JP4332590B2 - 異常細胞増殖を治療するためのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
細胞質の非受容体型チロシンキナーゼであるFAKは、細胞−マトリックスシグナル伝達経路において重要な役割を果たし(ClarkおよびBrugge 1995、Science 268:233〜239)、その異常活性化は腫瘍の転移能の増大に関連することが(Owens等 1995、Cancer Research 55:2752〜2755)、説得力のある証拠によって示されている。FAKは、最初はv−Srcによって形質転換された細胞において高度にチロシンリン酸化された125kDaタンパク質として同定された。FAKはその後、培養細胞とそれらの下にある基質との接点であり、強いチロシンリン酸化の部位である接着斑に局在するチロシンキナーゼであることが見出された。FAKはインテグリンとの細胞外マトリックス(ECM)結合に応じてリン酸化され、したがって活性化される。近年、腫瘍の浸潤性形質転換を伴うFAK mRNAレベルの増大およびFAK発現の減衰(アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用による)は、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘発することが研究によって実証された(Xu等 1996、Cell Growth and Diff.7:413〜418)。FAKはほとんどの細胞型で発現することに加えて、ほとんどのヒト癌、特に高度浸潤性転移で高いレベルで見出される。
多くのキナーゼは、その活性がリン酸化状態に調節される他のキナーゼをそれらの基質が含む可能性のある細胞の調節カスケードに関与する。究極的には、ある下流エフェクターの活性は、そのような経路の活性化に起因するリン酸化によって調整される。
Mは、C(H)またはNであり、
Qは、C(D)またはNであり、
Dは、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリール、−NR3R4、−OR5、−C(O)R5、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR3SO2R6からなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−NR3R4、−OR5、−C(O)R5、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR3SO2R6であるD置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−CR3=N−NR3R4、−CR3=N−OR5、−CR3=N−NR3C(O)R3、−CR3=N−NR3C(O)OR5、−NR3R4、−OR5、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR3SO2R6からなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール置換基はそれぞれ、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−C=N−N−C(O)−R5、−C=N−N−C(O)OR3、−(C=CR3R4)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3−からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、
R1およびR2は、同じであるかまたは異なり、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリール、−OR5、−C(O)R5、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4からなる群から独立して選択され、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールは、R5およびR6、ならびに下式から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
REは、水素、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−NR3R4、−OR5、−C(O)R5、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、−NR3SO2R6、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C1〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールであるRE置換基は、水素、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−CN、−NR3R4、−OR5、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2R5、−SO2NR3R4、−NR3SO2R6、−SO2R6、および−CONR3R4からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
RFはそれぞれ、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C1〜C9)ヘテロシクリル、−NR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R5、−CONR3R4、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR3SO2R6からなる群から独立して選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R5、−CONR3R4、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR5SO2R6であるRF置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−NR3R4、−OR5、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2R5、および−CONR3R4からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
RGはそれぞれ、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−CO2R5、および−CONR3R4からなる群から独立して選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルであるRG置換基は、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−CR3=N−NR3R4、−CR3=N−OR5、−CR3=N−NR3C(O)R3、−CR3=N−NR3C(O)OR5、−NR3R4、−OR5、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR3SO2R6からなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、および−(C2〜C6)アルキニルであるRG部分は、1から3個のR10基で置換されていてもよく、
REおよびRHは、それらが結合している原子と一緒になり、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニルを形成することができ、前記−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C5〜C10)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C10)ヘテロビシクロアルケニルは、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−C=N−N−C(O)−R5、−C=N−N−C(O)OR3、−(C=CR3R4)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3−からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、前記−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C5〜C10)ヘテロビシクロアルキル、および−(C6〜C10)ヘテロビシクロアルケニルは、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−CR3=N−NR3R4、−CR3=N−OR5、−CR3=N−NR3C(O)R3、−CR3=N−NR3C(O)OR5、−NR3R4、−OR5、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR3SO2R6からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
RHは、
(a)水素、
(b)−(C6〜C10)アリールまたは−(C1〜C9)ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−NR3R4、−NHSO2(C1〜C6)アルキル、−NHSO2(C3〜C6)シクロアルキル、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2−(C1〜C6)アルキル)、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C1〜C6)アルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−O(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)CF3、−C(O)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)(C6〜C10)アリール、−C(O)(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)O(C6〜C10)アリール、−C(O)O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)O(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)(C1〜C6)アルキル−O(C1〜C6)アルキル、−SO2(C1〜C6)アルキル、−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2CF3、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C6)アルキル、−SO2NH(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−SO2N((C1〜C6)アルキル)((C3〜C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3〜C6)シクロアルキル)2、および−SO2NR3R4からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、前記−(C6〜C10)アリールまたは−(C1〜C9)ヘテロアリールは、−S−、−O−、−N−、−NH−、および−NR11からなる群から選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、前記−(C6〜C10)アリールまたは−(C1〜C9)ヘテロアリールは、−(C3〜C10)シクロアルキルまたは−(C2〜C9)ヘテロシクリル部分に縮合していてもよく、前記−(C3〜C10)シクロアルキルまたは−(C2〜C9)ヘテロシクリル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−NR3R4、−NHSO2(C1〜C6)アルキル、−NHSO2(C3〜C6)シクロアルキル、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2−(C1〜C6)アルキル)、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C1〜C6)アルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−O(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)CF3、−C(O)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)(C6〜C10)アリール、−C(O)(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)O(C6〜C10)アリール、−C(O)O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)O(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)(C1〜C6)アルキル−O(C1〜C6)アルキル、−SO2(C1〜C6)アルキル、−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2CF3、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C6)アルキル、−SO2NH(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−SO2N((C1〜C6)アルキル)((C3〜C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3〜C6)シクロアルキル)2、および−SO2NR3R4からなる群から選択された1から3個の要素で置換されていてもよい)、
(c)−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、および−(C1〜C6)アルキル−(C2〜C9)ヘテロシクリル(ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−NR3R4、−NSO2(C1〜C6)アルキル、−NHSO2(C3〜C6)シクロアルキル、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2−(C1〜C6)アルキル)、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C1〜C6)アルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−O(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)CF3、−C(O)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)(C6〜C10)アリール、−C(O)(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)O(C6〜C10)アリール、−C(O)O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)O(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)(C1〜C6)アルキル−O(C1〜C6)アルキル、−SO2(C1〜C6)アルキル、−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2CF3、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C6)アルキル、−SO2NH(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−SO2N((C1〜C6)アルキル)((C3〜C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3〜C6)シクロアルキル)2、および−SO2NR3R4からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、および−(C1〜C6)アルキル−(C2〜C9)ヘテロシクリルは、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−C=N−N−C(O)−R5、−C=N−N−C(O)OR3、−(C=CR3R4)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3−からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C6〜C10)アリール、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−NR3R4、−NHSO2(C1〜C6)アルキル、−NHSO2(C3〜C6)シクロアルキル、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2−(C1〜C6)アルキル)、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C1〜C6)アルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−O(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)CF3、−C(O)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)(C6〜C10)アリール、−C(O)(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)O(C6〜C10)アリール、−C(O)O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)O(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)(C1〜C6)アルキル−O(C1〜C6)アルキル、−SO2(C1〜C6)アルキル、−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2CF3、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C6)アルキル、−SO2NH(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−SO2N((C1〜C6)アルキル)((C3〜C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3〜C6)シクロアルキル)2、および−SO2NR3R4からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよい、−(C6〜C10)アリールまたは−(C1〜C9)ヘテロアリールに縮合していてもよい)、
(d)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、および−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル(前記−(C1〜C6)アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルキル−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2、−NR3R4、−NHSO2(C1〜C6)アルキル、−NHSO2(C3〜C6)シクロアルキル、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2−(C1〜C6)アルキル)、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C1〜C6)アルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−NHC(O)(C1〜C6)アルキル、−NHC(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−NHC(O)(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NHC(O)(C6〜C10)アリール、−NHC(O)(C1〜C9)ヘテロアリール、−N((C1〜C6)アルキル)C(O)(C1〜C6)アルキル、−N((C1〜C6)アルキル)C(O)(C3〜C6)シクロアルキル、−N((C1〜C6)アルキル)C(O)(C2〜C9)ヘテロシクリル、−N((C1〜C6)アルキル)C(O)(C6〜C10)アリール、−N((C1〜C6)アルキル)C(O)(C1〜C9)ヘテロアリール、−O(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C1〜C6)アルキル、−O−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)CF3、−C(O)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)(C6〜C10)アリール、−C(O)(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−C(O)O(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)O(C6〜C10)アリール、−C(O)O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−C(O)O(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)(C1〜C6)アルキル−O(C1〜C6)アルキル、−SO2(C1〜C6)アルキル、−SO2(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2CF3、−SO2NH2、−SO2NH(C1〜C6)アルキル、−SO2NH(C3〜C6)シクロアルキル、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−SO2N((C1〜C6)アルキル)((C3〜C6)シクロアルキル)、−SO2N((C3〜C6)シクロアルキル)2、および−SO2NR3R4からなる群から選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、前記−(C1〜C6)アルキルは、−C(O)、−SO2、−S−、−O−、および−NR11からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよい)
からなる群から選択された置換基であり、
RH(b)〜(d)である置換基、部分、または要素それぞれは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CR3=N−NR3R4、−CR3=N−OR5、−CR3=N−NR3C(O)R3、−CR3=N−NR3C(O)OR5、−NR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R5、−CONR3R4、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR3SO2R6からなる群から独立して選択された1から3個の基で置換されていてもよく、
Aは、−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C10)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択された環系であり、前記環Aの前記−(C3〜C10)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C10)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C2〜C9)ヘテロアリールは、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−C=N−N−C(O)−R5、−C=N−N−C(O)OR3、−(C=CR3R4)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3−からなる群から選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、前記環系Aは、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−CR3=N−NR3R4、−CR3=N−OR5、−CR3=N−NR3C(O)R3、−CR3=N−NR3C(O)OR5、−NR3R4、−OR5、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)R5、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR3SO2R6からなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、
Z1およびZ2は、同じであるかまたは異なり、−C−、−CR7−、および−N−からなる群から独立して選択され、R7はそれぞれ、同じであるかまたは異なり、
Y1およびY2は、同じであるかまたは異なり、−CR7−および−N−からなる群から独立して選択され、R7はそれぞれ、同じであるかまたは異なり、
L1およびL2はそれぞれ独立して、−CR8R9−、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−(C=N−NOR5)−、−C=CR3R4)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−N−C(O)OR8−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3からなる群から選択されたリンカー基であり、Z1またはY1がNであるとき、L1は−C(R8)=C(R8)−でも−C≡C−でもなく、Z2またはY2がNであるとき、L2は−C(R3)=C(R3)−でも−C≡C−でもなく、
qは、0から3の整数であり、
L1とAの置換基、またはL2とAの置換基は一緒になり、−(C5〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールを形成することができ、前記−(C5〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−(C=N−NOR5)−、−(C=CR3)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3−からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、および−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−OR16、−C(O)OR16、−OC(O)R16、−OC(O)OR16、−N(R16)2、−NR16C(O)R16、−SO2R16、−SO2N(R16)2、および−NR16SO2R16からなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、
XおよびWは、同じであるかまたは異なり、−CR8R9−、−NR12−、−C(O)−、−(C=NR3)−、−(C=N−NR3R4)−、−(C=N−N−OR5)−、−C=CR3R4)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR3R4)−、および−O−からなる群からそれぞれ独立して選択され、X、Y1、Y2、またはWから選択された1つまたは複数の隣接する炭素またはヘテロ原子は、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択された環系に縮合していてもよく、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリールはそれぞれ、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−(C=N−NOR5)−、−(C=CR3)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3−からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール環系はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−NH(C1〜C6)アルキル、−NH(C3〜C7)シクロアルキル、−NH(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NH(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C9)ヘテロアリール、−N((C1〜C6)アルキル)2、−N((C3〜C7)シクロアルキル)2、−N((C2〜C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6〜C10)アリール)2、−N((C1〜C9)ヘテロアリール)2、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−O(C6〜C10)アリール、−O(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−SO2H、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH((C1〜C6)アルキル)、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−NHSO2((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)SO2((C1〜C6)アルキル)からなる群から選択された1から3個の基で置換されていてもよく、
Y1はWと、Y2はWと、Y1はXと、Y2はXと、XはWと、またはLはYと一緒に、−(C5〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、および−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニルを形成することができ、前記−(C5〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、および−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−C=N−N−C(O)−R5、−C=N−N−C(O)OR3、−(C=CR3R4)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3−からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、および−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−OR16、−C(O)OR16、−OC(O)R16、−OC(O)OR16、−N(R16)2、−NR16C(O)R16、−SO2R16、−SO2N(R16)2、および−NR16SO2R16からなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、
Wは別のWと、Xは別のXと、L1は別のL1と、またはL2は別のL2と一緒に、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C9)ヘテロアリールを形成することができ、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、および−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−C=N−N−C(O)−R5、−C=N−N−C(O)OR3、−(C=CR3R4)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3−からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C5〜C10)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C10)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−OR16、−C(O)OR16、−OC(O)R16、−OC(O)OR16、−N(R16)2、−NR16C(O)R16、−SO2R16、−SO2N(R16)2、および−NR16SO2R16からなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C11)ビシクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C2〜C9)ヘテロシクロアルキル)、−C(O)OR8、−C(O)NR8R9、および−SO2((C1〜C6)アルキル)からなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C11)ビシクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C2〜C9)ヘテロシクロアルキル)、および−SO2((C1〜C6)アルキル)置換基は、アミノ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、=O、=S、=NR6、−C(O)NR5R6、−(C1〜C6)アルキル、−NH(C1〜C6)アルキル、−NR8C(O)R9、−NR8CONR8R9、−NH(C3〜C7)シクロアルキル、−NH(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NH(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C9)ヘテロアリール、−N((C1〜C6)アルキル)2、−N((C3〜C7)シクロアルキル)2、−N((C2〜C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6〜C10)アリール)2、−N((C1〜C9)ヘテロアリール)2、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−O(C6〜C10)アリール、−O(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−SO2H、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH((C1〜C6)アルキル)、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−NHSO2((C1〜C6)アルキル)、−N((C1〜C6)アルキル)SO2((C1〜C6)アルキル)、−NHSO2NR8R9からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、R3およびR4は同じ窒素原子に結合しているとき、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−CR5=N−NR5R6、−CR5=N−OR10、−CR5=N−NR5C(O)R10、−CR5=N−NR5C(O)OR10、−NR5R6、−OR5、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2R5、−CONR5R6、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR5R6、−NHCOR5、−NR5CONR5R6、および−NR5SO2R6からなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよい−(C2〜C9)ヘテロシクリルを形成することができ、
R5は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C7)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、および−P(O)(OR16)2からなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)((C1〜C6)アルキル)置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−NH(C1〜C6)アルキル、−NH(C3〜C7)シクロアルキル、−NH(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NH(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C9)ヘテロアリール、−N((C1〜C6)アルキル)2、−N((C3〜C7)シクロアルキル)2、−N((C2〜C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6〜C10)アリール)2、−N((C1〜C9)ヘテロアリール)2、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−O(C6〜C10)アリール、−O(C1〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−SO2H、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH((C1〜C6)アルキル)、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−NHSO2((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)SO2((C1〜C6)アルキル)からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
R6は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、および−SO2((C1〜C6)アルキル)からなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、および−SO2((C1〜C6)アルキル)置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−NH(C1〜C6)アルキル、−NH(C3〜C7)シクロアルキル、−NH(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NH(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C9)ヘテロアリール、−N((C1〜C6)アルキル)2、−N((C3〜C7)シクロアルキル)2、−N((C2〜C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6〜C10)アリール)2、−N((C1〜C9)ヘテロアリール)2、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−O(C6〜C10)アリール、−O(C1〜C9)ヘテロアリール、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−SO2H、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH((C1〜C6)アルキル)、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−NHSO2((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)SO2((C1〜C6)アルキル)からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
R7は、水素、ハロゲン、−NO2、−CF3、−CN、−NR10R10、−C(O)NR10R10、−OR10、−CO2R10、−C(O)R10、−SR10、−SOR10、−SO2R10、−SO2NR10R10、−NHCOR10、−NR10CONR10R10、−NR10SO2R10、−P(O)(OR16)2、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルケニル、−(C3〜C6)過フッ素化アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C5〜C10)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C10)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリールからなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C3〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C5〜C10)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C10)ヘテロビシクロアルケニル、および−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−NH(C1〜C6)アルキル、−NH(C3〜C7)シクロアルキル、−NH(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NH(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C9)ヘテロアリール、−N((C1〜C6)アルキル)2、−N((C3〜C7)シクロアルキル)2、−N((C2〜C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6〜C10)アリール)2、−N((C1〜C9)ヘテロアリール)2、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−O(C6〜C10)アリール、−O(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−SO2H、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH((C1〜C6)アルキル)、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−NHSO2((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)SO2((C1〜C6)アルキル)からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−OR10、−SO2((C1〜C6)アルキル)、および−P(O)(OR16)2からなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、および−SO2((C1〜C6)アルキル)置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−NH(C1〜C6)アルキル、−NH(C3〜C7)シクロアルキル、−NH(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NH(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C9)ヘテロアリール、−N((C1〜C6)アルキル)2、−N((C3〜C7)シクロアルキル)2、−N((C2〜C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6〜C10)アリール)2、−N((C1〜C9)ヘテロアリール)2、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−O(C6〜C10)アリール、−O(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−SO2H、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH((C1〜C6)アルキル)、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−NHSO2((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)SO2((C1〜C6)アルキル)からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
R8およびR9は同じ炭素原子に結合しているとき、一緒になり、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、または−(C1〜C9)ヘテロアリールを形成することができ、前述の−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−OR16、−C(O)OR16、−OC(O)R16、−OC(O)OR16、−N(R16)2、−NR16C(O)R16、−SO2R16、−SO2N(R16)2、および−NR16SO2R16からなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R10およびR11はそれぞれ独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)過フッ素化アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C2〜C10)ヘテロシクロアルケニル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルキル、−(C6〜C9)ヘテロビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C6〜C10)過フッ素化アリール、−(C1〜C9)過フッ素化ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−SO2((C1〜C6)アルキル)、および−P(O)(OR16)2からなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、および−SO2((C1〜C6)アルキル)置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−NH(C1〜C6)アルキル、−NH(C3〜C7)シクロアルキル、−NH(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NH(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C9)ヘテロアリール、−N((C1〜C6)アルキル)2、−N((C3〜C7)シクロアルキル)2、−N((C2〜C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6〜C10)アリール)2、−N((C1〜C9)ヘテロアリール)2、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−O(C6〜C10)アリール、−O(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−SO2H、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH((C1〜C6)アルキル)、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−NHSO2((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)SO2((C1〜C6)アルキル)からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
R12は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)2、−C(O)NR15C(O)NR15、および−SO2(R15)2からなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−OR16、−C(O)OR16、−OC(O)R16、−OC(O)OR16、−N(R16)2、−NR16C(O)R16、−SO2R16、−SO2N(R16)2、および−NR16SO2R16からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
R13は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−C(O)H、−C(O)(C1〜C6)アルキル)、−(C1〜C6)アルキル)OR14、−(C1〜C6)アルキル)N(R16)2、および−P(O)(OR16)2からなる群から選択された置換基であり、
R14は、水素、−(C1〜C6)アルキル)、および−P(O)(OR16)2からなる群から選択された置換基であり、
R15は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールは、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−OR16、−C(O)(R16)2、−C(O)OR16、−OC(O)R16、−N(R16)2、−NR16C(O)R16、−SO2R16、−SO2N(R16)2、および−NR16SO2R16からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
2個のR15基は同じ窒素原子に結合しているとき、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−CR16=N−N(R16)2、−CR16=N−OR16、−CR16=N−NR16C(O)R16、−CR3=N−NR16C(O)OR16、−N(R16)2、−OR16、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2R16、−CON(R16)2、−SR16、−SOR16、−SO2R16、−SO2N(R16)2、−NHCOR16、−NR16CON(R16)2、および−NR16SO2R16からなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよい−(C2〜C9)ヘテロシクリルを形成することができ、
R16は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基であり、
2個のR16基は同じ窒素原子に結合しているとき、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよい−(C2〜C9)ヘテロシクリルを形成することができ、
mは、1から4の整数であり、
pは、1から4の整数である。
前記架橋環または前記飽和、不飽和、もしくは芳香環の1つまたは複数の隣接する炭素またはヘテロ原子は、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択された環系に縮合していてもよく、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリール環系は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−NH(C1〜C6)アルキル、−NH(C3〜C7)シクロアルキル、−NH(C2〜C9)ヘテロシクリル、−NH(C6〜C10)アリール、−NH(C1〜C9)ヘテロアリール、−N((C1〜C6)アルキル)2、−N((C3〜C7)シクロアルキル)2、−N((C2〜C9)ヘテロシクリル)2、−N((C6〜C10)アリール)2、−N((C1〜C9)ヘテロアリール)2、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−O(C2〜C9)ヘテロシクリル、−O(C6〜C10)アリール、−O(C1〜C9)ヘテロアリール、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2H、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−SO2H、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH((C1〜C6)アルキル)、−SO2N((C1〜C6)アルキル)2、−NHSO2((C1〜C6)アルキル)、および−N((C1〜C6)アルキル)SO2((C1〜C6)アルキル)からなる群から選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、
K、M、およびQは、上に定義されたとおりであり、
R1からR16は、上に定義されたとおりであり、
Z1およびZ2は、上に定義されたとおりであり、
Y1およびY2は、上に定義されたとおりであり、
L1およびL2は、上に定義されたとおりであり、
qは、上に定義されたとおりであり、
Xは、上に定義されたとおりであり、
Wは、上に定義されたとおりであり、
mは、上に定義されたとおりであり、
nは、上に定義されたとおりであり、
pは、上に定義されたとおりである。
N−(3−{[2−(12,12−ジオキソ−12λ6−チア−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(10−トリフルオロアセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(3−{[2−(9−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド
N−メチル−N−(3−{[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド;
N−(3−{[2−(9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド、
および前述の化合物それぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
N−{(1R,2R)−2−[2−(9−アセチル−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンチル}−アセトアミド、
(+/−)−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸イソプロピルアミド、
[(1S,4R)−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−シクロプロピル−メタノン、
N−{2−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−N−メチル−アセトアミド、
1−[6−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
(+/−)−1−[−6−(4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
(+/−)−1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
(+/−)−N4−シクロブチル−N2−(9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
(+/−)−1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メチルアミノ−エタノン、
シクロプロピル−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−メタノン、
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メトキシ−エタノン、
(+/−)−N2−(9−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−N4−メチル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
(+/−)−N4−シクロプロピル−N2−(9−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
(+/−)−酢酸2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチルエステル、
2−メチル−1−[−6−(4−プロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−プロパン−1−オン、
(+/−)−N4−シクロブチル−N2−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸イソプロピルアミド、
(+/−)−1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
2−ヒドロキシ−1−[−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[−6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メチルアミノ−エタノン、
1−[−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メチルアミノ−エタノン、
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メチルアミノ−エタノン、
(+/−)−2−アミノ−1−[−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
2−フルオロ−1−{6−[4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン、
N−{2−[−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−N−メチル−アセトアミド、
2−ヒドロキシ−1−[−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
N−{2−[6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド、
2−アミノ−1−[−6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
2−アミノ−1−[−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
(+/−)−2−ヒドロキシ−1−[−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
2−フルオロ−1−[6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
6−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−フルオロ−1−{6−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン、
6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸イソプロピルアミド、
2−アミノ−1−[−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メトキシ−エタノン、
1−[−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メトキシ−エタノン、
(+/−)−1−{6−[4−(1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン、
6−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸イソプロピルアミド、
6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸イソプロピルアミド、
(+/−)−1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−{6−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン、
1−[6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
2−メチル−1−[6−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−プロパン−1−オン、
6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸メチルエステル、
2−メトキシ−1−[6−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
2−メトキシ−1−{6−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン、
および前述の化合物それぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン、
2−アミノ−1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(5−クロロ−4−シクロブチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
N−{2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド、
6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,2R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸エチル−アミド、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メトキシ−エタノン、
[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−シクロプロピル−メタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
N4−シクロブチル−N2−[(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
(+/−)−1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−エチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン
1−[6−(4−エチルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン
1−[6−(4−エチルアミノ−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−{6−[5−フルオロ−4−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン、
N4−シクロブチル−N2−[(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
N−{2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド、
[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−酢酸メチルエステル、
6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−(R)−ピロリジン−2−イル−メタノン、
[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−シクロプロピル−メタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メトキシ−エタノン、
6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸イソプロピル−アミド、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メチルアミノ−エタノン、
1−[6−(5−クロロ−4−シクロブチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−エチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
N4−シクロプロピル−N2−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピル−N2−[(1R,4S)−9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メトキシ−エタノン、
(+/−)−1−{6−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン、
(+/−)−2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
および前述の化合物それぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、たとえば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C6)アルキルで置換されている化合物、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、たとえば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルで置換されている化合物、および
(iii)本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、式中、R≠H)を含有する場合、そのアミド、たとえば、場合によって本発明の化合物のアミノ官能基の1つまたは両方の水素が(C1〜C6)アルカノイルで置換されている化合物。
(i)本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(たとえば、−CH3−>−CH2OH)、
(ii)本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(たとえば、−OR7−>−OH)、
(iii)本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(たとえば、−NR3R4−>−NHR3または−NHR4)、
(iv)本発明の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(たとえば、−NHR3−>−NH2)、
(v)本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(たとえば、−Ph−>−PhOH)、および
(vi)本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(たとえば、−CONH2−>−COOH)。
本発明の2,4−ジアミノピリミジンを製造するための2つの非限定的な方法をスキーム1および2に示す。スキーム1は、Dがトリフルオロメチル基以外の基である2,4−ジアミノピリミジンを調製する方法を示す。
[2.2.1]環系
Xが酸素である場合:11−オキサ−トリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ−2,4,6,9−テトラエン
XがN−Hである場合:1,4−ジヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン
Xが硫黄である場合:11−チア−トリシクロ[6.2.1.02,7]ウンデカ−2,4,6,9−テトラエン
[2.2.2]環系
XがN−Bocであり、AがCH2である場合:9−アザ−トリシクロ[6.2.2.02,7]ドデカ−2,4,6,11−テトラエン−9−カルボン酸メチルエステル
XがNであり、AがC=Oである場合:9−アザ−トリシクロ[6.2.2.02,7]ドデカ−2,4,6,11−テトラエン−10−オン
上述のとおり、本発明の化合物は、たとえば、FAK、Aurora−1、Aurora−2、HgK、およびPykなどの非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤として有用である。これらの非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤化合物のin vitroおよびin vivo活性を求める方法を以下に記載する。
本発明の化合物のin vitro活性は、以下の手順で求めることができる。より詳細には、以下のアッセイは、本発明の化合物が触媒構築物FAK(410−689)のチロシンキナーゼ活性を阻害するかどうかを判定する方法を提供する。このアッセイは、ELISAをベースにしたフォーマットであり、FAK(410−689)によるpoly−glu−tyrリン酸化の阻害を測定する。
I.His−FAK(410−689)の精製および開裂
II.FAK410−689(別名FAKcd)活性化
III.FAKcdキナーゼELISA
−Ni−NTAアガロース(Qiagen)
−XK−16カラム(Amersham−Pharmacia)
−300mM イミダゾール
−Superdex 200 HiLoad 16/60 分取グレードカラム(Amersham Biotech.)
−抗体:抗ホスホチロシンHRP−コンジュゲート Py20(Transduction labs)
−FAKcd:内部で精製および活性化
−TMBマイクロウェルペルオキシダーゼ基質(Oncogene Research Products#CL07)
−BSA:Sigma#A3294
−Tween−20:Sigma#P1379
−DMSO:Sigma#D−5879
−D−PBS:Gibco#14190−037
−緩衝液A:50mM HEPES pH7.0
500mM NaCl
0.1mM TCEP
Complete TMプロテアーゼインヒビターカクテル錠(Roche)
−緩衝液B:25mM HEPES pH7.0
400mM NaCl
0.1mM TCEP
−緩衝液C:10mM HEPES pH7.5
200mM 硫酸アンモニウム
0.1mM TCEP
−FAK(410−689):150ul/管で3管の凍結アリコート、計450ul、1.48mg/ml(660ug)
−His−Src(249−524):10mM HEPES、200mM(NH4)2SO4中に〜0.74mg/mlストック
−Src反応緩衝液(Upstate Biotech):
100mM Tris−HCl pH7.2
125mM MgCl2
25mM MnCl2
2mM EDTA
250uM Na3VO4
2mM DTT
−Mn2+/ATPカクテル(Upstate Biotech)
75mM MnCl2
500uM ATP
20mM MOPS pH7.2
1mM Na3VO4
25mM グリセリンリン酸
5mM EGTA
1mM DTT
−ATP:150mMストック
−MgCl2:1Mストック
−DTT:1Mストック
−リン酸化緩衝液
50mM HEPES、pH7.5
125mM NaCl
48mM MgCl2
−洗浄緩衝液:TBS+0.1% Tween−20
−ブロッキング緩衝液:
Tris緩衝溶液
3% BSA
0.05% Tween−20、濾過済み
−プレート被覆緩衝液
リン酸緩衝溶液(DPBS)中50mg/ml Poly−Glu−Tyr(Sigma #P0275
−ATP:H2OまたはHEPES、pH7中0.1M ATP
注:ATPアッセイ緩衝液:
PBS中75uMのATPとして作製するため、反応容量120ul中80ul=最終ATP濃度50uM
1.過剰発現したHis−FAKcd410−689組換えタンパク質を含有するバキュロウイルス細胞ペースト130gを緩衝液A 3容量(400ml)に再懸濁する。
2.マイクロフルイダイザーで、パス数1で細胞を溶解する。
3.Sorval SLA−1500ローターにおいて14000rpm、4℃で35分間遠心分離することによって、細胞破片を除去する。
4.上清を清浄な管に移し、Ni−NTAアガロース(Qiagen)6.0mlを添加する。
5.懸濁液を4℃で1時間、穏やかに振動しながらインキュベートする。
6.懸濁液をスイングバケットローターにおいて700×gで遠心分離する。
7.上清を廃棄し、アガロースビーズを緩衝液A 20.0mlに再懸濁する。
8.FPLCTMに接続したXK−16カラム(Amersham−Pharmacia)にビーズを移す。
9.アガロースビーズを5カラム容量の緩衝液Aで洗浄し、300mM イミジゾール(Imidizole)を含有する緩衝液Aのステップ勾配でカラムを溶出する。
10.溶出画分の緩衝液を緩衝液Bに交換する。
11.緩衝液交換の後、画分をプールし、トロンビンを1:300(w/w)の比率で添加し、13℃で一晩インキュベートして、N末端His−tagを除去する(His−FAK410−698→FAK410−689(別名FAKcd))。
12.緩衝液Aで平衡させたNi−NTAカラムに反応混合物を戻し、流出物を集める。
13.流出物を1.7mlに濃縮し、緩衝液Cで平衡させたSuperdex 200 HiLoad 16/60 分取グレードカラムに直接充填する。所望のタンパク質は85〜95mlで溶出する。
14.FAKcdタンパク質をアリコートし、−80℃で冷凍保存する。
1.1.48mg/ml(660ug)のFAK(410−689)450ulに以下を添加する。
0.037mg/ml(1uM)His−Src(249−524) 30ul
7.5mM ATP 30ul
20mM MgCl2 12ul
Mn2+/ATPカクテル(Upstate Biotech.) 10ul
6.7mM DTT 4ul
Src反応緩衝液(Upstate Biotech.) 60ul
2.反応物を室温で少なくとも3時間インキュベートする。
t0時点でほぼすべてのFAK(410−689)が1重にリン酸化される。第2のリン酸化はゆっくりである。t120(t=120分)時点で、150mM ATP 10ulを添加する。
T0=(開始)90%1重リン酸化FAK(410−689)(1PO4)
T43=(43分)65%1重リン酸化(1PO4)、35%2重リン酸化(2PO4)
T90=(90分)45%1PO4、55%2PO4
T150=15%1PO4、85%2PO4
T210=<10%1PO4、>90%2PO4脱塩試料
3.脱塩試料のアリコート180ulをNiNTAスピンカラムに加え、スピンカラムでインキュベートする。
4.10krpm(microfuge)で5分間回転させて、流出物(活性化FAK(410−689))を単離して収集し、His−Srcを除去する(カラムで捕捉)。
1.96ウェルNunc MaxiSorpプレートを10ug/ウェルでpoly−glu−tyr(pGT)を用いて被覆する:PBS中10ug/mlのpGTを調製し、100ul/ウェルをアリコートする。プレートを37℃で一晩インキュベートし、上清を吸引し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、振り払って乾燥させた後、4℃で保存する。
2.100%DMSO中2.5mMの化合物ストック溶液を調製する。ストック溶液を最終濃度の60×に100%DMSOで続いて希釈し、キナーゼリン酸化緩衝液で1:5に希釈する。
3.キナーゼリン酸化緩衝液中75uMのATP使用溶液を調製する。最終ATP濃度を50uMとするために、各ウェルに80ulを添加する。
4.希釈した化合物(0.5log連続希釈)10ulを、pGTアッセイプレートの各ウェルに移し、同じプレートで各化合物を3重に実行する。
5.氷上で、FAKcdタンパク質をキナーゼリン酸化緩衝液で1:1000に希釈する。各ウェルに30ulを分配する。
6.注:直線性で適切な希釈は、タンパク質の各バッチで予め決定されていなくてはならない。酵素濃度は、アッセイシグナルの定量がOD450で約0.8〜1.0となり、反応速度の直線範囲にあるように選択されるべきである。
7.ATPを含まない対照(ノイズ)および化合物を含まない対照(シグナル)の両方を調製する。
8.(ノイズ)ウェルの空いている1列に、DMSO中1:5に希釈した化合物10ul、リン酸化緩衝液(ATPを含まない)80ul、およびFAKcd溶液30ulを加える。
9.(シグナル)対照ウェルに、リン酸化緩衝液中1:5に希釈したDMSO(化合物を含まない)10ul、75uM ATP 80ul、および1:1000FAKcd酵素30ulを加える。
10.反応物をプレートシェーカーで穏やかに振盪しながら、室温で15分間インキュベートする。
11.反応混合物を吸引し、洗浄緩衝液で3回洗浄することによって、反応を終了させる。
12.ホスホチロシンHRP−コンジュゲート(pY20HRP)抗体を、ブロッキング緩衝液で0.250ug/ml(ストック1:1000)に希釈する。各ウェルに100ulを分配し、振盪しながら室温で30分間インキュベートする。
13.上清を吸引し、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄する。
14.室温のTMB溶液をウェル当たり100ul添加して、発色を開始する。約15から30秒後、0.09M H2SO4をウェル当たり100ul添加して、発色を終了させる。
15.BioRadマイクロプレートリーダまたはOD450で読み取り可能なマイクロプレートリーダで450nmの吸光度を測定することによって、シグナルを定量する。
16.チロシンキナーゼ活性の阻害は吸光度シグナルの低下をもたらす。シグナルは典型的に0.8〜1.0OD単位である。この値をIC50uM濃度として報告する。
材料:
Reacti−Bindヤギ抗ウサギプレート96ウェル(Pierce Product#15135ZZ@115.00USD)
FAKpY397ウサギポリクローナル抗体(Biosource#44624@315.00USD)
ChromePureウサギIgG、全分子(Jackson Laboratories#001−000−003@60/25mgUSD)
UBIαFAKクローン2A7マウスモノクローナル抗体(Upstate#05−182@289.00USD)
ペルオキシダーゼ−コンジュゲートAffiniPureヤギ抗マウスIgG(Jackson Labs#115−035−146@95/1.5ml USD)
SuperBlock TBS(Pierce Product#37535ZZ@99USD)
ウシ血清アルブミン(Sigma#A−9647@117.95/100gUSD)
TMBペルオキシダーゼ基質(Oncogene Research Product#CL07−100ml@40.00USD)
Na3VO4オルトバナジン酸ナトリウム(Sigma#S6508@43.95/50gUSD)
MTT基質(Sigma#M−2128@25.95/500mgUSD)
増殖培地:DMEM+10%FBS、P/S、Glu、750ug/ml ゼオシン(Zeocin)および50ug/ml ハイグロマイシン(Hygromycin)(ゼオシンInVitrogen#R250−05@725USDおよびハイグロマイシンInVitrogen#R220−05@150USD)
ミフェプリストン(Mifepristone) InVitrogen#H110−01@125USD
Complete TM EDTA不含プロテアーゼインヒビターペレット Boehringer Mannheim#1873580
手順:
チロシンキナーゼ特異的阻害剤を同定するために、化学物質をスクリーニングするELISAフォーマットの誘発性FAK細胞ベースアッセイを開発した。細胞ベースのアッセイは、GeneSwitch TMシステム(InVitrogen)の機構を利用して、FAKの発現およびリン酸化、ならびに残基Y397でのキナーゼ依存性自己リン酸化部位を外部から制御する。
本発明の化合物のin vitro活性は、以下の手順によって求めることができる。
HgKに対する本発明の化合物のin vitro活性は、基質としてSugen and New England Peptideによって製造されたペプチド#1345、KRTLRRKRTLRRKRTLRR(ビオチンタグなし)および精製組換えGST−HGK(昆虫細胞でのバキュロウイルス発現により産生)を用いて、以下の手順で求めることができる。以下の試薬も用いた。
100mM Tris
5mM MnCl2
5mM MgCl2
200mM NaCl
0.8mM CHAPS
1mM DTT
10mM NaF
10% グリセロール
HGK緩衝液中のATP/ペプチドミックス
ATP 2uM(最終アッセイ濃度1uM)
ペプチド1345A 40uM(最終アッセイ濃度20uM)
1.Titertek Multi−dropを用いて、Whatman 384ウェル白色プレート(#7701−3100)のウェル当たり10ulを加える。
2.Tomtecリキッドハンドラーを用いて、HTS圧縮薬物プレートから薬物0.5ulを加える。
3.HGK緩衝液中でHGK酵素400nM(最終アッセイ濃度200nM)を調製する。
4.Apricot Sokenを用いて、ウェル当たり10ulを加える(対照ウェルGおよびH13〜18にはブランク緩衝液のみを加える)。
5.37℃で1時間、または室温でアッセイが70%進行するまで、インキュベートする。
6.100mM Tris、5mM MgCl2緩衝液で1:3に予め希釈し、室温である、Pro−megaルシフェラーゼ10ulを加える。
7.LJL Analyst(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)でルミネセンスを読み取る。
さらに、以下のアッセイを用いて、上記のとおり本発明の化合物が骨粗鬆症および/または低骨量を抑制する能力を評価することができる。
このアッセイを用いて、無傷または卵巣摘出(OVX)老齢雌性ラットにおける試験化合物の作用を試験することができる。
Sprague−Dawley雌性ラットに18月齢で偽手術またはOVXを行い、一方でベースライン対照として用いるために、1群のラットを0日に検死する。術後1日目、それらのラットを、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかで処置する。ビヒクルまたは試験化合物は、皮下注射(s.c.)によって週2回(火曜および金曜)投与し、試験化合物は、1日、体重1キログラム当たり平均用量10ミリグラム(10mg/kg/日)で投与する。
I群:ベースライン対照
II群:偽手術+ビヒクル
III群:OVX+ビヒクル
IV群:OVX+試験化合物10mg/kg/日(ビヒクル中)
(a)全身投与後の骨折治癒に対する作用に関するアッセイ
骨折技法:3カ月齢のSprage−Dawleyラットを、ケタミンで麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部の前内側面を1cm切開する。以下に脛骨手術手技を記載する。骨まで切開を行い、脛骨粗面の遠位面の4mm近位、前縁の2mm内側に、1mmの孔をあける。0.8mmステンレス鋼管を用いて、髄内釘固定を行う(最大負荷36.3N、最大剛性61.8N/mm、骨と同じ条件下で試験)。髄管の拡孔(reaming)は行わない。鈍いはさみ具を備えた特別に設計された調整可能な鉗子を用いて、3点屈曲によって、脛腓接合部の2mm上部に標準化閉鎖骨折を生じさせる。軟組織損傷を最小限にするために、骨折の場所がずれないように注意する。モノフィラメントナイロン縫合糸で皮膚を閉じる。処置は無菌条件下で行う。すべての骨折のX線写真を釘固定直後に撮り、指定の骨幹領域の外に骨折があるか、または位置のずれた釘のあるラットを除外する。残りの動物を無作為に、骨折治癒試験を行う1時点毎、各サブグループ当たり動物10〜12匹の下記の群に分ける。第1群は、ビヒクル(水:100%エタノール=95:5)1ml/ラットを毎日胃管から強制投与し、他の群は、試験化合物(1ml/ラット)0.01から100mg/kg/日を、10、20、40、および80日間、毎日胃管から強制投与する。
骨折技法:約2歳の雌または雄のビーグル犬を麻酔下で研究に用いる。Lenehan等(Lenehan,T.M.;Balligand,M.;Nunamaker,D.M.;Wood,F.E.:Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs.J Orthop Res 3:499〜507;1985)によって記載されているとおり、3点屈曲でゆっくりと連続的に負荷することによって、横橈骨骨折を生じさせる。骨の完全な解剖学的分裂を確実にするために、ワイヤを骨折部位に貫通させる。その後、徐放性ペレットによるか、またはペーストゲル溶液もしくは懸濁液などの適切な製剤中の化合物の投与による化合物の徐放によって、10、15、または20週間、プロスタグランジンアゴニストの骨折部位への局所送達を行う。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法する方法であって、異常細胞増殖の治療に有効である、ある量の上に定義された本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。この方法の一実施形態において、異常細胞増殖は癌であり、これに限定されるものではないが、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の1種または複数の癌の組合せが含まれる。一実施形態において、本方法は、前記固形腫瘍の治療に有効である、ある量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。好ましい一実施形態において、固形腫瘍は、乳癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、皮膚癌(黒色腫)、内分泌系の癌、子宮癌、精巣癌、および膀胱癌である。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R) 1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R) 1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド。
・アルキル化剤には、これに限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジコン、アパジコン(apaziquone)、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、KW−2170、マフォスファミド、およびミトラクトールが含まれる;白金配位アルキル化化合物には、これに限定されるものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、またはサトラプラチンが含まれる。
・代謝拮抗剤には、これに限定されるものではないが、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)単独またはロイコボリンとの組合せ、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン(triapine)、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;または、たとえばN−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の1種が含まれる。
・抗生物質には、これに限定されるものではないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、またはジノスタチンが含まれる。
・ホルモン療法剤、たとえば、エキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン(Novadex)およびフルベストラントなどの抗エストロゲン剤、Trelstar、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(Femara)、またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲン剤、ならびにそれらの組合せ。
・植物由来の抗腫瘍物質には、たとえば、有糸分裂阻害剤から選択されたもの、たとえばビンブラスチン、ドセタキセル(Taxotere)、およびパクリタキセルが含まれる。
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン(belotecan)、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、HClイリノテカン(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、およびトポテカン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択された1種または複数の薬剤が含まれる。
・免疫学的薬剤(immunological)には、インターフェロンおよび他の多くの免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1a、またはインターフェロンガンマ−n1が含まれる。他の薬剤には、PF3512676、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、WF−10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、Virulizin、Z−100、エプラツズマブ、ミツモマブ(mitumomab)、オレゴボマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)、Provengeが含まれる。
・生体応答修飾剤は、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように、組織細胞の生存、増殖、または分化など生体の防御機構または生体応答を修飾する薬剤である。そのような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。
・他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、Bosentan、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、TLK−286、Velcade、Tarceva、またはトレチノインが含まれる。
・他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド(cilengtide)、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット(rebimastat)、レモバブ(removab)、Revlimid、スクアラミン、ウクライン、およびバイタクシンが含まれる。
・白金配位化合物には、これに限定されるものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが含まれる。
・カンプトテシン誘導体には、これに限定されるものではないが、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン、およびトポテカンが含まれる。
・チロシンキナーゼ阻害剤は、IressaまたはSU5416である。
・抗生物質には、Herceptin、Erbitux、Avastin、またはRituximabが含まれる。
・インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1a、またはインターフェロンガンマ−n1が含まれる。
・生体応答修飾剤は、組織細胞が抗腫瘍活性を有するように、組織細胞の生存、増殖、または分化など生体の防御機構または生体応答を修飾する薬剤である。そのような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。さらに、
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが含まれる。
本発明の化合物(以下、「活性化合物」)の投与は、化合物を作用部位に送達することのできる任意の方法で達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋内、血管内、または注入を含む)、局所、および直腸投与が含まれる。
一般法
HPLC法
調製および実施例にHPLCクロマトグラフィーが言及されている場合、用いられる一般条件は、別段の指示のないかぎり、以下のとおりである。用いるカラムは、距離150mm、内径4.6mmのZORBAX(商標)Eclipse XDB−C8カラム(Agilent製)である。試料はAgilent1100システムで流す。勾配溶媒法を用い、8分間かけて100パーセント酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)から15パーセント酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)と85パーセントアセトニトリルの混合物を流し、次いで1分間かけて100パーセントアセトニトリルとする。その後、システムは2分間100パーセントアセトニトリルから100パーセント緩衝溶液を流す洗浄サイクルに進む。この期間の流速は一定の3mL/分である。
標準的な溶媒勾配プログラムを用い、UV検出223nmでReliasil BDX−C18カラム(4.6×100mm)を用いるか(方法A)、またはUV検出254nmでSymmetry C18カラム(4.6×250mm)を用いて(方法B)、HPLC分析を得た。
方法B:カラム:Atlantis dC18(4.6×50mm、5um)。勾配:H2O/CH3CN/H2O中1%TFA、2ml/分で5分以内に85/10/5から25/70/5。
方法C:カラム:Xterra MS C8(4.6×50mm、3.5um)。勾配:H2O/CH3CN/H2O中2%NH4OH、2ml/分で5分以内に90/5/5から35/60/5。
方法D:カラム:Waters Symmetry C8(4.6×50mm、4.6um)。勾配:H2O/CH3CN/H2O中1%TFA、2ml/分、0分の時点で94:5:1から3.5分の時点で4:95:1、3.5分の時点で4:95:1から4分の時点で4:95:1。
方法E:調製および実施例にHPLCクロマトグラフィーが言及されている場合、用いられる一般条件は、別段の指示のないかぎり、以下のとおりである。用いるカラムは、距離150mm、内径4.6mmのZORBAX(商標)Eclipse XDB−C8カラム(Agilent製)である。試料はAgilent1100システムで流す。勾配溶媒法を用い、8分間かけて100パーセント酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)から15パーセント酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)と85パーセントアセトニトリルの混合物を流し、次いで1分間かけて100パーセントアセトニトリルとする。その後、システムは2分間100パーセントアセトニトリルから100パーセント緩衝溶液を流す洗浄サイクルに進む。この期間の流速は一定の3mL/分である。
方法F:調製および実施例にLCMSクロマトグラフィーが言及されている場合、用いられる一般条件は、別段の指示のないかぎり、以下のとおりである。Varian C8カラムおよびGilson HPLCポンプを備えたGilson(商標)215 リキッドハンドラーを用いる。クロマトグラフィー系は、酸性溶液(水98パーセント、アセトニトリル1.99パーセント、ギ酸0.01パーセントからなる)とアセトニトリル溶液(アセトニトリル99.995パーセントおよびギ酸0.005パーセントからなる)からなる2成分溶媒系を用いる。勾配溶媒法を用い、1分間かけて95パーセント酸性溶液と5パーセントアセトニトリル溶液の混合物から、80パーセント酸性溶液と20パーセントアセトニトリル溶液の混合物を流し、続いて1.3分間かけて50パーセント酸性溶液と50パーセントアセトニトリル溶液の混合物とし、続いて1.2分間かけて100パーセントアセトニトリル溶液とする。次いでシステムは、0.2分間かけて100パーセントアセトニトリル溶液から95パーセント酸性溶液と5パーセントアセトニトリル溶液の混合物を流す平衡サイクルに進む。この期間の流速は一定の1mL/分である。
方法G:反応物を、waters SunFire C18、5um、3.0×5.0mmスチールカラムを用いて、Shimadzu分取HPLCで精製した。移動相、流速18.0ml/分、水(勾配95〜0%)およびアセトニトリル(勾配5〜100%)、改質剤として1%トリフルオロ酢酸水溶液(2.0mL/分)を用いる。
(±)N−(3−{[2−(12,12−ジオキソ−12λ6−チア−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(1)
N−(3−{[2−(10−メタンスルホニル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(2)
ステップ1.(±)10−メタンスルホニル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2,4,6−トリエン(C7):4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2,4,6−トリエン(150mg、0.734mmol)(国際公開第WO01/062736号参照)をピリジン(3.00mL)と合わせ、NaCl/氷浴で−10℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(74μL、0.954mmol)をゆっくりと添加し、混合物を周囲温度と平衡させた(オレンジへの色変化が認められた)。2時間後、反応物を0℃に冷却し、水(500μL)を注意深く添加した。混合物を減圧下で濃縮し、得られたオレンジ色の固体を、最少量の99:1:0.1 CHCl3:CH3OH:NH4OHと合わせた。得られたオレンジ色の混合物を濾過し、固相を集め、結晶性の白色固体としてC7を得た(56mg、0.230mmol、収率31%)。濾液をシリカゲル(99:1:0.1 CHCl3:CH3OH:NH4OH)で精製して、さらなるC7を得た。C12H14N2O4S GC/MS保持時間=5.53分、m/z282(MI)、128,122(bp)。1H NMR(D6−DMSO)δ 8.16(s,1H)、8.10(d,J=7.9Hz,1H)、7.54(d,J=7.9Hz,1H)、3.48〜3.38(m,5H)、3.24〜3.19(m,2H)、2.54(s,3H)、2.27〜2.21(m,1H)ppm。
(±)N−メチル−N−(3−{[2−(10−トリフルオロアセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド(3)
1−(4−アミノ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2,4,6−トリエン−10−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(158g、0.624mmol)(国際公開第WO01/076576A2号、第WO01/062736A1号、第WO99/35131号、および欧州特許第EP1078637号参照)、1,4−ジオキサン(1.00mL)、N−{3−[(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−2−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド(247mg、0.624mmol)、およびDIAE(255mL、1.47mmol)の混合物を、穏やかな窒素流下、110℃に加熱した。16時間後、混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカ(95:5:0.5 CHCl3:CH3OH:NH4OH)で精製して、白色の泡状物として(±)N−メチル−N−(3−{[2−(10−トリフルオロアセチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド(3)を得た(78mg、0.124mmol、20%)。C26H25F6N7O3S LC/MS(方法F)630.3(MH+);19F NMR(D6−DMSO)δ −60.38、−67.99(1:1比)ppm。
(±)N−(3−{[2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(4)
溶液3およびテトラヒドロフラン(2.00mL)を、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドの結晶3個および40%NaOH水溶液(2.00mL)で処理し、得られた2相反応混合物を窒素下70℃に加熱した。16時間後、混合物を25℃に冷ました。有機相を集め、水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、シリカ(92:8:0.8 CHCl3:CH3OH:NH4OH)で精製して、黄色の泡状物として4(32g)を得た。黄色の泡状物を℃で最少量のCH2Cl2に溶解し、1,4−ジオキサン中4.0MのHCl 15μL(0.0600mmol)をゆっくりと添加した。得られた白色のスラリーを、穏やかな窒素流下で1時間攪拌し、濾過して、白色の固体として4の塩酸塩を得た(25mg、0.0474mmol、38%)。C24H26F3N7O2S HPLC保持時間=5.10分;LC/MS(方法F)m/z534.4(MH+)。
N−メチル−N−(3−{[2−(9−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド(5)
ステップ1.2,2,2−トリフルオロ−1−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル)−エタノン(C11):1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン(JOC、1966(31)、764参照)の無水CH2Cl2(40.0mL)およびDIAE(1.92mL、11.0mmol)溶液を0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(1.55mL、11.0mmol)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、ゆっくりと25℃に平衡させた。5時間後、得られた緑色の反応混合物を0℃に冷却し、水2.00mLで処理して、残存する無水物をクエンチした。NaOH水溶液(1N)を添加し、相を分離した。水相をCH2Cl2で洗浄し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた暗色の油をEtOAcで処理し、活性炭と共に攪拌し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油としてC11を得た(1.65g、6.80mmol、収率68%)。GC/MS保持時間=2.22分、m/z241(MI)、213(bp)、116;19F NMR(D6−DMSO)δ −71.50ppm。
(±)N−メチル−N−(3−{[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−メタンスルホンアミド(6)
3の代わりに5(8mg、0.0153mmol)を用いたことを除いて、実施例4で4に関して記載したものと同様の方法で化合物6を調製して、白色の固体として6を得た(8mg、0.0153mmol、収率7%)。C23H24F3N7O2S HPLC保持時間=4.80分;LC/MS(方法F)m/z520.3(MH+)。
N−(3−{[2−(9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(7)
ステップ1:(±)6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン(C14):3の代わりにC12(480mg、1.68mmol)を用いたことを除いて、実施例4で4に関して記載したものと同様の方法で化合物C14を調製して、白色の固体としてC14を得た(250mg、1.31mmol、収率78%)。C10H10N2O2 LC/MS(方法F)m/z191.1(MH+);1H NMR(CD3OD)δ 8.08(d,J=7.9Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.43(d,J=7.9Hz,1H)ppm。
N−(3−{[2−(9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−ピリジン−2−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(エナンチオマー2)(9)
移動相としてヘプタン/エタノールの3:2(v:v)混合物を速度275mL/分で用い、10×50cm Chiralpak AS分取HPLCカラムで、実施例7の化合物(7)(ラセミ化合物)を分離した。遅く溶出したエナンチオマーを含有する溶出液を減圧下で濃縮して、白色の泡状物として9を得た。C24H26F3N2O4S2 分取HPLC保持時間=12.59分;LC/MS(方法F)m/z598.2(MH+)。
1−[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル]−2−メトキシ−エタノン(10)(方法A)
(±)−1−[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル]−2,2−ジフルオロ−エタノン(11)
ステップ1.(±)−1−[4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル]−2,2−ジフルオロ−エタノン(C24):C22(1g、2.55mmol)のDMF(5mL)溶液をジイソプロピルエチルアミン(880μL、5.00mmol)およびジフルオロ酢酸(200μL、3.06mmol)で処理し、室温で5分間攪拌した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(970mg、2.55mmol)を添加し、混合物を25℃で30分間攪拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、得られた白色の沈殿物を濾過で集め、MeOH(20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の粉末としてC24を得た(920mg、1.94mmol、収率76%)。HPLC保持時間6.55分;LC/MS(方法F)m/z433.3、434.6、435.3(MH+)。
(±)−1−[4−(4−シクロプロピルメチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル]−2、2,2−トリフルオロ−エタノン(12)
ステップ1.(±)−1−[4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル]−2、2,2−トリフルオロ−エタノン(C25):CHCl3(5mL)中のC22(1g、2.55mmol)懸濁液を、DIEA(1.33mL、7.65mmol)および無水トリフルオロ酢酸(500μL、3.06mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×10mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の残留物をシリカゲル(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色の固体としてC25を得た(460mg、102mmol、収率40%)。HPLC 保持時間7.7分;APCI m/z451.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.98(d,J=11Hz,1H)、2.2(m,1H)、3.17(d,J=12Hz,2H)、3.23(m,2H)、3.59(d,J=12Hz,1H)、3.65(s,1H)、4.04(d,J=13Hz,1H)、7.2(m,1H)、7.4(m,1H)、7.6(bs,1H)、8.75(d,J=8Hz,1H)、10.6(s,1H)ppm。
(±)−N2−(10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イル)−N4−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(13)
C21(2.0g、4.4mmol)をシクロプロピルアミン(410μL、5.9mmol)と反応させ、続いて酸性条件下で、3N MeOH塩酸を用いてBOC基を除去することによって、実施例10で10に関して記載したものと同様の方法で化合物13を調製して、オフホワイト色の固体として13を得た(1.89mg、4.22mmol、収率96%)。LC/MS(方法F)m/z376.3(MH+);1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 0.8(m,4H)2.0(d,J=11.2Hz,2H)2.2(d,J=5.0Hz,1H)3.0(d,J=10.4Hz,4H)3.2(t,J=9.3Hz,4H)7.3(d,J=7.9Hz,2H)7.8(s,2H)8.5(s,1H)9.7(s,1H)11.3(s,1H)ppm。
(±)−N4−シクロプロピル−N2−(10−ピリジン−2−イル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(14)
化合物13(290mg、645μmol)を15mLネジ蓋圧力管でDMSO(2mL)に溶解し、得られた溶液をDIEA(431μL、2.48mmol)および2−フルオロピリド(125mg、1.29mmol)で処理した。反応容器を密封し、130℃で14時間攪拌した。反応器の内容物を25℃に冷却し、H2O(30mL)に注ぎ入れ、1時間攪拌して、オレンジ色のゴム状残留物を得た。H2Oをデカントし、残留物をシリカゲル(40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、オフホワイト色の粉末として14を得た(143mg、収率49%)。HPLC保持時間6.57分;LC/MS(方法F)m/z453.3(MH+)。
(±)−[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル]−ピリジン−3−イル−メタノン(15)
13(200mg、446μmol)とDIEA(124μL、880μmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液を、塩化ニコチノイル塩酸塩(80mg、446μmol)で一度に処理した。混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ(3%CH3OH/CH2Cl2)で精製して、オフホワイト色の固体として15を得た(52mg、収率20%)。HPLC保持時間5.7分;LC/MS(方法F)m/z427(MH+)。
(±)−1−[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル]−2−ジメチルアミノ−エタノン(16)
13(150mg、337μmol)をN,N−ジメチルグリシン塩酸塩(127mg、337μmol)と反応させることによって、実施例15で15に関して記載したものと同様の方法で化合物16を調製して、白色の固体として16を得た(62mg、0.135mmol、収率40%)。LC/MS(方法F)保持時間1.4分;LC/MS(方法F)m/z461.3(MH+)。
(±)−4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−カルボン酸エチルアミド(17)
塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりにイソシアン酸エチル(42μL、337μmol)を用いたことを除いて、実施例15で15に関して記載したものと同様の方法で化合物17を調製して、白色の固体として17を得た(120mg、0.270mmol、収率80%)。HPLC保持時間6.1分;LC/MS(方法F)m/z447.3。
(±)−1−{4−[4−(3−モルホリン−4−イル−アゼチジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル}−エタノン(18)
ステップ1.(±)−1−[4−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル]−エタノン(C26):C22(460mg、1.17mmol)を酢酸無水物(91μL、1.17mmol)と反応させることによって、実施例10のステップ7で10に関して記載したものと同様の方法で化合物C26を調製して、淡黄色の固体としてC26を得た(309mg、0.725mmol、収率62%)。HPLC 保持時間6.5分;LC/MS(方法F)m/z427.3(MH+);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.65(s,3H)、1.84(d,J=11Hz,1H)、2.18(m,1H)、2.86(d,J=3Hz,1H)、3.127(bs,2H)、3.4(d,J=6Hz,1H)、3.57(d,J=12Hz,1H)、4.03(d,J=12Hz,1H)、7.16(dd,J=8,8Hz,1H)、7.36(d,J=8Hz,1H)、7.53(d,J=19Hz,1H)、8.75(s,1H)、10.58(s,1H)ppm。
N4−エチル−N2−(10−エチル−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(19)
ステップ1.(±)−10−エチル−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン塩酸塩(C28):C18(500mg、2.43mmol)のアセトニトリル(10mL)攪拌溶液に25℃でヨウ化エチル(165μL、2.43mmol)を滴加した。反応混合物を25℃で12時間攪拌し、得られた黄色の沈殿物を濾過で集め、乾燥して、C28を得た(540mg、1.38mmol、収率57%)。HPLC 保持時間3.11分;LC/MS(方法F)m/z231.3(MH−);1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.04(t,J=7Hz,3H)、2.09(d,J=11Hz,1H)、2.23(m,1H)、3.04(m,2H)、3.35(m,4H)、3.51(bs,2H)、7.62(d,J=8Hz,1H)、8.2(m,2H)ppm。
(−)−2−メトキシ−1−{4−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1R,8S)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル}−エタノン(20)
ステップ1.(−)−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン(C31):ChiralPak ADカラム(10cm×50cm)で50/50エタノール/ヘプタンの溶液を用い、注入当たり6.84g、流速450mlでキラルクロマトグラフィーによってラセミ化合物C18(13.68g、67mmol)を分割した。単離したエナンチオマーそれぞれの旋光度を、JASCO(登録商標)偏光計を用いて算出した。
ピーク1:保持時間=14.44分、[α]D−12.93°(c=.0117、CH2Cl2)、(−)−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン(C31)(6.5g、32.1mmol、収率96%)
ピーク2:保持時間=20.56分、[α]D+12.85°(c=.0115、CH2Cl2)、(+)−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン(C32)(6.5g、32.1mmol、収率96%)
(+)−2−メトキシ−1−{4−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1S,8R)−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル}−エタノン(21)
ステップ1.(+)−2−メトキシ−1−((1S,8R)−4−ニトロ−10−アザ−トリシクロ[6.3.1.02,7]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−イル)−エタノン(C37):C22の代わりにC32(2.00g、9.79mmol)を用いたことを除いて、実施例10のステップ7でC34に関して記載したものと同様の方法で化合物37を調製して、淡黄色の固体としてC37を得た(1.68g、62%)。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ 2.0(d,J=11.2Hz,1H)2.2(d,J=5.4Hz,1H)2.9(m,3H)3.0(dd,J=12.7,3.9Hz,2H)3.4(m,2H)3.7(m,3H)4.1(d,J=12.5Hz,1H)7.5(dd,J=16.6,7.9Hz,1H)8.1(m,2H)ppm。HPLC 保持時間4.56分;LC/MS(方法F)m/z277.3(MH+)。
(±)−N4−シクロブチル−N2−(9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(22)
ステップ1.(±)6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C40):LiOH一水和物(5.4g、128.6mmol)の水50ml溶液を、(±)6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−トリフルオロアセトアミド(16.65g、64.3mmol)のTHF200ml溶液に滴加した。得られた混合物を25℃で1時間攪拌し、ジ−t−ブチルジカルボナート(21.1g、96.5mmol)で処理した。得られた懸濁液を25℃で2時間攪拌し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた残留物を飽和NaCl100mlとCHCl33×100mlに分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の固体を、5%EtOAc/ヘキサンで溶出してシリカゲルプラグ250g(230〜400メッシュ)を通し、250mlの画分を採取した。C40を含有する画分を合わせ、濃縮して、淡黄色の固体としてラセミ化合物C40を得た(14.4g、50.2mmol、78%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.18(m,2H)、1.29(s,9H)、2.04(m,2H)、5.20(m,2H)、7.56(m,1H)、8.08(m,1H)、8.18(m,1H)ppm。
6−ニトロ−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C41)(ラセミ化合物C40のエナンチオマー的に純粋な(−)異性体)93.5g。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.21(m,2H)、1.29(s,9H)、2.04(m,2H)、5.19(m,2H)、7.56(d,J=8Hz,1H)、8.08(m,1H)、8.18(d,J=3Hz,1H)ppm。[α]D(CH2Cl2)=−14.0°。
6−ニトロ−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C42)(ラセミ化合物C40のエナンチオマー的に純粋な(+)異性体)93.5g。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.21(m,2H)、1.30(s,9H)、2.02(m,2H)、5.19(m,2H)、7.56(d,J=8Hz,1H)、8.07(m,1H)、8.18(d,J=3Hz,1H)ppm。[α]D(CH2Cl2)=+12.9°。
(±)−1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(23)
C46(75mg、0.17)とDIEA(65mg、0.5mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に、塩化アセチル(13.1mg、0.17mmol)を添加した。20分後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 98:2)で精製して、白色の固体として23を得た(44mg、107mmol、63%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.17(s,1H)、7.8(m,1H)、7.4(m,1H)、7.2(m,1H)、7.0(m,1H)、5.3〜5.2(m,2H)、4.6(m,1H)、2.26〜1.97(m,6H)、1.9(s,3H)、1.72〜1.62(m,2H)、1.3〜1.16(m,2H);MS:418.1(MH+);HPLC 保持時間:6.71分;HPLC純度:100%。
実施例24から28の化合物(表1)を、実施例23で23に関して記載したものと同様の方法で調製した。
(±)−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン(29)
ステップ1.(±)−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸4−ニトロ−フェニルエステル(C47):クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.45g、2.23mmol)を用いたことを除いて、実施例24で24に関して記載したものと同様の方法で化合物C47を調製して、白色の固体としてC47を得た(1.0g、83%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.26〜8.23(m,2H)、8.18(s,1H)、7.88(br,1H)、7.43(br,1H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H)、7.29(d,J=7.7Hz,1H)、7.036(d,J=6.7Hz,1H)、5.44(br,1H)、5.22(br,1H)、4.6(m,1H)、2.24〜2.10(m,6H)、1.64(br,2H)、1.33(br,2H)ppm。MS:541.4(MH+);HPLC 保持時間:8.5分;HPLC純度:100%。
(±)−6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸シクロプロピルアミド(30)
ステップ1.シクロプロピル−カルバミン酸4−ニトロ−フェニルエステル(C48):シクロプロピルアミン(0.5g、8.7mmol)とDIEA(2.2g、17.1mmol)のTHF(25mL)溶液に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(1.7g、8.7mmol)を添加した。20分後、反応混合物をH2Oでクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン/EtOAcで結晶化して、淡黄色の固体としてC48を得た(0.2g、0.87mmol、収率10%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.2(m,3H)、7.3(m,2H)、2.5(m,1H)、0.6(m,2H)、0.4(m,2H)ppm。HPLC 保持時間:5.2分;HPLC純度:100%。
(±)−1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−モルホリン−4−イル−エタノン(31)
28(50mg、0.11mmol)とDIEA(29mg、0.22mmol)のTHF(2mL)溶液にモルホリン(38mg、0.22mmol)を添加し、得られた混合物を約25℃で2日間攪拌した。その後、混合物をEtOAcとH2Oに分配し、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をBiotage(登録商標)flash 12M(CH2Cl2/CH3OH 98:2)で精製して、白色の固体として31を得た(30mg、55%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(m,1H)、8.18(s,1H)、7.82(d,J=23Hz,1H)、7.4(m,1H)、7.2(m,1H)、7.01(m,1H)、5.5(s,1H)、5.34(s,1H)、4.6(br,1H)、3.5(s,4H)、3.1〜3.0(m,2H)、2.36〜2.11(m,9H)、1.95(m,1H)、1.66(m,2H)、1.25(m,2H)ppm。MS:503.2(MH+);HPLC 保持時間:6.3分;HPLC純度:100%。
(±)−N4−シクロプロピル−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(32)
ステップ1.(±)−6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C49):C44(0.5g、1.13mmol)をシクロプロピルアミン(77mg、1.36mmol)と反応させることによって、実施例22のステップ5でC45に関して記載したものと同様の方法で化合物C49を調製して、白色の固体としてC49を得た(0.41g、80%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.15(s,1H)、7.94(s,1H)、7.52(d,J=8Hz,1H)、7.15(m,2H)、4.92(d,J=6Hz,2H)、2.8(m,1H)、1.95(m,2H)、1.28(s,9H)、1.14(d,J=8Hz,2H)、0.74(d,J=7Hz,2H)、0.65(d,J=3Hz,2H)ppm。MS:462.1(MH+);HPLC 保持時間:8.2分;HPLC純度:100%。
(±)−N4−シクロペンチル−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(33)
ステップ1.(±)−6−(4−シクロペンチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C50):C44をシクロペンチルアミン(119mg、1.35mmol)と反応させることによって、実施例22のステップ4でC44に関して記載したものと同様の方法で化合物C50を調製して、白色の固体としてC50を得た(0.38g、70%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.5(br,1H)、8.14(s,1H)、7.78(s,1H)、7.33(m,1H)、7.15(m,1H)、6.51(m,1H)、4.93(m,2H)、4.4(m,1H)、1.9(m,4H)、1.7(m,2H)、1.54(m,4H)、1.29(s,9H)、1.15(m,2H)ppm。MS:490.1(MH+);HPLC 保持時間:9.1分;HPLC純度:100%。
(±)−N4−メチル−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(34)
ステップ1.(±)−6−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C51):C44(1.0g、2.27mmol)をメチルアミン(2.0M THF溶液、2.2mL、4.54mmol)と反応させることによって、実施例22のステップ5でC45に関して記載したものと同様の方法で化合物C51を調製して、白色の固体としてC51を得た(0.85g、86%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.16(s,1H)、7.76(m,1H)、7.48(m,1H)、7.12(m,1H)、7.12(m,1H)、4.98(s,2H)、2.92(m,3H)、1.99(m,2H)、1.33(s,9H)、1.19(m,2H);MS:436.5(MH+)ppm。HPLC 保持時間:7.7分;HPLC純度:100%。
(±)−N4−(2−メトキシ−エチル)−メチル−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(35)
ステップ1.(±)−6−{4−[(2−メトキシエチル)−メチル−アミノ]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C52):C44(1.0g、2.27mmol)を(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン(0.4g、4.54mmol)と反応させることによって、実施例22のステップ5でC45に関して記載したものと同様の方法で化合物C52を調製して、白色の固体としてC52を得た(1.0g、89%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.67(br,1H)、8.35(s,1H)、7.7(br,1H)、7.34(m,1H)、7.19(m,1H)、4.99(s,2H)、3.77(m,2H)、3.58(m,2H)、3.25(s,3H)、3.12(s,3H)、2.00(m,2H)、1.33(s,9H)、1.19(m,2H)ppm。MS:494.5(MH+);HPLC 保持時間:8.4分;HPLC純度:100%。
(±)−N4−エチル−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(36)
ステップ1.(±)−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C53):C44(1.0g、2.27mmol)をエチルアミン(4.54mmol、2.27mL、2.0M THF溶液)と反応させることによって、実施例22のステップ5でC45に関して記載したものと同様の方法で化合物C53を調製して、白色の固体としてC53を得た(0.86g、84%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.16(s,1H)、7.77(s,1H)、7.42(m,1H)、7.17(m,2H)、4.96(m,2H)、3.48(m,2H)、2.0(m,2H)、1.32(s,9H)、1.17(m,5H)ppm。MS:450.5(MH+);HPLC 保持時間:8.11分;HPLC純度:100%。
(±)−N4−(2−メトキシ−エチル)−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(37)
ステップ1.(±)−6−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C54):C44(1.0g、2.27mmol)を2−メトキシエチルアミン(341mg、4.5mmol)と反応させることによって、実施例22のステップ5でC45に関して記載したものと同様の方法で化合物C54を調製して、白色の固体としてC54を得た(1.0g、93%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.18(s,1H)、7.8(br,1H)、7.37(m,1H)、7.18(m,1H)、7.07(m,1H)、4.98(s,2H)、3.62(m,2H)、3.55(m,2H)、3.28(s,3H)、1.98(m,2H)、1.33(s,9H)、1.19(m,2H)ppm。MS:480.5(MH+);HPLC 保持時間:7.8分;HPLC純度:100%。
(±)−N4−イソプロピル−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(38)
(±)−(4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−アミン(39)
C45の代わりにC44(1.0g、2.23mmol)を用いたことを除いて、実施例22のステップ6でC46に関して記載したものと同様の方法で化合物39を調製して、白色の固体として39を得た(0.9g、98%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.3(br,1H)、9.58(m,1H)、9.31(m,1H)、8.50(s,1H)、7.86(m,1H)、7.58(m,1H)、7.36(m,1H)、5.18(m,2H)、4.01(s,3H)、2.23(m,2H)、1.35(m,2H);MS:335.6(MH−)ppm HPLC 保持時間:4.72分;HPLC純度:100%。
N4−シクロブチル−N2−(1S,4R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(40)
ステップ1.6−アミノ−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C56):C19の代わりにC41(4.5g、15.5mmol)を用いたことを除いて、実施例10のステップ4でC20に関して記載したものと同様の方法で化合物56を調製して、オフホワイト色の固体としてC56を得た(3.95g、98%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.10(m,2H)、1.29(s,9H)、1.89(m,2H)、4.81(m,2H)、4.95(bs,2H)、6.24(m,1H)、6.48(m,1H)、6.86(m,1H)ppm。HPLC 保持時間=5.95、HPLC純度=100%。[α]、C(0.01165)=−7.02°。
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メチルアミノ−エタノン(41)
ステップ1.(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−{(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル}−アミン二塩酸塩(C59):C21の代わりに1,4−ジオキサン(2mL)中のC57(1.0g、2.26mmol)を用いたことを除いて、実施例10のステップ6でC22に関して記載したものと同様の方法で化合物C59を調製して、白色の固体としてC59を得た(0.93mg、100%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.84(s,1H)、9.27(br,2H)、8.8(s,1H)、7.8(s,1H)、7.6(m,1H)、7.44(m,1H)、5.24(m,2H)、2.23(m,2H)、1.41(m,2H)ppm。MS:339.4(MH+);HPLC 保持時間:4.98分;HPLC純度:100%。
N−{2−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−N−メチル−アセトアミド(42)
41(50mg、0.12mmol)とDIEA(45mg、0.35mmol)のTHF(5mL)溶液に、酢酸無水物(12mg、0.12mmol)を添加した。20分後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をBiotage(登録商標)Flash 12M(CH2Cl2/CH3OH=98:2)で精製して、白色の固体として42を得た(38mg、69%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.7(br,1H)、8.18(s,1H)、8.01(m,1H)、7.59(m,1H)、7.2(m,2H)、5.36〜5.29(m,2H)、4.01(m,2H)、2.89、2.69(s,s,3H)、2.85(BR,1H)、2.09〜1.9(M,2H)、1.98(S,3H)、1.2(M,2H)、0.8(M,2H)、0.68(M,2H)ppm。MS:475.0(MH+);HPLC 保持時間:5.54分;HPLC純度:100%。
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メチルアミノ−エタノン(43)
ステップ1.{2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(C61):40(0.1mg、0.223mmol)とN−メチル−N−t−Boc−サルコシン(84mg、0.45mmol)を反応させることによって、実施例41でC60に関して記載したものと同様の方法で化合物C61を調製して、白色の固体としてC61を得た(0.1g、98%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.2(s,1H)、7.8(br,1H)、7.4(m,1H)、7.2(m,1H)、7.02(m,1H)、5.34(m,2H)、4.6(br,1H)、4.0(m,1H)、3.86(m,1H)、2.6(m,3H)、2.25〜1.9(m,6H)、1.7(m,2H)、1.37、1.2(回転異性体)(m,9H)、1.3(m,2H);MS:547.5/447.4(MH+);HPLC 保持時間:7.7分;HPLC純度:100%。
N−{2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−N−メチル−アセトアミド(44)
41の代わりに40(70mg、0.16mmol)を用いたことを除いて、実施例42で42に関して記載したものと同様の方法で化合物44を調製して、オフホワイト色の固体として44を得た(60mg、78%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.18(s,1H)、7.8(m,1H)、7.4(m,1H)、7.2(m,1H)、7.0(m,1H)、5.36(m,2H)、4.6(br,1H)、4.1(m,1H)、4.0(m,1H)、2.9,2.7(回転異性体)(s,s,3H)、2.2(m,6H)、1.99(m,3H)、1.69(m,2H)、1.2(m,2H);MS:489.0(MH+)ppm。HPLC 保持時間:6.0分;HPLC純度:100%。
N−{2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド(45)
ステップ1.N−{2−[6−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド(C62):
方法A.C59(0.92mg、2.23mmol)とN−アセチルグリシン(0.6g、2.25mmol)を反応させることによって、実施例41でC60に関して記載したものと同様の方法で化合物C62を調製して、オフホワイト色の固体としてC62を得た(0.54g、55%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.68(m,1H)、8.79(s,1H)、8.03(br,1H)、7.68(br,1H)、7.4(m,1H)、7.3(m,1H)、5.48〜5.36(m,2H)、3.93(m,1H)、3.73(m,1H)、2.12(m,1H)、1.95(m,1H)、1.82(s,3H)、1.28〜1.11(m,2H)ppm。MS:442.0/439.9(MH+);HPLC 保持時間:5.6分;HPLC純度:100%。
N4−イソプロピル−N2−{(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(46)
ステップ1.6−(4−イソプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C63):シクロブチルアミンの代わりにイソプロピルアミン(0.16g、2.27mmol)を用いたことを除いて、実施例40のステップ3でC58に関して記載したものと同様の方法で化合物C63を調製して、オフホワイト色の固体としてC63を得た(0.78g、74%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.5(br,1H)、8.14(s,1H)、7.69(s,1H)、7.37(m,1H)、7.15(m,1H)、6.44(m,1H)、4.94(m,2H)、4.4(m,1H)、1.9(m,2H)、1.29(s,9H)、1.2(m,6H)、1.1(m,2H);MS:464.6(MH+)ppm。HPLC 保持時間:8.6分;HPLC純度:100%。
N4−エチル−N2−{(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(47)
ステップ1.6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C64):シクロブチルアミンの代わりにエチルアミン(2.0M テトラヒドロフラン溶液、2.27mL、4.5mmol)を用いたことを除いて、実施例40のステップ3でC58に関して記載したものと同様の方法で化合物C64を調製して、白色の固体としてC64を得た(1.0g、98%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.16(s,1H)、7.7(s,1H)、7.42(m,1H)、7.18(m,2H)、4.97(m,2H)、3.48(m,2H)、1.99(m,2H)、1.32(s,9H)、1.17(m,5H);MS:450.5(MH+)ppm。HPLC 保持時間:8.0分;HPLC純度:100%。
2−アミノ−1−[6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(48)
47(0.15g、0.35mmol)をt−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(0.12g、0.71mmol)と反応させることによって、実施例43のステップ2で43に関して記載したものと同様の方法で化合物48を調製して、こはく色の固体として48を得た(45mg、31%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.16(s,1H)、7.78(m,1H)、7.44(m,1H)、7.2(m,2H)、5.32(m,2H)、3.4(m,2H)、3.32(m,2H)、3.17(m,2H)、2.06〜1.94(m,2H)、1.23〜1.17(m,5H);MS:407.0(MH+)ppm。HPLC 保持時間:4.7分;HPLC純度:100%。
N4−プロピル−N2−{(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル}−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(49)
ステップ1.6−(4−プロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C65):シクロブチルアミンの代わりにプロピルアミン(0.2g、3.4mmol)を用いたことを除いて、実施例40のステップ3でC58に関して記載したものと同様の方法で化合物C65を調製して、白色の固体としてC65を得た(1.0g、2.27mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.15(s,1H)、7.78(s,1H)、7.41(m,1H)、7.19(m,2H)、4.97(m,2H)、3.39(m,2H)、1.98(m,2H)、1.6(m,2H)、1.32(s,9H)、1.17(m,2H)、0.91(m,3H);MS:463.5(MH+)ppm。HPLC 保持時間:8.35分;HPLC純度:100%。
N4−(2−メトキシ−エチル)−N2−[(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(50)
ステップ1.6−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C66):シクロブチルアミンの代わりに2−メトキシエチルアミン(256mg、3.4mmol)を用いたことを除いて、実施例40のステップ3でC58に関して記載したものと同様の方法で化合物C66を調製して、淡色のシロップとしてC66を得た(1.02g、94%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.18(s,1H)、7.8(br,1H)、7.37(m,1H)、7.17(m,1H)、7.07(m,1H)、4.98(s,2H)、3.6(m,2H)、3.51(m,2H)、3.28(s,3H)、1.99(m,2H)、1.33(s,9H)、1.19(m,2H);MS:480.5(MH+);HPLC 保持時間:7.76分;HPLC純度:100%。
N4−シクロブチル−N2−(1R,4S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(51)
ステップ1.6−アミノ−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C67):C19の代わりにC42(4.5g、15.5mmol)を用いたことを除いて、実施例10のステップ4でC20に関して記載したものと同様の方法で化合物C67を調製して、オフホワイト色の固体としてC67を得た(3.59g、89%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.10(m,2H)、1.29(s,9H)、1.89(m,2H)、4.81(m,2H)、4.95(bs,2H)、6.24(m,1H)、6.48(m,1H)、6.86(m,1H)ppm。[α]、C(0.01165)=+5.82°。
N4−シクロプロピル−N2−(1R,4S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩(52)
C68(2.0g、4.5mmol)をシクロプロピルアミン(425μL、6.1mmol)と反応させ、次いでメタンHClで処理することによって、それぞれ実施例22のステップ5および6でC45およびC46に関して記載したものと同様の方法で化合物52を調製して、白色の固体として52を得た(1.95g、99%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.70(m,2H)、0.79(m,2H)、1.36(m,2H)、2.23(m,2H)、2.87(m,1)、5.18(m,2H)、5.82(bs,1H)、7.38(m,1H)、7.67(m,1H)、7.93(bs,1H)、8.01(m,1H)、8.34(s,1H)、9.26(m,1H)、9.42(m,1H)、10.65(bs,1H)ppm。HPLC 保持時間=4.70、HPLC純度=100%。
実施例53から87(表1)を、実施例23または52に記載の方法に従って調製した。
N−(2−{6−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−2−オキソ−エチル)−アセトアミドメタンスルホン酸塩(88)
CH2Cl210ml中のN−アセチルグリシン(182mg、1.56mmol)懸濁液を窒素雰囲気下、ジイソプロピルカルボジイミド(eDIC)(140μL、0.9mmol)で処理し、混合物を25℃で1時間攪拌した。得られた懸濁液を57(300mg、0.664mmol)、次いでDIEA(787μL、4.52mmol)で処理し、25℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc1×25mlと50%飽和NaHCO33×20mlに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたペースト状の固体をイソプロパノール3mlに溶解し、メタンスルホン酸(43μL、0.664mmol)で処理し、濃縮した。得られた淡色の泡状物をEtOAc10mlに懸濁し、混合物を65℃で1時間攪拌した。得られた微細白色固体を集め、Et2Oで洗浄し、乾燥した。固体を温EtOAcで再び摩砕して、残留するジイソプロピル尿素を除去して、白色の固体として88を得た(302mg、79%)。HPLC保持時間=4.98、HPLC純度=100%、C22H25F3N6O3のMS:[M+H]=479.2。
N−{2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−アセトアミドメタンスルホン酸塩(89)
51(500mg、1.13mmol)とN−アセチルグリシン(311mg、2.65mol)を反応させることによって、実施例88で88に関して記載したものと同様の方法で化合物89を調製して、白色の固体として89を得た(490mg、76%)。HPLC保持時間=5.84、HPLC純度=100%、C23H25F3N6O2のMS:[M+H]=475.3。
N−{2−[6−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−N−メチル−アセトアミド塩酸塩(90)
ステップ1.N−{2−[6−(4−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−N−メチル−アセトアミド(C70):C60(0.37g、0.73)のHCl(1,4−ジオキサン中4.0M、5mL)溶液を25℃で20分間攪拌し、濃縮した。得られた白色の固体をCH2Cl2(5mL)に溶解し、酢酸無水物(75mg、0.73mmol)およびDIEA(0.28g、2.19mmol)で処理した。20分後、反応を水でクエンチし、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、C70を得た(白色の固体として(0.27g、82%))。MS:454.0(MH+);HPLC保持時間:5.84分;HPLC純度:100%。
6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸メチルエステル(91)
40(140mg、0.313mmol)とクロロギ酸メチル(26μL、0.340mmol)を反応させることによって、実施例24で24に関して記載したものと同様の方法で化合物91を調製して、白色の固体として91を得た(101mg、74%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.18(m,2H)、1.64(m,2H)、2.05(m,2H)、2.21(m,4H)、3.49(s,3H)、4.58(m,1H)、5.05(s,2H)、6.98(m,1H)、7.18(m,1H)、7.35(m,1H)、7.77(m,1H)、8.15(s,1H)、9.57(s,1H)ppm。HPLC 保持時間=7.66、HPLC純度=100%。
6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸メチルエステル(92)
51(140mg、0.313mmol)とクロロギ酸メチル(26μL、0.340mmol)を反応させることによって、実施例24で24に関して記載したものと同様の方法で化合物92を調製して、白色の固体として92を得た(58mg、37%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.18(m,2H)、1.64(m,2H)、2.05(m,2H)、2.21(m,4H)、3.49(s,3H)、4.58(m,1H)、5.05(s,2H)、6.98(m,1H)、7.18(m,1H)、7.35(m,1H)、7.77(m,1H)、8.15(s,1H)、9.57(s,1H)ppm。HPLC 保持時間=7.66、HPLC純度=100%。
N4−シクロブチル−N2−(9−メタンスルホニル−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(93)
40(140mg、0.313mmol)とメタンスルホニルクロリド(26μL、0.340mmol)を反応させることによって、実施例22で22に関して記載したものと同様の方法で化合物93を調製して、白色の固体として93を得た(61mg、43%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.26(m,2H)、1.65(m,2H)、2.22(m,6H)、2.26(s,3H)、4.58(m,1H)、5.01(S,2H)、7.01(m,1H)、7.23(m,1H)、7.38(m,1H)、7.84(m,1H)、8.16(s,1H)、9.64(bs,1H)ppm。HPLC 保持時間=7.11、HPLC純度=100%。
N4−シクロブチル−N2−(9−メタンスルホニル−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(94)
51(140mg、0.313mmol)とメタンスルホニルクロリド(26μL、0.340mmol)を反応させることによって、実施例22で22に関して記載したものと同様の方法で化合物94を調製して、白色の固体として94を得た(61mg、43%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.26(m,2H)、1.65(m,2H)、2.22(m,6H)、2.26(s,3H)、4.58(m,1H)、5.01(S,2H)、7.01(m,1H)、7.23(m,1H)、7.38(m,1H)、7.84(m,1H)、8.16(s,1H)、9.64(bs,1H)ppm。HPLC 保持時間=7.11、HPLC純度=100%。
(±)−1−[6−(4−イソプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(95)
ステップ1.6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン塩酸塩(C71):C40(3.67g、12.6mmol)のHCl(MeOH中1.25M、10mL)溶液を50℃に30分間加熱し、濃縮して、ピンク色の固体としてC71を得た(2.84g、100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.89〜9.71(br,2H)、8.31(d,J=2.07Hz,1H)、8.22(dd,J=2.07,8.31Hz,1H)、7.71(d,J=8.3Hz,1H)、5.34(t,J=3Hz,2H)、2.35〜2.24(m,2H)、1.46〜1.33(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ 148.0、147.8、142.6、124.8、123.0、117.3、60.7、23.9ppm。
(±)−6−[4−(1−エチルカルバモイル−アゼチジン−3−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸エチルアミド(96)
ステップ1.(±)−3−[2−(9−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(C88):C74(2.47g、6.81mmol)と1,4−ジオキサン(15mL)の溶液をDIEA(2.36mL、13.62mmol)で処理し、その後、3−アミノ−アゼチジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.4g、8.18mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、12時間攪拌した。混合物をEtOAc(25mL)およびH2O(25mL)で希釈して、2相混合物を形成した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の残留物をシリカゲル(60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色の固体としてC88を得た(3.0g、85%)。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.2(m,2H)1.3(s,9H)1.9(m,4H)2.0(m,1H)3.9(m,2H)4.0(d,J=17.0Hz,2H)4.7(d,J=5.8Hz,1H)5.3(m,2H)7.2(d,J=7.5Hz,1H)7.3(m,1H)7.4(d,J=5.4Hz,1H)7.7(s,1H)8.2(s,1H)9.6(s,1H)ppm。HPLC 保持時間=6.55分。LC/MS(方法F)m/z519(MH+)。
(±)−3−[2−(9−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸イソプロピル−アミド(97)
ステップ1.1−{6−[4−(アゼチジン−3−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノントリフルオロ酢酸塩(C90):化合物C74(1.5g、2.89mmol)とCHCl3中20%TFA15mLを約25℃で15時間反応させ、濃縮して、粘性の褐色の油としてC90を得た(1.5g、収率98%)。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ 1.2(m,2H)1.9(m,4H)2.0(m,1H)3.9(m,2H)4.0(d,J=17.0Hz,2H)4.7(d,J=5.8Hz,1H)5.3(m,2H)7.2(d,J=7.5Hz,1H)7.3(m,1H)7.4(d,J=5.4Hz,1H)7.7(s,1H)8.2(s,1H)9.6(s,1H)ppm。HPLC 保持時間3.9分。LC/MS(方法F)m/z419(MH+)。
(±)−3−[2−(9−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステル(98)
C90(208mg、400μmol)、1,4−ジオキサン(1mL)、DIEA(140μL、800μmol)、およびクロロギ酸エチル(28μL、800μmol)を反応させることによって、実施例97のステップ2で97に関して記載したものと同様の方法で化合物98を調製して、オフホワイト色の固体として98を得た(50mg、収率25%)。HPLC保持時間=5.78分、LC/MS(方法F)m/z491.3(MH+)。
(±)−1−[6−(4−シクロブチルオキシ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(99)
化合物C74(125mg、326μmol)をDIEA(113μL、652μmol)およびシクロブタノール(47mg、652μmol)で処理し、このニート混合物を130℃に16時間加熱した。混合物を25℃に冷却し、EtOAc(5mL)で希釈し、H2O(2×5mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、シリカゲル(30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、黄褐色の固体として99を得た(38mg、収率28%)。HPLC保持時間7.1分、LC/MS(方法F)m/z419.2(MH+)。
(−)−(4−エチルスルファニル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−(1S,4R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−アミン塩酸塩(100)
ステップ1.(−)−6−(4−エチルスルファニル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C91):火炎乾燥した密封圧力管に1,4−ジオキサン(5mL)およびC57(700mg、1.59mmol)を充填した。次いで、混合物をエタンチオール(118mg、1.9mmol)で処理し、その後、鉱油中60%分散水素化ナトリウム(82mg、2.06mmol)を添加した。次いで、混合物を50℃で1.5時間攪拌し、EtOAc(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2×10mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色固体としてC91を得た(730mg、収率98%)。1H NMR(400MHz,DMSO−D6)1.2(m,3H)1.27(m,2H)1.3(m,9H)2.0(d,J=7.5Hz,2H)3.2(q,J=7.1Hz,2H)5.0(s,2H)7.2(d,J=7.9Hz,1H)7.3(d,J=7.5Hz,1H)7.7(s,1H)8.4(s,1H)10.1(s,1H)ppm。HPLC 保持時間=9.0分;LC/MS(方法F)m/z467.3(MH+)。
(−)−1−[6−(4−エチルスルファニル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(101)
100(250mg、620μmol)とCH2Cl2(5mL)の懸濁液をDIEA(270μL、1.55mmol)で処理し、その後、酢酸無水物(126μL、1.24mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル(20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色の固体として101を得た(110mg、収率43%)。HPLC保持時間=7.0分、LC/MS(方法F)m/z409.3(MH+)。
N4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチル)−N2−[(1R,4S)1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(102)
ステップ1.(1R,4S)−6−[4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C92):1−メチル−2−ピロリジノン(30ml、無水)中のC93(918mg、4.56mmol)とNa2CO3(2.20g、20.74mmol)の懸濁液に、化合物C68(1.83g、4.15mmol)を添加した。混合物を70℃で16時間攪拌し、冷却し、氷水(150mL)に注ぎ入れた。沈殿物を濾過により除去し、水で洗浄し、風乾した。得られた白色の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH/NH4OH、90:9:1で溶出)で精製して、泡状の白色固体としてC92を得た(1.9g、86%)。LC/MS(方法F)保持時間1.8分、HPLC純度(254nM、>95%)M+H=533.5。
1−{6−[4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン二塩酸塩(103)
CH2Cl2(30mL)中の化合物102(1.67g、3.30mmol)懸濁液を、TEA(2.30mL、16.52mmol)および酢酸無水物で処理し、25℃で1時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2O、NaHCO3(飽和、水溶液)、およびブラインで洗浄した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、泡状物を得た。1H NMR(400mHz,CD3OD)δ 1.29〜1.49、1.5〜1.8、1.95〜2.3、2.0、2.25、2.65〜2.9、4.6〜4.7、5.3〜5.35、5.45〜5.50、7.21〜7.26、7.31〜7.37、7.69〜7.73、8.1 LC/MS(方法F)保持時間2.2分 HPLC純度(254nm、>95%)M+H=475.4。泡状物を実施例2のステップ2に記載の方法で二塩酸塩に変換して、白色の粉末として103を得た(1.7g、94%)。LC/MS(方法F)保持時間1.5分、HPLC純度>90%、M+H=475.3。
N4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチル)−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(104)
ステップ1.6−[4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C94):C44(200mg、0.45mmol)と(1R,2R)−N,N−ジメチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(63mg、0.49mmol)を反応させることによって、実施例102のステップ1でC92に関して記載したものと同様の方法で化合物C94を調製して、黄褐色の固体の形態でジアステレオマーの混合物としてC94を得た(193mg、80%)。LC/MS(方法F)保持時間2.17分、HPLC純度(254nm、>90%)、M+H=533.3。
1−{6−[4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン(105)
102の代わりに104(50mg、0.12mmol)を用いたことを除いて、実施例103で103に関して記載したものと同様の方法で化合物105を調製した。CH2Cl2/MeOH/NH4OHで溶出し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)で精製して、透明ガラスの形態でジアステレオマーの混合物として105を得た(25mg、収率44%)。1H NMR(400mHz,CD3OD)1.2〜1.5、1.5〜1.8、2.0〜2.2、2.0、2.25、2.8〜2.9、4.6〜4.7、5.3〜5.4、5.4〜5.5、7.2、7.3〜7.4、7.7、8.1、LC/MS(方法F)保持時間1.1分 HPLC純度(254nm、>95%)。M+H=475.3。
N4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチル)−N2−(9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(106)
104(50mg、0.12mmol)のDMF(1mL)溶液を、TEA(64mL、0.14mmol)およびメタンスルホニルクロリド(11mL、0.14mmol)で処理し、25℃で3時間攪拌した。混合物をH2Oに注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage)で精製して、透明ガラスの形態でジアステレオマーの混合物として106を得た(25mg、収率44%)。LC/MS(方法F)保持時間1.6分、HPLC純度(254nm、>95%)、M+H=511.2。
N4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチル)−N2−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(107)
ステップ1.(1S,4R)−6−[4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C95):C68の代わりにC57(200mg、0.45mmol)を用いたことを除いて、実施例102のステップ1でC92に関して記載したものと同様の方法で化合物C95を調製して、黄褐色の固体の形態でジアステレオマーの混合物としてC95を得た(126mg、52.5%)。LC/MS(方法F)保持時間1.8分、HPLC純度(254nm、>90%)、M+H=533.3。
1−{(1S,4R)−6−[4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン二塩酸塩(108)
102の代わりに107(125mg、0.288mmol)を用いたことを除いて、実施例103で103に関して記載したものと同様の方法で化合物108を調製した。CH2Cl2/MeOH/NH4OHで溶出し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)で精製して、オフホワイト色の泡状物を得た。この泡状物を実施例102のステップ2に記載の方法で二塩酸塩に変換して、白色の固体として108を得た(121mg、77%)。1H NMR(400mHz,dmso−d6)1.1〜1.3、1.5〜1.8、1.8〜2.2、2.6〜2.8、3.8〜4.0、4.6〜4.8、5.3〜5.4、7.2〜7.4、7.6、7.8、8.3ppm。LC/MS(方法F)保持時間1.5分、HPLC純度(254nm、>95%)。M+H=475.2。
N−{(1R,2R)−2−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンチル}−アセトアミド(109)
ステップ1.((1R,2R)−2−アミノ−シクロペンチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(C96):102の代わりに((1R,2R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロペンチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(100mg、0.299mmol)を用いたことを除いて、実施例103で103に関して記載したものと同様の方法で化合物C96を調製して、白色の固体としてC96を得た(92mg、100%)。
N−{(1R,2R)−2−[2−(9−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンチル}−アセトアミド(110)
102の代わりに109(50mg、0.096mmol)を用いたことを除いて、実施例103で103に関して記載したものと同様の方法で化合物110を調製して、白色の固体の形態でジアステレオマーの混合物として110を得た(37mg、78%)。LC/MS(方法F)保持時間1.8分、HPLC純度(254nm、>93%)、M+H=489.4。
N−{(1R,2R)−2−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロヘキシル}−アセトアミド(111)
ステップ1.N−((1R,2R)−2−アミノ−シクロヘキシル)−アセトアミド(C100):(1R,2R)−1,2−シクロヘキサンジアミン(10.0g、87.9mmol)とエチルアセトイミダート(11.0g、88.8mmol)のEtOH(350mL)溶液を、乾燥窒素雰囲気下、18時間還流した。反応混合物を25℃に冷却し、濃縮した。得られた白色の固体をEtOH/H2Oの1:1(v:v)混合物に溶解し、pH=7に緩衝化し、2日間還流した。混合物を約25℃に冷却し、冷却および攪拌しながら12N HClを添加した。得られた粘性油をMeOH50mLに再び溶解し、約25℃で1時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮した。得られた泡状固体をEt2Oで一晩摩砕した。得られた固体を濾過で集め、Et2O(3×50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、純度約80%を有する固体としてC100を得た(17.2g)。化合物C100をさらに精製することなく用いた。LC/MS(方法F)保持時間0.3分、M+H=157.1、M(計算値)156.13。
N4−((1R,2R)−2−ジメチルアミノ−シクロペンチル)−N2−(9−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(112)
111(38mg、0.08mmol)とMP−Carbonate(xs)(ポリマー担持炭酸塩)のMeOH(2mL、無水)溶液を25℃で2時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、固体をMeOHで洗浄した。合わせた濾液をパラホルムアルデヒド(7mg、0.08mmol)に添加し、得られた溶液を25℃で3時間攪拌した。この溶液をNaBH4(9mg、0.23mmol)で処理し、約25℃で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OHで溶出)で精製して、白色の固体の形態でジアステレオマーの混合物として112を得た(6mg、17%)。LC/MS(方法F)保持時間1.0分、HPLC純度(254nm、>95%)、M+H=447.4。
N−{(1R,2R)−2−[2−(9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イルアミノ]−シクロペンチル}−アセトアミド(113)
104の代わりに111(30mg、0.056mmol)を用いたことを除いて、実施例106で106に関して記載したものと同様の方法で化合物113を調製して、白色の固体の形態でジアステレオマーの混合物として113を得た(21mg、71%)。LC/MS(方法F)保持時間2.0分、HPLC純度(254nm、92%)、M+H=525.3。
6−[4−(1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(114)
ステップ1.6−[4−(1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C103):C44(105mg、0.234mmol)と(1R,2R)−N,N−ジメチルシクロペンタン−1,2−ジアミン(C102)(米国特許第5371090号参照)(28g、0.234)を反応させることによって、実施例102のステップ1でC92に関して記載したものと同様の方法で化合物C103を調製して、白色の固体としてC103を得た(108mg、88%)。LC/MS(方法F)保持時間2.8分、HPLC純度(254nm、84%)、M+H=525.4。
1−{6−[4−(1,3−ジヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン(115)
102の代わりに114(105mg、0.196mmol)を用いたことを除いて、実施例103で103に関して記載したものと同様の方法で化合物115を調製して、白色の固体として115を得た(65mg、71%)。LC/MS(方法F)保持時間1.9分、HPLC純度(254nm、>95%)、M+H=467.3。
N4−((1R,2R)−2−モルホリン−4−イル−シクロペンチル)−N2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(116)
ステップ1.6−[4−((1R,2R)−2−モルホリン−4−イル−シクロペンチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸t−ブチルエステル(C104):C68の代わりに2−モルホリン−4−イル−シクロペンチルアミン(38mg、0.223mmol)を用いて、C44(100mg、0.223mmol)と反応させたことを除いて、実施例102のステップ1でC92に関して記載したものと同様の方法で化合物C104を調製して、白色の固体の形態でジアステレオマーの混合物としてC104を得た(130mg、100%)。LC/MS(方法F)保持時間1.9分、HPLC純度(254nm、>95%)、M+H=575.5。
1−[6−(4−エチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(117)
ステップ1.6−ニトロ−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン塩酸塩(C105):C41(2.50g、8.61mmol)と1,4−ジオキサン中4N 塩化水素(100mL、400mmol)の混合物を25℃で40分間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を減圧下で乾燥して、褐色のシロップとしてC105を得た(1.99g、100%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.68(br s,2H)、8.36(d,J=1.5Hz,1H)、8.26(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、7.76(d,J=8.5Hz,1H)、5.38(s,2H)、3.36(s,2H)、2.32(m,2H)、1.45(m,2H)。
実施例118から125の化合物(表1)を、実施例117のステップ4で117に関して記載したものと同様の方法で調製した。
1−[6−(4−エチルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(126)
ステップ1.(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミン(C108):2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(4.95g、29.6mmol)、DIEA(7.64g、59.2mmol)、およびMeOH中2.0MのEtNH2溶液(14.8mL、29.6mmol)の混合物を密封容器において50℃で20時間攪拌した。その後、反応混合物を25℃に冷却し、濃縮した。得られた残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、H2O(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサンで摩砕して、オフホワイト色の固体としてC108を得た(4.02g、77%)。MP:56〜58℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.86(d,J=3.0Hz,1H)、5.20(br s,1H)、3.57(m,1H)、1.29(t,J=7.5Hz,3H)ppm。
1−[6−(5−フルオロ−4−イソプロピルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(127)
ステップ1.(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピルアミン(C109):EtOH(15mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(5.01g、30.0mmol)、DIEA(7.93g、60mmol)、およびイソプロピルアミン(1.77g、30.0mmol)の混合物を密封容器において50℃で21時間攪拌した。その後、混合物を25℃に冷却し、濃縮した。得られた残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサンから3:1CH2Cl2/ヘキサン)で精製して、黄色の固体としてC109を得た(4.67g、82%)。MP:55〜57℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=3.0Hz,1H)、5.31(br s,1H)、3.34(m,1H)、1.29(d,J=6.5Hz,6H)ppm。
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(128)
ステップ1.(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−シクロプロピルアミン(C110):EtOH(15mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(4.96g、29.7mmol)、DIEA(7.64g、59.4mmol)、およびシクロプロピルアミン(1.69g、29.7mmol)の混合物を密封容器において50℃で25時間攪拌した。混合物を25℃に冷却し、濃縮した。得られた残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、H2O(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサンで摩砕して、オフホワイト色の固体としてC110を得た(4.97g、89%)。MP:83〜85℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.89(m,1H)、5.42(br s,1H)、2.90(m,1H)、0.93(m,2H)、0.63(m,2H)ppm。
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン(129)
ステップ1.(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−シクロブチルアミン(C111):EtOH(15mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(4.89g、29.3mmol)、DIEA(7.79g、58.6mmol)、およびシクロブチルアミン(2.08g、29.3mmol)の混合物を密封容器において50℃で21時間攪拌した。その後、混合物を25℃に冷却し、濃縮した。得られた残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、H2O(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサンから3:1CH2Cl2/ヘキサン)で精製して、黄色の固体としてC111を得た(4.57g、82%)。MP:63〜65℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.87(m,1H)、5.33(br s,1H)、4.61(m,1H)、2.46(m,2H)、1.96(m,2H)、1.81(m,2H)ppm。
実施例130から355(表2)を、前に記載した実施例の特定の方法、または当業者に知られている方法によって調製した。
(±)−1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−プロパン−2−オン(356)
C46(92mg、0.22mmol)とDIEA(115mg、0.89mmol)のDMF(2mL)溶液を29℃で12時間攪拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配し、層を分離した。有機層を集め、水で洗浄、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をBiotage(登録商標)Flash 12S(CH2Cl2/CH3OH=99:1)で精製して、褐色の固体として356を得た(50mg、52%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.5(s,1H)、8.2(s,1H)、7.7(s,1H)、7.3(m,1H)、7.1(d,J=8Hz,1H)、7.0(d,J=7Hz,1H)、4.6(br,1H)、4.17(t,J=4Hz,2H)、2.95(m,2H)、2.2(m,2H)、2.15(m,2H)、2.01(s,3H)、1.90(m,2H)、1.7〜1.6(m,2H)、1.09(m,2H)ppm。MS:432.5(MH+)。
(±)−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−酢酸二塩酸塩(357)
ステップ1.(±)−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−酢酸t−ブチルエステル(C112):ブロモ酢酸t−ブチルエステル(0.48g、2.45mmol)を、C46(1.0g、2.23mmol)とDIEA(0.86g、6.7mmol)のTHF(10mL)とDMF(10mL)溶液に添加した。2時間後、反応混合物をEtOAcとH2Oに分配し、層を分離した。有機層を集め、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥、減圧下で濃縮した。得られた残留物をBiotage(登録商標)Flash 40M(CH2Cl2/CH3OH=97:3)で精製して、白色の固体としてC112を得た(0.93g、85%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.54(br,1H)、8.14(s,1H)、7.7(s,1H)、7.3(m,1H)、7.12(d,J=8Hz,1H)、6.9(m,1H)、4.5(br,1H)、4.2(t,J=4Hz,2H)、2.7(m,2H)、2.18〜2.12(m,4H)、1.97(m,2H)、1.67〜1.58(m,2H)、1.33(s,9H)、1.0(m,2H);MS:490.3(MH+)。
(±)−2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−N−メチル−アセトアミド(358)
357(0.19g、0.37mmol)の塩化チオニル(0.22g、1.86mmol)溶液を50℃に加熱した。2時間後、混合物を濃縮し、残留物をTHF(5mL)に溶解した。得られた溶液をDIEA(0.15g、1.12mmol)で処理し、メチルアミン(THF中2.0M、0.37mL、0.75mmol)を添加し、約25℃で2時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をBiotage(登録商標)Flash 12S(CH2Cl2/CH3OH=98:2)で精製して、褐色の固体として358を得た(45mg、27%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.6(br,1H)、8.1(s,1H)、7.7(s,1H)、7.6(br,1H)、7.4(d,J=7.7Hz,1H)、7.19(d,J=7.7Hz,1H)、7.05(d,J=6Hz,1H)、4.6(br,1H)、4.2(br,2H)、2.7(br,2H)、2.6(d,J=5Hz,3H)、2.24〜2.11(m,6H)、1.64〜1.60(m,2H)、1.15(br,2H)ppm。HPLC 保持時間:5.6分;HPLC純度:100%。MS:447.3(MH+)。
実施例359から362(表3)を、実施例356で356に関して記載したものと同様の方法で調製した。
実施例363から417(表4)を、下記の一般的な方法で調製した。
適切な塩化アリール(0.2mmol)、適切なアミン(0.3mmol)、およびDIEA(0.4mmol)の1,4ジオキサン(1mL)溶液を90℃で一晩振盪した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をDCE(2mL)に溶解した。得られた溶液をポリスチレンベンズアルデヒド樹脂(2当量)で処理し、一晩振盪した。混合物を濾過し、濃縮した。得られた残留物をDMSO(1mL)に溶解し、濾過し、濃縮して、生成物を得た。
5−クロロ−N4−シクロブチル−N2−9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミントリフルオロ酢酸塩(418)
実施例419から482(表5)を、実施例421で421に関して記載したものと同様の方法で調製した。
実施例483から490(表6)を、下記の一般的な手順で調製した。
化合物C74(1mL、NMP中0.05M、50μmol)、アゼチジン−3−カルボン酸(300μL、NMP中0.5M、150μmol)、およびニートDIEAを8mlバイアルに加え、バイアルの内容物を80℃で一晩振盪した。混合物をGenevacで濃縮し、バイアルの内容物をDCE(3mL)および飽和HH4Cl溶液(2mL)で処理した。バイアルをボルテックスし、遠心分離し、上層(2mL)を除去して廃棄した。飽和NaHCO3溶液(2mL)をバイアルに加えた。バイアルをボルテックスし、遠心分離し、2700uLを混合物から取り、清浄なバイアルに移した。清浄なバイアルの内容物を濃縮して、粗生成物を得た。LC/MS(方法F)生成物:保持時間=1.96秒、精密質量447.1。バイアルの内容物を適切なアミン(DMF中0.5M、200μL)、HBTU(DMF中0.25M、400μL)、およびニートDIPEA(50μL)で処理し、25℃で一晩振盪した。粗生成物をDCEに溶解し、飽和HH4Cl溶液および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、濃縮した。その後、得られた残留物をHPLCで精製して、生成物を得た。
Claims (10)
- 式Iの化合物であって、
Mは、N、
Qは、C(D)であり、
Dは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN 及び−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキルであるD置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN及び−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN 及び−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され
R2は水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、−(C1〜C9)ヘテロアリール、−NR3R4、−OR5、−C(O)R5、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、−NR3SO2R6及び式3の置換基からなる群から選択され、
REは、水素、−(C1〜C6)アルキル及び−(C6〜C10)アリールからなる群から選択され、
RFはそれぞれ、水素及び−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、前記−(C1〜C6)アルキルであるRF置換基は、1から3個の−OR5で置換されていてもよく、
RGはそれぞれ水素であり、
REおよびRHは、それらが結合している原子と一緒になり、−(C2〜C9)ヘテロシクリルまたは−(C5〜C10)ヘテロビシクロアルキルであり、前記−(C2〜C9)ヘテロシクリルまたは−(C5〜C10)ヘテロビシクロアルキルは、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3−からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、前記−(C2〜C9)ヘテロシクリルまたは−(C5〜C10)ヘテロビシクロアルキルは、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−NR3R4、−OR5、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−CO2R5、−CONR3R4、−SR6、−SOR6及び−SO2R6からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
RHは、
(a)水素、
(b)−(C6〜C10)アリールまたは−(C1〜C9)ヘテロアリールであり、前記−(C6〜C10)アリールまたは−(C1〜C9)ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2−(C1〜C6)アルキル)、−N((C1〜C6)アルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C1〜C6)アルキル)、−N((C3〜C6)シクロアルキル)(SO2(C3〜C6)シクロアルキル)、−SO2(C1〜C6)アルキル及び−SO2(C3〜C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
(c)−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルキルまたは−(C2〜C9)ヘテロシクリルであり、前記−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルキルまたは−(C2〜C9)ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)シクロアルキル、−O(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C1〜C6)アルキル、−C(O)(C3〜C10)シクロアルキル、−C(O)O(C1〜C6)アルキル及び−C(O)O(C3〜C10)シクロアルキルからなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
(d)−(C1〜C6)アルキルであり、前記−(C1〜C6)アルキルは、−C(O)、−SO2、−S−、−O−、および−NR11からなる群から独立して選択された1から3個の要素で中断されていてもよく、
そしてRH(b)〜(d)である置換基、部分、または要素はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C10)シクロアルケニル、−(C6〜C10)ビシクロアルキル、−(C6〜C10)ビシクロアルケニル、−(C6〜C10)アリール、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、−NR3R4、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−CO2R5、−CONR3R4、−SO2NR3R4、−NHCOR5、−NR3CONR3R4、および−NR3SO2R6からなる群から独立して選択された1から3個の基で置換されていてもよく、
Aは、フェニルであり、
Z1およびZ2は、それぞれ−C−であり、
Y1およびY2は、それぞれ−CR7−であり、
L1およびL2は、−CR8R9−、−C(R3)=C(R3)−、−C(O)−、−(C=N−R3)−、−(C=N−NR3R4)−、−(C=N−NOR5)−、−C=CR3R4)−、−(C=C(R3)C(O)−NR3R4))−、−(C=C(R3)C(O)OR6)−、−N−C(O)OR8−、−SO2−、−S−、−O−、および−NR3からなる群からそれぞれ独立して選択され、Z1またはY1がNであるとき、L1は−C(R8)=C(R8)−でも−C≡C−でもなく、Z2またはY2がNであるとき、L2は−C(R3)=C(R3)−でも−C≡C−でもなく、
qは、0であり、
XおよびWは、同じであるかまたは異なり、−CR8R9−、−NR12−、−C(O)−、−(C=NR3)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR3)−、および−O−からなる群からそれぞれ独立して選択され、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C11)ビシクロアルキル、−CO2H及び−C(O)((C1〜C6)アルキル)からなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C11)ビシクロアルキル及び−C(O)((C1〜C6)アルキル)置換基は、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−O(C1〜C6)アルキル、−O(C3〜C7)シクロアルキル、及び−O(C6〜C10)アリールからなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、R3およびR4は同じ窒素原子に結合しているとき、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル及び(C3〜C7)シクロアルキルからなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよい−(C2〜C9)ヘテロシクリルを形成することができ、
R5は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C5〜C7)シクロアルケニル及び−(C6〜C10)アリールからなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル及び−(C6〜C10)アリール置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2及び−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
R6は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C6〜C10)アリール及び−CO2Hからなる群から選択された置換基であり、
R7は水素であり、
R8およびR9はそれぞれ水素であり、
R 11 は、水素、−(C 1 〜C 6 )アルキル、−(C 3 〜C 7 )シクロアルキル及び−(C 6 〜C 10 )アリールであり、
R12は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)2、−C(O)NR15C(O)NR15、および−SO2(R15)2からなる群から選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル及び−(C3〜C7)シクロアルキル置換基は、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−OR16、−C(O)OR16、−OC(O)R16、−OC(O)OR16、−N(R16)2、−NR16C(O)R16、−SO2R16、−SO2N(R16)2、および−NR16SO2R16からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
R13は、水素であり、
R15は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールからなる群から独立して選択された置換基であり、前記−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C2〜C9)ヘテロシクリル、−(C6〜C10)アリール、および−(C1〜C9)ヘテロアリールは、ハロゲン、−CF3、−CN、−NO2、−(C1〜C6)アルキル、−OR16、−C(O)(R16)2、−C(O)OR16、−OC(O)R16、−N(R16)2、−NR16C(O)R16、−SO2R16、−SO2N(R16)2、および−NR16SO2R16からなる群から独立して選択された1から3個の部分で置換されていてもよく、
2個のR15基は同じ窒素原子に結合しているとき、水素、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル及び−(C3〜C7)シクロアルキルからなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよい−(C2〜C9)ヘテロシクリルを形成することができ、
R16は、水素、−(C1〜C6)アルキル及び−(C3〜C7)シクロアルキルからなる群から独立して選択された置換基であり、
2個のR16基は同じ窒素原子に結合しているとき、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−(C1〜C6)アルキル及び−(C3〜C7)シクロアルキルからなる群から独立して選択された1から3個の置換基で置換されていてもよい−(C2〜C9)ヘテロシクリルを形成することができ、
mは、1であり、
pは、1から4の整数である化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - KがC(H)であり、QがC(CF3)である、請求項1に記載の化合物。
- Wが−CR8R9−であり、pが2である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−NR12−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−NR12−であり、R12が、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)2、−C(O)NR15C(O)R15、および−SO2R15 2からなる群から選択された置換基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R12が−C(O)R15である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- 1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン、
2−アミノ−1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(5−クロロ−4−シクロブチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
N−{2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド、
6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,2R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸エチル−アミド、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メトキシ−エタノン、
[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−シクロプロピル−メタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
N4−シクロブチル−N2−[(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
(+/−)−1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−エチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン
1−[6−(4−エチルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン
1−[6−(4−エチルアミノ−5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−{6−[5−フルオロ−4−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−(1S,4R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン、
N4−シクロブチル−N2−[(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
N−{2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド、
[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−酢酸メチルエステル、
[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−(R)−ピロリジン−2−イル−メタノン、
[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−シクロプロピル−メタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メトキシ−エタノン、
6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−カルボン酸イソプロピル−アミド、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メチルアミノ−エタノン、
1−[6−(5−クロロ−4−シクロブチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−フルオロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−エチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
1−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−エタノン、
N4−シクロプロピル−N2−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピル−N2−[(1R,4S)−9−メタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−6−イル]−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
1−[6−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−(1R,4S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−メトキシ−エタノン、
(+/−)−1−{6−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル}−エタノン、
(+/−)−2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−N,N−ジメチル−アセトアミド、
(+/−)−N−{2−[6−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−エピアザノ−ナフタレン−9−イル]−2−オキソ−エチル}−アセトアミド、
および前述の化合物それぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択された化合物。
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