（ＩＩＩ）によって表される４−ピリミジンアミンを生成するために化学構造式（ＶＩ）によって表されるＮ４−置換シトシンをハロゲン化すること、またこのピリミジンアミンを上述のように適切なアミンと反応させることを含む。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、肥満細胞、好塩基球、好中球および・または好酸球のような免疫細胞の脱顆粒の強力な抑制剤である。従ってさらにまた別の態様において、当発明はこのような細胞の脱顆粒を調整、特に抑制する方法を提供する。当該方法には通常、当該細胞の脱顆粒に効果のある、２，４−ピリミジンジアミン化合物または当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび・または組成物を、脱顆粒する細胞に適量接触させることが含まれる。当該方法は、細胞の脱顆粒により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、生体外で実行されることもあるいは生体外で実行されることもある。
いかなる動作論理によっても拘束されないことを意図する一方で、ＩｇＥ（「ＦｃεＲＩ」）および・またはＩｇＧ（「ＦｃγＲＩ」）の高親和性Ｆｃ受容体の架橋結合により開始された情報伝達カスケードを阻害あるいは抑制することにより、２，４−ピリミジンジアミン化合物が、少なくとも部分的に脱顆粒抑制作用を発動することが生化学データにより確認されている。実際に２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ＦｃεＲＩ−媒介およびＦｃγＲＩ−媒介の両方の脱顆粒の強力な抑制剤である。結果として、２，４−ピリミジン化合物は、マクロファージ、肥満細胞、好塩基球、好中球および・または好酸球を含み、またこれらに限定されないようなＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩ受容体を発現する任意の細胞中において、これらのＦｃ受容体シグナルカスケードを抑制するために使用される。
当方法はまた、このようなＦｃ受容体シグナルカスケードを活性化させた結果起こる後続加工の調整、特に抑制を可能にする。このような後続加工には、これらに限定はされないが、ＦｃεＲＩ−媒介および・またはＦｃγＲＩ−媒介の脱顆粒、サイトカインの生成および・またはロイコトリエンやプロスタグランジンのような脂質メディエータの生成および・または放出が含まれる。当方法は通常、上記の細胞タイプのうちの一つのようなＦｃ受容体を発現する細胞を、Ｆｃ受容体シグナルカスケードおよび・またはこのシグナルカスケードの活性化によって起こる後続加工を調整または抑制するのに効果的な量の２，４−ピリミジンジアミン化合物あるいは当発明のプロドラッグ、またはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物［訳者注１参照］、Ｎ−オキシドおよび・または組成物に接触させることを含む。当方法は、脱顆粒の際の顆粒特異的化学伝達物質の放出、サイトカインの放出および・または合成、および・またはロイコトリエンやプロスタグランジンのような脂質メディエータの放出および・または合成により引き起こされる疾病のような、受容体シグナルカスケードにより特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、生体外で実行されることもあるし、あるいは生体外で実行されることもある。
さらに別の態様において当発明は、ＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩ−シグナルカスケードのようなＦｃ受容体シグナルカスケードの活性化の結果起こる化学伝達物の放出により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療および・または予防の方法を提供する。当方法は獣医科において動物に使用されることも、あるいはヒトに使用されることもある。当方法は通常、当該疾病を治療または予防するのに効果的な量の２，４−ピリミジンジアミン化合物または当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび・または組成物を対象動物あるいはヒトに投与することを含む。前述のように、特定の免疫細胞におけるＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩ受容体シグナルカスケードの活性化は、ｌ多種多様な疾病の薬理学的メディエータである様々な化学物質の放出および・または合成の原因となる。これらの疾病のいずれもが、当発明の方法に基づいて治療あるいは予防され得る。
例えば、肥満細胞および好塩基球において、ＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩシグナルカスケードの活性化は、アトピー性および・またはタイプＩの過敏反応（例えばヒスタミン、トリプターゼのようなプロテアーゼなど）の前もって形成されたメディエータの、脱顆粒プロセスを介した即時放出（即ち受容体活性化から１−３分以内）の原因となる。このようなアトピー性またはタイプＩの過敏反応には、これらに限定はされないが、環境アレルゲンおよびその他のアレルゲン（例えば花粉、昆虫毒および・または動物毒、食物、薬物、着色染料など）ヘのアナフィラキシー性反応、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギーぜんそく、アトピー性皮膚炎、湿疹、じんま疹、粘膜の疾患、組織異常および特定の胃腸疾患が含まれる。
脱顆粒を介した、前もって形成されたメディエータの即時的な放出の後に、中でも血小板活性化因子（ＰＡＦ）、プロスタグランジンおよびロイコトリエン（例えばＬＴＣ４）を含む、その他の様々な化学伝達物質の放出および・または合成、またＴＮＦa、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３などのようなサイトカインのデノボ合成および放出が続く。これらの二つのプロセスの初期は受容体活性化の３分から３０分後に、また後半は受容体活性化の３分から７時間後に起こる。これらの「後期」メディエータは、ある部分、上記のアトピー性およびタイプＩの過敏反応の慢性症状の原因であり、また加えて炎症および炎症性疾患（例えば変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、けいれん性結腸など）、軽度の傷（例えば強皮症、線維症の亢進、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管けいれん、偏頭痛、再還流傷害および心筋梗塞後症候群）、および複合乾燥症・症候群などの化学伝達物質であると考えられている。これらの疾病のすべてが、当発明の方法に基づいて治療あるいは予防され得る。
当発明の方法に基づいて治療あるいは予防することのできるさらなる疾病に、好塩基球および・または肥満細胞の病理に関連した疾病が含まれる。このような疾病の例には、これらに限定はされないが、強皮症のような皮膚疾患、心筋梗塞後症候群のような心疾患、肺の筋肉の変化または再形成のような肺疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、また炎症性腸疾患（けいれん性結腸）のような腸の疾病が含まれる。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物はまた、チロシンキナーゼＳｙｋキナーゼの強力な抑制剤である。従って、さらに別の態様において、当発明はＳｙｋキナーゼの活性の調整、特に抑制方法を提供する。当方法は通常、ＳｙｋキナーゼあるいはＳｙｋキナーゼを含む細胞を、Ｓｙｋキナーゼの活性を調整あるいは抑制するのに効果的な量の２，４−ピリミジンジアミン化合物または当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび・または組成物に接触させることを含む。一つの実施例において当該Ｓｙｋキナーゼは、単離あるいは組み替えＳｙｋキナーゼである。別の実施例において当該Ｓｙｋキナーゼは、例えば肥満細胞あるいは好塩基球などの細胞により発現された、内因性あるいは組み換えＳｙｋキナーゼである。当方法は、Ｓｙｋキナーゼの活性により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、生体外で実行されることもあるし、あるいは生体外で実行されることもある。
いかなる特定の動作論理によっても拘束されないことを意図しつつ、当発明の２，４−ピリミジンジアミンは、主としてＦｃεＲＩのガンマ鎖ホモダイマー（例えば図２参照）によって活性化されるＳｙｋキナーゼを抑制することにより、細胞の脱顆粒および・または他の化学伝達物質の放出を抑制すると考えられている。このガンマ鎖ホモダイマーはＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃαＲＩを含む他のＦｃ受容体に共有されている。これらのすべての受容体について、細胞内の情報伝達は一般的なガンマ鎖ホモダイマーにより媒介される。これらの受容体の結合および凝集により、Ｓｙｋキナーゼのようなチロシンキナーゼの動員および活性化が起こる。これらの一般的なシグナル伝達活性の結果、ここに記述された２，４−ピリミジンジアミン化合物は、これらの受容体により誘発された細胞応答と同様、このＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃαＲＩのようなガンマ鎖ホモダイマーを有するＦｃ受容体のシグナルカスケードを調整、特に抑制するために使用される。
Ｓｙｋキナーゼは、他のシグナルカスケードにおいて重要な役割を果たすことが知られている。例えばＳｙｋキナーゼはＢ−細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のエフェクター（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２１：１４８−１５４）であり、また好中球におけるインテグリンソリッド印刷層３（１）、ソリッド印刷層３（２）およびソリッド印刷層３（３）シグナル伝達の必須成分（Ｍｏｃｓａｉ ｅｔ ａｌ．， ２００２， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６：５４７−５５８）である。ここに記述されている２，４−ピリミジンジアミン化合物はＳｙｋキナーゼの強力な抑制剤であるため、例えば、これらのシグナルカスケードによって引き起こされる細胞応答と同様、Ｆｃ受容体、ＢＣＲおよびインテグリンシグナルカスケードのような、Ｓｙｋが関与する任意のシグナルカスケードを調整、特に抑制するために使用することができる。調整、あるいは抑制された特定の細胞応答は、当技術分野で周知のように、一部、特定の細胞の種類および受容体シグナルカスケードに依存して決まる。２，４−ピリミジンジアミン化合物により調整あるいは抑制される細胞応答の非限定的な例に、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞移動、食作用（例えばマクロファージにおける）、カルシウムイオン流出（例えば肥満細胞、好塩基球、好中球、好酸球およびＢ−細胞における）、血小板凝集、および細胞成熟（例えばＢ細胞における）が含まれる。
従って、別の態様において当発明は、Ｓｙｋが関与する情報伝達カスケードを調整、特に抑制する方法を提供する。当方法は通常、Ｓｙｋ依存性の受容体またはＳｙｋ依存性の受容体を発現する細胞を、情報伝達カスケードを調整または抑制するのに効果的な量の２，４−ピリミジンジアミン化合物または当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび・または組成物に接触させることを含む。当方法はまた、特定なＳｙｋ依存性の情報伝達カスケードの活性化により起こる下流工程または細胞応答の調整、特に抑制に使用される。当方法は、Ｓｙｋが関与することが知られていないあるいはそれが後に知られるような任意の情報伝達カスケードを調整するために実行されることもある。当方法は、Ｓｙｋ依存性の情報伝達カスケードの活性により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、生体外で実行されることもあるし、あるいは生体外で実行されることもある。このような疾病の非限定的な例として上述の疾病が含まれる。
また細胞データおよび動物データにより、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物を自己免疫疾患および・またはそのような疾病の症状を治療あるいは予防するために使用することもできることが確認されている。当方法は通常、自己免疫疾患に罹っているあるいは自己免疫疾患を発現する危険のある被検体に、自己免疫疾患および・またはそれに関連した症状を治療または予防するために効果的な量の２，４−ピリミジンジアミンまたは当発明のプロドラッグ、あるいはそれらの適切な塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または組成物を投与することを含む。２，４−ピリミジンジアミン化合物により治療または予防することのできる自己免疫疾患には、通常非アナフィラキシー性過敏反応（タイプＩＩ、タイプＩＩＩおよび・または タイプＩＶ過敏反応）に関連する疾病および・または、少なくとも部分的に単球中のＦｃγＲシグナルカスケードの活性化によって媒介された疾病が含まれる。このような自己免疫疾患には、これらに限定はされないが、しばしば単一組織または単一細胞型の自己免疫疾患として指定される自己免疫疾患、およびしばしば全身性自己免疫疾患を含むものとして指定される自己免疫疾患が含まれる。しばしば単一組織または単一細胞型の自己免疫疾患として指定される疾病の非限定的な例には、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎などが含まれる。しばしば全身性自己免疫疾患を含むものとして指定される疾病の非限定的な例としては、全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡などが含まれる。
６ 好適実施例の詳細な説明
６．１ 定義
当明細書での使用において、以下の用語は次の意味を有するように意図される：
「アルキル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの一つの炭素原子から水素原子を一つ除去することによって得られる、規定数の炭素原子（即ち、Ｃ１−Ｃ６は１つから６つの炭素原子を意味する）を有する一価の飽和または不飽和の分岐、直鎖あるいは環状炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、これらに限定はされないが、エタニル、エテニル、エチニルのようなメチルエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルのようなプロピル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなど；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチル；およびその他が含まれる。特定の飽和レベルを意図する場合は、以下に記されるように、「アルカニル」、「アルケニル」および・または「アルキニル」などの名称が使用される。好適実施例において、当アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルである。
「アルカニル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルカンの一つの炭素原子から水素原子を一つ除去することによって得られる、分岐、直鎖あるいは環状の飽和アルキルを指す。典型的なアルカニル基には、これらに限定はされないが、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン１−イルなどのようなプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）のようなブタニル、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなど；およびその他が含まれる。好適実施例において、当アルカニル基は（Ｃ１−Ｃ６）のアルカニルである。
「アルケニル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルケンの一つの炭素原子から水素原子を一つ除去することによって得られる、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分岐、直鎖あるいは環状アルキルを指す。当該グループの二重結合はシスまたはトランス構造のいずれかである。典型的なアルケニル基には、これらに限定はされないが、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イルのようなプロペニル；シクロプロパ−２−エン−１−イル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル；およびその他が含まれる。好適実施例において、当アルケニル基は（Ｃ２−Ｃ６）のアルケニルである。
「アルキニル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルキンの一つの炭素原子から水素原子を一つ除去することによって得られる、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分岐、直鎖あるいは環状アルキルを指す。典型的なアルキニル基には、これらに限定はされないが、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニル；およびその他が含まれる。好適実施例において、当アルキニル基は（Ｃ２−Ｃ６）のアルキニルである。
「アルキルジイル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの二つの異なった炭素原子の各々から一つの水素原子を除去するか、あるいは親アルカン、アルケンまたはアルキンの一つの炭素原子から二つの水素原子を除去することによって得られる、規定数の炭素原子（即ち、Ｃ１−Ｃ６は１つから６つの炭素原子を意味する）を有する二価の飽和または不飽和の分岐、直鎖あるいは環状炭化水素基を指す。二つの一価のラジカル中心あるいは二価のそれぞれのラジカル中心は、同一のまたは異なった原子と結合することができる。典型的なアルキルジイル基には、これらに限定はされないが、メタンジイル；エタン−１，１−ジイルｌ、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイルなどのエチルジイル；プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−２−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロパ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−イン−１，３−ジイルなどのようなプロピルジイル；ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイルなどのブチルジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロパ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなど；およびその他が含まれる。特定の飽和レベルを意図する場合は、アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび・またはアルキニルジイルなどの名称が使用される。二つの価が同じ炭素原子上にあるあることを特に意図する場合は、「アルキリデン」という名称が使用される。好適実施例において、当アルキルジイル基は（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルジイルである。また、ラジカル中心が末端炭素にある飽和非環状アルカニルジイル基、例えばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）；およびその他（以下に定義されるアルキレノとも呼ばれる）も好適である。
「アルキレノ」とは、それ自身または他の置換基の一部として、直鎖の親アルカン、アルケンまたはアルキンの二つの端末炭素原子のそれぞれから一つの水素原子を取り除くことによって得られる、二つの端末一価ラジカル中心を有する直鎖の飽和または不飽和アルキルジイル基を指す。特定のアルキレノ中に二重結合あるいは三重結合が存在する場合、そのロカントは角括弧内に示される。典型的なアルキレノ基には、これらに限定はされないが、メタノ；エタノ、エテノ、エチノのようなエチレノ；プロパノ、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ−［１］イノなどのようなプロピレノ；ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノ、などのブチレノ；およびその他が含まれる。特定の飽和レベルを意図する場合は、アルカノ、アルケノおよび・またはアルキノなどの名称が使用される。好適実施例において、当アルキレノ基は（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ３）のアルキレノである。また、直鎖の飽和アルカノ基、例えばメタノ、エタノ、プロパノ、ブタノ、およびその他も好適である。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」および「ヘテロアルキレノ」とは、それ自身または他の置換基の一部として、一つ以上の炭素原子がそれぞれ独立して、同一あるいは異なったヘテロ原子またはヘテロ原子基と入れ替えられた、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキレノ基をそれぞれ指す。炭素原子と入れ替わることのできる典型的なヘテロ原子および・またはヘテロ原子基には、これらに限定はされないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、およびそれらの組み合わせなどが含まれ、ここで各Ｒ’はそれぞれ独立して水素あるいは（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルである。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、環状の「アルキル」および「ヘテロアルキル」基をそれぞれ指す。ヘテロアルキル基について、ヘテロ原子は分子の残りの部分に結合した位置を占めることができる。典型的なシクロアルキル基には、これらに限定はされないが、シクロプロピル；シクロブタニルおよびシクロブテニルのようなシクロブチル；シクロペンタニルおよびシクロペンテニルのようなシクロペンチル；シクロヘキサニルおよびシクロヘクセニルのようなシクロヘキシル；およびその他が含まれる。典型的なヘテロシクロアルキル基には、これらに限定はされないが、テトラヒドロフラニル（例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなど）、ピペリジニル（例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イルなど）、モルホリニル（例えばモルホリン−３−イル、モルホリン−４−イルなど）ピペラジニル（例えばピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルなど）、およびその他が含まれる。
「非環状ヘテロ原子架橋」とは、骨格原子が限定的にヘテロ原子および・またはヘテロ原子基である二価の架橋を指す。典型的な非環状ヘテロ原子架橋には、これらに限定はされないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、およびそれらの組み合わせなどが含まれ、ここで各Ｒ’は独立して水素あるいは（Ｃ１−Ｃ６）のアルキルである。
「親芳香族環系」とは、共役p電子系を有する不飽和の環状または多環系を指す。特に、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなどのような、一つ以上の環が芳香族であり、また一つ以上の環が飽和あるいは不飽和である縮合環系が「親芳香族環系」の定義内に含まれている。典型的な親芳香族環系には、これらに限定はされないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレン、およびその他、またそれらの各種の水素異性体が含まれる。
「アリル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することによって得られる、規定数の炭素原子（即ち、Ｃ１−Ｃ１５は１から１５の炭素原子を意味する）を有する一価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリル基には、これらに限定はされないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン、およびその他、またそれらの各種の水素異性体から派生した基が含まれる。好適実施例において、当アリル基は（Ｃ５−Ｃ１５）のアリルであり、（Ｃ５−Ｃ１０）であることがさらに好適である。特に好適なアリルはシクロペンタジエニル、フェニルおよびナフチルである。
「アリルアリル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、二つ以上の同一のあるいは同一ではない親芳香族環系が単結合により直接結合しており、このような直接的環結合の数が関連する親芳香族環系の数より一つ少ないような環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより得られる、一価の炭化水素基を指す。典型的なアリルアリル基には、これらに限定はされないが、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチル、およびその他が含まれる。アリルアリル基内の炭素原子の数が特定されている場合、その数は各親芳香族環を成す炭素原子を指す。例えば、（Ｃ５−Ｃ１５）のアリルアリルは、各芳香族環が５から１５の炭素から成る、たとえばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニル−ナフチルなどのアリルアリル基である。望ましくは、アリルアリル基の各親芳香族環系は独立して（Ｃ５−Ｃ１５）の芳香族であり、さらに望ましくは（Ｃ５−Ｃ１０）の芳香族である。すべての親芳香族環系が同一である、例えばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどのアリルアリル基もまた望ましい。
「ビアリル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、単結合により直接結合された二つの同一の親芳香族系を有するアリルアリル基を指す。典型的なビアリル基には、これらに限定はされないが、ビフェニル、ビナフチル、ビアンスラシル、およびその他が含まれる。望ましくは当芳香族環系は（Ｃ５−Ｃ１５）の芳香族環であり、より望ましくは（Ｃ５−Ｃ１０）の芳香族環である。特に望ましいビアリル基はビフェニルである。
「アリルアルキル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、炭素原子、典型的には端末またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の一つがアリル基と置き換えられている環状アルキル基を指す。典型的なアリルアルキル基には、これらに限定はされないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、、２−ナフトフェニルエタン−１−イルおよびその他が含まれる。特定のアルキル部分を意図する場合は、アリルアルカニル、アリルアルケニルおよび・またはアリルアルキニルなどの名称が使用される。好適実施例において、当アリルアルキル基は（Ｃ６−Ｃ２１）のアリルアルキル、例えばアリルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）であり、またアリル部分は（Ｃ５−Ｃ１５）である。特に好適な実施例において、当アリルアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１３）、例えばアリルアルキル基アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）であり、またアリル部分は（Ｃ５−Ｃ１０）である。
「親ヘテロ芳香族環系」とは、一つ以上の炭素原子がそれぞれ独立して同一のまたは異なったヘテロ原子あるいはヘテロ原子基と置き換えられている親芳香族環系を指す。炭素原子と置き換えられる典型的なヘテロ原子あるいはヘテロ原子基には、これらに限定はされないが、Ｎ、ＮＨ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓｉ、などが含まれる。「親ヘテロ芳香族環系」の定義内に特に含まれるものとして、一つ以上の環が芳香族であり、また一つ以上の環が飽和または不飽和である、例えばベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどのような縮合環系がある。また「親ヘテロ芳香族系」の定義内に特に含まれるものとして、一般的な置換基を含むことが認識されている、例えばベンゾピロンおよび１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールのような環がある。「親ヘテロ芳香族系」の定義から特に除外されているものとしては、環状ポリエチレングリコールのような環状ポリアルキレングリコールに融合したベンゼン環がある。典型的な親ヘテロ芳香族環系には、これらに限定はされないが、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサキシン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、b−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、およびその他が含まれる。
「ヘテロアリル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、規定数の環原子（例えば「５−１４員」とは５角形から１４角形の環原子を意味する）を有する、親ヘテロ芳香族環系の一つの原子から一つの水素原子を除去することによって得られる一価のヘテロ芳香族基を指す。典型的なヘテロアリル基には、これらに限定はされないが、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジアキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサジン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、b−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、およびそれらの各種水素異性体から派生する基が含まれる。好適実施例において、当ヘテロアリル基は５−１４員のヘテロアリルであり、特に望ましくは５−１０員のヘテロアリルである。
「ヘテロアリル−ヘテロアリル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、二つ以上の同一なまたは同一でない親ヘテロ芳香族環系が単結合により直接結合しており、このような直接的環結合の数が関連する親芳香族環系の数より一つ少ないような環系の一つの原子から一つの水素原子を除去することによって得られる一価のヘテロ芳香族基を指す。典型的なヘテロアリル−ヘテロアリル基には、これらに限定はされないが、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが含まれる。原子の数を特定する場合には、その数は各親ヘテロ芳香族環系を構成する原子の数を指す。例えば５−１５員のヘテロアリル−ヘテロアリルとは、各親ヘテロ芳香族環系が５から１５の原子から成る、例えばビピリジル、トリプリジルなどのヘテロアリル−ヘテロアリル基である。望ましくは、各親ヘテロ芳香族環系はそれぞれに独立して５−１５員のヘテロ芳香族であり、より望ましくは５−１０員のヘテロ芳香族である。すべての親ヘテロ芳香族環系がみな同一であるヘテロアリル−ヘテロアリル基もまた望ましい。
「ビヘテロアリル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、単結合により直接結合した二つの同一な親ヘテロ芳香族環系を有するヘテロアリル−ヘテロアリル基を指す。典型的なビヘテロアリル基には、これらに限定はされないが、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニル、およびその他が含まれる。望ましくは、当ヘテロ芳香族環系は５−１５員のヘテロ芳香族環であり、より望ましくは５−１０員のヘテロ芳香族環である。
「ヘテロアリルアルキル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、炭素原子、典型的には端末またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の一つがヘテロアリル基と置き換えられている環状アルキル基を指す。特定のアルキル部分を意図する場合は、ヘテロアリルアルカニル、ヘテロアリルアルケニルおよび・またはヘテロアリルアルキニルなどの名称が使用される。好適実施例において、当ヘテロアリルアルキル基は６−２１員のヘテロアリルアルキルであり、例えばヘテロアリルアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またヘテロアリル部分は５−１５員のヘテロアリルである。特に好適な実施例において、当ヘテロアリルアルキルは６−１３員のヘテロアリルアルキルであり、例えばアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、またヘテロアリル部分は５−１０員のヘテロアリルである。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、特記されていない限り、それ自身または他の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「ハロアルキル」とは、それ自身または他の置換基の一部として、一つ以上の水素原子がハロゲンと置き換えられているアルキル基を指す。従って、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルからパーハロアルキルまでを含むことを意図している。例えば「（Ｃ１−Ｃ２）ハロアルキル］という表現には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどが含まれる。
上記で定義された基は、よく知られている追加的な置換基を表すための、当技術分野で一般に使用されている接頭辞および・または接尾辞を含むことがある。例として、「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は化学式−ＯＲ”の基を、「アルキルアミン」は化学式−ＮＨＲ”の基を、また「ジアルキルアミン」は化学式−ＮＲ”Ｒ”の基を指し、ここで各Ｒ”はそれぞれに独立してアルキルである。別の例として、「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は化学式−ＯＲ’’’の基を指しここでＲ’’’はハロアルキルである。
「保護基」とは分子内の反応性の官能基に結合した場合に当官能基の反応性をマスク、減少または予防する原子群を指す。通常保護基は、合成過程で必要に応じて除去される。保護基の例はＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄ、１９９９， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹおよびＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌｓ、１−８， １９７１−１９９６， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹに見られる。代表的なアミノ保護基には、これらに限定はされないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）およびその他が含まれる。代表的ヒドロキシル保護基には、これらに限定はされないが、ヒドロキシル基がアシル化またはアルキル化されている、ベンジル、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えばＴＭＳまたはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテルや、ベンジルおよびトリチルエーテルなどが含まれる。
「プロドラッグ」とは、活性２，４−ピリミジンジアミン薬物を放出するために、体内などの使用条件下での変化を必要とする、活性２，４−ピリミジンジアミン化合物（薬物）の誘導体を指す。プロドラッグは、必ずしもというわけではないが、活性薬物に変化するまでしばしば薬理学的に不活性である。プロドラッグは通常、特定の使用条件下で開裂のような返還を遂げるプロモエティを形成して官能基、また活性２，４−ピリミジンアミン薬を放出するための、プログループの活性（以下に定義する）に部分的に必要とされる２，４−ピリミジンジアミン薬内の官能基をマスクすることによって得られる。当該プロモエティの開裂は、加水分解反応などにより自然発生的に起こることも、また酵素、光、酸または塩基など他の作用因子によって、あるいは温度変化のような物理的あるいは環境パラメータの変化またはそれらに触れるによって媒介あるいは誘発されることもある。当該作用因子は、プロドラッグが投与細胞内に存在する酵素または胃の酸性状態のように、使用条件に対し内因性なものであることも、あるいは外的に供給されたものであることもあり得る。
その結果得られたプロモエティと同様、プロドラッグを生成するために２，４−ピリミジンジアミン化合物内の官能基をマスクするのに適した多種多様なプログループが当技術分野でよく知られている。例えばヒドロキシル官能基は、生体内で加水分解されてヒドロキシル基を提供する、スルホン酸塩、エステルまたは炭酸塩プロモエティとしてマスクされる。アミノ官能基は、生体内で加水分解されてアミノ基を提供する、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロモエティとしてマスクされる。カルボキシル基は、生体内で加水分解されてカルボキシル基を提供する、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロモエティとしてマスクされる。窒素保護基および当発明の窒素プロドラッグには、アミド、カルバメートなどと同様、低級アルキル基が含まれる。適切なプログループおよびそれらに対応するプロモエティのその他の具体例は、当技術分野に精通した技術者に明白なものである。
「プログループ」とは、プロモエティを形成するために活性２，４−ピリミジンジアミン薬物内の官能基をマスクするために使用された場合、当該薬物をプロドラッグに変換する保護基の種類を指す。プログループは通常、特定の使用条件下で開裂することのできる結合法によって当該薬物の官能基に結合している。従って、プログループとは、特定の使用条件下で開裂して官能基を放出するプロモエティの部分のことをいう。具体例として、化学式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアミドプロモエティには、プログループ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が含まれる。
「Ｆｃ受容体」とは、免疫グロブリンのＦｃ部分（特定の定常領域を含む）と結合する、細胞表面分子群の一員を指す。各Ｆｃ受容体は、特定のタイプの免疫グロブリンに結合する。例えばＦｃα受容体（「ＦｃαＲ」）はＩｇＡ、ＦｃεＲはＩｇＥ、またＦｃγＲはＩｇＧに結合する。
ＦｃαＲ群には、ＩｇＡ／ＩｇＭの上皮輸送に関与する高分子Ｉｇ受容体、ミクロイド（ｍｙｃｌｏｉｄ）特異的受容体ＲｃαＲＩ（ＣＤ８９とも呼ばれる）、Ｆｃα／μＲ、および少なくとも二つの代替的ＩｇＡ受容体が含まれる（最近の調査についてはＭｏｎｔｅｉｒｏ ＆ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ， ２００３， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ， ａｄｖａｎｃｅｄ ｅ−ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎを参照）。ＦｃαＲＩは、好中球、好酸球、単球・マクロファージ、樹枝状細胞、およびクーパー細胞上で発現される。ＦｃαＲＩには、一つのアルファ鎖、および細胞質ドメインに活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有し、またＳｙｋキナーゼをリン酸化するＦｃＲガンマホモダイマーが含まれる。
ＦｃεＲ群には、ＦｃεＲＩおよびＦｃεＲＩＩ（ＣＤ２３としても知られる）として指定された二つのタイプが含まれる。ＦｃεＲＩは、肥満細胞、好塩基球、および好酸球上に見られる、単量体ＩｇＥを細胞表面に固定する高親和性の受容体（約１０１０Ｍ−１の親和性でＩｇＥと結合する）である。ＦｃεＲＩは、一つのアルファ鎖、一つのガンマ鎖、および上述のガンマ鎖ホモダイマーを有する。ＦｃεＲＩＩは、単核食細胞、Ｂリンパ球、好酸球、および血小板上で発現される低親和性の受容体である。ＦｃεＲＩＩには単一のポリペプチド鎖が含まれ、ガンマ鎖ホモダイマーは含まれない。
ＦｃγＲ群には、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４としても知られる）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２としても知られる）およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６としても知られる）として指定された三つのタイプが含まれる。ＦｃγＲＩは、肥満細胞、好塩基球、単核細胞、好中球、好酸球、樹枝状細胞［訳者注２参照］および食細胞上に見られる、単量体ＩｇＧを細胞表面に固定する高親和性の受容体（１０８Ｍ−１の親和性でＩｇＧ１と結合する）である。ＦｃγＲＩには、一つのアルファ鎖と、ＦｃαＲＩおよびＦｃεＲＩに共有されるガンマ鎖ダイマーが含まれる。
ＦｃγＲＩＩは、好中球、単球、好酸球、血小板、およびＢリンパ球上で発現される、低親和性の受容体である。ＦｃγＲＩＩには一つのアルファ鎖が含まれ、上述のガンマ鎖ホモダイマーは含まれない。
ＦｃγＲＩＩＩは、ＮＫ、好酸球、マクロファージ、好中球、および肥満細胞上で発現される、低親和性の受容体（５ｘ１０５Ｍ−１の親和性でＩｇＧ１と結合する）である。これには一つのアルファ鎖と、ＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩ、およびＦｃγＲＩによって共有されるガンマホモダイマーが含まれる。
当業者は、これら各種のＦｃ受容体、そしてそれらを発現する細胞種のサブユニット構造および結合特性は完全に明らかではないことを認識する。上記の考察はこれらの受容体に関する現在の最新技術を単に反映しているに過ぎず（例えばＩｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ： Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊａｎｅｗａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ、２００１， ＩＳＢＮ ０−８１５３−３６４２−ｘ， Ｆｉｇｕｒｅ ９．３０ ａｔ ｐｐ． ３７１（３７１ページ、図９．３０）参照）、ここに記載された化合物によって規制される無数の受容体シグナルカスケードに関して制限することはは意図されていない。
「Ｆｃ受容体の媒介による脱顆粒」または「Ｆｃ受容体の誘発による脱顆粒」とは、Ｆｃ受容体の架橋結合によって開始されたＦｃ受容体情報伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。
「ＩｇＥの誘発による脱顆粒」または「ＦｃεＲＩの媒介による脱顆粒」とは、ＦｃeＲ１と結合したＩｇＥの架橋結合により開始されたＩｇＥ受容体情報伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。当該架橋結合は、ＩｇＥ特異的アレルゲン、またはその他の、抗ＩｇＥ抗体のような多価結合因子によって誘発される。図２を見ると、肥満細胞および・または好塩基球において、脱顆粒の原因となるＦｃεＲＩシグナルカスケードは、上流および下流の二つの段階に分けられる。上流段階には、カルシウムイオン動員（図２で「Ｃａ２＋」として表される；さらに図３も参照のこと）以前に起こるすべてのプロセスが含まれる。下流段階には、カルシウムイオン動員およびその下流のすべてのプロセスが含まれる。ＦｃεＲＩの媒介による脱顆粒を抑制する化合物は、ＦｃεＲＩの媒介による情報伝達カスケードと平行したどの時点でも作用し得る。ＦｃεＲＩの媒介による上流脱顆粒を選択的に抑制する化合物は、カルシウムイオン動員が誘発される時点よりも上流のＦｃεＲＩシグナルカスケード部分を抑制するように作用する。細胞基盤の分析において、ＦｃεＲＩの媒介による上流脱顆粒を選択的に抑制する化合物は、ＩｇＥ特異的アレルゲンあるいは結合因子（抗ＩｇＥ抗体のような）によって活性化または刺激された、肥満細胞または好塩基球のような細胞の脱顆粒は抑制するが、例えばカルシウムイオノフォアであるイオノマイシンおよびＡ２３１８７のような、ＦｃεＲＩシグナル伝達経路を回避する脱顆粒剤によって活性化または刺激された細胞の脱顆粒はじゅうぶんに抑制しない。
「ＩｇＧの誘発による脱顆粒」または「ＦｃγＲＩの媒介による脱顆粒」とは、ＦｃγＲＩと結合したＩｇＧの架橋結合によって開始されたＦｃγＲＩ情報伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。当該架橋結合は、ＩｇＧ特異的なアレルゲン、またはその他の抗ＩｇＧあるいは抗体の断片のような多価結合因子によって誘発される。ＦｃεＲＩシグナルカスケードと同様に、肥満細胞および好塩基球において、ＦｃγＲＩシグナルカスケードはまた、同じく上流および下流の二つの段階に分けられる脱顆粒の原因となる。ＦｃεＲＩの媒介による脱顆粒と同様、ＦｃγＲＩの媒介による上流脱顆粒を選択的に抑制する化合物は、カルシウムイオン動員が誘発される時点より上流で作用する。細胞基盤の分析において、ＦｃγＲＩの媒介による上流脱顆粒を選択的に抑制する化合物は、ＩｇＧ特異的アレルゲンあるいは結合因子（抗ＩｇＧ抗体またはその断片のような）によって活性化または刺激された、肥満細胞または好塩基球のような細胞の脱顆粒は抑制するが、例えばカルシウムイオノフォアであるイオノマイシンおよびＡ２３１８７のような、ＦｃγＲＩシグナル伝達経路を回避する脱顆粒剤によって活性化または刺激された細胞の脱顆粒はじゅうぶんに抑制しない。
「イオノフォアの誘発による脱顆粒」または「イオノフォアの媒介による脱顆粒」とは、例えばイオノマイシンあるいはＡ２３１８７のようなカルシウムイオノフォアにさらされることによって起こる、肥満細胞または好塩基球のような細胞の脱顆粒を指す。
「Ｓｙｋキナーゼ」とは、Ｂ細胞および他の造血細胞において発現される周知の７２ｋＤａ非受容体（細胞質の）脾臓タンパク質、チロシンキナーゼを指す。Ｓｙｋキナーゼには、リン酸化された免疫受容体チロシン活性化モチーフ（「ＩＴＡＭｓ」）に結合する並行領域である「リンカー］ドメインおよび触媒ドメインの、二つの合致したＳｒｃ−ホモロジー２（ｓＨ２）が含まれる（Ｓｙｋキナーゼの構造および機能の見直しについては、Ｓａｄａ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． （Ｔｏｋｙｏ） １３０：１７７−１８６またＴｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２１：１４８−１５４参照）。Ｓｙｋキナーゼは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のエフェクターとして、幅広く研究されてきた（上記Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０００）。Ｓｙｋキナーゼはまた、免疫受容体からの重要な経路を調整する、Ｃａ２＋動員およびマイトジェンによって活性化されたプロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケード（例えば図２参照）のような複数のタンパク質のチロシンリン酸化反応、および脱顆粒に重要である。Ｓｙｋキナーゼはまた、好中球内のインテグリンシグナル伝達において重要な役割を果たす（例えばＭｏｃｓａｉ ｅｔ ａｌ． ２００２， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６：５４７−５５８参照）。
ここで使用されるＳｙｋキナーゼは、これらに限定はされないが、Ｓｙｋファミリーに属すると見なされる、ヒト、サル、ウシ、ブタ、げっ歯類などの任意の動物から得られるキナーゼを含む。特に自然発生および人工の両方のアイソフォーム、スプライシング変異体、対立遺伝子変異体、また突然変異体が含まれる。このようなＳｙｋキナーゼのアミノ酸配列は周知のものであり、ＧＥＮＢＡＮＫより入手することができる。ヒトＳｙｋキナーゼの異なったアイソフォームをコード化するｍＲＮＡの具体的な例は、ここに参照用に組み込まれている、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ｇｉ｜２１３６１５５２｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿＿００３１７７．２｜、ｇｉ｜４９６８９９｜ｅｍｂ｜Ｚ２９６３０．１｜ＨＳＳＹＫＰＴＫ［４９６８９９］、およびｇｉ｜１５０３０２５８｜ｇｂ｜ＢＣ０１１３９９．１｜ＢＣ０１１３９９［１５０３０２５８］で見ることができる。
当業者は、他のファミリーに属するチロシンキナーゼがＳｙｋと同様の三次元構造の活性部位または結合ポケットを有することを理解する。この構造の類似の結果、ここで「Ｓｙｋ模倣体」と呼ばれるこれらのキナーゼは、Ｓｙｋによりリン酸化される基質のリン酸化反応を触媒すると考えられている。従ってこのようなＳｙｋ模倣体、このようなＳｙｋ模倣体が役割を果たす情報伝達カスケード、またこのようなＳｙｋ模倣体の影響を受ける生物学的反応、およびＳｙｋ模倣体依存のシグナルカスケードがここに記載の２，４−ピリミジンジアミン化合物によって調節、特に抑制することが理解される。
「Ｓｙｋ依存のシグナルカスケード」とは、Ｓｙｋキナーゼが一因となる情報伝達カスケードを指す。このようなＳｙｋ依存のシグナルカスケードの非限定的な例として、ＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＢＣＲおよびインテグリンシグナルカスケードが含まれる。
「自己免疫疾患」とは、内因性および・または外因性起源の一つ以上の免疫原性物質に対する、被検体自身の体液性および・または細胞媒介の免疫反応の結果として通常生じる、非アナフィラキシー性過敏反応（タイプＩＩ、タイプＩＩＩおよび・またはタイプＩＶ過敏反応に一般的に関連する疾病を指す。このような自己免疫疾患は、アナフィラキシー性（タイプＩまたはＩｇＥ媒介）の過敏反応に関連する疾病と区別される。
６．２ ２，４−ピリミジンジアミン化合物
当発明の化合物は、通常化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミン化合物であり：
Figure 0004886511
 その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここで：
Ｌ１およびＬ２はそれぞれに独立して、直接結合およびリンカーから成るグループから選択されており；
Ｒ２およびＲ４ は以下の実施例および例に記述されたものであり；
Ｒ５は、Ｒ６；一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル；一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；および一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから成るグループから選択され；
各Ｒ６はそれぞれに独立して、水素、電気陰性基、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）パーハロアルキルオキシ、−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）パーハロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、
−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、
−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、および−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１０）アリル、一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された（Ｃ６−Ｃ１６）アリルアルキル、一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された５−１０員のヘテロアリル、および一つ以上の同一のまたは異なったＲ８基で任意的に置換された６−１６員のヘテロアリルアルキルからなるグループから選択され；
Ｒ８はＲａ、Ｒｂ、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったＲａまたはＲｂで任意的に置換されたＲａ、ひとつあるいはそれ以上の同一のまたは異なったＲａまたはＲｂで任意的に置換された−ＯＲａ、−Ｂ（ＯＲａ）２、Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−ＣＨＲａＲｂ、−Ｏ−ＣＲａ（Ｒｂ）２、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−Ｏ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−Ｓ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲａ）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、−Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲｂＲｂおよび−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｂから成るグループから選択され；
各Ｒａはそれぞれに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリル、フェニル、（Ｃ６−Ｃ１６）アリルアルキル、ベンジル、２−６員のヘテロアルキル、３−８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４−１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５−１０員のヘテロアリルおよび６−１６員のヘテロアリルアルキルから成るグループから選択され；
各Ｒｂは＝Ｏ、−ＯＲｄ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ３、＝Ｓ、−ＳＲｄ、＝ＮＲｄ、＝ＮＯＲｄ、
−ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ、
−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、
−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、
−［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃおよび−［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃから成るグループから選択された適切な基であり；
各Ｒｃはそれぞれに独立して保護基またはＲａであるか、あるいはまた各Ｒｃはそれが結合している窒素原子とまとまって、５から８員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアリールは、一つ以上の同一のまたは異なった追加的なヘテロ原子を任意的に含み得、また一つ以上の同一のまたは異なったＲａあるいは適切なＲｂ基で任意的に置換され得；
各Ｒｄはそれぞれ独立してＲａであり；
各ｍはそれぞれ独立して１から３までの整数であり；また
各ｎはそれぞれ独立して０から３までの整数である。
化学構造式（Ｉ）の化合物において、Ｌ１およびＬ２はそれぞれに独立して直接結合およびリンカーを表す。従って、当業者に理解されるように、置換基Ｒ２および・またはＲ４はそれらが対応する窒素原子に直接結合している場合も、あるいはリンカーにより対応する窒素原子から離れている場合もある。当該リンカーの特性は重要ではなく、典型的な適切なリンカーには、これらに限定はされないが、それぞれ一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルジイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノおよび（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキルジイルが含まれ、ここでＲ８は化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものである。特定の実施例において、Ｌ１およびＬ２はそれぞれに独立して、直接結合、一つ以上の同一のあるいは異なったＲａ基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルジイル、適切なＲｂまたはＲ９基、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲａ基によって任意的に置換された１−３員のヘテロアルキルジイル、適切なＲｂまたはＲ９基から成るグループから選択されており、ここでＲ９は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、一つ以上の同一のあるいは異なったハロゲンにより任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１０）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったハロゲンにより任意的に置換されたフェニル、一つ以上の同一のあるいは異なったハロゲンにより任意的に置換された５−１０員のヘテロアリルおよび一つ以上の同一のあるいは異なったハロゲンにより任意的に置換された６員のヘテロアリルから成るグループより選択されたものであり、またＲａおよびＲｂは化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものである。Ｌ１およびＬ２の置換に使用される特定のＲ９基に、−ＯＲａ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、フェニル、ハロフェニルおよび４−ハロフェニルが含まれ、ここでＲａは化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものである。
別の特定な実施例において、Ｌ１およびＬ２はそれぞれに独立して、各々Ｒ９基により任意的に単置換された、メタノ、エタノおよびプロパノからなるグループから選択されており、ここでＲ９は上記で定義されたものである。
上記のすべての実施例において、Ｒ９基に含まれる特定のＲａ基は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルから成るグループから選択される。
また別の特定の実施例において、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物が化学構造式（Ｉａ）によって表される化合物となるような直接結合であり：
Figure 0004886511
 その塩、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドを含み、ここでＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものである。当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の、また別の特定な実施例を以下で説明する。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の一番目の実施例において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍおよびｎは先に定義されたものであり、Ｒ２は
Figure 0004886511
 であり、ここで各Ｒ３１は他と独立してメチルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 である。ＸはＮおよびＣＨから成るグループから選択され、ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨ、ＮＲ３５およびＮＲ３７から成るグループから選択され、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨ、ＮＲ３５およびＮＲ３７から成るグループから選択される。各Ｒ３５はそれぞれに独立して水素およびＲ８から成るグループから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合した二つのＲ３５はまとまってオキソ（＝Ｏ）、ＮＨまたはＮＲ３８基を形成し、他の二つのＲ３５がそれぞれに独立して水素およびＲ８から成るグループから選択される。各Ｒ３６は独立して水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成るグループから選択される。各Ｒ３７は独立して水素およびプログループから成るグループから選択される。Ｒ３８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ５−Ｃ１４）アリルから成るグループから選択される。
特に、ＹはＯであり、ＺはＮＨ、およびＸはＮである。Ｒ５はハロゲンである可能性があり、Ｒ６は水素である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二番目の実施例において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、ＹおよびＺは先に定義された通りであり、Ｒ２は
Figure 0004886511
 であり、ここで各Ｒ３１は他と独立してメチルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 である。特に、ＹはＯ、ＺはＮＨ、またＸはＮである。Ｒ５はハロゲンである可能性があり、Ｒ６は水素である。一つの特定な態様において、ＹはＯ、ＺはＮＨ、ＸはＮ、そして各Ｒ３１はメチルである。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の三番目の実施例において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、ＹおよびＺは先に定義された通りであり、
Figure 0004886511
 Ｒ４は
Figure 0004886511
 またｙｙは１−６である。特に、ＹはＯ、ＺはＮＨ、またＸはＮである。Ｒ５はハロゲンである可能性があり、Ｒ６は水素である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の四番目の実施例において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、ＹおよびＺは先に定義された通りであり、Ｒ２は
Figure 0004886511
 である。
Ｒ２フェニル環に関する置換は２、３、４、５または６の位置で起こりえる。特に、ＹはＯ、ＺはＮＨ、またＸはＮである。Ｒ５はハロゲンである可能性があり、Ｒ６は水素である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の五番目の実施例において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、ＹおよびＺは先に定義された通りであり、Ｒ２は二つのＲｂ基で二基置換されたフェニル基であり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 である。Ｒ２フェニル環に関する置換は、以下の化合物は含まれないという条件で、２と３、２と４、２と５、２と６、３と４、３と５、３と６、４と５、４と６または５と６の位置で起こり得る：

Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；および
Ｎ２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン。
特に、ＹはＯ、ＺはＮＨ、またＸはＮである。Ｒ５はハロゲンである可能性があり、Ｒ６は水素である。
特定の態様において、各Ｒｂはそれぞれに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−１６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）パーハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸、カルボン酸エーテル、カルボキサミド、スルホンアミドおよびイミダゾールから成るグループから選択される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の六番目の実施例において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、ＹおよびＺは先に定義された通りであり、Ｒ２は三つのＲｂ基で三基置換されたフェニル基であり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 である。Ｒ２フェニル環に関する置換は、以下の化合物は含まれないという条件で、２と３と４、２と３と５、２と３と６、２と４と５、２と４と６、２と５と６、３と４と５、３と４と６、３と５と６、または４と５と６の位置で起こり得る：

Ｎ２−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；および
Ｎ２−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−５−ピリド［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン。
特に、ＹはＯ、ＺはＮＨ、またＸはＮである。Ｒ５はハロゲンである可能性があり、Ｒ６は水素である。特定の態様において、各Ｒｂはそれぞれに独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−１６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）パーハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸、カルボン酸エーテル、カルボキサミド、スルホンアミドから成るグループから選択される。
特定の実施例において、２００３年７月２９日出願の米国特許出願番号第１０／６３１，０２９号および２００３年１月３１日出願の１０／３５５，５４３号にそれぞれ開示された化合物は、当申請の範囲内に含まれない。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の七番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ２は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択され、Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり、Ｒ６ａは一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１０）アリル、または一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニルであり、またＲ８は先に定義された通りのものである。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の八番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ２は
Figure 0004886511
 から成るグループから選択され、ここで各Ｒ２１はそれぞれに独立してハロゲン原子あるいは一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基によって任意的に置換されたアルキルであり、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれに独立して、一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基によって任意的に置換された水素原子、メチルあるいはエチル基であり、Ｒ４は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の九番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ２は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリルからなるグループから選択され、Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり；
Ｒ３５は水素あるいはＲ８であり；また
Ｒ４５は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
以下の化学構造式の十番目の実施例において、
Figure 0004886511
 Ｒ２は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択され、Ｒ４は水素、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択され、またＲ５５は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十一番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ２は
Figure 0004886511
 であり、またＲ４は水素、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十二番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ２は
Figure 0004886511
Figure 0004886511
 であり、Ｒ４は水素、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択され、また各Ｒ３５は独立して水素あるいは適切なＲ８である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十三番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ２は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択され、Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり、またＲ３５は独立して水素あるいは適切なＲ８である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十四番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は同一のあるいは異なったＲ８基によって置換された置換フェニル基であり、またＲ２は
Figure 0004886511
 であり、ここで「ｙｙ」は１から６である。一つの態様において、Ｒ４フェニル基は同一のあるいは異なったＲ８基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。Ｒ４は、特にハロゲン原子および・またはアルコキシ基のＮ４アミンヘの結合に対し、特に３および４の位置で置換される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十五番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は同一のあるいは異なったＲ８基によって置換された置換フェニル基であり、またＲ２は
Figure 0004886511
 である。一つの態様において、Ｒ４フェニル基は同一のあるいは異なったＲ８基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。Ｒ４は、特にハロゲン原子および・またはアルコキシ基のＮ４アミンヘの結合に対し、特に３および４の位置で置換される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十六番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は同一のあるいは異なったＲ８基によって置換された置換フェニル基であり、またＲ２は
Figure 0004886511
 である。一つの態様において、Ｒ４フェニル基は同一のあるいは異なったＲ８基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。Ｒ４は、特にハロゲン原子および・またはアルコキシ基のＮ４アミンヘの結合に対し、特に３および４の位置で置換される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十七番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は同一のあるいは異なったＲ８基によって置換された置換フェニル基であり、またＲ２は
Figure 0004886511
 であり、ここでＲ３５はアルキルアルコキシ基、特に
Figure 0004886511
 である。一つの態様において、Ｒ４フェニル基は同一のあるいは異なったＲ８基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。Ｒ４は、特にハロゲン原子および・またはアルコキシ基のＮ４アミンヘの結合に対し、特に３および４の位置で置換される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十八番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は同一のあるいは異なったＲ８基によって置換された置換フェニル基であり、またＲ２は
Figure 0004886511
 であり、ここでＲ３５はアルキルアルコキシ基、特に
Figure 0004886511
 である。一つの態様において、Ｒ４フェニル基は同一のあるいは異なったＲ８基、特にハロゲン原子によって二基置換あるいは三基置換されている。Ｒ４は、特にハロゲン原子および・またはアルコキシ基のＮ４アミンヘの結合に対し、特に３および４の位置で置換される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の十九番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり、またＲ２は
Figure 0004886511
 特にイソオキサゾールにより３または４の位置で置換されている。ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３７から成るグループから選択される。ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨおよびＮＲ３７から成るグループから選択される。各Ｒ３５は他と独立してから成るグループから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合した二つのＲ３５はまとまってオキソ（＝Ｏ）、ＮＨまたはＮＲ３８基を形成し、他の二つのＲ３５がそれぞれに独立して水素およびＲ８から成るグループから選択される。各Ｒ３６は独立して水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成るグループから選択される。各Ｒ３７は独立して水素およびプログループから成るグループから選択される。Ｒ３８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ５−Ｃ１４）アリルから成るグループから選択される。
特定の態様において、Ｒ３７はアリル、アリルアルキル、ヘテロアリル、Ｒａ、Ｒｂ−ＣＲａＲｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＲａＲｂ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ８）２、−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＲ８）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲａＲｂ−Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＲａＲｂ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＲａＲｂ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から成るグループから選択される。
一つの態様において、Ｙは酸素、ＺはＮＨ、またＲ３５の一つ以上はアルキル基、特にメチル基である。特に、二つのＲ３５は
Figure 0004886511
 として表されるＮＨに隣接したｇｅｍ−ジアルキル部分、特にｇｅｍ−ジメチルモエティを形成する。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり、ここで各Ｒ３５は上述の通り、特に両方とも例えばフッ素のようなハロゲン原子であり、またＲ２は同一のあるいは異なったＲ８基によって置換された置換フェニル基である。一つの態様において、Ｒ２フェニル基は同一のあるいは異なったＲ８基、特にハロゲン原子によって二基置換または三基置換されている。Ｒ２は、特にハロゲン原子および・またはアルコキシ基のＮ２アミンヘの結合に対し、特に３および５の位置で置換される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十一番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり、ここでＹおよびＺは上記に定義された通りであり、Ｒ２は
Figure 0004886511
 特に３あるいは４の位置でイソオキサゾールにより置換されている。Ｒ４に関する三十九番目の実施例の一つの態様において、ＹはＮＨ、またＺはＯ、例えば
Figure 0004886511
 である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十二番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
Figure 0004886511
 であり、ここでＲ８およびＲｃ は上記に定義されたとおりであり、またＲ２は３または４の位置で
Figure 0004886511
 によって置換された置換フェニル基である。−ＯＲ８の一つの態様において、Ｒ８は水素原子である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十三番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 またＲ２は上述のように少なくとも二つの、同一のあるいは異なったＲ８基によって置換された置換フェニル基である。適切な例に化合物３４０、３４３、３４９、３５０および３５１が含まれる。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十四番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 またＲ２は
Figure 0004886511
 である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十五番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 またＲ２は
Figure 0004886511
 であり、ここでＹおよびＲ３５は上記で定義された通りである。適切な例に、化合物３６８、３８１、３８２、３８３および３８４が含まれる。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十六番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択され、またＲ２は
Figure 0004886511
 であり、ここでＲ３５は上記に定義された通りである。適切な例に、化合物２０５および２０６が含まれる。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十七番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 またＲ２は同一のＲ８基によって置換された置換フェニル基である。適切な例に、化合物３２８、３２９、３３０、３４１、５５３、５５４、５５５、５５６、５５９および５６０が含まれる。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十八番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択され、またＲ２は
Figure 0004886511
 であり、ここでＹは上記に定義されたものあるいはＮＲ３５であり、またＲ３５は上記に定義された通りである。適切な例に、化合物１０７０、１０７１、１０７３、１０７４、１０７５、１０７６、１０７８、１０８０、１０８５、１０９１および１０９２が含まれる。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の二十九番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり、ここでＲ２は上記に定義されたように一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって置換された、置換フェニル基あるいはインダゾールである。適切な例に、化合物１２５１、１２５２、１２５３、１２５４および１２５５が含まれる。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の三十番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり、ここで各Ｒ３５は独立して上記に定義されたとおりのものであり、またＲ２は
Figure 0004886511
 である。適切な例に、化合物２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、１２８１、１２８３、１２８３、１２８４、１２８５、１２８７、１２８８、１２８９、１２９０および１２９１が含まれる。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の三十一番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり、ここでＲｚは水素あるいは低級アルキル基、ＲｘおよびＲｙはそれぞれ独立して低級アルキル基であるか、あるいはまとまってシクロアルキルを形成し、またＲｐはハロゲン原子あるいは低級アルキル基であり、Ｒ２は上記に定義された通りである。適切な例に、化合物４０２、４０３、４０７、４０８、４０９および４１０が含まれる。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の三十二番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ２は
Figure 0004886511
 またＲ４は
Figure 0004886511
 である。Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれに独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アミノアルキルおよびヒドロキシアルキルから成るグループから選択される。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の三十三番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり、Ｒ２は一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリル、
Figure 0004886511
Figure 0004886511
 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍおよびｎは上述の通りであり；
各Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれに独立して上述の通り、特にアルキル基であり；
各Ｒ２８は独立してハロゲンあるいはアルコキシであり；
Ｒ２９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ９）シクロアルキルであり；
Ｒ３０はアルキル基あるいはハロゲンであり；
ＸはＮおよびＣＨから成るグループから選択され；
Ｙ、Ｚ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は上述の通りであり；
各Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８がすべて水素であることはなく、またＲ４６、Ｒ４７またはＲ４８の一つがイソオキサゾール、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジン、モルホリノあるいはＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である場合、残ったＲ４６、Ｒ４７またはＲ４８が水素となることを条件として、それぞれに独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、イソオキサゾール、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジン、モルホリノおよびＣＨ３ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−から成るグループから選択され；
Ｒ５０ はアルキル基または（ＣＨ２）ｑＯＨ；
ｑは１から６の整数；
Ｒ５２はアルキル基または置換アルキル基；
ｐは１、２、あるいは３であり；また
ｘ ＝ １−８である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の三十四番目の実施例において、Ｒ２は３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルまたは
Figure 0004886511
 ではないという条件で、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２はそれらの対応する構造（Ｉ）および（Ｉａ）について、先に定義された通りであり；
ここでＲ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、その開示がここに参照用に組み込まれている米国特許第６，２３５，７４６号のＲ１、Ｒ２およびＲ３についてそれぞれ定義された通りである。この一番目の実施例の特定の実施例において、Ｒ２１は水素、ハロ、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ２５基によって任意的に置換された直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったフェニルまたはＲ２５基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、チオール（−ＳＨ）、一つ以上の同一のあるいは異なったフェニルまたはＲ２５基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アミノ（−ＮＨ２）、−ＮＨＲ２６または-ＮＲ２６Ｒ２６；Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ２５基によって任意的に置換された直鎖または分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、；Ｒ２５はハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノから成るグループから選択され；また各Ｒ２６は独立して、一つ以上の同一のあるいは異なったフェニルまたはＲ２５基または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここでＲ２７は一つ以上の同一のあるいは異なったフェニルまたはＲ２５基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の特定な実施例において、Ｒ２１は一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基によって任意的に置換されたメトキシであり、および・またはＲ２２およびＲ２３はそれぞれに独立して、一つ以上の同一のあるいは異なったハロ基によって任意的に置換された、メチルまたはエチルである。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の三十五番目の実施例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ１およびＬ２は先に定義された通りであり：
Ｒ２は
Figure 0004886511
 Ｒ４は
Figure 0004886511
 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３５、またｘは上記で定義された通りである。
特定の実施例において、ｘは２から４である。別の実施例において、Ｒ３５はメチル基である。また別の実施例において、Ｒ３０は塩素、メチル、あるいはトリフルオロメチルである。また別の実施例において、Ｒ５はフッ素であり、またＲ６は水素である。
化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の三十六番目の実施例において、２，４−ピリミジンジアミンには化学構造式ＩおよびＩ（ａ）に基づく化合物が含まれ、ここでＲ２は、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたシクロヘキシル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された３−８員のシクロヘテロアルキル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された（Ｃ５−Ｃ１５）アリル、一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換されたフェニル、および一つ以上の同一のあるいは異なったＲ８基によって任意的に置換された５−１５員のヘテロアリルから成るグループから選択される。Ｒ４は
Figure 0004886511
 Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は上記の通りである。特定の実施例において、Ｒ５はフッ素原子、またＲ６は水素原子である。特定の実施例において、Ｒ２は二基置換または三基置換のフェニル基である。
三十七番目の実施例において、当発明は化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミン化合物に関連し、ここでＲ２は
Figure 0004886511
Figure 0004886511
 またＲ５、Ｒ６、Ｒ２２およびＲ２３、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は上記に定義された通りのもの、各Ｒ２１はそれぞれに独立してアルキル基である。特定の実施例において、Ｒ５はフッ素原子、またＲ６は水素原子である。
三十八番目の実施例において、当発明は化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミン化合物に関連し、ここでＲ２は
Figure 0004886511
 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍおよびｎは上述の通りであり、またＸはＮおよびＣＨから成るグループから選択される。特定の実施例においてＲ２８はメトキシである。別の実施例においてＲ２３はメチルである。特定の実施例においてＲ２１はメチル基である。別の実施例において各Ｒ２８は塩素である。さらに別の実施例においてＲ２１はメチル基であり、また少なくとも一つのＲ２８は塩素である。別の実施例においてＲ２８はメトキシである．
三十九番目の実施例において、当発明は化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）に基づいたピリミジンジアミン化合物を提供し、ここでＲ２は
Figure 0004886511
 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ２１、各Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍおよびｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、各Ｒ３５、各Ｒ３６、各Ｒ３７、およびＲ３８は上述の通りである。
特定の実施例において、Ｒ２９はｔ−ブチル基である。別の実施例においてＲ２１はメチル基である。特定の実施例において各Ｒ２８は塩素である。また別の実施例においてＲ２１はメチル基であり、また少なくとも一つのＲ２８は塩素である。
四十番目の実施例において、当発明は化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミン化合物に関連し、ここでＲ２は
Figure 0004886511
 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ２１、各Ｒ２８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ 、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、各Ｒ３５、各Ｒ３６、各Ｒ３７、およびＲ３８は上述の通りである。特定の実施例においてＲ２１ はメチル基である。別の実施例において各Ｒ２８は塩素である。さらに別の実施例においてＲ２１はメチル基であり、また少なくとも一つのＲ２８ は塩素である。さらに別の態様においてｐは１または２である。
四十一番目の実施例において、当発明は化学構造式（Ｉ）および（Ｉａ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミン化合物に関連し、ここでＲ２は
Figure 0004886511
 Ｒ４は
Figure 0004886511
 であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ２１、各Ｒ２８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ 、ｎ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ５０、およびＲ５２は上述の通りである。
特定の態様においてＲ５０は−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、あるいはメチルである。別の態様においてＲ５２はトリフルオロメチルである。さらに別の態様において、少なくとも一つのＲ２８は塩素である。また別の態様においてＲ５０はメチルであり、また少なくとも一つのＲ２８は塩素である。
四十二番目の実施例において、一番目から四十一番目までの実施例にも当てはまるが、ピリミジン環のＲ５はフッ素のようなハロゲン原子であり、またピリミジン環のＲ６は水素原子である。
四十三番目の実施例において、Ｌ１およびＬ２は上記に特定された実施例の共役結合である。
また特に記載されているのが、上記一番目から四十三番目までの実施例の組み合わせである。
当技術分野に精通した技術者は、ここに記載されている２，４−ピリミジンジアミン化合物に、プロドラッグを生成するためにプログループによってマスクされる官能基が含まれることを理解するであろう。このようなプロドラッグは、必ずというわけではないが、活性ドラッグ形態に変換されるまで通常薬理学的に不活性である。実際に表１に記載の活性２，４−ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件下で加水分解が可能であるか、そうでなければ開裂が可能なプロモエティを含んでいる。例えばエステル基は、胃の酸性状態にさらされた場合には酸触媒の加水分解を経て、また腸あるいは血液の塩基性状態にさらされた場合には塩基触媒の加水分解経て、親カルボン酸を生成する。従って、被検体に経口投与された場合、エステル部分を含んだ２，４−ピリミジンジアミンは、当該エステルの形態が薬理学的に活性か否かに関わらず、対応するカルボン酸のプロドラッグであると考えられる。表１を参照すると、当発明のエステルを含んだ多くの２，４−ピリミジンジアミンは、エステルの「プロドラッグ」の形態において活性である。
当発明のプロドラッグにおいて、使用可能な任意の機能部分をプログループでマスクしてプロドラッグを生成することができる。プロモエティヘの含有のためにプログループによってマスクされる２，４−ピリミジンジアミン化合物内の官能基には、これらに限定はされないが、アミン（第１級および第２級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、カルボキシルなどが含まれる。このような官能基をマスクして、希望の使用条件下で開裂することのできるプロモエティを生成するのに適した、無数のプログループが当技術分野で知られている。これらのプログループはすべて、単独であれまたは組み合わせであれ、当発明のプロドラッグに含まれている。
一つの例示的実施例において、当発明のプロドラッグは化学構造式（Ｉ）によって表される化合物であり、ここでＲｃおよびＲｄは、先に定義された選択肢に加えてプログループであり得る。
当技術分野に精通した技術者は、ここで特に記載および・または例示された様々な化合物の種類と同様、当発明の多くの化合物およびプロドラッグが互変異性、立体配座異性、幾何異性および・または光学異性現象を示すことがあることを理解している。例えば、当発明の化合物およびプロドラッグには、一つ以上のキラル中心および・または二重結合が含まれ、その結果二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物のようなこれらの混合物などの、立体異性体として存在し得る。別の例として、当発明の化合物およびプロドラッグは、エノール形態、ケト形態、およびそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性型で存在し得る。当明細書および請求項内の化合物の名称、化学式、および化合物の図は、起こり得る互変性、立体異性、光学異性、あるいは幾何異性形態の一つだけしか表すことができないため、当発明がこれら多種多様な異性体の形態の混合物と同様、ここに記載された一つ以上の用法を有する化合物あるいはプロドラッグの任意の互変性、立体異性、光学異性および・または幾何異性形態を含むことを理解しておかなくてはならない。２，４−ピリミジンジアミンのコア構造の周りの回転に制限がある場合には、アトロプ異性体もまた可能であり、合発明の化合物に特に含まれている。
さらに、当業者は、代替的な置換基のリストに、原子価の条件やその他の理由により特定の基の置換には使用することのできない要素が含まれる場合、当該リストが特定の基を置換するのにふさわしいリストの構成要素を含む意味で解釈されることが意図されていることを理解する。例えば当業者は、Ｒｂのための記載されたすべての選択肢をアルキル基の置換のために使用することはできるが、＝Ｏのようなこれらの選択肢の中の特定のものはフェニル基の置換には使用できないことを理解している。当然のことながら、置換基と基の可能な組み合わせのみが意図されていると考えられている。
当発明の化合物および・またはプロドラッグは、その化学構造あるいは化学名によって特定される。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造が特定の化合物の特定の決定要因となる。
様々な置換基の性質により、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは塩の形態であり得る。このような塩には製薬学的用途にふさわしい塩（「薬学的に適切な塩」）、獣医学的用途にふさわしい塩などが含まれる。このような塩は、当技術分野で周知のように、酸あるいは塩基から派生する。
一つの実施例において、当該の塩は薬学的に適切な塩である。通常、薬学的に適切な塩は、事実上一つ以上の親化合物の望ましい薬理活性を保持し、ヒトヘの投与に適した塩である。薬学的に適切な塩には無機酸あるいは有機酸で形成された酸付加塩が含まれる。薬学的に適切な酸付加塩の形成に適した無機酸には、非限定的な例として、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。薬学的に適切な酸付加塩の形成に適した有機酸には、非限定的な例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリルスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、シクロアルキルスルホン酸（例えばカンファースルホン酸）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトニック酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが含まれる。
薬学的に適切な塩にはまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）やアンモニウムイオン、あるいは有機塩基（例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）による配位で置き換えられた際に形成される塩が含まれる。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物とその塩はまた、当技術分野で周知のように、水和物、溶媒和物、およびＮ−オキシドの形態でもあり得る。
６．３ 合成方法
当発明の化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質および・または従来の合成方法によって合成された出発物質を使用した、様々な異なった合成経路によって合成される。当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグの合成に日常的に適用されるのにふさわしい例示的な方法は、それらの開示がここに参照用に組み込まれている、米国特許第５，９５８，９３５号、２００３年１月３１日出願の米国特許出願番号第１０／３５５，５４３号（米国公開番号第ＵＳ２００４００２９９０２−Ａ１号）、２００３年８月１日公開ＷＯ ０３／０６３７９４号、２００３年７月２９日出願の米国特許出願番号第１０／６３１，０２９号、および２００４年２月１９日公開ＷＯ ２００４／０１４３８２号に示されている。化学構造式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）のすべての化合物は、これらの方法を日常的に適用することによって合成される。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するために使用することのできる様々な例示的合成経路を、以下の図式（Ｉ）−（ＸＩ）に示す。図式（Ｉ）−（ＸＩ）において、類似した番号のついた化合物は同様の構造を有する。これらの方法は化学構造式（ＩＩ）によって表されるプロドラッグを合成するため、日常的に適用され得る。
一つの例示的実施例において、化合物は以下の図式（Ｉ）に示されているように、置換あるいは非置換のウラシルまたはチオウラシルから合成され得る：
Figure 0004886511
 図式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は、化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものであり、Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、またＹおよびＹ’はそれぞれに独立してＯおよびＳから成るグループから選択される。図式（Ｉ）によると、ウラシルまたはチオウラシル２は、２位および４位で標準的なハロゲン化剤ＰＯＸ３（またはその他の標準的なハロゲン化剤）によって標準状態でジハロゲン化され、２，４−ビスハロピリミジン４を生成する。ピリミジン４におけるＲ５置換基に応じ、Ｃ４位置のハロゲン化物はＣ２位置のハロゲンよりも求核試薬に対し反応性が高い。まず２，４−ビスハロピリミジン４と１等量のアミン１０を反応させ、４Ｎ−置換−２−ハロ−４−ピリミジンアミン８を生成し、次にアミン６と反応させて化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンを生成することにより、この反応性の差を構造式（Ｉ）に基づいた２，４−ピリミジンジアミンの合成に利用することができる。２Ｎ，４Ｎ−ビス（置換）−２，４−ピリミジンジアミン１２および１４は、２，４−ビスハロピリミジン４と、それぞれ過剰の６および１０を反応させることにより得られ得る。
ほとんどの場合、図式に示されるように、Ｃ４ハロゲン化物は求核試薬に対して反応性が高い。しかしながら、当業者に認められるように、Ｒ５置換基の特性によりこの反応性は変化し得る。例えば、Ｒ５がトリフルオロメチルであるとき、４Ｎ−置換−４−ピリミジンアミン８と、それに対応する２Ｎ−置換−２−ピリミジンアミンとの５０：５０の混合物が得られる。また、Ｒ５置換基の特性に関わらず、この反応の位置選択性は、当技術分野で周知のように、溶媒やその他の合成条件（温度など）を調整することによって制御できる。
反応混合物がマイクロ波により加熱されると、図式（Ｉ）に表された反応の速度は速くなり得る。このように加熱する場合、シールド管（２０気圧）中のスミス・リアクター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社）で、エタノール中で１７５°Ｃまで５−２０分間加熱が行われる。
ウラシルまたはチオウラシル２出発物質は、市販のものを購入することもできるし、有機化学の標準的な技術を使用して生成することもできる。図式（Ｉ）において出発物質として使用される市販のウラシルおよびチオウラシルには、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１３，０７８−８；ＣＡＳ登録６６−２２−８）；２−チオ−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１１，５５８−４；ＣＡＳ登録１４１−９０−２）；２，４−ジチオウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１５，８４６−１；ＣＡＳ登録２００１−９３−６）；５−アセトウラシル（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録６２１４−６５−９）；５−アジドウラシル；５−アミノウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，５２８−６；ＣＡＳ登録９３２−５２−５）；５−ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，２４７−３；ＣＡＳ登録５１−２０−７）；５−（ｔｒａｎｓ−２−ブロモビニル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃４５，７４４−２；ＣＡＳ登録６９３０４−４９−０）；５−（ｔｒａｎｓ−２−クロロビニル）−ウラシル（ＣＡＳ登録８１７５１−４８−２）；５−（ｔｒａｎｓ−２−カルボキシビニル）−ウラシル；ウラシル−５−カルボン酸（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸水和物；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２７，７７０−３；ＣＡＳ登録２３９４５−４４−０）；５−クロロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２２，４５８−８；ＣＡＳ登録１８２０−８１−１）；５−シアノウラシル（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録４４２５−５６−３）；５−エチルウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２３，０４４−８；ＣＡＳ登録４２１２−４９−１）；５−エテニルウラシル（ＣＡＳ登録３７１０７−８１−６）；５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，８４７−１；ＣＡＳ登録５１−２１−８）；５−ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，７８５−８；ＣＡＳ登録６９６−０７−１）；５−メチルウラシル（チミン；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１３，１９９−７；ＣＡＳ登録６５−７１−４）；５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，２７６−７；ＣＡＳ登録６１１−０８−５）；ウラシル−５−スルファミン酸（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録５４３５−１６−５）；５−（トリフルオロメチル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２２，３２７−１；ＣＡＳ登録５４−２０−６）；５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ウラシル（ＣＡＳ登録１５５１４３−３１−６）；５−（ペンタフルオロエチル）−ウラシル（ＣＡＳ登録６０００７−３８−３）；６−アミノウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ５０６０−６；ＣＡＳ登録８７３−８３−６）ウラシル−６−カルボン酸（オロチン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃０−８４０−２；ＣＡＳ登録５０８８７−６９−９）；６−メチルウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｄ１１，５２０−７；ＣＡＳ登録６２６−４８−２）；ウラシル−５−アミノ−６−カルボン酸（５−アミノオロチン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１９，１２１−３；ＣＡＳ登録＃７１６４−４３−４）；６−アミノ−５−ニトロソウラシル（６−アミノ−２，４−ジヒドロキシ−５−ニトロソピリミジン；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２７，６８９−８；ＣＡＳ登録５４４２−２４−０）；ウラシル−５−フルオロ−６−カルボン酸（５−フルオロオロチン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃４２，５１３−３；ＣＡＳ登録０００００−００−０）；およびウラシル−５−ニトロ−６−カルボン酸（５−ニトロオロチン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１８，５２８−０；ＣＡＳ登録６００７７９−４９−９）が含まれ、またこれらに限定されない。さらなる、５−置換、６−置換および５，６−置換のウラシルおよび／またはチオウラシルは、カナダアルバータ州、エドモントン（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ）のＧｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．，、および／またはフランスのＩｎｔｅｒｃｈｉｍから入手可能であり、また標準的な技術によって生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。
アミン６および１０は、市販のものを入手することもできるし、標準的な技術を用いて合成することもできる。例えば、適切なアミンを標準的な化学技法によりニトロ前駆体から合成することができる。特定の例示的反応は実施例のセクションに示される。またさらにＶｏｇｅｌ， １９８９， Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｄｄｉｓｏｎ Ｗｅｓｌｅｙ Ｌｏｎｇｍａｎ， Ｌｔｄ． ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．を参照されたい。
当業者は、アミン６および１０、ならびに／あるいはウラシルまたはチオウラシル２の置換基Ｒ５および、またはＲ６が、場合によって合成の際に保護を必要とする官能基を含むことがあるのに気付くであろう。使用される任意の保護基の正確な特性は保護される官能基の特性に応じるもので、当業者には明白である。適切な保護基の選択の手引きや、それらの付着、除去などの合成法は、例えばＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）およびそこに引用されている参考文献に示されている（以下、「Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ」と称する）。
５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３２，９３７−１）を出発物質として使用する図式（Ｉ）の具体的実施形態を以下の図式（Ｉａ）に示す：
Figure 0004886511
 図式（Ｉａ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１およびＬ２は図式（Ｉ）について以前に定義されたものである。図式（Ｉａ）によると、５−フルオロウラシル３はＰＯＣｌ３によりハロゲン化されて２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン５を生成する。これは次に超過量のアミン６または１０と反応し、それぞれＮ２，Ｎ４−ビス置換−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン１１または１３を生成する。一方、２，４−ジクロロ５−フルオロピリミジン５を等量のアミン１０と反応させ（２−クロロ−Ｎ４−置換−５−フルオロ−４−ピリミジンアミン７を生成する）、次に等量以上のアミン６と反応させることによって、非ビス２Ｎ，４Ｎ−二基置換−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン９が得られ得る。
別の例示的実施形態において、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下の図式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）に示されるように、置換あるいは非置換のシトシンから合成され得る：
Figure 0004886511
 図式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、図式（Ｉ）について以前に定義されたものであり、ＰＧは保護基を表す。図式（ＩＩａ）によると、シトシン２０のＣ４環外アミンはまず適切な保護基ＰＧにより保護され、Ｎ４−保護シトシン２２となる。この点で有用な保護基に関する具体的な指針については、Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ ａｎｄ Ｒｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ， ２００１， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， ｐｐ． １−６３１ （“Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ”）を参照。保護シトシン２２はＣ２の位置において、標準条件下で標準的ハロゲン化剤を使用してハロゲン化され、２−クロロ−４Ｎ−保護−４−ピリミジンアミン２４を生成する。アミン６との反応に続いてＣ４環外アミンが脱保護され、アミン１０と反応して化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンアミンが生成される。
一方、図式（ＩＩｂ）によると、シトシン２０は、アミン１０または保護されたアミン２１により、それぞれＮ４−置換シトシン２３または２７を生成し得る。これらの置換シトシンは、さらに前述のようにハロゲン化、脱保護され（Ｎ４−置換シトシン２７の場合）、アミン６と反応して化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンを生成し得る。
図式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）において出発物質として使用され得る市販のシトシンには、これらに限定はされないが、シトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１４，２０１−８；ＣＡＳ登録７１−３０−７）；Ｎ４−アセチルシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３７，７９１−０；ＣＡＳ登録１４６３１−２０−０）；５−フルオロシトシン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２７，１５９−４；ＣＡＳ 登録 ２０２２−８５−７）；および５−（トリフルオロメチル）−シトシンが含まれる。図式（ＩＩａ）の出発物質として有用な他の適切なシトシンは、カナダアルバータ州、エドモントン（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ）のＧｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．，および／またはフランスのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ社、から入手でき、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。
さらに別の例示的実施形態において、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下の図式（ＩＩＩ）に示されるように、置換あるいは非置換の２−アミノ−４−ピリミジノールから合成され得る：
Figure 0004886511
 図式（ＩＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、図式（Ｉ）について以前に定義されたものであり、Ｚは後に図式ＩＶに関連して詳しく説明される脱離基である。図式（ＩＩＩ）によると、２−アミノ−４−ピリミジノール３０はアミン６（または任意的に保護されたアミン２１）と反応し、Ｎ２−置換−４−ピリミジノール３２を生成する。これは次に前述の要領でハロゲン化され、Ｎ２−置換−４−ハロ−２−ピリミジンアミン３４が生成される。また、任意的な脱保護（例えば保護アミン２１が最初のステップで使用された場合）に続いてアミン１０と反応することにより、化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンが得られる。一方ピリミジノール３０はアシル化剤３１と反応し得る。
図式（ＩＩＩ）における出発物質として使用され得る市販の２−アミノ−４−ピリミジノール３０には、これらに限定はされないが、２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノール水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ４７０２−８；ＣＡＳ登録０００００−００−０）および２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ５０４０−１；ＣＡＳ登録５６−０９−７）が含まれる。図式（ＩＩＩ）における出発物質として有用な、他の２−アミノ−４−ピリミジノール３０は、カナダアルバータ州、エドモントン（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ）のＧｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．，および／またはフランスのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ社、から入手でき、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。
一方、下の図式（ＩＶ）に示されるように、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、置換または非置換の４−アミノ−２−ピリミジノールから生成され得る：
Figure 0004886511
 図式（ＩＶ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１およびＬ２は、図式（Ｉ）について以前に定義されたものであり、Ｚは離脱基を表す。図式（ＩＶ）によると、４−アミノ−２−ピリミジノール４０のＣ２−ヒドロキシルはＣ４−アミノよりも求核試薬に対し反応性が高く、アミン６との反応によりＮ２−置換−２，４−ピリミジンジアミン４２が生成される。良質の離脱基Ｚを含む化合物４４またはアミン１０との後に続く反応により、化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンが得られる。化合物４４には、Ｎ２−置換−２，４−ピリミジンジアミン４２のＣ４−アミノにより置き換えられ得る実質上すべての離脱基が含まれ得る。適切な離脱基Ｚには、これらに限定はされないが、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ；“ＯＭｓ”）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（“ＯＴｆ”）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ；“ＯＴｓ”）、ベンゼンスルホニルオキシ（“ベシレート”）およびメタニトロベンゼンスルホニルオキシ（“ノシレート”）が含まれる。他の適切な離脱基は、当業者には明白である。
置換４−アミノ−２−ピリミジノール出発物質は、市販のものを入手することもできるし、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。
さらに別の例示的実施形態において、以下の図式（Ｖ）に示されるように、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物を、２−クロロ−４−アミノピリミジンまたは２−アミノ−４−クロロピリミジンから生成することができる：
Figure 0004886511
 図式（Ｖ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、図式（Ｉ）について以前に定義されたものであり、Ｚは図式（ＩＶ）について定義されたものである。図式（Ｖ）によると、２−アミノ−４−クロロピリミジン５０はアミノ１０と反応して４Ｎ−置換−２−ピリミジンアミン５２を生成し、続いて化合物３１またはアミン６と反応して化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンを生成する。一方、２−クロロ−４−アミノ−ピリミジン５４は、化合物４４、続いてアミン６と反応して化学構造式（Ｉ）によって表される化合物を生成し得る。
図式（Ｖ）の出発物質としての使用に適した多様なピリミジン５０および５４は、市販されており、これらの例には２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ４８６０−１；ＣＡＳ登録５６−０５−３）；２−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃５１，８６４−６；ＣＡＳ登録５７３４−６４−５）；２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１２，２８８−２；ＣＡＳ登録５６００−２１−５）；および２−アミノ−４−クロロ−６−メチルチオピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ４６００−５；ＣＡＳ登録１００５−３８−５）などが含まれ、またこれらに限定されない。その他のピリミジン出発物質は、カナダアルバータ州、エドモントン（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ）のＧｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．および／またはフランスのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ社から入手することもできるし、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。
一方、４−クロロ−２−ピリミジンアミン５０は、図式（Ｖａ）に表される要領で生成されることもある：
Figure 0004886511
 図式（Ｖａ）において、Ｒ５およびＲ６は化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものである。また図式（Ｖａ）において、ジカルボニル５３はグアニジンと反応して２−ピリミジンアミン５１を生成する。ｍ−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸または尿素と過酸化水素との複合体などの過酸との反応によりＮ−オキシドが生成され、これが次にハロゲン化されて４−クロロ−２−ピリミジンアミン５０が得られる。また、適切なハロゲン化剤の使用により、対応する４−ハロ−２−ピリミジンアミンを得ることができる。
またさらに別の例示的実施例において、以下の図式（ＶＩ）に示されるように、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、置換または非置換のウリジンから生成される：
Figure 0004886511
 図式（ＶＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、図式（Ｉ）について以前に定義されたものであり、上付き記号ＰＧは図式（ＩＩｂ）について説明された保護基を表している。図式（ＶＩ）によると、ウリジン６０はＣ４反応部分を有し、アミン１０または保護アミン２１との反応によりそれぞれＮ４−置換シチジン６２または６４を生成する。Ｎ４−置換６２または６４（「ＰＧ」が酸不安定な保護基を表すとき）の酸触媒の脱保護により、Ｎ４−置換シトシン２８が得らる。これは続いてＣ２位置においてハロゲン化され、アミン６と反応して化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンを生成する。
以下の図式（ＶＩＩ）に示されるように、シチジンはまた、同様の方法で出発物質として使用される：
Figure 0004886511
 図式（ＶＩＩ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２およびＸは、図式（Ｉ）について以前に定義されたものであり、上付き記号ＰＧは上述の保護基を表す。図式（ＶＩＩ）によると、ウリジン６０と同様にシチジン７０もＣ４反応部分を有し、アミン１０または保護アミン２１との反応によってそれぞれＮ４−置換シチジン６２または６４を生成する。これらのシチジン６２または６４は図式（ＶＩ）において以前に説明された要領で処理され、化学構造式（Ｉ）によって表される２，４−ピリミジンジアミンを生成する。
図式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）はリボシルヌクレオシドを例示したものではあるが、当業者は、リボース以外の糖または砂糖の類似体を含むヌクレオシドに加え、対応する２’−デオキシリボおよび２’，３’−ジデオキシリボヌクレオシドの使用も可能であることを理解する。
図式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）における出発物質として有用な多数のウリジンおよびシチジンは、当技術分野で周知のものであり、その例として、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシチジン（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ ＃ＡＢＣＲ Ｆ０７６６９；ＣＡＳ登録６６，３８４−６６−５）；５−ブロモウリジン（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録９５７−７５−５）；５−ヨード−２’−デオキシウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１−７７５−６；ＣＡＳ登録５４−４２−２）；５−フルオロウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３２，９３７−１；ＣＡＳ登録３１６−４６−１）；５−ヨードウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，２５９−７；ＣＡＳ登録１０２４−９９−３）；５−（トリフルオロメチル）ウリジン（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録７０−００−８）；５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン（Ｃｈｅｍ． Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔ’ｌ ２０００；ＣＡＳ登録７０−００−８が含まれ、またこれらに限定されない。図式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）における出発物質として使用される、その他のウリジンおよびシチジンは、カナダアルバータ州、エドモントン（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ， Ａｌｂｅｒｔａ， ＣＡ）のＧｅｎｅｒａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｏｆ Ｃａｎａｄａ， Ｉｎｃ．および・またはフランスのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ社から入手することもできるし、また標準的な技術を使用して生成することもできる。適切な合成方法を記した無数の参考文献を以下に示す。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は、以下の図式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）に示されるように、クロロ−置換ピリミジンなどの置換ピリミジンから合成される：
Figure 0004886511
Figure 0004886511
 図式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）において、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２およびＲａは、図式（Ｉ）について以前に定義されたものであり、「Ａｒ」はアリル基を表す。図式（ＶＩＩＩ）によると、２，４，６−トリクロロピリミジン８０（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｔ５，６２０−０；ＣＡＳ＃３７６４−０１−０）とアミン６の反応から、置換ピリミジンモノアミン、ジアミン、およびトリアミン８１、８２および８３の三つの化合物の混合体が生成される。これらは、ＨＰＬＣまたは他の従来の技術により分離、単離される。モノアミンおよびジアミン８１、８２は、さらにアミン６および・または１０と反応し、それぞれＮ２，Ｎ４，Ｎ６−３基置換−２，４，６−ピリミジントリアミン８４および８５を生成する。
Ｎ２，Ｎ４−ビス−置換−２，４−ピリミジンジアミンは、図式（ＶＩＩＩ）と同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンまたは２，４−ジクロロ−ピリミジンを出発物質として使用することによって生成される。この場合、化合物８１に対応する単置換ピリミジンアミンは得られないが、代わりにＮ２，Ｎ４−ビス−置換−２，４−ピリミジンジアミンが直接生成される。
図式（ＩＸ）によると、２，４，５，６−テトラクロロピリミジン９０（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２４，６７１−９；ＣＡＳ＃１７８０−４０−１）は、超過量のアミン６と反応して９１、９２、および９３の三つの化合物の混合体を生成し、これらはＨＰＬＣまたは他の従来の技術により分離・単離される。例示されるように、Ｎ２，Ｎ４−ビス−置換−５，６，−ジクロロ−２，４−ピリミジンジアミン９２は、さらにＣ６ハロゲン化物において、例えば求核試薬９４と反応して化合物９５を生成する。一方化合物９２は、Ｓｕｚｕｋｉ反応によりＮ２，Ｎ４−ビス−置換−５−クロロ−６−アリル−２，４−ピリミジンジアミン９７に変換される。また２，４−ピリミジンジアミン９５は、Ｂｎ３ＳｎＨとの反応により２，４−ピリミジンジアミン９９に変換される。
当業者に認められているように、当発明に基づき、上述の例示的実施例の方法、あるいはその他の周知の方法により合成された２，４−ピリミジンジアミンは、出発物質および・または中間体として使用され、当発明の別の２，４−ピリミジンジアミンを合成する。具体的な例を以下の図式（Ｘ）に示す：
Figure 0004886511
 図式（Ｘ）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ２およびＲａは、化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものである。各Ｒａ¢はそれぞれ独立してＲａであり、図に示されたＲａと同一または異なったものである。図式（Ｘ）によると、カルボン酸またはエステル１００は、アミン１０２との反応によりアミド１０４に変換される。アミン１０２において、Ｒａ¢は酸またはエステル１００のＲａと同一または異なったものである。同様に炭酸エステル１０６はカルバメート１０８に変換される。
二番目の具体例を以下の図式（ＸＩ）に示す：
Figure 0004886511
 図式（ＸＩ）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ２およびＲｃは、化学構造式（Ｉ）について先に定義されたものである。図式（ＸＩ）によると、ボラン・メチルスルフィド錯体１１２によるボラン還元によって、アミド１１０または１１６はそれぞれアミン１１４または１１８に変換される。２，４−ピリミジンジアミン出発物質から２，４−ピリミジンジアミン化合物を合成するために適した他の反応は、当技術に精通したものには周知のものである。
上述の合成図式の多くは保護基の使用を例示していないが、当業者には、場合によって、置換基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１および・またはＬ２が保護を必要とする官能基を含むことが理解できる。使用される保護基の絶対的な特性は、特に保護される官能基の特性、および特定の合成図式における反応条件に応じるもので、当技術に精通したものには明白である。保護基の選択、および特定用途に適したその付着・除去の化学的性質についての手引きは、例えば上記のＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓにみることができる。
化学構造式（ＩＩ）のプロドラッグは、上述の方法のルーチン修正により生成される。また、このようなプロドラッグは、化学構造式（Ｉ）の適切な保護２，４−ピリミジンジアミンと、適切なプログループとの反応によっても生成される。このような反応、および化学式（ＩＩ）のプロドラッグを生成する生成物の脱保護を実施する条件は周知のものである。
図式（Ｉ）−（ＩＸ）に記述の出発物質同様、ピリミジンの合成に役立つ方法を示した多数の文献が当技術分野において知られている。具体的な手引きとして以下を参照されたい：Ｂｒｏｗｎ， Ｄ． Ｊ．， ”Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”， ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １６（複素環式化合物の化学、第１６巻）（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ， Ａ．， Ｅｄ．）， １９６２， Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ事業部）， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （“Ｂｒｏｗｎ Ｉ”）；Ｂｒｏｗｎ， Ｄ． Ｊ．， ”Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”， ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １６， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｉ（複素環式化合物の化学、第１６巻、追加Ｉ）（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ， Ａ．およびＴａｙｌｏｒ， Ｅ． Ｃ．， Ｅｄ．）， １９７０， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ事業部）， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （Ｂｒｏｗｎ ＩＩ”）； Ｂｒｏｗｎ， Ｄ． Ｊ．， ”Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”， ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １６， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ＩＩ（複素環式化合物の化学、第１６巻、追加ＩＩ）（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ， Ａ．およびＴａｙｌｏｒ， Ｅ． Ｃ．， Ｅｄ．）， １９８５， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （“Ｂｒｏｗｎ ＩＩＩ”）；Ｂｒｏｗｎ， Ｄ． Ｊ．， ”Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ” ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ ５２（複素環式化合物の化学、第５２巻）（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ， Ａ． ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ， Ｅ． Ｃ．， Ｅｄ．）， １９９４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １−１５０９ （Ｂｒｏｗｎ ＩＶ”）；Ｋｅｎｎｅｒ， Ｇ． Ｗ．およびＴｏｄｄ， Ａ．， ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅ ６（複素環式化合物、第６巻）（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ， Ｒ． Ｃ．， Ｅｄ．）， １９５７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｃｈａｐｔｅｒ ７ （ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌ． Ａ．， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（現代複素環化学の法則）， １９６８， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １−４０１ （ｕｒａｃｉｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ウラシル合成）ｐｐ． ３１３， ３１５；ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ピリミジン合成）ｐｐ． ３１３−３１６；ａｍｉｎｏ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（アミノピリミジン合成）ｐｐ． ３１５）；Ｊｏｕｌｅ， Ｊ． Ａ．， Ｍｉｌｌｓ， Ｋ．およびＳｍｉｔｈ， Ｇ． Ｆ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（複素環化学、第３版）， １９９５， ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ， ｐｐ． １ - ５１６；Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ， Ｈ．およびＲｕｈ−Ｐｏｈｌｅｎｚ， Ｃ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ヌクレオシド合成の手引き）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１， ｐｐ． １−６３１ （ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ｂｙ ａｃｙｌａｔｉｏｎ（アシル化によるピリミジンの保護）ｐｐ． ９０−９１；ｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ（ピリミジンのシリル化）ｐｐ． ９１−９３）；Ｊｏｕｌｅ， Ｊ． Ａ．， Ｍｉｌｌｓ， Ｋ．およびＳｍｉｔｈ， Ｇ． Ｆ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（複素環化学、第４版）， ２０００， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｌｔｄ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫ， ｐｐ． １−５８９； ａｎｄ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−９（総合的有機合成、１−９巻）（Ｔｒｏｓｔ， Ｂ． Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ， Ｉ．， Ｅｄ．）， １９９１， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫ。
図式ＩからＸＩにおいて、当明細書の全体にわたり、またここに提供される例示において記載されているように、Ｎ４窒素がＲ４ｃによって置換されることが、当業者には当然のこととして理解されている。
６．４ Ｆｃ受容体シグナルカスケードの抑制
当発明の活性２，４−ピリミジンジアミン化合物は、なかでも特に細胞の脱顆粒の原因となるＦｃ受容体シグナルカスケードを抑制する。具体的な例として、当該化合物は好中球、好酸球、および好塩基球細胞などの免疫細胞の脱顆粒の原因となるＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩシグナルカスケードを抑制する。肥満細胞および好塩基球細胞は両方とも、例えばアレルギー性鼻炎やアレルギー性喘息などを含むアレルギー誘発型の疾患において中心的な役割を果たす。図１によると、アレルゲン特に花粉や寄生虫などに接触すると、ＩＬ−４（またはＩＬ−１３）およびＩｇＥクラス特異性の抗体の合成に転換する、その他のメッセンジャーに活性化されたＢ細胞により、アレルゲン特異性のＩｇＥ抗体が合成される。これらのアレルゲン特異性ＩｇＥは、親和性の高いＦｃεＲＩに結合する。抗原が結合すると、ＦｃeＲ１に結合したＩｇＥは架橋され、ＩｇＥ受容体シグナル変換経路が活性化され、細胞の脱顆粒が起こる。またその結果として、ヒスタミン、プロテアーゼ（トリプターゼ、チマーゼなど）を含む化学複合体、ロイコトリエン（ＬＴＣ４）などの脂肪複合体、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、プロスタグランジン（ＰＧＤ２など）およびＴＮＦ−a、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ、ＶＥＧＦおよびＴＧＦ−bを含む一連のサイトカインなどのホストの放出および合成が起こる。肥満細胞や好塩基球細胞からのこれらの複合体の放出および合成は、アレルゲン誘発の初期および後期段階の反応の原因となり、継続的な炎症状態を引き起こす下流事象と直接関連する。
脱顆粒によるすでに形成された複合体の放出や、化学複合体の放出および合成の原因となるＦｃεＲＩシグナル変換経路における分子事象は、すでによく知られているものであり、図２に示されている。図２によると、ＦｃeＲＩはＩｇＥに結合したアルファサブユニット、ベータサブユニット、および二つのガンマサブユニット（ガンマホモダイマー）を含むヘテロテトラメリック受容体である。多価の結合剤（例えばＩｇＥ−特異性のアレルゲンまたは抗−ＩｇＥ抗体または部分を含む）による、ＦｃεＲＩに結合したＩｇＥの架橋は、Ｓｒｃ関連キナーゼであるＬｙｎの迅速な連携と活性化を誘引する。Ｌｙｎは、細胞内のベータサブユニットおよびガンマサブユニット上の免疫受容体チロシンベース活性モチーフ（ＩＴＡＭＳ）をリン酸化する。この結果、Ｌｙｎがベータサブユニットに、Ｓｙｋキナーゼがガンマホモダイマーに補充される。これらの受容体に関わるキナーゼは、分子内外のリン酸化により活性化され、Ｂｔｋキナーゼ、ＬＡＴ、およびホスホリパーゼＣ−ガンマＰＬＣ−ガンマなど、経路の他の化合物をリン酸化する。活性化したＰＬＣ−ガンマは、共に脱顆粒に必要とされる、タンパク質キナーゼＣ活性化およびＣａ２＋の可動化の原因となる経路を起動する。ＦｃeＲ１架橋はまた、ＥＲＫ１／２、ＪＮＫ１／２、およびｐ３８の三つの主要なマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼを活性化する。これらの経路の活性化は、脂質メディエーターロイコトリエンＣＡ（ＬＴＣ４）に加え、ＴＮＦ−aおよびＩＬ−６などの炎症性メディエータの転写調節で重要である。
また、例示はされていないが、ＦｃγＲＩシグナルカスケードは、ＦｃｅＲＩシグナルカスケードといくつかの因子を共有すると考えられている。重要なことに、ＦｃεＲＩと同様ＦｃγＲＩはＳｙｋをリン酸化し補充するガンマホモダイマーを含み、またＦｃεＲＩと同様に、ＦｃγＲＩシグナルカスケードの活性化により、特に脱顆粒が起こる。ガンマホモダイマーを共有し、活性２，４−ピリミジンジアミン化合物によって調整されるその他のＦｃ受容体には、これらに限定はされないが、ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩなどが含まれる。
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物のＦｃ受容体シグナルカスケードを抑制する能力は、生体外の分析により簡単に確定または確認される。ＦｃεＲＩを介する脱顆粒の抑制を確認するのに適した分析は例示のセクションに示されている。一つの典型的な分析において、肥満細胞や好塩基球細胞などのＦｃεＲＩを介する脱顆粒のできる細胞は、まずＩＬ−４、幹細胞因子（ＳＣＦ）、ＩＬ−６およびＩｇＥの存在下で成長してＦｃεＲＩの発現を増加させ、当発明の２，４−ピリミジンジアミンテスト化合物と接触し、抗ＩｇＥ抗体（またはＩｇＥ特異性のアレルゲン）により刺激される。ＦｃεＲＩシグナルカスケードを活性化させた結果放出および・または合成された化学伝達物質またはその他の化学媒介物の量は、培養の後に標準技術により定量化され、コントロール群の細胞（刺激は受けたが、テスト化合物に接触していない細胞）から放出されたメディエータまたは媒介物の量と比較される。コントロール細胞と比較して測定されたメディエータまたは媒介物の量を５０％減少させるテスト化合物の濃度が、テスト化合物のＩＣ５０となる。分析に使用される肥満細胞および好塩基球細胞の起源は、部分的に化合物の希望の用途によって決定され、当技術に精通したものには明白である。例えば、化合物がヒトのある特定の疾病の治療または予防に使用される場合、肥満細胞または好塩基球細胞の起源として適しているのは、ヒトあるいはその特定の疾病の容認されたまたは既知の臨床モデルを構成する動物である。従って、肥満細胞または好塩基球細胞は、例えば、マウスやラット、イヌ、ヒツジ、その他の臨床試験に通常使用される動物などの下等哺乳類から、サル、チンパンジー、類人猿からヒトなどの高等哺乳類まで、特定の用途に応じ、多種多様な動物源から得られる。体外分析を行うのに適した細胞の具体的な例には、これらに限定はされないが、げっ歯類またはヒトの好塩基球細胞、ラット好塩基球白血病細胞系、初代マウス肥満細胞（骨髄由来マウスの肥満細胞「ＢＭＭＣ」など）および臍帯血または肺などの他の組織から分離した初代ヒト肥満細胞（「ＣＨＭＣ」）が含まれる。これらの細胞の種類の分離および培養法はよく知られており、また例示のセクションに示されている（Ｄｅｍｏ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ３６（４）：３４０−３４８、および２００１年１１月８日提出の同時係属出願番号第１０／０５３，３５５番参照。この開示はここに参考として組み込まれている）。もちろん、ＦｃεＲＩシグナルカスケードの活性化により脱顆粒する、たとえば好酸球などを含む他の種類の免疫細胞も使用される。
当業者に認識されているように、定量化されるメディエータまたは媒介物は重要ではない。唯一の条件は、メディエータまたは媒介物が、Ｆｃ受容体シグナルカスケードの起動あるいは活性化の結果放出および・または合成されたものであることである。例えば、図１によると、肥満細胞および・または好塩基球におけるＦｃεＲＩシグナルカスケードの活性化により、多数の下流事象が起こる。例えば、ＦｃεＲＩシグナルカスケードの活性化は、脱顆粒による、すでに生成されている多様な化学伝達物質や媒介物の即時的な放出（受容体の活性化から１−３分以内）の原因となる。従って、一つの実施例において、定量化されるメディエータあるいは媒介物は顆粒特異的な（即ち顆粒中には存在するが、通常細胞質内には存在しない）ものである。当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性を確定および確認するために定量化される顆粒特異的なメディエータおよび媒介物の例には、これらに限定はされないが、ヘキソサミニダーゼやトリプターゼなどの顆粒特異的酵素、およびヒスタミン、セロトニンなどの顆粒特異的成分が含まれる。これらの因子を定量化する分析法は良く知られており、多くの場合市販されている。例えばトリプターゼおよび・またはヘキソサミニダーゼの放出の定量化は、当該細胞を、開裂時に蛍光を発する開裂可能な基質と共に培養し、また従来の技術を使用して発生された蛍光の量を定量化することによって行われる。このような開裂可能な蛍光発生基質は、市販されている。例えば放出されたトリプターゼの定量化には、蛍光発生基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル；ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチルクマリン；ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ， ＰＡ １９４６２、カタログＮｏ． Ｐ−１４２）およびＺ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ部門、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ， ＣＡ ９４５５０、カタログＮｏ． ＡＭＣ−２４６）を使用することができる。また、放出されたヘキソサミニダーゼの定量化には、蛍光発生基質４−メチルウンベルフェリル−Ｎ−アセチル−b−Ｄ−グルコサミド（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ、カタログ＃６９５８５）が使用される。ヒスタミンの放出は、ＩｍｍｕｎｏｔｅｃｈヒスタミンＥＬＩＳＡ分析＃ＩＭ２０１５（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｉｎｃ．）などの、市販の酵素結合免疫反応吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して定量化される。トリプターゼ、ヘキソサミニダーゼ、およびヒスタミン放出の具体的な定量化方法を例示のセクションに示す。これらの分析法のいずれをも、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性を確定または確認するために使用できる。
再び図１を見ると、脱顆粒は、起動されたＦｃεＲＩシグナルカスケードに起動されたいくつかの反応のうちのひとつにすぎない。さらにこのシグナル伝達経路の活性化は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＴＮＦ−a、ＩＬ−１３およびＭＩＰ１−aなどの、サイトカインおよびケモカインのデノボ合成および放出、またロイコトリエン（例えばＬＴＣ４）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびプロスタグランジンのような脂質メディエーターの放出の原因となる。従って、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性はまた、活性細胞により放出および・または合成されたこれらのメディエータの一つ以上を定量化することにより分析される。
上述の顆粒特異的成分と異なり、これらの「後期」メディエータは、ＦｃεＲＩシグナルカスケードの活性直後には放出されない。従ってこれらの後期メディエータを定量化する際には、定量化されるメディエータが合成（必要であれば）および放出されるのに充分な時間、活性細胞を培養するよう、注意しなくてはならない。通常、ＰＡＦおよびロイコトリエンＣ４のような脂質メディエーターは、ＦｃεＲＩ活性後３−３０分で放出される。また、サイトカインやその他の後期メディエータはＦｃεＲＩ活性後約４−８時間で放出される。特定のメディエータに適した培養時間は、当技術に精通した者には周知のものである。具体的な手引きおよび分析法を例示のセクションに記す。
特に後期に放出されるメディエータの量は、標準技術を使用して定量化することができる。一つの実施例において、これらの量はＥＬＩＳＡ分析によって定量化される。ＴＮＦa、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−１３の放出量を定量化するのに適したＥＬＩＳＡ分析キットは、例えばＢｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．， Ｃａｍａｒｉｌｌｏ， ＣＡ ９３０１２（カタログ番号ＫＨＣ３０１１、ＫＨＣ００４２、ＫＨＣ００５２、ＫＨＣ００６１およびＫＨＣ０１３２参照）から入手できる。また細胞から放出されたロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）の定量化に適したＥＬＩＳＡ分析キットは、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ ４８１０８（カタログ番号５２０２１１参照）から入手できる。
通常、当発明の活性２，４−ピリミジンジアミン化合物は、上述のあるいは例示のセクションに示されているような生体外分析において測定されるように、ＦｃεＲＩの媒介による脱顆粒および・またはメディエータの放出あるいは合成に対し、約２０ mＭ以下のＩＣ５０値を表す。もちろん、当業者は、例えば１０ mＭ、１ mＭ、１００ ｎＭ、１０ ｎＭ、１ ｎＭ、またはそれ以下の状態で、より低いＩＣ５０値を表す化合物が特に有用であることを理解している。
当業者はまた、上述の多様なメディエータが、様々な悪影響を誘発する、または同じ悪影響に対して様々な効力を表すことも理解している。例えば脂質メディエーターＬＴＣ４は強力な血管収縮薬であり、血管収縮の誘発に関し、ヒスタミンの約１０００倍の効力がある。別の例として、アトピー性あるいはタイプＩ過敏反応の介在に加え、サイトカインはまた、組織改変および細胞増殖の原因ともなる。従って、前述の化学伝達物質のいずれか一つの放出および・または合成を抑制する化合物は有用ではあるが、当業者は、複数、あるいはすべての前述のメディエータの放出および・または合成を抑制する化合物は、これらが特定のメディエータにより誘発された悪影響の複数、あるいはすべてを改良するか、あるいは完全に回避するのに有用であるため、特定の用途を見出すことを理解している。例えば、顆粒特異的、脂質、およびサイトカインの三種類のメディエータすべての放出を抑制する化合物は、タイプＩ即時過敏反応、またそれにまつわる慢性症状の治療あるいは予防に有効である。
一種類以上のメディエータ（例えば顆粒特異的または後期のものなど）の放出を抑制することができる当発明の化合物は、上述の様々な生体外分析法（またはその他の同等な体外分析法）を使用して、各種類の典型的なメディエータに対するＩＣ５０値を決定することによって特定される。一種類以上のメディエータの放出を抑制することができる当発明の化合物は、通常テストされたメディエータの各タイプに対し、約２０ mＭまたはそれ以下のＩＣ５０値を示す。例えば、ヒスタミン放出に対しＩＣ５０値１ mＭ（ＩＣ５０ ヒスタミン）を、またロイコトリエンＬＴＣ４の合成および・または放出（ＩＣ５０ ＬＴＣ４）に対しＩＣ５０値１ ｎＭを示す化合物は、即時（顆粒特異的）および後期の両方のメディエータ放出を抑制する。別の具体例として、ＩＣ５０ トリプターゼ値１０ mＭ、ＩＣ５０ ＬＴＣ４値１ mＭおよびＩＣ５０ ＩＬ−４値１mＭを示す化合物は、即時（顆粒特異的）、脂質メディエータおよびサイトカインメディエータの放出を抑制する。上述の具体例は各種類の一つの典型的なメディエータのＩＣ５０値を用いているが、当業者は、一種類以上を含んだメディエータの複数、あるいはすべてのＩＣ５０値が得られることを理解している。特定の化合物および用途に対してそのＩＣ５０値が確定されるメディエータの数量および特性は、当技術に精通したものには明白である。
ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩおよび・またはＦｃγＲＩＩＩシグナルなどのような、他のＦｃ受容体によって始動された情報伝達カスケードの抑制を確認するため、同様の分析法がルーチン修正と共に行われる。例えば、細胞をＩｇＥおよびＩｇＥ特異的アレルゲンまたは抗体の代わりにＩｇＧおよびＩｇＧ特異的なアレルゲンまたは抗体と共に培養することによってＦｃγＲＩシグナルカスケードが活性化されることを例外として、当該化合物がＦｃγＲＩシグナル変換を抑制する能力は、上述の方法と同様の分析法で確認される。ガンマホモダイマーを含むＦｃ受容体など、他の種類のＦｃ受容体の抑制を確認するのに適した細胞の種類、活性剤、および定量化のための薬剤は、当業者には明白である。
一つの特に有用な種類の化合物には、ほぼ同程度のＩＣ５０値を有する即時顆粒特異性メディエータおよび後期メディエータの放出を抑制する、２，４−ピリミジンジアミン化合物が含まれる。ここで、ほぼ同程度のＩＣ５０値とは、各メディエータのＩＣ５０が互いの１０倍の範囲内にあることを意味する。また、別の特に有用な種類の化合物には、ほぼ同程度のＩＣ５０値を有する、即時顆粒特異性メディエータ、脂質メディエーター、およびサイトカインメディエータの放出を抑制する２，４−ピリミジンジアミン化合物が含まれる。具体的な実施例において、このような化合物は以下に挙げる、ほぼ同程度のＩＣ５０値を有するメディエータの放出を抑制する：ヒスタミン、トリプターゼ、ヘキソサミニダーゼ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＴＮＦaおよびＬＴＣ４。このような化合物は、なかでも特に、アトピー性またはタイプＩ即時過敏反応に関連する、初期および後期の反応の両方を改善、あるいは完全に回避するのに有用である。
理想は、すべての希望の種類のメディエータの放出を抑制する能力が一つの化合物に存在することである。しかしながら、同じ結果をもたらす化合物の混合物を特定することもできる。例えば、顆粒特異的なメディエータの放出を抑制する一番目の化合物を、サイトカインメディエータの放出および・または合成を抑制する二番目の化合物と合わせて使用することができる。
上述のＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩの脱顆粒経路に加え、肥満細胞および・または好塩基球の脱顆粒は他の媒介物によっても誘発される。例えば、細胞の初期のＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩ情報伝達機構をバイパスするカルシウムイオノフォアやイオノマイシンは、脱顆粒の引き金となるカルシウム流出を直接誘発する。再び図２を参照すると、活性ＰＬＣgは、特に、カルシウムイオン動員およびそれに続く脱顆粒の原因となる経路を起動する。図に示されているように、このＣａ２＋動員はＦｃεＲＩシグナル変換経路の後期に引き起こされる。上述のように、また図３に示されるように、イオノマイシンは脱顆粒の原因となるＣａ２＋動員およびＣａ２＋流出を直接誘発する。このように脱顆粒を誘発するその他のイオノフォアにＡ２３１８７が含まれる。イオノマイシンのような顆粒誘発イオノフォアが初期ＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩシグナルカスケードをバイパスする能力は、上述のように、初期ＦｃεＲＩあるいはＦｃγＲＩシグナルカスケードを遮蔽または抑制することによる脱顆粒抑制作用を特に表す、当発明の活性化合物を特定するためのカウンタースクリーンとして使用される。特にＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩの媒介によるこのような初期の脱顆粒を抑制する化合物は、脱顆粒やそれに続くヒスタミン、トリプターゼ、およびその他の顆粒含有物の即時放出を抑制するだけでなく、ＴＮＦa、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、およびＬＴＣ４などの脂質メディエーターの放出の原因となる炎症活性経路をも抑制する。従って、このようなＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩの媒介による初期の脱顆粒を特に抑制する化合物は、急性アトピー性またはタイプＩ過敏反応だけではなく、複数の炎症性メディエータを含む後期反応をも遮蔽あるいは抑制する。
ＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩの媒介による初期の脱顆粒を特に抑制する当発明の化合物は、ＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩの媒介による脱顆粒（例えば顆粒特異的メディエータ、またはＩｇＥあるいはＩｇＧ 結合因子によって刺激された細胞による生体外分析において測定された成分に対するＩＣ５０値が約２０μＭ未満であるもの）は抑制するが、イオノフォアの誘発による脱顆粒はほとんど抑制しないような化合物である。一つの実施例において、化合物は、生体外分析において測定されたイオノフォアの誘発による脱顆粒のＩＣ５０が約２０μＭである場合、イオノフォアの誘発による脱顆粒をほとんど抑制しないものと見なされる。もちろん、イオノフォアの誘発による脱顆粒のＩＣ５０がそれよりも高い、あるいはイオノフォアの誘発による脱顆粒をまったく抑制しない活性化合物は、特に有用である。別の実施例において、化合物は、ＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩの媒介による脱顆粒とイオノフォアの誘発による脱顆粒の、生体外分析において測定されたＩＣ５０の差が１０倍以上を示した場合、イオノフォアの誘発による脱顆粒をほとんど抑制しないものと見なされる。イオノフォアの誘発による脱顆粒のＩＣ５０を決定するのにふさわしい分析法として、抗ＩｇＥ抗体またはＩｇＥ特異的アレルゲンの代わりに、イオノマイシンまたはＡ２３１８７（Ａ．Ｇ． Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）のような脱顆粒誘発カルシウムイオノフォアによって細胞が刺激あるいは活性されるような変更と共に、上述のすべての脱顆粒分析法が含まれる。当発明の特定の２，４−ピリミジンジアミン化合物がイオノフォアの誘発による脱顆粒を抑制する能力を評価する具体的な分析法を、例示のセクションに示す。
当業者によって認められているように、ＦｃεＲＩの媒介による脱顆粒に高度の選択性を示す化合物は、ＦｃεＲＩカスケードを選択的に対象とし、他の脱顆粒メカニズムを妨げないという、特定の用途を有する。同様に、ＦｃγＲＩの媒介による脱顆粒に高度の選択性を示す化合物は、ＦｃγＲＩカスケードを選択的に対象とし、他の脱顆粒メカニズムを妨げないという、特定の用途を見出す。高度な選択性を示す化合物は通常、ＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩの媒介による脱顆粒に対し、イオノマイシンの誘発による脱顆粒のようなイオノフォアの誘発による脱顆粒に対するよりも１０倍またはそれ以上の選択性を示す。
従って、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性は、Ｓｙｋキナーゼ活性の生化学的あるいは細胞分析においてもまた確認される。再び図２を参照すると、肥満細胞および・または好塩基球でのＦｃεＲＩシグナルカスケードにおいて、ＳｙｋキナーゼはＬＡＴおよびＰＬＣ−ガンマ１をリン酸化し、それが中でも脱顆粒の原因となる。当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性を確認するために、これらの作用のいずれかを使用することができる。一つの実施例において当該活性は、Ｓｙｋキナーゼ基質（例えば合成ペプチド、またはシグナルカスケードにおいてＳｙｋによってリン酸化されることが知られているタンパク質）の存在下で、分離されたＳｙｋキナーゼ、あるいはその活性部分を２，４−ピリミジンジアミン化合物と接触させ、またＳｙｋキナーゼが当該基質をリン酸化したかどうかを評価することにより確認される。また一方、Ｓｙｋキナーゼを発現する細胞により分析を行うこともある。当該細胞はＳｙｋキナーゼを内因的に発現することも、あるいは組み換えＳｙｋキナーゼを発現するように処理されることもある。当該細胞はまた、任意的にＳｙｋキナーゼ基質を発現することもある。このような確認分析を行うのに適した細胞や、適切な細胞を処理する方法は、当技術分野に精通した者には明白である。２，４−ピリミジンジアミン化合物の活性を確認するのに適した生化学的あるいは細胞アッセイの具体例を、例示のセクションに示す。
通常、Ｓｙｋキナーゼ抑制剤である化合物は、合成または内因性の基質をリン酸化する能力のようなＳｙｋキナーゼの活性に対し、生体外あるいは細胞アッセイにおいて、約２０ μＭ以下の範囲のＩＣ５０を示す。当業者は、１０ μＭ、１μ Ｍ、１００ ｎＭ、１０ ｎＭ、１ ｎＭの範囲、あるいはさらに低いＩＣ５０を示す化合物が特に有用であることを認識している。
６．５ 用途および組成
前述のように、当発明の活性化合物はＦｃ受容体シグナルカスケード、特に中でも、脱顆粒またはその他のプロセスのいずれかを介した、細胞からの化学伝達物質の放出および・または合成の原因となる、ＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩシグナルカスケードのようなガンマホモダイマーを含むＦｃ受容体を抑制する。さらに前述のように、当該活性化合物はＳｙｋキナーゼの強力な抑制剤でもある。これらの活性の結果として、当発明の活性化合物は、Ｓｙｋキナーゼ、Ｓｙｋキナーゼが一因となるシグナルカスケード、Ｆｃ受容体シグナルカスケード、およびこのようなシグナルカスケードによって影響を受ける生物学的反応などを調整または抑制するために、生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）および生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）などの様々な状態で使用される。例えば一つの実施例において、当該化合物は、Ｓｙｋキナーゼを発現する実質的にすべての細胞において、生体外または生体内のいずれかでＳｙｋキナーゼを抑制するために使用される。これらはまた、Ｓｙｋキナーゼが一因となる情報伝達カスケードを調整するためにも使用される。このようなＳｙｋ依存性の情報伝達カスケードに、これらに限定はされないが、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＢＣＲおよびインテグリン情報伝達カスケードが含まれる。当該化合物はまた、このようなＳｙｋ依存性の情報伝達カスケードによって影響を受ける、細胞あるいは生物学的反応を調整、特に抑制するために、生体外あるいは生体内で使用される。このような細胞あるいは生物学的反応に、これらに限定はされないが、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞移動、細胞凝集、食作用、サイトカインの合成および放出、細胞成熟、およびＣａ２＋流出などが含まれる。重要なことに、当該化合物は、Ｓｙｋキナーゼの活性により媒介された疾病の治療または予防のための治療手段として、生体内でＳｙｋキナーゼを抑制するために使用される。当該化合物により治療または予防することのできるＳｙｋキナーゼに媒介された疾病の非限定的な例を以下でより詳しく説明する。
別の実施例において、当該活性化合物は、このようなＦｃ受容体シグナルカスケードまたは脱顆粒の化学伝達物質の放出あるいは合成により特徴付けられる、またはそれを原因とする、あるいはそれに関連した疾病の治療または予防に対する治療的手段として、Ｆｃ受容体シグナルカスケードおよび・またはＦｃεＲＩおよび・またはＦｃγＲＩの媒介による脱顆粒を調整あるいは抑制するために使用される。このような治療は獣医学的に動物に施行することもヒトに適用されることもある。このようなメディエータの放出、合成、または脱顆粒により特徴付けられ、またはそれを原因とし、あるいはそれに関連した、そしてそのため当該活性化合物によって治療することのできる疾病の非限定的な例に、アトピーまたはアナフィラキシー性過敏反応またはアレルギー反応、アレルギー（例えばアレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーなど）、軽度の瘢痕（例えば強皮症、線維症の亢進、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管けいれん、偏頭痛、再還流傷害および心筋梗塞後症候群など）、組織破壊に関わる疾病（例えばＣＯＰＤ、心臓喘息および心筋梗塞後症候群）、組織の炎症に関わる疾病（例えば過敏性腸症候群、けいれん性結腸および炎症性腸疾患）、炎症および瘢痕が含まれる。
上述の無数の疾病に加え、細胞および動物の実験データにより、ここに記載された２，４−ピリミジンジアミン化合物が、自己免疫疾患と同様このような疾病に関連した様々な症状の治療または予防のためにも有用であることが確認されている。２，４−ピリミジンジアミン化合物で治療または予防される自己免疫疾患の種類として、内因性および・または外因性の免疫源あるいは抗原に対する体液性および・または細胞媒介の反応の結果として起こる、組織障害にまつわる疾患が通常含まれる。このような疾病はしばしば、非アナフィラキシー性（即ちタイプＩＩ、タイプＩＩＩおよび・またはタイプＩＶ）過敏反応にまつわる疾病であるとされる。
上述のように、タイプＩ過敏反応は通常、特定の外因性抗原との接触に続く、肥満細胞および・または好塩基球からのヒスタミンのような薬理学的に活性な物質の放出に起因する。上述のように、このようなタイプＩ反応はアレルギー喘息、アレルギー性鼻炎を含む多くの疾病に関与する。
タイプＩＩ過敏反応（細胞毒性、細胞溶解性補体依存性、または細胞刺激性の過敏反応とも呼ばれる）は、免疫グロブリンが細胞あるいは組織の抗原成分、または抗原あるいは細胞または組織に密接に結合したハプテンと反応した結果生じる。一般的にタイプＩＩ過敏反応に関連した疾病に、これらに限定はされないが、自己免疫性溶血性貧血、胎児赤芽球症およびグッドパスチャー病などが含まれる。
タイプＩＩＩ過敏反応（毒性複合体、可溶性複合体、または免疫複合体過敏反応とも呼ばれる）は、複合体の堆積部位に急性炎症反応を伴う、抗原と免疫グロブリンの可溶性循環複合体の管内または組織内ヘの堆積の結果生じる。原型的なタイプＩＩＩ反応の疾病の非限定的な例として、アルツス反応、関節リウマチ、血清病、全身性エリトマトーデス、ある種の糸球体腎炎、多発性硬化症、および水疱性類天疱瘡が含まれる。
タイプＩＶ過敏反応（しばしば細胞性、細胞媒介、遅延、あるいはツベルクリン型過敏反応と呼ばれる）は、特定の抗原との接触により生じる感作Ｔリンパ球によって起こる。タイプＩＶ反応にまつわるといわれる疾病の非限定的な例として、接触性皮膚炎および同種移植の拒絶反応がある。
上記の非アナフィラキシー性過敏反応のいずれかに関連する自己免疫疾患は、当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物によって治療または予防される。特に、当該方法は、これらに限定はされないが、以下に挙げる、しばしば単一組織あるいは単細胞型自己免疫疾患と見なされる自己免疫疾患：橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎、そしてまたこれらに限定はされないが、以下に挙げる、しばしば全身性自己免疫疾患にまつわると見なされる自己免疫疾患の治療または予防のために使用される：全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡。
上記に挙げられた自己免疫疾患が厳しい症状を伴い、根本的な自己免疫疾患が改善されないような症例においてさえも、その改善が重要な治療効用をもたらすことが当業者に理解されている。基礎疾病状態と同様これらの多くの症状は、単球中のＦｃγＲシグナルカスケードを活性化した結果として生じる。ここに記載された２，４−ピリミジンジアミン化合物は単球およびその他の細胞におけるＦｃγＲシグナル伝達の強力な抑制剤であるため、当該方法は、上に挙げられた自己免疫疾患に関連する無数の悪い症状の治療および・または予防に効用を見出す。
具体例として、関節リウマチ（ＲＡ）は通常、身体全体の対象となる関節の腫れ、痛み、運動の消失、および圧痛を引き起こす。ＲＡは慢性的に炎症を起こした、リンパ球濃度の高い滑膜を特徴とする。通常細胞層一つ分の厚みである滑膜は、極めて多孔性となり、また樹状細胞［訳者注３参照］、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞、マクロファージおよび形質細胞の集まりなどを含むリンパ組織と同様の形態をとる。このプロセスは、抗原と免疫グロブリンとの複合体の形成を含む免疫病理学的メカニズムの過多と同様、最終的に関節の完全な状態を破壊し、関節または関節近辺の変形、永久的な機能喪失、および・または骨侵食をもたらす。当該方法はＲＡのこれらの症状のいずれか一つ、いくつか、あるいはすべてを治療または改善するために使用される。従って、ＲＡの症例において、ＲＡに通常伴う症状のいずれかが減少または改善された場合、当該の治療がたとえ根本的なＲＡの附随治療および・または循環リウマチ因子（「ＲＦ」）の量の減少に終わったとしても、当方法は治療上の効用（より一般的に後述する）をもたらしたと見なされる。
別の具体例として、全身性エリトマトーデス（「ＳＬＥ」）は通常、発熱、節々の痛み（関節痛）、関節炎、および漿膜炎（胸膜炎または心膜炎）のような症状を伴う。ＳＬＥの症例において、ＳＬＥに通常伴う症状のいずれかが減少または改善された場合、当該の治療がたとえ根本的なＳＬＥの附随治療に終わったとしても、当該の方法は治療上の効用をもたらしたと見なされる。
別の具体例として、多発性硬化症（「ＭＳ」）は、視力の障害、複視の刺激、歩行および手の使用に影響する運動機能の障害、便失禁および膀胱失禁、痙縮、また感覚欠損（接触、痛みおよび温度の感覚）によって、患者の機能を損なわせる。ＭＳの症例において、通常ＭＳに伴う壊滅的影響のいずれか一つ以上が改善または減少された場合、当該の治療がたとえ根本的なＭＳの附随治療に終わったとしても、当該の方法は治療上の効用（より一般的に後述する）をもたらしたと見なされる。
このような疾病を治療または予防するために使用する場合、当該活性化合物は単一で、または一つ以上の活性化合物の混合物として、あるいはこのような疾病および・またはそれらに伴う症状の治療に有用な他の薬剤との混合または組み合わせで投与される。当該活性化合物は、他の疾患または病気の治療に有用な、ごく一部ではあるが、ステロイド、膜安定化薬、５ＬＯ抑制剤、ロイコトリエン合成および受容体の抑制剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチングまたはＩｇＥ合成の抑制剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチングまたはＩｇＧ合成、b−作動薬、トリプターゼ抑制剤、アスピリン、ＣＯＸ抑制剤、メトトレキサート、抗ＴＮＦ剤、リツキサン［訳者注４参照］、ＰＤ４抑制剤、ｐ３８抑制剤、ＰＤＥ４抑制剤、および抗ヒスタミン剤などのような薬剤との混合または組み合わせによって投与されることもある。当該活性化合物は、プロドラッグの形態で、あるいは活性化合物またはプロドラッグを含んだ薬剤組成物として、それ自体で投与されることもある。
当発明の活性化合物（またはそれらのプロドラッグ）を含んだ薬剤組成物は、従来の混合、溶解、整粒、糖衣錠を作るゲル化、乳化、封緘、封入、または凍結乾燥プロセスなどの方法で製造される。当該の組成物は、一つ以上の生理学的に適切な基材、希釈剤、賦形剤、または当該活性化合物を薬学的に使用可能な製剤にするプロセスを促進する助剤を使用した、従来の方法で生成される。
当該活性化合物またはプロドラッグ薬剤組成物自体として、あるいは上述のように水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは薬学的に適切な塩の形態で生成される。通常このような塩は、水溶液中で対応する遊離酸および遊離塩基よりも可溶性であるが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも溶性の低い塩が使用されることもある。
当発明の薬剤組成物は、例えば局所、眼、口、口腔内、全身、鼻、注射、経皮、直腸、膣などを含む、事実上すべての投与経路に適した形態をとることも、あるいは吸入または吹送による投与に適した形態をとることもある。
局所投与用として、当該活性化合物またはプロドラッグは、当技術分野でよく知られているように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして生成される。
全身用の製剤には、経皮、経粘膜、経口または肺投与用にデザインされた製剤と同様、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内あるいは腹腔内注射などの注射による投与ようにデザインされた製剤が含まれる。
注射用に有用な製剤には、滅菌懸濁液、溶液、または水溶性あるいは油性の賦形剤内の活性化合物の乳剤が含まれる。当該組成物にはまた、懸濁化剤、安定剤および・または分散財のような製材用の薬剤が含まれる。注射用の製剤は、例えばアンプルまたは複数用量の容器などの投与量単位の形態で提供され、追加の防腐剤を含むこともある。
一方、注射用の製剤は、使用前に滅菌されたパイロジェンフリー水、バッファー、デキストロース溶液などを含みまたこれらに限定されない適切な賦形剤と共に再構成するために、粉の形態で提供される。このために当該活性化合物は、凍結乾燥のような当技術分野で知られている任意の技術により乾燥され、使用前に再構成される。
経粘膜投与用には、浸透するべき障壁に適した浸透剤が製剤中に使用されている。このような浸透剤は当技術分野で周知のものである。
経口投与について、当該薬剤組成物は、結合因子（例えば予めゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸化水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）：錠剤分解物質（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような、薬学的に適切な賦形剤を使用した従来の方法で生成される、例えばトローチ剤、錠剤またはカプセルなどの形態をとる。当該錠剤は、当技術分野でよく知られた方法で、例えば砂糖、薄膜、または腸溶コートによってコーティングされる。
経口投与用の液体製剤は、例えばエリキシル剤、溶液、シロップ、または懸濁液の形態をとるか、または使用前に水あるいはその他の適切な賦形剤によって生成される乾燥品として存在することもある。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または食用硬化油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性賦形剤（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、クレモフォール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅＴＭ）、または植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）のような薬学的に適切な添加剤を使用して従来の方法で生成される。当該製剤はまた、必要に応じてバッファー塩、防腐剤、香味料、着色剤、および甘味剤を含む。
経口投与用の製剤は、周知のように活性化合物またはプロドラッグの制御放出に適した形態をとることもある。
口腔内投与用として、当該組成物は従来の方法により生成された錠剤またはトローチ剤の形態をとる。
肛門および膣からの投与用として、当該活性化合物は、溶液（停留浣腸用）、座薬、あるいはカカオバターまたはその他のグリセリドなど、従来の座薬のベースを含んだ軟膏の形態に生成される。
経鼻投与、または吸入あるいは吹送による投与用として、当該の活性化合物またはプロドラッグは、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、過フッ化炭化水素、二酸化炭素、またはその他の適切なガスなどの適切な推進剤を使用した、スプレーパックや噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で容易に供給される。エアゾールスプレーの場合、その投与単位は定量を投与するためのバルブを付けることによって決定される。吸入または吹送による投与に使用されるカプセルやカートリッジ（たとえばゼラチンを含むカプセルやカートリッジ）は、化合物の混合粉末およびラクトースあるいはデンプンのような適切な粉末ベースを含んで生成される。
市販の鼻腔用スプレーを使用した経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体例として、以下の成分が含まれる：活性化合物またはプロドラッグ（０．５−２０ ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１−０．２ ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０； ０．５−５ ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶セルロース（１−１５ ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１−４ ｍｇ／ｍｌ）；デキストロース（２０−５０ ｍｇ／ｍｌ）。最終的な懸濁液のｐＨは約ｐＨ５からｐＨ７の範囲に調整され、通常のｐＨは約５．５である。
当該化合物の吸入による投与、特に当発明の化合物の吸入投与に適した水性懸濁液の別の具体例に、当該化合物あるいはプロドラッグ１−２０ ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）０．１−１％（体積比）、クエン酸５０ ｍＭおよび・または０．９％の塩化ナトリウムが含まれる。
眼ヘの投与用として、当該活性化合物またはプロドラッグは、眼ヘの投与に適した溶液、乳剤、懸濁液などとして生成される。眼に投与する化合物に適した様々な賦形剤が当技術分野において知られている。具体的、非限定的な例は、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号に記載されている。
当該活性化合物およびプロドラッグを、長期投与用に、移植や筋肉注射による投与用の持続性薬剤の形態で生成することもできる。当該活性成分は、適切な高分子材料または疎水性物質（例えば適当な油の中の乳剤）あるいはイオン交換樹脂、または例えばやや溶けにくい塩など難溶性の誘導体として生成される。一方、経皮吸収用に活性化合物をゆっくり放出する粘着性ディスクまたはパッチなどとして製造されている、経皮投与法も使用される。このため浸透促進剤が使用され、活性化合物の経皮浸透が促進される。適切な経皮貼布については、例えば米国特許第５，４０７，７１３．号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されている。
また、その他の薬剤投与法も適用される。リポソームおよび乳剤は、活性化合物およびプロドラッグを供給するのに使用される、送達用賦形剤の例として良く知られている。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような特定の有機溶剤もまた適用されるが、これらは通常毒性が高い。
当該薬剤組成物は、必要に応じて、活性化合物から成る一つ以上の投与ユニットを含んだパックまたはディスペンサー（取り出し容器）に入れて供給される。当該パックには、例えば、ブリスター包装などのような金属箔またはプラスティック箔を含まれる。当該パックあるいはディスペンサーには投与方法の説明書がついている。
６．６ 有効量
当発明の活性化合物またはプロドラッグまたはその組成物は、通常意図した結果を得るのに有効な量、例えば治療される特定の疾病の治療または予防のために有効な量で使用される。当化合物は、治療上の効用を得るために治療用として、または予防効果を得るために予防用に投与される。治療上の効用とは、治療されている基礎疾患の根絶または改善、および・または、たとえまだ当該基礎疾患に苦しめられているとしても、患者から気分あるいは病状の改善が報告されるような、当該基礎疾患にまつわる一つ以上の症状の根絶または改善を意味する。例えば、アレルギーに苦しむ患者ヘの化合物（調剤）の投与は、根本的なアレルギー反応が根絶・改善された場合だけではなく、患者からアレルゲンヘの接触によるアレルギー症状の重症度や持続時間の減少が報告された場合に治療上の効用をもたらしたことになる。別の例として、喘息における治療上の効用として、喘息発作が起きた後の呼吸作用の改善、または喘息の起こる頻度あるいはその重症度の軽減が含まれる。治改善が認められるか否かに関わらず、病気の進行が停止されるまたは減速されることがまた治療上の効用として含まれる。
予防用の投与として、当該化合物を前述の疾病の一つを発現する危険のある患者に投与することがある。例えば、もし患者がある特定の薬剤に対しアレルギーを有するかどうかが不明な場合、その薬剤に対するアレルギー反応を回避または改善するために、当該薬剤の投与に先立って化合物が投与される。一方、基礎疾患の診断を受けた患者に、症状の発現を回避するために、予防用の投与が行われることもある。例えば、予測されるアレルゲンヘの接触に先立ち、アレルギー患者に対し化合物が投与されることがある。化合物はまた、疾患の発現を予防するため、上述の疾病の一つに対する既知の作用因子に繰り返し接触のある健常者に対し、予防的に投与されることもある。例えば、ラテックスなどアレルギーの原因となることがわかっているアレルゲンに繰り返し接触している健常者に対し、アレルギーの発現を予防するために化合物が投与される。また、喘息の重症度を軽減するあるいは喘息そのものを回避するために、喘息発作の誘引となる活動に先立って喘息患者に対して化合物を投与することがある。
化合物の投与量は、例えば、治療されている特定の適応症、投与方法、目的とする効果が予防効果であるか治療効果であるか、治療されている適応症の重症度、および患者の年齢や体重、特定な活性化合物の生体利用率などを含む、様々な要因に基づいて決定される。有効量の決定は、当技術分野に精通した者の能力で充分対応できる範囲のことである。
有効量はまず、生体外分析により推定される。例えば動物用の初期投与量は、血液循環を目標として、または活性化合物が生体外ＣＨＭＣあるいはＢＭＭＣ、また、例示のセクションで説明されている他の生体外分析により測定された、特定の化合物のＩＣ５０値と同一あるいはそれ以上の血清濃度を得るように定められる。特定の化合物の生体利用率を考慮に入れたこのような血液循環、あるいは血清濃度を達成する投与量の計算は、当技術分野に精通した者の能力で充分対応できる範囲のものである。参考として、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ， “Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，” Ｉｎ： Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（グッドマンおよびギルマンによる治療学における製薬の基礎）， Ｃｈａｐｔｅｒ １， ｐｐ． １−４６；Ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐａｇａｍｏｎｏｎ Ｐｒｅｓｓ、およびそこに引用されている参考文献を参照。
初期投与量はまた、動物モデルのような生体内データからも推定される。上述の様々な疾病を治療または予防する化合物の効能を検査するために有用な動物モデルは、当技術分野において周知のものである。過敏反応またはアレルギー反応の適切な動物モデルは、Ｆｏｓｔｅｒ， １９９５， Ａｌｌｅｒｇｙ（アレルギー） ５０（２１Ｓｕｐｐｌ）：６−９， ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ（考察） ３４−３８）およびＴｕｍａｓ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（アレルギーおよび臨床免疫学学会誌）１０７（６）：１０２５−１０３３）に記載されている。また、アレルギー性鼻炎に適した動物モデルについては、Ｓｚｅｌｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ５０（１１）：１０３７−４２；Ｋａｗａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ａｌｌｅｒｇｙ ２４（３）：２３８−２４４およびＳｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（免疫薬理学） ４８（１）：１−７に記載されている。アレルギー性結膜炎に適した動物モデルは、Ｃａｒｒｅｒａｓ ｅｔ ａｌ．， １９９３， Ｂｒ． Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ７７（８）：５０９−５１４；Ｓａｉｇａ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ． ２４（１）：４５−５０；およびＫｕｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ４２（１１）：２４８３−２４８９に記載されている。全身性肥満細胞症に適した動物モデルは、Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．， １９８７， Ｊ． Ｖｅｔ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １（２）：７５−８０およびＢｅａｎ−Ｋｎｕｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｖｅｔ． Ｐａｔｈｏｌ． ２６（１）：９０−９２に記載されている。高ＩｇＥ症候群に適した動物モデルは、Ｃｌａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．（臨床免疫学、免疫病理学） ５６（１）：４６−５３に記載されている。Ｂ細胞リンパ腫に適した動物モデルは、Ｈｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９５：１３８５３−１３８５８およびＨａｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５７（１２）：５５０３−５５１１に記載されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、アトピー性喘息などのアトピー性疾患に適した動物モデルは、Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００１， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １１７（４）：９７７−９８３およびＳｕｔｏ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｉｎｔ． Ａｒｃｈ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２０（Ｓｕｐｐｌ １）：７０−７５に記載されている。通常の技術を有した技術者は、このような情報を日常的に適応してヒトヘの投与に適した投与量を決定することができる。他の適切な動物モデルは例示のセクションに記載する。
投与量は通常、一日０．０００１、０．００１、または０．０１ ｍｇ／ｋｇから一日約１００ ｍｇ／ｋｇの範囲内であるが、なかでも化合物の活性、生体利用率、投与方法、および上述の様々な要因により、これ以上またはこれ以下であることもある。投与量および投与間隔は、治療あるいは予防効果を維持するのに充分なだけの化合物の結晶濃度が得られるよう、それぞれに調整される。例えば、特に投与方法、治療されている特定の適応症、および処方を出す医師の判断により、化合物は週に一回、週に数回（例えば一日おきなど）一日一回、あるいは一日複数回投与される。部分局所投与のような部分投与あるいは選択的摂取の場合、活性化合物の効果的局所濃度が結晶濃度とは関係がないこともある。当業者は、必要以上の実験を行わずに効果的局所濃度を最適化することができる。
望ましくは、当該化合物は、著しい毒性をもたらすことなく治療的あるいは予防的効果を提供する。当該化合物の毒性は標準的薬学工程により決定される。毒性と治療（または予防）効果との投与比が治療指数となる。治療指数の高い化合物が望まれる。
ここまでは発明の説明であり、以下に限定のためではなく説明を目的とした例を示す。
７ 例示
７．１ ２，４−ピリミジンジアミン化合物
ここに記載の工程に基づき、様々なＮ４−置換−Ｎ２−単置換−４−ピリミジンジアミンが生成された。このような化合物を表１に表す。
７．２ 当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物はＦｃεＲＩ受容体により媒介された脱顆粒を抑制する
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物がＩｇＥ誘発の脱顆粒を抑制する能力が、培養ヒト肥満細胞（ＣＨＭＣ）および・またはマウス骨髄由来細胞（ＢＭＭＣ）による様々な細胞分析において実証されている。脱顆粒の抑制は、顆粒特異性因子であるトリプターゼ、ヒスタミンおよびヘキソサミニダーゼの放出を定量化することにより、低細胞密度、高細胞密度の両方において測定される。脂質メディエーターの放出および・または合成の抑制はロイコトリエンＬＴＣ４の放出を測定することによって分析され、またサイトカインの放出および・または合成の抑制はＴＮＦ−a、ＩＬ−６およびＩＬ−１３の定量化によって監視される。トリプターゼおよびヘキソサミニダーゼは、それぞれの例に示されているように、蛍光発生基質によって定量化される。ヒスタミン、ＴＮＦa、ＩＬ−６、ＩＬ−１３およびＬＴＣ４は、下記の市販のＥＬＩＳＡキットを使用して定量化される：ヒスタミン（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ ＃２０１５、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ＴＮＦa（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＫＨＣ３０１１）、ＩＬ−６（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＫＭＣ００６１）、ＩＬ−１３（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＫＨＣ０１３２）およびＬＴＣ４（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＃５２０２１１）。様々な分析の手順を以下に示す。
７．２．１ ヒトの肥満細胞および好塩基性細胞の培養
ヒトの肥満細胞および好塩基球は、下記のように（また、その開示がここに参考として組み入れられている、２００１年１１月８日提出の同時係属米国出願番号第１０／０５３，３５５号に記されている方法を参照）、ＣＤ３４−陰性前駆細胞から培養される。
７．２．１．１ ＳＴＥＭＰＲＯ−３４完全培地の作成
ＳＴＥＭＰＲＯ−３４完全培地（“ＣＭ”）の作成のため、２５０ ｍＬのＳＴＥＭＰＲＯ−３４ＴＭ無血清培地（「ＳＦＭ」；ＧｉｂｃｏＢＲＬ、カタログ番号１０６４０番）をろ過フラスコに入れる。ここに１３ ｍＬのＳＴＥＭＰＲＯ−３４栄養サプリメント（「ＮＳ」；ＧｉｂｃｏＢＲＬ、カタログ番号１０６４１番）（下記に詳しく説明される要領で生成）を加える。このＮＳ容器を約１０ ｍＬのＳＦＭでゆすぎ、その洗浄液をろ過フラスコに入れる。５ ｍＬのＬ−グルタミン（２００ ｍＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ番号ＭＴ ２５−００５−ＣＩ）および５ ｍＬの１００Ｘペニシリン・ストレプトマイシン（「ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ」；ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＶ３００１０）を加えた後、ＳＦＭで体積を５００ ｍＬにして、この溶液をろ過する。
ＣＭの生成の最も多様な局面は、ＳＦＭに加える前のＮＳの解凍と混合の方法である。ＮＳは３７° Ｃの水槽内で解凍し、完全に溶解するまで渦を巻くように混ぜ、激しくかき回したり振動させてはならない。混ぜている間、溶解していない脂質がないか注意する。脂質が存在してＮＳの外観がまだ一様になっていない場合は、水槽に戻して外観が均一な状態になるまで攪拌を続ける。この成分は即座に溶解することもあるし、数回の攪拌が必要であったり、あるいはまったく溶解しないこともある。もし数時間かけてもＮＳが溶解しない場合は、そのＮＳは廃棄し新しいものを解凍する。解凍後均一な状態にならないＮＳを使用してはならない。
７．２．１．２ ＣＤ３４＋細胞の拡張
培地および下記に説明する方法を使用して、比較的少数（１−５ ｘ ｌ０６細胞）のＣＤ３４−陽性（ＣＤ３４＋）細胞の母集団を、比較的多数のＣＤ３４−陰性前駆細胞（約２−４ ｘ ｌ０９細胞）に拡張する。ＣＤ３４＋細胞（単一ドナーによる）はＡｌｌｃｅｌｌｓ社（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ， ＣＡ）から入手した。Ａｌｌｃｅｌｌｓ社から通常得られるＣＤ３４＋細胞の品質および数には程度の違いがあるため、新規に供給された細胞を１５ ｍＬの円錐形のチューブに移し入れ、使用に先立ちＣＭ中で１０ ｍＬにしておく。
０日目に、生細胞（フェーズ−ブライト）の細胞数を測定し、これらの細胞を沈殿するまで１２００ ｒｐｍで回転させる。当該細胞を２００ ｎｇ／ｍＬの組み替えヒト幹細胞因子（「ＳＣＦ」、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、カタログ番号Ｃａｔａｌｏｇ３００−０７番）および２０ ｎｇ／ｍＬのヒトｆｌｔ−３リガンド（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｃａｔａｌｏｇ番号３００−１９番）（「ＣＭ／ＳＣＦ／ｆｌｔ−３培地」）を含んだＣＭで密度２７５，０００細胞／ｍＬに再懸濁させる。４日目あるいは５日目頃に、細胞数の計測を行って当該培養物の密度を調べ、この培養物を新鮮なＣＭ／ＳＣＦ／ｆｌｔ−３培地により密度２７５，０００細胞／ｍＬまで希釈する。７日目頃に、当該培養物を滅菌チューブに移し、細胞数を計測する。この細胞を１２００ ｒｐｍで回転させ、新鮮なＣＭ／ＳＣＦ／ｆｌｔ−３培地で密度２７５，０００細胞／ｍＬに再懸濁させる。
このサイクルを０日目から始めて、拡張期間を通し合計３から５回繰り返す。
当該培養物が大きくなり、多数のフラスコ内で維持されて再懸濁されるようになったら、細胞数の計測に先立ちフラスコ内のすべての内容物を一つの容器にまとめる。これにより正確な細胞数が得られ、全個体群に対しある程度均一な処理を行うことができる。個体群全体の汚染を防ぐため、内容物をまとめる前に、各フラスコの雑菌混入を顕微鏡により個別に検査する。
１７日目から２４日目の間に、培養物が減少（すなわち全細胞の約５−１０％が死亡）し、以前のように急速に拡張しなくなることがある。わずか２４時間以内で培養が完全に失敗することがあるため、この様な時はこれらの細胞を毎日観察する。減少が始まったら、細胞数を測定し８５０ ｒｐｍで１５分間攪拌し、ＣＭ／ＳＣＦ／ｆｌｔ−３培地中密度３５０，０００細胞／ｍＬで再懸濁し、当該培養物からさらに一つまたは二つの部分を誘発させる。培養の失敗を避けるため、これらの細胞は毎日観察する。
前駆細胞培養中１５％以上の細胞の死が確認され、当該培養中に残骸が存在したとき、ＣＤ３４−陰性前駆細胞は分化できる状態にある。
７．２．１．３ ＣＤ３４−陰性前駆細胞の粘膜肥満細胞ヘの分化
第二段階では、拡張されたＣＤ３４陰性前駆細胞が分化された粘膜肥満細胞に変換される。これらの培養されたヒト粘膜肥満細胞（「ＣＨＭＣ」）は、臍帯血から分離されたＣＤ３４＋細胞から派生し、上述のようにＣＤ３４−陰性前駆細胞の増殖個体群を形成するために処理される。ＣＤ４３陰性前駆細胞を生成するための当該培養物の再懸濁のサイクルは、培養が密度４２５，０００細胞／ｍＬで行われ、細胞数の測定なしで４日目あるいは５日目に１５％の培地が追加される以外は、上述と同様ある。さらに、当該培地のサイトカイン組成物は、ＳＣＦ（２００ ｎｇ／ｍＬ）および組み換えヒトＩＬ−６（２００ ｎｇ／ｍＬ；Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、カタログ番号２００−０６番、１０ ｍＭの滅菌酢酸中で１００ ｕｇ／ｍＬにもどされたもの）（「ＣＭ／ＳＣＦ／ＩＬ−６培地」）を含むように調整されている。
フェーズＩおよびＩＩの両方で約５週間になる。当該培養物中の死や残骸は１−３週の間に明らかになり、２−５週の間には少量の培養物がすでに懸濁液中には存在せず、その代わりに培養容器の表面に付着する時期がある。
フェーズＩの間、各サイクルの７日目に培養物が再懸濁される際、すべてのフラスコの内容物は、全体の個体群の均一性を確保するため、細胞数の計測の前に一つの容器にまとめられる。個体群全体の汚染を防ぐため、内容物をまとめる前に各フラスコの雑菌混入を顕微鏡により個別に検査する。
当該フラスコの内容物をまとめたら、約１０ ｍＬ程度をフラスコに残して総量の約７５％を一つの容器に移す。付着した細胞を取り出すため、残りの容量を含んだフラスコを横方向に鋭く叩く。細胞を完全に取り出すため、最初に打った方向に垂直に再び叩く。
残りの容量を計測容器に移す前に、フラスコを数分間４５度の角度に傾けておく。培養に先立ち、各フラスコにつき３５−５０ ｍＬ（密度４２５，０００細胞／ｍＬ）の当該の細胞を９５０ ｒｐｍで１５分間回転させる。
７．２．１．４ ＣＤ３４−陰性前駆細胞の結合組織型肥満細胞ヘの分化
ＣＤ３４陰性前駆細胞の増殖個体群は上述のように生成され、処理されてトリプターゼ・チマーゼ陽性（結合組織）表現型を形成する。この方法は、粘膜肥満細胞について上述された要領で実施されるが、培養培地中のＩＬ−４はＩＬ−６と置き換えられる。このようにして得られた細胞は、結合組織の肥満細胞に特有なものである。
７．２．１．５ ＣＤ３４−陰性前駆細胞の好塩基性細胞ヘの分化
ＣＤ３４陰性前駆細胞の増殖個体群は、上述のセクション７．４．１．２に記された要領で生成され、好塩基球の増殖個体群を形成するために使用される。ＣＤ３４−陰性細胞は粘膜肥満細胞について上述された要領で処理されるが、培養培地中のＩＬ−３（２０−５０ ｎｇ／ｍＬ）はＩＬ−６に置き換えられる。
７．２．２ ＣＨＭＣ低細胞密度ＩｇＥの活性化：トリプターゼおよびＬＴＣ４分析
９６孔のＵ字底プレート（Ｃｏｓｔａｒ ３７９９）を複製するため、６５ ｕｌの化合物の希釈液、または２％のＭｅＯＨと１％のＤＭＳＯを含むＭＴ［１３７ ｍＭのＮａＣｌ、２．７ ｍＭのＫＣｌ、１．８ ｍＭのＣａＣｌ２、１．０ ｍＭのＭｇＣｌ２、５．６ ｍＭのグルコース、２０ ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ ７．４）、０．１％のウシ血清アルブミン、（Ｓｉｇｍａ Ａ４５０３）］中で生成されたコントロール試料を加える。ＣＨＭＣ細胞（９８０ ｒｐｍ、１０分）を沈殿させ、前もってあたためておいたＭＴ中に再懸濁させる。６５ ｕｌの細胞を９６孔のプレートにそれぞれ加える。それぞれの特定のＣＨＭＣドナーの脱顆粒活性に基づき、各孔に１０００−１５００細胞を加える。４回混ぜて、その後３７ｏＣで１時間培養する。この１時間の培養中に、６Ｘの抗ＩｇＥ溶液［ＭＴ緩衝中で１：１６７に希釈されたウサギの抗ヒトＩｇＥ（１ ｍｇ／ｍｌ、Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ａ８０−１０９Ａ）］を生成する。２５ ｕｌの６Ｘ抗ＩｇＥ溶液を適切な孔に加えることによって細胞を刺激する。２５ ｕｌのＭＴを刺激されていないコントロール群の孔に加える。抗ＩｇＥを加えた後２回混合する。３７ｏＣで３０分培養する。この３０分の培養の間に、２０ ｍＭのトリプターゼ基質の原液［（Ｚ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＡＭＣ．２ＴＦＡ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ製品、＃ＡＭＣ−２４６）］をトリプターゼ分析バッファー液［０．１のＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）、重量・体積比１０ ％のグリセロール、１０ ｕＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ Ｈ−４８９８）、０．０１％のＮａＮ３］中で１：２０００に希釈する。細胞を沈殿させるため、プレートを１０００ ｒｐｍで１０分間回転させる。２５ ｕｌの上澄みを９６孔の底の黒いプレートに移し、１００ ｕｌの新たに希釈したトリプターゼ基質溶液を各孔に加える。プレートを室温で３０分培養する。分光高度測定プレートリーダー上、３５５ｎｍ／４６０ｎｍでプレートの光学濃度を測定する。
ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）もまた、供給業者の指示に従って適切に希釈された上澄み試料（試料の測定が標準カーブの範囲内となるように、各ドナーの細胞集団ごとに実験的に決定された）によりＥＬＩＳＡキットを使用して定量化される。
７．２．３ ＣＨＭＣ高細胞密度ＩｇＥ活性：脱顆粒（トリプターゼ、ヒスタミン）、ロイコトリエン（ＬＴＣ４）、およびサイトカイン（ＴＮＦａｌｐｈａ、ＩＬ−１３）分析
ＣＭ培地中のＩＬ−４（２０ ｎｇ／ｍｌ）、ＳＣＦ（２００ ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ−６（２００ ｎｇ／ｍｌ）、およびヒトＩｇＥ（Ｃｏｒｔｘ Ｂｉｏｃｈｅｍ製ＣＰ １０３５Ｋ、発生世代により１００−５００ｎｇ／ｍｌ）により、培養ヒト肥満細胞（ＣＨＭＣ）を５日間感作する。感作の後、細胞数を測定し、沈殿させて（１０００ ｒｐｍ、５−１０分）ＭＴバッファー中に１−２ ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁させる。１００ ｕｌの細胞懸濁液を、各孔と１００ ｕｌの化合物の希釈液に加える。最終的な賦形剤の濃度はＤＭＳＯの０．５％となる。これを３７°Ｃ（５％のＣＯ２）で１時間培養する。化合物を１時間処理した後、６Ｘの抗ＩｇＥで細胞を刺激する。当該細胞とよく混ぜ合わせ、プレートを３７°Ｃ（５％のＣＯ２）で１時間培養する。１時間の培養の後、細胞を沈殿させ（１０００ ＲＰＭで１０分間）、沈殿物をかき乱さないように注意しながら各孔から上澄みを２００ ｕｌずつ採取する。上澄みのプレートを氷上におく。７時間のステップ（次項参照）の間に、１：５００に希釈された上澄みでトリプターゼ分析を行う。細胞の沈殿物を０．５％のＤＭＳＯと、対応する濃度の化合物を含んだ２４０ ｕｌのＣＭ培地に再懸濁させる。ＣＨＭＣ細胞を３７°Ｃ（５％のＣＯ２）で７時間培養する。培養の後、細胞を沈殿させ（１０００ ＲＰＭで１０分間）、各孔から２２５ ｕｌずつ採取してＥＬＩＳＡＳを行う準備ができるまで−８０°Ｃの環境におく。供給業者の指示に従って適切に希釈された試料（試料の測定が標準カーブの範囲内となるように、各ドナーの細胞集団ごとに実験的に決定された）でＥＬＩＳＡＳを実施する。
７．２．４ 結果
低密度ＣＨＭＣ分析の結果を表１に示す。表１において、報告値はすべてＩＣ５０（mＭ単位）である。テストされたほとんどの化合物のＩＣ５０は１０mＭ未満であり、多くはサブミクロモル範囲のＩＣ５０を示した。表１において、報告値はすべてＩＣ５０（mＭ単位）である。「−」の値は、濃度１０mＭでは測定可能な活性のないＩＣ５０＞ １０mＭであることを表す。テストされたほとんどの化合物のＩＣ５０は１０mＭ未満であり、多くはサブミクロモル範囲のＩＣ５０を示した。「＋］の値は、ＩＣ５０＜ １０mＭであることを表す。テストされた化合物のうち、ＢＭＭＣ値はＣＨＭＣの結果として現れたものと同程度である。
７．３ 当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物は上流ＩｇＥ受容体カスケードを選択的に抑制する
当発明の２，４−ピリミジンジアミン化合物の多くが、初期ＩｇＥ受容体情報伝達カスケードを妨げる、あるいは抑制することによりその抑制作用を発揮することを確認するため、下記に示すように、何種類かの化合物についてイオノマイシン誘発の脱顆粒に関する細胞分析を行った。
７．３．１ ＣＨＭＣ低細胞密度イオノマイシン活性：トリプターゼ分析
１時間の培養の間に６Ｘのイオノマイシン溶液［ＭｅＯＨ（備え置き）中の５ｍＭのイオノマイシン（Ｓｉｇｎｍａ Ｉ−０６３４）をＭＴ緩衝液（最終濃度２ mＭ）中で１：４１６．７に希釈］を生成し、この６Ｘイオノマイシン溶液２５ mｌを適切なプレートに加えることによって細胞を刺激した以外はＣＨＭＣ低濃度ＩｇＥ活性分析（セクション６．４．３、上述）について記載されている要領で、イオノマイシンの誘発による肥満細胞の脱顆粒の分析を行った。
７．３．２ 結果
ＩＣ５０値（mＭ単位）として報告されたイオノマイシンの誘発による脱顆粒の分析結果を表１に表す。テストされた活性化合物（すなわちＩｇＥに誘発された脱顆粒を抑制するもの）のうち、大多数はイオノマイシン誘発の脱顆粒を抑制せず、これらの活性化合物が初期（あるいは上流）ＩｇＥ受容体情報伝達カスケードを選択的に抑制することが確認された。表１において、報告値はすべてＩＣ５０（mＭ単位）である。「−」の値は、濃度１０mＭでは測定可能な活性のないＩＣ５０＞ １０mＭであることを表す。「＋］の値は、ＩＣ５０＜ １０mＭであることを表す。
７．４ ２，４−ピリミジンジアミン化合物は、生化学的分析においてＳｙｋキナーゼを抑制する
単離Ｓｙｋキナーゼを使用した生化学蛍光偏光分析において、Ｓｙｋキナーゼを触媒としたペプチド基質のリン酸化反応を抑制する能力について、多数の２，４−ピリミジンジアミン化合物をテストした。この実験において、キナーゼバッファー液（２０ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４、５ ｍＭのＭｇＣｌ２、２ ｍＭのＭｎＣｌ２、１ ｍＭのＤＴＴ、０．１ ｍｇ／ｍＬのアセチル化ウシガンマグロブリン）中で、化合物を１％のＤＭＳＯに希釈する。１％のＤＭＳＯ（最終値０．２％のＤＭＳＯ）中の化合物とＡＴＰ・基質溶液を室温で混合する。Ｓｙｋキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ、Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）を２０ ｕＬの最終反応物に加え、この反応物を室温で３０分培養する。最終的酵素反応の条件は、２０ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４、５ ｍＭのＭｇＣｌ２、２ ｍＭのＭｎＣｌ２、１ ｍＭのＤＴＴ、０．１ ｍｇ／ｍＬのアセチル化されたウシガンマグロブリン、０．１２５ ｎｇのＳｙｋ、４ ｕＭのＡＴＰ、２．５ ｕＭのペプチド基質（ビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ−ＣＯＮＨ２、ＳｙｎＰｅｐ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）であった。製造業者（ＰａｎＶｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の指示に基づいて、総合最終値４０ ｕＬで反応を中止するため、ＥＤＴＡ（最終値１０ ｍＭ）・抗ホスホチロシン抗体（最終値１Ｘ）・蛍光ホスホペプチドトレーサー（最終値０．５Ｘ）をＦＰ希釈バッファー液に加える。当該プレートを暗所で室温で３０分培養する。プレートを、Ｐｏｌａｒｉｏｎ蛍光偏光プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）上で読み取る。チロシンキナーゼ分析キット、グリーン（ＰａｎＶｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）中に供給されているホスホペプチドコンペティターによる競争によってもたらされた検量線を用いて、データをホスホペプチドの存在量に変換する。
表１に示されたデータは、テストされたすべての［訳者注５参照］化合物がサブミクロモルの範囲のＩＣ５０でＳｙｋキナーゼのリン酸化反応を抑制することを例証している。テストされた大多数の化合物がサブミクロモルの範囲のＩＣ５０でＳｙｋキナーゼのリン酸化反応を抑制する。表１において、報告値はすべてＩＣ５０（mＭ単位）である。「−」の値は、濃度１０mＭでは測定可能な活性のないＩＣ５０＞ １０mＭであることを表す。「＋］の値は、ＩＣ５０＜ １０mＭであることを表す。
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７．５ 当該化合物は自己免疫の治療に有効である
特定の２，４−ピリミジンジアミン化合物の自己免疫疾患に対する生体内の効能が、逆受身アルツス反応、抗原・抗体により媒介された組織障害の急性モデル、また自己免疫および炎症のいくつかの疾病モデルにおいて評価された。これらのモデルは、特定の抗原に対する抗体が免疫複合体により誘発された（ＩＣ−誘発）炎症性疾患およびそれに続く組織破壊を媒介するという点で類似している。特定の解剖学的部位ヘのＩＣ堆積（実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は中枢神経系（ＣＮＳ）またコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）は滑膜）は、表面ＦｃγＲおよびＦｃεＲ、特に肥満細胞、マクロファージ、および好中球を発現する細胞の活性化の原因となり、その結果サイトカインの放出、また好中球の走化性が引き起こされる。炎症反応の活性化は、浮腫、出血、好中球浸潤、および炎症誘発性のメディエータの放出を含む、下流エフェクター反応の原因となる。ＩＣ誘発事象のこれらの結果を自己免疫疾患において識別するのは困難であるが、それにもかかわらず多くの研究者が、これらの動物モデルにおけるＦｃγＲシグナル伝達経路の抑制が疾病の発症および重症度の著しい減少をもたらすことを例証している。
７．５．１ 当該化合物はマウスのアルツス反応に有効である
化合物８１０、９４４、９９４および１００７がＩＣ誘発の炎症性カスケードを抑制する生体内の効能が、逆受身アルツス反応（ＲＰＡ反応）のマウスモデルで例証された。
７．５．１．１ モデル
免疫複合体（ＩＣ）媒介の急性炎症性組織障害は血管炎症候群、血清病症候群、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、グッドパスチャー症候群、および糸球体腎炎を含む、ヒトの様々な自己免疫疾患に関連する。ＩＣ媒介の組織障害の古典的実験モデルとして逆受身アルツス反応がある。ＲＰＡ反応モデルは、ＩＣにより誘発された局所的炎症の研究をするための、全身的影響を伴わない、適切な生体内の方法である。鶏卵アルブミン（ウサギ抗ＯＶＡ ＩｇＧ）に特異的な抗体（Ａｂｓ）の皮内注射と、その後に続く特に鶏卵アルブミン（オボアルブミン、ＯＶＡ）の抗原（Ａｇｓ）の静脈内（ＩＶ）注射により、ＩＣの血管周辺ヘの堆積、また浮腫、好中球浸潤、おおよび注射部位の出血などを特徴とする急速な炎症反応が起こる。マウスＲＰＡ反応モデルの態様は、関節リウマチ、ＳＬＥおよび糸球体腎炎の患者の炎症反応に類似している。
７．５．１．２ 調査の手順
このモデルシステムにおいて、ＡｂｓおよびＡｇｓの投与に先立ち、何度かのタイムポイントでテスト化合物が投与される。ウサギ抗ＯＶＡ ＩｇＧ溶液（５０mｇ ｉｎ ２５mｌ／マウス）を皮内注射し、その直後に１％のエヴァンスブルー染料を含んだ溶液中の鶏卵アルブミン（体重１ ｋｇにつき２０ ｍｇ）を静脈注射する。局所的な組織損傷の指標としてエヴァンスブルー染料を使用し、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの背面皮膚で浮腫および出血の度合いを測定する。精製ウサギポリクローナルＩｇＧをコントロール群として使用する。
Ａｂ・ＡＧのチャレンジに先立って当該テスト化合物を投与する前処理の時間は、個々の化合物の薬物動態学（ＰＫ）的特性によって決まる。アルツス反応誘導の４時間後、マウスを安楽死させ、浮腫の評価のためその組織を採取する。このモデルシステムにより、多くの抑制剤の生体内の活動を迅速に検査することが可能となる。
７．５．１．３ 結果
テスト化合物はすべて経口で投与された。
化合物９９４は、投与レベル１００ ｍｇ／ｋｇでＡｂ・Ａｇチャレンジの９０分前にＣ５７Ｂｌ６マウスに投与された場合、浮腫形成の用量依存的抑制（７５％）を示した。
化合物１００７および８１０は、チャレンジの３０分前に１．０ ｍｇ／ｋｇ投与された場合に、それぞれ８９．４％および８１．３％の浮腫抑制効能を示した。
化合物１００７は、投与レベル０．１ ｍｇ／ｋｇ、０．５ ｍｇ／ｋｇ、１．０ ｍｇ／ｋｇおよび５ ｍｇ／ｋｇ、前処理時間３０分で投与された場合、それぞれ６４．３％、７８．７％、９８．１％および９９．８％の浮腫形成の抑制を示した。化合物のテスト結果を表２に要約する。
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 ７．５．２ 当該化合物はマウスのコラーゲン抗体により誘発された関節炎のモデルに有効である
自己免疫疾患に対する化合物の生体内効能を、コラーゲン抗体誘発の関節炎（ＣＡＩＡ）のマウスモデルで例証することができる。
７．５．２．１ モデル
ＩＣ媒介の組織障害の実験モデルとして、げっ歯類におけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）がしばしば使用される。タイプＩＩコラーゲンのマウスまたはラットヘの投与は、周辺組織の付随的な腫れを伴う遠位関節の軟骨および骨の炎症性破壊を特徴的に含む免疫反応の原因となる。関節リウマチおよびその他の炎症状態の治療薬として利用できる可能性のある化合物を評価するために、ＣＩＡは一般的に使用される。
近年、抗体媒介ＣＩＡを誘発するために抗タイプＩＩコラーゲン抗体を適用するＣＩＡモデルに、新しい技術が出現した。当方法の利点は：疾病誘発にかかる時間が短いこと（抗体を静脈（ＩＶ）注射した後２４−４８時間以内で発現）；ＣＩＡ感受性およびＣＩＡ耐性の両方のマウス種で関節炎を誘発できること；および当該手順が抗炎症性治療薬の迅速な検査に理想的であることである。
０日目、Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡa関節炎誘発モノクローン抗体カクテル（Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡa Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）をＢａｌｂ／ｃマウスに静脈内投与する（２ｍｇ／マウス）。４８時間後、ＬＰＳ（２５mｇ）を１００ mｌ腹腔内に注射する。４日目、つま先の腫れが見られる。５日目、足（特に後ろ足）が一つ二つ赤くなり腫れ始める。６日目、およびそれ以降、足の赤みおよび腫れが少なくとも１−２週間続く。研究中、足の浮腫の度合いを評価するため炎症の臨床的徴候をスコアとして記録する。関節炎の重症度を、各動物の後ろ両足のスコアの合計（最大可能スコア８）として記録する。足の炎症の度合いは足の直径を計測することによって評価される。体重変更を観察する。
関節炎の誘発時、０日目から動物の治療を行うことができる。既定のＰＫプロファイルに従い、テスト化合物および対照化合物を一日１回（ｑ．ｄ．）あるいは一日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）経口投与する。
研究の終了時（関節炎誘発から１−２週間後）にマウスを安楽死させ、その足をギロチンを使用して遠位脛骨で横に切断し重量を測る。個々の動物の臨床スコアから各グループの平均値±標準誤差（ＳＥＭ）を毎日決定し、また各実験グループの後ろ足の重量を計算して研究終了時に記録する。こうして足の組織病理学評価が得られる。
７．５．２．２ 結果
当発明の化合物により治療された動物において、炎症および腫れの減少が顕著であり、また関節炎の進行がより緩慢である。賦形剤のみで治療された動物と比べ、臨床的関節炎は化合物による治療（ｂ．ｉ．ｄ．）によって著しく低減される。
７．５．３ 当該化合物はラットのコラーゲンにより誘発された関節炎に有効である
当発明の化合物の自己免疫疾患に対する生体内の効能をコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）のラットモデルで例証することができる。
７．５．３．１ モデルの説明
関節リウマチ（ＲＡ）は、最終的には不可逆的軟骨破壊につながる慢性的な関節の炎症を特徴とする。ＲＡ患者の滑膜組織には、ＩｇＧを含んだＩＣが豊富である。当該疾病の病因および病理においてこれらの複合体が果たす役割についてはいまだに論議されているが、ＩＣはＦｃγＲを介して造血細胞と連絡している。
ＣＩＡは、パンヌス形成および関節の分解を特徴とする慢性炎症性滑膜炎の原因となる、ＲＡの広く受け入れられた動物モデルである。このモデルにおいて、不完全フロインドアジュバントで乳化された野生型タイプＩＩコラーゲンによる皮内免疫により、１０日から１１日以内に炎症性多発性関節炎が、また続いて３週間から４週間で関節破壊が起こる。
７．５．３．２ 調査の手順
０日目に同種ＬＯＵラットに野生型トリＣＩＩ／ＩＦＡで免疫性を与える（ＵＣＬＡにて実施；実験責任者はＥ． Ｂｒａｈｎ）。関節炎の発症した日（１０日目）から、４種類の投与レベルのうち一つ（強制経口投与による１、３、１０、および３０ ｍｇ／ｋｇをｑ．ｄ．）の対照賦形剤あるいは当発明の化合物で、合計５９匹のラットを治療することができる。
７．５．３．３ 結果
関節の炎症の度合いに基づいた標準的方法を使用し、臨床的な関節炎の重症度について、後ろ脚のスコアを毎日記録する。研究の終わりに（２８日目）に後ろ脚の高解像度デジタルラジオグラフを得ることができる。これらの足はまた、組織病理学的変化についても分析される。野生型ＣＩＩに対するＩｇＧ抗体はＥＬＩＳＡにより四通りに測定される。
上述の発明は理解を促すため詳細に記載されているが、添付の請求項の範囲内である種の変更および改良が実行され得ることも明白である。従って、当該記載の実施例は例示的なもので限定的なものではないとして見なされ、また当発明はここに示された詳細により制限されるものではなく、添付の請求項の範囲および対応範囲内で修正されることもある。
当出願を通して引用された参照文献および特許はすべて、すべての目的のために参考用に当出願に組み込まれている。
図１は、アレルゲン誘導性のＩｇＥ生成およびその結果起こる前もって形成された化学伝達物質およびその他の化学伝達物質の肥満細胞からの放出を表す図であり； 図２は、肥満細胞および・または好塩基球の脱顆粒につながるＦｃeＲ１情報伝達カスケードを表す図であり；また 図３は、ＦｃεＲＩ−媒介の上流脱顆粒を選択的に抑制する化合物、またＦｃεＲＩ−媒介およびイオノマイシン誘導性の両方の脱顆粒を抑制する化合物の推定作用点を表す図である。

Claims (20)

  1. 次の構造式の２，４−ピリミジンジアミン化合物であって：
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    その塩、水和物および溶媒和物を含み、ここで：
    ＸはＮおよびＣＨから成るグループから選択され；
    ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、およびＮＨから成るグループから選択され；
    ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨ、およびＮＲ３５から成るグループから選択され；
    各Ｒ３１はそれぞれに独立してメチルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒ３６は独立して水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成るグループから選択され；
    Ｒ ３５ は−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｄ 、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｄ で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および＝Ｏから成るグループから選択され；
    各Ｒｄは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである
    化合物。
  2. 各Ｒ３１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＹがＯ、Ｓ、およびＳＯ ２ から成るグループから選択され、ＺがＮＨ、ＮＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、ＮＣＨ ３ 、ＮＣＨ ２ ＣＯ ２ ＣＨ ３ 、およびＮ＝Ｏから成るグループから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＸがＮであり、ＹがＯであり、かつＺがＮＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＹおよびＺがそれぞれに独立してＯおよびＮＨから成るグループから選択された、請求項１または２に記載の化合物。
  6. ＸがＣＨである、請求項５に記載の化合物。
  7. ＹおよびＺがそれぞれＯである、請求項６に記載の化合物。
  8. ＺがＮＨである、請求項６に記載の化合物。
  9. ＹがＯでＺがＮＨである、請求項６記載の化合物。
  10. 以下の化学式の、請求項１に記載の化合物：
    Figure 0004886511
    。
  11. 下記より選択される化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物：
    N4-(2,2-ジメチル-1,1,3-トリオキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル)-5-フルオロ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン；
    N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル)-5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン；
    N4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン；
    N4-(4-アセチル-2,2-ジメチル-3-オキソ-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン；
    5-フルオロ-N4-(3-オキソ-2,2,4-トリメチル-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン；および
    N4-(2,2-ジメチル-4-カルボメトキシメチル-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミン。
  12. 化合物がN4-(2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル)-5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2,4-ピリミジンジアミンであり、かつ塩がベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩、ピリジン-3-スルホン酸塩、p-エチルベンゼンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホン酸塩、(1R)-10-ショウノウスルホン酸塩、(1S)-10-ショウノウスルホン酸塩および塩酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物の塩。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含み、さらに薬学的に受容可能なキャリアー、希釈剤、または賦形剤を含む、薬剤組成物。
  14. 自己免疫疾患、および／またはそれに関連する一つ以上の症状を、処置または予防するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 自己免疫疾患が、同種移植片拒絶、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、膜性糸球体腎炎、および全身性の自己免疫性の障害を含む自己免疫疾患からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
  16. 自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎-皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症、および水疱性類天疱瘡からなる群より選択される全身性の自己免疫性の障害を含む、請求項１４に記載の使用。
  17. 自己免疫疾患が同種片移植拒絶である、請求項１４に記載の使用。
  18. 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項１４に記載の使用。
  19. 自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項１４に記載の使用。
  20. 自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項１４に記載の使用。
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