TWI432427B - 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物 - Google Patents

作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI432427B
TWI432427B TW096139772A TW96139772A TWI432427B TW I432427 B TWI432427 B TW I432427B TW 096139772 A TW096139772 A TW 096139772A TW 96139772 A TW96139772 A TW 96139772A TW I432427 B TWI432427 B TW I432427B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ylamino
chloro
tetrahydro
pyrimidin
benzo
Prior art date
Application number
TW096139772A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200833686A (en
Inventor
Gulzar Ahmed
Adolph Bohnstedt
Henry Joseph Breslin
Jason Burke
Matthew A Curry
James L Diebold
Bruce Dorsey
Benjamin J Dugan
Daming Feng
Diane E Gingrich
Tao Guo
Koc-Kan Ho
Keith S Learn
Joseph G Lisko
Rong-Qiang Liu
Eugen Mesaros
Karen Milkiewicz
Gregory R Ott
Jonathan Parrish
Jay P Theroff
Tho V Thieu
Rabindranath Tripathy
Theodore L Underiner
Jason C Wagner
Linda Weinberg
Gregory J Wells
Ming You
Craig A Zificsak
Original Assignee
Cephalon Inc
Pharmacopeia Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39050187&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI432427(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cephalon Inc, Pharmacopeia Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of TW200833686A publication Critical patent/TW200833686A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI432427B publication Critical patent/TWI432427B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

作為ALK及c-MET抑制劑之2,4-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
淋巴退變瘤激酶(ALK)為跨越細胞膜之受體酪胺酸激酶，其係歸屬於胰島素受體亞族群。ALK之最豐富表現係發生在新生兒腦部中，這指出關於ALK在腦部發育中之一項可能角色(Duyster, J.等人,Oncogene ,2001 ,20 , 5623-5637)。
ALK亦牽連某些腫瘤之進展。例如，大約六十百分比之大細胞淋巴退變瘤(ALCL)係伴隨著染色體突變，其會產生融合蛋白質，包含核磷素(nucleophosmin)(NMP)與ALK之胞內功能部位(Armitage, J.O.等人,癌症：腫瘤學之原理與實務 ，第6版,2001 , 2256-2316; Kutok J.L. & Aster J.C.,J. Clin. Oncol .,2002 ,20 , 3691-3702)。此突變蛋白質，NMP-ALK，具有構成上活性之酪胺酸激酶功能部位，負責其經過下游效應子之活化作用之致癌性質(Falini, B.等人,Rlood 1999 ,94 , 3509-3515; Morris, S.W.等人,Brit. J. Haematol .,2001 ,113 , 275-295; Duyster等人；Kutok & Aster)。實驗數據已証實構成上活性ALK之迷行表現係直接牽涉ALCL之發病，且ALK之抑制可顯著地損害ALK+淋巴瘤細胞之生長(Kuefer, Mu等人Blood 1997 ,90 , 2901-2910; Bai, R.Y.等人,Mol .Cell Biol .,1998 ,18 , 6951-6961; Bai, R.Y.等人,Blood 2000 ,96 , 4319-4327; Ergin, M.等人,Exp. Hematol .,2001 ,29 , 1082-1090; Slupianek, A.等人,Cancer Res .,2001 ,61 , 2194-2199; Turturro, F.等人,Clin .Cancer Res .,2002 ,8 , 240-245)。構成上經活化之嵌合ALK亦已被証實於約60%之炎性肌成纖維細胞腫瘤(IMT)中，其為一種主要影響兒童與年輕成人之緩慢生長肉瘤(Lawrence, B. 等人,Am .J. Pathol .,2000 ,157 , 377-384; Duyster等人)。
此外，ALK及其推斷配位體，親多組織素，係過度表現於人類神經膠質母細胞瘤中(Stoica, G等人,J. Biol. Chem. ,2001 ,276 , 16772-16779)。在老鼠研究中，ALK之排空會降低神經膠質母細胞瘤之腫瘤生長，及延長動物存活期(Powers, C.等人，J. Biol. Chem .,2002 ,277 , 14153-14158; Mentlein, R.等人J .Neurochem .,2002 ,83 , 747-753)。
預期ALK抑制劑係無論是當與關於ALCL、IMT、神經膠質母細胞瘤及可能其他固態腫瘤之現行化學療法併用時，允許耐久性治癒，或作為單一治療劑，可以維修角色在此等病患中用以預防癌症復發。各種ALK抑制劑已被報告，譬如吲唑并異喹啉類(WO 2005/009389)、噻唑醯胺類與唑醯胺類(WO 2005/097765)、吡咯并嘧啶類(WO 2005080393)及嘧啶二胺類(WO 2005/016894)。
c-Met為酪胺酸激酶生長因子受體族群之一個成員。c-Met表現係發生在內皮、上皮及間葉細胞中。結合至內源配位體之c-Met，肝細胞生長因子(HGF)會促進細胞潛移、增生及侵入。
c-Met係牽連某些腫瘤之進展。c-Met過度表現已被証實於許多腫瘤類型中，包括結腸、乳房、腎、肺臟、血管瘤、鱗狀細胞髓樣白血病、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤及星細胞瘤(Maulik等人,細胞活素與生長因子回顧 ,2002 ,13 , 41-59; Funakoshi等人,Clinica Chimica Acta ,2003 , 1-23; Longati等人,Curr. Drug Targets ,2001 ,2 , 41-55)。腫瘤細胞c-Met受體之活化作 用會增強腫瘤細胞增生、侵入/轉移，及對細胞凋零與細胞毒性療法之抵抗性。
預期c-Met抑制劑在許多癌症中具有有效抗腫瘤作用，經過多重互補機制，包括對習用細胞毒性療法之經增加敏感性。各種c-Met抑制劑已被報告，譬如胺基雜芳基化合物(WO 2004/076412; WO 2005/082411; US 2005/0009840)、5-6雙環狀雜環(WO 2005/028475)、單環狀雜環(US 2005/0245530)、雙環狀雜環(US 2005/0239820)、三唑并三化合物(WO 2005/010005; US 2005/0075340)、三芳基咪唑類(US 2005/0085473)、二氫吲哚酮醯肼類(WO 2005/005378)、四環狀化合物(WO 2005/004808)、咪唑衍生物(WO 2005/040154)、喹啉類與喹唑啉類(WO 2005/030140)及喹啉氧基萘類(WO 2005/070891)(亦參閱Sattler, M.等人,Cancer Res .,2003 ,63 , 5462-5469; Christensen, J.G等人,Cancer Res .,2003 ,63 , 7345-7355)。
仍需要ALK與c-Met抑制劑，作為藥劑使用。
本發明係提供式I或II化合物 或其藥學上可接受之鹽形式，其中R1 , R2 , R3 , M4 , R5 , A1 , A2 , A3 , A4 及A5 均如本文定義。
式I與II化合物具有ALK及/或c-Met抑制活性，且可用以治療ALK-或c-Met所媒介之病症或症狀。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物，伴隨著供其使用之至少一種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
於另一方面，本發明係提供一種治療患有ALK-或c-Met所媒介病症或症狀之病患之方法，其包括：對該病患投予本發明之醫藥組合物。
本發明之詳細說明 I.定義
於本文中使用之下列術語具有基於彼等之意義，除非另有指定。
"烷基"或"烷基團"包括直鏈與分枝鏈脂族烴基兩者。直鏈烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。分枝鏈烷基之實例包括但不限於異丙基、第三-丁基、異丁基等。
"Cx-y "一詞表示在基團中之碳原子數。例如"C1-6 -烷基"為具有一(1)至六(6)個碳原子之烷基。於一些情況中，x=0，意即"C0-y "。"C0-y "一詞表示基團可為不存在或存在，而若存在，則界定此基團中之碳原子數。例如"C0-6 -烷基"表示烷基可為不存在(x=0)或存在(x=1-6)，而若存在，則含有一(1)至六(6)個碳原子。例如，"-C0-6 -烷基-C(=O)-C0-6 -烷基-"包括-C(=O)-、-C1-6 -烷基-C(=O)-及-C1-6 -烷基-C(=O)-C1-6 -烷基-。-C0-6 -烷基-C(=O)-C0-6 -烷基-之實例包括但不限於-C(=O)-、-CH2 CH2 -C(=O)-及-CH(CH3 )CH2 CH2 -C(=O)-CH2 -。
"烷基-(R)x ，其中x係選自0, 1, 2, 3, 4, 5及6"一詞，係指在任何位置上被0, 1, 2, 3, 4, 5或6個相同或不同之"R"取代基取代之烷基。例如，在基團-CH2 CF2 CH3 中，R=F，且x=2。在基團-CH2 CH(OH)CF3 中，R=F、-OH，且x=4。在基團-CH2 CH2 CH3 中，x=0。
"烯基"或"烯基團"包括直鏈與分枝鏈不飽和烷基，其具有兩個(2)或更多個碳原子與至少一個雙鍵。實例包括但不限於乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基及3-己烯-1-基。
"炔基"或"炔基團"包括直鏈與分枝鏈不飽和烷基，其具有兩個(2)或更多個碳原子與至少一個參鍵。實例包括但不限於乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基及3-戊炔-1-基。
"鹵烷基"或"鹵烷基團"係指其中一或多個氫原子係被鹵原子置換之烷基。鹵烷基包括飽和烷基及不飽和烯基與炔基兩者，例如-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF2 CF3 、-CHFCF3 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CHFCH3 、-CF2 CF2 CF3 、-CF2 CH2 CH3 、-CF=CF2 、-CCl=CH2 、-CBr=CH2 、-CI=CH2 、-C≡C-CF3 、-CHFCH2 CH3 及-CHFCH2 CF3 。
"鹵素"係包括氟、氯、溴及碘原子。
"擬鹵素"係指-OCN、-SCN、-CF3 及-CN。
"環烷基"或"環烷基團"包括單環狀、雙環狀、三環狀、橋接雙環狀及橋接三環狀非芳族碳環族環，其可為飽和或不飽和。實例包括但不限於環丙基、環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、正基、正烯基、雙環并[2.2.1]己烷、雙環并[2.2.1]庚烷、雙環并[2.2.1]庚烯、雙環并[3.1.1]庚烷、雙環并[3.2.1]辛烷、雙環并[2.2.2]辛烷、雙環并[3.2.2]壬烷、雙環并[3.3.1]壬烷及雙環并[3.3.2]癸烷。
環烷基較佳係含有3至10個環原子。環烷基更佳係含有3至7個環原子，譬如3個環原子，5個環原子，6個環原子或7個環原子。
環烷基亦可包括在環碳上被一或多個-OH官能基(其可進一步互變異構化，獲得環C=O基團)取代之環系統。
"雜環烷基"或"雜環烷基團"包括3-15員單環狀、雙環狀及三環狀非芳族環，其可為飽和或不飽和，且其除了碳原子以外，含有至少一個雜原子，譬如氮、氧或硫。實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、四氫咪唑基、二氫咪唑基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、高嗎福啉基、高六氫吡啶基、高六氫吡基、硫代嗎福啉基-5-氧化物、硫代嗎福啉基-S,S-二氧化物、四氫吡咯基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、四氫噻吩基、高六氫吡啶基、高硫代嗎福啉基-S,S-二氧化物、四氫唑酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基-5-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代嗎福啉基-5-氧化物、啶基、2-氧-5-氮雙環并[2.2.1]庚烷、8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛烷、3,8-二氮-雙環并[3.2.1]辛烷、2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚 烷、3,8-二氮-雙環并[3.2.1]辛烷、3,9-二氮-雙環并[4.2.1]壬烷及2,6-二氮-雙環并[3.2.2]壬烷。
雜環烷基較佳含有3至10個環原子。雜環烷基更佳含有3至7個環原子。雜環烷基更佳含有5至7個環原子，譬如5個環原子，6個環原子或7個環原子。
除非另有指出，否則前述雜環烷基在其可行且會造成產生安定結構之情況下，可經C-連接或N-連接。例如，六氫吡啶基可為六氫吡啶-1-基(N-連接)或六氫吡啶-4-基(C-連接)。
雜環烷基亦可包括在環碳上被一或多個-OH官能基(其可進一步互變異構化，獲得環C=O基團)取代，及/或在環硫原子上被一(1)或二(2)個氧原子取代，個別獲得S=O或SO2 基團之環系統。
"芳基"或"芳基團"包括苯基，與7-15員雙環狀或三環狀烴環系統，其中至少一個環為芳族。實例包括但不限於萘基、氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基及6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基。
芳基較佳含有6(意即苯基)或9至15個環原子。芳基更佳含有6(意即苯基)、9或10個環原子。
芳基亦可包括在環碳上被一或多個-OH官能基(其可進一步互變異構化，獲得環C=O團)取代之環系統。
"雜芳基"或"雜芳基團"包括(a)5與6員單環狀芳族環，其除了碳原子以外，含有至少一個雜原子，譬如氮、氧或硫，與(b)7-15員雙環狀與三環狀環，其除了碳原子以外，含有 至少一個雜原子，譬如氮、氧或硫，且其中至少一個環為芳族。實例包括但不限於2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-二氫喹啉基、3,4-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并 基、苯并噻基、基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、唑基、吡啶基、2-, 3-或4-吡啶基、嘧啶基、2- ,4-或5-嘧啶基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、吡基、嗒基、3-或4-嗒基、2-吡基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三基、三唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嗒-4-基、吡-2-基、啶基、喋啶基、呔基、嘌呤基、咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、2H-1-苯并哌喃基、苯并噻二、苯并噻基、苯并噻唑基、苯并硫苯基、苯并唑基、啈啉基、呋喃并吡啶基、二氫吲哚基、吲基、吲哚基或2-, 3-, 4- ,5-, 6-或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喏啉基、異吲哚基、異喹啉基、10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯基、12-氧-10-氮-三環并[6.31.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯基、12-氮-三環并[7.21.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯基、10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯基、1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮基、1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮基、2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮基、1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜烯基、5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯基、1,2,4,5-四氫-苯并[e][1,3]二氮七 圜-3-酮基、3,4二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧氮七圜烯基、3,4二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮基、6,7,8,9-四氫-5-噻，硫-8-氮-苯并環庚烯基、5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5-噻，硫-8-氮-苯并環庚烯基及2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯基。
雜芳基較佳含有5、6或8-15個環原子。雜芳基更佳含有5至10個環原子，譬如5, 6, 9或10個環原子。
雜芳基亦可包括在環碳上被一或多個-OH或C=O官能基取代，及/或在環硫原子上被一(1)或二(2)個氧原子取代，個別獲得S=O或SO2 基團之環系統。
"化學上安定"或"安定"係指足夠強健，而自反應混合物單離至有用純度，然後被摻入醫藥組合物中之化合物。本發明僅針對安定化合物。
"醫藥組合物"係指適合在醫藥或獸醫用途上投藥之組合物。
當替代取代基之清單包括由於價鍵要求條件、化學安定性或其他理由而不能用以替代特定基團之成員時，此清單係意欲在本文中被解讀為包括適用於取代該特定基團之清單之成員。例如，當R2 係被式C1-6 -烷基-(R25 )x 基團取代，且C1-6 -烷基為甲基時，則變數"x"不能為4、5或6。
"官能基化衍生物"係指當與參考化合物比較時，含有至少一個其他官能基之化合物。苯之官能基化衍生物之實例為溴苯。溴苯之官能基化衍生物之實例為2-溴酚。官能基包括但不限於鹵素、硝基、羥基、烷氧基、芳氧基、酮、酯、醯胺、胺基、烷胺基、烷基、雙鍵、參鍵、烷氧烷基、 胺基烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、擬鹵素、烷硫基、磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基磺醯基、烷羰基氧基、胺基羰基氧基、烷胺基羰基氧基、烷羰基胺基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基胺基、胺基羰基胺基及烷胺基羰基胺基官能基，以及此等及其他官能基之衍生物，其中雜原子係被可移除之保護基衍化。
"藥學上可接受"係指生理學上容許之物質，當被投予哺乳動物時，其典型上不會產生過敏性或其他不適宜反應，譬如胃不舒服、眩暈等。
"治療上有效量"係指於特定病患或病患個體群中，化合物或其藥學上可接受之鹽足以在被治療之病症或症狀中抑制、停止或造成改善之量。例如，在人類或其他哺乳動物中，治療上有效量可於實驗室或臨床環境中，以實驗方式測得，或可為由美國食品藥物管理局或相當外國機構，對於特定疾病與被治療病患之指引所要求之量。
應明瞭的是，適當劑型、劑量及投藥途徑之決定，係在醫藥與醫療技藝之一般技術層次內，且係被描述於下文。
"病患"係指之哺乳動物種類之一個成員。哺乳動物之實例係包括但不限於人類、靈長類動物、黑猩猩、齧齒動物、老鼠、大白鼠、兔子、馬、家畜、狗、貓、綿羊及乳牛。
"治療"係指與被治療之病症有關聯或因其所造成之至少一種徵候或特徵之急劇或預防減少或減輕。例如，治療可包括病症之數種徵候之減少，或病症之完全根除。
"投藥"係指使化合物與病患接觸之方法。"投藥"之模式 包括但不限於涉及以靜脈內方式、腹膜腔內方式、鼻內方式、經皮方式、局部方式、經由植入、皮下方式、非經腸方式、肌內方式、經口方式、系統方式及經由吸附，使化合物接觸之方法。
II.化合物
於一項具體實施例中，本發明係提供式I或II化合物 或其藥學上可接受之鹽形式，其中R1 為H、鹵素、-NO2 、-OR10 、-C(=O)R10 、-C(=O)OR10 、-C(=O)NR12 R13 、-NR10 R11 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR10 、-C1-6 -烷基-NR12 R13 、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2 -6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R10 、-S(=O)2 NR12 R13 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R10 、-OC(=O)NR12 R13 、-NR10 C(=O)R11 、-NR10 C(=O)OR11 、-NR10 S(=O)2 R11 、-NR10 C(=O)NR12 R13 、-NR10 S(=O)2 NR12 R13 或-SCF3 ；R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、C3-10 -環烷基、3-15員雜環烷基及5-15員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成 員獨立選自鹵素、-NO2 、-OR20 、=O、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基-(R25 )x 、C6-15 -芳基-(R25 )x 、5-15員雜芳基-(R25 )x 、C3-10 環烷基-(R25 )x 、3-15員雜環烷基-(R25 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R20 、-OC(=O)NR22 R23 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-NR20 S(=O)2 -NR22 R23 及-SCF3 ；R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR30 、-C(=O)R30 、-C(=O)OR30 、-C(=O)NR32 R33 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基-(R35 )x 、C6-15 -芳基-(R35 )x 、5-15員雜芳基-(R35 )x 、C3-10 環烷基-(R35 )x 、3-15員雜環烷基-(R35 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R30 、-S(=O)2 NR32 R33 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R30 、-OC(=O)NR32 R33 、-NR30 C(=O)R31 、-NR30 C(=O)OR31 、-NR30 S(=O)2 R31 、-NR30 C(=O)NR32 R33 、-NR30 S(=O)2 NR32 R33 及-SCF3 ；A1 , A2 , A3 , A4 及A5 各獨立為-CZ1 Z2 -、-(CZ1 Z2 )2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -或-O-，其附帶條件是，A1 , A2 , A3 , A4 及A5 中至多一個為-(CZ1 Z2 )2 -，其中：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、 C1-6 -烷基-(R45 )x 、C6-15 -芳基-(R45 )x 、5-15員雜芳基-(R45 )x 、C3-10 環烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R40 、-S(=O)2 NR42 R43 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R40 、-OC(=O)NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 、-NR40 C(=O)NR42 R43 、-NR40 S(=O)2 NR42 R43 及-SCF3 ，及(c)Z1 , Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -基團，其中A6 , A7 , A8 , A9 及A10 係獨立選自鍵結、-CZ4 Z5 -、-C(=O)-、-NZ6 -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -或-O-，其中：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(ii)任何Z4 , Z5 及Z6 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR50 、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、-C(=O)NR52 R53 、-NR50 R51 、C1-6 -烷基-(R55 )x 、C6-15 -芳基-(R55 )x 、5-15員雜芳基-(R55 )x 、C3-10 環烷基-(R55 )x 、3-15員雜環烷基-(R55 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R50 、-S(=O)2 NR52 R53 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R50 、-OC(=O)- NR52 R53 、-NR50 C(=O)R51 、-NR50 C(=O)-OR51 、-NR50 S(=O)2 R51 、-NR50 C(=O)-NR52 R53 、-NR50 S(=O)2 NR52 R53 及-SCF3 ; R25 , R35 , R45 及R55 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、=O、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基-(R77 )x 、5-15員雜芳基-(R77 )x 、C3-10 環烷基-(R77 )x 、3-15員雜環烷基-(R77 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-OP(=O)(OH)2 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 、-NR60 C(=O)NR62 R63 、-NR60 S(=O)2 NR62 R63 及-SCF3 ; R10 , R11 , R20 , R21 , R30 , R31 , R40 , R41 , R50 , R51 , R60 及R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、鹵素、氰基、苯基、5-10員雜芳基-(R79 )x 、3-10員雜環烷基、-N(R76 )2 、-C(=O)OR76 、-C(=O)N(R76 )2 、=O及-OR76 ; R12 , R13 , R22 , R23 , R32 , R33 , R42 , R43 , R52 , R53 , R62 及R63 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 - 鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素、C3-10 環烷基、3-10員雜環烷基-(R87 )x 、-N(R86 )2 、氰基、C2-6 -炔基、=O及-OR86 ；或R12 與R13 ，R22 與R23 ，R32 與R33 ，M42 與R43 ，R52 與R53 ，或R62 與R63 ，和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中該3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH; R76 與R86 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基-(R78 )x 及-C(=O)-C1-6 -烷基；R77 與R87 在每一存在處係獨立選自C1-6 -烷基；R78 在每一存在處係獨立選自=O與苯基；R79 在每一存在處係為=O；n在每一存在處係獨立選自0, 1及2；且x在每一存在處係獨立選自0, 1, 2, 3, 4, 5及6；其附帶條件是，化合物不為： 其中R=H或-C(=O)CF3 ； 其中R=Br、Cl、CH3 或CF3 ； 其中R=Br、Cl或CH3 ； 其中X=或 其中R=H、乙基、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 OCH3 、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 NH-C(=O)CH3 、-C(=O)CHF2 、-C(=O)CF3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、、2-吡啶基或S(=O)2 CH3 ，且R'=環丙基、環丁基、-CH2 -環丙基、乙基、-CH(CH3 )2 、丙基、甲基、、-(CH2 )2 OCH3 或；或
於另一項具體實施例中，化合物為式I化合物或其藥學上可接受之鹽。於另一項具體實施例中，化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，R1 為H、鹵素、-NO2 、-OR10 、-C(=O)R10 、-C(=O)OR10 、-C(=O)NR12 R13 、-NR10 R11 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR10 、-C1-6 -烷基-NR12 R13 、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R10 、-S(=O)2 NR12 R13 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R10 -OC(=O)NR12 R13 、-NR10 C(=O)R11 、-NR10 C(=O)OR11 、-NR10 S(=O)2 R11 或-SCF3 。於另一項具體實施例中，R1 為H、鹵素、硝基、-OR10 、-NR10 R11 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR10 、-C1-6 -烷基-NR12 R13 、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、5-6員雜芳基、環丙基、3-6員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R10 、-S(=O)2 NR12 R13 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-NR10 C(=O)R11 、-NR10 C(=O)OR11 、-NR10 S(=O)2 R11 或-SCF3 。於另一項具體實施例中，R1 為H、鹵素、硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、擬鹵素、-S(=O)n R10 或-OCF3 。於另一項具體實施例中，R1 為鹵素、硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基或擬鹵素。於另一項具體實施例中，R1 為鹵素、硝基、C1-6 -烷基C1-6 -鹵烷基或氰基。於另一項具體實施例中，R1 為鹵素、硝基、C1-4 -烷基、C1-4 -氟烷基或氰基。於另一項具體實施例中，R1 為鹵素或C1-4 -氟烷基。於另一項具體實施例中，R1 為氟基、氯基、溴基、硝基、甲基、三氟甲基或氰基。於另一項具體實施例中，R1 為三氟甲基或氯基。於另一項具體實施例中，R1 為氯基。
於另一項具體實施例中，R1 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R1 不為H。於另一項具體實施例中，R1 係如任 何上述具體實施例中之定義，惟R1 不為-C(=O)NR10 R11 。於另一項具體實施例中，R1 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R1 不為-CN。於另一項具體實施例中，R1 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R1 不為-NO2 、-C(=O)R10 、-C(=O)OR10 、-C(=O)NR12 R13 、-NR10 R11 、-C1-6 -烷基-OR10 、-C1-6 -烷基-NR12 R13 、5-15員雜芳基、4-7員次烷亞胺基、-CN、-S(=O)2 NR12 R13 、-NR10 C(=O)R11 、-NR10 C(=O)OR11 或NR10 S(=O)2 R11 。於另一項具體實施例中，R1 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R1 不為H、鹵素、-NO2 、-C(=O)O-C1-6 -烷基、-N(X)2 、C1-6 -烷基、二鹵基甲基、三鹵甲基或-N(X)C(=O)-C1-6 -烷基，其中X在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R1 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R1 不為H、鹵素、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OX、-C1-6 -烷基-NR12 R13 、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C3-8 環烷基或-CN，其中X係獨立選自H與C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R1 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R1 不為H、鹵素、-NO2 、-OX、-C(=O)R10 、-C1-6 -烷基-OX、烷基、苯基、C3-10 -環烷基、-SC1-6 -烷基、-OCF3 或-SCF3 ，其中X在每一存在處係獨立選自H、苯基及C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R10 與R11 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3 -10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH。於另一項具體實施例中，R10 與R11 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R10 與R11 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R10 與R11 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R10 與R11 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R10 與R11 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R12 與R13 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH；或R12 與R13 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中該3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素 及-OH。於另一項具體實施例中，R12 與R13 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R12 與R13 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R12 與R13 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R12 與R13 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R12 與R13 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基；或R12 與R13 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R12 與R13 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R12 與R13 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R12 與R13 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、 C6-10 -芳基、C3-7 -環烷基、5-7員雜環烷基及5-11員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自C6-10 -芳基、C3-7 -環烷基、5-7員雜環烷基及5-11員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C6-10 -芳基、C5-7 -環烷基、5-7員雜環烷基及5-10員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、C3-10 -環烷基及3-15員雜環烷基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C6-10 -芳基、C5-7 -環烷基及5-7員雜環烷基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C6-10 -芳基、C3-7 -環烷基、7員雜環烷基及5-11員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、苯基、C9 -芳基、C3-7 -環烷基、7員雜環烷基及5-11員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C6-10 -芳基、C5-7 -環烷基及7員雜環烷基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自C6-10 -芳基、C3-7 -環烷基、7員雜環烷基及5-11員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自苯基、C9 -芳基、C3-7 -環烷基、7員雜環烷基及5-11員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中， R2 為選自C6-10 -芳基、C5 -7 -環烷基及7員雜環烷基之基團，其中R2 基圑係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三-丁基、丙炔基、苯基、氫茚基、[2.2.1]-雙環庚烯基、環己基、環戊基、環丙基、[2.2.1]-雙環庚烷基、四氫一氮七圜烯酮基、2,3,4,5-四氫苯并一氮七圜烯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜烯基、2,3,4,5-四氫苯并二氮七圜基、1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯-5-酮基、1,2,3,4-四氫苯并二氮七圜-5-酮基、6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯基、異吲哚基、吡唑基、苯并咪唑基、2-羥基-3-吡啶基、吡啶基、噻吩基、苯并二氧伍圜烯基、吲唑基及異唑基之基團，其中R2 基圑係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三-丁基、丙炔基、苯基、氫茚基、[2.2.1]-雙環庚烯基、環己基、環戊基、[2.2.1]-雙環庚烷基及四氫一氮七圜烯酮基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自丙炔基、苯基、氫茚基、[2.2.1]-雙環庚烯基、環己基、環戊基、環丙基、[2.2.1]-雙環庚烷基、四氫一氮七圜烯酮基、2,3,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜烯基、1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯-5-酮基、6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯基、異吲哚基、吡唑基、苯并咪唑基、2-羥基-3-吡啶基、吡啶基、噻吩基、苯并二氧伍圜烯基、吲唑基及異唑基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自苯基、氫茚基、[2.2.1]-雙環庚烯基、環己基、 環戊基、[2.2.1]-雙環庚烷基及四氫一氮七圜烯酮基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。於另一項具體實施例中，R2 為選自苯基、[2.2.1]-雙環庚烯基及環己基之基團，其中R2 基團係視情況經取代。
於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基-(R25 )x 、C6-15 -芳基-(R25 )x 、5-15員雜芳基-(R25 )x 、C3-10 環烷基-(R25 )x 、3-15員雜環烷基-(R25 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R20 、-OC(=O)NR22 R23 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)-NR22 R23 、-NR20 S(=O)2 NR22 R23 及-SCF3 。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、-C1 -6 -烷基-OR20 、-C1 -6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、-3-15員雜環烷基-OR20 、擬鹵素、-S(=O)n R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R20 、-OC(=O)NR22 R23 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)-OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-NR20 S(=O)2 -NR22 R23 、-SCF3 及視情況被一或多個選自C1-6 -烷基與-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基之成員取代之5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、 -C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR20 、-C1-6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、-3-15員雜環烷基-OR20 、擬鹵素、-S(=O)n R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R20 、-OC(=O)NR22 R23 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 及-SCF3 。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR20 、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、-S(=O)n R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCF3 、-OC(=O)R20 、-OC(=O)NR22 R23 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)-OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-SCF3 及視情況被一或多個選自C1-6 -烷基與-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基之成員取代之5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OR20 、=O、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基-(R25 )x 、苯基-(R25 )x 、5-10員雜芳基-(R25 )x 、5-7員雜環烷基-(R25 )x 、擬鹵素、-S(=O)2 R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCF3 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 S(=O)2 R21 及-NR20 C(=O)NR22 R23 。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、3-15員雜環烷基、-S(=O)2 NR22 R23 、-NR20 C(=O)R21 、 -NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-SCF3 及視情況被一或多個選自C1-6 -烷基與-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基之成員取代之5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OR20 、=O、-C(=O)-C1-6 -烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)NR22 R23 、-NH2 、-NHC1-6 -烷基、-N(C1-6 -烷基)2 、-N(C1-6 -烷基)C1-6 -烷基-C≡N、C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-R25 、苯基、苯基-C≡N、5-11員雜芳基-(R25 )x 、5-7員雜環烷基-(R25 )x 、-C≡N、-S(=O)2 R20 、-S(=O)2 NHC1-6 -烷基、-S(=O)2 N(C1-6 -烷基)2 、-S(=O)2 N(C2-6 -炔基)C1-6 -烷基、-OCF3 、-NHC(=O)C1-6 -烷基、-NHC(=O)C1-6 -鹵烷基、-NR20 S(=O)2 R21 及-NHC(=O)N(C1-6 -烷基)2 。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、5-10員雜環烷基、-S(=O)2 NR22 R23 、-NHC(=O)R21 、-NHS(=O)2 R21 、-NHC(=O)NR22 R23 及視情況被一或多個選自C1-6 -烷基與-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基之成員取代之5-15員雜芳基，且其中R20 , R21 , R22 及R23 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基、C2-6 -炔基及C3-6 -環烷基。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OH、-OC1-6 -烷基、-OC1-6 -鹵烷基、-OC1-6 -烷基-R20a 、-OC1-6 -烷基-(OH)2 、-OC2-6 -烯基、-OC2-6 -炔基、-O(5-6員雜環烷基)、=O、-C(=O)-C1-6 -烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基 -O-C1-6 -烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHC1-6 -烷基、-C(=O)NHC2-6 -炔基、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-C(=O)NHC1-6 烷基-R20b 、-NH2 、-NHC1-6 -烷基、-N(C1-6 -烷基)2 、-N(C1-6 -烷基)C1-6 -烷基-C≡N、C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-C(=O)NH2 、C1-6 -烷基-C≡N、C1-6 -烷基-NR20c R20d 、苯基、苯基-C≡N、5-9員雜芳基-(R25a )x 、5-7員雜環烷基-(R25b )y 、-C≡N、-S(=O)2 C1-6 -烷基、-S(=O)2 (5-6員雜環烷基)、-S(=O)2 (5-6員雜環烷基-R20e )、-S(=O)2 NHC1-6 -烷基、-S(=O)2 N(C1-6 -烷基)2 、-S(=O)2 N(C2-6 -炔基)C1-6 烷基、-OCF3 、-NHC(=O)C1-6 -烷基、-NHC(=O)C1-6 -鹵烷基、-NR20f S(=O)2 R20g 及-NHC(=O)N(C1-6 -烷基)2 ，其中R20a 係選自-C≡N、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6 -烷基、5-6員雜環烷基、-OH、-OC1-6 -烷基、-OCH2 苯基、-C(=O)NH2 、-NH2 及-NHC(=O)C1-6 -烷基，R20b 係選自-OH、-OC1-6 -烷基、環丙基、-C≡N、-N(C1-6 -烷基)2 及視情況被C1-6 -烷基取代之5-6員雜環烷基，R20c 與R20d 各獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-OH及-C(=O)C1-6 -烷基，x為0、1或2，各R25a 係獨立選自C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-NHC1-6 -烷基、-OH及-OC1-6 -烷基，y為0或1，R25b 係選自C1-6 -烷基、-C(=O)OH及被C1-6 烷基取代之6員雜環烷基，R20e 係選自-OH、C1-6 -烷基及-N(C1-6 -烷基)2 ，R20f 係選自H、C1-6 -烷基及C1-6 -烷基-C≡N，且R20g 係選自C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及環丙基。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-OH、-OC1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-6 -烷基)、-C(=O)NH(C1-6 -烷基-OH)、 -C(=O)NH(C3-6 -環烷基)、-NH2 、C1-6 -烷基、6-員雜環烷基、-S(=O)2 NH(C1-6 -烷基)、-S(=O)2 N(C2-6 -炔基)(C1-6 -烷基)、-NHC(=O)C1-6 -烷基、-NHC(=O)C1-6 -氟烷基-NHS(=O)2 (C1-6 -烷基)、-NHS(=O)2 (C1-6 -氟烷基)、-NHS(=O)2 (C3-6 -環烷基)、-NHC(=O)N(C1-6 -烷基)(C1-6 -烷基)及視情況被一或多個選自C1-6 -烷基與-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基之成員取代之5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OH、-OC1-6 -烷基、-OC1-6 -鹵烷基、-OC1-6 -烷基-R20a 、-OC1-6 -烷基-(OH)2 、-OC2-6 -烯基、-OC2 -6 -炔基、-O(5-6員雜環烷基)、=O、-C(=O)-C1-6 -烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHC1-6 -烷基、-C(=O)NHC2-6 -炔基、-C(=O)N(C1-6 -烷基)2 、-C(=O)NHC1-6 -烷基-R20b 、-NH2 、-NHC1-6 -烷基、-N(C1-6 -烷基)2 、-N(C1-6 -烷基)C1-6 -烷基-C≡N、C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-C(=O)NH2 、C1-6 -烷基-C≡N、C1-6 -烷基-NHC1-6 -烷基、C1-6 -烷基-NR20c R20d 、苯基、苯基-C≡N、5-9員雜芳基、5-6員雜芳基-R25a 、5-6員雜芳基-(OH)2 、6-7員雜環烷基、6-7員雜環烷基-R25b 、-C≡N、-S(=O)2 C1-6 -烷基、-S(=O)2 (5-6員雜環烷基)、-S(=O)2 (5-6員雜環烷基-R20e )、-S(=O)2 NHC1-6 -烷基、-S(=O)2 N(C1-6 -烷基)2 、-S(=O)2 N(C2-6 -炔基)C1-6 -烷基、-OCF3 、-NHC(=O)C1-6 -烷基、-NHC(=O)C1-6 -鹵烷基、-N(C1-6 -烷基)S(=O)2 C1-6 -烷基、-N(C1-6 -烷基-C≡N)S(=O)2 -C1-6 -烷基、-NHS(=O)2 R20f 及-NHC(=O)N(C1-6 -烷基)2 ，其中R20a 係選自-C≡N、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6 -烷基、5-6員雜環烷基、 -OH、-OC1-6 -烷基、-OCH2 苯基、-C(=O)NH2 、-NH2 及-NHC(=O)C1-6 -烷基，R20b 係選自-OH、-OC1-6 -烷基、環丙基、-C≡N、-N(C1-6 -烷基)2 及視情況被C1-6 -烷基取代之5-6員雜環烷基，R20c 係選自H與C1-6 -烷基，R20d 係選自C1-6 -烷基-OH與-C(=O)C1-6 -烷基，R25a 係選自C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-NHC1-6 -烷基及-OC1-6 -烷基，R25b 係選自C1-6 -烷基、-C(=O)OH及被C1-6 -烷基取代之6員雜環烷基，R20e 係選自-OH、C1-6 烷基及-N(C1-6 烷基)2 ，且R20f 係選自C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及環丙基。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自-OC1-6 -烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-6 -烷基)、-C(=O)NH(C1-6 -烷基-OH)、-C(=O)NH(C3-6 -環烷基)、6-員雜環烷基、-S(=O)2 NH(C1-6 -烷基)、-NHS(=O)2 (C1-6 -烷基)、-NHS(=O)2 (C1-6 -氟烷基)及-NHS(=O)2 (C3-6 -環烷基)。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OH、-OC1-4 -烷基、-OC1-4 -鹵烷基、-OC1-4 -烷基-R20a 、-OC1-4 -烷基-(OH)2 、-OC2-4 -烯基、-OC2-4 -炔基、-O(5-6員雜環烷基)、=O、-C(=O)-C1-4 -烷基、-C(=O)O-C1-4 -烷基、-C(=O)O-C1-4 -烷基-O-C1-4 -烷基、C(=O)NH2 、-C(=O)NHC1-4 -烷基、-C(=O)NHC2-4 -炔基、-C(=O)N(C1-4 -烷基)2 、-C(=O)NHC1-4 -烷基-R20b 、-NH2 、-NHC1-4 -烷基、-N(C1-4 -烷基)2 、-N(C1-4 -烷基)C1-4 -烷基-C≡N、C1-4 -烷基、C1-4 -烷基-C(=O)NH2 、C1-4 -烷基-C≡N、C1-4 -烷基-NHC1-4 -烷基、C1-4 -烷基-NR20c R20d 、苯基、苯基-C≡N、5-9員雜芳基、5-6員雜芳基-R25a 、5-6員 雜芳基-(OH)2 、6-7員雜環烷基、6-7員雜環烷基-R25b 、-C≡N、-S(=O)2 C1-4 -烷基、-S(=O)2 (5-6員雜環烷基)、-S(=O)2 (5-6員雜環烷基-R20e )、-S(=O)2 NHC1-4 -烷基、-S(=O)2 N(C1-4 -烷基)2 、-S(=O)2 N(C2-4 -炔基)C1-4 -烷基、-OCF3 、-NHC(=O)C1-4 -烷基、-NHC(=O)C1-3 -鹵烷基、-N(C1-4 -烷基)S(=O)2 C1-4 -烷基、-N(C1-4 -烷基-C≡N)S(=O)2 C1-4 -烷基、-NHS(=O)2 R20f 及-NHC(=O)N(C1-4 -烷基)2 ，其中R20a 係選自-C≡N、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-4 -烷基、5-6員雜環烷基、-OH、-OC1-4 -烷基、-OCH2 苯基、-C(=O)NH2 、-NH2 及-NHC(=O)C1-4 -烷基，R20b 係選自-OH、-OC1-4 -烷基、環丙基、-C≡N、-N(C1-4 -烷基)2 及視情況被C1-4 -烷基取代之5-6員雜環烷基，R20c 係選自H與C1-4 -烷基，R20d 係選自C1-4 -烷基-OH與-C(=O)C1-4 -烷基，R25a 係選自C1-4 -烷基、C1-3 -鹵烷基、C1-4 -烷基-O-C1-4 -烷基、-NHC1-4 -烷基及-OC1-4 -烷基，R25b 係選自C1-4 -烷基、-C(=O)OH及被C1-4 -烷基取代之6員雜環烷基，R20e 係選自-OH、C1-4 -烷基及-N(C1-4 -烷基)2 ，且R20f 係選自C1-4 -烷基、C1-3 -鹵烷基及環丙基。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自-OC1-6 -烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-6 -烷基)、6-員雜環烷基、-S(=O)2 NH(C1-6 -烷基)、-NHS(=O)2 (C1-6 -烷基)、-NHS(=O)2 (C1-6 -氟烷基)及-NHS(=O)2 (C3-6 -環烷基)。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-6 -烷基)及6-員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自F、Cl、Br、-NO2 、-OH、-OCF3 、 -OCH2 C≡N、-OCH2 CH2 C≡N、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 C(=O)OCH3 、-OCH2 CH(OH)CH2 OH、-O(CH2 )2 -嗎福啉基、-O(CH2 )2 OH、-O(CH2 )2 OCH3 、-OCH2 C(=O)NH2 、-OCH2 C(=O)OH、-OCH2 C≡CH、-OCH2 C=CH2 、-O(CH2 )2 NH2 、-O(CH2 )2 NHC(=O)-CH3 、-O-四氫呋喃基、-OCH2 -四氫呋喃基、-O-四氫哌喃基、-O(CH2 )3 O-苄基、=O、-C(=O)-CH3 、-C(=O)OCH(CH3 )2 、-C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NH(CH2 )2 OH、-C(=O)N(CH3 )2 、-C(=O)NH(CH2 )2 -四氫吡咯基、-C(=O)NHCH2 -環丙基、-C(=O)NH(CH2 )2 -N-甲基六氫吡基、-C(=O)NH(CH2 )2 C≡N、-C(=O)N(CH3 )(CH2 )2 C≡N、-C(=O)NHCH2 C≡N、-C(=O)NHCH2 C≡CH、-C(=O)N(CH3 )CH2 C≡CH、-C(=O)NH(CH2 )2 CH3 、-C(=O)-NHCH2 CH(CH3 )2 、-C(=O)NH(CH2 )3 CH3 、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)NH(CH2 )2 N(CH3 )2 、-C(=O)NHCH2 -環丙基、-C(=O)NH(CH2 )2 OCH3 、-C(=O)NH(CH2 )3 OCH3 、-C(=O)NH-(CH2 )4 N(CH3 )2 、-C(=O)NH(CH2 )3 N(CH3 )2 、-NH2 、-N(CH3 )2 、-NHCH3 、-N(CH3 )(CH2 )2 C≡N、甲基、乙基、第三-丁基、-CF3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 N(Et)(CH2 )2 OH、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )-C(=O)CH3 、-CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 NH(CH2 )2 OH、-CH2 CH2 C≡N、-CH2 C≡N、苯基、苯基-C≡N、2-噻唑基、5-唑基、N-甲氧基乙基-2-咪唑基、吡唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡基、3-甲基-5-(1,3,4-二唑基)、3-乙胺基-5-(1,3,4-二唑基)、3-甲基-5-(1,2,4-二唑基)、3-甲基-1,2,4-三唑-5-基、1-甲基-4-吡唑基、5-甲基-2-(1,3,4-噻二唑基)、5-甲基唑2-基、 2-嘧啶基、2,4-二羥基嘧啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基、2-咪唑基、1-乙氧基甲基-2-咪唑基、苯并咪唑基、六氫吡啶基、嗎福啉基、2-氧-5-氮-雙環并[2.2.1]庚-5-基、5-乙基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基、六氫吡啶-4-羧酸、4-甲基六氫吡-1-基、4-異丙基-六氫吡-1-基、4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基、4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡-1-基、-C≡N、-SO2 CH(CH3 )2 、-SO2 (3-羥基四氫吡咯-1-基)、-SO2 CH3 、-SO2 -嗎福啉-4-基、-SO2 (4-甲基六氫吡-1-基)、-SO2 -四氫吡咯-1-基、-SO2 (3-(二甲胺基)四氫吡咯-1-基)、-SO2 (3-甲基四氫吡咯-1-基)、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(CH3 )2 、-SO2 N(丙炔基)CH3 、-OCF3 、-NHC(=O)CH3 、-NHC(=O)CF3 、-NHSO2 CH2 CF3 、-NHSO2 CH3 、-N(CH2 C≡N)-SO2 CH3 、-N(CH3 )SO2 CH3 、-N(CH2 CH3 )SO2 CH3 、-NHSO2 CH2 CH3 、-NHSO2 -環丙基、-NHSO2 CH(CH3 )2 及-NHC(=O)N(CH3 )2 。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自F、Cl、-OH、-OCH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)OCH(CH3 )2 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NH(CH2 )2 OH、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)NH(環丙基)、-NH2 、甲基、1-甲基-2-咪唑基、苯并一氮七圜烯基、吡唑基、2-咪唑基、1-乙氧基甲基-2-咪唑基、2-吡啶基、嗎福啉基、六氫吡啶基、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(丙炔基)CH3 、-NHC(=O)CH3 、-NHC(=O)CF3 、-NHSO2 CH3 、-NHSO2 CH2 CF3 、-NHSO2 CH2 CH3 、 -NHSO2 (環丙基)、-NHSO2 CH(CH3 )2 及-NHC(=O)N(CH3 )2 。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自-OCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NH(CH2 )2 OH、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)NH(環丙基)、嗎福啉基、-SO2 NHCH3 、-SO2 N(丙炔基)CH3 、-NHSO2 CH3 、-NHSO2 CH2 CF3 、-NHSO2 CH2 CH3 、-NHSO2 (環丙基)及-NHSO2 CH(CH3 )2 。於另一項具體實施例中，R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)NHCH2 CH3 及嗎福啉基。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 不為：(a)5-15員雜芳基，含有至少一個O或S環原子，或(b)5-15員雜芳基，含有至少一個O或S環原子，其中該5-15員雜芳基係被1-4個成員取代，該成員獨立選自包括鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR20 、-C1-6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、-3-15員雜環烷基-C1-6 -烷基、-3-15員雜環烷基-OR20 、擬鹵素、-S(=O)n R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OC(=O)R20 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 及-NR20 S(=O)2 NR22 R23 。
於另一項具體實施例中，R2 係選自： (a)C1-6 -烷基，與(b)單-或多取代之C1-6 烷基，其中各取代基係選自包括鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)X0 、-C(=O)OX0 、-C(=O)NX0 X1 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)X0 、-NX0 X1 、擬鹵素、-S(=O)n X0 、-S(=O)2 NX0 X1 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)X0 、-OC(=O)NX0 X1 、-NR20 C(=O)X1 、-NR20 C(=O)OX1 、-NR20 S(=O)2 X1 、-NR20 C(=O)NX0 X1 、-NR20 S(=O)2 NX0 X1 及-SCF3 ，其中X0 與X1 在每一存在處係獨立選自包括氫與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 不為：(a)經稠合之雙環狀不飽和C9-10 環烷基，(b)單或多取代之稠合雙環狀不飽和C9-10 環烷基，其中各取代基係獨立選自包括鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR20 、-C1-6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -氟烷基、-CN、-SR20 、-S(=O)2 R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-NR20 S(=O)2 NR22 R23 及-SCF3 ，(c)經稠合之雙環狀不飽和9-10員雜環烷基，含有1-4個選自包括N、S及O之雜原子，(d)單或多取代之稠合雙環狀不飽和9-10員雜環烷基，含有1-4個選自包括N、S及O之雜原子，其中各取代基 係獨立選自包括鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR20 、-C1-6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -氟烷基、-CN、-SR20 、-S(=O)2 R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-NR20 S(=O)2 NR22 R23 及-SCF3 ，(e)經稠合之雙環狀C9-10 芳基，(f)單或多取代之稠合雙環狀C9-10 芳基，其中各取代基係獨立選自包括鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR20 、-C1-6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -氟烷基、-CN、-SR20 、-S(=O)2 R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-NR20 S(=O)2 NR22 R23 及-SCF3 ，(g)經稠合之雙環狀9-10員雜芳基，(h)單或多取代之稠合雙環狀9-10員雜芳基，其中各取代基係獨立選自包括鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR20 、-C1-6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -氟烷基、-CN、-SR20 、-S(=O)2 R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-NR20 S(=O)2 NR22 R23 及-SCF3 。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 係不為下列之任一個：(a)吲哚基；(b)單或多取代之吲哚基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-OR、C1-6 -烷基-NR2 及二甲基二氧伍圜基，其中R在每一存在處係獨立選自H與C1-3 -烷基；(c)苯并三唑基；(d)單或二取代之苯并三唑基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基；(e)苯基，具有下列取代型式：(i)鄰位，獨立選自H、鹵素及-CF3 ，(ii)間位，獨立選自H、鹵素、乙炔基、-O(C1-6 -烷基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)及吡唑基，及(iii)對位，選自鹵素、-O(C1-6 -烷基)、-O(苯基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)、C1-6 -烷基、CF3 、吡唑基、嗎福啉基、六氫吡基及-S(=O)2 NH2 ；或(f)苯基，具有下列取代型式：(i)鄰位，獨立選自H、鹵素及-CF3 ，(ii)間位，獨立選自鹵素、乙炔基、-O(C1-6 -烷基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)及吡唑基，及(iii)對位，選自H、鹵素、-O(C1-6 -烷基)、-O(苯基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)、C1-6 -烷基、CF3 、吡唑基、嗎 福啉基、六氫吡基及-S(=O)2 NH2 。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 不為被任何下列取代之C1-2 -烷基：(a)吲哚基；(b)單或多取代之吲哚基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-OR、C1-6 -烷基-NR2 及二甲基二氧伍圜基，其中R在每一存在處係獨立選自H與C1-3 -烷基；(c)苯并三唑基；(d)單或二取代之苯并三唑基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基；(e)苯基，具有下列取代型式：(i)鄰位，獨立選自H、鹵素及-CF3 ，(ii)間位，獨立選自H、鹵素、乙炔基、-O(C1-6 -烷基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)及吡唑基，及(iii)對位，選自鹵素、-O(C1-6 -烷基)、-O(苯基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)、C1-6 -烷基、CF3 、吡唑基、嗎福啉基、六氫吡基及-S(=O)2 NH2 ；或(f)苯基，具有下列取代型式：(i)鄰位，獨立選自H、鹵素及-CF3 ，(ii)間位，獨立選自鹵素、乙炔基、-O(C1-6 -烷基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)及吡唑基，及(iii)對位，選自H、鹵素、-O(C1-6 -烷基)、-O(苯基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)、C1-6 -烷基、CF3 、吡唑基、嗎 福啉基、六氫吡基及-S(=O)2 NH2 。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 係不為下列之任一個：(a)單或多取代之C1-6 烷基，其中各取代基係獨立選自包括：(i)-OR，(ii)-C(=O)-4-7員雜環烷基，視情況被1-4個C1-6 -烷基取代，(iii)-C(=O)OR，(iv)-C(=O)NR2 ，(v)-C(=O)N(C2-4 -烷基-OH)H，(vi)-NX2 ，(vii)吡咯基，(viii)咪唑基，(ix)吡唑基，(x)吡啶基，(xi)嘧啶基，(xii)吡基，(xiii)吲哚基，(xiv)苯并咪唑基，(xv)啶基，(xvi)3-羥基-1,3-二氫吲哚-2-酮-3-基，(xvii)4-7員雜環烷基，未經取代或未被-OR或C1-6 -烷基以外之取代基取代， (xviii)氰基，(xix)-S(=O)n R，(xx)-OC(=O)R，(xxi)-NRC(=O)R，(xxii)-NRC(=O)OR，(xxiii)-NRS(=O)2 R，(xxiv)-NXC(=O)NX2 ，及(xxv)-NXSO2 NX2 ，其中R在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及C6-15 -芳基，且其中X在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C6-15 -芳基及吡啶基；(b)下式基團 在C6-15 -芳基環中經單或多取代，其中各取代基係獨立選自包括-C(=O)OR與-C(=O)NR2 ，其中R在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基，且在次烷基部份基團中視情況另外經單或二取代，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基，其中x與y係獨立為0, 1或2，且X+y≧2；(c)單或多取代之環丙基，其中各取代基係獨立選自包括視情況被1-4個C1-6 -烷基取代之-C(=O)-4-7員雜環烷 基、-C(=O)OR及-C(=O)NR2 ，其中R在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基；(d)單或多取代之C4-10 環烷基，其中各取代基係獨立選自包括：(i)-OR，(ii)-C(=O)OR，(iii)-NR2 ，(iv)C1-6 -烷基，及(v)C1-6 -烷基-OR，其中R在每一存在處係獨立選自包括H、C1-6 -烷基及C6-15 -芳基；(e)C5-7 環烷基，其中在環烷基部份基團中之至少一個亞甲基係被羰基置換；(f)C5-7 環烷基，其中在環烷基部份基團中之至少一個亞甲基係被羰基置換，其中C5-7 環烷基係被一或多個獨立選自包括C1-6 -烷基之成員取代；(g)4-7員雜環烷基；(h)單或多取代之4-7員雜環烷基，其中各取代基係獨立選自包括(i)-OR，(ii)-C(=O)-4-7員雜環烷基，視情況被1-4個C1-6 -烷基取代，(iii)-C(=O)OR，(iv)-C(=O)NR2 ， (v)-NR2 ，(vi)C1-6 -烷基，(vii)-C1-6 -烷基-OR，(viii)-C1-6 -烷基-NR2 ，(ix)-C1-6- 烷基-3-15員雜環烷基，其中該3-15員雜環烷基係視情況被1-4個C1-6 -烷基取代，(x)3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮-3-基，視情況被-OR取代，(xi)1H-苯并咪唑-2-酮-1-基，視情況被-OR取代，(xii)4-7員雜環烷基，視情況被C1-6 -烷基或-OR取代，(xiii)氰基，(xiv)-S(=O)n R，(xv)-OC(=O)R，(xvi)-NRC(=O)R，(xvii)-NRC(=O)OR，(xviii)-NRS(=O)2 R，(xix)-NXC(=O)NX2 ，及(xx)-NXSO2 NX2 ，其中R在每一存在處係獨立選自包括H、C1-6 -烷基及C6-15 -芳基，且其中X在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C6-15 -芳基及吡啶基；或(i)㖂啶基。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 不為單或多取代之C4-10 環烷基，其中各取代 基係獨立選自包括：(i)-OR，(ii)-C(=O)-4-7員雜環烷基，視情況被1-4個C1-6 -烷基取代，(iii)-C(=O)OR，(iv)-C(=O)NR2 ，(v)-NR2 ，(vi)C1-6 -烷基，(vii)-C1-6 -烷基-OR，(viii)-C1-6 -烷基-NR2 ，(ix)-C1-6 -烷基-3-15員雜環烷基，其中該3-15員雜環烷基係視情況被1-4個C1-6 -烷基取代，(x)3,4二氫-1H-喹唑啉-2-酮-3-基，視情況被-OR取代，(xi)1H-苯并咪唑-2-酮-1-基，視情況被-OR取代，(xii)4-7員雜環烷基，視情況被C1-6 -烷基或-OR取代，(xiii)氰基，(xiv)-S(=O)n R，(xv)-OC(=O)R，(xvi)-NRC(=O)R，(xvii)-NRC(=O)OR，(xviii)-NRS(=O)2 R，(xix)-NXC(=O)NX2 ，及(xx)-NXSO2 NX2 ， 其中R在每一存在處係獨立選自包括H、C1-6 -烷基及C6-15 -芳基，且其中X在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C6-15 -芳基及吡啶基。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 係不為下列之任一個：(a)C1-6 -烷基；(b)單或多取代之C1-6 -烷基，其中各取代基係獨立選自包括：(i)-OR，(ii)-C(=O)OR，(iii)-NR2 ，(iv)4-7員雜環烷基，視情況被1-2個C1-6 -烷基取代，(v)C6-15 -芳基，(vi)氰基，(vii)-NRC(=O)R，(viii)-NRS(=O)2 X，及(ix)-NR20 C(=O)NR22 R23 ，其中R在每一存在處係獨立選自包括H與C1-6 -烷基，且其中X係選自包括H、C1-6 -烷基及C1-6 -全氟烷基；(c)甲基，被氟基甲基、氯基甲基、溴基甲基、二氟甲基或三氟甲基取代；(d)C3-7 環烷基；(e)C3-5 烯基；或(f)C3-5 炔基。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 不為單或多取代之C1-6 -烷基，其中各取代基係獨立選自包括：(i)-OR，(ii)-C(=O)-4-7員雜環烷基，視情況被1-2個C1-6 -烷基取代，(iii)-C(=O)OR，(iv)-C(=O)NR2 ，(v)-NR2 ，(vi)C3-7 環烷基，(vii)4-7員雜環烷基，視情況被1-4個C1-6 -烷基取代，(viii)C6-15 -芳基，(ix)氰基，(x)-S(=O)n R，(xi)-OC(=O)R，(xii)-NRC(=O)R，(xiii)-NRC(=O)OR，(xiv)-NRS(=O)2 X，(xv)-NR20 C(=O)NR22 R23 ，及(xvi)-NR20 SO2 NR22 R23 ，其中R在每一存在處係獨立選自包括H與C1-6 -烷基，且其中X係選自包括H、C1-6 -烷基及C1-6 -全氟烷基；於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 係不為下列之任一個： (a)C1-6 -烷基；(b)單取代之C1-6 -烷基，其中取代基係選自包括C6-15 -芳基、視情況被C1-6 -烷基取代之5-15員雜芳基、視情況被C1-6 -烷基取代之3-15員雜環烷基及C5-10 稠合雙環狀或三環狀環烷基；(c)C6-15 -芳基；(d)單、二或三取代之C6-15 -芳基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基、視情況被C1-6 -烷基取代之-C1-6 -烷基-3-15員雜環烷基、視情況被C1-6 -烷基取代之-C1-6 -烷基-5-15員雜芳基、視情況被C1-6 -烷基取代之3-15員雜環烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基及C3-7 環烷基；(e)5-15員雜芳基；(f)單、二或三取代之5-15員雜芳基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基、視情況被C1-6 -烷基取代之-C1-6 -烷基-3-15員雜環烷基、視情況被C1-6 -烷基取代之-C1-6 -烷基-5-15員雜芳基、視情況被C1-6 -烷基取代之3-15員雜環烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基及C3-7 環烷基；(g)3-15員雜環烷基；(h)單、二或三取代之3-15員雜環烷基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基、視情況被C1-6 -烷基取代之-C1-6 -烷基-3-15員雜環烷基、視情況被C1-6 -烷基取代之-C1-6 -烷基-5-15員雜芳基、視情況被C1-6 -烷基取代 之3-15員雜環烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基及C3-7 環烷基；(i)C5-10 稠合雙環狀或三環狀環烷基；或(j)單、二或三取代之C5-10 稠合雙環狀或三環狀環烷基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基、視情況被C1-6 -烷基取代之-C1-6 -烷基-3-15員雜環烷基、視情況被C1-6 -烷基取代之-C1-6 -烷基-5-15員雜芳基、視情況被C1-6 -烷基取代之3-15員雜環烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基及C3-7 環烷基。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 不為單取代之苯基，其中取代基係選自包括-C(=O)NR22 R23 。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 不為下式基團 其中D為=CX2 -或=N-；各X0 , X1 , X2 及X3 係獨立選自包括氫、羥基、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基及C3-8 環烷基，或各X1 , X2 及X3 係獨立選自包括鹵素、-NO2 、-O-C1-6 -烷基、-O-C1-6 -炔基、-O-C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-C2-6 -烷基、-C(=O)O-C2-6 -烷基、-C(=O)OH、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -鹵烷基、視 情況被C1-6 -烷基取代之-C1-4 -烷基-5-15員雜芳基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、5-10員雜環烷基、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH及-N(C1-6 -烷基)C(=O)-C1-6 -烷基；或X1 與X2 和彼等所連接之C-原子一起形成C6-15 -芳基或5-10員雜芳基殘基，包含一或兩個選自N、O及S之雜原子；或X1 與X2 和彼等所連接之C-原子一起形成5-15員非芳族碳環狀或雜環狀殘基，其中雜環族殘基包含1-5個選自N、O及S之雜原子；或X1 與X2 一起形成式-C(CH3 )=CH-O-、-CH=CH-NH-或-N=C(CH3 )-C(CH3 )=N-之殘基；或X1 與X2 一起形成式-CH=N-NH-之殘基，且X3 為-SO2 NR22 R23 。
於另一項具體實施例中，R2 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R2 不為下式基團 其中D為=CX2 -或=N-；各X0 , X1 , X2 及X3 係獨立選自包括氫、羥基、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -鹵烷基及C3-8 環烷基；或各X1 , X2 及X3 係獨立選自包括鹵素、-NO2 、-O-C1-6 -烷 基、-O-C1-6 -炔基、-O-C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-C2-6 -烷基、-C(=O)O-C2-6 -烷基、-C(=O)OH、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -鹵烷基、視情況被C1-6 -烷基取代之-C1-4 -烷基-5-15員雜芳基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、5-10員雜環烷基、3-15員雜環烷基-C1-6 -烷基、3-15員雜環烷基-OH、3-15員雜環烷基-O-C1-6 -烷基、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH及-N(C1-6 -烷基)C(=O)-C1-6 -烷基；或X1 與X2 和彼等所連接之C-原子一起形成C6-15 -芳基或5-10員雜芳基殘基，包含一或兩個選自N、O及S之雜原子，其中C6-15 -芳基或5-10員雜芳基殘基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、-OH、C1-6 -烷基、-O-C1-6 -烷基、-NO2 、-CN、-COOH、-C(=O)NH2 、-NR20 R21 、C3 -6 -環烷基、3-7員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基；或X1 與X2 和彼等所連接之C-原子一起形成5-15員非芳族碳環狀或雜環狀殘基，其中雜環族殘基包含1-5個選自N、O及S之雜原子，且其中碳環狀或雜環狀殘基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、-OH、C1-6 -烷基、-O-C1-6 -烷基、-NO2 、-CN、-COOH、-C(=O)NH2 、-NR20 R21 、C3-6 -環烷基、3-7員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基；或X1 與X2 一起形成式-C(CH3 )=CH-O-、-CH=CH-NH-或-N=C(CH3 )-C(CH3 )=N-之殘基； 或X1 與X2 一起形成式-CH=N-NH-之殘基，且X3 為-SO2 NR22 R23 。
於另一項具體實施例中，R2 為C6-15 -芳基或5-15員雜芳基。
於另一項具體實施例中，R20 與R21 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH。於另一項具體實施例中，R20 與R21 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R20 與R21 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-R20a 、C1-6 -烷基-(OH)2 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C3-6 環烷基、5-6員雜環烷基及5-6員雜環烷基-R20e ，其中R20a 係選自-C≡N、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6 -烷基、5-6員雜環烷基、-OH、-OC1-6 -烷基、-OCH2 苯基、-C(=O)NH2 、-NH2 及-NHC(=O)C1-6 -烷基，且R20e 係選自-OH、C1-6 -烷基及-N(C1-6 -烷基)2 。於另一項具體實施例中，R20 與R21 在每一存在處係獨立選自H、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 C≡N、-CH2 CH2 C≡N、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 C(=O)OCH3 、-CH2 CH(OH)CH2 OH、-(CH2 )2 -嗎福啉基、-(CH2 )2 OH、-(CH2 )2 OCH3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 C(=O)OH、-CH2 C≡CH、-CH2 C=CH2 、-(CH2 )2 NH2 、 -(CH2 )2 NHC(=O)CH3 、四氫呋喃基、-CH2 -四氫呋喃基、四氫哌喃基、-(CH2 )3 O-苄基、3-羥基四氫吡咯-1-基、嗎福啉-4-基、4-甲基六氫吡-1-基、四氫吡咯-1-基、3-(二甲胺基)四氫吡咯-1-基、3-甲基四氫吡咯-1-基及環丙基。於另一項具體實施例中，R20 與R21 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R20 與R21 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R20 與R21 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R20 與R21 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基及C3-6 -環烷基。於另一項具體實施例中，R20 與R21 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH；或R22 與R23 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中該3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素 及-OH。於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R22 與R23 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-R20b 及C2-6 -炔基，其中R20b 係選自-OH、-OC1-6 -烷基、環丙基、-C≡N、-N(C1-6 -烷基)2 及視情況被C1-6 -烷基取代之5-6員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H、-CH3 、-(CH2 )2 OH、-(CH2 )2 -四氫吡咯基、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -N-甲基六氫吡基、-(CH2 )2 C≡N、-CH2 C≡N、-CH2 C≡CH、-(CH2 )2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-(CH2 )3 CH3 、-CH2 CH3 、-(CH2 )2 N(CH3 )2 、-(CH2 )2 OCH3 、-(CH2 )3 OCH3 、-(CH2 )4 N(CH3 )2 及-(CH2 )3 N(CH3 )2 。於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R22 與R23 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基；或R22 與R23 和彼等所連接之氮原子一起可形 成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及C3-6 -環烷基。於另一項具體實施例中，R22 與R23 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R25 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 、-NR60 C(=O)NR62 R63 、-NR60 S(=O)2 NR62 R63 及-SCF3 。於另一項具體實施例中，R25 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、-CN、-S(=O)2 R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCF3 、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、 -NR60 S(=O)2 R61 及-NR60 C(=O)NR62 R63 。於另一項具體實施例中，R25 在每一存在處係獨立選自鹵素、-C(=O)NH2 、-C≡N、-NHC1-6 -烷基、-NR20c R20d 、-OH、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-OC1-6 -烷基、-C(=O)OH及視情況被C1-6 -烷基取代之5-6員雜環烷基，其中R20c 係選自H與C1-6 -烷基，R20d 係選自C1-6 -烷基-OH與-C(=O)C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R25 在每一存在處係獨立選自鹵素、-C(=O)NH2 、-C≡N、-NHC1-6 -烷基、-NR20c R20d 、-OH、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-OC1-6 -烷基、-C(=O)OH及被C1-6 -烷基取代之6員雜環烷基，其中R20c 係選自H與C1-6 -烷基，R20d 係選自C1-6 -烷基-OH與-C(=O)C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R25 在每一存在處係獨立選自F、-C(=O)NH2 、-N(Et)(CH2 )2 OH、-NHCH3 、-N(CH3 )C(=O)CH3 、-NHC(=O)CH3 、-NH(CH2 )2 OH、-C≡N、-(CH2 )2 OCH3 、-CH3 、-NHCH2 CH3 、-OH、-OCH3 、-CF3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 CH3 、-C(=O)OH、-CH(CH3 )2 、4-甲基-六氫吡-1-基及1-甲基-六氫吡啶-4-基。於另一項具體實施例中，R25 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、3-15員雜環烷基、-CN、-S(=O)2 R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCF3 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 及-NR60 S(=O)2 R61 。於另一項具體實施例中，R25 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷 基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、3-15員雜環烷基、-S(=O)2 R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 及-NR60 S(=O)2 R61 。於另一項具體實施例中，R25 在每一存在處係獨立選自-OR60 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR30 、-C(=O)R30 、-C(=O)OR30 、-C(=O)NR32 R33 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR30 、-C1-6 -烷基-NR32 R33 、-C1-6 -烷基-C(=O)OR30 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R30 、-S(=O)2 NR32 R33 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R30 、-OC(=O)NR32 R33 、-NR30 C(=O)R31 、-NR30 C(=O)OR31 、-NR30 S(=O)2 R31 及-SCF3 。於另一項具體實施例中，R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR30 、-C(=O)R30 、-C(=O)OR30 、-C(=O)NR32 R33 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R30 、-S(=O)2 NR32 R33 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R30 、-OC(=O)NR32 R33 、-NR30 C(=O)R31 、-NR30 C(=O)OR31 、-NR30 S(=O)2 R31 、-NR30 C(=O)NR32 R33 及-NR30 S(=O)2 NR32 R33 。於另一項具體實施例中，R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR30 、-C(=O)R30 、-C(=O)NR32 R33 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、擬鹵素、-S(=O)n R30 、-S(=O)2 NR32 R33 、-OCF3 、-OC(=O)R30 、-OC(=O)NR32 R33 、-NR30 C(=O)R31 、-NR30 C(=O)OR31 、-NR30 S(=O)2 R31 及-NR30 C(=O)NR32 R33 。於另一項具體實施例中，R3 , R4 及R5 係 獨立選自H、鹵素、-OR30 、-C(=O)R30 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基及C1-6 -鹵烷基。於另一項具體實施例中，R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-OR30 、-C(=O)R30 及-NR30 R31 。於另一項具體實施例中，R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-OC1-6 -烷基、-OC1-6 -氟烷基、-C(=O)C1-6 -烷基及-NH2 。於另一項具體實施例中，R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素及-OC1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R3 係選自H、鹵素、-OC1-6 -烷基及-OC1-6 -氟烷基，R4 係選自H、鹵素、-C(=O)C1-6 -烷基及-NH2 ，且R5 係選自H、鹵素及-OC1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R3 係選自H、F、Cl、-OCH3 及-OCH2 CF3 ，R4 係選自H、F、-C(=O)CH3 及-NH2 ，且R5 係選自H、Cl、Br及-OCH3 。
於另一項具體實施例中，R3 , R4 及R5 係如任何上述具體實施例中之定義，惟R3 , R4 及R5 之至少一個不為氫。於另一項具體實施例中，化合物為式I化合物，且R3 係如任何上述具體實施例中之定義，惟當下列兩者同時為真實時，R3 不為氫或鹵素：(a)R4 為氫、C1-6 -烷基、-O-C1-6 -烷基或鹵素，與(b)R5 為氫。
於另一項具體實施例中，R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH。於另一項 具體實施例中，R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及C1-6 -氟烷基。於另一項具體實施例中，R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R32 與R33 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH；或R32 與R33 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中該3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素 及-OH。於另一項具體實施例中，R32 與R33 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R32 與R33 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R32 與R33 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R32 與R33 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R32 與R33 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基；或R32 與R33 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R32 與R33 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R32 與R33 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R35 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、 C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 、-NR60 C(=O)-NR62 R63 、-NR60 S(=O)2 NR62 R63 及-SCF3 。於另一項具體實施例中，R35 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、-CN、-S(=O)n R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCF3 、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 及-NR60 C(=O)-NR62 R63 。於另一項具體實施例中，R35 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、3-15員雜環烷基、-CN、-S(=O)2 R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCF3 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 及-NR60 S(=O)2 R61 。於另一項具體實施例中，R35 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、3-15員雜環烷基、-S(=O)2 R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 及-NR60 S(=O)2 R61 。於另一項具體實施例中，R35 在每一存在處係獨立選自鹵素、C1-6 -烷基及-OH。
於另一項具體實施例中，A1 , A2 , A3 , A4 及A5 係獨立選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-O-。於另 一項具體實施例中，A1 , A2 , A3 , A4 及A5 係獨立選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)2 -及-O-。於另一項具體實施例中，A1 , A2 , A3 及A5 係獨立選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-O-，且A4 係選自-CZ1 Z2 -、-(CZ1 Z2 )2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -及-O-。於另一項具體實施例中，A1 , A2 及A3 係獨立選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -及-O-，A4 係選自-CZ1 Z2 -、-(CZ1 Z2 )2 -、-C(=O)-及-NZ3 -，且A5 係選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)2 -及-O-。於另一項具體實施例中，A1 , A2 及A3 係獨立選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -及-O-，A4 係選自-CZ1 Z2 ，、-C(=O)-及-NZ3 -，且A5 係選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)2 -及-O-。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為式-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)--CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -C(=O)-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O-C(=O)-NZ3 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O-、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -S-、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -SO2 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -、-C(=O)-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O-、-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O--、-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-、-NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O-、-NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -C(=O)-O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-、-O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O-、-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -或-NZ3 -CZ1 Z2 -C(=O)-CZ1 Z2 -O-之基團。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為式-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -C(=O)-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O-、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -S-、-CZ1 Z2 -NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -SO2 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -、-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -CH2 -、-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-、-NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -、-O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-或-O-CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -O-之基圑。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為式-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -、 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -、-CH2 -C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -SO2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -C(=O)-NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH-CH-、-CH2 -NZ3 -C(=O)-NZ3 -CH2 -、-C(=O)-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -O-、-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -O-、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -O-、-NZ3 -C(=O)-CH2 -NZ3 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -C(=O)-O-CH2 -CH2 -、-O-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -、-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-O-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -、-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-NZ3 -CZ1 Z2 -C(=O)-CH2 -O-、-NZ3 -CZ1 Z2 -CH=CH-O-、-NZ3 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -或-NZ3 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -CH2 -之基圑。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為式-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CHZ1 -、-CH2 -Q(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-、 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -SO2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -C(=O)-NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH=CH-、-CH2 -NZ3 -C(=O)-NZ3 -CH2 -、、-C(=O)-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -O-、-C(=O)-NZ3 -CHZ1 -CHZ1 -NZ3 -、-NZ3 -CH2 -CHZ1 -CH2 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -O-、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-NZ3 -C(=O)-CHZ1 -CH2 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -O-、-NZ3 -C(=O)-CH2 -NZ3 -CZ1 Z2 --NZ3 -C(=O)-O-CH2 -CH2 -、-O-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -、-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-O-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -、-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-NZ3 -CZ1 Z2 -C(=O)-CH2 -O-、-NZ3 -CZ1 Z2 -CH=CH-O-、-NZ3 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -或-NZ3 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -CH2 -之基團。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為式-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -C(=O)-NH-CZ1 Z2 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CHZ1 -、-CH2 -C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-、-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -C(=O)-NH-、-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH=CH-、-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -、-C(=O)-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NH-CH2 -CH2 -O-、-C(=O)-NZ3 -CHZ1 -CHZ1 -NZ3 -、-NH-CH2 - CHZ1 -CH2 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -O-、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-NZ3 -C(=O)-CHZ1 -CH2 -CZ1 Z2 -、-NH-C(=O)-CH2 -CH2 -O-、-NZ3 -C(=O)-CH2 -NZ3 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -C(=O)-O-CH2 -CH2 -、-O-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -、-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-O-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -、-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NH-C(=O)-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-NZ3 -CZ1 Z2 -C(=O)-CH2 -O-、-NZ3 -CZ1 Z2 -CH=CH-O-、-NZ3 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -或-NZ3 -CZ1 Z2 -CH2 -NH-CH2 -之基團。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為式-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -NH-CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-、-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -、-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -CH2 -、-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-、-CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -、-CHZ1 -CN2 -NZ3 -CH2 -CHZ1 -、-CH2 -O-CH2 -CHZ1 -NZ3 -或-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ1 -之基圑。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為式-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -O- CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -NH-CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-、-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -、-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -CH2 -、-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-、-CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -、-CHZ1 -CH2 -NZ3 -CH2 -CHZ1 -、-CH2 -O-CH2 -CHZ1 -NZ3 -或-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ1 -之基團，其中位在相鄰原子上之任何兩個Z1 , Z2 及Z3 可一起形成原子間之鍵結，各Z1 與Z2 可獨立選自H、鹵素、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR76 、-NR40 R41 、-OR76 、5-7員雜環烷基、5-7員雜環烷基-R45 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -鹵烷基、-N(R76 )C(=O)-C1-6 -烷基-N(R76 )2 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-OR76 、-N(R76 )C(=O)-(5-7員雜環烷基)、-N(R76 )C(=O)-(C3-6 -環烷基)及-N(R76 )C(=O)O-C1-6 -烷基，R40 與R41 係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-4 -鹵烷基、-C1-6 -烷基-OR76 、-C1-6 -烷基-N(R76 )2 及C3-6 -環烷基，R45 係選自-OR76 、C1-6 -烷基、5-7員雜環烷基及5-7員雜環烷基-C1-6 -烷基，各R76 係獨立選自H與C1-6 -烷基，Z3 可選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R45a 、-C1-6 -烷基-(O-C1-6 -烷基)2 、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基-R45b 、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-(5-7員雜環烷基)、-C(=O)-(5-7員雜芳基)、C1-6 -鹵烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基-R45c 、-C(=O)O-(5-7-員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-C(-O)N(R62 )2 、-C1-6 -鹵烷基-OR62 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，R45a 係選自-OR62 、5-7員雜環烷基、C3-6 -環烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-6 -烷基、 苯基、-SO2 -C1-6 -烷基、-C(=O)NR62 R63 、-C(=O)OC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)OR62 、-C(=O)-(4-7員雜環烷基)、-C(=O)-(5-7員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-N(R62 )2 、-OP(=O)(OH)2 、-N(R62 )C(=O)-C1-6 -烷基、-N(R62 )2 、苯基及-C≡N，R45b 係選自-OR62 、5-7員雜環烷基、5-10員雜芳基-(R79 )x 及-N(R62 )2 ，R45c 係選自-OR62 、苯基及-N(R62 )2 ，各R62 與R63 係獨立選自H與C1-6 -烷基，各R79 為=O，且x為0, 1或2。
於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為式-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CN2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -NH-CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-、-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -、-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -CN2 -、-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-、-CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -、-CHZ1 -CH2 -NZ3 -CH2 -CHZ1 -、-CH2 -O-CH2 -CHZ1 -NZ3 -或-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ1 -之基團，其中各Z1 與Z2 係獨立選自H、鹵素、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR76 、-NR40 R41 、-OR76 、5-7員雜環烷基、5-7員雜環烷基-R45 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -鹵烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-N(R76 )2 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-OR76 、-N(R76 )C(=O)-(5-7員雜 環烷基)、-N(R76 )C(=O)-(C3-6 -環烷基)及-N(R76 )C(=O)OC1-6 -烷基，R40 與R41 係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-4 -鹵烷基及-C1-6 -烷基-OR76 ，R45 係選自-OR76 、C1-6 -烷基、5-7員雜環烷基及5-7員雜環烷基-C1-6 -烷基，各R76 係獨立選自H與C1-6 -烷基，Z3 係選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷基-OR62 、-C1-6 -烷基-R45a 、-C1-6 -烷基-(O-C1-6 -烷基)2 、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基-R45b 、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-(5-7員雜環烷基)、-C(=O)-(5-7員雜芳基)、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基-R45c 、-C(=O)O-(5-7員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-C(=O)N(R62 )2 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及-SO2 C1-6 -烷基，R45a 係選自-OR62 、5-7員雜環烷基、C3-6 -環烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-6 -烷基、苯基、-SO2 C1-6 -烷基、-C(=O)NR62 R63 -C(=O)OC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)OR67 、-C(=O)-(4-7員雜環烷基)、-C(=O)-(5-7員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-N(R62 )2 、-OP(=O)(OH)2 、-N(R62 )C(=O)-C1-6 -烷基、-N(R62 )2 及-C≡N，R45b 係選自-OR62 、5-7員雜環烷基、5-10員雜芳基-(R79 )x 及-N(R62 )2 ，R45c 係選自-OR62 、苯基及-N(R62 )2 ，各R62 與R63 係獨立選自H與C1-6 -烷基，各R79 為=O，且x為0, 1或2。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為下式基團：(a)-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -，(b)-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，(c)-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -，(d)-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -， (e)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -，(f)-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，(h)-CH2 -CH2 -C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -，(i)-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -，(j)-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -，(k)-CH2 -CH2 -O-C(-O)-NZ3 -，(l)-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -，(m)-CH2 -C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -，(n)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -，(o)-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -，(p)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -O-，(q)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-，(r)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -SO2 -，(s)-CH2 -NZ3 -CH2 -C(=O)-NZ3 -，(t)-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -，(u)-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH=CH-(v)-CH2 -NZ3 -C(=O)-NZ3 -CH2 -，(w)-C(=O)-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，(x)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -，(y)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -O-，(z)-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -，(aa)-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -，(bb)-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -O-，(cc)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -， (dd)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，(ee)-NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -，(ff)-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -O-，(gg)-NZ3 -C(=O)-CH2 -NZ3 -CZ1 Z2 -，(hh)-NZ3 -C(=O)-O-CH2 -CH2 -，(ii)-O-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -，(jj)-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，(kk)-O-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -，(ll)-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-，(mm)-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -NZ3 -， 其中X，和其所連接之原子合併為咪唑基， 其中X，和其所連接之原子合併為吡咯基， 其中X，和其所連接之原子合併為吡咯基， 其中X，和其所連接之原子合併為咪唑基，視情況被C1-6 -烷基取代， 其中X，和其所連接之原子合併為咪唑基， 其中X係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中X為-C(=O)OC1-6 -烷基，其中各Z1 與Z2 係獨立選自H、鹵素、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR76 、-NR40 R41 、-OR76 、5-7員雜環烷基、5-7員雜環烷基-R45 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -鹵烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-N(R76 )2 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-OR76 、-N(R76 )C(=O)-(5-7員雜環烷基)、-N(R76 )C(=O)-(C3-6 -環烷基)及-N(R76 )C(=O)OC1-6 -烷基，R40 與R41 係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-4 -鹵烷基、-C1-6 -烷基-OR76 、-C1-6 -烷基-N(R76 )2 及C3-6 -環烷基，R45 係選自-OR76 、C1-6 -烷基、5-7員雜環烷基及5-7員雜環烷基-C1-6 -烷基，各R76 係獨立選自H與C1-6 -烷基，Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R45a 、-C1-6 -烷基-(O-C1-6 -烷基)2 、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基-R45b 、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-(5-7員雜環烷基)、-C(=O)-(5-7員雜芳基)、C1-6 - 鹵烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基-R45c 、-C(=O)O-(5-7-員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-C(=O)N(R62 )2 、-C1-6 -鹵烷基-OR62 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，其中R45a 係選自-OR62 、5-7員雜環烷基、C3-6 -環烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-6 -烷基、苯基、-SO2 -C1-6 -烷基、-C(=O)NR62 R63 、-C(=O)OC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)OR62 、-C(=O)-(4-7員雜環烷基)、-C(=O)-(5-7員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-N(R62 )2 、-OP(=O)(OH)2 、-N(R62 )C(=O)-C1-6 -烷基、-N(R62 )2 、苯基及-C≡N，M45b 係選自-OR62 、5-7員雜環烷基、5-10員雜芳基-(R79 )x 及-N(R62 )2 ，R45c 係選自-OR62 、苯基及-N(R62 )2 ，各R62 與R63 係獨立選自H與C1-6 -烷基，各R79 為=O，且x為0, 1或2。
於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為下式基團：(a)-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -，(b)-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，(c)-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -，(d)-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -，(e)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -，(f)-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，(h)-CH2 -CH2 -C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -，(i)-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -，(j)-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -，(k)-CH2 -CH2 -O-C(=O)-NZ3 -，(l)-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -， (m)-CH2 -C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -，(n)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -，(o)-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -，(p)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -O-，(q)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-，(r)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -SO2 -，(s)-CH2 -NZ3 -CH2 -C(=O)-NZ3 -，(t)-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -，(u)-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH=CH-，(v)-CH2 -NZ3 -C(=O)-NZ3 -CH2 -，(w)-C(=O)-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，(x)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -，(y)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -O-，(z)-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -，(aa)-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -，(bb)-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -O-，(cc)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -，(dd)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，(ee)-NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -，(ff)-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -O-，(gg)-NZ3 -C(=O)-CH2 -NZ3 -CZ1 Z2 -，(hh)-NZ3 -C(=O)-O-CH2 -CH2 -，(ii)-O-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -，(jj)-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-， (kk)-O-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -，(ll)-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-，(mm)-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -NZ3 -， 其中X，和其所連接之原子合併為咪唑基， 其中X，和其所連接之原子合併為吡咯基， 其中X，和其所連接之原子合併為吡咯基， 其中X，和其所連接之原子合併為咪唑基，視情況被C1-6 -烷基取代， 其中X，和其所連接之原子合併為咪唑基， 其中X係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中X為-C(=O)OC1-6 -烷基，其中各Z1 與Z2 係獨立選自H、鹵素、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OH、-NR40 R41 、-OH、6員雜環烷基、6員雜環烷基-R45 、-NHC(=O)C1-6 -烷基、-NHC(=O)C1-6 -鹵烷基、-NHC(=O)C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、-NHC(=O)C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-NHC(=O)-(5員雜環烷基)、-NHC(=O)-(環丙基)及-NHC(=O)OC1-6 -烷基，R40 與R41 係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-4 -鹵烷基、-C1-6 -烷基-OH及-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，R45 係選自-OH、C1-6 -烷基及6員雜環烷基-C1-6 -烷基，Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R45a 、-C1-6 -烷基-(O-C1-6 -烷基)2 、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-(5-6-員雜環烷基)、-C(=O)C1-6 -烷基-(5-6-員雜環烷基)、-C(=O)-(5-員雜芳基)、-C(=O)C1-6 -烷基-(5-員雜芳基)、-C(=O)C1-6 -烷基-(9-員雜芳基-(R79 )2 )、-C(=O)C1-6 -烷基-NH2 、-C(=O)C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、C1-6 -鹵烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基-苯基、-C(=O)OC1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、-C(=O)OC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)O-(6-員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 -鹵烷基-OH、-C1-6 -鹵烷基-O-C1-6 -烷基、C2- 6-烯基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，其中R45a 係選自-OH、-O-C1-6 -烷基、5-6員雜環烷基、C3-6 -環烷基、5員雜芳基、5 員雜芳基-C1-6 -烷基、苯基、-SO2 -C1-6 -烷基、-C(=O)NR62 R63 、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)OH、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)-(4-6員雜環烷基)、-C(=O)-(6員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-NH2 、-OP(=O)(OH)2 、-NHC(=O)-C1-6 -烷基、-N(C1-6 -烷基)2 、苯基及-C≡N，其中R62 與R63 各獨立選自H與C1-6 烷基，且各R79 為=O。
於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為下式基團：(a)-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H與6-員雜環烷基，(b)-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H、鹵素、-NR40 R41 、6員雜環烷基及6員雜環烷基-R45 ，其中R40 與R41 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基及C1-4 鹵烷基，且R45 係選自-OH、C1-6 -烷基及6員雜環烷基-C1-6 -烷基，(c)-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H、6員雜環烷基及-NR40 R41 ，其中R40 與R41 係獨立選自H與-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，(d)-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z1 , Z2 及Z3 各獨立選自H與C1-6 -烷基，(e)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H、C1-6 -烷基、-NR40 R41 及6員雜環烷基，且Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)OC1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)OH、-C1-6 -烷基-C(=O)-(6-員雜環烷基 -C1-6 -烷基)及-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，其中R40 與R41 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)C1-4 -鹵烷基及-C(=O)C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，(f)-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(g)-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -，(h)-CH2 -CH2 -C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -，其中Z1 , Z2 及Z3 各獨立選自H與C1-6 -烷基，(i)-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CR2 -，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-(O-C1-6 -烷基)2 、-C1-6 -烷基-R45 、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-(6-員雜環烷基)、-C(=O)C1-6 -烷基-(6-員雜環烷基)、-C(=O)-C1-6 -烷基-NH2 、-C(=O)-C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、C1-6 -鹵烷基、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 -氟烷基-OH、-C1-6 -鹵烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，其中R45 係選自-OH、-OC1-6 -烷基、6員雜環烷基、C3-6 -環烷基、5員雜芳基、5員雜芳基-C1-6 -烷基、-SO2 -C1-6 -烷基、-C(=O)NR62 R63 、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)-(4-6員雜環烷基)、-C(=O)-(6員雜環烷基-C1 -6 -烷基)、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-NH2 、-OP(=O)(OH)2 及-NHC(=O)-C1-6 -烷基，其中R62 與R63 各獨立選自H與C1-6 烷基，(j)-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -， (k)-CH2 -CH2 -O-C(=O)-NZ3 -，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(l)-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H與C1-6 -烷基，且Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 及-C1-6 -烷基-(6-員雜環烷基)，(m)-CH2 -C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(n)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -，其中各Z3 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)-C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，(o)-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(p)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -O-，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，(q)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C1-6 -烷基-OH及-C1-6 -烷基-OC(=O)-C1-6 -烷基，(r)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -SO2 -，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(s)-CH2 -NZ3 -CH2 -C(=O)-NZ3 -，其中各Z3 係獨立選自H、C1-6 -烷基及C1-6 -烷基-苯基，(t)-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -，其中Z1 , Z2 及Z3 各獨立選自H與C1-6 -烷基，(u)-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH=CH-，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基， (v)-CH2 -NZ3 -C(=O)-NZ3 -CH2 -，其中各Z3 係獨立選自H與C1-6 -烷基，(w)-C(=O)-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H與-NHC(=O)C1-6 -烷基，(x)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(y)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -O-，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(2)-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3 -，其中各Z1 與Z2 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且各Z3 係獨立選自H、C1-6 -烷基及-C(=O)-C1-6 -鹵烷基，(aa)-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -，其中各Z1 與Z2 係獨立選自H、C1-6 -烷基及-NH-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，且Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)-C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 ，(bb)-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -O-，其中Z1 與Z2 各獨立選自H、-OH、C1-6 -烷基-OH及6員雜環烷基，且Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)-C1-6 -烷基、-C(=O)-C1-6 -烷基-(5-員雜芳基)及-C(=O)O-C1-6 -烷基，(cc)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -，其中各Z3 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OC(=O)C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)C1-6 -烷基、-SO2 -C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-烷基-C3-6 -環烷基、C2-6 -炔基、-C(=O)-(5-員雜芳基)、 -C(=O)N(C1-6 -烷基)2 、-C1-6 -鹵烷基-OH及-C1-6 -烷基-C(=O)N(C1-6 -烷基)2 ，(dd)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中各Z3 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、-C2-6 -烯基及-C1-6 -烷基-C(=O)O-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，(ee)-NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -，其中各Z1 與Z2 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-NHC(=O)C1-6 -鹵烷基、-NH2 、-NHC(=O)C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、6員雜環烷基、-NHC(=O)C1-6 -烷基、-NHC(=O)C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-NHC(=O)-(5員雜環烷基)、-NHC(=O)OC1-6 -烷基及-NHC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基-(5-員雜環烷基)、-C1-6 -烷基-(5-員雜環烷基)、-C(=O)-C1-6 -烷基-(9-員雜芳基-(R79 )2 )、-C(=O)C1-6 -烷基-N(R76 )2 及-C(=O)-(5-員雜環烷基)，各R76 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且各R79 為=O，(ff)-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -O-，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(gg)-NZ3 -C(=O)-CH2 -NZ3 -CZ1 Z2 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H與C1-6 -烷基，且各Z3 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)N(C1-6 -烷基)2 、-C1-6 -烷基-C≡N、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基-苯基、-烷基-苯基、-SO2 C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、 C1-6 -烷基-OH及-C(=O)OC1-6 -烷基，(hh)-NZ3 -C(=O)-O-CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(ii)-O-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H與C1-6 -烷基，(jj)-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(kk)-O-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-OH及-OH，且Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、-C(=O)C1-6 -烷基-(5-員雜環烷基)、-C1-6 -烷基-(5-員雜環烷基)、-C(=O)OC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)O-(6-員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-C(=O)C1-6 -烷基及-C(=O)C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，(ll)-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-，(mm)-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -NZ3 -，其中各Z3 係獨立選自H、-C(=O)C1-6 -烷基及-C(=O)C1-6 -鹵烷基， 其中X，和其所連接之原子合併為咪唑基， 其中X，和其所連接之原子合併為吡咯基， 其中X，和其所連接之原子合併為吡咯基， 其中X，和其所連接之原子合併為咪唑基，視情況被C1-6 -烷基取代，且Z1 與Z2 各獨立選自H與C1-6 -烷基， 其中X，和其所連接之原子合併為咪唑基，且Z3 係選自H與C1-6 -烷基， 其中X係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中Z3 係選自C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-CN、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中X係選自-CH2 -CH2 -CH2 -與-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -，或 其中X為-C(=O)OC1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為下式基團：(a)-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H、鹵素及6-員雜環烷基，(b)-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z1 , Z2 及Z3 係獨立選自H與C1-6 -烷基，(c)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ2 -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)OH、-C1-6 -烷基-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)-6員雜環烷基-C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基，(d)-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(e)-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -，(f)-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -氟烷基、-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-NHC(=O)-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基、-C1-6 -氟烷基-OH、-C1-6 -氟烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， (g)-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -，(h)-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -，其中Z1 , Z2 及Z3 係獨立選自H與C1-6 -烷基，(i)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -，其中Z3 係選自H、-C(=O)C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基，且Z3a 係選自H與C1-6 -烷基，(j)-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z3 為C1-6 -烷基，(k)-CH2 -NH-CH2 -CH2 -O-，(l)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-OC(=O)-C1-6 -烷基，(m)-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -，(n)-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -，(o)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(p)-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3a -，其中Z1 , Z2 及Z3 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且Z3a 係選自H、C1-6 -烷基及-C(=O)C1-6 -鹵烷基，(q)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -CH2 -，其中Z3 為C1-6 -烷基，且Z3a 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OC(=O)-C1-6 -烷基、-C(=O)-5-員雜芳基、-C1-6 -烷基-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C1-6 -氟烷基-OH、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， (r)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -C(=O)-，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)及C2-6 -烯基，且Z3a 係選自H與C1-6 -烷基，(s)-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基，(t)-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(u)-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-， 其中X係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中Z3 係選自C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-CN、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中X係選自-CH2 -CH2 -CH2 -與-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -，或 其中X為-C(=O)OC1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為下式基團：(a)-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 係選自H與4-嗎福啉基，(b)-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 係選自H與F，且Z2 係選自H、F、-OH、-NHCH2 CF3 、-NHCH2 CHF2 、-NH(CH2 )2 OCH3 、-NH(CH2 )2 OH、-N(CH3 )(CH2 )2 OCH3 、4-(4-甲基六氫吡-1-基)六氫吡啶-1-基、4-甲基六氫吡-1-基及3-羥基六氫吡啶-1-基，(c)-CH2 -CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -，其中Z1 係選自H、4-嗎福啉基及-NHCH2 CH2 OCH3 ，(d)-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z1 , Z2 及Z3 各獨立選自H與甲基，(e)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1a Z2a -C(=O)-NZ3 -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H與-CH3 ，Z1a 與Z2a 均為H或-CH3 ，或Z1a 為H，且Z2a 係選自H、甲基、-NHC(=O)CH2 N(CH3 )2 、-NHC(=O)環丙基、-NHC(=O)CF3 、-NH2 、4-嗎福啉基、-N(CH3 )2 及-NHC(=O)CH2 OCH3 ，且Z3 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CO2 Me、-CH2 CO2 H、-CH2 C(=O)(4-甲基六氫吡基)、-(CH2 )2 OCH3 及-CH(CH3 )2 ，(f)-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H與-CH3 ，(g)-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -，(h)-CH2 -CH2 -C(=O)-NH-CZ1 Z2 -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H與-CH3 ，(i)-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 F、-C(=O)CF3 、-SO2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CF(CH3 )2 、-CH2 C≡CH、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH(OH)CF3 、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 CH(OCH3 )CF3 、-CH2 C(=O)-N(CH3 )2 、-C(=O)(1,4-二氧陸圜-2-基)、-CH2 (1,4-二氧陸圜-2-基)、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CF2 CH3 、-CH2 C(=O)NHCH3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 C(=O)OCH(CH3 )2 、-CH(CH2 OCH3 )2 、-CH2 CH2 OH、-CH2 C(=O)-(4-嗎福啉基)、-CH2 C(=O)-(4-甲基六氫吡-1-基)、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、-CH2 C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-CH2 -(2-唑基)、-CH2 -(1-甲基咪唑-2-基)、-C(=O)CH2 -(4-嗎福啉基)、-CH2 C(=O)-(1-一氮四圜基)、-CH(CH2 CH2 F)2 、-(CH2 )2 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 OC(=O)-CH2 NH2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-(CH2 )2 OP-(=O)(OH)2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 CH3 、-CH2 CH(OH)CH3 、-C(=O)C(NH2 )(CH3 )2 及-CH2 C(OH)(CH3 )2 ，(j)-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -，(k)-CH2 -CH2 -O-C(=O)-NZ3 -，其中Z3 係選自H、-CH3 及 -CH2 CH3 ，(l)-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CHZ1 -，其中Z1 係選自H與-CH2 CH3 ，且Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-(CH2 )3 N(CH3 )2 、-(CH2 )3 -(4-嗎福啉基)及-(CH2 )2 -(4-嗎福啉基)，(m)-CH2 -C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、-CH3 及-CH2 CH3 ，(n)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -，其中Z3 係選自H、-C(=O)CH3 及-CH2 CH2 -O-CH3 ，且Z3a 係選自H與-CH3 ，(o)-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z3 係選自H與-CH3 ，(p)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -O-，其中Z3 係選自H與-CH2 CH2 -O-CH3 ，(q)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-，其中Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 -O-CH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 -OC(=O)CH3 ，(r)-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -，(s)-CH2 -NZ3 -CH2 -C(=O)-NH-，其中Z3 係選自H與-CH2 -苯基，(t)-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -，其中Z1 , Z2 及Z3 各獨立選自H與-CH3 ，(u)-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH=CH-，其中Z3 係選自H與-CH3 ，(v)-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -，(w)-C(=O)-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -，其中Z1 係選自H與-NHC(=O)CH3 ，(x)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H與-CH3 ，(y)-C(=O)-NH-CH2 -CH2 -O-， (z)-C(=O)-NZ3 -CHZ1 -CHZ2 -NZ3a -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H與-CH3 ，Z3 係選自H與-CH3 ，且Z3a 係選自H、-CH3 及-C(=O)CF3 ，(aa)-NZ3 -CH2 -CHZ1 -CH2 -CZ2 Z2 -，其中Z1 係選自H與-NH-(CH2 )2 -O-CH3 ，各Z2 係獨立選自H與-CH3 ，且Z3 係選自H、-C(=O)-CH3 及-(CH2 )2 N(CH3 )2 ，(bb)-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -O-，其中Z1 與Z2 均為H，或Z1 為-OH，且Z2 為-CH2 OH，或Z1 為H，且Z2 為4-嗎福啉基，及Z3 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH2 -(四氫吡咯-1-基)及-C(=O)OCH2 CH3 ，(cc)-NZ3a -CH2 -CH2 -NZ3b -CH2 -，其中Z3a 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 及-C(=O)CH3 ，且Z3b 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-(CH2 )2 OC(=O)CH3 、-CH2 C(=O)OCH3 、-SO2 CH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 -環丙基、-CH2 C≡CH、-C(=O)-(1-咪唑基)、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH(OH)CF3 及-CH2 C(=O)N(CH3 )2 ，(dd)-NZ3a -CH2 -CH2 -NZ3b -C(=O)-，其中Z3a 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 及-CH2 CH=CH2 ，且Z3b 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 及-CH2 C(=O)O(CH2 )2 OCH3 ，(ee)-NZ3 -C(=O)-CHZ1 -CH2 -CZ2 Z2 -，其中Z1 係選自H、-NHC(=O)CF3 、-NH2 、4-嗎福啉基、-NHC(=O)CH3 、-NHC(=O)CH2 OCH3 、-NHC(=O)-(1-四氫吡咯基)、-NHC(=O)OCH3 、-NH(CH2 )2 OCH3 、-NHC(=O)CH2 N(CH3 )2 、 -NHC(=O)CH2 OCH3 、-NHC(=O)CF3 及-NHC(=O)CH3 ，各Z2 係獨立選自H與-CH3 ，且Z3 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 -O-CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH2 -(1-四氫吡咯基)、-(CH2 )2 -(1-四氫吡咯基)、-C(=O)CH2 -(2-鄰苯二甲醯亞胺基)、-C(=O)CH2 NH2 、-C(=O)-(1-四氫吡咯基)及-C(=O)CH2 N(CH3 )2 ，(ff)-NH-C(=O)-CH2 -CH2 -O-，(gg)-NZ3a -C(=O)-CH2 -NZ3b -CZ1 Z2 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H與-CH3 ，Z3a 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-C(=O)CH3 及-CH2 C(=O)N(CH3 )2 ，且Z3b 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 C≡N、-CH2 -環丙基、-C(=O)CH3 、-C(=O)CF3 、-C(=O)O-CH2 -苯基、-CH2 -苯基、-SO2 CH3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OCH2 CH3 ，(hh)-NZ3 -C(=O)-O-CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、-CH3 及-CH2 CH3 ，(ii)-O-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -，其中Z1 與Z2 各獨立選自H與-CH3 ，(jj)-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H、-CH3 及-CH2 CH3 ，(kk)-O-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -，其中Z1 與Z2 均為H，或Z1 為-OH，且Z2 為-CH2 OH，且Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)O(CH2 )3 N(CH3 )2 、-C(=O)OCH3 、 -C(=O)OCH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 -(1-四氫吡咯基)、-(CH2 )2 -(1-四氫吡咯基)、-C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-C(=O)O-(1-甲基六氫吡啶-3-基)及-C(=O)CH2 OCH3 ，(ll)-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-，(mm)-CH2 -NH-C(=O)-CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z3 係選自H、-C(=O)CH3 及-C(=O)CF3 ， 其中X為式=N-CH=CH-之基團，其和其所連接之原子合併，形成咪唑基， 其中X為式-CH=CH-CH=之基團，其和其所連接之原子合併，形成吡咯基， 其中X為式-CH=CH-CH=之基團，其和其所連接之原子合併，形成吡咯基， 其中X為式-CH=CH-N=或-C(CH3 )=CH-N=之基團，其和其所連接之原子合併，形成咪唑基或甲基咪唑基，且Z1 與Z2 各獨立選自H與-CH3 ， 其中X為式-CH=CH-N=之基團，其和其所連接之原子合併，形成咪唑基， 其中X係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-C(=O)環丙基、-CO2 CH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， 其中Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCH3 及-S(=O)2 CH3 ， 其中Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， 其中Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-CH2 CN、-C(=O)CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， 其中X係選自-CH2 -CH2 -CH2 -與-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -，或 其中X為-C(=O)OCH2 CH3 。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為下式基團：(a)-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 為4-嗎福啉基， (b)-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 係選自H與F，且Z2 係選自F、-OH、-NHCH2 CF3 、-NHCH2 CHF2 、-NH(CH2 )2 OCH3 、-NH(CH2 )2 OH、-N(CH3 )(CH2 )2 OCH3 、4-(4-甲基六氫吡-1-基)六氫吡啶-1-基、4-甲基六氫吡-1-基及3-羥基六氫吡啶-1-基，(c)-CH2 -CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -，其中Z1 係選自4-嗎福啉基與-NHCH2 CH2 OCH3 ，(d)-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z1 與Z2 均為H，或兩者均為-CH3 ，且Z3 係獨立選自H與-CH3 ，(e)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1a Z2a -C(=O)-NZ3 -，其中Z1 與Z2 均為H，或兩者均為-CH3 ，Z1a 與Z2a 均為-CH3 ，或Z1a 為H，且Z2a 係選自H、-NHC(=O)CH2 N(CH3 )2 、-NHC(=O)環丙基、-NHC(=O)CF3 、-NH2 、4-嗎福啉基、-N(CH3 )2 及-NHC(=O)CH2 OCH3 ，及Z3 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CO2 Me、-CH2 CO2 H、-CH2 C(=O)(4-甲基六氫吡基)、-(CH2 )2 OCH3 及-CH(CH3 )2 ，(f)-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H與-CH3 ，(g)-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -，(h)-CH2 -CH2 -C(=O)-NH-CZ1 Z2 -，其中Z1 與Z2 均為-CH3 ，(i)-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 F、-C(=O)CF3 、-SO2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CF(CH3 )2 、-CH2 C≡CH、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH(OH)CF3 、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 CH(OCH3 )CF3 、-CH2 C(=O)- N(CH3 )2 、-C(=O)(1,4-二氧陸圜-2-基)、-CH2 (1,4-二氧陸圜-2-基)、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CF2 CH3 、-CH2 C(=O)NHCH3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 C(=O)OCH(CH3 )2 、-CH(CH2 OCH3 )2 、-CH2 CH2 OH、-CH2 C(=O)-(4-嗎福啉基)、-CH2 C(=O)-(4-甲基六氫吡-1-基)、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、-CH2 C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-CH2 -(2-唑基)、-CH2 -(1-甲基咪唑-2-基)、-C(=O)CH2 -(4-嗎福啉基)、-CH2 C(=O)-(1-一氮四圜基)、-CH(CH2 CH2 F)2 、-(CH2 )2 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 OC(=O)-CH2 NH2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-(CH2 )2 OP-(=O)(OH)2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 CH3 、-CH2 CH(OH)CH3 、-C(=O)C(NH2 )(CH3 )2 及-CH2 C(OH)(CH3 )2 ，(j)-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -，(k)-CH2 -CH2 -O-C(=O)-NZ3 -，其中Z3 係選自-CH3 與-CH2 CH3 ，(l)-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CHZ1 -，其中Z1 係選自H與-CH2 CH3 ，且Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-(CH2 )3 N(CH3 )2 、-(CH2 )3 -(4-嗎福啉基)及-(CH2 )2 -(4-嗎福啉基)，(m)-CH2 -C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、-CH3 及-CH2 CH3 ，(n)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -，其中Z3 係選自H、-C(=O)CH3 及-CH2 CH2 -O-CH3 ，且Z3a 係選自H與-CH3 ，(o)-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z3 為-CH3 ，(p)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -O-，其中Z3 係選自H與 -CH2 CH2 -O-CH3 ，(q)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-，其中Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 -O-CH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 -OC(=O)CH3 ，(r)-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -，(s)-CH2 -NZ3 -CH2 -C(=O)-NH-，其中Z3 為-CH2 -苯基，(t)-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -，其中Z1 與Z2 均為H，或兩者均為-CH3 ，且Z3 係獨立選自H與-CH3 ，(u)-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH=CH-，其中Z3 為-CH3 ，(v)-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -，(w)-C(=O)-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -，其中Z1 為-NHC(=O)CH3 ，(x)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H與-CH3 ，(y)-C(=O)-NH-CH2 -CH2 -O-，(z)-C(=O)-NZ3 -CHZ1 -CHZ2 -NZ3a -，其中Z1 與Z3 係獨立選自H與-CH3 ，Z3 係選自H與-CH3 ，且Z3a 係選自H、-CH3 及-C(=O)CF3 ，(aa)-NZ3 -CH2 -CHZ1 -CH2 -CZ2 Z2a -，其中Z1 係選自H與-NH-(CH2 )2 -O-CH3 ，Z2 與Z2a 均為H，或兩者均為-CH3 ，且Z3 係選自H、-C(=O)-CH3 及-(CH2 )2 N(CH3 )2 ，(bb)-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -O-，其中Z1 與Z2 均為H，或Z1 為-OH，且Z2 為-CH2 OH，或Z1 為H，且Z2 為4-嗎福啉基，及Z3 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH2 -(四氫吡咯-1-基)及-C(=O)OCH2 CH3 ，(cc)-NZ3a -CH2 -CH2 -NZ3b -CH2 -，其中Z3a 係選自-CH3 、-CH2 CH3 及-C(=O)CH3 ，且Z3b 係選自H、-CH3 、 -CH2 CH3 、-(CH2 )2 OC(=O)CH3 、-CH2 C(=O)OCH3 、-SO2 CH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 -環丙基、-CH2 C≡CH、-C(=O)-(1-咪唑基)、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH(OH)CF3 及-CH2 C(=O)N(CH3 )2 ，(dd)-NZ3a -CH2 -CH2 -NZ3b -C(=O)-，其中Z3a 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 及-CH2 CH=CH2 ，且Z3b 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 及-CH2 C(=O)O(CH2 )2 OCH3 ，(ee)-NZ3 -C(=O)-CHZ1 -CH2 -CZ2 Z2a -，其中Z1 係選自H、-NHC(=O)CF3 、-NH2 、4-嗎福啉基、-NHC(=O)CH3 、-NHC(=O)CH2 OCH3 、-NHC(=O)-(1-四氫吡咯基)、-NHC(=O)OCH3 、-NH(CH2 )2 OCH3 、-NHC(=O)CH2 N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH2 OCH3 、-NHC(=O)CF3 及-NHC(=O)CH3 ，Z2 與Z2a 均為H，或兩者均為-CH3 ，且Z3 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 -O-CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH2 -(1-四氫吡咯基)、-(CH2 )2 -(1-四氫吡咯基)、-C(=O)CH2 -(2-鄰苯二甲醯亞胺基)、-C(=O)CH2 NH2 、-C(=O)-(1-四氫吡咯基)及-C(=O)CH2 N(CH3 )2 ，(ff)-NH-C(=O)-CH2 -CH2 -O-，(gg)-NZ3a -C(=O)-CH2 -NZ3b -CZ1 Z2 -，其中Z1 與Z2 均為H，或兩者均為-CH3 ，Z3a 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-C(=O)CH3 及-CH2 C(=O)N(CH3 )2 ，且Z3b 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 、 -CH2 C≡N、-CH2 -環丙基、-C(=O)CH3 、-C(=O)CF3 、-C(=O)O-CH2 -苯基、-CH2 -苯基、-SO2 CH3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 及-C(=O)OCH2 CH3 ，(hh)-NZ3 -C(=O)-O-CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自-CH3 與-CH2 CH3 ，(ii)-O-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -，其中Z1 與Z2 均為H，或兩者均為-CH3 ，(jj)-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H、-CH3 及-CH2 CH3 ，(kk)-O-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -，其中Z1 與Z2 均為H，或Z1 為-OH，且Z2 為-CH2 OH，及Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)O(CH2 )3 N(CH3 )2 、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 -(1-四氫吡咯基)、-(CH2 )2 -(1-四氫吡咯基)、-C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-C(=O)O-(1-甲基六氫吡啶-3-基)及-C(=O)CH2 OCH3 ，(ll)-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-，(mm)-CH2 -NH-C(=O)-CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z3 係選自H、-C(=O)CH3 及-C(=O)CF3 ， 其中X為式=N-CH=CH-之基團，其和其所連接之原子合併，形成咪唑基， 其中X為式-CH=CH-CH=之基團，其和其所連接之原 子合併，形成吡咯基， 其中X為式-CH=CH-CH=之基團，其和其所連接之原子合併，形成吡咯基， 其中X為式-CH=CH-N=或-C(CH3 )=CH-N=之基團，其和其所連接之原子合併，形成咪唑基或甲基咪唑基，且Z1 與Z2 均為H，或兩者均為-CH3 ， 其中X為式-CH=CH-N=之基團，其和其所連接之原子合併，形成咪唑基， 其中X係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-C(=O)環丙基、-CO2 CH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， 其中Z3 係選自-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCH3 及-S(=O)2 CH3 ， 其中Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， 其中Z3 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-CH2 CN、-C(=O)CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， 其中X係選自-CH2 -CH2 -CH2 -與-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -，或 其中X為-C(=O)OCH2 CH3 。於另一項具體實施例中，-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為下式基團：(a)-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H、氟基及4-嗎福啉基，(b)-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z1 , Z2 及Z3 係獨立選自H與甲基，(c)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H與甲基，且Z3 係選自H、甲基、乙基、-CH2 C(=O)OH、-CH2 C(=O)OCH3 、-CH2 C(=O)-4-甲基六氫吡基及-CH2 CH2 OCH3 ，(d)-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H與甲基，(e)-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -，(f)-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、甲基、乙基、異丙基、-C(=O)CF3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 CF3 、 -CH2 CH2 F、-CH2 CF(CH3 )2 、-CH2 CH(OH)CF3 、-CH2 CH(OCH3 )CF3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ，(g)-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -，(h)-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -，其中Z1 ,Z2 及Z3 係獨立選自H與乙基，(i)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -，其中Z3 係選自H、-C(=O)CH3 及-CH2 CH2 OCH3 ，且Z3a 係選自H與甲基，(j)-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z3 為甲基，(k)-CH2 -NH-CH2 -CH2 -O-，(l)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-，其中Z3 係選自H、乙基、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OCH3 及-CH2 CH2 OC(=O)CH3 ，(m)-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -，(n)-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -，(o)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H與甲基，(p)-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3a -，其中Z1 , Z2 及Z3 係獨立選自H與甲基，且Z3a 係選自H、甲基及-C(=O)CF3 ，(q)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -CH2 -，其中Z3 為甲基或乙基，且Z3a 係選自H、甲基、乙基、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OCH3 、-(CH2 )2 OC(=O)CH3 、-C(=O)咪唑基、-CH2 CO2 CH3 、-CH2 CH(OH)CF3 、-CH2 C≡CH及-SO2 CH3 ，(r)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -C(=O)-，其中Z3 係選自H、甲基、乙基、異丙基、-CH2 CH2 N(CH2 CH3 )2 及-CH2 C=CH2 ，且Z3a 係選自H、甲基及乙基， (s)-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、甲基、乙基及-CH2 CH2 OCH3 ，(t)-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H、甲基及乙基，(u)-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-， 其中X係選自H、乙基、異丙基、第二-丁基、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-C(=O)環丙基、-CO2 CH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， 其中Z3 係選自乙基、異丙基、-CH2 CH2 OCH3 及-S(=O)2 CH3 ， 其中Z3 係選自H、乙基、異丙基、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， 其中Z3 係選自H、乙基、異丙基、-C(=O)CH3 、-CH2 CN、-C(=O)CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， 其中X係選自-CH2 -CH2 -CH2 -與-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -，或 其中X為-C(=O)OCH2 CH3 。於另一項具體實施例中，Z1 , Z2 及Z3 係定義如下：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R40 、-C1-6 -烷基-OR40 、-C1-6 -烷基-OC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)OR40 、-C1-6 -烷基-C(=O)NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NHC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OR40 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R40 、-S(=O)2 NR42 R43 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R40 、-OC(=O)NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 、-NR40 C(=O)NR42 R43 、-NR40 S(=O)2 NR42 R43 及-SCF3 ，及(c)Z1 , Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R40 、-C1-6 -烷基-OR40 、-C1-6 -烷基-OC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)OR40 、 -C1-6 -烷基-C(=O)NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NHC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OR40 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R40 、-S(=O)2 NR42 R43 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R40 、-OC(=O)NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 及-SCF3 ，與(b)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R40 、-C1-6 -烷基-OR40 、-C1-6 -烷基-OC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)OR40 、-C1-6 -烷基-C(=O)NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NHC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OR40 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)2 R40 、-S(=O)2 NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 及-NR40 S(=O)2 R41 ，與(b)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-C(=O)R40 、 -C(=O)NR42 R43 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R40 、-C1-6 -烷基-OR40 、-C1-6 -烷基-OC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)OR40 、-C1-6 -烷基-C(=O)NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NHC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OR40 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、3-15員雜環烷基及-S(=O)2 R40 ，與(b)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團，其中A6 為-CZ4 Z5 -、-NZ6 -或-O-，A7 , A8 及A9 係獨立為鍵結或-CZ4 Z5 -，且A10 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係獨立選自H、鹵素、-C(=O)R40 、-C(=O)NR42 R43 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R40 、-C1-6 -烷基-OR40 、-C1-6 -烷基-OC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)OR40 、-C1-6 -烷基-C(=O)NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NHC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OR40 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、3-15員雜環烷基及-S(=O)2 R40 。於另一項具體實施例中，Z1 , Z2 及Z3 之兩個(2)一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 之兩個一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團，其中A6 為-CZ4 Z5 -、-NZ6 -或-O-，A7 ,A8 及A9 係獨立為鍵結或-CZ1 Z2 -，且A10 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)任何Z1 ,Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)-5-員雜芳基、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-10 -環烷基、 -C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OC(=O)-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)-6員雜環烷基-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)OH、-C1-6 -烷基-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-NHC(=O)-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OH、-C1-6 -鹵烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、6員雜環烷基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，與(b)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團，其中A6 為-CH2 -、-NZ6 -或-O-，A7 , A8 及A9 係獨立為鍵結或-CH2 -，且A10 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，Z1 , Z2 及Z3 不能夠一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團。
於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(b)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、C6-15 -芳基-(R45 )x 、5-15員雜芳基-(R45 )x 、C3-10 環烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R40 、-S(=O)2 NR42 R43 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R40 、-OC(=O)NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 、-NR40 C(=O)NR42 R43 、 -NR40 S(=O)2 NR42 R43 及-SCF3 。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(b)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、5-10員雜芳基-(R45 )x 、C3-10 環烷基-(R45 )x 、3-10員雜環烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 、-S(=O)2 NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 、-NR40 C(=O)NR42 R43 及-NR40 S(=O)2 -NR42 R43 。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、鹵素、-OR40 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 、-NR40 C(=O)NR42 R43 及-NR40 S(=O)2 NR42 R43 ，(c)任何Z3 可獨立選自H、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 及-S(=O)n R40 ，及(d)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下： (a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、鹵素、-OR40 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 、-NR40 C(=O)NR42 R43 及-NR40 S(=O)2 NR42 R43 ，及(c)任何Z3 可獨立選自H、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 及-S(=O)n R40 。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 、-S(=O)n R40 、-NR40 C(=O)R41 及-NR40 C(=O)OR41 ，及(c)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、鹵素、-OR40 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、 -NR40 C(=O)R41 及-NR40 C(=O)OR41 ，(c)任何Z3 可獨立選自H、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 及-S(=O)n R40 ，及(d)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(b)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 、-S(=O)n R40 、-NR40 C(=O)R41 及-NR40 C(=O)OR41 。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)當Z1 , Z3 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、鹵素、-OR40 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、-NR40 C(=O)R41 及-NR40 C(=O)OR41 ，及(c)任何Z3 可獨立選自H、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 及-S(=O)n R40 。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下： (a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、鹵素、-OR40 、-NHR40 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、-NHC(=O)R41 及-NHC(=O)OR41 ，(c)任何Z3 可獨立選自H、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 及-S(=O)n R40 ，及(d)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、鹵素、-OR40 、-NHR40 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、-NHC(=O)R41 及-NHC(=O)OR41 ，及(c)任何Z3 可獨立選自H、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 及-S(=O)n R40 。
於另一項具體實施例中，各Z1 與Z2 係獨立選自H、鹵素、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR40 、-NR40 R41 、-OR40 、5-7員雜環烷基、5-7員雜環烷基-(R45 )x 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -鹵烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-N(R76 )2 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-OR76 、-N(R76 )C(=O)-(5-7員雜環烷基)、 -N(R76 )C(=O)-(C3-7 -環烷基)及-N(R76 )C(=O)OC1-6 -烷基，且各Z3 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-(R45 )x 、-C(=O)R40 、C1-6 -鹵烷基、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-C1-6 -鹵烷基-OR76 、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，各R76 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且x為0, 1或2。
於另一項具體實施例中，各Z1 ,Z2 及Z3 係獨立選自H、鹵素、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)-5-員雜芳基、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-10 -環烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OC(=O)-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)-6員雜環烷基-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)OH、-C1-6 -烷基-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-NHC(=O)-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OH、-C1-6 -鹵烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、6員雜環烷基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係獨立選自H、鹵素、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)-5-員雜芳基、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-10 -環烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OC(=O)-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)-6員雜環烷基-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)OH、-C1-6 -烷基-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-NHC(=O)-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基 -CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OH、-C1-6 -鹵烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、6員雜環烷基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 之兩個(2)一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團，其中A6 為-CH2 -、-NZ6 -或-O-，A7 ,A8 及A9 係獨立為鍵結或-CH2 -，且A10 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、F、-C(=O)CH3 、-C(=O)咪唑基、-C(=O)CF3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、異丙基、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -OH、-(CH2 )2 -OCH3 、-(CH2 )2 -OC(=O)CH3 、-CH2 C(=O)(4-甲基六氫吡基)、-CH2 C(=O)OH、-CH2 C(=O)OCH3 、-CH2 -C(=O)N(CH3 )2 、-(CH2 )2 -N(乙基)2 、-(CH2 )2 -NHC(=O)CH3 、-CH2 CN、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 -CF(CH3 )2 、-CH2 -CHOH-CF3 、-CH2 -CH(OCH3 )-CF3 、-CH2 C=CH2 、-CH2 C≡CH、4-嗎福啉基及-SO2 CH3 ，與(b)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團，其中-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -為式-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -、-O-、-NZ6 -之基團。
於另一項具體實施例中，Z1 , Z2 及Z3 係獨立選自H、F、-C(=O)CH3 、-C(=O)咪唑基、-C(=O)CF3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、異丙基、-CH2 -環丙基、-(CH2 )2 -OH、-(CH2 )2 -OCH3 、-(CH2 )2 -OC(=O)CH3 、-CH2 C(=O)(4-甲基六氫吡基)、-CH2 C(=O)OH、-CH2 C(=O)OCH3 、-CH2 -C(=O)N(CH3 )2 、-(CH2 )2 -N(乙基)2 、-(CH2 )2 -NHC(=O)CH3 、-CH2 CN、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 F、 -CH2 -CF(CH3 )2 、-CH2 -CHOH-CF3 、-CH2 -CH(OCH3 )-CF3 、-CH2 C=CH2 、-CH2 C≡CH、4-嗎福啉基及-SO2 CH3 。於另一項具體實施例中，Z1 , Z2 及Z3 之兩個(2)一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團，其中-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -為式-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -、-O-、-NZ6 -之基團。
於另一項具體實施例中，位在相鄰原子上之任何兩個Z1 , Z2 及Z3 可一起形成原子間之鍵結，任何Z1 與Z2 可獨立選自H、鹵素、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR76 、-NR40 R41 、-OR76 、5-7員雜環烷基、5-7員雜環烷基-R45 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -鹵烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-N(R76 )2 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-OR76 、-N(R76 )C(=O)-(5-7員雜環烷基)、-N(R76 )C(=O)-(C3-6 -環烷基)及-N(R76 )C(=O)OC1-6 -烷基，R40 與R41 係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-4 -鹵烷基、-C1-6 -烷基-OR76 、-C1-6 -烷基-N(R76 )2 及C3-6 -環烷基，R45 係選自-OR76 、C1-6 -烷基、5-7員雜環烷基及5-7員雜環烷基-C1-6 -烷基，各R76 係獨立選自H與C1-6 -烷基，任何Z3 可選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R45a 、-C1-6 -烷基-(O-C1-6 -烷基)2 、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基-R45b 、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-(5-7員雜環烷基)、-C(=O)-(5-7員雜芳基)、C1-6 -鹵烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基-R45c 、-C(=O)O-(5-7-員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-C(=O)N(R62 )2 、-C1-6 -鹵烷基-OR62 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，R45a 係選自-OR62 、5-7員雜環烷基、C3-6 -環烷基、5-6員雜芳基、5-6員雜芳基-C1-6 -烷基、苯基、 -SO2 -C1-6 -烷基、-C(=O)NR62 R63 、-C(=O)OC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)OR62 、-C(=O)-(4-7員雜環烷基)、-C(=O)-(5-7員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-N(R62 )2 、-OP(=O)(OH)2 、-N(R62 )C(=O)-C1-6 -烷基、-N(R62 )2 、苯基及-C≡N，R45b 係選自-OR62 、5-7員雜環烷基、5-10員雜芳基-(R79 )x 及-N(R62 )2 ，R45c 係選自-OR62 、苯基及-N(R62 )2 ，各R62 與R63 係獨立選自H與C1-6 -烷基，各R79 為=O，且x為0, 1或2。
於另一項具體實施例中，各Z1 與Z2 係獨立選自H、鹵素、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OH、-NR40 R41 、-OH、6員雜環烷基、6員雜環烷基-R45 、-NHC(=O)C1-6 -烷基、-NHC(=O)C1-6 -鹵烷基、-NHC(=O)C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、-NHC(=O)C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-NHC(=O)-(5員雜環烷基)及-NHC(=O)OC1-6 -烷基，各R40 與R41 係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-4 -鹵烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)C1-4 -鹵烷基及-C(=O)C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基，各R45 係獨立選自-OH、C1-6 -烷基及6員雜環烷基-C1-6 -烷基，各Z3 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R45a 、-C1-6 -烷基-(O-C1-6 -烷基)2 、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-(5-6-員雜環烷基)、-C(=O)C1-6 -烷基-(5-6-員雜環烷基)、-C(=O)-(5-員雜芳基)、-C(=O)C1-6 -烷基-(9-員雜芳基-(R79 )2 )、-C(=O)C1-6 -烷基-(5-員雜芳基)、-C(=O)C1-6 -烷基-NH2 、-C(=O)C1-6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、C1-6 -鹵烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 - 烷基-苯基、-C(=O)OC1 -6 -烷基-N(C1-6 -烷基)2 、-C(=O)OC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)O-(6-員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 -鹵烷基-OH、-C1-6 -鹵烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，各R45a 係獨立選自-OH、-O-C1-6 -烷基、5-6員雜環烷基、C3-6 -環烷基、5員雜芳基、5員雜芳基-C1-6 -烷基、苯基、-SO2 -C1-6 -烷基、-C(=O)NR62 R63 、-C(=O)OC1-6 -烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基-O-C1-4 -烷基、-C(=O)OH、-C(=O)C1-6 -烷基、-C(=O)-(4-6員雜環烷基)、-C(=O)-(6員雜環烷基-C1-6 -烷基)、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-NR2 、-OP(=O)(OH)2 、-NHC(=O)-C1-6 -烷基、-N(C1-6 -烷基)2 、苯基及-C≡N，各R62 與R63 係獨立選自H與C1-6 烷基，且各R79 為=O。
於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)位在相鄰原子上之任何兩個Z1 , Z2 及Z3 可一起形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH、F、-OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-NHCH2 CF3 、-NHCH2 CHF2 、-NH(CH2 )2 OCH3 、-NH(CH2 )2 OH、-N(CH3 )(CH2 )2 OCH3 、-NHC(=O)CH2 N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHC(=O)CF3 、-NHC(=O)CH2 OCH3 、-NHC(=O)環丙基、-NHC(=O)-(1-四氫吡咯基)、-NHC(=O)OCH3 、4-嗎福啉基、4-(4-甲基六氫吡-1-基)六氫吡啶-1-基、4-甲基六氫吡-1-基及3-羥基六氫吡啶-1-基，(c)任何Z3 可獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、 -CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF2 CH3 、-CH2 CF(CH3 )2 、-CH(CH2 CH2 F)2 、-CH2 CH(OH)CF3 、-CH2 CH(OCH3 )CF3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH(OH)CH3 、-CH2 C(OH)(CH3 )2 、-CH(CH2 OCH3 )2 、-(CH2 )2 OCH3 、-CH2 C≡N、-(CH2 )2 N(CH3 )2 、-(CH2 )3 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 N-(CH2 CH2 )2 、-CH2 -環丙基、-CH2 -苯基、-(CH2 )3 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 -(1-四氫吡咯基)、-CH2 -(2-唑基)、-CH2 -(1-甲基咪唑-2-基)、-CH2 (1、4-二氧陸圜-2-基)、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 C(=O)-N(CH3 )2 、-CH2 C(=O)NHCH3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 C(=O)(4-甲基六氫吡基)、-CH2 C(=O)-(4-嗎福啉基)、-CH2 C(=O)-(4-甲基六氫吡-1-基)、-CH2 C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-CH2 C(=O)-(1-一氮四圜基)、-CH2 CO2 H、-CH2 CO2 Me、-CH2 C(=O)OCH(CH3 )2 、-CH2 C(=O)O(CH2 )2 -OCH3 、-CH2 CH2 -OC(=O)CH3 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 NH2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-(CH2 )2 OP(=O)(OH)2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 CH3 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 C≡CH-C(=O)CH3 、-C(=O)CF3 、-C(=O)CH2 OCH3 、-C(=O)CH2 NH2 、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、-C(=O)C(NH2 )(CH3 )2 、-C(=O)CH2 -(1-四氫吡咯基)、-C(=O)CH2 -(4-嗎福啉基)、-C(=O)CH2 -(2-鄰苯二甲醯亞胺基)、-C(=O)(1、4-二氧陸圜-2-基)、-C(=O)-(1-咪唑基)、-C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)OCH(CH3 )2 、 -C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-C(=O)O-CH2 -苯基、-C(=O)O(CH2 )3 -N(CH3 )2 、-C(=O)O-(1-甲基六氫吡啶-3-基)、-C(=O)N(CH3 )2 及-SO2 CH3 ，(d)於相鄰原子上之任何Z1 與Z3 可一起形成式=N-CH=CH-、-CH=CH-CH=、-CH=CH-N=或-C(CH3 )=CH-N=之基團，(e)任何Z1 與Z2 可一起形成式-NZ6 -基團，其中Z6 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-C(=O)環丙基、-CO2 CH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ，及(f)任何Z1 與Z2 可一起形成式-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -或-O-之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)位在相鄰原子上之任何兩個Z1 , Z2 及Z3 可一起形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH、F、-OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-NHCH2 CF3 、-NHCH2 CHF2 、-NH(CH2 )2 OCH3 、-NH(CH2 )2 OH、-N(CH3 )(CH2 )2 OCH3 、-NHC(=O)CH2 N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHC(=O)CF3 、-NHC(=O)CH2 OCH3 、-NHC(=O)環丙基、-NHC(=O)-(1-四氫吡咯基)、-NHC(=O)OCH3 、4-嗎福啉基、4-(4-甲基六氫吡-1-基)六氫吡啶-1-基、4-甲基六氫吡-1-基及3-羥基六氫吡啶-1-基，(c)任何Z3 可獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、 -CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF2 CH3 、-CH2 CF(CH3 )2 、-CH(CH2 CH2 F)2 、-CH2 CH(OH)CF3 、-CH2 CH(OCH3 )CF3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH(OH)CH3 、-CH2 C(OH)(CH3 )2 、-CH(CH2 OCH3 )2 、-(CH2 )2 OCH3 、-CH2 C≡N、-(CH2 )2 N(CH3 )2 、-(CH2 )3 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 、-CH2 -環丙基、-CH2 -苯基、-(CH2 )3 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 -(1-四氫吡咯基)、-CH2 -(2-唑基)、-CH2 -(1-甲基咪唑-2-基)、-CH2 (1,4-二氧陸圜-2-基)、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 C(=O)NHCH3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 C(=O)(4-甲基六氫吡基)、-CH2 C(=O)-(4-嗎福啉基)、-CH2 C(=O)-(4-甲基六氫吡-1-基)、-CH2 C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-CH2 C(=O)-(1-一氮四圜基)、-CH2 CO2 H、-CH2 CO2 Me、-CH2 C(=O)OCH(CH3 )2 、-CH2 C(=O)O(CH2 )2 -OCH3 、-CH2 CH2 -OC(=O)CH3 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 NH2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-(CH2 )2 OP(=O)(OH)2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 CH3 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 C≡CH、-C(=O)CH3 、-C(=O)CF3 、-C(=O)CH2 OCH3 、-C(=O)CH2 NH2 、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、-C(=O)C(NH2 )(CH3 )2 、-C(=O)CH2 -(1-四氫吡咯基)、-C(=O)CH2 -(4-嗎福啉基)、-C(=O)CH2 -(2-鄰苯二甲醯亞胺基)、-C(=O)(1,4-二氧陸圜-2-基)、-C(=O)-(1-咪唑基)、-C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)OCH(CH3 )2 、 -C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-C(=O)O-CH2 -苯基、-C(=O)O(CH2 )3 N-(CH3 )2 、-C(=O)O-(1-甲基六氫吡啶-3-基)、-C(=O)N(CH3 )2 及-SO2 CH3 ，(d)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -時，Z1 與Z3 可一起形成式=N-CH=CH-之基團，(e)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-NZ3 -CHZ1 -C(=O)-CH2 -O-時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH=CH-CH=之基團，(f)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-NZ3 -CHZ1 -CH=CH-O-時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH=CH-CH=之基團，(g)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-NZ3 -CHA1 -CH2 -CH2 -CZ1a Z2a -時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH=CH-N=或-C(CH3 )=CH-N=之基團，其中Z1a 與Z2a 均為H，或兩者均為-CH3 ，(h)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-NZ3 -CHZ1 -CH2 -NH-CH2 -時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH=CH-N=之基團，(i)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ2 -CH2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-NZ6 -之基團，其中Z6 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-C(=O)環丙基、-CO2 CH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ，(j)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -CH2 -NZ3a -CH2 -CHZ2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-CH2 -之基團，其中Z3a 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCH3 及-S(=O)2 CH3 ，(k)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -CH2 -NZ3a -CH2 -CHZ2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-O-之基團，其中Z3a 係選自H、 -CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ，(l)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -CH2 -NZ3a -CH2 -CHZ2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-CH2 CH2 -之基團，其中Z3a 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-CH2 CN、-C(=O)CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ，(m)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CH2 -O-CH2 -CHZ1 -NZ3 -時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH2 -CH2 -CH2 -或-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -之基團，及(n)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-NZ6 -之基團，其中Z6 為-C(=O)OCH2 CH3 。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH、F、-OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-NHCH2 CF3 、-NHCH2 CHF2 、-NH(CH2 )2 OCH3 、-NH(CH2 )2 OH、-N(CH3 )(CH2 )2 OCH3 、-NHC(=O)CH2 N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHC(=O)CF3 、-NHC(=O)CH2 OCH3 、-NHC(=O)環丙基、-NHC(=O)-(1-四氫吡咯基)、-NHC(=O)OCH3 、4-嗎福啉基、4-(4-甲基六氫吡-1-基)六氫吡啶-1-基、4-甲基六氫吡-1-基及3-羥基六氫吡啶-1-基，(b)任何Z3 可獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF2 CH3 、-CH2 CF(CH3 )2 、-CH(CH2 CH2 F)2 、-CH2 CH(OH)CF3 、-CH2 CH(OCH3 )CF3 、 -CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH(OH)CH3 、-CH2 C(OH)(CH3 )2 、-CH(CH2 OCH3 )2 、-(CH2 )2 OCH3 、-CH2 C≡N、-(CH2 )2 N(CH3 )2 、-(CH2 )3 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 N-(CH2 CH2 )2 、-CH2 -環丙基、-CH2 -苯基、-(CH2 )3 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 -(1-四氫吡咯基)、-CH2 -(2-唑基)、-CH2 -(1-甲基咪唑-2-基)、-CH2 (1,4-二氧陸圜-2-基)、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 C(=O)NHCH3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 C(=O)(4-甲基六氫吡基)、-CH2 C(=O)-(4-嗎福啉基)、-CH2 C(=O)-(4-甲基六氫吡-1-基)、-CH2 C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-CH2 C(=O)-(1-一氮四圜基)、-CH2 CO2 H、-CH2 CO2 Me、-CH2 C(=O)OCH(CH3 )2 、-CH2 C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-CH2 CH2 -OC(=O)CH3 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 NH2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH(NH2 )-CH(CH3 )2 、-(CH2 )2 OP(=O)(OH)2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 CH3 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 C≡CH、-C(=O)CH3 、-C(=O)CF3 、-C(=O)CH2 OCH3 、-C(=O)CH2 NH2 、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、-C(=O)C(NH2 )(CH3 )2 、-C(=O)CH2 -(1-四氫吡咯基)、-C(=O)CH2 -(4-嗎福啉基)、-C(=O)CH2 -(2-鄰苯二甲醯亞胺基)、-C(=O)(1,4-二氧陸圜-2-基)、-C(=O)-(1-咪唑基)、-C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)OCH(CH3 )2 、-C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-C(=O)O-CH2 -苯基、-C(=O)O(CH2 )3 N-(CH3 )2 、-C(=O)O-(1-甲基六氫吡啶-3-基)、-C(=O)N(CH3 )2 及-SO2 CH3 ， (c)於相鄰原子上之任何Z1 與Z3 可一起形成式=N-CH=CH-、-CH=CH-CH=、-CH=CH-N=或-C(CH3 )=CH-N=之基團，(d)任何Z1 與Z2 可一起形成式-NZ6 -之基團，其中Z6 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-C(=O)環丙基、-CO2 CH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ，及(e)任何Z1 與Z2 可一起形成式-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -或-O-之基團。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 係定義如下：(a)任何Z1 與Z2 可獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 OH、F、-OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-NHCH2 CF3 、-NHCH2 CHF2 、-NH(CH2 )2 OCH3 、-NH(CH2 )2 OH、-N(CH3 )(CH2 )2 OCH3 、-NHC(=O)CH2 N(CH3 )2 、-NHC(=O)CH3 、-NHC(=O)CF3 、-NHC(=O)CH2 OCH3 、-NHC(=O)環丙基、-NHC(=O)-(1-四氫吡咯基)、-NHC(=O)OCH3 、4-嗎福啉基、4-(4-甲基六氫吡-1-基)六氫吡啶-1-基、4-甲基六氫吡-1-基及3-羥基六氫吡啶-1-基，(b)任何Z3 可獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF2 CH3 、-CH2 CF(CH3 )2 、-CH(CH2 CH2 F)2 、-CH2 CH(OH)CF3 、-CH2 CH(OCH3 )CF3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH(OH)CH3 、-CH2 C(OH)-(CH3 )2 、-CH(CH2 OCH3 )2 、-(CH2 )2 OCH3 、-CH2 C≡N、 -(CH2 )2 N(CH3 )2 、-(CH2 )3 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 N(CH2 CH2 )2 、-CH2 -環丙基、-CH2 -苯基、-(CH2 )3 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 -(4-嗎福啉基)、-(CH2 )2 -(1-四氫吡咯基)、-CH2 -(2-唑基)、-CH2 -(1-甲基咪唑-2-基)、-CH2 (1,4-二氧陸圜-2-基)、-CH2 CH2 NHC(=O)CH3 、-CH2 C(=O)N(CH3 )2 、-CH2 C(=O)NHCH3 、-CH2 C(=O)NH2 、-CH2 C(=O)(4-甲基六氫吡基)、-CH2 C(=O)-(4-嗎福啉基)、-CH2 C(=O)-(4-甲基六氫吡-1-基)、-CH2 C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-CH2 C(=O)-(1-一氮四圜基)、-CH2 CO2 H、-CH2 CO2 Me、-CH2 C(=O)OCH(CH3 )2 、-CH2 C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-CH2 CH2 -OC(=O)CH3 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 NH2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH(NH2 )-CH(CH3 )2 、-(CH2 )2 OP(=O)(OH)2 、-(CH2 )2 OC(=O)CH2 CH3 、-CH2 CH2 SO2 CH3 、-CH2 CH=CH2 、-CH2 C≡CH、-C(=O)CH3 、-C(=O)CF3 、-C(=O)CH2 OCH3 、-C(=O)CH2 NH2 、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、-C(=O)C(NH2 )(CH3 )2 、-C(=O)CH2 -(1-四氫吡咯基)、-C(=O)CH2 -(4-嗎福啉基)、-C(=O)CH2 -(2-鄰苯二甲醯亞胺基)、-C(=O)(1,4-二氧陸圜-2-基)、-C(=O)-(1-咪唑基)、-C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-C(=O)OCH3 、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)OCH(CH3 )2 、-C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-C(=O)O-CH2 -苯基、-C(=O)O(CH2 )3 N-(CH3 )2 、-C(=O)O-(1-甲基六氫吡啶-3-基)、-C(=O)N(CH3 )2 及-SO2 CH3 ，(c)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -時，Z1 與Z3 可一起形成式=N-CH=CH-之基團， (d)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-NZ3 -CHZ1 -C(=O)-CH2 -O-時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH=CH-CH=之基團，(e)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-NZ3 -CHZ1 -CH=CH-O-時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH=CH-CH=之基團，(f)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-NZ3 -CHA1 -CH2 -CH2 -CZ1a Z2a -時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH=CH-N=或-C(CH3 )=CH-N=之基團，其中Z1a 與Z2a 均為H，或兩者均為-CH3 ，(g)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-NZ3 -CHZ1 -CH2 -NH-CH2 -時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH=CH-N=之基團，(h)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ2 -CH2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-NZ6 -之基團，其中Z6 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-C(=O)環丙基、-CO2 CH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ，(i)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -CH2 -NZ3a -CH2 -CHZ2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-CH2 -之基團，其中Z3a 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 OCH3 及-S(=O)2 CH3 ，(j)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -CH2 -NZ3a -CH2 -CHZ2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-O-基團，其中Z3a 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ，(k)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CHZ1 -CH2 -NZ3a -CH2 -CHZ2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-CH2 CH2 -之基團，其中Z3a 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(=O)CH3 、-CH2 CN、-C(=O)CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 ， (l)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CH2 -O-CH2 -CHZ1 -NZ3 -時，Z1 與Z3 可一起形成式-CH2 -CH2 -CH2 -或-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -之基團，及(m)當-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CHZ2 -時，Z1 與Z2 可一起形成式-NZ6 -之基團，其中Z6 為-C(=O)OCH2 CH3 。
於另一項具體實施例中，A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 均如任何上述具體實施例中之定義，惟當R3 ,R4 及R5 之兩個為氫，而另一個係選自包括氫、鹵素、-NO2 、-OH、-O(C4-7 -環烷基)、-O(C6-15 -芳基)、-C(=O)R30 、-C(=O)OR30 、-C(=O)NR32 R33 、-NR30 R31 、C1-2 -烷基、-C1-2 -烷基-OR30 、-C1-2 -烷基-NR32 R33 、C1-4 -氟烷基、C2-5 -烯基、C2-5 -炔基、C6-15 -芳基、C3-7 環烷基、含N之3-15員雜環烷基、-CN、-S(=O)n R30 、-S(=O)2 NR32 R33 、-OCH2 F、-OCHF2 及-OCF3 時，則A1 ,A2 ,A3 ,A4 或A5 之至少一個係不選自包括：(a)-CX1 X2 -，其中X1 與X2 係獨立選自包括氫與C1-6 -烷基，(b)-O-，(c)-S-，(d)-S(O)-，(e)-S(O)2 -，(f)-N(C(=O)C1-6 -烷基)-，(g)-N(C(=O)C6-15 -芳基)-，(h)-N(SO2 C1-6 -烷基)-，及(i)-N(S(O)2 芳基)-。
於另一項具體實施例中，A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 均如任何上述具體實施例中之定義，惟當R3 ,R4 及R5 之兩個為氫，而另一個係選自包括氫、鹵素、-NO2 、-OH、-O(C4-7 -環烷基)、-O(C6-15 -芳基)、-C(=O)R30 、-C(=O)OR30 、-C(=O)NR32 R33 、-NR30 R31 、C1-2 -烷基、-C1-2 -烷基-OR30 、-C1-2 -烷基-NR32 R33 、C1-4 -氟烷基、C2-5 -烯基、C2-5 -炔基、C6-15 -芳基、C3-7 環烷基、含N之3-15員雜環烷基、-CN、-S(=O)n R30 、-S(=O)2 NR32 R33 、-OCH2 F、-OCHF2 及-OCF3 時，則A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 不會形成式-(CH2 )m -N(X)-(CH2 )n -之基團，其中：(a)-(CH2 )m -N(X)-(CH2 )n -部份基團之亞甲基係獨立地視情況被一或兩個獨立選自C1-6 -烷基之基團取代，(b)X係選自包括C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及C6-15 -芳基，(c)m與n係獨立選自0, 1, 2, 3及4，其條件是m+n=4，及(d)在-(CH2 )m -N(X)-(CH2 )n -部份基團中之任何亞甲基，其係鄰近-(CH2 )m -N(X)-(CH2 )n -部份基團之氮原子，可被羰基置換。
於另一項具體實施例中，A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 均如任何上述具體實施例中之定義，惟當R3 ,R4 及R5 之兩個係獨立為氫、氟或氯，而另一個係選自包括氫、鹵素、-NO2 、-OR30 、-C(=O)R30 、-C(=O)OR30 、-C(=O)NR32 R33 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR30 、-C1-6 -烷基-NR32 R33 、C1-2 -鹵烷基、C2-5 -烯基、C2-5 -炔基、C6-15 -芳基、C3-7 環烷基、含N之3-15員雜環烷基、-CN、-S(=O)n R30 、-S(=O)2 NR32 R33 、-OCH2 F、-OCHF2 、 -OCF3 、-NR30 C(=O)R31 、-NR30 C(=O)OR31 及-NR30 S(=O)2 R31 時，則A1 ,A2 ,A3 ,A4 或A5 之至少一個不為：(a)-CX1 X2 -，其中X1 與X2 係獨立選自包括氫與C1-6 -烷基，(b)-O-，(c)-S-，(d)-S(O)-，(e)-S(O)2 -，或(f)-N(X3 )-，其中X3 為H、C1-6 -烷基、-C(=O)H、-C(=O)C1-6 -烷基、-CN、-C(=O)O-C1-6 -烷基、-S(O)2 -C1-6 -烷基或-C(=O)CF3 ，(g)-N(C(=O)C6-15 -芳基)-，(h)-N(SO2 C1-6 -烷基)-，或(i)-N(S(O)2 芳基-)-。
於另一項具體實施例中，A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 均如任何上述具體實施例中之定義，惟當下列(a)或(b)之任一個為真實時，A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 皆不為-O-: (a)R3 與R5 為氫，且R4 係選自包括氫、-OR40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR27 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR40 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、5-15員雜芳基、C3-8 環烷基、3-15員雜環烷基、-S(=O)2 NR42 R43 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-NR20 C(=O)烷基及-N(C1-6 -烷基)C(=O)NR42 R43 ，或(b)R3 與R5 為氫，R4 係選自包括氫、鹵素、-OR40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基、-C1-6 - 烷基-OR40 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、5-15員雜芳基、C3-8 環烷基、3-15員雜環烷基、-S-C1-6 -烷基、-S(=O)2 NR42 R43 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-NR20 C(=O)烷基及-N(C1-6 -烷基)C(=O)NR42 R43 ，且R2 為下式基團 具有如下列(i)或(ii)之任一個中所定義之取代基：(i)D為=CX2 -，且任何下列(A)-(D)係為真實：(A)X1 與X2 和彼等所連接之C-原子一起形成5至15員非芳族碳環狀或雜環狀殘基，其中雜環族殘基包含1至5個選自N、O及S之雜原子，或(B)X1 與X2 一起形成式-C(CH3 )=CH-O-、-CH=CH-NH-或-N=C(CH3 )-C(CH3 )=N-之殘基，或(C)X1 與X2 一起形成式-CH=N-NH-之殘基，且X3 為-SO2 NR22 R23 ，或(D)X2 為包含2至5個氟原子之-O-C1-5 -氟烷基、-N(CH3 )2 或-O-C1-4 -烷基，或(ii)D為=N-，且任何下列(A)-(D)係為真實：(A)各X0 , X1 , X2 及X3 係獨立選自包括氫、羥基、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -鹵烷基及C3-8 環烷基，或 (B)各X1 , X2 及X3 係獨立選自包括鹵素、-NO2 、-O-C1-6 -烷基、-O-C1-6 -炔基、-O-C1-6 -鹵烷基、-C(=O)-C2-6 -烷基、-C(=O)O-C2-6 -烷基、-C(=O)OH、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、-C1-6 -烷基-NR22 R23 、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、5-10員雜環烷基、3-15員雜環烷基-C1-6 -烷基、3-15員雜環烷基-OH、3-15員雜環烷基-O-C1-6 -烷基、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH及-N(C1-6 -烷基)C(=O)-C1-6 -烷基，或(C)X1 與X2 和彼等所連接之C-原子一起形成C6-15 -芳基或5-10員雜芳基殘基，包含一或兩個選自N、O及S之雜原子，其中C6-15 -芳基或5-10員雜芳基殘基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、-OH、C1-6 -烷基、-O-C1-6 -烷基、-NO2 、-CN、-COOH、-C(=O)NH2 、-NR20 R21 、C3-6 -環烷基、3-7員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基，或(D)X1 與X2 和彼等所連接之C-原子一起形成5-15員非芳族碳環狀或雜環狀殘基，其中雜環族殘基包含1-5個選自N、O及S之雜原子，且其中碳環狀或雜環狀殘基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵素、-OH、C1-6 -烷基、-O-C1-6 -烷基、-NO2 、-CN、 -COOH、-C(=O)NH2 、-NR20 R21 、C3-6 -環烷基、3-7員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基。
於另一項具體實施例中，下列(a)與(b)兩者係為真實：(a)Z1 , Z2 及Z3 之兩個一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團；與(b)A6 ,A7 ,A8 ,A9 及A10 之至少一個不為鍵結。
於另一項具體實施例中，A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 均如任何上述具體實施例中之定義，惟當R3 ,R4 及R5 為氫時，則A1 ,A2 ,A3 , A4 及A5 不會一起形成式-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-之基團。於另一項具體實施例中，A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 均如任何上述具體實施例中之定義，惟A1 , A2 , A3 , A4 及A5 不會一起形成式-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-之基團。於另一項具體實施例中，A1 ,A2 , A3 ,A4 及A5 均如任何上述具體實施例中之定義，惟A1 ,A2 ,A3 , A4 及A5 之至少一個為-S(=O)-。於另一項具體實施例中，Z1 ,Z2 及Z3 均如任何上述具體實施例中之定義，惟Z1 ,Z2 ,或Z3 之至少一個為-NO2 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -炔基、5-15員雜芳基、3-15員雜環烷基、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R40 、-OC(=O)NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 、-NR40 C(=O)NR42 R43 、-NR40 SO2 NR42 R43 或-SCF3 。
於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、 C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、苯基、5-10員雜芳基-(R79 )x 、3-10員雜環烷基、-N(R76 )2 及-OR76 。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、苯基、5-10員雜芳基-(R79 )x 、3-10員雜環烷基、-N(R76 )2 及-OR76 ，其中各R76 係獨立選自H與C1-6 -烷基，R79 為=O，且x為0, 1或2。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、苯基、5-10員雜芳基-(R79 )2 、3-10員雜環烷基、-N(R76 )2 及-OR76 ，其中各R76 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且R79 為=O。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及C1-6 -氟烷基。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、5-15員雜芳基、C1-6 -鹵烷基、3-15員雜環烷基-C1-6 -烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、5-10員雜芳基、C1-6 -鹵烷基、5-10員雜環烷基-C1-6 -烷基及5-10員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、5-員雜芳基、C1-6 -鹵烷基、6-員雜環烷基-C1-6 -烷基及6-員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHE2 、-(CH2 )2 OH、-CH2 OCH3 、-(CH2 )2 OCH3 、-(CH2 )2 OCH3 、-CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、-C(NH2 )(CH3 )2 、-(CH2 )3 N(CH3 )2 、-CH2 -(四氫吡咯基)、-CH2 -(嗎福啉基)、-CH2 -(鄰苯二甲醯亞胺基)、-CH2 -苯基、-環丙基、 四氫吡咯基、1,4-二氧陸圜基、四氫吡咯基、1-甲基六氫吡啶基、咪唑基及-OCH3 。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CHF2 、-(CH2 )2 OH、-CH2 OCH3 、-(CH2 )2 OCH3 、-(CH2 )2 OCH3 、-CH2 NH2 、-CH2 N(CH3 )2 、-C(NH2 )(CH3 )2 、-(CH2 )3 N(CH3 )2 、-CH2 -(1-四氫吡咯基)、-CH2 -(4-嗎福啉基)、-CH2 -(2-鄰苯二甲醯亞胺基)、-CH2 -苯基、-環丙基、1-四氫吡咯基、1,4-二氧陸圜-2-基、1-四氫吡咯基、1-甲基六氫吡啶-3-基、1-咪唑基及-OCH3 。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、甲基、咪唑基、-CF3 、環丙基、(4-甲基六氫吡基)及4-嗎福啉基。於另一項具體實施例中，R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R42 與R43 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH；或R42 與R43 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中該3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH。於另一項具體實施例中，R42 與R43 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 - 鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R42 與R43 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R42 與R43 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R42 與R43 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R42 與R43 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基；或R42 與R43 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R42 與R43 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R42 與R43 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R42 與R43 在每一存在處係獨立選自C1-6 -烷基。
R45 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OH、-OC1-6 -烷基、-C(=O)(4-6員雜環烷基)、-C(=O)(6員雜環烷基)-C1-6 -烷基、-CO2 R62a 、-CO2 C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)NR62a R63a 、-N(C1-6 -烷基)2 、C1-6 -烷基、苯基、 5員雜芳基-(C1-6 -烷基)x 、C3-6 環烷基、5-6員雜環烷基-(C1-6 -烷基)x 、-C≡N、-S(=O)2 C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-NH2 、-OP(=O)(OH)2 及-NHC(=O)C1-6 -烷基，其中各R62a 與R63a 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且各x係獨立選自0與1。
R45 係選自-CH3 、F、-OH、-OCH3 、-C≡N、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH2 )2 、環丙基、苯基、4-嗎福啉基、1-四氫吡咯基、4-甲基六氫吡-1-基、2-唑基、1-甲基咪唑-2-基、1,4-二氧陸圜-2-基、-NHC(=O)CH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)-(4-嗎福啉基)、-C(=O)-(4-甲基六氫吡-1-基)、-C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-C(=O)-(1-一氮四圜基)、-CO2 H、-CO2 Me、-C(=O)OCH(CH3 )2 、-C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-OC(=O)CH3 、-OC(=O)CH2 NH2 、-OC(=O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-OP(=O)(OH)2 、-OC(=O)CH2 CH3 及-SO2 CH3 。
於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 -NHOH、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 、-NR60 C(=O)-NR62 R63 、-NR60 S(=O)2 NR62 R63 及-SCF3 。於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OR60 、-C(=O)R60 、 -C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、C6-15 -芳基-(R77 )x 、5-15員雜芳基-(R77 )x 、C3-10 環烷基-(R77 )x 、3-15員雜環烷基-(R77 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R60 、-OC(=O)R60 、-OP(=O)(OH)2 及-NR60 C(=O)R61 。於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OH、-OC1-6 -烷基、-C(=O)(4-10員雜環烷基)、-C(=O)(4-10員雜環烷基)-C1-6 -烷基、-CO2 R62a 、-CO2 C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)NR62a R63a 、-NR62a R63a 、C1-6 -烷基、苯基、5-6員雜芳基-(C1-6 -烷基)x 、C3-6 環烷基、3-10員雜環烷基-(C1-6 -烷基)x 、-C≡N、-S(=O)2 C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-NR62a R63a 、-OP(=O)(OH)2 及-NHC(=O)C1-6 -烷基，其中各R62a 與R63a 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且各x係獨立選自0與1。於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OH、-OC1-6 -烷基、-C(=O)(4-6員雜環烷基)、-C(=O)(6員雜環烷基)-C1-6 -烷基、-CO2 R62a 、-CO2 C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)NR62a R63a 、-N(C1-6 -烷基)2 、C1-6 -烷基、苯基、5員雜芳基-(C1-6 -烷基)x 、C3-6 環烷基、5-6員雜環烷基-(C1-6 -烷基)x 、-C≡N、-S(=O)2 C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基、-OC(=O)C1-6 -烷基-NH2 、-OP(=O)(OH)2 及-NHC(=O)C1-6 -烷基，其中各R62a 與R63a 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且各x係獨立選自0與1。於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 -環烷基、3-15員雜環烷基、-CN、-S(=O)n R60 、 -S(=O)2 NR62 R63 、-OCF3 、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 及-NR60 C(=O)-NR62 R63 。於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、苯基、5-6員雜芳基、C3-6 -環烷基、5-6員雜環烷基、-CN、-S(=O)2 R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCF3 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 及-NR60 S(=O)2 R61 。於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-6員雜芳基、環丙基、5-6員雜環烷基、-CN、-S(=O)2 NR62 R63 、-OC(=O)R60 、-NR60 C(=O)R61 及-NR60 S(=O)2 R61 。於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨立選自-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、環丙基、-CN及-OC(=O)R60 。於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨立選自-CH3 、F、-OH、-OCH3 、-C≡N、-N(CR3 )2 、-N(CH2 CH2 )2 、環丙基、苯基、嗎福啉基、四氫吡咯基、4-甲基六氫吡基、唑基、1-甲基咪唑基、1,4-二氧陸圜基、-NHC(=O)CH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)-(4-嗎福啉基)、-C(=O)-(4-甲基六氫吡基)、-C(=O)-(四氫吡咯基)、-C(=O)-(一氮四圜基)、-CO2 H、-CO2 Me、-C(=O)OCH(CH3 )2 、-C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-OC(=O)CH3 、-OC(=O)CH2 NH2 、-OC(=O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-OP(=O)(OH)2 、-OC(=O)CH2 CH3 及-SO2 CH3 。於另一項具體實施例中，R45 在每一存在處係獨 立選自-CH3 、F、-OH、-OCH3 、-C≡N、-N(CH3 )2 、-N(CH2 CH2 )2 、環丙基、苯基、4-嗎福啉基、1-四氫吡咯基、4-甲基六氫吡-1-基、2-唑基、1-甲基咪唑-2-基、1,4-二氧陸圜2-基、-NHC(=O)CH3 、-C(=O)N(CH3 )2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)-(4-嗎福啉基)、-C(=O)-(4-甲基六氫吡-1-基)、-C(=O)-(1-四氫吡咯基)、-C(=O)-(1-一氮四圜基)、-CO2 H、-CO2 Me、-C(=O)OCH(CH3 )2 、-C(=O)O(CH2 )2 OCH3 、-OC(=O)CH3 、-OC(=O)CH2 NH2 、-OC(=O)CH(NH2 )CH(CH3 )2 、-OP(=O)(OH)2 、-OC(=O)CH2 CH3 及-SO2 CH3 。於另一項具體實施例中，A6 , A7 , A8 ,A9 及A10 係獨立選自鍵結、-CZ4 Z5 -、-NZ6 -及-O-。於另一項具體實施例中，A6 為-CZ4 Z5 -、-NZ6 -或-O-，A7 ,A8 及A9 係獨立為鍵結或-CZ1 Z2 -，且A10 為一個鍵結。於另一項具體實施例中，A6 為-CH2 -、-NZ6 -或-O-，A7 ,A8 及A9 係獨立為鍵結或-CH2 -，且A10 為一個鍵結。於另一項具體實施例中，-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -為式-NZ6 -CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -、-CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -NZ6 -、-CZ4 Z5 -、-CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -、-CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -、-CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -、-O-或-NZ6 -之基團。於另一項具體實施例中，-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -為式-CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -、-CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -、-CZ4 Z5 -CZ4 Z5 -、-CZ4 Z5 -、-O-或-NZ6 -之基團。於另一項具體實施例中，-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -為式=N-CH=CH-、-CH=CH-CH=、-CH=CH-N=、-C(CH3 )=CH-N=、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-O-或-NZ6 -之基團，其中Z6 係選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-C(=O)環丙基、 -C(=O)OCH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 。於另一項具體實施例中，-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -為式-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -、-O-或-NZ6 -之基團。
於另一項具體實施例中，Z4 ,Z5 及Z6 係定義如下：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(ii)任何Z4 , Z5 及Z6 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR50 、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、-C(=O)NR52 R53 、-NR50 R51 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R50 、-C1-6 -烷基-OR50 、-C1-6 -烷基-C(=O)OR50 、-C1-6 -烷基-NR52 R53 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R50 、-S(=O)2 NR52 R53 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R50 、-OC(=O)NR52 R53 、-NR50 C(=O)R51 、-NR50 C(=O)OR51 、-NR50 S(=O)2 R51 、-NR50 C(=O)NR52 R53 、-NR50 S(=O)2 NR52 R53 及-SCF3 。
於另一項具體實施例中，Z4 , Z5 及Z6 係定義如下：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(ii)任何Z4 , Z5 及Z6 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR50 、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、-C(=O)NR52 R53 、-NR50 R51 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R50 、-C1-6 -烷基-OR50 、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R50 、-S(=O)2 NR52 R53 、 -NHOH、-OC(=O)R50 、-OC(=O)NR52 R53 、-NR50 C(=O)R51 、-NR50 C(=O)OR51 、-NR50 S(=O)2 R51 及-NR50 C(=O)NR52 R53 。於另一項具體實施例中，Z4 , Z5 及Z6 係定義如下：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(ii)任何Z4 , Z5 及Z6 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR50 、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、-C(=O)NR52 R53 、-NR50 R51 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R50 、-C1-6 -烷基-OR50 、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R50 、-S(=O)2 NR52 R53 、-NR50 C(=O)R51 、-NR50 C(=O)OR51 及-NR50 S(=O)2 R51 。於另一項具體實施例中，Z4 , Z5 及Z6 係定義如下：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(ii)任何Z4 ,Z5 及Z6 可獨立選自H、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R50 、-C1-6 -烷基-OR50 、C2-6 -炔基及-S(=O)n R50 。於另一項具體實施例中，Z4 , Z5 及Z6 係定義如下：(i)當Z1 , Z2 , Z4 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(ii)任何Z4 與Z5 可獨立選自H與C1-6 -烷基，及(iii)任何Z6 可獨立選自H、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R50 、-C1-6 -烷基-OR50 、C2-6 -炔基及-S(=O)n R50 。 於另一項具體實施例中，Z4 , Z5 及Z6 係定義如下：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(ii)任何Z4 , Z5 及Z6 可獨立選自H、-C(=O)-(C3-6 -環烷基)、-C(=O)OC1-6 -烷基、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-(C3-6 -環烷基)、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，Z4 , Z5 及Z6 係定義如下：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(ii)任何Z4 與Z5 可獨立選自H與C1-6 -烷基，及(iii)任何Z6 可獨立選自H、-C(=O)-(C3-6 -環烷基)、-C(=O)OC1-6 -烷基、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-(C3-6 -環烷基)、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，Z4 , Z5 及Z6 係定義如下：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(ii)任何Z4 , Z5 及Z6 可獨立選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 -OCH3 、-C(=O)環丙基、-C(=O)OCH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 。於另一項具體實施例中，Z4 ,Z5 及Z6 係定義如下：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上 時，其可形成原子間之鍵結，(ii)任何Z4 與Z5 可獨立選自H與-CH3 ，及(iii)任何Z6 可獨立選自H、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-C(=O)環丙基、-C(=O)OCH2 CH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 。
於另一項具體實施例中，Z4 , Z5 及Z6 係獨立選自H、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R50 、-C1-6 -烷基-OR50 、C2-6 -炔基及-S(=O)2 R50 。於另一項具體實施例中，Z4 ,Z5 及Z6 係獨立選自H、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，Z4 , Z5 及Z6 係獨立選自H、-C(=O)環丙基、-CO2 CH2 CH3 、乙基、異丙基、第二-丁基、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 。於另一項具體實施例中，Z4 與Z5 為H，且Z6 係選自H、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R50 、-C1-6 -烷基-OR50 、C2-6 -炔基及-S(=O)2 R50 。於另一項具體實施例中，Z4 與Z5 為H，且Z6 係選自H、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，Z4 與Z5 為H，且Z6 係選自H、-C(=O)環丙基、-CO2 CH2 CH3 、乙基、異丙基、第二-丁基、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 C≡CH及-S(=O)2 CH3 。
於另一項具體實施例中，A6 , A7 , A8 , A9 及A10 均如任何上述具體實施例中之定義，惟A6 , A7 , A8 , A9 及A10 之至少一個不為鍵結。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自C1-6 -烷基與C3-10 環烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自C1-6 -烷基與C3-6 環烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自C1-6 -烷基與環丙基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及C1-6 -氟烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、5-15員雜芳基、C1-6 -鹵烷基、3-15員雜環烷基-C1-6 -烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、5-10 員雜芳基、C1-6 -鹵烷基、5-10員雜環烷基-C1-6 -烷基及5-10員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R50 與R51 在每一存在處係獨立選自-CH3 、-CH2 CH3 及環丙基。
於另一項具體實施例中，R52 與R53 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R52 與R53 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R52 與R53 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R52 與R53 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R52 與R53 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基；或R52 與R53 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R52 與R53 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R52 與R53 在每一存在處係獨立選 自H、C1-6 -烷基及C3-8 -環烷基。於另一項具體實施例中，R52 與R53 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R52 與R53 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及環丙基。
於另一項具體實施例中，R55 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 -環烷基、3-15員雜環烷基、-CN、-S(=O)n R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCF3 、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 及-NR60 C(=O)NR62 R63 。於另一項具體實施例中，R55 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、苯基、5-6員雜芳基、C3-6 -環烷基、5-6員雜環烷基、-CN、-S(=O)2 R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCF3 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 及-NR60 S(=O)2 R61 。於另一項具體實施例中，R55 在每一存在處係獨立選自鹵素、-OR60 、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及環丙基。於另一項具體實施例中，R55 在每一存在處係獨立選自-OR60 與環丙基。
於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基與3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、-N(R76 )2 及-OR76 。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及4-6員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基與3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、-NH2 、-OH及-OC1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-OH、C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-NH2 、4-6員雜環烷基及4-6員雜環烷基-C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-OH、C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-NH2 、4-6員雜環烷基及6員雜環烷基-C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具 體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及C1-6 -氟烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、5-15員雜芳基、C1-6 -鹵烷基、3-15員雜環烷基-C1-6 -烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、5-10員雜芳基、C1-6 -鹵烷基、5-10員雜環烷基-C1-6 -烷基及5-10員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R60 與R61 在每一存在處係獨立選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 OH、4-嗎福啉基、4-甲基六氫吡-1-基、1-四氫吡咯基、1-一氮四圜基、-CH(CH3 )2 、-(CH2 )2 OCH3 、-CH2 NH2 及-CH(NH2 )CH(CH3 )2 。
於另一項具體實施例中，R62 與R63 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH；或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中該3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH。於另一項具體實施例中，R62 與R63 在每一存在處係 獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R62 與R63 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R62 與R63 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基；或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R62 與R63 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R62 與R63 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及C3-8 -環烷基。於另一項具體實施例中，R62 與R63 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。於另一項具體實施例中，R62 與R63 在每一存在處係獨立選自H與-CH3 。於另一項具體實施例中，R62 與R63 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及環丙基。
於另一項具體實施例中，R10 , R11 , R20 , R21 , R30 , R31 , R40 , R41 , R50 , R51 , R60 及R61 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R10 , R11 , R20 , R21 , R30 , R31 , R40 , R41 , R50 , R51 , R60 及R61 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R10 , R11 , R20 , R21 , R30 , R31 , R40 , R41 , R50 , R51 , R60 及R61 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及視情況被C1-6 -烷基或-OH取代之3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R10 , R11 , R20 , R21 , R30 , R31 , R40 , R41 , R50 , R51 , R60 及R61 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R10 , R11 , R20 , R21 , R30 , R31 , R40 , R41 , R50 , R51 , R60 及R61 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，R12 , R13 , R22 , R23 , R32 , R33 , R42 , R43 , R52 , R53 , R62 及R63 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R12 與R13 ，R22 與R23 ，R32 與R33 ，R42 與R43 ，R52 與R53 ，或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜 芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。於另一項具體實施例中，R12 , R13 , R22 , R23 , R32 , R33 , R42 , R43 , R52 , R53 , R62 及R63 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；或R12 與R13 ，R22 與R23 ，R32 與R33 ，R42 與R43 ，R52 與R53 ，或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中雜環烷基或5-15員雜芳基可視情況被一或多個選自C1-6 -烷基之成員取代。
於另一項具體實施例中，R12 , R13 , R22 , R23 , R32 , R33 , R42 , R43 , R52 , R53 , R62 及R63 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基；或R12 與R13 ，R22 與R23 ，R32 與R33 ，R42 與R43 ，R52 與R53 ，或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基。於另一項具體實施例中，R12 , R13 , R22 , R23 , R32 , R33 , R42 , R43 , R52 , R53 , R62 及R63 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及3-15員雜環烷基。於另一項具體實施例中，R12 , R13 , R22 , R23 , R32 , R33 , R42 , R43 , R52 , R53 , R62 及R63 在每一存在處係獨立選自H與C1-6 -烷基。
於另一項具體實施例中，n在每一存在處係獨立選自0與2。於另一項具體實施例中，n為2。
於另一項具體實施例中，x在每一存在處係獨立選自0, 1, 2, 3及4。於另一項具體實施例中，x在每一存在處係獨立 選自0, 1, 2及3。於另一項具體實施例中，x在每一存在處係獨立選自0, 1及2。於另一項具體實施例中，x在每一存在處係獨立選自0與1。於另一項具體實施例中，x為0。於另一項具體實施例中，x為1。
根據本發明，上文列舉具體實施例之任何組合可被合併，以界定式I或II化合物中之變數R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R10 , R11 , R12 , R13 , R20 , R21 , R22 , R23 , R25 , R30 , R31 , R32 , R33 , R35 , R40 , R41 , R42 , R43 , R45 , R50 , R51 , R52 , R53 , R55 , R60 , R61 , R62 , R63 , A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 , A8 , A9 , A10 , Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 , Z6 , n及x。因此，本發明係提供式I或II化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R10 , R11 , R12 , R13 , R20 , R21 , R22 , R23 , R25 , R30 , R31 , R32 , R33 , R35 , R40 , R41 , R42 , R43 , R45 , R50 , R51 , R52 , R53 , R55 , R60 , R61 , R62 , R63 , A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 , A8 , A9 , A10 , Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 , Z6 , n及x係獨立選自任何上文列舉之具體實施例。換言之，本發明包括式I或II化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R10 , R11 , R12 , R13 , R20 , R21 , R22 , R23 , R25 , R30 , R31 , R32 , R33 , R35 , R40 , R41 , R42 , R43 , R45 , R50 , R51 , R52 , R53 , R55 , R60 , R61 , R62 , R63 , A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 , A8 , A9 , A10 , Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 , Z6 , n及x係藉由如任何上述具體實施例中所列舉此等變數之較寬廣與較狹窄定義之任何組合所界定。例如，被包含在本發明之範圍內者為式I或II化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 為H、鹵素、-NO2 、-OR10 、-C(=O)R10 、-C(=O)OR10 、 -C(=O)NR12 R13 、-NR10 R11 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR10 、-C1-6 -烷基-NR12 R13 、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R10 、-S(=O)2 NR12 R13 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R10 、-OC(=O)NR12 R13 、-NR10 C(=O)R11 、-NR10 C(=O)OR11 、-NR10 S(=O)2 R11 、-NR10 C(=O)NR12 R13 、-NR10 S(=O)2 NR12 R13 或-SCF3 ; R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、C3-10 -環烷基、3-15員雜環烷基及5-15員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基-(R25 )x 、C6-15 -芳基-(R25 )x 、5-15員雜芳基-(R25 )x 、C3-10 環烷基-(R25 )x 、3-15員雜環烷基-(R25 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R20 、-OC(=O)NR22 R23 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-NR20 S(=O)2 -NR22 R23 及-SCF3 ; R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR30 、-C(=O)R30 、-C(=O)OR30 、-C(=O)NR32 R33 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基-(R35 )x 、C6-15 -芳基-(R35 )x 、5-15員雜芳基-(R35 )x 、C3-10 環烷基-(R35 )x 、3-15員雜環烷基-(R35 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R30 、-S(=O)2 NR32 R33 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R30 、-OC(=O)NR32 R33 、-NR30 C(=O)R31 、-NR30 C(=O)OR31 、-NR30 S(=O)2 R31 、-NR30 C(=O)NR32 R33 、-NR30 S(=O)2 NR32 R33 及-SCF3 ; A1 , A2 , A3 , A4 及A5 各獨立為-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -或-O-，其中：(a)當Z1 , Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、C6-15 -芳基-(R45 )x 、5-15員雜芳基-(R45 )x 、C3-10 環烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R40 、-S(=O)2 NR42 R43 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R40 、-OC(=O)NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 、-NR40 C(=O)NR42 R43 、-NR40 S(=O)2 NR42 R43 及-SCF3 ，及(c)Z1 , Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團，其中A6 , A7 , A8 , A9 及A10 係獨立選自鍵結、-CZ4 Z5 -、-C(=O)-、-NZ6 -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -或-O-，其中：(i)當Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 及Z6 之任兩個係位 在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(ii)任何Z4 , Z5 及Z6 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR50 、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、-C(=O)NR52 R53 、-NR50 R51 、C1-6 -烷基-(R55 )x 、C6-15 -芳基-(R55 )x 、5-15員雜芳基-(R55 )x 、C3-10 環烷基-(R55 )x 、3-15員雜環烷基-(R55 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R50 、-S(=O)2 NR52 R53 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R50 、-OC(=O)-NR52 R53 、-NR50 C(=O)R51 、-NR50 C(=O)-OR51 、-NR50 S(=O)2 R51 、-NR50 C(=O)NR52 R53 、-NR50 S(=O)2 NR52 R53 及-SCF3 ; R25 , R35 , R45 及R55 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 、-NR60 C(=O)NR62 R63 、-NR60 S(=O)2 NR62 R63 及-SCF3 ; R10 , R11 , R20 , R21 , R30 , R31 , R40 , R41 , R50 , R51 , R60 及R61 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 - 鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH; R12 , R13 , R22 , R23 , R32 , R33 , R42 , R43 , R52 , R53 , R62 及R63 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH；或R12 與R13 ，R22 與R23 ，R32 與R33 ，R42 與R43 ，R52 與R53 ，或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中該3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH; n在每一存在處係獨立選自0, 1及2；且x在每一存在處係獨立選自0, 1, 2, 3, 4, 5及6；其附帶條件是，化合物不為： 其中R=H或-C(=O)CF3 ； 其中R=Br、Cl、CH3 或CF3 ； 其中R=Br、Cl或CH3 ； 其中X=或 其中R=H、乙基、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 OCH3 、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 NH-C(=O)CH3 、-C(=O)CHF2 、-C(=O)CF3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、、2-吡啶基或S(=O)2 CH3 ，且R'=環丙基、環丁基、-CH2 -環丙基、乙基、-CH(CH3 )2 、丙基、甲基、、-(CH2 )2 OCH3 或；或
作為另一項實例，亦被包含在本發明之範圍內者為式I或II化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 為鹵素、硝基、 C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基或氰基；R2 為選自C1-6 -烷基、X2-6 -炔基、C6-10 -芳基、C5-7 -環烷基及5-7員雜環烷基之基團，其中R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、視情況被一或多個選自C1-6 -烷基與-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基之成員取代之5-15員雜芳基、5-10員雜環烷基、-S(=O)2 NR22 R23 、-NHC(=O)R21 、-NHS(=O)2 R21 及-NHC(=O)NR22 R23 ;R20 , R21 , R22 及R23 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基、C2-6 -炔基及C3-6 -環烷基；R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-OR30 、-C(=O)R30 及-NR30 R31 ;R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及C1-6 -氟烷基；且-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為下式基團：(a)-CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H、鹵素及6-員雜環烷基，(b)-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z1 , Z2 及Z3 係獨立選自H與C1-6 -烷基，(c)-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -，其中Z1 與Z2 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)OH、-C1-6 -烷基-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)-6員雜環烷基-C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基，(d)-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基， (e)-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -，(f)-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -氟烷基、-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-NHC(=O)-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基、-C1-6 -氟烷基-OH、-C1-6 -氟烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，(g)-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -，(h)-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CZ1 Z2 -，其中Z1 , Z2 及Z3 係獨立選自H與C1-6 -烷基，(i)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -，其中Z3 係選自H、-C(=O)C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基，且Z3a 係選自H與C1-6 -烷基，(j)-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -，其中Z3 為C1-6 -烷基，(k)-CH2 -NH-CH2 -CH2 -O-，(l)-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-OC(=O)-C1-6 -烷基，(m)-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -，(n)-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -，(o)-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(p)-C(=O)-NZ3 -CZ1 Z2 -CZ1 Z2 -NZ3a -，其中Z1 , Z2 及Z3 係獨立選自H與C1-6 -烷基，且Z3a 係選自H、C1-6 -烷基及 -C(=O)C1-6 -鹵烷基，(q)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -CH2 -，其中Z3 為C1-6 -烷基，且Z3a 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-OH、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OC(=O)-C1-6 -烷基、-C(=O)-5-員雜芳基、-C1-6 -烷基-C(=O)O-C1-6 -烷基、-C1-6 -氟烷基-OH、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基，(r)-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3a -C(=O)-，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-N(C1-6 烷基)(C1-6 -烷基)及C2-6 -烯基，且Z3a 係選自H與C1-6 -烷基，(s)-NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -CH2 -，其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基及-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基，(t)-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-，其中Z3 係選自H與C1-6 -烷基，(u)-O-CH2 -CH2 -CH2 -O-， 其中X係選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)OC1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中Z3 係選自C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中Z3 係選自H、C1-6 -烷基、-C(=O)C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-CN、-C(=O)C1-6 -鹵烷基、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基， 其中X係選自-CH2 -CH2 -CH2 -與-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -，或 其中X為-C(=O)OC1-6 -烷基；其附帶條件是，化合物不為： 其中R=H或-C(=O)CF3 ； 其中R=Br、Cl、CH3 或CF3 ； 其中R=Br、Cl或CH3 ； 其中X=或； 其中R=H、乙基、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 OCH3 、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 NH-C(=O)CH3 、-C(=O)CHF2 、-C(=O)CF3 、 -C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、、2-吡啶基或S(=O)2 CH3 ，且R'=環丙基、環丁基、-CH2 -環丙基、乙基、-CH(CH3 )2 、丙基、甲基、、-(CH2 )2 OCH3 或；或
作為另一項實例，亦被包含在本發明之範圍內者為式I或II化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 為鹵素、硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基或擬鹵素；R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C6-10 -芳基、C5-7 -環烷基、5-7員雜環烷基及5-10員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、視情況被一或多個選自C1-6 -烷基與-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基之成員取代之5-15員雜芳基、5-10員雜環烷基、-S(=O)2 NR22 R23 、-NHC(=O)R21 、-NHS(=O)2 R21 及-NHC(=O)NR22 R23 ; R20 , R21 , R22 及R23 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、 C1-6 -氟烷基、C2-6 -炔基及C3-6 -環烷基；R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-OR30 、-C(=O)R30 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基及C1-6 -鹵烷基；R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及C1-6 -氟烷基；A1 , A2 及A3 係獨立選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -及-O-; A4 係選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-及-NZ3 -; A5 係選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)2 -及-O-; Z1 , Z3 及Z3 係定義如下：(a)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-C(=O)R40 、-C(=O)NR42 R43 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R40 、-C1-6 -烷基-OR40 、-C1-6 -烷基-OC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)OR40 、-C1-6 -烷基-C(=O)NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NHC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OR40 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、3-15員雜環烷基及-S(=O)2 R40 ，與(b)Z1 , Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團，其中A6 為-CZ4 Z5 -、-NZ6 -或-O-，A7 , A8 及A9 係獨立為鍵結或-CZ4 Z5 -，且A10 為一個鍵結；R40 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、5-員雜芳基、C1-6 -鹵烷基、6-員雜環烷基-C1-6 -烷基及6-員雜環烷基；R42 與R43 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；Z4 與Z5 為H；且Z6 係選自H、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 - 烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基；其附帶條件是，化合物不為： 其中R=H或-C(=O)CF3 ； 其中R=Br、Cl、CH3 或CF3 ； 其中R=Br、Cl或CH3 ； 其中X=或； 其中R=H、乙基、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 OCH3 、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 NH-C(=O)CH3 、-C(=O)CHF2 、-C(=O)CF3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、2-吡啶基或S(=O)2 CH3 ，且R'=環丙基、環丁基、-CH2 -環丙基、乙基、-CH(CH3 )2 、丙基、甲基、、-(CH2 )2 OCH3 或；或(i)
作為另一項實例，亦被包含在本發明之範圍內者為式I或II化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 為鹵素、硝基、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基或擬鹵素；R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C6-10 -芳基、C5-7 -環烷基、5-7員雜環烷基及5-10員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-C(=O)N(C1-6 -烷基-OH)R20 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基、視情況被一或多個選自C1-6 -烷基與-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基之成員取代之5-15員雜芳基、5-10員雜環烷基、-S(=O)2 NR22 R23 、-NHC(=O)R21 、-NHS(=O)2 R21 及-NHC(=O)NR22 R23 ; R20 , R21 , R22 及R23 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基、C2-6 -炔基及C3-6 -環烷基；R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-OR30 、-C(=O)R30 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基及C1-6 -鹵烷基；R3 , R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-OR30 、-C(=O)R30 及-NR30 R31 ;R30 與R31 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基及C1-6 -氟烷基；A1 , A2 , A3 , A4 及A5 係獨立選自-CZ1 Z2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)2 -及-O-; Z1 , Z2 及Z3 係定義如下：(a)任何Z1 , Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-R40 、-C1-6 -烷基-OR40 、-C1-6 -烷基-OC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-C(=O)R40 、-C1-6 -烷基 -C(=O)OR40 、-C1-6 -烷基-C(=O)NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NR42 R43 、-C1-6 -烷基-NHC(=O)R40 、-C1-6 -烷基-CN、C1-6 -鹵烷基、-C1-6 -鹵烷基-OR40 、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R40 、-S(=O)2 NR42 R43 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R40 、-OC(=O)NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 及-SCF3 ，與(b)Z1 , Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團；R40 與R41 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、5-員雜芳基、C1-6 -鹵烷基、6-員雜環烷基-C1-6 -烷基及6-員雜環烷基；R42 與R43 在每一存在處係獨立選自H、視情況被-OH取代之C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及視情況被-OH取代之3-15員雜環烷基；A6 , A7 , A8 , A9 及A10 係獨立選自鍵結、-CZ4 Z5 -、-NZ6 -及-O-; Z4 與Z5 為H；且Z6 係選自H、-C(=O)C3-6 -環烷基、-C(=O)O-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-C3-6 -環烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基；且其中R2 不為被任何下列取代之C1-2 -烷基：(a)吲哚基；(b)單或多取代之吲哚基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-OR、C1-6 -烷基-NR2 及 二甲基二氧伍圜基，其中R在每一存在處係獨立選自H與C1-3 -烷基；(c)苯并三唑基；(d)單或二取代之苯并三唑基，其中各取代基係獨立選自包括C1-6 -烷基；(e)苯基，具有下列取代型式：(i)鄰位，獨立選自H、鹵素及-CF3 ，(ii)間位，獨立選自H、鹵素、乙炔基、-O(C1-6 -烷基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)及吡唑基，及(iii)對位，選自鹵素、-O(C1-6 -烷基)、-O(苯基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)、C1-6 -烷基、CF3 、吡唑基、嗎福啉基、六氫吡基及-S(=O)2 NH2 ；或(f)苯基，具有下列取代型式：(i)鄰位，獨立選自H、鹵素及-CF3 ，(ii)間位，獨立選自鹵素、乙炔基、-O(C1-6 -烷基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)及吡唑基，及(iii)對位，選自H、鹵素、-O(C1-6 -烷基)、-O(苯基)、-C(=O)(C1-3 -烷基)、C1-6 -烷基、CF3 、吡唑基、嗎福啉基、六氫吡基及-S(=O)2 NH2 ；其附帶條件是，化合物不為： 其中R=H或-C(=O)CF3 ； 其中R=Br、Cl、CH3 或CF3 ； 其中R=Br、Cl或CH3 ； 其中X=或 其中R=H、乙基、-C(=O)CH3 、-C(=O)CH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 OCH3 、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)CH2 NHC(=O)CH3 、-C(=O)CHF2 、-C(=O)CF3 、-C(=O)NHCH2 CH3 、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、2-吡啶基或S(=O)2 CH3 ，且R'=環丙基、環丁基、-CH2 -環丙基、乙基、-CH(CH3 )2 、丙基、甲基、-(CH2 )2 OCH3 或；或
於一項具體實施例中，本發明係提供式I化合物，其中該化合物為： 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氫基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺；{7-[5-氯基-4-(2-甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-醋酸甲酯；{7-[5-氯基-4-(2-甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-醋酸；2-(5-氯基-2-{1-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(7,7a,8,9,10,11-六氫-5H-6-氧-11a-氮-二苯并[a,c]環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺；2-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-四氫唑-2-醇；2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；4-氯基-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜 烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-氟-乙基)-2,34,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜 烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-異丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-胺基-3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-12-氧-10-氮-三環井[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十 二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯；2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(12-丙-2-炔基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(12-環丙烷羰基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺； N-{2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯基-4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯；3-氯基-4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯；N-(2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(12-異丙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； N-{(1R,2R)-2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-異丙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(12-第二-丁基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(12-第二-丁基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-異丙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-氯基-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5-氯基-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環井[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(12-第二-丁基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5- 氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-3-甲氧基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(+/-)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(+/-)-2-[5-氯基-2-(12-甲烷磺醯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b1一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7- 基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d)一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； 2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺； 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚烷2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環乙基}-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；7-[5-氯基-4-(5-氯基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4- 基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,3-二乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,3-二乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-丙-2-炔基-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6- 三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-一氮七圜烷-2-酮；2-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環-庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環- 庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮；順式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]-一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-2H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-溴-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-硝基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氰基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氟-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-溴基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-溴基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*,N*4*-雙-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-吡啶-2,4-二胺；順式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-丙醯胺；4-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基 胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-丁醯胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮；5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*4*-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-[2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(2-吡啶-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二 氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1R,2S)-1-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-氫茚-2-醇；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶 -2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d)一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2- 酮；2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；N-(2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙基)-乙醯胺；N-(2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙基)-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙 基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-氰基甲基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*)十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2-氟-乙基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-氰基甲基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺； 2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯磺醯胺；2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-{4-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基}-2,2,2-三氟-乙酮；N-(2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[(1R,8S)-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[(1S,8R)-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺； N-{(1R,2R)-2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-{2-[3-溴基-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-乙基}-甲烷磺醯胺；N-(2-(5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-乙基)-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-乙基}-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1-甲基-乙基)-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-丙基)-甲烷磺醯胺； N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1,1-二甲基-乙基}-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1,1-二甲基-乙基)-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-2-甲基-丙基)-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-甲基-丙基}-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5,N-二甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基-苯甲醯胺；3,5-二氯-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；反式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己醇；反式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己醇；5-氯-N*2*-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-羧酸二甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺； (S)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(R)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺； (2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-異丙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-環丙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-異丙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基-苯甲醯胺；7-[4-(2-乙醯基-苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 反式-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-六氫吡啶-1-基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-5-嗎福啉-4-基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-溴基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基- 苯甲醯胺；N-(反式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環戊基)-甲烷磺醯胺；順式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環戊烷羧酸甲基醯胺；順式-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺；N-{反式-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊基}-甲烷磺醯胺；順式-2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺；2-[5-溴基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺 基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基)-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二乙胺基-乙基)-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基 胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環已基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲 烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4二胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-2,2,2-三氟-乙醯胺；3-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七 圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-1,1-二甲基-脲；2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-2,2,2-三氟-乙醯胺；N*4*-((1R,2R)-2-胺基-環己基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2,2,2-三氟-乙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺；乙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺；環丙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺；丙烷-2-磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}- 環己基)-醯胺；2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲酸異丙酯；(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯；(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(S)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇；N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；{8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺 基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸甲酯；醋酸2-{8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯；N-{2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；醋酸2-{8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-環己基}-甲烷磺醯胺；8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸二甲基醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基- 苯甲醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸二甲基醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氯七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-1-甲基-4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(7-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(R)-3-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二 氮七圜-4-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3,4-二氫-2H-苯并[b]1,4]二氧氮七圜烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-乙基-6,7,8,9-四氫-5-硫-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； N-{2-[3-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5H-5λ *6*-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-{2-[5-氯基-2(5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5H-5λ *6*-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-苯并[f]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{-5-氯基-2-[8-(2-羥基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮苯并-環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}環己基)-甲烷磺醯胺；醋酸2-{2-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-8-基}-乙酯；醋酸2-{2-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基 胺基]-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-8-基}-乙酯；2-{5-氯基-2-[8-(羥基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸異丙基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-(5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸異丙基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺；2-[5-氯基-2--(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲 基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-苯甲酸異丙酯；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；N*4*-[(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4二胺；7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基1-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺； 2-{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺； (2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯2-羧酸甲基醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；1-{4-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸；1-{4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸；2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-((S)-7-乙醯胺基-1-甲氧基-9-酮基-6,7,6,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺 基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-[1,4]二氧陸圜-2-基-甲酮；2-{5-氯基-2-[3-([1.4]二氧陸圜-2-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4二胺；2-[5-氯基-2-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-2H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*4*-(2-乙基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；(1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基-環己烷羧酸醯胺；1S,2R,3S,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4二胺； 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜 烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚 -5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺 醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9- 四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；1-(2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-[(1R,2R)-2-(5-氯基-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺 基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺；1-(2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇；2-{2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基}-乙醇；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1}庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二 胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；5-氯-N*4*(5-氯基-2-甲氧基-苯基-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-嘧啶)-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*,N*4*-雙(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-嘧啶-2,4-二胺；8-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮；2-{{7-[5-氯基-4-[1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺； 5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉--4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基}-乙腈；5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-({5-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-氟-苄基}-乙基-胺基)-乙 醇；2-{7-[5-氯基-4-(3-{[乙基-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-4-氟苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；N,N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2,,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-([5-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-氟-苄基}-乙胺基)-乙醇；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二 氮七圜-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-[(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3[5--氯基-2-(4-氰基甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-[4-環丙基甲基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；8-(5-氯基-4-{3-[(2-羥基-乙胺基)-甲基]-4-甲氧基-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；6-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲烷磺醯基 -7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-{7-[5-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并(d)一氮七圜烯-3-基}-NN-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺；5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-{2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-環丙基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-異丙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺 基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氟基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺 基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(2-氧-5-氮-雙環并[2.2.1]庚-5-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[4-(5-乙基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(3-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氟基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺；{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-醋酸異丙酯；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基 胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(3-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氟-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺；2-{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-3-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2- 基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺；{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-醋酸異丙酯；2-{7-[5-氯基-4-(2,4-二甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[7-(5-氯基-4-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-4-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲胺基-4-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-氟苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-氯基-2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)- 嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[7-(5-氯基-4-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯基-2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯基-2-(5-氯基-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-三氟甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺；2-(1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-乙醯胺；2-(1-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺；5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醇；2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(7-嗎福啉-4- 基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲 烷磺醯胺；N-[(1R,2R)-2-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙腈；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4- 二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-一氮七圜烷-2-酮；(1S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四 氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯；(1S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯；1-{2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯磺醯基}-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[7-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；1-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫 -5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；1-{2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基}-六氫吡啶-3-醇；5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{2-[3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基苯甲醯胺；N-甲基-2-[2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺； N(2)-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺；3-氟基-2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；{3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；4-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-正-丙基-苯甲醯胺；{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙腈；(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-乙腈；2-(7-甲氧基-8-{4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一 氮七圜烯基-7-基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；7-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-{7-[5-氯基-4-(7-甲氧基-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；7-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；7-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺； 5-氯-N(2)-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲酸異丙酯；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；7-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(7-{5-氯基-4-[7-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N(2)-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-2,3,二氫-異吲哚-1-酮；5-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜 烯基-7-基]-N(4)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N(2)-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇；(R)-1-(2-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(S)-1-(2-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)- 四氫吡咯-3-醇；2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(2-吡-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-嘧啶-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-嘧啶-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺； 7-[5-氯基-4-(2-噻唑-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-噻唑-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；7-(5-氯基-4-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*4*-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-唑-5-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-唑-5-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；6-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-1H-嘧啶-2,4-二酮；7-{5-氯基-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(3-吡啶-3-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮； 7-[5-氯基-4-(2-唑-5-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-(7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； 5-氯-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇；5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-正-丙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-正-丙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-正-丙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-正-丙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-正-丙基-苯甲醯胺；N-丁基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺；N-丁基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲醯胺；N-丁基-2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜 烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺；N-丁基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺；N-丁基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇；5-氯-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫 -5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9- 四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯 甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；1-(2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺； 2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇；1-(2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-(2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇；2-{2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基}-乙醇；2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四 氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；1-(2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1- 基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[2-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸異丙酯；2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(5-氯基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；1-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙酮；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯基)-8-甲氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；1-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧 基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8- 甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-乙氧基苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(3-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-氰基甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲烷磺醯基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N- 二甲基-乙醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1-四氫吡咯-1-基-乙酮；4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-四氫吡咯-1-基-乙酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]- 嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；4-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯 -7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；4-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺 基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[7-(5-氯基-4-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺磺醯基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[4-二甲胺基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]- 嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環丙烷羧酸甲基醯胺；1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環丙烷羧酸氰基甲基-醯胺；1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環丙烷羧酸甲基醯胺；1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環丙烷羧酸氰基甲基-醯胺； 2-{7-[5-氯基-4-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{2-[3-(2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸異丙酯；1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{2-[3-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺； 2-{7-[5-氯基-4-(6-甲氧基-2-甲胺基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲胺基-6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(8-酮基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-{3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈；2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；{4-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-乙腈；{4-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-羥基-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；{3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-乙腈；{2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；[C]{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；3-{2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈；3-{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-1,5-苯并二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-丙腈；3-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮 七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-丙腈；4-胺基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙腈；2-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙醯胺；(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-醋酸；8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；4-乙醯胺基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈；{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯氧基}-乙腈；(2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙-基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺 基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈；8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲醯胺；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；3-({2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈；3-({2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈；3-[(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟苯基)-甲基-胺基]-丙腈；3-({2-[5-氯基-2(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1苯并一 氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈；3-({2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈；2-[5-氯基-2-(4-酮基-4,5-二氫-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6,6-二甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7- 基]-嘧啶-2,4-二胺；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[2-(3-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；8-{4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基胺基]-5-氯-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；N(4)-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基]-5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺； 2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；8-[5-氯基-4-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；3-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基 -2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙胺基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；四氫吡咯-1-羧酸{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-醯胺；四氫吡咯-1-羧酸{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-醯胺；2-{5-氯基-2-[(S)-5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[(R)--5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-胺甲基酸甲酯；2-{5-氯基4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-2-[4-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4,5,6-六氫-苯 并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基}-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-胺；7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-1,5,5-三甲基-2-酮基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-{7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(1R,2R,3S,4S)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯2-羧酸醯胺；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯 胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺；2-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；3-胺基-7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]- 環己基}-甲烷磺醯胺；7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺；7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；3-胺基-7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((R)-1-乙基-6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-乙基-6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((R)-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(R)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(S)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2-甲氧基-乙醯胺；(1S,2S,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(R)-3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙 基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(S)-3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(a)-3-(環丙烷羰基-胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(S)-3-(環丙烷羰基-胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；環丙烷羧酸{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-醯胺；2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N(4)-(2-氯苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N(4)-環己基-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；反式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺； 相對-N-((1R,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；相對-N-((1S,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；順式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；相對-N-((1R,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺；順式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺；反式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺；相對-N-((1S,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺； 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；5-氯-N(2)-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N(2)-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮 七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯；2-{5-氯基2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-異丁基-苯甲醯胺；2-{5-氯基2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-二甲胺基-乙基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲醯胺；2-{5-氫基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(4-二甲胺基-丁基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(3-二甲胺基-丙基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙基]-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯 甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸甲酯；3-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；2-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺； 5-溴基-2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；5-溴基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-苯甲醯胺；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；4-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4'-氰基-5-氟-聯苯基-3-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮 七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯；3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯；3-[5-氯基-4-(2-丙-2-炔基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基 胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯；3-{5-氯基-4-[2-氟基-6-甲基胺甲醯基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯；3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯； 3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮；2-[5-氯基-2-(4-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；{8-[4-((1R,2S,3R,4S)-3-胺甲醯基-雙環并[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯；{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯；{8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1- 乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,5,10b-三氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-溴基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-溴基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 2-{5-溴基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；4-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b)一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺；4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺；4-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮 七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺；4-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺；[2-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-乙腈；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；3-氯基-2-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(1-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(1-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺 基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；8-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；N-((順式)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環戊基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-溴基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環 并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；{3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-溴基-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；{2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-甲氧基-3-[4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；{2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙腈；(2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-乙腈；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1-嗎福啉-4-基-乙酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醇；2-(7-{5-氯基-4--[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮；5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2- 嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4二胺；2-(5-氯基-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)2-酮基-乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮；2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮；胺基-醋酸2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙酯；2-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醇；(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙酯； 磷酸單-(2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙基)酯；丙酸2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙酯；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇； 1-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-丙-2-醇；(R)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((S)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(S)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((S)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(S)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((R)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(R)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((R)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-((R)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； (R)-1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(S)-1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b)一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯甲醯胺；{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；{2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙腈；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮； 2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基)-1-異丙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-異丁基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-異丁基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-異丁基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[2-(1-乙醯基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；1-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-乙酮；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； 5-氯-N*2*-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[2-(1-乙醯基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b)一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[2-(1-乙醯基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{2-[1-(2-胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-(5-氯基-2-{1-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醯基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺； 2-{2-[1-(2-胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(四氫吡咯-1-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(四氫吡咯-1-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； 5-氯-N*2*-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[2-(3-乙醯胺基-1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-{8-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-二甲基胺甲醯基甲基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；N7. N-{(1R,2R)-2-[2-(4-乙醯基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二-一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺； N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷-磺醯胺；2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環-[2.2.1庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-(1R,2R)-(2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； N-(1R,2R)-{2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-乙基-甲烷磺醯胺； N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-乙基-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺； 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；3-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-嗎福啉-4-基-苯氧基)-丙腈；3-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-嗎福啉-4-基-苯氧基}-丙腈；2-[5-氯基-2-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2- 基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*4*-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；(1R,2S,3R,4S,5S,6R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5,6-二羥基-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9- 氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[4-(2-烯丙氧基-4-二甲胺基-6-氟苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；N*4*-(2-烯丙氧基-4-二甲胺基-6-氟苯基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-環丙基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 3-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基)-6-氟苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧 啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-甲氧基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-醋酸甲酯；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；8-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-羥基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-2-(9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2- 基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺； {2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；3-溴基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-6,N-二甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-6-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3,4-二氯-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 3-氯基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺；5-第三-丁基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯；(R)-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺；(S)-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺；2-{[5-氟基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5- 甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-4-(1H-吲唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；5-氯基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；5-溴基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4,5-二甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺；2,5-二氯-4-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；4-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲基-異㗁唑-3-羧酸甲基醯胺； 5-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{4-[2-(2-胺基-乙氧基)-6-氟苯基胺基]-5-氯-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；N-(2-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙基)-乙醯胺；2-{5-氯基-4-[2-(5-乙胺基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基胺基]- 嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-甲基-唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-唑-2-基)-噻吩-3-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-4-(2-甲胺基甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；N-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苄基}-N-甲基-乙醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苄基}-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{[5-氟基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基}-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮；8-[5-氯基-4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮；8-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮； 3-氯基-2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2,5-二氯-4-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲胺基甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮；2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺；{2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d1一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 3-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；8-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；3-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺；5-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺；(R)-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺；(S)-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺；2-{[5-氟基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮 七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 3-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[c]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基)-N*4*-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；4-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-5-甲基-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-M-甲基-苯甲醯 胺；3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄基酯；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(4-苄基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[2-酮基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯 甲醯胺；3-[5-氯基-2-(4-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-{5-氯基-2-[2-酮基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(4-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[1-乙基-2-酮基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(1-乙基-4-甲烷磺醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺； 2-{5-氯基-2-[1-乙基-4-(2-羥基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯；2-[2-(1-乙醯基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[2-(1-乙醯基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[2-(1-乙醯基-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 或3-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；或其藥學上可接受之鹽形式。
於一項具體實施例中，本發明係提供式II化合物，其中該化合物為：2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；6-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2 (7), 3,5-三烯-4,12-二羧酸12-乙酯4-甲酯；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2- 酮；2-[5-氯基-2-(3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[2-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}- 苯基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[2-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-[2-(4-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N(2)-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[2-(1-烯丙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-9-基)嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-(2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-9-基)-嘧啶-2,4-二胺；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9- 基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；3-[5-氯基-2-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N(2)-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；9-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺； 5-氯-N*2*-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(3-乙基-7-甲氧基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d] 一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-(5-氯基-2-{1-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醯基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-氟基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；或9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮；或其藥學上可接受之鹽形式。
本發明係提供式I或II化合物之藥學上可接受鹽。式I或II化合物之藥學上可接受酸加成鹽類，包括但不限於衍生自無機酸類之鹽，該無機酸類譬如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸及磷酸，以及衍生自有機酸類之鹽，該有機酸類譬如脂族單-與二羧酸類、苯基取代之烷酸類、羥烷酸類、烷二酸類、芳族酸類及脂族與芳族磺酸類。因此，此種鹽包括但不限於硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸性硫酸鹽、亞 硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、苯甲酸鹽、氯基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及甲烷磺酸鹽。亦意欲涵蓋在內者為胺基酸之鹽，譬如精胺酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等；參閱，例如Berge等人，"醫藥鹽"，醫藥科學期刊,1977; 66: 1-19。
鹼性化合物之酸加成鹽可以習用方式，經由使自由態鹼形式與足量所要之酸接觸以產生鹽而製成。自由態鹼形式可以習用方式，經由使該鹽形式與鹼接觸，並單離自由態鹼而再生。自由態鹼形式係與其個別鹽形式，在某些物理性質上稍有不同，譬如在極性溶劑中之溶解度，但在其他方面，對本發明之目的而言，鹽通常係相當於其個別自由態鹼。
式I化合物之藥學上可接受之鹼加成鹽係以金屬或胺類形成，譬如鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物，或由有機胺類形成。作為陽離子使用之金屬之實例，包括但不限於鈉、鉀、鎂及鈣。適當胺類之實例包括但不限於N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1,2-二胺)、N-甲基葡萄糖胺及普魯卡因；參閱，例如Berge等人，同前 文出處,1977。
酸性化合物之鹼加成鹽可以習用方式，經由使自由態酸形式與足量所要之鹼接觸以產生鹽而製成。自由態酸形式可以習用方式，經由使該鹽形式與酸接觸，並單離自由態酸而再生。自由態酸形式係與其個別鹽形式，在某些物理性質上稍有不同，譬如在極性溶劑中之溶解度，但在其他方面，對本發明之目的而言，鹽通常係相當於其個別自由態酸。
於本發明中之一些化合物可以立體異構物存在，包括對掌異構物、非對映異構物及幾何異構物。幾何異構物包括具有烯基之本發明化合物，其可以反式(entgegen)或順式(zusammen)構形存在，於此種情況中，所有其幾何形式，反式(entgegen)與順式(zusammen)、順式與反式及其混合物係在本發明之範圍內。本發明之一些化合物具有環烷基，其可在超過一個碳原子上經取代，於此種情況中，其所有幾何形式，順式與反式兩者及其混合物，係在本發明之範圍內。所有此等形式，包括(R)、(S)、差向立體異構物、非對映異構物、順式、反式、同側、對側、(E)、(Z)、互變異構物及其混合物，係意欲被涵蓋在本發明之化合物內。
欲被使用於本發明中之化合物可以未溶劑化合形式，以及溶劑化合形式，包括水合形式存在。一般而言，溶劑化合形式，包括水合形式，係相當於未溶劑化合形式，且係意欲被涵蓋在本發明之範圍內。
III.醫藥組合物
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含本發明化合物(例如式I或II化合物或其藥學上可接受之鹽)，伴隨著供其使用之藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。醫藥組合物可含有兩種或多種本發明化合物(意即兩種或多種本發明化合物可一起使用於醫藥組合物中)。醫藥組合物較佳係含有治療上有效量之至少一種本發明化合物。於另一項具體實施例中，此等組合物可用於治療ALK-或c-Met所媒介之病症或症狀。本發明化合物亦可被合併在亦包含可用於治療癌症或另一種ALK-或c-Met所媒介病症之化合物之醫藥組合物中。
本發明化合物可被調配成醫藥組合物，呈漿液、酏劑、懸浮液、粉末、顆粒、片劑、膠囊、糖錠、錠劑、水溶液、乳膏、軟膏、洗劑、凝膠、乳化液等形式。當以定量方式或定性方式度量時，本發明化合物較佳係造成減少與ALK-或c-Met所媒介病症有關聯之徵候或疾病標記。
關於自本發明化合物製備醫藥組合物，藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充作稀釋劑、矯味劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包膠物質。
在粉末中，載劑為細分固體，其係在與細分活性成份(意即本發明化合物)之混合物中。在片劑中，係將活性成份與具有必要黏結性質之載劑，以適當比例混合，並壓實成所要之形狀與大小。
粉末與片劑含有1%至95% (w/w)之活性化合物(意即本發明化合物)。於另一項具體實施例中，活性化合物範圍為5%至70% (w/w)。適當載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可豆脂等。"製劑"一詞係意欲包括活性化合物與包膠物質之配方，該包膠物質係作為載體，提供膠囊，其中具有或未具有其他載劑之活性成份係被該載體圍繞，其係因此與其締合。同樣地，扁囊劑與錠劑係被包含在內。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑及錠劑可作為適於口服投藥之固體劑型使用。
為製備栓劑，係首先使低熔點蠟，譬如脂肪酸甘油酯或可可豆脂之混合物熔解，並使活性成份均勻地分散於其中，譬如藉由攪拌。然後，將熔融態均勻混合物倒入合宜大小之模具中，使其冷卻，於是固化。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液，例如水或水/丙二醇溶液。對非經腸注射而言，可將液體製劑溶解調配在聚乙二醇水溶液中。
適合口服使用之水溶液可經由使活性成份溶解於水中，並按需要添加適當著色劑、矯味劑、安定劑及增稠劑而製成。適合口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份分散於具有黏稠物質之水中而製成，該黏稠物質譬如天然或合成膠質、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他習知懸浮劑。
亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉 化成供口服投藥之液體形式製劑。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。此等製劑除了活性成份以外，可含有著色劑、矯味劑、安定劑、緩衝劑、人造與天然增甜劑、分散劑、增稠劑、促溶劑等。
此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係被細分成含有適當量活性成份之單位劑量。此單位劑型可為包裝製劑，此包裝含有不連續量之製劑，譬如小包片劑、膠囊及在小玻瓶或安瓿瓶中之粉末。單位劑型亦可為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可為適當數目之任何此等包裝形式。
活性成份在單位劑量製劑中之量可根據特定應用及活性成份之功效而改變或調整，從0.1毫克至1000毫克，較佳為1.0毫克至100毫克，或1%至95% (w/w)之單位劑量。若需要，則此組合物亦可含有其他可相容治療劑。
藥學上可接受之載劑係一部份藉由被投予之特定組合物，以及藉由用以投予組合物之特定方法決定。因此，有本發明醫藥組合物之極多種適當配方(參閱，例如Remington：製藥科學與實務 ，第20版,Gennaro等人編著,Lippincott Williams與Wilkins,2000 )。
本發明化合物，單獨或併用其他適當成份，可被製成欲經由吸入而投予之氣溶膠配方(意即其可被"霧化")。可將氣溶膠配方放置在經加壓可接受之推進劑中，譬如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。
適合非經腸投藥之配方，例如藉由靜脈內、肌內、皮內 及皮下途徑，係包括水性與非水性、等滲無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得配方與意欲接受者之血液等滲之溶質，以及水性與非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、安定劑及防腐劑。於本發明之實施上，組合物可例如藉由靜脈內灌注、經口方式、局部方式、腹膜腔內方式、膀胱內或鞘內方式投藥。化合物之配方可呈現在單位劑量或多劑量密封容器中，譬如安瓿瓶與小玻瓶。注射溶液與懸浮液可製自前文所述種類之無菌粉末、顆粒及片劑。
經投予病患之劑量，就本發明而論，應足以在病患中隨著時間達成有利治療回應。劑量係藉由所採用特定化合物之功效與病患之症狀，以及待治療病患之體重或表面積決定。劑量之大小亦藉由在特定病患中伴隨特定化合物投藥之任何不利副作用之存在、性質及程度而決定。在決定欲被投予以治療或預防被治療病症之化合物之有效量時，醫師可評估一些因素，譬如化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病之進展等。一般而言，化合物對典型病患之劑量當量為約1微克/公斤至10毫克/公斤。許多不同投藥方法係為熟諳此藝者所已知。
關於投藥，本發明化合物可在藉由一些因素所決定之速率下投藥，該因素可包括但不限於化合物之LD50 、化合物之藥物動力學作用形態、禁忌藥物及化合物在不同濃度下之副作用，當被施用於廣大與整體病患之健康時。投藥可經由單一或分離劑量達成。
IV.治療之方法
於另一方面，本發明係提供一種治療患有ALK-或c-Met所媒介病症或症狀之病患之方法，其包括：對該病患投予治療上有效量之式I或II化合物或其藥學上可接受之鹽形式。式I或II化合物或其藥學上可接受之鹽形式較佳係以一種包含藥學上可接受載劑之醫藥組合物投予病患。於另一項具體實施例中，ALK-或c-Met所媒介之症狀或病症為癌症。於另一項具體實施例中，ALK-或c-Met所媒介之症狀係選自大細胞淋巴退變瘤、炎性肌成纖維細胞腫瘤、神經膠質母細胞瘤及其他固態腫瘤。於另一項具體實施例中，ALK-或c-Met所媒介之症狀係選自結腸癌、乳癌、腎癌、肺癌、血管瘤、鱗狀細胞髓樣白血病、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤及星細胞瘤。
ALK-或c-Met所媒介之病症或症狀可使用本發明化合物，以預防方式、急性方式及慢性方式治療，依病症或症狀之性質而定。典型上，於各此等方法中之宿主或病患係為人類，惟其他哺乳動物亦可得利於本發明化合物之投藥。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患中治療增生病症之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之式I或II化合物或其藥學上可接受之鹽形式。式I或II化合物或其藥學上可接受之鹽形式較佳係以包含藥學上可接受載劑之醫藥組合物投予病患。在某些具體實施例中，增生病症係被ALK-或c-Met所媒介。在某些具體實施例中，增生病症為癌症。在某些具體實施例中，增生病症係選自大細胞 淋巴退變瘤、炎性肌成纖維細胞腫瘤、神經膠質母細胞瘤及其他固態腫瘤。在某些具體實施例中，增生病症係選自結腸癌、乳癌、腎癌、肺癌、血管瘤、鱗狀細胞髓樣白血病、黑色素瘤、神經膠質母細胞瘤及星細胞瘤。
增生病症可使用本發明化合物，以預防方式、急性方式及慢性方式治療，依病症或症狀之性質而定。典型上，於各此等方法中之宿主或病患係為人類，惟其他哺乳動物亦可得利於本發明化合物之投藥。
式I與II化合物於治療ALK-或c-Met所媒介之病症上係共有共同利用性，及對該利用性所必須之共同核心結構(意即式I與II化合物均為2,4-二胺基嘧啶之衍生物，含有6/7稠合雙環狀環系統)。
在治療應用上，本發明化合物可以極多種口服與非經腸劑型製成並投予。因此，本發明化合物可藉由注射投予，意即以靜脈內方式、肌內方式、皮內方式、皮下方式、十二指腸內方式或腹膜腔內方式。本文中所述之化合物亦可藉吸入，例如以鼻內方式投藥。此外，本發明化合物可以經皮方式投藥。於另一項具體實施例中，本發明化合物係以經口方式傳輸。化合物亦可以直腸方式、面頰方式或藉由吹入傳輸。
被使用於本發明醫藥方法中之化合物可在最初劑量為每日約0.001毫克/公斤至約100毫克/公斤下投藥。於另一項具體實施例中，日服劑量範圍為約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤。但是，劑量可經改變，依病患之需要、被治療症狀 之嚴重性及被採用之化合物而定。對特定狀況之適當劑量之決定係在執業醫師之技術範圍內。一般而言，治療係以較少劑量起始，其係低於此化合物之最適宜劑量。然後，藉由小增量，增加此劑量，直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。為方便起見，若需要，可將總日服劑量區分，並在一天期間分次投藥。
V.化學
除非另有指出，否則所有試劑與溶劑均得自商業來源，並以剛收到時之情況使用。1 H NMR係在Bruker Avance上，於400 MHz下，在以作為內標準之四甲基矽烷指示之溶劑中獲得。分析HPLC係使用Zorbax RX-C8, 5×150毫米管柱，以乙腈與含有0.1%三氟醋酸之水之混合物溶離，使用10-100%之梯度液操作。LCMS結果係在兩種儀器之任一種上獲得。首先，在顯示LCMS滯留時間之實例中，分析係於具有2.1毫米x50毫米Waters Aquity UPLC BEH C18 1.7微米管柱之Waters Aquity Ultra Performance LC上進行。標的柱溫為45℃，其中操作時間為兩(2)分鐘，0.600毫升/分鐘之流率，及5%(0.1%甲酸/水)：95%(乙腈/0.1%甲酸)之溶劑混合物。質量光譜法數據係在Micromass LC-ZQ 2000四極質譜儀上獲得。其次，在未顯示LCMS滯留時間之實例中，分析係於Bruker Esquire 200離子阱上進行。自動化管柱層析係在CombiFlash相關物件(ISCO公司)上進行。熔點係在Mel-Temp裝置上取得，而未經校正。
合成
本發明化合物可以熟諳有機合成技藝者所習知之多種方 式製備。本發明化合物可使用下文所述之方法，以及使用熟諳有機化學技藝者已知之方法或如熟諳此藝者所明瞭之其變型進行合成。較佳方法包括但不限於下文所述者或被其所限制。
本發明化合物可使用此段落中所述之反應與技術製備。反應係在適合試劑之溶劑中進行，且所採用之物質係適用於被達成之轉變。而且，在下文合成方法之描述中，應明瞭的是，所有提出之反應條件，包括溶劑之選擇、反應氣層、反應溫度、實驗之延續時間及處理程序，係經選擇為對於該反應為標準之條件，其應為熟諳有機合成技藝者所立即明瞭。
應明瞭的是，本文中所述之實例與具體實施例係僅供說明目的用，而在明白後之各種修正或改變將為熟諳此藝者所由然心生，且係欲被包含在本申請案之精神與範圍及隨文所附請求項之範圍內。
式I或II化合物可得自氯基嘧啶衍生物，譬如式2 化合物與適當苯胺(式1 或3 化合物)，使用適當酸，在醇性溶劑中，使用無論是熱或微波加熱。典型酸類包括但不限於鹽酸、對-甲苯磺酸(p-TsOH)及樟腦磺酸。典型上使用之溶劑包括但不限於乙醇、異丙醇及甲氧基乙醇。
苯胺類，譬如式1 或3 化合物(圖式2)，可製自芳族系統，譬如式4 或5 化合物，經由硝化作用擬案，接著為還原作用。典型硝化作用條件係涉及使用試劑，譬如硝酸/硫酸或硝酸鉀/三氟醋酸酐。還原作用可藉由試劑，譬如氫，與金屬觸媒(Pt、Pd或Ni)，或肼，於金屬譬如Pd存在下達成，但不限於此等條件。或者，苯胺可由於適當官能基化之羧酸酯(式6 與7 化合物)，經由Curtius重排而發生。典型上，Curtius重排可藉由試劑，譬如疊氮化二苯基磷醯或氯甲酸異丁酯/疊氮化鈉，接著於各情況中加熱而達成。或者，代替式6 或7 羧酸酯，類似羧醯胺可經由Wolff重排被轉變成胺。上文與下文所列示之此等轉變係為熟諳有機合成技藝者所習知，且可參閱參考資料，譬如合成有機操作法：綜合有機轉變.官能基製備法之指引.Larock, R. C. (1989), (VCH, Weinheim)。
具有6/7稠合芳族環系統之本發明化合物，譬如式4-7 化合物，可得自一般熟諳此藝者所已知之多種合成方法。下述方法係描述式1 與3 苯胺之合成，其接著可被使用於圖式1中所述之方法中，而得本發明化合物。例如，式4 或5 之1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮可藉由如圖式3中所概述之合成順序製成，以形成適當官能基化之環系統。四氫萘酮系統，譬如式8 化合物或其官能基化衍生物，其Schmidt或Beckmann重排係獲得式9 之1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮上圜烯-2-酮。硝化作用係獲得10 ，其接著為醯胺氮之官能基化作用(在此圖式中為烷基，但不限於烷基)與硝基之還原作用。區域異構性之2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(15) 可按照類似順序製成，其可適當地經官能基化。
四氫萘酮類，具有經連接至芳族環之官能基，包括但不限於-OCH3 、-CH3 、乙基及-OCF3 ，及/或對飽和部份之附加基團，包括但不限於甲基、二甲基及乙基，可使用類似順序製成。例如(圖式4)，5-甲氧基四氫萘酮16 與4,4-二甲基四氫萘酮兩者，使用此順序，個別提供20/21 與25 。以類似方式，使用譬如圖式4中所述之順序，5-, 6-, 7-或8-取代之四氫萘酮類可用以製備適當苯胺。
式1 或3 化合物，其中此環系統為2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯及其官能基化衍生物，可按圖式6製成，其中式24 化合物(或其官能基化衍生物)可以硼烷還原。然後，適當官能基化作用與還原作用係提供式27 化合物及其官能基化衍生物。
式1 苯胺，其中此環系統為2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮- 苯并[e]薁-8-基胺或7,7a,8,9,10,11-六氫-5H-6-氧-1,1a-氮-二苯并[a,c]環庚烯-3-基胺，及其官能基化衍生物，可藉由採用如由Mueller, W.等人在Helvetica Chimica Acta, 1982 ,65 , 2118中所述之類似程序製成。這獲得式31 化合物(圖式7)及其官能基化衍生物。此操作法可從羥甲基四氫吡咯系統(意即29 及其官能基化衍生物)延伸至較大環，譬如六氫吡啶類，而得7,7a,8,9,10,11-六氫-5H-6-氧-11a-氮-二苯并[a,c]環庚烯-3-基胺類及其官能基化衍生物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，及其官能基化衍生物，可按圖式8製成。一氮七圜烯環係經過式33 二甲烷磺酸酯或其官能基化衍生物以氨之雙重置換而形成。硝化作用與官能基化作用，接著為還原作用，獲得式36 化合物及其官能基化衍生物。
2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯之官能基化衍生物可使用一般熟諳此藝者已知之方法製成。例如，式41 化合物及其官能基化衍生物可按照圖式9製成，使用Friedel-Crafts分子 內醯化作用，獲得式39 化合物及其官能基化衍生物，其可被還原、硝化及官能基化(例如但不限於：烷基化作用、醯化作用、磺醯化作用)，獲得式41 化合物及其官能基化衍生物。式40 化合物及其官能基化衍生物亦可使用亦概述於圖式9中之替代順序，自(甲氧苯基)醋酸衍生物42 或其官能基化衍生物開始而製成。式43 化合物及其官能基化衍生物可藉類似由Reiffen, M.等人在J. Med. Chem ,1990 ,33 , 1496-1504中所述之程序獲得。式43 化合物及其官能基化衍生物可在兩個步驟中被還原成式40 化合物及其官能基化衍生物。式1 或3 化合物，其中此環系統為8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮，及其官能基化衍生物，可製自43 或其官能基化衍生物，並轉變成式45 化合物及其官能基化衍生物。式43 化合物及其官能基化衍生物亦可被轉變成式47 化合物及其官能基化衍生物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺，及其官能基化衍生物，可自式48 化合物及其官能基化衍生物開始而製成(圖式10)，其可藉文獻上已知之方法(例如O'Donnell, Christopher J.等人，關於合成1,5-甲烷基-與1,5-乙烷并-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯之一般途徑.J. Org. Chem .2004 ,69 , 5756-5759)製成。硝化作用、官能基化作用及還原作用係提供式50 化合物及其官能基化衍生物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*] 十三-2,4,6-三烯，及其官能基化衍生物，可自式51 化合物或其官能基化衍生物開始而製成(圖式11)，其可藉文獻上已知之方法(O'Donnell, Christopher J.等人，關於合成1,5-甲烷基-與1,5-乙烷并-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯之一般途徑.J. Org. Chem .,2004 ,69 (17), 5756-5759)製成。進一步官能基化作用可例如經由Coe, J.W.等人,J. Med. Chem ,2005 ,48 , 3474-3477之方法達成，其係提供式53 化合物之10-烷基、4-苯胺基衍生物，及其官能基化衍生物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(圖式12)，及其官能基化衍生物，係可按照圖式8中所概述之類似程序獲得，其中一氮七圜烯環係經由以氨之雙-甲烷磺酸酯置換而被環化。同樣地，式55 化合物及其官能基化衍生物之環化作用係提供式56 化合物及其官能基化衍生物。硝化作用、官能基化作用及還原作用係提供式58 化合物及其官能基化衍生物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(圖式13)，及其官能基化衍生物， 可藉文獻上已知之方法(例如Gary L. Grunewald, Daniel J. Sall, James A. Monn,"構形上經限定之腎上腺素能劑.13.苯基乙醇胺N-轉甲基酶藉由苄基胺類之抑制之構形與立體方面"J.Med. Chem .1988 ;31(2) ; 433-444)製成。59 或其官能基化衍生物之Michael加成至2-甲氧基亞甲基-丙二酸二甲酯或其官能基化衍生物，獲得60 及其官能基化衍生物。Diels-Alder環化作用，接著為二氧化碳之失去，係提供式61 化合物及其官能基化衍生物。此羧酸酯之Curtius重排係提供式62 化合物及其官能基化衍生物，其可被轉變成式63 化合物及其官能基化衍生物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為8-胺基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮，及其官能基化衍生物，可根據圖式14製成。酚64 或其官能基化衍生物之Mitsunobu烷基化作用，接著為酯之皂化作用，獲得酸67 及其官能基化衍生物。一級胺之去除保護獲得環化作用先質，其係使用與BOP/HOBt之偶合，獲得3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮環系統及其官能基化衍生物。如前文所述之處理係獲得式69 與70 化合物及其官能基化衍生物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺，及其官能基化衍生物，可根據圖式15製成。乙醇胺以71 或其官能基化衍生物之還原性烷基化作用，接著為以TBAF之環化作用，及後續處理，獲得式75 化合物及其官能基化衍生物。
類似圖式16中所概述之方式，可製成式1 或3 化合物，其中此環系統為6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(意即式80 化合物)，及其官能基化衍生物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(意即式84 與88 化合物)與8-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(意即式91 化合物)，及其官能基化衍生物，可按圖式17中所概述製成。此等化合物係以下述方式製成，添加適當官能基化之二胺至氟-硝基苯甲酸衍生物(例如81 )，獲得82 及其官能基化衍生物。此二胺可被烷基官能基化，如所示但不限於此。經適當保護之受質對於此等環系統之建構亦有效。式91 化合物及其官能基化衍生物可經由官能基化作用與還原作用得自82 。式84 化合物及其官能基化衍生物係可藉由硼烷還原作用與適當官能基處理而獲得。式88 及其官能基化衍生物之經取代類似物係可按照文獻上已知之程序(例如Baudoin, O.等人，"鄰位取代苯基鹵化物之鈀催化氧硼基化作用及應用至2,2'-二取代聯苯之單鍋合成"J. Org. Chem .,2000 65(26) , 9268-9271; Fang, Hao等人，"立體位阻之芳基二羥基硼烷之有效合成"Tetrahedron Lett .,2005 ,46 (10), 1671-1674)獲得。例如，式86 化合物及其官能基化衍生物可經溴化，接著為鈀催化之二羥基硼烷酯形成。式87 二羥基硼烷酯化合物及其官能基化衍生物之氧化作用，與適當官能基處理，獲得式88 化合物及其官能基化衍生物。式84 或88 化合物及其官能基化衍生物可被添加至式2 之適當氯基嘧啶，然後，亦在此階段下經官能基化，獲得式90 化合物及其官能基化衍生物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為7-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，及其官能基化衍生物，可按圖式18中所概述製成。此順序係類似圖式17中所述者，惟2-氟基-5-硝基-苯甲酸或其官能基化衍生物係作為起始物質使用。類似官能基處理及與式2 化合物之反應，產生具有7-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮或2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺環系統之本發明化合物，及其官能基化衍生物。此環系統6-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮及其官能基化衍生物亦可經由以類似順序，使用2-氟基-6-硝基-苯甲酸或其官能基化衍生物作為起始物質製成。
式1 或3 化合物，其中此環系統為2-胺基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮或6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺或7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺，及其官能基化衍生物，可使用如圖式19中所概述之順序製成。此係類似文獻上已知之順序(例如F. Yoshii等人,Helv. Chim. Acta ,2001 ,84 , 2051-2063與P. Belanger等人,J. Org. Chem .,1982 ,47 , 4329-4334)。1,2-雙-溴基甲基-苯或其官能基化衍生物可被置換及脫羧基化，而得式99 化合物及其官能基化衍生物；硝化作用獲得式100 化合物及其官能基化衍生物。酮可被轉化成式101 二氟化合物、式102 酮基衍生物及其官能基化衍生物，或進行還原胺化作用成為式103 化合物及其官能基化衍生物。式100 酮亦可被轉化成一級胺，然後官能基化。
式1 或3 化合物，其中此環系統為7-胺基-1,2,4,5-四氫-(2,4)-苯并二氮七圜-3-酮，及其官能基化衍生物，可如由Keenan等人在J. Med. Chem .,1999 ,42 , 545中所述製成(圖式20)。使已製成之中間物偶合至式2 化合物，而得本發明之化合物。
式2 化合物可以多種方式製備。例如，可使式111 之R2 -胺偶合至式112 化合物，使用無機鹼，譬如K2 CO3 ，或有機鹼，譬如Hunig氏鹼，在多種溶劑中，譬如極性非質子性溶劑，譬如THF、RMP或DMF(圖式21)。此圖式係對於胺類有效，其中R2 為例如C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、C3-10 -環烷基、雜環烷基及雜芳基，及其官能基化衍生物，其中R2 基團係被一或多個官能基取代。製備式111 之R2 -胺類之方法係為一般熟諳此項技藝者所習知。
例如，式2 化合物，其中R2 為經取代之苯甲醯胺，可根據圖式22製成。視情況經官能基化之式113 羧基苯胺甲酸酐類可以胺開環反應，被轉化成式114 之2-胺基苯甲醯胺。此等可與式112 化合物反應，獲得式115 化合物。
式2 化合物，其中R2 為經取代之碳環或雜環，其係以經取代之胺或羧醯胺部份基團官能基化，可根據圖式23製成。式116 或117 之碳環或雜環可經部份或完全飽和，及/或經橋接及/或稠合至另一個環，且可涵蓋3-15員環之多種環大小，及可視情況經取代。製備此等化合物之方法係為一般熟諳此項技藝者所習知。
例如，關於製備式116 及/或117 化合物，及/或其容易地被轉化成式116 及/或117 化合物之先質之單一異構物產物之方法，包括但不限於(a)Bennani, Youssef L. & Hanessian, Stephen,"關於催化作用作為對掌性試劑、骨架及配位體之反式-1,2-二胺基環己烷衍生物：不對稱合成與分子辨識上之應用"，化學回顧 1997 , 97, 3161-3195; (b)"β-胺基酸之對掌選擇性合成"E. Juaristi編著(1997), Wiley-VCH, New York, N. Y.; (c)Chandrasekhar, Srivari等人，"順式-β-正烯胺基酸之寡聚物：β-胺鏈擬似物之形成"，化學通信 ,2006, 14 , 1548-1550，及(d)Davies, Stephen G等人,"(-)-(1R,2S)-西斯戊黴素(cispentacin)及相關順式-與反式-2-胺基環戊烷-與環己烷-1-羧酸類之不對稱合成"，化學學會期刊,Perkin會報1：有機與生物有機化學(1972-199), 1994 ,11, 1411-15中所述之方法。
式3 化合物，其中此環系統為1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，及其官能基化衍生物，可按照圖式24中所概述之順序製成。
2-氟基-6-硝基苯甲酸120 或其官能基化衍生物可於TMS-重氮甲烷存在下被酯化，而得式121 之所要酯及其官能基化衍生物。環化作用可經由將產物，於N,N-二甲基乙二胺存在下加熱而達成，獲得式122 之所要硝基-苯并一氮七圜烯酮及其官能基化衍生物。在硝基之還原作用後，係獲得所形 成之式123 苯胺或其官能基化衍生物，並可與各種二氯嘧啶化合物反應，獲得所要之標的。代替N,N-二甲基乙二胺，可以其他二胺取代，獲得1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮環系統上之各種取代型式。
式3化合物，其中此環系統為2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺，及其官能基化衍生物，可根據圖式25製成。式120 化合物及其官能基化衍生物可被環化成式124 化合物及其官能基化衍生物，其可經還原，獲得式125 化合物及其官能基化衍生物。醯化作用與還原作用獲得式127 化合物及其官能基化衍生物，具有2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺環結構。
式3 化合物，其中此環系統為2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺，及其官能基化衍生物，可按照圖式26中之概述製成。式128 化合物或其官能基化衍生物之Claisen重排，接著為三氟甲烷磺酸鹽形成，及與烯丙基三丁基錫之Stille反應，獲得式131 化合物及其官能基化衍生物。臭氧分解及以氨(或相當物)之還原胺化作用，係產生所要之環系統，其可在硝基上經還原，以提供式133 化合物及其官能基化衍生物。
式3 化合物，其中此環系統為2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺，及其官能基化衍生物，可根據圖式27製成。式134 化合物或其官能基化衍生物之烷基化作用，係提供式135 化合物及其官能基化衍生物。Claisen重排與烯丙基化作用係提供式137 化合物及其官能基化衍生物。使用烯烴交換之環化作用係提供式138 化合物及其官能基化衍生物，其可進行硝基物種之還原作用，而得所要之式139 化合物及其官能基化衍生物。
式3 化合物，其中此環系統為6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1,7-二胺或7-取代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1,7-二胺，及其 官能基化衍生物，可按圖式28中所概述製成。式140 化合物或其官能基化衍生物之雙還原作用，係獲得式141 二醇及其官能基化衍生物。雙-溴化作用及與式143 化合物或其官能基化衍生物之縮合，在雙-脫羧作用之後，獲得式144 化合物及其官能基化衍生物。還原作用係提供所要式145 之6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1,7-二胺及其官能基化衍生物。式144 化合物及其官能基化衍生物可以胺，在還原條件下處理，其中多種係為熟諳有機合成技藝者所已知，以提供式146 之胺取代化合物及其官能基化衍生物。還原作用係接著提供式147 化合物及其官能基化衍生物。
關於式1 或3 化合物，其中此環系統為N-((S)-2-胺基-1-甲氧基-9-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-乙醯胺(圖式29)，可以下述方式製成，式148 化合物與式149 化合物之Wittig反 應，提供式150 化合物。還原作用、保護基處理及以多磷酸之環化作用，係提供式153 化合物。硝化作用與總體還原作用/脫鹵素作用係提供式155 化合物。
式2 化合物，其中此環系統為[3-(1H-苯并咪唑-2-基)雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(圖式30)，可製自式156 之經保護衍生物。與苯二胺之縮合，及去除保護，係提供式159 化合物，其接著係與三氯嘧啶反應，以提供式160 化合物。
式2 化合物，其中此環系統為經取代之2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(圖式31)，可藉由添加吡唑至式161 化合物而製成。還原作用，及添加至三氯嘧啶，係提供式164 化合物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,6-二胺或6-烷氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺，可自式165 之適當取代四氫萘酮構成，經由Wittig反應與鉈所媒介之環擴大(J. Med. Chem ,1981 ,24 , 429)，獲得式167 化合物。在硝化作用與官能基化作用之後，可製成式169 與170 化合物。
式2 化合物，其中此環系統為2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯磺醯胺(圖式33)，可經由適當取代之胺添加至式171 化合物而製成。還原作用，及添加至三氯嘧啶，獲得式174 化合物。
式2 化合物，其中此環系統為(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-烷基磺醯基-苯基)-胺，可類似圖式34中之順序製成。式175 化合 物以適當硫醇之置換，接著氧化成碸、還原作用及添加至三氯嘧啶，係獲得式177 化合物。
式2 化合物，其中此環系統為經取代之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基-胺，可類似圖式35中所概述之順序製成。在式178 化合物中之氯以適當親核劑Nu1 H)置換，接著為還原作用或另一種親核劑添加，係提供式179 苯胺，其係於添加至三氯嘧啶時獲得式180 化合物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為6,7-二氫-9H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-8-酮或7-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(圖式36 )，可製自式181化合物，藉由Schmidt反應與還原作用，獲得式184 與185 化合物。適當取代可使用熟諳此藝者已知之方法安裝。
式1 或3 化合物，其中此環系統為8-胺基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮，可類似圖式37 中之順序製成。一氮四圜酮以式186 化合物之開環作用，產生8-員環。醯化作用，硝化作用，然後為去除保護，官能基化，接著為還原作用，係提供式191 化合物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為9-胺基-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-4-酮或4,5-二氫-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺，可按圖式38中所概述製成。式192 化合物之苯胺之保護成吡咯，接著為烷基化作用與皂化作用，係提供式195 化合物。以PCl5 之環化作用，與還原作用，係提供式197 與198 化合物。
式1 或3 化合物，其具有環系統3-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(圖式39)，可製自式199 化合物，經由碘化作用，及以疊氮化物之置換，獲得式201 化合物。還原作用與官能基化，接著為硝基還原作用，獲得式204 化合物。
含有環系統2-胺基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮之式1 或3 化合物(圖式40) 可製自式205 化合物，藉由以氯化草醯之環形成、硝化作用、官能基化及還原作用，獲得式209 化合物。
式2 化合物，其中此環系統為雜芳基醯胺基系統，係概述於圖式41中。式210 之羧酸酯可被酯化，然後硝化，獲得式212 化合物。還原作用，及添加至三氯嘧啶，獲得式214 化合物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁，可製自式215 化合物，藉由形成BOC衍生物，然後是硫醯胺與Lawesson氏試劑，接著為S-烷基化作用。縮合與環化作用係提供式220 化合物。
以式221 區域異構性內醯胺之類似順序，可用以製備具有5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁環系統之式226 化合物(圖式43)，在式1 或3 之系列中。
式1 或3 化合物，其中此環系統為8-胺基-4-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，可製自式227 化合物(圖式44)。氰化作用，接著為還原作用，獲得式229 化合物。官能基化作用與環化作用獲得式231 化合物。在此階段下之官能基化作用可於R2上提供多種基團，且還原作用係提供式232 化合物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為8-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-3-酮(圖式45)，可按照從式233 化合物起之順序製成。以甘胺酸甲酯置換氟，接著為醯化作用、還原作用及還原性環化作用，獲得式237 化合物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為3-胺基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮，可按照圖式46中所概述之順序，自式238 化合物開始而製成。酯化作用，接著為同系化作用，獲得式239 化合物。硝基之還原成苯胺，與環化作用，獲得式242 化合物。胺基甲酸酯氮之官能基化作用，與Curtius重排，產生式246 化合物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺，可經由式247 四氫萘酮之硝化作用，接著為Beckman重排而製成，獲得7-員內醯胺。硝基之官能基化作用與還原作用獲得式X251 化合物。內醯胺可經 還原，而得式250 化合物，其在類似順序之後，獲得式252 化合物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為甲氧基取代之1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，可按照圖式48中所概述之順序製成。以式253 化合物之還原胺化作用，接著為式255 化合物之皂化作用與環化作用。Schmidt環擴大與硝化作用係提供式258 與259 之可分離區域異構性衍生物，其可經過標準官能基轉換作用處理，獲得式260 與261 化合物。
式1 或3 化合物，其中此環系統為經取代之6,7,8,9-四氫-5- 氧-9-氮-苯并環庚烯，可製自式262 化合物，經由還原作用，接著為Mitsunobu置換與烷基性環化作用，獲得式264 化合物。
式1 或3 化合物，其含有環系統6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-基胺(圖式50)，可藉由式265 化合物之雙-烷基化作用製成。氧化性分裂成酮，與還原胺化作用，獲得式268 化合物，其在標準處理後，獲得式269 化合物。
VI.生物學 ALK激酶檢測
實例化合物係經測試關於其抑制桿狀病毒所表現ALK之激酶活性之能力，使用關於trkA在Angeles, T. S.等人，Anal.Biochem .1996 ,236 , 49-55中所報告之ELISA擬案之修正，其係以全文併於本文供參考。經產生作為具有谷胱甘肽S-轉移酶(GST)之融合蛋白質之受質磷脂酶C-γ (PLC-γ)之磷醯化作用，如在Rotin, D.等人,EMBO J .1992 ,11 , 559-567中所報告者，其係以全文併於本文供參考，係以銪標識之抗-磷酸酪 胺酸抗體檢出，並藉由時間解析螢光(TRF)度量。簡言之，係將各96-井板以100微升/井之Tris-緩衝鹽水(TBS)中之10微克/毫升受質(磷脂酶C-γ)塗覆。接著將包含20 mM HEPES (pH 7.2), 1 μM ATP(Km 含量),5 mM MnCl2 , 0.1% BSA, 2.5% DMSO及不同濃度之待測化合物之檢測混合物(總體積=100微升/井)添加至檢測板中。反應係藉由添加酵素(30毫微克/毫升ALK)引發，並允許在37℃下進行15分鐘。經磷醯基化產物之偵測係藉由添加100微升/井經Eu-N1標識之PT66抗體(Perkin Elmer#AD0041)進行。在37℃下之培養係接著進行一(1)小時，然後添加100微升加強溶液(Wallac#1244-105)。將板溫和地攪拌，且在三十分鐘後，所形成溶液之螢光係使用EnVision 2100(或2102)多標識板讀取器(Perkin Elmer)度量。
數據分析係使用ActivityBase (IDBS, Guilford, UK)進行。IC50 值係經由繪製抑制百分比對化合物濃度之log10 圖，並吻合至XLFit (IDBS, Guilford, UK)中之非線性回歸S形劑量-回應(可變斜率)方程式計算而得。
c-Met激酶檢測
c-Met之激酶活性係使用如同關於ALK之相同方法評估，具有下列修正：將板以20微克/毫升磷脂酶C-γ塗覆，且檢測混合物包含50 mM HEPES (pH 7.2), 50 mM NaCl, 1 μM ATP (Km 含量),4 mM MnCl2 , 0.01% TritonX-100, 0.02% BSA, 2.5% DMSO。反應係以10毫微克/毫升c-Met(細胞質功能部位,Invitrogen公司#PV3143)引發。
結果
關於實例化合物之生物數據係呈現於下表1中。
式I或II化合物在ALK激酶檢測中較佳具有IC50 為10 μM-1 μM。式I或II化合物在ALK激酶檢測中更佳具有IC50 <10 μM。式I或II化合物在ALK激酶檢測中更佳具有IC50 為1 μM-0.1 μM。式I或II化合物在ALK激酶檢測中更佳具有IC50 <1 μM。式I或II化合物在ALK激酶檢測中更佳具有IC50 <0.1 μM。
式I或II化合物在c-Met激酶檢測中較佳具有IC50 為10 μM-1 μM。式I或II化合物在c-Met激酶檢測中更佳具有IC50 <10 μM。式I或II化合物在c-Met激酶檢測中更佳具有IC50 為1 μM-0.1 μM。式I或II化合物在c-Met激酶檢測中更佳具有IC50 <1 μM。式I或II化合物在c-Met激酶檢測中更佳具有IC50 <0.1 μM。
 實例 實例1. 2-[5-氯基2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1a)將1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(406毫克，2.52毫莫耳)添加至硝酸(5毫升)與硫酸(7毫升)之經冷卻(0℃)混合物中。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後倒入水(50毫升)中，並以醋酸乙酯(50毫升)萃取。將有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，並以水一次，及濃縮成黃色固體。以醚研製，獲得7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為灰白色固體276毫克(53%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.10 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09-8.16 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.20-2.38 (m, 4H); MS (m/e)207 (M+1).
1b)使7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(200毫克，0.97毫莫耳)溶於無水DMF(3毫升)中，並以氫化鈉(60%，在礦油中，58毫克，1.45毫莫耳)，接著以碘化甲烷(0.5毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後於醋酸乙酯(30毫升)與水(30毫升)之間作分液處理。以水(30毫升)洗滌一次，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，獲得黃色殘留物。藉預備之TLC純化(40% EtOAc/己烷)，獲得1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為白色固體185毫克(87%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.14-8.24 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.06-2.25 (m, 4H); MS (m/e)221 (M+1).
1c)使1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(185毫克，0.84毫莫耳)溶於乙醇(3.5毫升)中。然後添加10%鈀/碳(50毫克)與肼水合物(1毫升)，並將混合物加熱至回流，歷經2小時。於冷卻至室溫後，接著經過矽藻土過濾混合物，及濃縮，而得7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為透明油166毫克。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 6.92-6.97 (m, 1H), 6.42-6.50 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.90-2.16 (m, 6H); MS (m/e)221 (M+1).
1d)將2-胺基-N-甲基-苯甲醯胺(1.5克，10毫莫耳)與2,4,5-三氯-嘧啶(1.31當量)在DMF(30毫升)中合併。添加碳酸鉀(1.3當量)，將混合物加熱至75℃，歷經4.5小時，並於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，且過濾因而發生之白色沉澱物，並乾燥，而得2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(2.7克，92%)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.19 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.50 (d, J=1.5 Hz, 3H).
1e)使7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(166毫克，0.87毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(259毫克，0.87毫莫耳)懸浮於2-甲氧基乙醇(9毫升)中，並加熱至120℃，歷經18小時。濃縮，獲得褐色殘留物。藉預備之TLC純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得稍微不純之黃色油，接著，將其以丙酮研製，而得標題化合物，為白色固體45毫克(11%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.58 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.64-8.81 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.42-7.59 (m, 3H), 7.12-7.26 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.74-2.80 (m, 2H), 2.49-2.60 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 5H); MS (m/e)451 (M+1)；熔點244-246℃.
實例2. 2-[5-氯基2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
2a)按照類似1c之程序，使7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮轉化成7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，按照類似1e之程序，使其轉化成2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.56 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.24 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14(dd, J=7.13與7.15 Hz, 1H),6.87 (d, J=8.54 Hz), 2.8 (d, J=4.33 Hz, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.13 (m, 4H); MS (m/e)437, 438 (M+H)；熔點283C.
實例3. 2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
3a)按照類似1a之程序，使6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(根據文獻上之程序合成：醯基化四氫苯并一氮七圜烯之動態與靜態構形分析.Hassner, Alfred; Amit, Boaz; Marks, Vered; Gottlieb, Hugo E.有機化學期刊(2003), 68(18), 6853-6858)轉化成6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，按照類似1c之程序，使其轉化成7-胺基-6-甲氧基 -1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，按照類似1e之程序，使其轉化成2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.08 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.25 Hz), 8.21 (d, J=8.64 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (m, H), 7.11 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.71 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.25 (m, 2H); MS (m/e)437, 438 (M+H)；
實例4. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
4a)將2-胺基-N-甲基-苯磺醯胺(2.93，15.75毫莫耳)、2,4,5-三氯嘧啶(2.9克，15.84毫莫耳)及K2 CO3 (4.5克，32.6毫莫耳)在無水DMF(25毫升)中之混合物於45℃下攪拌15小時。移除溶劑，且使殘留物溶於水中，並自醋酸乙酯萃取兩次。以水及鹽水洗滌合併之有機物。於脫水乾燥後，移除溶劑。在以醚研製，並過濾後，獲得產物2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺7，為白色固體(2.6克，50%)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.61 (s, 1H), 8.6 (d=12.89 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 1.66 (br s, 1H), 2.66 (s, 3H).
4b)使7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(160毫克，0.84毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺(280毫克，0.84毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(0.21毫升，0.84毫莫耳)溶於2-甲氧基乙醇(4毫升)中，並加熱至120℃，歷經5小時。使混合物濃縮成褐色固體。預備之TLC (5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得褐色殘留物，將其以MeOH/CH2 Cl2 研製成2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺，白色固體58毫克(14%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.58 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.32-8.58 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.45-7.90 (m, 5H), 7.23-7.37 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.39-2.60 (m, 5H), 1.92-2.18 (m, 4H); MS (m/e)487 (M+1)；滯留時間7.65分鐘；熔點175-177℃.
實例5. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
5a)按照類似4b之程序，使7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.47 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.54 Hz, 1H), 3.29 (m, 3H), 2.55-2.43(m伴隨著溶劑吸收峰,2H), 2.07 (m, 4H); MS (m/e)473, 474 (M+H)；熔點276-282℃.
實例6. 2-[5-氯基2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺
6a)按照類似1d之程序，使2-胺基-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺(根據文獻上之程序合成：1,2,3-苯并三-4(3H)-酮及相關系統.部份5. 3-芳基-與3-烯基-1,2,3-苯并三-4(3H)-酮之熱 分解.Barker, Alan J.; Paterson, Thomas McC.; Smalley, Robert K.; Suschitzky, Hans.化學學會期刊,Perkin會報1：有機與生物有機化學(1972-1999)(1979), (9), 2203-8)轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺，按照類似1e之程序，使其轉化成2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.76-8.67(重疊d & t, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.59-7.47(兩個m, 3H), 7.21 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.14(dd, J=7.73 Hz與7.45 Hz, 1H),4.75 (t, J=5.68 Hz, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.55-3.33 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.14-2.01 (2m, 4H); MS (m/e)481, 482 (M+H)；熔點190-194℃.
實例7. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺
7a)按照類似1d與1e之程序，使2-胺基-苯甲醯胺轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯甲醯胺，使其轉化成2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.85 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.70-8.82 (m, 1H), 8.20-8.42 (m, 2H), 7.36-7.90 (m, 5H), 7.07-7.21 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 2H), 1.92-2.19 (m, 4H); MS (m/e)437 (M+1)；
實例8. {7-[5-氯基-4-(2-甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-醋酸甲酯
8a)使7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(375毫克，1.82毫莫耳)與溴醋酸甲酯(417毫克，2.73毫莫耳)溶於無水DMF中。添加氫化鈉(60%，在礦油中，146毫克，3.64毫莫耳)，並將混合物加熱至60℃，歷經2小時。於冷卻至室溫後，使混合物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，以水洗滌一次，及濃縮成褐色油。預備之TLC(50% EtOAc/己烷)，獲得(7-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-醋酸甲酯，為黃色固體454毫克(90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.23 (s, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 4H); MS (m/e)279 (M+1).
8b)使7-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-醋酸甲酯9 (454毫克，1.63毫莫耳)、甲酸銨(400毫克)及10%鈀/碳(200毫克)懸浮於乙醇(8毫升)中，並加熱至回流，歷經30分鐘。將熱移除，並添加另外之甲酸銨(400毫克)與10%鈀/碳(200毫克)。使混合物再回流30分鐘，冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，及濃縮。使所形成之褐色殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，以水洗滌一次，及濃縮。預備之TLC(50% EtOAc/己烷)，獲得(7-胺基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-醋酸甲酯，為白色泡沫物，270毫克(67%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 6.86-6.91 (m, 1H), 6.38-6.44 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.51-2.82 (m, 2H), 1.92-2.22 (m, 4H); MS (m/e)249 (M+1).
8c)使7-胺基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1- 基)-醋酸甲酯(270毫克，1.09毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺(362毫克，1.09毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(0.273毫升，1.09毫莫耳)溶於2-甲氧基乙醇(5毫升)中，並加熱至120℃，歷經18小時。使混合物濃縮成褐色油。預備之TLC (5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得標題化合物，為白色固體，327毫克(55%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.58 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.38-8.50 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72-7.87 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.51 (d, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.53-2.84 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.96-2.26 (m, 4H); MS (m/e)545 (M+1)；滯留時間8.28分鐘；熔點237-239℃.
實例9.{7-[5-氯基-4-(2-甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-醋酸
9a)使{7-[5-氯基-4-(2-甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-醋酸甲酯(67毫克，0.123毫莫耳)溶於THF(1毫升)中。添加1N NaOH(1毫升)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。添加10%檸檬酸，以使混合物呈酸性，將其以醋酸乙酯洗滌，然後以水洗滌有機相，濃縮，並以二氯甲烷研製。過濾，產生標題化合物，黃褐色固體，44毫克(69%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.69 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.40-8.52 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.70-7.86 (m, 2H), 7.42-7.68 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.58-2.85 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95-2.23 (s, 4H); MS (m/e)531 (M+1)；熔點192-195℃；滯留時間6.97分鐘.
實例10. 2-(5-氯基-2-{1-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺
10a)使{7-[5-氯基-4-(2-甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-醋酸(227毫克，0.43毫莫耳)、N-甲基六氫吡(48微升，0.43毫莫耳)、1-[3-(二甲胺基)丙基]3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(98毫克，0.51毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(119微升，2.5毫莫耳)及羥基苯并三唑(69毫克，0.51毫莫耳)溶於無水DMF中，並將溶液在室溫下攪拌18小時。然後，使其在醋酸乙酯與水之間作分液處理，並以碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，且以水一次。濃縮，獲得黃色泡沫物。預備之TLC (10% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得2-(5-氯基-2-{1-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺，白色固體，147毫克(56%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.51 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.43-8.51 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70-7.83 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.34-3.43 (m, 4H), 2.62-3.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.96-2.32 (m, 11H); MS (m/e)613 (M+1)；滯留時間5.99分鐘；熔點148-151℃.
實例11. 2-[5-氯基2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
11a)使6-胺基四氫萘酮(1.98克，12.3毫莫耳)、羥胺鹽酸鹽(0.85克，12.3毫莫耳)、醋酸鈉(2.52克，30.7毫莫耳)及水(3.3毫升)溶於乙醇(10毫升)中，並將混合物加熱至回流，歷經4小時。於冷卻至室溫後，以水(20毫升)稀釋混合物，並過濾所形成之沉澱物，獲得6-胺基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮肟，為淡褐色固體，1.80克(83%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.41 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.44-2.53 (m, 4H), 1.60-1.69 (m, 2H); MS (m/e)177 (M+1).
11b)將6-胺基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮肟(1.80克，10.2毫莫耳)與多磷酸(30毫升)一起混合。當混合物變成均勻時，將黏稠混合物加熱至100℃，並激烈攪拌。於冷卻至室溫後，以水(30毫升)稀釋混合物。添加15%氫氧化鈉水溶液，直到混合物變成鹼性為止。以醋酸乙酯(50毫升)萃取，以無水硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，產生褐色油。預備之TLC (5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得7-胺基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(Bioorganic ＆ Medicinal Chem. Lett ., 2003,13 4197)，為淡褐色油，21毫克。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.53 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 6.42-6.47 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H); MS (m/e)177 (M+1).
11c)使7-胺基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(21毫克，0.12毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(36毫克，0.12毫莫耳)懸浮於2-甲氧基乙醇(1毫升)中，並加熱至120℃，歷經5小時。濃縮，獲得黃色固體。預備之TLC (5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得所要之標題化合物，為白色固 體，13毫克(25%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.59 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.68-8.77 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H); MS (m/e)437 (M+1).
實例12. 2-{5-氯基2-[(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
12a)藉由採用如在"Mneller, W; Stauss, U.; Forschungsinst, W.; Bern, S.Helvetica Chimica Acta 1982 , 65, 2118"中所述之類似程序。(S)-8-硝基-2,3,3a,4-四氫-1H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-6-酮係按下述製成。將2-氟基-5-硝基-苯甲酸乙酯(1.16克，5.44毫莫耳)、S-脯胺醇(638毫克，6.31毫莫耳)及二異丙基乙胺(1.5毫升，8.62毫莫耳)在無水NMP(20毫升)中之混合物於100℃下攪拌3小時。移除溶劑，並使混合物在EtOAc與水之間作分液處理。將有機層以EtOAc再萃取兩次。將合併之有機物連續以水(兩次)與鹽水洗滌。在以硫酸鎂脫水乾燥後，蒸發溶劑。獲得產物(S)-8-硝基-2,3,3a,4-四氫-1H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-6-酮，為固體(1.08克，80%)。
12b)使(S)-8-硝基-2,3,3a,4-四氫-1H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-6-酮(1克，4莫耳)溶於MeOH(50毫升)中，並冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(1克，26.43毫莫耳，於第一相中，分次添加300毫克，4小時後，在室溫下為700毫克)，且移除冰浴。在室溫下攪拌過夜後，以水使混合物淬滅。將混合物以1N Na2 CO3 溶液(100毫升)與二氯甲烷(100毫升)處理。自二氯甲烷萃取 (兩次)混合物。將合併之有機物連續以水(兩次)與鹽水洗滌。在以硫酸鎂脫水乾燥後，蒸發溶劑。獲得膠質，使其溶於50% H2 SO4 (20毫升)中。將混合物於120℃下攪拌45分鐘。使混合物冷卻至室溫，並以NaHCO3 溶液中和，且自EtOAc萃取。將合併之有機物連續以水(兩次)與鹽水洗滌。在以硫酸鎂脫水乾燥後，蒸發溶劑。使粗產物藉急驟式層析純化(己烷：EtOAc 3:1)。獲得產物(S)-8-硝基-2,3,3a,4-四氫-1H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-6-酮，黃色固體(451毫克，48%，在兩個步驟中)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.75 (d, J=9.09 Hz, 1H), 5.14 (d, J=14.14 Hz, 1H), 4.36 (d, J=13.89 Hz, 1H), 5.14 (d, J=14.14 Hz, 1H), 4.36 (d, J=13.89 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.35-3.31 (2m, 2H), 2.17-1.89 (2m, 3H), 1.57 (m, 1H); MS (m/e)235 (M+H).
12c)按照如關於7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮所述之程序，使S-8-硝基-2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁之硝基還原(產率-97%)。將產物(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺用於下一步驟，無需進一步純化。
12d)依照實例1中所述之程序，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基之反應，於藉急驟式層析純化(二氯甲烷：MeOH 98:2)，接著以Et2 O:MeOH (9:1)研製時，獲得2-{5-氯基-2-[(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為固體(21%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.59 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 d, J=7.87 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.03 Hz, 1H), 4.30 (d, J=13.02 Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.55 Hz, 1H), 3.31-3.2 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.12-1.45 (3m, 4H); MS (m/e)465, 466 (M+H)；熔點216-218℃.
實例13. 2-{5-氯基-2-[(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺
13a)按照類似實例5中所述之程序，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺與(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺之反應，於藉急驟式層析純化(二氯甲烷：MeOH 98:2)，接著以Et2 O研製時，獲得2-{5-氯基-2-[(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺，為固體(32%)2-{5-氯基-2-[(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.30 (s, 2H), 8.56 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.71 Hz, 1H), 4.53 (d, J=13.04 Hz, 1H), 4.27 (d, J=13.01 Hz, 1H), 3.88 (d, J=9.54 Hz, 1H), 3.31-3.19(2m伴隨著水吸收峰，2H),2.88 (m, 1H), 2.43 (d, J=4.73 Hz, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.47 (m, 1H); MS (m/e)501, 502 (M+H)；熔點187-188℃.
實例14. 2-[5-氯基-2-(7,7a,8,9,10,11-六氫-5H-6-氧-11a-氮-二苯并[a,c]環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯 甲醯胺
14a)按照類似實例12之程序，使六氫吡啶-2-基-甲醇轉化成2-[5-氯基-2-(7,7a,8,9,10,11-六氫-5H-6-氧-11a-氮-二苯并[a,c]環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.58 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.74 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.25 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.49 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.58 Hz, 1H), 4.81 (d, J=10.99 Hz, 1H), 4.42 (d, J=11.04 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=12.94 Hz, 2.68 Hz, 1H), 2.81 ((d, J=4.44 Hz, 3H), 2.66 (d, J=8.07 Hz, 1H), 1.87-1.44(一系列m, 6H)；MS (m/e)479, 480 (M+H)；熔點220-221℃.
實例15. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
15a)按照類似實例12之程序，使2-甲胺基-乙醇轉化成2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.59 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.74 (br s, 2H), 8.17 (d, J=2.78, 1H), 7.74 (d, J=7.61, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.71 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.30 Hz, 3H); MS (m/e)439, 440 (M+H)；熔點216-217℃.
實例16. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺與2-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯 基}-四氫唑-2-醇
16a)按照類似實例12a-c與6之程序，使2-甲胺基-乙醇轉化成2-[5-氯基2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺與2-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-四氫唑2-醇，藉NMR，為平衡混合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.49 (s, 0.75H), 11.3 (s, 0.25H), 9.26 (s, 0.75H), 8.73 (br s, 1.5H), 8.17 (s, 0.75), 7.92 (d, J=8.12 Hz, 0.25H), 7.64-7.46 (2m & 1S, 2.75H), 7.38-7.1 (2m, 1.25H), 6.86 (d, J=8.26 Hz, 0.75H), 4.75 (m, 1H), 4.42 (s, 1.5H), 4.09-3.97 (2m, 1H), 3.76 (br s, 1.5ZH), 3.52 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.17 (d, J=5.01 Hz, 1H), 2.92與2.85 (2s, 4H). MS (m/e)469, 470 (M+H)；熔點239-241℃.
實例17. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
17a)按照類似實例12a-c與13a之程序，使2-甲胺基-乙醇轉化成2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.31 (br s, 2H), 8.55 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.84 (d, J 8.62 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2.84 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); MS (m/e)475, 476 (M+H)；熔點163-164℃.
實例18. 2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
18a)6-甲氧基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係利用Alfred, H., Boaz, A.; Marks, V.; Gottlieb, H. E.;J. Org. Chem .2003 , 68, 6853之方法製成。
18b)9-胺基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係按關於製備7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮所述，經由硝基之還原作用，製自6-甲氧基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。使粗產物藉急驟式層析純化(EtOAc)，並獲得產物，為固體(36%); (400 MHz, DMSO-d6 )δ 6.62 (d, J=8.84 Hz, 1H), 6.56 (d, J 8.84 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.16 (d, J=3.31 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.97 (m, 2H); MS (m/e)207 (M+H).
18c)類似實例1中所述之程序，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與9-胺基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之反應，於藉急驟式層析(二氯甲烷：MeOH 97:3)，接著PLC(己烷：EtOAc 1:1)純化時，獲得2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為固體(6%):1 H NMR (400 MHz, CD3 Od)δ 8.3 (br s, 1H), 7.60 (dd, J=7.70 Hz, 1.44 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.83 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.06 (m, 4H); MS (m/e)467, 468 (M+H)；
實例19. (2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺
19a)將(2-外向,3-外向)3-胺基-雙環并[2.2.1]庚-5-烯2-羧醯胺(250毫克，1.64毫莫耳)、2,4,5-三氯-嘧啶(366毫克，1.99毫莫耳)及NaHCO3 (280毫克，3.33毫莫耳)在甲醇(4毫升)與水(2毫升)中之混合物，於室溫下攪拌69小時。以水稀釋混合物，自EtOAc萃取兩次，將合併之有機物連續以水(兩次)與鹽水洗滌。在以硫酸鎂脫水乾燥後，蒸發溶劑。以乙醚研製產物，過濾，並以乙醚洗滌。單離產物(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺，為白色固體(276毫克，56%)；(400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.61 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.04 (d, J=8.84 Hz, 1H), 1.40 (d, J=8.84 Hz, 1H); MS (m/e)299, 300 (M+H).
19b)按照類似實例1中所述之程序，3-外向-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-外向-羧醯胺與7-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之反應，於藉急驟式層析純化(二氯甲烷：MeOH 97:3)，接著以乙醚研製時。獲得2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-烯醯胺，單離出產物3-外向[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-外向-羧醯胺，為固體(35%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.33 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.68 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.88 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.14-2.04 (2m, 5H), 1.41 (d, J=8.57 Hz, 1H); MS (m/e)453, 454 (M+H)；熔點266-267℃.
實例20. 2-[5-氯基-2-(1-甲基2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺
20a)按照類似實例19之程序，使7-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己烷羧酸醯胺(以類似19a之方式製成，使用2-胺基-環己烷羧酸醯胺與2,4,5-三氯嘧啶)轉化成2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.37 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.19 (d, J-8.66 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.31 (br s, 1H), 3.31(m伴隨著水吸收峰,4H),2.71 (br s, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.14-2.05 (2m, 6H), 1.62-1.2 (2m, 6H); MS (m/e)443, 444 (M+H)；熔點251-253℃.
實例31. 2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
31a)使(2-羧甲基-苯基)-醋酸(5.0克/25毫莫耳)溶於THF(100毫升)中，並冷卻至0℃。然後逐滴添加硼烷(1M，在THF中，100毫升/100毫莫耳)，同時攪拌(氫釋出)。將反應物在0℃下留置攪拌四小時，接著藉由添加水(約20毫升)，小心地使反應淬滅。使反應物於乙醚(200毫升)與水(200毫升)之間作分液處理。以另一份醚(100毫升)萃取有機層，並以鹽 水(100毫升)洗滌合併之有機物質，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-[2-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙醇(3.3克/80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (m, 4H), 3.9 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.95 (t, J=6.8 Hz, 4H).
31b)使2-[2-(2-羥基)-乙基)-苯基]-乙醇溶於二氯甲烷(100毫升)中，並冷卻至0℃。添加三乙胺(11.0毫升，80毫莫耳)，接著逐滴添加氯化甲烷磺醯(3.5毫升/44毫莫耳，放熱)。30分鐘後，將反應物倒入分液漏斗中，並連續以1N鹽酸(100毫升)、水(100毫升)及碳酸氫鈉水溶液(100毫升)洗滌。然後，使有機溶液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得甲烷磺酸2-[2-(2-甲烷磺醯氧基-乙基)-苯基]-乙酯，黃色油(6.0克/定量)，其係於靜置時固化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (m, 4H), 4.4 (t, J=7.1 Hz, 4H), 3.15 (t, J=7.1 Hz, 4H), 2.9 (s, 6H).
31c)於350毫升壓力容器中，添加乙腈與氫氧化銨之1:1混合物(100毫升總體積)中之甲烷磺酸2-[2-(2-甲烷磺醯氧基-乙基)-苯基]-乙酯(3.2克/10毫莫耳)。將容器密封，並加熱至100℃，歷經一小時(壓力上升至約40 psi)，然後，使其逐漸冷卻。將反應內容物倒入水中，並使用濃鹽酸酸化至約pH 4。以乙醚(100毫升)萃取水溶液，使用30%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 14，且最後使用10%甲醇/二氯甲烷(4x50毫升)重複萃取。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，為淡黃色油(1.2克/81%)，其係於靜置時固化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.1 (m, 4H), 2.91 (m, 8H).
31d)使2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(535毫克/3.63毫莫耳，不含溶劑)冷卻至-10℃(丙酮/冰浴)，以純發煙硝酸(約10毫升，預先冷卻至-10℃)處理，並將其攪拌30分鐘。接著，將黃色溶液傾倒在冰上，並激烈攪拌。藉過濾收集所形成之白色固體，並以冰冷水洗滌，並在真空中乾燥，而得7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯之硝酸鹽，為白色固體(650毫克/70%)。使濾液以1N氫氧化鈉鹼化，並以二氯甲烷(2x20毫升)萃取。使萃液脫水乾燥，及濃縮，而產生另外200毫克(25%)自由態鹼，7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.87 (br s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.21 (m, 8H).
31e)使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯硝酸鹽(1.03克/4毫莫耳)懸浮於丙酮(10毫升)中。相繼添加碳酸鉀與碘化乙烷，並將此懸浮液加熱至回流，並激烈攪拌2小時。然後經過矽藻土墊(以丙酮沖洗)過濾混合物，並使濾液於矽膠上濃縮。單離3-乙基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，於矽膠上藉管柱層析(以0→10%甲醇/二氯甲烷溶離)，為黃橘色油(600毫克/72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.98 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.91 (s, 4H), 2.79 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H).
31f)使3-乙基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(740毫克/3.4毫莫耳)溶於無水甲醇(約10毫升)中，並將溶液添加至帕爾燒瓶中。小心添加鈀(10%，於炭上)(注意：此 添加應在氮大氣下進行，以避免燒瓶中之甲醇蒸氣燃燒)，並使混合物於40 psi氫下振盪2小時。然後過濾混合物，並濃縮無色濾液，而得3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(於靜置時變黃)。典型上使用該物質而無需進一步純化(680毫克/定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.9 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.4 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 2.7 (m, 6H), 1.1 (t, J=7.1 Hz, 3H).
31g)使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(650毫克/2.2毫莫耳)、3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(500毫克/2.6毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(650微升/2.6毫莫耳)懸浮於2-甲氧基乙醇(5毫升)中，並加熱至120℃，直到藉HPLC判斷完成為止。使所形成之黃褐色溶液冷卻至室溫，以甲醇(2毫升)稀釋，並以固體碳酸鉀(二氧化碳釋出)處理。過濾混合物，且使濾液於矽膠上濃縮，及藉管柱層析純化，而得2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，黃褐色固體(200毫克/20%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.02 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.05 (d, J=3.8 Hz, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.60 (m, 6H), 1.11 (t, J=6.9 Hz, 3H). LC/MS實測值451 (M+H).熔點201℃.
實例32. 2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
32a)類似31g之程序，使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d] 一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.40 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.50 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.53-2.40 (m, 9H), 1.02 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC/MS實測值487 (M+H).熔點175℃.
實例33. 4-氯基-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
3a)類似31g之程序，使4-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(以類似實例1d之方式製成，使用2,4,5-三氯嘧啶與2-胺基-4-氯-N-甲基苯甲醯胺)轉化成4-氯基-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。1 H-NMR1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.76 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 7H), 2.58-2.42 (m, 6H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC/MS實測值485 (M+H).熔點223℃.(50%)
實例34. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
34a)類似31e之程序，使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[d]一氮七圜烯(51%)7.99 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.52 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (m, 6H)
34b)類似31f之程序，使3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(定量)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.44 (m, 2H), 3..52 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.78-2.62 (m, 6H).
34c)類似31g之程序，使3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺轉化成2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.11 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 11H). LC/MS實測值469(M+H).熔點178-183℃.(58%)
實例35. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺
35a)類似31f-31g之程序，使3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.11 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.98-2.69 (m, 12H), 2.62 (d, J=5.3 Hz, 3H). LC/MS實測值517 (M+H).熔點102-108℃.(38%)
實例36. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
36a)類似31f-31g之程序，使3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.98-7.82 (m, 2H), 7.51 (br s, ,1H), 7.19 (s, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 5.88 (br s, 1H), 3.98-3.78 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.19-1.60 (m, 4H), 1.40-1.21 (m, 4H). LC/MS實測值469 (M+H).熔點107-137℃(分解).
實例37. N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺
37a)類似31f-31g之程序，使3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.09 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.48 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.81-3.62 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.61 (m, 8H).(LC/MS實測值469 (M+H).熔點93-127℃(分解).
實例38. 2-{5-氯基-2-[3-(2-氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
38a)類似31e程序，使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-(2-氟-乙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.95 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.58 (dt, J=47.5, 4.7 Hz, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.82 (dt, J=27.5, 4.7 Hz, 2H), 2.73 (m, 4H)
38b)類似31f-31g之程序，使3-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-(2-氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其轉化成2-{5-氯基-2-[3-(2-氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺(30%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.60 (dt, J=48.0, 4.5 Hz, 2H), 3.09 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.89-2.73 (m, 10H). LC/MS實測值469 (M+H).熔點170-174℃.
實例39. 2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
39a)類似31e程序，使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-(2,2-二氟-丙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.95 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 2.61 (d, J=21.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J=21.5 Hz, 6H)
39b)類似31f-31g之程序，使3-(2,2-二氟-丙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-(2-氟基2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其轉化成2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.03 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 3.05 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.91-2.83 (m, 4H), 2.80-2.76 (m, 4H), 1.39 (d, J=21.2 Hz, 6H). LC/MS實測值497 (M+H).熔點207-210℃.
實例40. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
40a)類似31f-31g之程序，使3-(2,2-二氟-丙基)-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-(2-氟基-2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其轉化成N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.91 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 5.40 (m, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.22 (br s, 1H), 2.91-2.72 (m, 10H), 2.60 (d, J=21.2 Hz, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 8H). LC/MS實測值539 (M+H).熔點122-151℃(分解).
實例41. 2-{5-氯基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
41a)類似31e-31g之程序，使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其轉化成2-{5-氯基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.07 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H).6.20 (br s, 1H), 3.20 (q, J=9.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.90-2.72 (m, 8H). LC/MS實測值505 (M+H).熔點177-190℃.
實例42. 2-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
42a)使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯硝酸鹽(515毫克/2毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(5毫升)中，並冷卻至0℃。添加三乙胺(620微升/4.4毫莫耳)，接著為氯化甲烷磺醯(逐滴，160微升/2.1毫莫耳)。十五分鐘後，將反應物倒入25毫升1N鹽酸中，並以二氯甲烷(20毫升)萃取。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3-甲烷磺醯基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，為淡褐色固體(520毫克/定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.05 (m, 2H), 7.3 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.8 (s, 3H).
42b)類似31f-31g之程序，使3-甲烷磺醯基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其轉化成2-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.10 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.09-2.91 (m, 7H), 2.78 (s, 3H). LC/MS實測值469 (M+H).熔點251-256℃.
實例43. 2-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
43a)類似31g，使3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺轉化成2-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.12 (s, 1H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.02-2.91 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.65 (d, J=5.3 Hz, 3H). LC/MS實測值536 (M+H).熔點199-201℃.
實例44. 2-{5-氯基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
44a)類似42a與31f，使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮 七圜烯硝酸鹽轉化成1-(7-胺基-1,24,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮，使其轉化成2-{5-氯基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.59 (s, 1H), 9.42 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.79-8.66 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.66 (m, 4H), 2.92-2.79 (m, 7H). LC/MS實測值519 (M+H).熔點192-194℃.
實例45. 2-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
45a)使2-{5-氯基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺(350毫克/0.67毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)中，並以固體碳酸鉀(500毫克/3.2毫莫耳)處理。將此懸浮液在室溫下攪拌過夜。使所形成之不透明溶液濃縮，並溶於10%甲醇/二氯甲烷中。過濾此混合物，及濃縮，而得2-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體(200毫克/70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.52 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.82-8.61 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 11H). LC/MS實測值423 (M+H).熔點162-190℃(分解).
實例46. 2-[5-氯基-2-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
46a)使2-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7- 基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺懸浮於乙腈(5毫升)中。相繼添加甲醛水溶液(37%，325微升/4毫莫耳)與氰基硼氫化鈉(210毫克/3.3毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌兩小時。使該物質於矽藻土上濃縮，並將所要之產物於矽膠上藉連續管柱層析(以0→50%甲醇/二氯甲烷溶離)，接著為鹼性氧化鋁(以0→40%甲醇/二氯甲烷溶離)進行單離。產量50毫克/35%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.82-8.69 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 3H), 7.19 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.19-2.78 (m, 14H). LC/MS實測值436 (M+H).熔點125-130℃(分解).
實例47. 2-[5-氯基-2-(3-異丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
47a)使用類似46a之程序，製備2-[5-氯基-2-(3-異丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(10%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.11 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.32-3.05 (br m, 8H), 3.05 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.37 (d, J=6.6 Hz, 6H). LC/MS實測值465 (M+H).熔點140-158℃.
實例48. 2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
48a)使7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-苯并[d]一 氮七圜烯-1-酮(8.0克/23毫莫耳；按Kanao等人Chem. Pharm. Bull .,1982 ,30 , 180-188所述，以4步驟製成)溶於三氟醋酸(10毫升)中，並冷卻至0℃。接著經由注射器添加三乙基矽烷(約20毫升/230毫莫耳)(溫和放熱)，並使反應物溫熱至室溫過夜。使反應物濃縮，並使殘留物於乙醚與1M氫氧化鈉水溶液(100毫升)之間作分液處理。以鹽水(100毫升)洗滌有機層，脫水乾燥(硫酸鎂)，過濾，及於矽膠上濃縮。在矽膠上層析(以0→30%醋酸乙酯/己烷溶離)，獲得7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，為白色固體(4.0克/55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.68 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
48b)將7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(3.9克/11.8毫莫耳)置於圓底燒瓶中，並冷卻至-78℃(外部CO2 /丙酮浴)。使氨(約20毫升)凝結至燒瓶中，並以小片塊小心添加剛切割之鈉(3克)(發現深藍色)，並將反應物攪拌一小時。藉由添加固體氯化銨使反應淬滅，接著小心添加乙醚(30毫升)。然後，使反應物溫熱至室溫，並使氨沸騰脫離。接著小心地添加水(50毫升)，並分離液層。以1N鹽酸(2x50毫升)萃取有機層。以33%氫氧化鈉水溶液使含水萃液鹼化，並以10%甲醇/二氯甲烷(3x50毫升)萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥(硫酸鎂)，過濾，及濃縮，而得7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，為無色油(1.7克/81%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.99-2.82 (m, 8H).
48c)使7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(750毫克/4.2毫莫耳)溶於無水乙腈(3毫升)與三氟醋酸酐(3毫升)之混合物中，並冷卻至0℃(冰浴)。立即形成苯并一氮七圜烯之三氟乙醯基醯胺(藉HPLC發現)。以一份添加硝酸鉀(450毫克/4.2毫莫耳)，並使混合物溫熱至室溫。一小時後，反應已完成(HPLC)；經由吸量管添加33%氫氧化鈉(1毫升)(放熱)，並將混合物再攪拌兩小時(以使TFA醯胺水解)。使所形成之混合物於水(20毫升)與二氯甲烷(20毫升)之間作分液處理。以另一份二氯甲烷(20毫升)萃取水層，並使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1.7:1比例之7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯與7-甲氧基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，為黃色油(770毫克/82%)。使用該物質，無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )主要異構物：δ 7.66 (s, 1H), 6.82 (s, 1H)；較少異構物：7.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1H).
48d)類似程序31e，使7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯與7-甲氧基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成3-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯與3-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，將其分離並獨立地採用，按照類似1f之程序成為3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.56 (s, 1H), 6.48 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 2.89-2.78 (m, 4H), 2.66-2.49 (m, 6H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H)，與3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (br s, 2H), 3.20-3.02 (m, 10H), 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H).
48e)類似31g，使3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺轉化成2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(56%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ (CDCl3 )δ 11.12 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.41-3.01 (m, 13H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC/MS實測值481 (M+H).熔點195-211℃.
實例49. 2-[5-氯基-2-(3-乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
49a)按照類似31g之程序，使3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺轉化成2-[5-氯基-2-(3-乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺(24%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ (CDCl3 )δ 9.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.08-2.61 (m, 13H), 1.40 (m, 3H). LC/MS實測值517 (M+H).熔點171-188℃.
實例50. 2-[2-(9-胺基-3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d] 一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
50a)使7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯冷卻至0℃，並以預冷卻之發煙硝酸處理。15分鐘後，將混合物倒入水中，並藉由添加33%氫氧化鈉鹼化至pH 14，且以10%甲醇/二氯甲烷(5x10毫升)萃取。使有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得7-甲氧基-6,8-二硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，為黃色油(650毫克/48%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.84 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.09-2.81 (m, 8H), 1.91 (br s, 2H).
50b)類似31e-31f之程序，使7-甲氧基-6,8-二硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯轉化成7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6,8-二胺，使其轉化成2-[2-(9-胺基-3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(16%)。1H-NMR (CDCl3 )δ 9.07 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.78 (m, 4H), 2.78-2.51 (m, 7H), 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC/MS實測值532 (M+H).熔點117-160℃.
實例51. 2-[5-氯基-2-(5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
51a)使2-[2-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙醇(6.77克/40毫莫耳)溶於二氯甲烷(100毫升)中，並冷卻至0℃。經由添液漏斗(逐滴)相繼添加三乙胺(11.0毫升/80毫莫耳)與氯化甲烷磺醯 (5.25毫升/65毫莫耳)。1小時後，將反應物倒入分液漏斗中，並連續以1N鹽酸(100毫升)、水(100毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)洗滌。使所形成之有機溶液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上管柱層析(以0→10%甲醇/二氯甲烷溶離)，獲得甲烷磺酸2-[2-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙酯(2.25克/23%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.25 (m, 4H), 4.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.15 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H).
51b)使甲烷磺酸2-[2-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙酯(2.2克/9.0毫莫耳)溶於四氫呋喃(400毫升)中。添加氫化鈉(540毫克/14.5毫莫耳)(氫釋出)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。藉由添加水(10毫升)使反應淬滅，並藉迴轉式蒸發使反應物濃縮至體積約50毫升。使殘留物於水(50毫升)與乙醚(50毫升)之間作分液處理。以另一份乙醚(50毫升)萃取水層，並以鹽水洗滌(100毫升)合併之有機物質，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及於矽膠上濃縮，於矽膠上管柱層析(以0→50%醋酸乙酯/己烷溶離)，獲得5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯，為無色油(240毫克/18%)，伴隨著藉甲烷磺酸鹽脫除所形成之苯乙烯副產物(600毫克/45%)。氧七圜烯：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.11 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.00 (m, 4H).
51c)使5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯(200毫克/1.3毫莫耳)冷卻至-10℃，並逐滴添加硝酸(2毫升，預冷卻至-10℃)。15分鐘後，將反應物倒入冰中，並以二氯甲烷(2x20毫升)萃取混合物。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及濃縮成2-硝基-5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯，為淡黃色固體。產量：270毫克/定量。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.00 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.12 (m, 4H).
51d)使2-硝基-5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯(270毫克/1.3毫莫耳)溶於無水甲醇(約10毫升)中，並將溶液添加至帕爾燒瓶中。小心添加鈀(10%，於炭上)，並使混合物於40 psi氫下振盪2小時。然後過濾混合物，並使無色濾液於矽藻土上濃縮，在胺結合之管柱(以0→60%醋酸乙酯/己烷溶離)上層析，獲得5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯-2-基胺，為無色固體(200毫克/定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.42 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.55 (br s, 2H), 2.88 (m, 4H).
51e)類似31g之程序，使5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯-2-基胺轉化成2-[5-氯基-2-(5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.06 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.08 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.95 (m, 4H). LC/MS實測值424 (M+H).熔點185℃.
實例61. 2-[5-氯基-2-(10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
61a)使甲烷磺酸3-甲烷磺醯氧基甲基-1,3-二氫-異苯并呋喃-1-基甲酯(12.1克，36毫莫耳)與濃NH4 OH(50毫升)溶於乙腈(100毫升)中。並在100℃下，於密封容器中加熱2小時。 然後，使反應物冷卻，以1N HCl調整至pH 5-6，並以乙醚(100毫升)萃取。接著以10N NaOH鹼化水層，並以乙醚(2x100毫升)萃取。使後述有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及以矽膠層析純化(0-15% MeOH，在CH2 Cl2 中)，獲得12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯，為褐色黏稠油(5.1克，88%)。MS (m/e)162 (M+1); HPLC (93%)
61b)在0℃下，將濃硝酸(10毫升)添加至12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(5.1克，32毫莫耳)與濃硫酸(10毫升)中之混合物內。將所形成之溶液在0℃下攪拌30分鐘，然後傾倒至冰上，慢慢添加10N NaOH，直到呈鹼性為止，並以CH2 Cl2 (2x25毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及以矽膠層析純化(0-30% MeOH，在CH2 Cl2 中)，獲得4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯，為膠黏褐色油(4.2克，65%)。MS (m/e)207 (M+1).
61c)將三乙醯氧基硼氫化鈉(530毫克，2.5毫莫耳)添加至4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(200毫克，0.97毫莫耳)、乙醛(0.15毫升，2.5毫莫耳)、醋酸(0.1毫升)及二氯乙烷(5毫升)之溶液中。將反應物在室溫下攪拌5小時。以飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)使反應淬滅，以CH2 Cl2 (2x10毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使其餘殘留物以矽膠層析純化(10-100% EtOAc，在己烷中)，而得10-乙基-4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯，為黃色油(115毫克，51%)。MS (m/e)235 (M+1).
61d)使氫起泡經過10-乙基-4-硝基-12-氧-10-氮-三環并 [6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(115毫克，0.56毫莫耳)與10%鈀/碳(53毫克，0.050毫莫耳)在乙醇(3毫升)與CH2 Cl2 (3毫升)中之混合物，歷經5分鐘。然後，將反應物於氫大氣下攪拌18小時。經過矽藻土過濾，及濃縮，獲得10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺，為灰白色泡沫物(100毫克，100%)。MS (m/e)205 (M+1).
61e)將10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(100毫克，0.49毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(200毫克，0.67毫莫耳)及4N HCl(0.14毫升，0.56毫莫耳)在異丙醇(4毫升)中合併，並於微波中，在120℃下加熱20分鐘。以飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)稀釋所形成之混合物，以CH2 Cl2 (3x5毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使其餘殘留物以矽膠層析純化(0-10% MeOH，在CH2 Cl2 中)，獲得2-[5-氯基-2-(10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為淡黃色固體(61毫克，27%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.8-8.7 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.6 (s, 1H), 7.5 (appt t, 1H, J=8.1 Hz), 7.4 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.2-7.1 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 2.8 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.3 (q, 2H, J=7.2 Hz), 0.8 (t, 3H, J=7.2 Hz); MS (m/e)465 (M+1)；熔點122-126℃.
實例62. 2-[5-氯基-2-(10-異丙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
62a)按照類似61c-61e之程序，使4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(200毫克，0.97毫莫耳)與丙酮轉化成10-異丙基-4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯，使其轉化成10-異丙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺，使其轉換成2-[5-氯基-2-(10-異丙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，單離為黃色固體(13毫克)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.6 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.8-8.7 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.6 (s, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 2.8 (d, 3H, J=4.6 Hz), 2.7-2.4 (m, 5H), 0.8 (d, 6H, J=6.4 Hz); MS (m/e)479 (M+1)；熔點113-117℃.
實例63. 2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
63a)將4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(200毫克，0.97毫莫耳)、炔丙基氯(0.085毫升，1.2毫莫耳)、碳酸鉀(276毫克，2.0毫莫耳)及THF(5毫升)於70℃下一起攪拌18小時。然後以飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)稀釋反應物，以CH2 Cl2 (2x10毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使其餘殘留物以矽膠層析純化(0-100% EtOAc，在己烷中)，而得4-硝基-10-丙-2-炔基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯，為褐色油(120毫克，51%)。MS (m/e)245 (M+1).
63b)將4-硝基-10-丙-2-炔基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(120毫克，0.49毫莫耳)與氯化錫二水合物(554 毫克，2.45毫莫耳)，於回流下，在EtOAc(10毫升)中加熱2小時。然後，將所形成之混合物以飽和NaHCO3 水溶液(10毫升)稀釋，以EtOAc(2x15毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得10-丙-2-炔基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺，為褐色黏稠油(71毫克，68%)。MS (m/e)215 (M+1)
63c)將10-丙-2-炔基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(71毫克，0.33毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(99毫克，0.33毫莫耳)及4N HCl(0.083毫升，0.33毫莫耳)在異丙醇(2毫升)中合併，並於微波中，在140℃下加熱10分鐘。以飽和NaHCO3 水溶液(5毫升)稀釋所形成之混合物，以CH2 Cl2 (2x5毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使其餘殘留物以矽膠層析純化(30-100% EtOAc，在己烷中)，獲得2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為淡黃色固體(79毫克，50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.0 (bs, 1H), 8.6 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.1 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.4 (appt t, 1H, J=8.7 Hz), 7.3 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.2 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.1 (appt t, 1H, J=7.6 Hz), 7.0 (bs, 1H), 6.2 (bs, 1H), 5.1 (s, 1H), 5.0 (s, 1H), 3.2 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.1-3.0 (m, 5H), 2.6 (t, 2H, J=9.5 Hz), 2.2 (t, 1H, J=2.4 Hz); MS (m/e)475 (M+1)；熔點117-121℃.
實例64. 2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基 胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
64a)將氯化甲烷磺醯(133毫克，1.16毫莫耳)添加至4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(200毫克，0.55毫莫耳)與碳酸鉀(276毫克，2.0毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內。將溶液在70℃下攪拌1小時。然後濃縮反應物，並以矽膠層析純化(0-100% EtOAc，在己烷中)，而得10-甲烷磺醯基-4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯，為淡黃褐色固體(150毫克，54%)。MS (m/e)285 (M+1).
64b)按照類似61e之程序，使10-甲烷磺醯基-4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(150毫克，0.49毫莫耳)轉化成10-甲烷磺醯基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺，為灰白色泡沫物(135毫克，100%)MS (m/e)255 (M+1)，使其轉化成2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為灰白色固體(79毫克，29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.6 (bs, 1H), 9.6 (s, 1H), 8.8-8.7 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.1 (appt t, 1H, J=7.3 Hz), 5.2 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 4H), 2.8 (d, 3H, J=4.6 Hz), 2.5 (s, 3H); MS (m/e)515 (M+1)；熔點154-158℃
實例65. 2-[5-氯基-2-(12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
65a)將4-硝基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(169毫克，0.82毫莫耳)、二碳酸二-第三-丁酯(183毫克， 0.82毫莫耳)及三乙胺(0.22毫升，1.6毫莫耳)，於室溫下，在四氫呋喃(5毫升)中攪拌15小時。然後濃縮反應物，並添加10%鈀/碳(87毫克，0.082毫莫耳)，伴隨著乙醇(10毫升)與CH2 Cl2 (1毫升)。使氫起泡經過所形成之混合物，歷經5分鐘，然後，將其在氫大氣下攪拌15小時。經過矽藻土過濾，及濃縮，獲得4-胺基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-10-羧酸第三-丁酯，為膠黏固體(220毫克，97%)。MS (m/e)277 (M+1); 65b)將4-胺基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-10-羧酸第三-丁酯(220毫克，0.80毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(236毫克，0.80毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(3毫升)中合併，並於120℃下加熱6小時。接著以飽和NaHCO3 水溶液(3毫升)稀釋反應物，以CH2 Cl2 (3x5毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物以矽膠層析純化(0-30% MeOH，在EtOAc中)，獲得2-[5-氯基-2-(12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為黃褐色固體(34毫克，10%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.0 (bs, 1H), 8.6 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.4 (m, 2H), 7.3 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.1 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.0 (appt t, 1H, J=7.6 Hz), 6.5 (bs, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.9 (s, 1H), 3.3 (t, 2H, J=13.5 Hz), 3.0 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.9 (bs, 1H), 2.6 (t, 2H, J=13.5 Hz); MS (m/e)437 (M+1)；熔點164-168℃.
實例66. 2-[5-氯基-2-(10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*] 十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
66a)按照類似61e之程序，使10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺鹽酸鹽(200毫克，0.83毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺苯甲醯胺(212毫克，0.64毫莫耳)轉化成2-[5-氯基-2-(10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺，為白色固體(11毫克，3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.5 (bs, 1H), 9.2 (bs, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.7 (q, 1H, J=4.8 Hz), 7.6 (appt t, 1H, J=8.3 Hz), 7.5 (bs, 1H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.1 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.0 (s, 1H), 4.9 (s, 1H), 2.7 (d, 1H, J=9.9 Hz), 2.6 (d, 1H, J=10.6 Hz), 2.5-2.4 (m, 5H), 2.2 (q, 2H, J=7.2 Hz), 0.8 (t, 3H, J=7.2 Hz); MS (m/e)501 (M+1)；熔點130-134℃.
實例67. 4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯
67a)將4-胺基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯(J. Med. Chem .1988 ,31 , 433-444)(30毫克，0.12毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(36毫克，0.12毫莫耳)及4N HCl(0.030毫升，0.12毫莫耳)在異丙醇(1毫升)中合併。將所形成之混合物於微波中，在140℃下加熱30分鐘。接著，以飽和NaHCO3 水溶液使所形成之混合物呈鹼性，以CH2 Cl2 (2x5毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使所形成之殘留物以矽膠層析純化(0-100% EtOAc，在己烷中)，獲得4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯，為黃色固體(30毫克，49%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.6(s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.8 (d, 1H, J=4.6 Hz), 8.7 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.7-7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (t, 1H, J=7.1 Hz), 7.0 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.2 (d, 1H, J=14.1 H), 2.8 (d, 3H, J=4.6 Hz), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.7 (t, 1H, J=9.4 Hz), 1.6 (m, 1H), 1.2 (m, 1H), 1.2-1.0 (m, 3H); MS (m/e)507 (M+1)；熔點140-144℃.
實例68. 2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
68a)將12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(J. Med. Chem .1988 ,31 , 433-444)(150毫克，0.86毫莫耳)、1-溴基-2-甲氧基-乙烷(120毫克，0.86毫莫耳)及碳酸鉀(119毫克，0.86毫莫耳)，在50℃下，於丙酮(5毫升)中一起攪拌6小時。過濾混合物，及濃縮，然後於矽膠上層析純化(0-50% MeOH，在CH2 Cl2 中)，獲得12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺，為透明油(25毫克，13%)。MS (m/e)233 (M+1).
68b)按照類似61e之程序，使12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(25毫克，0.11毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(32毫克， 0.11毫莫耳)轉化成2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為象牙色固體(19毫克，35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.6 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.8-8.7 (m, 2H, 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.5 (appt t, 1H, J=7.3 Hz), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.1 (appt t, 1H, J=7.3, Hz), 6.9 (d, 1H, J=8.1, Hz), 3.8 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.0 (d, 1H, J=15.8, Hz), 2.8 (d, 3H, J=4.6, Hz), 2.6 (m, 1H), 2.3 (d, 1H, J=15.8), 2.1-2-0 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.2 (m, 1H); MS (m/e)493 (M+1)；熔點132-136℃.
實例69. 2-[5-氯基-2-(12-丙-2-炔基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
69a)按照類似68a-68b之程序，使12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(150毫克，0.86毫莫耳)與炔丙基溴(102毫克，0.86毫莫耳)轉化成12-丙-2-炔基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-(60毫克，33%)。使其轉化成2-[5-氯基-2-(12-丙-2-炔基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為象牙色固體(35毫克，27%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.5 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.8 (d, 1H, J=4.5 Hz), 8.7 (d, 1H, J=7.3 Hz), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.5 (appt t, 1H, J=8.0 Hz), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.1 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.9 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.8 (d, 1H, J=5.6 Hz), 3.5 (t, 1H, J=5.7 Hz), 3.2 (dd, 2H, J=8.3, 2.3 Hz), 3.1 (t, 1H, J=2.3 Hz), 3.0 (dd, 1H, J=16.8, 5.1 Hz), 2.8 (d, 3H, J=4.5 Hz), 2.3 (d, 1H, J=16.8 Hz), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.1 (t, 1H, J=9.6 Hz), 1.0 (m, 1H); MS (m/e)473 (M+1)；熔點273-276℃.
實例70. 2-[5-氯基-2-(12-環丙烷羰基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
70a)按照類似64a-64b之程序，使12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(150毫克，0.86毫莫耳)與環丙烷氯化碳醯(90毫克，0.86毫莫耳)轉化成(4-胺基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-基)-環丙基-甲酮，單離為鹽酸鹽，使其轉化成2-[5-氯基-2-(12-環丙烷羰基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為白色固體(18毫克，13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.5 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.8-8.6 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.1 (appt t, 1H, J=7.5 Hz), 7.0 (m, 1H), 5.2 (d, 0.5H, J=5.8 Hz), 5.1 (d, 0.5H, J=5.8 Hz), 4.8 (m, 0.5H), 4.7 (m, 0.5H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.8 (d, 3H, J=4.6 Hz), 2.7 (d, 1H, J=16.2 Hz), 2.3-2.2 (m, 1H), 2.1-1.6 (m, 4H), 0.8-0.3 (m, 4H); MS (m/e)503 (M+1)；熔點158-162℃.
實例71. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
71a)按照類似68a-68b之程序，使12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(400毫克，2.3毫莫耳)與碘化乙烷(359毫克，2.3毫莫耳)轉化成12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*] 十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(396毫克，85%)，使其與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(參閱實例441a，關於製備)反應成N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(非對映異構物之混合物)，單離為白色固體(69毫克，15%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.8 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 3H), 7.0 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.9-5.7 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 2H), 2.8 (d, 3H, J=5.0 Hz), 2.7-2.6 (m, 2H), 2.5-2.1 (m, 5H), 1.9-1.8 (m, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 4H), 1.2 (t, 3H, J=6.8 Hz); MS (m/e)505 (M+1)；熔點150-154℃.
實例72. N-{2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
72a)按照類似61e之程序，使12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(216毫克，1.07毫莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(295毫克，0.89毫莫耳)(使用類似實例441之程序，以2,4,5-三氯嘧啶、鄰-苯二胺及氯化甲烷磺醯製成)轉化成N-{2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺，單離為灰白色固體(91毫克，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.3 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (bs, 1H), 7.4 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.3-7.2 (m, 4H), 6.8 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (d, 1H, J=1.2 Hz), 3.0 (dd, 1H, J=16.7, 4.6 Hz), 2.9 (s, 3H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.3 (d, 1H, J=2.8 Hz), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 2H), 1.0 (t, 3H, J=7.1 Hz)MS (m/e)499 (M+1)；熔點236-240℃.
實例73. 2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
73a)於60℃下，將N-氯基琥珀醯亞胺(172毫克，1.3毫莫耳)以一份添加至12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(150毫克，0.86毫莫耳)在乙腈(10毫升)中之溶液內。接著，將反應物於回流下加熱5小時。使所形成之混合物濃縮，以稀釋CH2 Cl2 (10毫升)，以10%氫氧化銨(5毫升)與鹽水(5毫升)洗滌，然後以MgSO4 脫水乾燥，並過濾。濃縮，並以矽膠層析純化(0-20% MeOH，在CH2 Cl2 中)，獲得3-氯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺，為褐色固體(27毫克，16%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.8 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.6 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.7 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.2 (dd, 1H, J=16.5, 4.8 Hz), 2.5 (d, 1H, J=16.5 Hz), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.6 (m, 1H); MS (m/e)209 (M+1)；熔點220-224℃.
73b)按照類似68a-68b之程序，使3-氯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(27毫克，0.13毫莫耳)、碘化乙烷(22毫克，1.4毫莫耳)轉化成3-氯基-12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(32毫克，100%)，使其轉化成2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-乙基-12-氮-三環并[7.21.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲 基-苯甲醯胺，單離為橘褐色固體(13毫克，19%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.1 (s, 1H), 8.6 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.1 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.1 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.9 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.2 (m, 1H), 4.5 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.6 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H, J=16.9, 4.8 Hz), 3.0 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.4 (d, 1H, J=16.9 Hz), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.1 (t, 3H, J=7.3 Hz); MS (m/e)497 (M+1)；熔點130-134℃.
實例74. 5-氯基-4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯
74a)5-氯基-4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯係自實例73a-b，以較少副產物單離成象牙色固體(8毫克，11%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.1 (bs, 0.5H), 10.9 (bs, 0.5H), 8.6-8.5 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.8-7.6 (m, 1H), 7.5 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.4 (s, 1H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.4-6.3 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.4-3.2 (m, 1H), 3.0 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.5 (d, 1H, J=16.4 Hz), 2.3-2.1 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 3H); MS (m/e)541 (M+1)；熔點126-130℃.
實例75. 3-氯基-4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯
75a)3-氯基-4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸 乙酯係自實例73a-b單離成象牙色固體(7毫克，9%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.1 (s, 1H), 8.6 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.2 (d, 1H, J=8.3 HZ), 8.1 (s, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.1 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.9 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.2 (m, 1H), 5.5-5.4 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 3.0 (d, 3H, J=5.1 Hz), 2.5 (d, 1H, J=16.4 Hz), 2.3-2.1 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 3H); MS (m/e)541 (M+1)；熔點138-142℃.
實例76. N-(2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺
76a)按照類似61e之程序，使12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(95毫克，0.41毫莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(140毫克，0.41毫莫耳)轉化成N-(2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺，為淡黃色固體(137毫克，63%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.1-7.0 (m, 3H), 6.8 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.7 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 3H), 3.4-3.3 (m, 4H), 3.1 (dd, 1H, J=14.4, 4.0 Hz), 3.0 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.6 (m, 1H); MS (m/e)529 (M+1)；熔點117-121℃.
實例77. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[13-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
77a)按照類似61e之程序，使12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(95毫克，0.41毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(139毫克，0.41毫莫耳)轉化成標題化合物，為白色固體(102毫克，47%)，單離為非對映異構物之混合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.9 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.0 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.8 (s, 1H), 5.4 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 3H), 3.3 (appt d, 3H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.9-2.7 (m, 5H), 2.4-2.2 (m, 4H), 1.9-1.8 (m, 3H), 1.7-1.5 (m, 3H), 1.4-1.3 (m, 3H); MS (m/e)535 (M+1)；熔點130-134℃.
實例78. 6-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4,12-二羧酸12-乙酯4-甲酯
78a)在0℃下，將濃硝酸(5毫升)逐滴添加至濃硫酸(5毫升)、12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-3,12-二羧酸12-乙酯3-甲酯(300毫克，1.04毫莫耳)及CH2 Cl2 (5毫升)之混合物中。將所形成之褐色溶液在此溫度下攪拌30分鐘，然後，傾倒至冰水上，並以CH2 Cl2 (2x5毫升)萃取。以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得褐色殘留物，使其以矽膠層析純化(0-20% EtOAc，在己烷中)，而得6-硝基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4,12-二羧酸12-乙酯4-甲酯，為透明油(81毫克，23%)1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 5.2 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.1 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.0 (s, 3H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.0 (d, 1H, J=18.7), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 3H); MS (m/e)335 (M+1)；與5-硝基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4,12-二羧酸12-乙酯4-甲酯，為淡黃色固體(79毫克，23%)，為5-硝基化合物，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.6 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.1 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.9 (s, 3H), 3.5-3.4 (m, 1H), 2.7 (d, 1H, J=17.4), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.3-1.2 (m, 3H); MS (m/e)335 (M+1)；區域異構物係藉由NOE與1 H-1 H COSY區別。
78b)按照類似上方61d-61e之程序，使6-硝基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4,12-二羧酸12-乙酯4-甲酯轉化成6-胺基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4,12-二羧酸12-乙酯4-甲酯，黃色油。(52毫克，71%)，使其轉化成6-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.10*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4,12-二羧酸12-乙酯4-甲酯(18毫克，19%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.2 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.4 (bs, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (bs, 1H), 7.4 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.3 (m, 1H), 7.0 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.5 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 5.1-5.0 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.0 (d, 3H, J=5.5 Hz), 2.5 (d, 1H, J=16.9 Hz), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.9 (t, 1H, J=8.3 Hz), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.2 (t, 3H, J=7.1Hz); MS (m/e)565 (M+1)；熔點140-144℃
實例79. 2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
79a)按照類似61e之程序，使12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(100毫克，0.57毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧 啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(170毫克，0.57毫莫耳)轉化成標題化合物，為灰白色固體(151毫克，61%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.6 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.8-8.7 (m, 2H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.5 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.1 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.9 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.0 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H, J=16.3, 4.8 Hz), 2.8 (d, 3H, J=4.0 Hz), 2.7-2.6 (bs, 1H), 2.4 (d, 1H, J=16.3 Hz), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.5-1.4 (m, 1H); MS (m/e)435 (M+1)；熔點209-212℃.
實例80. 2-[5-氯基-2-(12-異丙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
80a)將三乙醯氧基硼氫化鈉(100毫克，0.47毫莫耳)添加至2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(100毫克，0.23毫莫耳)、丙酮(0.034毫升，0.47毫莫耳)、醋酸(1滴)及二氯乙烷(5毫升)之溶液中。將反應物在室溫下攪拌18小時。以飽和NaHCO3 水溶液(5毫升)使反應淬滅，以CH2 Cl2 (2x5毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物，為灰白色固體(89毫克，82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.6 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.8-8.7 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.5 (appt t, 1H, J=8.1 Hz), 7.4 (d, 1H, J=8.6), 7.3 (s, 1H), 7.1 (appt t, 1H, J=7.6 Hz), 6.9 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.9 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H, J=17.2, 4.6 Hz), 2.8 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.4 (m, 1H), 2.2 (d, 1H, J=17.2 Hz), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.1 (d, 3H, J=5.9 Hz), 0.9 (d, 3H, J=5.9 Hz); MS (m/e)477 (M+1)；熔點202-205℃.
實例81. 2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
81a)按照類似61e之程序，使3-氯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(140毫克，0.67毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(200毫克，0.67毫莫耳)轉化成標題化合物，為黃色固體(151毫克，49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.1 (s, 1H), 8.6 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.1 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.9 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.2 (bs, 1H), 4.7 (d, 1H, J=5.0 Hz), 3.9 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H, J=16.5, 5.0 Hz), 3.0 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.5 (d, 1H, J=16.5 Hz), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (bs, 1H), 1.6 (m, 1H); MS (m/e)438 (M-NCH3 )；熔點132-136℃.
實例82. N-{(1R,2R)-2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
82a)按照類似61e之程序，使12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(200毫克，1.15毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(389毫克，1.15毫莫耳)轉化成標題化合物，單離為象牙色固體(430毫克，78%)，單離為非對映異構物之混合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.5 (s, 0.5H), 7.4 (s, 0.5H), 7.3 (appt t, 1H, J=7.8 Hz), 7.2 (d, 0.5H, J=8.1 Hz), 7.1 (d, 0.5H, J=8.3 Hz), 6.9 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.7 (d, 1H, J=7.3 Hz), 4.1 (d, 0.5H, J=4.0 Hz), 4.0 (d, 0.5H, J=3.4 Hz), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.0 (d, 1H, J=4.5 Hz), 2.9 (d, 3H, J=7.3 Hz), 2.5-2.4 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.5-1.2 (m, 5H); MS (m/e)477 (M+1)；熔點150-154℃.
實例83. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-異丙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
83a)按照類似80a之程序，使N-{(1R,2R)-2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(90毫克，0.19毫莫耳)轉化標題化合物，為灰白色固體(77毫克，79%)：非對映異構物之1:1混合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6 (s, 0.5H), 7.5 (s, 0.5H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (d, 0.5H, J=8.6 Hz), 7.1 (d, 0.5H, J=8.3 Hz), 6.9 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.7 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.0 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.9 (d, 3H, J=7.1 Hz), 2.2 (d, 1H, J=17.1 Hz), 2.1-2.0 (m, 4H), 1.8-1.7 (m, 3H), 1.6-1.5 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.4-1.2 (m, 7H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (m/e)519 (M+1)；熔點140-144℃.
實例84. N-{(1R,2R)-2-[2-(12-第二-丁基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
84a)按照類似80a之程序，使N-{(1R,2R)-2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]- 環己基}-甲烷磺醯胺(90毫克，0.19毫莫耳)與2-丁酮轉化成標題化合物，為灰白色固體(96毫克，95%)：非對映異構物之1:1混合物。1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.9 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.6 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.9 (d, 3H, J=4.0 Hz), 2.8 (m, 1H), 2.7 (d, 1H, J=7.4 Hz), 2.4-2.3 (m, 2H), 2.2-2.0 (m, 3H), 1.9-1.8 (m, 3H), 1.6-1.2 (m, 10H), 1.0-0.9 (m, 3H); MS (m/e)533 (M+1)；熔點162-166℃.
實例85. N-{(1R,2R)-2-[2-(12-第二-丁基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
85a)按照類似80a之程序，使N-{(1R,2R)-2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(90毫克，0.19毫莫耳)與環丙烷羧甲醛(0.056毫升，0.75毫莫耳)轉化成標題化合物，為灰白色固體(69毫克，69%)：非對映異構物之1:1混合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6 (s, 0.5H), 7.5 (s, 0.5H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (d, 0.5H, J=8.6 Hz), 7.1 (d, 0.5H, J=8.3 Hz), 6.9 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.7 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.0 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 4H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.3 (d, 1H, J=16.9 Hz), 2.2-2.0 (m, 5H), 1.9 (m, 3H), 1.6-1.2 (m, 6H), 0.9-0.8 (m, 2H), 0.4 (m, 2H); MS (m/e)531 (M+1)；熔點120-124℃.
實例86. 2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-異丙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
86a)按照類似80a之程序，使2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(90毫克，0.19毫莫耳)轉化成標題化合物，為帶黃色固體(49毫克，51%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.7 (s, 1H), 8.8-8.7 (m, 2H), 8.4 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.4 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.2 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.1-7.0 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.2 (d, 3H, J=6.0 Hz), 0.9 (d, 3H, J=6.0 Hz); MS (m/e)511 (M+1)；熔點105-109℃.
實例87. 2-{5-氯基-2-[3-氯基-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
87a)類似68a-b，使3-氯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(200毫克，0.96毫莫耳)轉化成3-氯基-12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺，使其轉化成2-{5-氯基-2-[3-氯基-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為象牙色固體(6毫克，3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.7 (s, 1H), 8.8-8.7 (m, 2H), 8.4 (d, 1 Hz, J=7.8 Hz), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.4 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.3 (t, 1H, J=7.1 Hz), 7.1-7.0 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 2H), 1.2 (m, 1H); MS (m/e)527 (M+1)；熔點81-85℃.
實例88. 2-{5-氯基-2-[5-氯基-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
88a)標題化合物係自87a之反應物中，以較少副產物單離成白色固體(1毫克，<1%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.7 (s, 1H), 8.8-8.7 (m, 2H), 8.4 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.0 (t, 1H, J=7.5), 3.9 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 2H), 1.3 (m, 1H); MS (m/e)527 (M+1)；熔點112-115℃.
實例89. N-{(1R,2R)-2-[2-(12-第二-丁基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
89a)按照類似80a之程序，使N-{(1R,2R)-2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(40毫克，0.084毫莫耳)與三甲基乙醛轉化成標題化合物，單離為獲得白色固體(5毫克，11%)，單離為非對映異構物之混合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6 (s, 0.5H), 7.5 (s, 0.5H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.3-2.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 5H), 1.7-1.6 (m, 3H), 1.5-1.3 (m, 5H), 0.8 (s, 9H); MS (m/e)547 (M+1)；熔點117-120℃.
實例90. 2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氯N-甲基-苯甲醯胺
90a)按照類似61e之程序，使12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺鹽酸鹽(83毫克，0.39毫莫耳)與3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(參閱實例312a-b，關於製備)(100毫克，0.30毫莫耳)轉化成標題化合物，單離為象牙色固體(85毫克，18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.2-9.0 (m, 2H), 8.4 (bs, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.6 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.4 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.7 (d, 1H, J=8.1 Hz), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.3 (bs, 1H), 2.9 (dd, 1H, J=16.2, 4.3 Hz), 2.6 (s, 3H), 2.3 (d, 1H, J=16.2 Hz), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 2H); MS (m/e)469 (M+1)；熔點150-154℃.
實例91. 3-氯基-2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
91a)按照類似68a之程序，使2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺(60毫克，0.13毫莫耳)、1-溴基-2-甲氧基-乙烷(120毫克，0.48毫莫耳)轉化成標題化合物，黃色固體(23毫克，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.2 (bs, 1H), 9.0 (bs, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.6 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.4 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.1 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 4H), 3.2 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.5-2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 2H); MS (m/e)527 (M+1)；熔點240-244℃.
實例92. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-12-氮-三環并 [7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
92a)將12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(572毫克，3.3毫莫耳)、二碳酸二-第三-丁酯(1.6克，7.2毫莫耳)、三乙胺(1.0毫升，7.2毫莫耳)，於室溫下，在四氫呋喃(20毫升)中攪拌18小時。然後濃縮反應物，並以矽膠層析純化(0-30% EtOAc，在己烷中)，獲得4-第三-丁氧羰基胺基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸第三-丁酯，為白色固體(1.1克，90%)。MS (m/e)375 (M+1).
92b)在-78℃下，將第三-丁基鋰(1.7M，2.3毫升，4.0毫莫耳)逐滴添加至4-第三-丁氧羰基胺基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸第三-丁酯(450毫克，1.2毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內。接著，使溶液慢慢溫熱至-20℃，並在該溫度下攪拌1小時，然後再一次冷卻至-78℃，且經由注射器添加硼酸三甲酯(0.37毫升，3.2毫莫耳)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。以甲醇(1毫升)使反應淬滅，並將過氧化氫(30%溶液，0.37毫升，3.6毫莫耳)添加至反應物中，且將其在室溫下攪拌2小時。然後，將混合物以1N HCl調整至中性pH，以CH2 Cl2 (3x10毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物以矽膠層析純化(0-50% EtOAc，在己烷中)，獲得4-第三-丁氧羰基胺基-3-羥基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸第三-丁酯，為褐色泡沫物(260毫克，55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.7 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.1 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.9 (m, 1H), 4.5 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.1 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H, J=14.4, 4.9 Hz), 2.9 (dd, 1H, J=14.4, 4.9 Hz), 2.7 (dd, 1H, J=18.2, 8.1 Hz), 2.6 (dd, 1H, J=18.2, 10.6 Hz), 2.2-2.1 (m, 1H), 1.5-1.3 (m, 19H)；吸收峰間之1 H-1 H COSY交互作用在7.7與7.1 ppm; MS (m/e)391 (M+1).
92c)將4-第三-丁氧羰基胺基-3-羥基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸第三-丁酯(260毫克，0.67毫莫耳)、硫酸二甲酯(0.13毫升，1.3毫莫耳)、碳酸銫(430毫克，1.3毫莫耳)及二氧陸圜(3毫升)在90℃下一起攪拌20小時。接著以水(5毫升)稀釋反應混合物，以CH2 Cl2 (2x5毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物以矽膠層析純化(0-50% EtOAc，在己烷中)，獲得4-第三-丁氧羰基胺基-3-甲氧基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸第三-丁酯，為黃色泡沫狀殘留物(198毫克，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.6 (s, 1H), 7.4 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.1 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.5 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (dd, 1H, J=14.4, 4.8 Hz), 2.9 (dd, 1H, J=14.5, 5.0 Hz), 2.7 (dd, 1H, J=17.9, 7.8 Hz), 2.6 (dd, 1H, J=18.4, 10.4 Hz), 2.2 (m, 1H), 1.5-1.4 (m, 19H); MS (m/e)349 (M-C4 H7 ).
92d)按照類似61e之程序，將4-第三-丁氧羰基胺基-3-甲氧基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸第三-丁酯(198毫克，0.49毫莫耳)在4N HCl(5毫升)中攪拌4小時，並濃縮。然後，將殘留物與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(166毫克，0.49毫莫耳)及4N HCl(0.12毫升，0.49毫莫耳)合併，並轉化成N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3- 甲氧基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，單離為非對映異構物混合物，為象牙色固體(32毫克，13%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 0.5H), 7.7 (s, 0.5H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 5.9 (m, 0.5H), 5.7 (m, 0.5H), 5.1 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.1-2.9 (m, 3H), 2.8-2.7 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 8H), 1.8-1.7 (m, 3H), 1.1 (m, 1H); MS (m/e)507 (M+1)；熔點110-114℃.
實例93. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-3-甲氧基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
93a)按照類似68a之程序，使N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(25毫克，0.049毫莫耳)、碘化乙烷轉化成標題化合物，為淡粉紅色固體(6毫克，23%)，為非對映異構物之混合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.9 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.9 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.2-1.8 (m, 9H), 1.7-1.6 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 1H), 1.1-1.0 (m, 4H); MS (m/e)535 (M+1)；熔點102-106℃.
實例101. (+/-)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
101a)將(+/-)--12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(150毫克，0.86毫莫耳)在丙酮(4毫升)中之溶液，以碘 化乙烷(0.07毫升，0.86毫莫耳)、碳酸鉀(237毫克，1.72毫莫耳)處理，並攪拌1小時。使混合物於二氯甲烷與鹽水之間作分液處理，並使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得(+/-)-12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺，使用之而無需進一步純化。
101b)將2-甲氧基乙醇(8.6毫升)、對-二氧陸圜中之4N HCl(0.215毫升，1.2當量)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(129毫克，1當量)及(+/-)-12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺加熱至120℃，歷經2小時。使混合物冷卻至室溫，以3當量之MP-碳酸酯處理，並攪拌30分鐘。過濾，接著濃縮，並藉ISCO層析純化(12克管柱，SiO2 ，梯度液20% EtOAc/己烷至100% EtOAc)，獲得(+/-)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(45毫克，11%)。熔點：218-221℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.10 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 1H), 3.04 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.61-2.51 (m, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 3H); LC/MS (ESI+): 463.34 (M+H).
實例102. (+/-)-2-[5-氯基-2-(12-甲烷磺醯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
102a)按照實例101a-101b中之程序，使(+/-)-12-氮-三環并 [7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(150毫克，0.86毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(0.07毫升，1當量)反應，並使粗產物轉化成(+/-)-2-[5-氯基-2-(12-甲烷磺醯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(31毫克，7%)。熔點：100-102℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.05 (s, 1H), 8.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.61-6.52 (br s, 1H), 4.55-4.54 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 513.29 (M+H).
實例103. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
103a)將7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(0.34克，1.65毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液，以硼烷-THF(5毫升，4.95毫莫耳)處理，並加熱至60℃，且攪拌2小時。將混合物傾倒在飽和碳酸氫鈉水溶液/冰中。將混合物以EtOAc萃取2X，以鹽水洗滌有機層，及脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，且於SiO2 上濃縮。藉ISCO層析純化(40克管柱，SiO2 ，梯度液0%至100% EtOAc，在己烷中)，獲得7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯(220毫克，63%)。熔點：73-75℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.97 (s, 1H), 7.89 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 193.02 (M+H).
103b)將7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯(192毫克，1.0毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液，以碳酸鉀(345毫 克，2.5當量)與碘甲烷(0.08毫升，1.25當量)處理，並於室溫下攪拌30分鐘。添加氫化鈉(1.5當量)，並將混合物攪拌30分鐘，以水使反應淬滅，且以醚萃取。以鹽水洗滌有機層，並脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得1-甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯(206毫克，100%)，為黃色固體。熔點：52-54℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.97(s, 1H), 7.89 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 207.04 (M+H).
103c)將乙醇(4毫升)與肼水合物(1毫升)溶液中之1-甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯(135毫克，0.66毫莫耳)，以10%鈀/碳(40毫克)處理，並於60℃下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，過濾，及濃縮，而得1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺(110毫克，96%)，為灰色油；1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.78-6.72 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.82-2.74 (m, 7H), 2,21-2.15 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 177.16 (M+H).
103d)按照實例101b之程序，使1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺(33毫克，0.19毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(1.2當量)反應，惟在反應完成之後，隨後形成沉澱物。以醚稀釋此混合物，並過濾。將所形成之固體以MP-碳酸酯(3當量)處理，攪拌30分鐘，過濾，及濃縮，而得2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為灰白色/黃色固體(39.01毫克)。熔點=170-172℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.06 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.20 (br s, 1H), 3.05 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.83 (s, 5H), 2.77-2.73 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 437.30 (M+H).
實例104. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
104a)按照實例103a之程序，使1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺(33毫克，0.19毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(1.2當量)轉化成N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(63.07毫克)，為灰白色/灰色固體。熔點=102-104℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.92 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 3H), 6.92-6.89 (m, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.55-5.40 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 5H), 2.81-2.79 (m, 5H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 479.29 (M+H).
實例105. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺
105a)按照實例101b之程序，使1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺(33毫克，0.19毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(1.2當量)[使用類 似實例1d之程序製成，利用2,4,5-三氯嘧啶與2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯胺]反應，惟ISCO層析梯度液為0%至5% MeOH/ CH2 Cl2 ，而得5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺(46.96毫克)，為灰白色/灰色固體。熔點=206-207℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91-3.89 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.82-2.77 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 495.29 (M+H).
實例106. N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
106a)按照實例101b之程序，使1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺(48毫克，0.27毫莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(0.9當量)反應，惟ISCO層析梯度液為0%至10% MeOH/CH2 Cl2 ，並將最後產物自4毫升具有己烷之EtOAc研製，而得N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺(30.6毫克)，為灰白色/灰色固體。熔點=170-172℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.88 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 2.71-2.68 (m, 8H), 2.50-2.47 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 273 (M+H).
實例107. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
107a)將8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(283毫克，1.48毫莫耳)在DMF(5毫升)中之混合物，以NaH(在礦油中之60%分散液，75毫克，1.85毫莫耳)處理，並攪拌10分鐘。以水使混合物淬滅，且以醚萃取。以鹽水洗滌有機層，及使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(227毫克)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.14 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.64 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 273 (M+H).
107b)使8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(227毫克，1.1毫莫耳)在MeCN/TFAA(1:1，2毫升)中之混合物冷卻至0℃，並以硝酸鉀(123毫克，1.2毫莫耳)處理，接著溫熱至室溫，並攪拌2小時。將混合物傾倒在水中，萃取(EtOAc)，以鹽水洗滌，並使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。ISCO純化(0至100% EtOAc/己烷，40克SiO2 管柱)，提供8-甲氧基-2-甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(40毫克)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.63 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.24 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 250.98 (M+H).區域異構物8-甲氧基-2-甲基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮亦以具有8-甲氧基-2-甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮之混合物單離。1 H-NMR (CECl3 )δ 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.72 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 250.98 (M+H).
107c)按照103c之程序，使8-甲氧基-2-甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(49毫克)轉化成7-胺基-8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(29.61毫克)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.14 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.97 (br s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 221.24 (M+H).
107d)按照106a之程序，使7-胺基-8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(28毫克，0.112毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(1當量)轉化成2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(12.69毫克)。熔點：152-154℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.03 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.65 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 481.36 (M+H).
實例108. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
108a)將混合物8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(666毫克，3.87毫莫耳)以2,5-己烷二酮(1.2當量)、p-TsOH‧H2 O(0.1當量)在甲苯(40毫升)中處理，並於120∘下，在 Dean-Stark條件下加熱。在蒸發之後，8-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係以灰白色固體(186毫克)單離。1 H-NMR (DMSO-d6)δ 9.62 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.79 (s, 3H), 5.78 (s, 2H), 2.75 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 4H), 1.96 (s, 6H).
108b)按照107a之程序，使8-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮轉化成8-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(175毫克)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 5.91-5.89 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.79 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.06 (s, 6H).
108c)將8-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(175毫克，0.065毫莫耳)以羥胺鹽酸鹽(20當量)、三乙胺(10當量)在乙醇/水(4:1，6毫升)中處理，並加熱至80℃過夜。使混合物濃縮，於EtOAc與水之間作分液處理，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。將混合物與過量1N HCl一起攪拌2小時，以1 NaOH中和至pH7，於EtOAc與水之間作分液處理，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得8-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(110毫克，58%)。6.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.50-6.47 (m, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H).
108d)按照103d之程序，使8-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(35毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(0.83當量)轉化成2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(27.91毫克)。熔點：292-294℃1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.08 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.67 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 451.40 (M+H).
實例109. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
109a)按照103d之程序，使8-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(33毫克，0.19毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(0.83當量)轉化成N-{(1R,2R,)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(25.01毫克)，為灰白色固體。熔點=127-130℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.95 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.49 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.68 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 6H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 493.03 (M+H).
實例110.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
110a)按照103d之程序，使8-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯2-酮(35毫克，0.18毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(0.83當量)轉化成(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(26.76毫克)，為白色固體。熔點=210-212℃。1 H-NMR (DMSO-d6)δ 9.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.54 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.60-2.30 (m, 3H), 2.18-2.00 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 453.27 (M+H).
實例111. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
111a)將8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(165毫克，0.000659莫耳)、N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(220毫克，0.00066莫耳)、1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(200微升)及異丙醇(6.6毫升，0.086莫耳)在微波容器中合併。在130℃下加熱20分鐘。將混合物以500毫克MP-碳酸酯樹脂處理，並攪拌20分鐘。過濾混合物，及濃縮，並置於高真空下過夜。使粗製固體溶於DCM中，並於ISCO管柱上純化(40克，SiO2 ，100% DCM至MeOH/DCM梯度液)，而得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七 圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(99毫克，48%)。熔點：92-94℃1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz):1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.96 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.37-5.31 (m, 2H), 3.99-3.95(寬廣m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.99-2.70(複雜一系列m, 11H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 6H), 0.92-0.85 (m, 2H); LC/MS: 552.92 (M+H).
實例112.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
112a)將8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(55毫克，0.00022莫耳)、(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(72毫克，0.00024莫耳)、1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(70微升)及異丙醇(2.2毫升，0.029莫耳)於微波容器中合併。在130℃下加熱10分鐘。於130℃下再加熱10分鐘。未進一步進行反應。冷卻至室溫。以200毫克MP-碳酸酯處理，並攪拌約30分鐘。過濾混合物，並濃縮濾液。使物質藉ISCO層析純化(40克，SiO2 ，100% DCM至5-10% MeOH/DCM梯度液)，提供(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，為灰白色固體(67毫克，59%)。熔點：120-122℃。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.60 (br s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.47 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.88-2.76 (m, 7H), 2.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.28 (d, J=9.2 Hz), 1.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.99-0.85 (m, 2H); LC/MS: 512.97 (M+H).
實例113. 5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
113a)將8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(55毫克，0.00022莫耳)、(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(86毫克，0.00024莫耳)、1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(70微升)及異丙醇(2.2毫升，0.029莫耳)於微波容器中合併。於130℃下加熱10分鐘。再加熱10分鐘。冷卻至室溫。固體係沉澱析出溶液。濾出固體。以MP-碳酸酯250毫克處理濾液，並攪拌30分鐘。濃縮混合物，並藉ISCO層析純化(40克SiO2 管柱，梯度液100% DCM至10% MeOH/DCM)。單離5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺，為灰白色固體(49毫克，39%)。熔點：138-140℃。δ 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 10H), 3.36 (br s, 2H), 3.39 (d, J=1.7 Hz, 3H), 3.18-3.17 (m, 4H), 2.90-2.74 (m, 10H); LC/MS: 568.87 (M+H).
實例114. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N- 甲基-苯甲醯胺
114a)7-胺基-8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(110毫克，0.50毫莫耳)與9-胺基-8-甲氧基-2-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(按照7c之程序製成)以具有1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(300微升)、2-甲氧基乙醇(10毫升，100毫莫耳)之未經分離混合物添加，並將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(2當量)加入Radley管件中。在110℃下加熱約3小時，冷卻至室溫。固體係沉澱析出，並過濾。使此物質溶於二氯甲烷/MeOH中，並以3當量MP-碳酸酯處理，攪拌30分鐘，過濾，及濃縮，而得2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為橘色固體(51毫克21%)。熔點：185-187℃。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz): 8.67(寬廣m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47(寬廣s, 1H),8.00 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H)2.50 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H); LC/MS: 481.37 (M+H).
實例115.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
115a)使15毫升DMF中之6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(根據：Hassner, A.; Amit B.; Marks, V.; Gottlieb, Hugo E.,J. Org. Chem .2003 ,68 (18) ,6853-6858.製成)(300毫克，1.57毫莫耳)於冰浴中冷卻至0℃，並於此溶液中，添加NaH(60%， 在礦油中)(70毫克，1.73毫莫耳)。10分鐘後，在0℃下攪拌，將碘甲烷(270毫克，1.88毫莫耳)添加至溶液中。使反應物溫熱至室溫，並於完成時(30分鐘後)，以冰與水使反應淬滅。將水溶液以乙醚萃取3x，並以水與鹽水洗滌有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為黃色油(定量產率)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.22 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.52-3.09 (br pk, 2H), 2.29 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.12 (br s, 2H); LC/MS (ESI-pos)m/z 205.98 (M+H).
115b)於6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(INT-1)(538毫克，2.62毫莫耳)在乙腈中，於冰浴中達到0℃之溶液內，添加1.8毫升TFAA(2.7克，13.1毫莫耳)，接著為KNO3(320毫克，3.14毫莫耳)。大約5分鐘後，使反應溫熱至室溫。起始物質之轉化成產物係藉LC/MS監測。於完成時，使反應物於冰浴中冷卻至0℃，並以飽和NaHCO3 (水溶液)、1N NaOH(水溶液)及冰使反應淬滅，直到達成pH~9-10為止。以EtOAc萃取3x含水混合物，並以鹽水洗滌有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得6-甲氧基-1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(INT-2)，為橘色固體(530毫克，82%)。藉NMR，產物顯示硝化作用產物之4:1混合物，其中80%為所要之產物。藉TLC，產物顯示不可分離，因此，此物質係以粗製物採用於還原作用。關於主要異構物之數據：1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.87 (br m, 2H), 2.36 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H); LC/MS (ESI-pos)m/z 251.03 (M+H).
115c)將乙醇(17毫升)與肼水合物(4.5毫升)之4:1混合物中之6-甲氧基-1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(530毫克，2.12毫莫耳)加熱至60℃，並於其中添加1/4質量當量之10%鈀/碳(50% H2 O)(135毫克)。藉由LC/MS監測反應，以確保發生完全還原作用，並於完成時，冷卻至室溫。經過矽藻土過濾Pd/C，並使所形成之濾液濃縮至最小體積。然後，使其溶於～120毫升CH2 Cl2 中，並以～25毫升鹽水洗滌，以移除過量肼。接著，使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得7-胺基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為黃色膠黏固體(432毫克，93%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.81 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.35-2.75 (br pk, 2H), 2.30 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H); LC/MS (ESI-pos)m/z 221.13 (M+H).
115d)按照實例101b之程序，使7-胺基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.227毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(57毫克，0.189毫莫耳)轉化成所要之產物(10毫克，11%)，在EtOAc中藉研製獲得。熔點=171-173℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (br s, 2H), 5.65 (br s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.33 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H); LC/MS (ESI-pos) m/z 483.36 (M+H).
實例116. 2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
116a)於7-胺基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.227毫莫耳)與2-(2,5-二氫-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(56毫克，0.189毫莫耳)在2.27毫升2-甲氧基乙醇中之溶液內，添加二氧陸圜中之57微升4M HCl(0.227毫莫耳)。將溶液加熱至110℃，歷經5小時，接著，在室溫下添加MP-碳酸酯(135毫克，0.43毫莫耳)。30分鐘後，過濾MP-碳酸醇，並使所形成之粗製物質層析(ISCO)，而得2-[5-氫基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(23毫克，25%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.12 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.0-2.4 (m, 6H); LC/MS (ESI-pos)m/z 481.06 (M+H).
實例117. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
117a)按照實例101b中之程序，使7-胺基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.227毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(67 毫克，0.189毫莫耳)轉化成7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(10毫克，10%)，在EtOAc中藉研製獲得。熔點：197-199℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (br s, 1H), 6.89 (d, J=8.8, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (t, J=5.3, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (t, J=4.7, 4H), 2.7-2.9 (br pk, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.1-2.25 (br pk, 2H); LC/MS (ESI-pos)m/z 539.32 (M+H).
實例118. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
118a)按照11b之程序，使7-胺基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.227毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(64毫克，0.189毫莫耳)轉化成N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b1一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(15毫克，15%)，藉急驟式層析，使用100% EtOAc獲得，熔點：在95℃下分解。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.7-2.9 (br m, 5H), 2.0-2.4 (br m, 6H), 1.7-1.9 (m, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 523.16 (M+H).
實例119. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧 啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
119a)按照實例101b之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(80毫克，0.341毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(101毫克，0.285毫莫耳)轉化成7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(23毫克，15%)，藉ISCO層析純化。熔點=210-212℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.6, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 2.30 (br m, 2H), 1.23 (m, 6H), 1.14 (t, J=7.2, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 553.32 (M+H).
實例120. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
120a)按照類似實例101b之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]-氮七圜烯-2-酮(80毫克，0.341毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(97毫克，0.285毫莫耳)轉化N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(12毫克，8%)，藉ISCO層析純化。熔點：98℃分解；1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 3.90 (br m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (br m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.25 (br m, 6H), 1.85 (br m, 2H), 1.40 (br m, 8H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 537.32 (M+H).
實例121.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
121a)按照類似10b之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(80毫克，0.341毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(85毫克，0.285毫莫耳)轉化成(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(15毫克，11%)，在EtOAc中藉研製獲得。熔點：174-177℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (br s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.24 (m, 8H), 1.13 (t, J=7.0, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 497.35 (M+H).
實例122. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
122a)按照類似實例101b之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(80毫克，0.341毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(86毫克，0.285 毫莫耳)轉化2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(8毫克，6%)，藉ISCO層析純化。熔點：325-227℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.11 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.30 (br m, 2H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.95-1.35 (br ms,6H); LC/MS (ESI-pos)m/z 495.39 (M+H).
實例123. 2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
123a)類似107b之程序，使6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(700毫克，3.66毫莫耳)轉化成6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(380毫克，44%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.12 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H). 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.31(五重峰,J=7.2 Hz, 2H)；LC/MS (ESI-pos)m/z 237.11 (M+H)。以類似方式，亦單離6-甲氧基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。
123b)類似關於實例107a程序，使6-甲氧基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(105毫克，0.445毫莫耳)與碘甲烷(76毫克，0.535毫莫耳)轉化成6-甲氧基-1-甲基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(87毫克，78%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.96 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 1.91 (m, 1H); LC/MS (ESI-pos)m/z 251.29 (M+H).熔點=140-142℃.
123c)類似類似關於103c之程序，使6-甲氧基-1-甲基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(87毫克，0.348毫莫耳)轉化成9-胺基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(72毫克，95%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.26 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.56 (br m, 1H); LC/MS (ESI-pos)m/z 221.07 (M+H).熔點=142-144℃.
123d)類似關於101b之程序，使9-胺基-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(40毫克，0.182毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(50毫克，0.165毫莫耳)轉化成2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(6毫克，8%)，藉ISCO層析純化。熔點：165-167℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.10 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.19 (br m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25-2.4 (ms, 5H), 1.83 (m, 1H); LC/MS (ESI-pos)m/z 481.45 (M+H).
實例124. 9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
124a)類似實例101b程序，使9-胺基-6-甲氧基-1-甲基 -1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(40毫克，0.182毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(60毫克，0.165毫莫耳)轉化成-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(32毫克，37%)，藉ISCO層析純化。熔點：230-232℃。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.46 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.15-2.4 (br m, 5H), 1.84 (br m, 1H); LC/MS (ESI-pos)m/z 539.36 (M+H).
實例125. 9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
125a)類似實例101b之程序，使9-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(47毫克，0.200毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(66毫克，0.185毫莫耳)轉化成9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(43毫克，42%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.86 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.15 (t, J=4.2 Hz, 4H), 2.15-2.47 (m, 5H), 1.82 (br m, 1H)1.58 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 553.36 (M+H).熔點=218-220℃.
實例126. 2-{5-氯基-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
126a)類似關於107a與103c之程序，使6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(230毫克，0.970毫莫耳)與1-溴基-2-甲氧基-乙烷(170毫克，1.22毫莫耳)轉化成7-胺基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(INT-10)(140毫克，55%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.22 (br pk, 1H), 3.82 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.04 (br pk, 1H), 2.51 (br pk, 1H), 2.33 (br pk, 1H), 2.28 (br s, 2H), 1.93 (br pk, 1H), 1.71 (br pk, 1H); LC/MS (ESI-pos)m/z 265.03 (M+H).
126b)類似實例101b之程序，使7-胺基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.190毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(55毫克，0.185毫莫耳)轉化成所要之產物12X(26毫克，27%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.09 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 712 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (br m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.05 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.32 (br m, 2H), 1.0-2.5(低，寬廣m's, 6H)；LC/MS (ESI-pos)m/z 525.37 (M+H).熔點=205-207℃.
實例127. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四 氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
127a)類似實例101b之程序，使7-胺基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.190毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(65毫克，0.183毫莫耳)轉化成7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(33毫克，31%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (br m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (t, J=3.8 Hz, 4H), 2.32 (s, 2H), 1.0-2.5(低，寬廣m's, 6H)；LC/MS (ESI-pos)m/z 583.38 (M+H).熔點=136-138℃.
實例128.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
128a)類似在實例101b中之程序，使7-胺基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.190毫莫耳)與(1R,2R,3S,4S)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(55毫克，0.184毫莫耳)轉化成(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(44毫克，46%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.62 (br s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.35 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.32 (br s, 2H), 2.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.0-1.25(低，寬廣m's, 6H)；LC/MS (ESI-pos)m/z 526.13 (M-H).熔點=211-213℃.
實例129.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺
129a)類似實例101b中之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(140毫克，0.598毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺(200毫克，0.664毫莫耳)[關於製備，參閱實例177]轉化成(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺(125毫克，42%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90,(s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.36 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.40 (br s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.0-2.5(低，寬廣m's, 6H)；LC/MS (ESI-pos)m/z 499.36 (M+H).熔點=136-138℃.
實例130. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
130a)於氮氣流動下，將7-甲氧基-1-四氫萘酮(5.0克，0.028莫耳)與多磷酸(80克，0.7莫耳)在裝有架空機械攪拌器與隔片之2頸500毫升燒瓶中合併，分次添加疊氮化鈉(2.2克，0.034莫耳)，歷經5分鐘，並將反應物加熱至55℃。持續攪拌過夜。將混合物倒入水中，且因而發生白色沉澱物。過濾混合物，並以水，接著以己烷洗滌，並乾燥，歷經60小時。獲得8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為白色固體(3.34克，62%)。熔點：103-104℃;1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.45(寬廣s, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H); LC/MS: 192.07 (M+H).
130b)於N2 大氣下，將8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(1.10克，0.00575莫耳)加入裝有攪拌棒、隔片之RBF中。添加N,N-二甲基甲醯胺(25毫升)，接著為氫化鈉(60%礦油分散液)(0.25克)，因而發生氣體釋出(H2)。將混合物攪拌約5分鐘，然後以碘化乙烷(0.63毫升，0.0078莫耳)處理，並於室溫下攪拌1.3小時。以冰/水使混合物淬滅，並以醚萃取。以水，接著以鹽水洗滌醚層，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為透明油(1.19克，94%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.21 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.7-3.5 (br pk, 6H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 220.09 (M+H).熔點=由.LC/MS: 220.06 (M+H).
130c)按照107b-107c之一般程序，使1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(1.10克，5.02毫莫耳)轉化成7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為黃色蠟狀固體(640毫克)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.61 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (br s, 2H), 2.54 (br m, 2H), 2.24 (br s, 2H), 2.10 (br m, 2H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 235.06 (M+H).亦使用此程序，亦獲得1-乙基-6-甲氧基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(80毫克)，純%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.27(六重峰,J=6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (br s, 2H), 3.32(六重峰,J=6.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=6.3 Hz, 13.4 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.23 (m, 3H), 1.82 (br m, 1H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 235.10 (M+H).熔點=154-156℃.
130d)將7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(124.8毫克，0.0005327莫耳)、N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(180毫克，0.00053莫耳)、1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(200微升)合併，並於110℃下，在Radley管件中加熱4.5小時。冷卻至室溫，然後以過量固體MP-碳酸酯樹脂處理，並攪拌30分鐘。過濾，接著濃縮，獲得膠黏固體，將其置於高真空下過夜。使混合物藉由ISCO層析純化(40克SiO2 ，30% EA/己烷至100% EA)，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為灰白色泡沫物，使其在高真空下乾燥，並破 碎成粉末(112.41毫克，39%)。熔點：120-128℃。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.60(寬廣s, 2H),2.11-2.00 (m, 8H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 5H), 1.00 (t, J=6.9 Hz, 3H); LC/MS: 537.34 (M+H).
實例131.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
131a)將(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(57毫克，0.00019莫耳)、7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(45毫克，0.00019莫耳)、1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(60微升)及2-甲氧基乙醇(2.3毫升，0.029莫耳)合併。於Radley管件中，在110℃下加熱約4.5小時。冷卻至室溫，接著以過量固體MP-碳酸酯樹脂處理，並攪拌30分鐘。過濾，接著濃縮，獲得膠黏固體，將其置於高真空上過夜。將混合物以醋酸乙酯處理，且於音振，然後靜置時，形成灰白色固體。濾出固體，並於高真空下乾燥，而得(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(58.01毫克，61%)。熔點：222-223℃。1 H-NMR (dmso, 400 MHz); 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85(寬 廣s, 1H),2.87 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.12-2.10 (m, 4H), 1.42-1.40 (m, 1H)m 1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC/MS: 497.35.
實例132與實例133. (1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
132a)將(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺{亦稱為(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺}之外消旋混合物(10毫克，0.00002莫耳)，使用ChiralPak ASH 4.6x250毫米Daicel管柱與40% MeOH改質劑分離，其中λ=220毫微米，烘箱在50℃下，壓力=100 psi，流量=2.5毫升/分鐘及4次堆疊注射。單離出較快速溶離之吸收峰A(2.02毫克)與較緩慢溶離之吸收峰B(2.95毫克)。吸收峰A(較快速溶離之對掌異構物)：1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz):1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (br s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.24 (m, 8H), 1.13 (t, J=7.0, 3H)；吸收峰B(較緩慢溶離之對掌異構物)：2.95毫克單離為薄膜：1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz):1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (br s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.24 (m, 8H), 1.13 (t, J=7.0, 3H).或者，兩種對掌異構物可按下述製成。
132b)將(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺之外消旋混合物(2克)使用ChiralPak ASH 4.6x250毫米Daicel管柱與40% MeOH改質劑分離，其中λ=220毫微米，烘箱在50℃下，壓力=100 psi，流量=2.5毫升/分鐘及10次堆疊注射。單離出較快速溶離之吸收峰A(900毫克)(1R,2R,3S,4S)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與較緩慢溶離之吸收峰B(940毫克)(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。NMR光譜係相當於外消旋混合物。
132c)7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(741毫克，0.00316莫耳)、(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(790毫克，0.0026莫耳)在2-甲氧基乙醇(26毫升，0.33莫耳)中，接著以1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(800微升)處理，並加熱至110℃，歷經3.5小時。使混合物冷卻至室溫，並以≒1.5克MP-碳酸酯處理，以中和HCl。過濾混合物，且於旋轉蒸發上濃縮， 而得灰白色/帶黃色泡沫狀固體。使混合物藉ISCO層析純化。汽提下降，獲得帶紅色油。使此油溶於最少EtOAc中，並加熱。將己烷添加至混合物中，直到混濁為止，且結晶析出產物，為黃褐色固體。過濾，並乾燥。使物質自DCM/MeOH濃縮，並在40℃下置於真空上，以移除殘留之CH2 Cl2 。單離(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，為黃褐色固體(830.54毫克，63%)；熔點：204-206℃1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (br s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.24 (m, 8H), 1.13 (t, J=7.0,3H); LC/MS: 497.35 (M+H).
132d)按照117c之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(34毫克，0.00316莫耳)、(1R,2R,3S,4S)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(39毫克)轉化成(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(27毫克，42%)。熔點：212-213℃，1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (br s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 1.24 (m, 8H), 1.13 (t, J=7.0, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 497.35 (M+H).
實例134. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
134a)將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(100毫克，0.4毫莫耳)與7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(104毫克，0.444毫莫耳)、1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(100微升)、2-甲氧基乙醇(4.5毫升，57毫莫耳)加入Radley管件中。在110℃下加熱約3小時，冷卻至室溫。將混合物以過量MP-碳酸酯處理，並攪拌30分鐘。過濾，接著藉濃縮，獲得黃色薄膜。以EtOAc處理，並音振，提供灰白色固體。使此物質於矽藻土上汽提，並在ISCO管柱上純化(40克SiO2 ，梯度液50% EtOAc己烷至100% EtOAc至5% MeOH/EtOAc)，獲得2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為白色固體(42.06毫克，20%)。熔點：232-233℃。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 11.56 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H)3.85-3.80(寬廣m, 2H),3.83 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.2 Hz, 3H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC/MS: 495.37 (M+H).
實例135. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
135a)按照類似實例101b中之程序，使7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(104毫克，0.445毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(158毫克，0.445毫莫耳)轉化成7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(115毫克，47%)，在EtOAc中藉研製獲得。1 H-NMR (DMSO)δ 9.25 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53 (d, J=8.6, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (br s, 7H), 3.24 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.25 (br m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (br m, 2H), 0.97 (t, J=6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 552.98 (M+H).熔點=212-214℃.
實例136.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺
136a)按照類似實例101b中之程序，使7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(104毫克，0.445毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺(134毫克，0.145毫莫耳)轉化(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺(50毫克，23%)，在EtOAc中藉研製獲得。1 H-NMR (DMSO)δ 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50-4.00 (br pk, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.28 (s, 1H), 1.95-2.20 (br m, 5H), 1.92 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.14 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.00 (t, J=6.9 Hz, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 499.36 (M+H).熔點=244-246℃.
實例137. 7-[5-氯基-4-(5-氯基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
137a)按照類似實例101b中之程序，使7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(104毫克，0.445毫莫耳)與(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(136毫克，0.445毫莫耳)[使用類似實例1d之程序製成，利用2,4,5-三氯嘧啶與5-氯基-2-甲氧基-苯胺]轉化成7-[5-氯基-4-(5-氯基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(112毫克，50%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.55-2.75 (br pk, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.00-2.20 (br pk, 4H), 1.14 (t, J=6.9 Hz, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 502.54 (M+H).熔點=194-196℃.
實例138. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
138a)於4.45毫升2-甲氧基乙醇中之7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(104毫克，0.445毫莫耳)與22-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(參 閱實例311b，關於製備)(140毫克，0.445毫莫耳)內，添加114毫克樟腦磺酸(0.490毫莫耳)。將溶液加熱至110℃，歷經7小時，接著在室溫下添加MP-碳酸酯(280毫克，0.892毫莫耳)。30分鐘後，過濾MP-碳酸酯，並將所形成之粗製物質在EtOAc中研製，而得2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(80毫克，35%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.88 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.19 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.95 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.65-2.65 (br pk, 6H), 1.10 (t, J=6.7 Hz, 3H); LC/MS (ESI-pos)m/z 513.33 (M+H).熔點=254-256℃.
實例139.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
139a)類似程序103c，使6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(380毫克，1.61毫莫耳)轉化成所要之產物7-胺基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(325毫克，98%)。1 H-NMR (DMSO)δ 9.09 (s, 1H), 6.51(四重峰,J=8.2 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.63 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H); LC/MS (ESI-pos)m/z 207.07 (M+H).
139b)將(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(144毫克，0.000481莫耳)、7-胺基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(110毫克，0.00053莫耳)、1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(200微升)及2-甲 氧基乙醇(5.3毫升，0.067莫耳)合併，並在Radley管件中，於110℃下加熱約4.5小時。冷卻至室溫，且固體係析出溶液，攪拌過夜。過濾，接著以2-甲氧基乙醇洗滌，而得白色粉末。將粉末以飽和重碳酸鹽水溶液處理，音振，以使固體破碎，並攪拌1小時。過濾白色固體，並乾燥過夜。(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺係以白色固體單離(188.82毫克，84%)；熔點：252-253℃。1 H-NMR (dmso, 400 MHz)δ 9.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.92 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.38 (t, J=4.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.76-2.41 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 4H), 1.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J=8.8 Hz, 1H); LC/MS: 469.24 (M+H).
實例140. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
140a)將合併之7-胺基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(110毫克，0.00053莫耳)、異丙醇(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(170毫克，0.00048莫耳)、1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(200微升)及2-甲氧基乙醇(5.3毫升，0.067莫耳)，在Radley管件中，加熱至110℃，歷經約4.5小時。冷卻至室溫，且固體係析出溶液，攪拌過夜。過濾，接著以2-甲氧基乙醇洗滌，而得黃色粉末。將粉末以飽和 重碳酸鹽水溶液處理，音振，以使固體破碎，並攪拌1小時。過濾黃色固體，並乾燥過夜。經單離C為黃色固體(131.16毫克，52%)；熔點：248-249℃;1 H-NMR (dmso, 400 MHz)δ 9.60 (s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53-6.48 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 6H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H); LC/MS: 525.36 (M+H).
實例141. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
141a)使DMF(130毫升)中之5-甲氧基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(2.35克，13.3毫莫耳)於冰浴中冷卻至0℃，並於此溶液中添加NaH(60%，在矽油中)(1.60克，40.0毫莫耳)。在0℃下攪拌10分鐘後，將碘甲烷(5.68毫克，40.0毫莫耳)添加至溶液中。再10分鐘後，使反應溫熱至室溫。於完成時，以冰與水使反應淬滅。將含水混合物以乙醚萃取3x，以鹽水洗滌有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮成黃色粗製油。藉ISCO層析純化，而得所要之產物5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(2.05克，75%)，透明油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.00, (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.96 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H); LC/MS (ESI-pos)m/z 205.08 (M+H).
141b)按照類似130a-d之程序，使5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮轉化成7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基 -1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(425毫克，8%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.85 (br pk, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.73 (br s, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 6H); LC/MS (ESI-pos)m/z 263.18 (M+H).
141c)按照類似實例101b中之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(110毫克，0.419毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(135毫克，0.380毫莫耳)轉化成7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基)-1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(80毫克，36%)，在EtOAc中藉研製獲得。1 H-NMR (DMSO)δ 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (t, J=4.68 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.7-4.0 (br pk, 2H), 3.16 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.78 (br m, 2H), 2.01 (br m, 2H), 1.17 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (br s, 6H); LC/MS (ESI-pos)m/z 580.92 (M+H).熔點=181-183℃.
實例142.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
142a)按類似實例101b中之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(110毫克，0.419毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙 環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(114毫克，0.381毫莫耳)轉化成(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(132毫克，66%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.33 (br s, 2H), 5.87 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.34 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.91 (br m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.96 (br s, 6H); LC/MS (ESI-pos)m/z 525.37 (M-H).熔點=211-213℃.
實例143. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
143a)按照類似實例101b中之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(110毫克，0.419毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(129毫克，0.380毫莫耳)轉化成N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(116毫克，54%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.14 (d. J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.90 (br m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.81 (s, 5H), 2.21 (br s, 2H), 2.03 (br s, 2H), 1.84 (br s, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (br s, 6H); LC/MS (ESI-pos)m/z 565.34 (M+H).熔點=123-126℃
實例144. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
144a)按照類似101b中之程序實例，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(110毫克，0.419毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(113毫克，0.380毫莫耳)轉化成-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(26毫克，13%)，藉ISCO層析，接著以1:1:5比例之DCM:EtOAc：己烷再結晶純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.10 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.11 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.92 (br m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.04 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.79 (br s, 2H), 2.03 (br s, 2H), 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.97 (br s, 6H); LC/MS (ESI-pos)m/z 523.35 (M+H).熔點=226-228℃.
實例145. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
145a)類似實例101b中之程序，使3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(99毫克，0.450毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺[使用類似實例 1d中之程序製成，利用2,4,5-三氯嘧啶與2-甲氧基-苯胺](121毫克，0.450毫莫耳)轉化成5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(150毫克，74%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55 (br m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.91 (br s, 4H), 2.73 (br s, 2H); LC/MS (ESI-pos)m/z 454.25 (M+H).熔點=126-128℃.
實例146. 5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
146a)類似實例101b中之程序，使3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(112毫克，0.508毫莫耳)與(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(155毫克，0.508毫莫耳)轉化成5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺(148毫克，60%)，藉ISCO層析純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.54 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.91 (br s, 4H), 2.74 (br s, 6H); LC/MS (ESI-pos)m/z 488.19 (M+H).熔點=164-165℃.
實例151. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,3-二乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-環己基-甲烷磺醯胺
151a)將NaH(在礦油中之60%分散液)裝填至100毫升RBF中，並以己烷洗滌。添加10毫升無水DMF與1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(0.500克，2.28毫莫耳)。在室溫下攪拌10分鐘，然後，以注射器逐滴添加碘化乙烷(900微升，10毫莫耳)。將其攪拌過夜。將反應物傾倒至75毫升水中，並以3x30毫升EtOAc萃取。使合併之有機物以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而產生1,3-二乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮。將此粗產物使用於下一步驟中。
151b)使1,3-二乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(564毫克，2.28毫莫耳)溶於1毫升無水MeCN中。使反應物冷卻至0℃，並添加三氟醋酸酐(3.00毫升，21.2毫莫耳)與硝酸鉀(230毫克，2.28毫莫耳)。將反應物攪拌1.5小時，接著，使反應物以1-2毫升30% NaOH溶液鹼化，並將其攪拌1小時。將反應物傾倒至75毫升水中，並以3x30毫升液份之二氯甲烷萃取。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發。產物為黃褐色油(625毫克)。使粗製物質於40克Isco管柱上層析，使用己烷中之30-50% EtOAc作為溶離劑，而產生1,3-二乙基-8-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(205毫克，31%)，黃褐色蠟狀固體，為非對映異構物混合物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.65 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.09-3.90 (m, 5H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.30-3.04 (m, 2H), 2.25 (p, J=7 Hz, 1H), 1.86 (p, J=7 Hz, 1H), 1.15-1.00 (m, 6H). LC/MS (ESI+): 293 (M+H)
151c)在帕爾瓶中，將1,3-二乙基-8-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(205毫克，0.70毫莫耳)添加至10毫升EtOH中，然後亦裝填50毫克10% Pd/C。使所形成之懸浮液於40 psi氫(氣體)下振盪2小時。經過矽藻土過濾所形成之懸浮液，並蒸發，而產生7-胺基-1,3-二乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-2-酮(170毫克，93%)，其係以粗製物使用於下一反應中。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.58 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.92-3.77 (m, 5H), 3.70-3.40 (br s, 1H), 3.58-3.38 (m, 3H), 3.09 (p, J=7 Hz, 1H), 2.95 (p, J=7 Hz, 1H), 2.20 (p, J=7 Hz, 1H), 1.90 (p, J=7 Hz, 1H), 1.10 (t, J=7 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 263 (M+H).
151d)在微波反應管件中，將7-胺基-1,3-二乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-2-酮(85毫克，0.32毫莫耳)、N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(120毫克，0.36毫莫耳)及10-樟腦磺酸(82.5毫克，0.355毫莫耳)添加至異丙醇(3毫升，40毫莫耳)中。將反應物於微波中，在120℃下加熱40分鐘。將所形成之溶液倒入20毫升飽和碳酸氫鈉溶液與40毫升水之混合物中，並以二氯甲烷水溶液(4x10毫升液份)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，而產生透明黃色油。使此油於矽藻土上蒸發，並將矽藻土置於矽膠(12克Isco管柱)上，且以己烷中之0-70% EtOAc溶離，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,3-二乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-環己基}-甲烷磺醯胺，為米黃 色粉末。熔點：126-127℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.01 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 5H), 3.57 (p, J=7 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.28-3.07 (m, 3H), 2.80 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 4H), 1.10 (t, J=7 Hz, 3H), 1.03 (t, J=7 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 565 (M+H).
實例152. 2-[5-氯基-2-(1,3-二乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
152a)以如實例151之相同方式，製自7-胺基-1,3-二乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-2-酮(85毫克，0.32毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(100毫克，0.36毫莫耳)，而產生2-[5-氯基-2-(1,3-二乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色粉末。熔點：157-158℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.01 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=17.3 Hz, 2H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 3.96-3.80 (m, 5H), 3.60-3.40 (m, 4H), 3.12-2.91 (m, 5H), 2.21 (p, J=7 Hz, 1H), 1.90 (p, J=7 Hz, 1H), 1.09 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 523 (M+H).
實例153. 5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-丙-2-炔基-嘧啶-2,4-二胺
153a)將2,4,5-三氯嘧啶(500毫克，2.7毫莫耳)、炔丙基胺(149毫克，2.7毫莫耳)及碳酸鉀(373毫克，2.7毫莫耳)在30 毫升反應小玻瓶中，與5毫升THF合併，並於室溫下攪拌過夜。將反應物倒入50毫升水中，並以EtOAc(3x20毫升)萃取。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而產生(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-丙-2-炔基-胺(488毫克，90%)，為黃色油，其係在靜置時結晶。其係以粗製物使用於下一反應中。
153b)將3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(50毫克，0.263毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-丙-2-炔基-胺(53毫克，0.263毫莫耳)在0.5毫升甲氧基乙醇中，於密封管中加熱至110℃過夜。將所形成之溶液倒入20毫升飽和碳酸氫鈉溶液與40毫升水之混合物中，並以二氯甲烷水溶液(4x10毫升液份)萃取。使合併之使有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發成褐色油。使褐色油於C-18(Higgins分析Clipeus)管柱上經由逆相層析純化，使用乙腈/水中之0.1% TFA/0.1% TFA之5-90%梯度液，而產生5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-丙-2-炔基-嘧啶-2,4-二胺TFA鹽，為白色粉末。熔點：201-202℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 9.50 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.5 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.65 (br s, 2H), 3.25-2.85 (m, 8H), 1.25 (t, J=7 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 356(M+H自由態鹼)。
實例154. 2-[5-氯基-2-(3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
154a)於帕爾瓶中，將3-乙基-6-甲氧基-9-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(321毫克，1.28毫莫耳)與200毫克10%Pd/C添加至10毫升EtOH中。於帕爾振盪器上，在20-30 psi氫(氣體)下氫化過夜。經過1/4"矽藻土填充柱過濾反應物，及蒸發乙醇。使殘留物溶於醋酸乙酯(50毫升)中，並以水(2x20毫升液份)洗滌。使有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。將Phenomenex Strata陽離子性管柱以兩個10至20毫升液份之甲醇預處理。經過Phenomenex酸藥筒過濾水層。使3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺(100毫克，40%)以甲醇中之氨自藥筒溶離。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.66-2.50 (m, 6H), 1.10 (t, J=7.3, 3H).
154b)於微波管件中，將3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺(50.01毫克，0.2270毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(67.4毫克，0.227毫莫耳)及10-樟腦磺酸(79.1毫克，0.340毫莫耳)添加至2毫升IPA中。將反應物加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物傾倒至水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發成褐色油(102毫克)。使粗製反應物於矽膠上純化(12克Isco管柱)，使用二氯甲烷中之0-10%甲醇，然後為恒定組成20%甲醇在二氯甲烷中之梯度液，而產生2-[5-氯基-2-(3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為米黃色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.10 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (br s, 1H), 3.03 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.93 (br s, 1H), 2.60-2.41 (m, 6H), 1.00 (m, 3H).
實例155. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
155a)於微波管件中，將3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺(50.01毫克，0.2270毫莫耳)、N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(77.0毫克，0.227毫莫耳)及10-樟腦磺酸(79.1毫克，0.340毫莫耳)添加至2毫升IPA中。將反應物加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物傾倒至水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發成褐色油(87毫克)。使粗製反應物於矽膠上純化(12克Isco管柱)，使用二氯甲烷中之0-20%甲醇，然後是恒定組成20%甲醇在二氯甲烷中之梯度液，而產生N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為灰白色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.88 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.49 (m, 6H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.40-1.18 (m, 4H), 1.07 (t, J=7 Hz, 3H).
實例156. 2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
156a)於4-硝基-10-氮-二環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(300毫克，1.47毫莫耳)(使用詳述於J. Med Chem ,2005 ,48 , 3474-3477中之程序製成)在5毫升丙酮中之溶液內，添加碳酸鉀(609毫克，4.41毫莫耳)，接著為碘化乙烷(423微升，5.29毫莫耳)。將溶液攪拌過夜。使反應物在減壓下蒸發，並於水與EtOAc之間作分液處理。以2x10毫升液份之EtOAc萃取水層，並使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。使所形成之褐色油於12克Isco管柱上層析，使用0-10%甲醇在二氯甲烷中之梯度液，而產生10-乙基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(280毫克，82%)，為褐色油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=5.5, 4.8 Hz, 2H), 2.87 (dd, J=5.5, 4.8 Hz, 2H); 2.40-2.20 (m, 5H), 1.75 (d, J=10.6 Hz), 0.85 (d, J=10.6 Hz, 3H).
156b)在帕爾瓶中，將10毫升EtOH中之10-乙基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯(280毫克，1.20毫莫耳)以50毫克10% Pd/C處理，並使其在40 psi下接受氫(氣體)，歷經2小時。過濾此懸浮液，及在減壓下移除溶劑，而產生10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(239毫克，98%)。
156c)將10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(75毫克，0.37毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N- 甲基-苯甲醯胺(120毫克，0.41毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(275微升，0.41毫莫耳)在微波管件中合併。將反應物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物倒入水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成褐色油(87毫克)。使粗製反應物於80克Isco鹼性氧化鋁管柱上純化，使用二氯甲烷中之0-2%甲醇作為溶離劑，而產生2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(133毫克，78%)，為米黃色粉末。熔點：220∘分解；1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.97 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.21 (d, J=5 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.12-2.95 (m, 5H), 2.87 (br, s), 2.45-2.20 (m, 6H), 1.69 (d, J=10.1 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3H).
實例157. 2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
157a)將10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(75毫克，0.37毫莫耳)、22-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺(136毫克，0.41毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(275微升，0.41毫莫耳)在微波管件中合併。將反應物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物倒入水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸 發成褐色油。使粗製反應物於80克Isco鹼性氧化鋁管柱上純化，使用二氯甲烷中之0-2%甲醇作為溶離劑，而產生2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺(158.59毫克，86%)，為灰白色粉末。熔點：143℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.10 (s, 1H); 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.95 (br s, 1H), 3.06 (d, J=21.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J=11.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48-2.20 (m, 5H), 1.70 (d, J=10.4 Hz, 1H), 0.85 (d, J=7 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 499 (M+H)
實例158. 2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
158a)於10-異丙基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(200毫克，0.98毫莫耳)在5毫升丙酮中之溶液內，添加碳酸鉀(406毫克，2.94毫莫耳)，接著為2-碘丙烷(117微升，1.17毫莫耳)。將溶液攪拌過夜。使反應物在減壓下蒸發，並於水與EtOAc之間作分液處理。以2x10毫升液份之EtOAc萃取水層，並使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。使所形成之褐色油於12克Isco管柱上層析，使用0-2%甲醇在二氯甲烷中之梯度液，而產生10-異丙基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(75.07毫克，31%)，為褐色油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.18 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.63 (d, J=9.6 Hz, 2H), 2.55 (p, J=6.6 Hz, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.75 (d, 10.6 Hz, 1H), 0.85 (d, J=5.7 Hz, 6H).
158b)在帕爾瓶中，將10毫升EtOH中之10-異丙基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(75毫克，0.30毫莫耳)以50毫克10% Pd/C處理，並使其在40 psi下接受氫(氣體)，歷經2小時。過濾此懸浮液，及在減壓下移除溶劑，而產生10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(239毫克，98%)。LC/MS (ESI+): 217 (M+H).
158c)將10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(30毫克，0.14毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(41毫克，0.14毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(28微升，0.15毫莫耳)在微波管件中合併。將反應物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物倒入水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成褐色油。使粗製反應物於8克Isco鹼性氧化鋁管柱上純化，使用二氯甲烷中之0-2%甲醇作為溶離劑，而產生2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-二環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(23.2毫克，35%)，為紅橘色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.0 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (dd, J=3.3, 6.8 Hz, 2H), 3.10-3.0 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 1.68 (d, J=10.1 Hz, 1H), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 477 (M+H).
實例159. 2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
159a)將10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(30毫克，0.14毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺(45毫克，0.14毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(28微升，0.15毫莫耳)在微波管件中合併。將反應物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物倒入水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成褐色油。使粗製反應物於8克Isco鹼性氧化鋁管柱上純化，使用二氯甲烷中之0-2%甲醇作為溶離劑，而產生2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺(14.85毫克，20%)，為米黃色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.08 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.8 Hz), 6.93 (s, 1H), 4.52 (d, J=2 Hz, 1H), 3.08 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.63 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.56 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.67 (d, J=11.0 Hz, 1H), 0.87 (q, J=1.8,6.6 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 513 (M+H).
實例160.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
160a)將10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯 -4-基胺(45毫克，0.22毫莫耳)、3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(73毫克，0.24毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(60微升，0.24毫莫耳)在微波管件中合併。將反應物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物倒入水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成褐色油。使粗製反應物於12克Isco矽膠管柱上純化，使用二氯甲烷中之0-20%甲醇作為溶離劑，而產生(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(59.61毫克，58%)，為白色粉末，為非對映異構物混合物。熔點：163-164℃；立體異構物之未被分離混合物1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.87 (s, 1H), 7.49 (s, 0.5H), 7.36 (d, J=13.4 Hz, 0.5H), 7.32 (s, 0.5H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 0.5H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.9 Hz, 0.5H), 6.36 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 6.29 (m, 2H), 5.85 (br s, 0.5H), 5.58 (br s, 0.5H), 5.37 (br s, 0.5H), 5.24 (br s), 4.38 (q, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.5 q (13.4, 7.1 Hz, 1H), 3.09 (br s, 3.09, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.47-2.30 (m, 7H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.28-1.95 (m, 2H), 0.98-0.83 (m, 3H). LC/MS (ESI+): 465 (M+H).
實例161. 2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
161a)於10-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(100毫克，0.49毫莫耳)在5毫升丙 酮中之溶液內，添加碳酸銫(479毫克，1.47毫莫耳)，接著為2-溴基甲氧基乙烷(117微升，1.17毫莫耳)。將溶液攪拌過夜。使反應物在減壓下蒸發，並於水與EtOAc之間作分液處理。以2x10毫升液份之EtOAc萃取水層，並使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發，而產生10-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(109毫克，85%)，為黃色油。產物係以粗製物使用於下一反應。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.32 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 5H), 2.91 (br s, 2H), 2.61-2.49 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 1.8 (d, J=10.6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 263 (M+H)
161b)在帕爾瓶中，將8毫升EtOH與2毫升二氯甲烷中之10-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(75毫克，0.30毫莫耳)以50毫克10% Pd/C處理，並使其在40 psi下接受氫(氣體)，歷經2小時。過濾此懸浮液，及在減壓下移除溶劑，而產生10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(99毫克，85%)。LC/MS (ESI+): 233 (M+H)
161c)將10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(45毫克，0.19毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(58毫克，0.19毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(53微升，0.21毫莫耳)在微波管件中合併。將反應物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物倒入水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二 氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成褐色油。使粗製反應物於12克Isco矽膠管柱上純化，使用二氯甲烷中之0-15%甲醇作為溶離劑，而產生2-[5-氯基-2-(10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(43.6毫克，43%)，為黃色泡沫物。熔點：104.5-105.5℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.33 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 6H), 2.86 (br s, 2H), 2.59-2.46 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 1.73 (d, J=10.36, 1H); LC/MS (ESI+): 493 (M+H).
實例162. 2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺
162a)將10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(45毫克，0.19毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺(65毫克，0.19毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(53微升，0.21毫莫耳)在微波管件中合併。將反應物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物倒入水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成褐色油。使粗製反應物於12克Isco矽膠管柱上純化，使用二氯甲烷中之0-15%甲醇作為溶離劑，而產生2-[5-氯基-2-(10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6- 三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺(52.57毫克，43%)，為白色泡沫物。熔點：92-94℃，1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.36 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (br s, 1H), 3.02 (br s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.64 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.57-2.45 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 1.71 (d, J=10.1 Hz, 1H).
實例163. 2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
163a)在30毫升反應小玻瓶中，將4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(195毫克，0.955毫莫耳)、三乙胺(0.40毫升，2.9毫莫耳)添加至二氯甲烷(10毫升，200毫莫耳)中。使反應物冷卻至0℃，並以注射器逐滴添加氯化甲烷磺醯(81微升，1.0毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘。將反應物倒入水(20毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)中，並分離液層。以另外2x10毫升液份之二氯甲烷洗滌水溶液。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發，而產生10-甲烷磺醯基-4-硝基-10-氮三環[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(170毫克，63%)，為褐色油，其係以粗製物使用於下一反應中。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (d, J=11.1 Hz), LC/MS (ESI+): 283 (M+H).
163b)在帕爾瓶中，將8毫升EtOH與2毫升二氯甲烷中之 10-甲烷磺醯基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯(170毫克，0.60毫莫耳)以50毫克10% Pd/C處理，並使其在40 psi下接受氫(氣體)，歷經2小時。過濾此懸浮液，及在減壓下移除溶劑，而產生10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺(157毫克，99%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.03, (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.36 (dd, J=12.6, 6.8 Hz, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.78 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 253 (M+H).
163c)於微波管件中，使10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(50毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺(64.5毫克，0.194毫莫耳)溶解於異丙醇(1毫升，10毫莫耳)中。將管件於微波中，在130℃下加熱20分鐘。將反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以二氯甲烷(6x20毫升)萃取。使反應物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及旋轉蒸發成透明油。在添加醋酸乙酯與己烷時，猛然析出2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺，為白色固體(63.03毫克，60%)。熔點：207℃分解；1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.09 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H); 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H)7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.38-3.39 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.66 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), LC/MS (ESI+): 549 (M+H).
實例164. 2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
164a)於微波管件中，使10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(50毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(58.0毫克，0.194毫莫耳)溶解於異丙醇(1毫升，10毫莫耳)中。將管件於微波中，在130℃下加熱20分鐘。將反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以二氯甲烷(6x20毫升)萃取。使反應物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及旋轉蒸發成透明油。使粗產物於矽膠上層析(12克Isco管柱)，並以0-15%甲醇在二氯甲烷中之梯度液溶離，而產生-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(31.0毫克，31%)，為白色粉末。熔點：163.5-165.0℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.97 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 3H), 6.40 (br s, 1H), 3.40-3.28 (m, 3H), 3.18 (br s, 1H)3.10 (br s, 1H), 3.02 (dd, J=5.05, 3H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.81 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.32-1.21 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 2H).
實例165. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
165a)將10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三 烯-4-基胺(100毫克，0.50毫莫耳)、N-{(1R,2R)-2-[(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-胺基]-環己基-甲烷磺醯胺(163毫克，0.50毫莫耳)及二氧陸圜中之4N HCl(130微升，0.50毫莫耳)在微波管件中合併。將反應物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物倒入水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成褐色油。使粗製反應物於40克Isco矽膠管柱上純化，使用二氯甲烷中之0-10%甲醇作為溶離劑，而產生N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為非對映異構物之混合物(27.56毫克，11%)，為淡褐色泡沫物。熔點：113-118.5℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.15-8.05 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 5.83-5.68 (m, 1H), 5.45 (d, J=3 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 4H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.29 (br s, 1H), 2.18 (br s, 1H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.48 (br s, 5H), 1.00 (br s, 5H), 0.85 (t, J=7 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 344(M+H在失去C7 H14 O2 NS後)
實例166. 3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-一氮七圜烷-2-酮
166a)於2,4,5-三氯-嘧啶(2.1克，0.0117莫耳)在DMF(20毫升)中之經攪拌溶液內，添加碳酸鉀(3.2克，0.234莫耳)與3-胺基-一氮七圜烷-2-酮(1.5克，0.0117莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌72小時，接著溫熱至50℃，歷經2小時。使混合 物冷卻至室溫，及在真空中濃縮成黃褐色固體。以水研製固體，並藉過濾收集，而得產物(2.75克，86%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.26 (s, 1H), 8.15 (t, 1H, J=6 Hz), 7.45 (d, 1H, J=6 Hz), 4.58 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.45 (q, 1H, J=12 Hz), 1.25 (q, 1H, J=12 Hz); MS (m/e)274 (M+1).
166b)於微波管件中，將3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(75毫克，0.20毫莫耳)、3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-一氮七圜烷-2-酮(57毫克，0.30毫莫耳)及81微升在二氧陸圜中之4N HCl，合併於1毫升IPA中。將反應物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。將反應物倒入水(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(90毫升)中，並以25毫升液份之二氯甲烷萃取3次。使合併之有機物以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成褐色油。使粗製反應物於12克Isco矽膠管柱上純化，使用二氯甲烷中之0-20%甲醇作為溶離劑，而產生3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-一氮七圜烷-2-酮(22.33毫克，19%)。熔點：232-234℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.99 (s, 1H), 7.47 (d, J=8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, J=6 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.69 (q, J=9.9, 5.56 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.72-2.52 (m, 6H), 2.25 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.05 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.95-1.65 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.08 (t, J=7 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 429 (M+H).
實例171. 2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)嘧啶基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
171a)於2-氟基-6-硝基-苯甲酸(2.15克，0.0116莫耳)在THF(25毫升)/甲醇(10毫升)中之經攪拌溶液內，於氮氣下，逐滴添加重氮甲烷(5.8毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。HPLC顯示完全轉化成產物。於真空中移除反應溶劑，而得黃褐色固體2-氟基-6-硝基-苯甲酸甲酯(2.2克，96%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.12 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.88 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
171b)於2-氟基-6-硝基-苯甲酸甲酯(0.35克，0.00176莫耳)在DMF(8毫升)中之經攪拌溶液內，在氮氣下，添加(2-胺基-乙基)-胺甲基酸第三丁酯(0.28克，0.00176莫耳)與碳酸鉀(0.49克，0.0035莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。移除反應溶劑，並使所形成之油再溶解於醋酸乙酯中，且以水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使反應混合物於矽膠上藉ISCO層析純化(20克管柱)，使用10-50%醋酸乙酯-己烷，而得2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙胺基)-6-硝基-苯甲酸甲酯(0.59克，98%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.48 (t, 1H, J=8 Hz), 7.11 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (m/e)340 (M+1).
171c)於2-(2-第三-丁氧羰基胺基乙胺基)-6-硝基-苯甲酸甲酯(0.26克，0.00077莫耳)在THF-水(3:1，20毫升)中之溶液內，於氮氣下，以一份固體添加氫氧化鋰(0.14克，0.00326莫耳)。將反應混合物在50℃下加熱5小時，然後冷卻至室溫過夜。以醋酸乙酯(10毫升)稀釋混合物，並以10% HCl水 溶液、水及鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成黃色油，將其在矽膠上藉ISCO層析純化，使用15-50%醋酸乙酯-己烷，而得產物，為淡黃色油2-(2-第三-丁氧羰基-胺基乙胺基)-6-硝基-苯甲酸(0.24克，96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.8 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.73 (s, 1H), 4.5 (s, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (m/e)326 (M+1).
171d)於2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙胺基)-6-硝基-苯甲酸(0.22克，0.00068莫耳)在THF中之經攪拌溶液內，於0℃下，添加二氧陸圜中之4N HCl(0.68毫升)。將反應物在0℃下攪拌2小時，接著溫熱至室溫過夜。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得2-(2-胺基-乙胺基)-6-硝基-苯甲酸(0.12克，76%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.6 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.05 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.0(寬廣s, 3H),3.63 (m, 2H), 3.07 (m, 2H); MS (m/e)226 (M+1).
171e)在0℃及氮氣下，於2-(2-胺基-乙胺基)-6-硝基-苯甲酸(0.35克，0.0013莫耳)在DMF(10毫升)中之經攪拌溶液內，添加HOBt(0.22克，0.0016莫耳)、BOP(0.71克，0.0016莫耳)及N-甲基嗎福啉(0.18毫升，0.0016莫耳)。將反應物在0℃下攪拌1小時，接著溫熱至室溫過夜。以醋酸乙酯(20毫升)稀釋反應物，並以水10% HCl水溶液、水及鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使產物藉ISCO純化，使用5-15%甲醇-二氯甲烷，而得所要之6-硝基 -1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(0.22克，82%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.9 (s, 1H), 7.41 [t, 1H, J=7.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.92(寬廣s, 1H),3.25 (m, 2H), 2.73 (m, 2H); MS (m/e)208 (M+1).
171f)在帕爾瓶中，於6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(0.2克，0.0011莫耳)在甲醇(8毫升)中之溶液內，添加10%鈀/碳，並使混合物於50 psi下接受氫，歷經4小時。經過矽藻土過濾反應混合物，並以DMF與甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液，而得6-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e]]1,4]二氮七圜-5-酮，並繼續進行，而無需純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.61 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.75-6.88 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J=6 Hz), 2.46 (t, 2H, J=6 Hz); MS (m/e)178 (M+1).
171g)於6-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(0.27克，0.0015莫耳)在二氯甲烷(8毫升)中之經攪拌溶液內，於0℃下，添加三氟醋酸酐(0.21毫升，0.0015莫耳)，接著為吡啶(0.12毫升，0.0015莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著溫熱至室溫過夜。以二氯甲烷稀釋反應物，並以飽和碳酸氫鈉水溶液與水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得6-胺基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(0.19克，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.23 (t, 1H, J=6 Hz), 7.21 (t, 1H, J=8 Hz), 6.84 (d, 1H, J=8 Hz), 6.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.91 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H); MS (m/e)274 (M+1).
171h)於微波小玻瓶中，放置6-胺基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(25毫克，0.092毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺(27毫克，0.082毫莫耳)在具有二氧陸圜之4M HCl(~2滴)之異丙醇(3毫升)中。使混合物在120℃下接受微波10分鐘。有微量起始物質存在，因此，使反應混合物再接受相同微波條件。藉過濾收集所形成之固體，並以冷二氯甲烷洗滌，及在真空烘箱中，於50℃下乾燥過夜，而得產物，為灰白色固體2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-N-甲苯-磺醯胺(6毫克，16%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.60 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=8 Hz), 8.95-8.86 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 7.88-7.25 (m, 4H), 6.71 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.52 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.84 (d, 3H), 2.5 (m, 2H); MS (m/e)474 (M+1)
實例172. 2-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環-庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
172a)於α,α'-二溴-鄰-二甲苯(1克，0.0038莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌溶液內，添加碘化四丁基銨(0.84克，0.023莫耳)與5%碳酸氫鈉水溶液(43毫升)。於此混合物中慢慢添加1,3-丙酮二羧酸二乙酯(1克，0.0049莫耳)。將反應混合物激烈攪拌24小時。添加飽和氯化銨水溶液，並以醋酸乙酯(3x40毫升)萃取混合物，以水(1x40)與鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成黃綠色油。使此油溶於8%氫氧化鉀水溶液(20毫升)與乙醇(30毫 升)中，並加熱至回流，歷經2小時。將HCl (1N)添加至混合物中，並以氯仿萃取，以水與鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成淺綠色油，5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮。將此油於矽膠上，使用ISCO層析純化，使用5-15%己烷-醋酸乙酯，而得淡綠色油，其係在靜置時結晶。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.22 (s, 4H), 2.91 (m, 4H), 2.61 (m, 4H).
172b)將含有90%硝酸之燒瓶使用乙腈-乾冰浴，冷卻至-35℃。分次添加5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(0.5克，0.003莫耳)，歷經30分鐘。使混合物稍微溫熱至-20℃，歷經1.5小時，直到所有物質溶解為止。將混合物傾倒於冰與水上，並藉過濾收集所形成之沉澱物，且以水洗滌。使固體於在真空下乾燥過夜，而得黃褐色固體(0.58，78%)2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.12 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.03 (m, 4H), 2.65 (m, 4H)
172c)於2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮(0.5克，0.002莫耳)在THF(125毫升)中之經攪拌溶液內，添加濃HCl(4毫升)中之氯化亞錫，歷經5分鐘期間。在此段期間內，反應混合物變得極熱，但並未至回流。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在室溫下持續攪拌過夜。HPLC顯示無起始物質殘留。在真空中濃縮反應混合物，以移除所有揮發性物質，並使殘留物溶於水中，且以6N氫氧化鈉使呈鹼性。經過矽藻土過濾此懸浮液，並以氯仿充分洗滌。使 有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得2-胺基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(0.32克，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 6.87 (d, 1H, J=8 Hz), 6.46 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J=8 Hz), 4.83 (s, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.44 (m, 4H).
172d)於微波小玻瓶中，放置2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(50毫克，0.0002莫耳)與2-胺基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(38毫克，0.00022莫耳)在具有4M HCl(~3滴)之異丙醇(5毫升，0.06莫耳)中。使混合物在130℃下接受微波10分鐘。有微量起始物質存在，因此，使反應混合物再接受相同微波條件。藉過濾收集所形成之固體，並以冷二氯甲烷洗滌，及在真空烘箱中，於50℃下乾燥過夜，而得38毫克(50%)灰白色固體2-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環-庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。熔點：262-269℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.63 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J=5.3 Hz), 8.69 (d, 1H, J=8.08 Hz), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.58), 7.59 (s, 1H), 7.48 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.17 (t, 1H, J=8 Hz), 2.77-2.85 (m, 8H), 2.5 (d, 3H); MS (m/e)436 (M+1).
實例173.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環-庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；鹽酸鹽
於微波小玻瓶內，放置異丙醇(4毫升，0.06莫耳)中之2-胺基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(34毫克，0.00019莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯 -2-羧酸醯胺(40毫克，0.0001莫耳)，伴隨著3-4滴在二氧陸圜-水中之4M HCl。使混合物在130℃下接受微波10分鐘。有微量起始物質存在，因此，使反應混合物再接受相同條件(130℃，歷經10分鐘)。藉過濾收集所形成之固體，並以冷二氯甲烷洗滌，及在真空烘箱中，於50℃下乾燥過夜，而得58毫克(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環-庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；鹽酸鹽，為灰白色固體。熔點：258-262℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.93(寬廣s, 1H),9.0(寬廣s, 1H),8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.6), 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.38 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.04 (t, 1H, J=9 Hz), 2.92 (s, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.45-2.53 (m, 6H), 2.03 (d, 1H, J=8.84), 1.42 (d, 1H, J=9 Hz); MS (m/e)438 (M+1).
實例174. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
於微波小玻瓶內，放置異丙醇(5毫升，0.06莫耳)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(50毫克，0.0001莫耳)與2-胺基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(34毫克，0.00019莫耳)，伴隨著3-4滴在二氧陸圜-水中4M HCl。使混合物於130℃下接受微波10分鐘。使反應混合物再接受關於起始物質完全轉化之相同條件。藉過濾收集所形成之固體，並以冷二氯甲烷洗滌，且在真空烘箱中，於50℃下乾燥過夜，而得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H- 苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為灰白色固體(43毫克，60%)。熔點：146-153℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.34(寬廣s, 1H),7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8 Hz), 7.14 (d, 1H, J=8 Hz), 6.99(寬廣s, 1H),3.85 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (dd, 4H, J=7 Hz), 2.54 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.70 (d, 2H, J=11 Hz), 1.19-1.38 (m, 4H); MS (m/e)478 (M+1).
實例175. 2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮
於微波小玻瓶中，添加(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-六氫吡-1-基-苯基)-胺(60毫克，0.0002莫耳)與2-胺基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(38毫克，0.00022莫耳)，在具有3-4滴於二氧陸圜-水中之4M HCl之異丙醇(5毫升，0.06莫耳)內。使混合物於130℃下接受微波10分鐘。有微量起始物質存在，因此，使反應混合物再接受相同條件。藉過濾收集所形成之固體，並以冷二氯甲烷洗滌，並在真空烘箱中，於50℃下乾燥過夜，而得50毫克2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮，為灰白色固體。熔點：212-215℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=8 Hz), 7.25 (d, 1H, J=9,17 Hz), 6.99 (d, 1H, J=8 Hz), 6.68 (d, 1H, J=9 Hz), 6.51 (d, 1H, J=9 Hz), 3.77 (s, 7H), 3.15 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.47 (m, 4H); MS (m/e)494 (M+1).實例176.順式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]-一 氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸醯胺
176a)於順式-2-胺基-環戊烷羧酸醯胺(1克，0.008莫耳)在甲醇(20毫升，0.5莫耳)與水(10毫升，0.6莫耳)中之經攪拌溶液內，於0℃下，在冰浴中添加2,4,5-三氯嘧啶(1.7克，0.0094莫耳)，接著為碳酸氫鈉(1克，0.02莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌24小時。將反應混合物以水(25毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(3x50毫升)洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得順式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊烷羧酸醯胺，為白色固體(1.8克，80%產率)。無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.99 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J=6.8 Hz), 5.56(寬廣s, 1H),5.44(寬廣s, 1H),4.66 (p, 1H, J=7.5 Hz), 2.97 (q, 1H, J=7.5 Hz), 2.05-2.15 (m, 3H), 1.83-1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 1H).
176b)於微波小玻瓶中，添加2-甲氧基乙醇(4毫升，0.06莫耳)中之順式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊烷-羧酸醯胺(80毫克，0.0003莫耳)與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(61毫克，0.00032莫耳)。於此反應混合物中，添加4N HCl-二氧陸圜(0.04克，0.0003莫耳)，並使內容物於120℃下接受微波10分鐘。HPLC顯示無起始物質殘留。固體已自反應混合物沉澱析出，並藉過濾收集。使白色固體在真空中，於50℃下乾燥過夜，而得順式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]-一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸醯胺(30毫克，20%)。熔點：237-240℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.28 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=), 7.46 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.62 (m, 5H), 3.18 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 4H), 1.59-1.75 (m, 5H), 1.59 (m, 1H), 1.27 (t, 3H, J=7.3 Hz); MS (m/e)429 (M+1).
實例177.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺
177a)於圓底燒瓶中，放置甲醇(40毫升，1莫耳)與水(20毫升，1莫耳)中之(2-外向,3-外向)-3-胺基-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺(2克，0.01莫耳)與2,4,5-三氯嘧啶(2.8克，0.016莫耳)。將碳酸氫鈉(2克，0.02莫耳)添加至反應混合物中，並將內容物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，以移除甲醇，接著以醋酸乙酯(3x50毫升)萃取數次。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成白色固體(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.66 (d, 1H, J=8 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.05 (d, 1H, J=4 Hz), 2.63 (d, 1H, J=8 Hz), 2.30 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.87 (d, 1H, J=10 Hz), 1.55 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.18 (d, 1H, J=10 Hz).
177b)於微波小玻瓶中，放置異丙醇(6毫升，0.08莫耳)中之3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺(90.0毫克，0.000299莫耳)與3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(60毫克，0.0003莫耳)。將數滴4MHCl添加至反應混合物中，並使內容物接受微波條件(120℃， 20分鐘)。在120℃下，總反應時間為150分鐘。固體係自反應混合物沉澱析出過夜，並藉過濾收集，而得(2R,3S)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；鹽酸鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.62(寬廣s, 1H),10.15(寬廣s, 1H),9.19(寬廣s, 1H),8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=8.6, 18.7 Hz), 7.36 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.07 (q, 1H, J=8.6 Hz), 3.74 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.93-3.09 (m, 4H), 1.87 (d, 9.8 Hz), 1.55 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.18 (d, 1H, J=9.8 Hz); MS (m/e)485 (M+1).
177c)以二氯甲烷稀釋濾液，並以10%碳酸氫鈉水溶液處理。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成帶有綠色之固體。以二氯甲烷研製固體，並藉過濾收集固體，而得(2R,3S)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 8.3 Hz), 7.36 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.13 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.44 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.23 (s, 3H), 2.76(寬廣s, 4H),2.62 (m, 7H), 2.33 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.92 (d, 1H, J=9.8 Hz), 1.55 (m, 2H), 1.27 (p, 2H, J=9.8 Hz), 1.14 (d, 1H, J=9.8 Hz); MS (m/e)485 (M+1).
實例178. 2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
178a)於2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮(500毫克， 0.002莫耳)在1,2-二氯乙烷(20毫升，0.2莫耳)中之經攪拌溶液內，添加嗎福啉(0.23毫升，0.0027莫耳)與醋酸(0.15毫升，0.0027莫耳)。接著，將三乙醯氧基硼氫化鈉(670毫克，0.0032莫耳)添加至反應混合物中，並將內容物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至0℃，以二氯甲烷(20毫升)稀釋，以氯化銨水溶液(5毫升)使反應淬滅，並以水與鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成褐色殘留物。使反應混合物於矽膠上(40克管柱)藉ISCO層析純化，使用10-30%醋酸乙酯-己烷梯度液。將藉LCMS確認之相應於產物之主要溶離份合併，及在真空中濃縮，而得淡褐色固體，4-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-嗎福啉(450毫克，70%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8 Hz), 3.62 (m, 4H), 3.37 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.4 (m, 2H); MS (m/e)276 (M+1).
178b)於帕爾壓力反應器中，添加甲醇(6毫升，0.1莫耳)中之4-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-嗎福啉(200毫克，0.0007莫耳)。將反應物置於40 psi下10小時。HPLC顯示無起始物質殘留。經過矽藻土過濾反應混合物。將矽藻土以甲醇與DMF進一步洗滌。使濾液在真空中濃縮成黃褐色固體。其係藉1 H NMR與LCMS兩者確認為產物。將該物質繼續進行，無需進一步純化，而得7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.89 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.49 (s, 1H), 6.45 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.70(寬廣s, 4H),3.52 (寬廣s, 1H),2.68-2.77 (m, 2H), 2.56(寬廣s, 4H),2.05 (m, 2H), 1.59 (寬廣s, 2H),1.39 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
178c)於微波小玻瓶中，放置異丙醇(4毫升，0.05莫耳)中之7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(66毫克，0.00027莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(70毫克，0.0002莫耳)。於此混合物中添加4N HCl-二氧陸圜(0.03克，0.0002莫耳)，並使內容物於120℃下接受微波10分鐘。HPLC顯示起始物質殘留，因此，將反應混合物使用相同條件，再接受10分鐘反應時間。固體係自溶液沉澱析出，並藉過濾收集。使固體再懸浮於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為淡黃色泡沫物(46毫克，40%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.57 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.49 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J=7.6), 7.01 (d, 1H, J=8.3), 3.55 (s, 4H), 2.81 (d, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.47 (s, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.32 (m, 3H); MS (m/e)507 (M+1).
實例179. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
於微波小玻瓶中，放置異丙醇(4.0克，0.066莫耳)中之N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(1.012毫克，0.00029莫耳)與7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯 -2-基胺(0.080克，0.00032莫耳)。於此混合物中添加4N HCl-二氧陸圜(0.03克，0.0003莫耳)，並使內容物於120℃下接受微波10分鐘。使混合物再接受相同條件，歷經另外15分鐘，供起始物質之完全轉化。固體係自溶液沉澱析出，並再溶解於二氯甲烷中，且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成黃褐色泡沫物。使固體於50℃下，在真空烘箱中乾燥過夜，而得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，單離為非對映異構物混合物，為米黃色泡沫物(72毫克，44%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.35 (t, 1H, J=8.34), 7.18 (dd, 1H, J=5.05, 8.6 Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.69 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.84 (m, 1H), 3.55(寬廣s, 4H),3.37 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.43-2.78 (m, 9H), 1.96-2.09 (m, 4H), 1.70 (d 2H, J=8.6 Hz), 1.18-1.36 (m, 6H); MS (m/e)549 (M+1).
實例180. 2-[5-氯基-2-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
180a)於2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮(400毫克，0.002莫耳)在二氯甲烷(7毫升，0.1莫耳)中之經攪拌溶液內，於0℃及氮氣下，逐滴添加三氟化二乙胺基硫(0.5毫升，0.004莫耳)。使反應混合物慢慢溫熱至室溫過夜。HPLC顯示無起始物質存在，因此，以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。於乾燥時，形成結晶。使反應混合物於矽膠上藉ISCO層析純化，使用 5-10%醋酸乙酯/己烷，而得7,7-二氟-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯，為淡黃褐色固體(380毫克，84%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d6 )δ 8.05 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.6 Hz), 2.92 (m, 4H), 2.12 (m, 4H).
180b)於帕爾瓶中，添加甲醇(10毫升)中之7,7-二氟-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯(300毫克，0.0013莫耳)，接著為10%鈀/碳(30毫克)。將反應物置於30 psi氮下4小時。經過矽藻土過濾反應混合物，並以甲醇(20毫升)與DMF(20毫升)洗滌。在真空中濃縮濾液，而得7,7-二氫-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯，為褐色油(225毫克，88%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.62 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.28 (s, 1H)3.04 (m, 4H), 1.67(寬廣s, 2H),1.18 (m, 4H); MS (m/e)198 (M+1).
180c)於微波小玻瓶中，放置異丙醇(4毫升，0.05莫耳)中之7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(79毫克，0.00040莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(100毫克，0.0003莫耳)。將4N HCl-二氧陸圜(0.04克，0.0003莫耳)添加至反應混合物中，並使內容物於120℃下接受微波10分鐘。使反應混合物再接受相同微波條件，歷經10分鐘。固體係自反應混合物沉澱析出，藉過濾收集，然後再溶解於二氯甲烷(6毫升)中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液(1x5毫升)與水(2x5毫升)洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得2-[5-氯基-2-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯 胺，為褐色固體(38毫克，29%)。熔點：160-168℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.59 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=4.5 Hz), 8.74 (d, 1H, J=7.6), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J=7.6), 7.45 (d, 1H, J=7.8), 7.2 (t, 1H, J=7.3), 2.85 (d, 3H, J=4 Hz), 2.69-2.77 (m, 4H), 2.06 (m, 4H); MS (m/e)458 (M+1).
實例181. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
於微波小玻瓶中，放置7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(79毫克，0.00040莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(100毫克，0.0003莫耳)在異丙醇(4毫升，0.05莫耳)中，具有4N HCl-二氧陸圜(0.04克，0.0003莫耳)。使反應物於120℃下接受微波10分鐘。HPLC與LCMS顯示微量起始物質殘留。使反應混合物再接受微波，歷經10分鐘。自溶液沉澱析出黃褐色固體，並藉過濾收集。使固體再溶解於二氯甲烷(5毫升)中，並以飽和碳酸氫鈉(1x5毫升)與水(2x5毫升)洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為褐色固體(75毫克，40%)。熔點：118-128℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8 Hz), 7.07 (d, 1H, J=8 Hz), 6.71 (d, 1H, J=8 Hz), 3.84 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.18-1.39 (m, 5H); MS (m/e)500 (M+1).
實例182. 5-氯-N*2*-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
於微波小玻瓶中，添加異丙醇(4毫升，0.05莫耳)中之7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(55毫克，0.00028莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(80毫克，0.0002莫耳)。於此反應混合物中，添加4N HCl-二氧陸圜(0.03克，0.0002莫耳)。使反應物於120℃下接受微波10分鐘。使反應混合物再接受微波條件(120℃，10分鐘)。將反應混合物藉預備之HPLC純化，使用Gilson系統與30-50%乙腈-水之梯度液。合併相應於產物之吸收峰，以二氯甲烷萃取，並以重碳酸鹽洗滌，且乾燥，而得5-氯-N*2*-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺，黃褐色固體(34毫克，30%產率)。熔點：180-184℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.52 (s, 1H), 8.66 (寬廣s, 1H),8.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=8.84 Hz), 7.15 (d, 1H, J=8 Hz), 6.98 (d, 1H, 8 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J=9 Hz), 3.78 (s, 7H), 3.18 (dd, 4H, J=5,9 Hz), 2.65 (dd, 2H, J=5,10 Hz), 1.97 (m, 4H); MS (m/e)516 (M+1).
實例183. 2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將上述化合物之外消旋試樣(1.8毫克)於chiralcel OJ-H管柱(250x4.6毫米，5微米)上，以40%甲醇，使用超臨界流體層 析，分離成個別對掌異構物。第一個溶離峰(0.58毫克，98%純度)MS (m/e)515 (M+1)。第二個溶離峰(0.51毫克，>98%純度)MS (m/e)515 (M+1)。參考外消旋物，關於1 H NMR。
實例191. 2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
191a)將2,6-二氯-5-甲基嘧啶(245毫克，1.5毫莫耳)、2-胺基-N-甲基苯甲醯胺(225毫克，1.5毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(290毫克，2.25毫莫耳)在3毫升異丙醇中合併，並使其在180℃下接受微波照射(CEM)60分鐘。於冷卻時，形成沉澱物，將其藉過濾分離，並以1毫升冷異丙醇洗滌。於乾燥時，獲得158毫克(38%)灰白色固體-2-(2-氯基-5-甲基-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。MS: 277.10 (M+H);1 H NMR (d6-dmso): δ 11.72 (s, 1H), δ 8.83 (br s, 1H), δ 8.64 (d, J=9 Hz, 1H), δ 8.18 (s, 1H), δ 7.80 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.58 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.17 (t, J=8 Hz, 1H), δ 2.81 (d, J=6 Hz, 3H), δ 2.08 (s, 3H).
191b)將2-(2-氯基-5-甲基-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(32毫克，0.12毫莫耳)和3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(24毫克，0.13毫莫耳)與一滴4N鹽酸在二氧陸圜中之溶液及2毫升異丙醇合併，並使其在170℃下接受微波照射(CEP)150分鐘。濃縮反應混合物，並使有機物質於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液(各100毫升)之間作分液處理，分離二氯甲烷萃液，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮，而得物質，使其在矽膠上純化(甲醇：二氯甲烷梯度溶離)，而得20毫克(39%)白色泡沫物-2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺.MS: 431.20 (M+H);1 H NMR (d6-DMSO): δ 11.20 (s, 1H), δ 8.99 (s, 1H), δ 8.86 (d, J=8 Hz, 1H), δ 8.74 (d, J=4 Hz, 1H), δ 7.97 (s, 1H), δ 7.75 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.49 (s, 1H), δ 7.45 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.08 (t, J=8 Hz, 1H), δ 6.97 (d, J=8 Hz, 1H), δ (d, J=6 Hz, 3H), δ 2.80 (m, 2H), δ 2.70-2.40 (m, 8H), δ 2.10 (s, 3H), δ 1.01 (t, J=8 Hz, 3H).
實例192. 2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-溴-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
192a)以實例191a中所概述之類似方式，使2,6-二氯-5-溴基嘧啶與2-胺基-N-甲基苯甲醯胺及N,N-二異丙基乙胺，在異丙醇(微波-120℃，10分鐘)中反應，而得2-(2-氯基-5-溴-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體，76%產率。MS: 342.96 (M+H);1 H NMR (d6-dmso): δ 11.96 (s, 1H), δ 8.85 (br s, 1H), δ 8.57 (s, 1H), δ 8.47 (d, J=9 Hz, 1H), δ 7.79 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.57 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.22 (t, J=8 Hz, 1H), δ 2.78 (d, J=5 Hz, 3H).
192b)以實例191b中所概述之類似方式，使實例2a之產物與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺、二氧陸圜中之4N鹽酸及甲氧基乙醇(未微波，110℃，24小時)反應，而得2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-溴-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體，47%產率。熔點：203-4℃;MS: 494.75 (M+H):1 H NMR (d6-dmso): δ 11.32 (s, 1H), δ 9.33 (s, 1H), δ 8.73 (d, J=5 Hz, 1H), δ 8.66 (d, J =8 Hz, 1H), δ 8.27 (s, 1H), δ 7.73 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.45 (m, 2H), δ 7.34 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.15 (t, J=8 Hz, 1H), δ 6.99 (d, J=8 Hz, 1H), δ (d, J=4 Hz, 3H), δ 2.77 (m, 2H), δ 2.64-2.40 (m, 8H), δ 1.13 (br t, 3H).
實例193. 2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-硝基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
193a)以實例191a中所概述之類似方式，使2,6-二氯-5-硝基嘧啶與2-胺基-N-甲基苯甲醯胺及N,N-二異丙基乙胺，在乙醚中反應(未微波，-20℃，3小時)，而得2-(2-氯基-5-硝基-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體，49%產率。熔點：201-3℃(分解)；MS: 308.09 (M+H);1 H NMR (d6-dmso): δ 12.43 (s, 1H), δ 9.20 (s, 1H), δ 8.75 (br s, 1H), δ 8.19 (d, J=9 Hz, 1H), δ 7.71 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.58 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.33 (t, J=8 Hz, 1H), δ 2.78 (d, J=5 Hz, 3H).
193b)以實例191b中所概述之類似方式，使實例193a之產物與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺、二氧陸圜中之4N鹽酸及異丙醇反應(微波：60℃，10分鐘，接著為80℃，10分鐘)，而得2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-硝基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體，48%產率。熔點：222-25℃;MS: 462.13 (M+H);1 H NMR (d6-dmso): δ 12.07 (s, 1H), δ 10.46 (br s, 1H), δ 9.12 (s, 1H), δ 8.64 (br s, 1H), δ 8.15 (br s, 1H), δ 7.70 (br d, J=8 Hz, 1H), δ 7.56-7.25 (m, 4H), δ 7.06 (br s, 1H), δ 3.20 (m, 2H), δ (m, 11H), δ 1.20 (m, 3H).
實例194. 2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氰基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
194a)以實例191a中所概述之類似方式，使2,6-二氯-5-氰基嘧啶與2-胺基-N-甲基苯甲醯胺及N,N-二異丙基乙胺，在異丙醇中反應(未微波，-20℃，10分鐘)，而得2-(2-氯基-5-氰基-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體。熔點：228-32℃(分解)；MS: 288.26 (M+H);1 H NMR(氯仿-d)：δ 12.49 (s, 1H), δ 8.69 (d, J=8 Hz, 1H), δ 8.50 (s, 1H), δ 7.57 (m, 2H), δ 7.22 (t, J=8 Hz, 1H), δ 6.31 (br s, 1H), δ 3.08 (d, J=5 Hz, 3H).
194b)以實例191b中所概述之類似方式，使實例194a產物與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺、二氧陸圜中之4N鹽酸及正-丁醇反應(未微波：80℃，24小時)，而得2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氰基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體，40%產率。熔點：164-70℃;MS: 442.23 (M+H);1 H NMR(氯仿-d)：δ 11.63 (s, 1H), δ 8.60 (d, J=8 Hz, 1H), δ 8.36 (s, 1H), δ 7.53 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.43 (br t, J=7 Hz, 1H), δ 7.37 (s, 1H), δ 7.26 (m, 2H), δ 7.13 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.08 (d, J=8 Hz, 1H), δ 6.30 (br d, J=4 Hz, 1H), δ (d, J=4 Hz, 3H), δ 2.98 (m, 4H), δ 2.78-2.61 (m, 6H), δ 1.17 (t, J=8 Hz, 3H).
實例195. 2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
195a)以實例191a中所概述之類似方式，使2,6-二氯-5-三氟甲基嘧啶與2-胺基-N-甲基苯甲醯胺及N,N-二異丙基乙 胺，在異丙醇中反應(未微波，-20℃，2天)，而得2-(2-氯基-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺，為白色固體，8%產率。熔點：(209℃); MS: 331.05 (M+H);1 H NMR(氯仿-d)：δ 11.63 (br s, 1H), δ 8.59 (d, J=8 Hz, 1H), δ 8.47 (s, 1H), δ 7.59 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.19 (t, J=8 Hz, 1H), δ 6.20 (br s, 1H), δ 3.04 (d, J=5 Hz, 3H).
195b)以實例191b中所概述之類似方式，使實例195a之產物與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺、樟腦磺酸(1.1當量)及異丙醇反應(微波：120℃，25分鐘)，而得2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為白色固體，67%產率。熔點：226℃;MS: 484.99 (M+H);1 H NMR(氯仿-d)：δ 10.84 (s, 1H), δ 8.47 (d, J=8 Hz, 1H), δ 8.36 (s, 1H), δ 7.49 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.41 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.34 (s, 1H), δ 7.29-7.21 (m, 2H), δ 7.11 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.03 (d, J=8 Hz, 1H), δ 6.21 (br d, J=4 Hz, 1H), δ (d, J=5 Hz, 3H), δ 2.97-2.82 (m, 4H), δ 2.73-2.56 (m, 6H), δ 1.13 (t, J=7 Hz, 3H).
實例196. 2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氟-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
196a)以實例191a中所概述之類似方式，使2,6-二氯-5-氟基嘧啶與2-胺基-N-甲基苯甲醯胺及N,N-二異丙基乙胺，在異丙醇中反應(未微波，-20℃，24小時)，而得2-(2-氯基-5-氟基嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺，為白色固體，33%產率。熔點：225℃(分解)；MS: 281.23 (M+H);1 H NMR(氯仿-d)： δ 11.78 (br s, 1H), δ 8.80 (d, J=8 Hz, 1H), δ 8.11 (s, 1H), δ 7.60 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.15 (t, J=8 Hz, 1H), δ 6.31 (br s, 1H), δ 3.06 (dd, J=2,5 Hz, 3H).
實例197. 2-[5-溴基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
197a)將2-(2-氯基-5-溴-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(52毫克，0.15毫莫耳)與7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(29毫克，0.15毫莫耳)在5毫升正-丁醇中合併。添加一滴4N鹽酸在二氧陸圜中之溶液，並使混合物回流五小時。濃縮混合物，並以醚研製。使殘留固體於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液(各100毫升)之間作分液處理。分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮，而得油狀物，使其在矽膠上純化(甲醇：二氯甲烷梯度溶離)，而得36毫克(48%)2-[5-溴基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為灰白色固體。熔點：238-40℃;MS: 496.61 (M+H);1 H NMR(氯仿-d)：δ 10.95 (s, 1H), δ 8.58 (d, J=8 Hz, 1H), δ 8.22 (s, 1H), δ 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.44 (m, 3H), δ 7.11 (t, J=8 Hz, 1H), δ 7.01 (s, 1H), δ 6.25 (br s, 1H), δ 3.35 (s, 3H), δ 3.06 (s, 3H), δ (m, 2H), δ 2.33 (t, J=7 Hz, 2H), δ 2.16 (m, 2H).
實例198. 2-{5-溴基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
198a)將2-(2-氯基-5-溴-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(52毫克，0.15毫莫耳)與8-甲氧基-3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(48毫克，0.19毫莫耳)在5毫升正-丁醇中合併。添加兩滴4N鹽酸在二氧陸圜中之溶液，並使混合物回流八小時。濃縮混合物，並使有機物質於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液(各100毫升)之間作分液處理。分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮，而得油狀物，使其在矽膠上純化(甲醇：二氯甲烷梯度溶離)，而得2-{5-溴基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為黃褐色泡沫物(25%)。熔點：171-5℃;MS: 556.78 (M+H);1 H NMR(氯仿-d)：δ 10.81 (s, 1H), δ 8.60 (d, J=8 Hz, 1H), δ 8.21 (s, 1H), δ 8.08 (s, 1H), δ 7.53-7.41 (m, 3H), δ 6.92 (t, J=8 Hz, 1H), δ 6.66 (s, 1H), δ 6.24 (br s, 1H), δ 3.78 (s, 3H), δ 3.57 (t, J=5 Hz 35), δ (s, 3H), δ 3.06 (dd, J=2,4 Hz, 2H), δ 2.91 (m, 2H), δ 2.82-2.67 (m, 8H).
實例199. 5-氯-N*2*,N*4*-雙-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-吡啶-2,4-二胺
199a)將2,5,6-三氯嘧啶(200毫克，0.15毫莫耳)與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(209毫克，1.10毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(211毫克，1.63毫莫耳)在8毫升異丙醇中混合，並於80℃下加熱24小時。濃縮反應物，並使有機物質於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮，於矽膠上層析 (1%至20%甲醇：二氯甲烷梯度溶離)，獲得273毫克(74%)(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-胺，為黃褐色泡沫物。MS: 338.55 (M+H).
199b)將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-胺(50毫克，0.15毫莫耳)與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(29毫克.0.15毫莫耳)及樟腦磺酸(74毫克，0.32毫莫耳)在5毫升異丙醇中合併，並使其在120℃下接受微波照射80分鐘。添加另外35毫克樟腦磺酸，並再持續微波照射1小時。濃縮混合物，並使有機物質於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮。獲得固體，以醚研製。分離醚，及濃縮，並使所獲得之固體藉逆相層析純化(0%至30%乙腈：水，於C8上)，而得55毫克(76%)5-氯-N*2*,N*4*-雙-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-吡啶-2,4-二胺，為白色固體。熔點：132-4℃;MS: 493.41 (M+2H);1 H NMR(氯仿-d)：δ 8.04 (s, 1H), δ 7.41 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.28 (m, 2H), δ 7.09 (d, J=8 Hz, 1H), δ 7.02 (m, 2H), δ 6.90 (br s, 1H), δ 3.00-2.85 (m, 8H), δ 2.76-2.54 (m, 12H), δ 1.17 (m, 6H).
實例200.順式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸甲基醯胺
200a)將2,5,6-三氯嘧啶(368毫克，2.0毫莫耳)、順式-2-胺基-環己烷羧酸甲基醯胺(308毫克，2.0毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(387毫克，3.0毫莫耳)在10毫升異丙醇中合併，並於 室溫下攪拌24小時。濃縮反應物，並使有機物質於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液(各100毫升)之間作分液處理。分離有機層，及脫水乾燥(硫酸鈉)，而得固體，使其在矽膠上純化(1%至3%甲醇：二氯甲烷梯度溶離)，而得502毫克(83%)順式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己烷羧酸甲基醯胺，為白色泡沫物。熔點：108℃。
200b)將順式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己烷羧酸甲基醯胺(45毫克，0.15毫莫耳)與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(30毫克，0.16毫莫耳)及樟腦磺酸(60毫克，0.25毫莫耳)在3毫升異丙醇中合併，並使其在120℃下接受微波照射2小時。添加固態碳酸氫鈉(一小撮)，並將混合物儲存於冷凍庫過夜。隨後濃縮混合物，並使有機物質於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液(各100毫升)之間作分液處理。分離有機層，及脫水乾燥(硫酸鈉)，而得固體，使其在胺官能基化之矽膠上純化(10%至100%醋酸乙酯：己烷梯度溶離)，而得32毫克(47%)白色固體。熔點：143℃;MS: 458.59 (M+H);1 H NMR(氯仿-d)：δ 7.90 (s, 1H), δ 7.35-7.24 (m, 2H), δ 7.04 (d, J=8 Hz, 1H), δ 6.82 (s, 1H), δ 6.51 (d, J=7 Hz, 1H), δ 5.64 (br s, 1H), δ 4.34 (m, 1H), δ 2.97-2.54 (m, 6H), δ 2.79 (d, J=4 Hz, 3H), δ 2.36-0.78 (m, 13H), δ 1.12 (t, J=7 Hz, 3H).
實例211. 3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-丙醯胺
211a)(2-甲基胺甲醯基-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯.使N-Boc-β-丙胺酸(500毫克，2.64毫莫耳)溶於THF(35毫升)中， 並將溶液以THF中之2M甲胺(1.32毫升，2.64毫莫耳)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(504毫克，2.64毫莫耳)及4-羥基苯并三唑(401毫克，2.64毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後，將溶液傾倒在飽和碳酸氫鈉(50毫升)上，並以二氯甲烷(3x50毫升)萃取有機物質。使合併之有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中減體積，而得(2-甲基胺甲醯基-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯。使用粗製物質，無需進一步純化。
211b)使(2-甲基胺甲醯基-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(534毫克，2.64毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中，並將溶液以三氟醋酸(3毫升)處理。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後濃縮溶劑與過量TFA，而得3-胺基-N-甲基-丙醯胺，為粗製TFA鹽。使用粗製物質(270毫克)，無需進一步純化。
211c)3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-丙醯胺
使3-胺基-N-甲基-丙醯胺(270毫克，2.64毫莫耳)溶於DMF(20毫升)中，並將溶液以碳酸鉀(1.09克，7.92毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(25毫升)中。然後以飽和NH4 Cl(50毫升)洗滌有機層。使合併之有機萃液(3x25毫升)以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並減體積。經由急驟式管柱層析純化(0%醋酸乙酯/己烷-100%醋酸乙酯/己烷)，獲得100毫克3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-丙醯胺。LC/MS (ESI)=249.14 (M+H).
211d)將3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-丙醯胺(35毫克，0.14毫莫耳)在異丙醇(3毫升)中之溶液以3-乙基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(27毫克，0.14毫莫耳)與4N HCl/二氧陸圜(0.035毫升，0.14毫莫耳)處理。將反應物於130℃下照射總計20分鐘。在反應混合物中形成白色沉澱物，將其經由真空過濾收集，並以乙腈(5毫升)研製，而得3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-丙醯胺(13.5毫克)，為HCl鹽。LC/MS (ESI)=403.02 (M+H),熔點=206.1℃1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 10.51 (m, 1H), 10.05 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.62 (m, 7H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.27 (m, 3H).
實例212. 4-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-丁醯胺
212a)4-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-丁醯胺係以類似實例1之方式，以N-Boc-γ-丁酸置換N-Boc-β-丙胺酸而製成。LC/MS (ESI)=417.36 (M+H),熔點=135.0℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.65 (m, 6H), 3.39 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01 (m, 2H).
實例213. 2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
213a)使2-氟基-6-硝基苯甲酸溶液(10.3克，56毫莫耳)溶於THF/MeOH(100毫升/40毫升)中，並使混合物冷卻至0℃。接著逐滴添加醚中之2M三甲基矽烷基重氮甲烷(33.4毫升，67毫莫耳)。將反應物攪拌過夜，同時逐漸溫熱至室溫。然後，使反應混合物在真空中減體積，而得11.1克2-氟基-6-硝基苯甲酸甲酯，為淡褐色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.98 (d, 1H, J=7.32), 7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
213b)6-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮
使2-氟基-6-硝基苯甲酸甲酯(2.4克，12.1毫莫耳)溶於正-丁醇(100毫升)中，並將溶液以N,N-二甲基乙二胺(1.06毫升，12.1毫莫耳)與碳酸鈉(1.28克，12.1毫莫耳)處理。然後，將反應混合物在80℃下加熱48小時。將溶液傾倒於飽和NH4 Cl(100毫升)上，並以醋酸乙酯(3x100毫升)萃取有機物質。使合併之萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及減體積。經由急驟式管柱純化(0%醋酸乙酯/己烷-100%醋酸乙酯己烷)，獲得300毫克6-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為黃色油。
213c)6-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮
於氮氣下，將6-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(300毫克，1.28毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之溶液添加至含有10%鈀/碳(250毫克)之圓底燒瓶中。將反應物在真空下沖洗，然後在大氣壓力下裝填氫(經由氣瓶)。接著， 將溶液在室溫下攪拌過夜。經過矽藻土墊過濾反應混合物，並使濾液在真空中減體積，而得130毫克6-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為淡褐色油。使用粗製混合物，無需進一步純化。
213d)2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺.將6-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(53毫克，0.26毫莫耳)在異丙醇(3毫升)中之溶液以2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(76毫克，0.26毫莫耳)與4NHCl/二氧陸圜(0.065毫升，0.26毫莫耳)處理。將反應物在130℃下照射總計20分鐘。在反應混合物中形成白色沉澱物，將其藉由真空過濾收集，並以乙腈(5毫升)研製，而得2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(52.5毫克)，為HCl鹽。(M+H)=466.30,熔點=203.9℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.25 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (m, 3H), 7.79 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.73 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.44 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.33 Hz), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
實例214. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
214a)類似實例213，實例214係使用N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺製成。LC/MS (ESI)=508.35 (M+H),熔點=160.2℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.18 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=2.11 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.84 Hz), 6.79 (d, 1H, J=7.58 Hz), 6.64 (d, 1H, J=8.33 Hz), 3.80 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.19 (m, 4H).
實例215. N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
215a)類似實例213，使用N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺製成。使N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺藉預備之HPLC純化，並以泡沫物單離。LC/MS (ESI)=502.24 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.49 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
實例216. 5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
216a)[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯
將THF(3毫升)添加至醋酸鈀(35毫克，0.12毫莫耳)與三苯膦(126毫克，0.48毫莫耳)中。將混合物在室溫及氮氣下攪拌5分鐘，並添加2-碘基-1-甲基-1H-咪唑(500毫克，2.4毫莫耳)。再攪拌5分鐘後，經由注射器添加2-Boc-胺基苯基二羥 基硼烷(1.14克，4.01毫莫耳)在乙醇(5毫升)中之溶液。接著，將溶液以飽和碳酸鈉(5毫升)處理，並加熱至回流。於回流下攪拌過夜後，使反應物冷卻，並傾倒於鹽水(25毫升)上。以醚萃取有機物質，並使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及減體積。然後，使化合物經由急驟式管柱層析純化(0%醋酸乙酯/己烷-60%醋酸乙酯/己烷)，而得380毫克[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯。
216b)2-(1-甲基-1H-咪唑2-基)-苯胺
使[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯(380毫克，1.39毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中，並將溶液以三氟醋酸(1毫升)處理。將反應物在室溫下攪拌過夜。在真空中移除揮發性物質，並使用所形成之粗製混合物，無需進一步純化，粗產率：270毫克，理論產率240毫克。
216c)(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺
將粗製2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺(220毫克，1.27毫莫耳)在DMF(8毫升)中之溶液以2,4,5-三氯嘧啶(233毫克，1.27毫莫耳)與碳酸鉀(526毫克，3.81毫莫耳)處理。然後，將混合物加熱至80℃，並將其攪拌過夜。接著，使反應混合物冷卻，並在真空中移除DMF。使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，並傾倒於飽和NH4 Cl(20毫升)上。然後，以醋酸乙酯(3x20毫升)萃取有機物質。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及減體積。接著單離產物，並藉急驟式管柱層析純化(0%醋酸乙酯/己烷-75%醋酸乙酯己烷)，而得140毫克(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺，為灰白色 固體。
216d)將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺(47毫克，0.15毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(3毫升)中之溶液以3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(28毫克，0.15毫莫耳)與4N HCl/二氧陸圜(0.074毫升，0.29毫莫耳)處理。將反應混合物加熱至120℃，並將其攪拌大約4小時。然後，使反應混合物在真空中減體積，並使產物純化，且藉預備之HPLC單離，而得44.5毫克5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺，為TFA鹽。產物係以泡沫物單離，LC/MS (ESI)=474.42 (M+H).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.89 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.74 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.72 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例217. 2-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮
217a)實例217係以類似實例216之方式合成，以2-胺基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，而得2-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮。LC/MS (ESI)=459.37 (M+H),熔點=149.2℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 2.62 (m, 4H).
實例218. 5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺
218a)實例218係類似實例216合成，以7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，而得5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI)=530.43 (M+H),熔點=117.6℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.27 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=7.84), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.31 (m, 2H).
實例219. 5-氯-N*2*-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
219a)實例219係類似實例216合成，以7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。5-氯-N*2*-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺係以泡沫物單離。LC/MS (ESI)=481.96 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.09 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (m, 5H), 7.56 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.61 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.96 (m, 4H).
實例220. 7-{5-氯基-4-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
實例220係類似實例216合成，以1-乙氧基甲基-2-碘基-1H-咪唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，並以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。使乙氧基甲基保護基以熱方式分解，提供未經保護之咪唑。7-{5-氯基-4-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係以泡沫物單離。LC/MS (ESI)=474.22 (M+H).1 H NMR (400 MHz, MeOD, d4 )δ 8.01 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=7.57 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J=8.59 Hz), 2.32 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
實例221. 5-氯-N*4*-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
221a)實例221係類似實例216合成，以1-乙氧基甲基-2-碘基-1H-咪唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，並以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。使乙氧基甲基保護基以熱方式分解，以提供未經保護之咪唑。5-氯-N*4*-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺係以泡沫物單離。LC/MS (ESI)=489.96 (M+H).1 H NMR (400 MHz, MeOD, d4 )δ 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.20 (d, 2H, J=8.08 Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.77 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.91 (m, 2H).
實例222. 5-氯-N*4*-[2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
222a)實例222係類似實例216合成，以1-乙氧基甲基-2-碘基-1H-咪唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，並以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。將少量之經保護咪唑藉預備之HPLC單離。5-氯-N*4*-[2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺係以泡沫物單離。LC/MS (ESI)=548.00 (M+H).1 H NMR (400 MHz, MeOD, d4 )δ 8.02 (s, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.61 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.76 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例223. 7-[5-氯基-4-(2-吡啶-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
223a)實例223係類似實例216合成，以2-溴基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，並以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并1d]一氮七圜烯-7-基胺。7-[5-氯基-4-(2-吡啶-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係以泡 沫物單離。LC/MS (ESI)=486.96 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 12.96 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.05 (d, 2H, J=4.91 Hz), 8.92 (m, 1H), 8.56 (d, 1H, J=7.99 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8.45 Hz), 7.49 (m, 3H), 7.24 (t, 1H, J=7.39 Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.59 Hz), 2.12 (t, 2H, J=7.17 Hz), 1.98 (t, 2H, J=6.96 Hz), 1.29 (s, 6H).
實例224. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
224a)實例224係類似實例216合成，以2-溴基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，並以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺係以泡沫物單離。(M+H)=503.02.1 H NMR (400 MHz, MeOD, d4 )δ 8.97 (d, 2H, J=4.94 Hz), 8.76 (m, 1H), 8.60 (d, 1H, J=7.82 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J=8.13 Hz), 3.79 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 4H).
實例225. N-{2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
225a)使α,α'-二溴基二甲苯(5.05克，19.1毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(160毫升)中，並將溶液以鄰苯二甲醯亞胺鉀(10.7克，57.6毫莫耳)處理。接著，將反應物加熱至回流， 並將其攪拌過夜。然後，將反應物傾倒在水上，並經由真空過濾收集沉澱物，及在真空中乾燥，而得4.6克二鄰苯二甲醯亞胺醯基-鄰-二甲苯，為白色絨毛狀粉末。
225b)使硝酸鉀(1.41克，13.9毫莫耳)與濃硫酸(50毫升)之溶液冷卻至0℃，並分次添加二鄰苯二甲醯亞胺醯基-鄰-二甲苯(4.6克，11.6毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。接著，將溶液小心地傾倒於冰水(100毫升)上，並經由真空過濾收集所形成之沉澱物，而得5.1克2-硝基-二鄰苯二甲醯亞胺醯基-鄰-二甲苯，為白色固體。使用2-硝基-二鄰苯二甲醯亞胺醯基-鄰-二甲苯，無需進一步純化。
225c)使2-硝基-二鄰苯二甲醯亞胺醯基-鄰-二甲苯(5.1克，11.6毫莫耳)懸浮於乙醇(100毫升)中，並將溶液以肼水合物(2.88毫升，57.6毫莫耳)處理。接著，將反應物在室溫下攪拌過夜。然後自反應物過濾固體，並使濾液在真空中減體積。接著，將所形成之殘留物以氯仿研製1小時。經由真空過濾再一次移除固體，並使濾液在真空中減體積，而得1.80克2-胺基甲基-4-硝基苄基胺，為褐色油。使用粗製物質於進一步合成中，無需另外純化。
225d)使2-胺基甲基-4-硝基苄基胺(3.10克，17.1毫莫耳)溶於四氫呋喃(300毫升)中，並在室溫下逐滴添加N,N-羰基二咪唑(2.78克，17.1毫莫耳)在THF(40毫升)中之溶液，歷經30分鐘。將反應物在室溫下攪拌72小時。然後，將溶液傾倒在水(150毫升)上，並以醋酸乙酯(3x100毫升)萃取有機物質。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及減 體積，而得7-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并(e)(1,3)二氮七圜-3-酮，為粗製褐色固體。藉急驟式管柱層析純化(0% MeOH/DCM-10% MeOH/DCM)，獲得2.5克7-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并(e)(1,3)二氮七圜-3-酮，為黃色固體。LC/MS (ESI)=208.42 (M+H).
225e)使化合物7-硝基-1,2,4,5-四氟-苯并(e)(1,3)二氮七圜-3-酮(2.00克，9.65毫莫耳)溶於甲醇(60毫升)中，並在氮氣下，將溶液小心添加至含有10%鈀/碳(200毫克)之帕爾振盪器容器中。接著，使反應物在50 psi氫下振盪，直到氫之吸收已停止(~3小時)。然後，經過矽藻土墊藉過濾移除觸媒。以甲醇(3x50毫升)沖洗濾餅，並使濾液在真空中減體積，而得1.20克7-胺基-1,2,4,5-四氫-(2,4)-苯并二氮七圜-3-酮，為白色固體。LC/MS (ESI)=178.32 (M+H). Rf : (10% MeOH/DCM)=0.31.
225f)將7-胺基-1,2,4,5-四氫-(2,4)-苯并二氮七圜-3-酮(75.0毫克，0.42毫莫耳)在異丙醇(3毫升)中之溶液，以N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(140.2毫克，0.42毫莫耳)與4N HCl/二氧陸圜(0.106毫升，0.50毫莫耳)處理。將反應混合物在130℃下照射總計60分鐘。接著，使反應混合物在真空中減體積，並使產物純化，且急驟式管柱層析單離(0% MeOH/DCM-15% MeOH/DCM)，而得1.98毫克N-{2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺，為HCl鹽。化合物係以泡沫物單離，LC/MS (ESI)=480.35 (M+H).1 H NMR (400 MHz, MeOD, d4 )δ 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.62 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.92 (s, 3H).
實例226. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
226a)實例226係按類似實例225之方式合成，以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺置換N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺。N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺係以泡沫物單離，LC/MS (ESI)=480.35 (M+H).1 H NMR (400 MHz, MeOD, d4 )δ 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.15 (m, 2H).
實例227. 2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
227a)實例227係按類似實例225之方式合成，以2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺置換N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺。2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係以泡沫物單離，LC/MS (ESI)=438.31 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.74 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.33 (m, 1H).
實例228.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
228a)實例228係按類似實例225之方式合成，以(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺置換N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺。(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺係以泡沫物單離。LC/MS (ESI)=440.31 (M+H).1 H NMR (400 MHz, MeOD, d4 )δ 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.33 (m, 2H), 4.31 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.62 (d, 1H, J=8.85 Hz), 2.22 (d, 1H, J=8.84 Hz), 2.02 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.56 (m, 1H), 0.87 (m, 2H).
實例229. 2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
229a)將2-氟基-6-硝基苯甲酸甲酯(500毫克，2.51毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(3毫升)中之溶液以1,2-二胺基丙烷(0.186毫升，2.51毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.874毫升，2.51毫莫耳)處理。將反應物在140℃下照射20分鐘。接著，使反應混合物在真空中減體積，並藉急驟式管柱層析純化(0%醋酸乙酯/己烷-100%醋酸乙酯/己烷)，而得370毫克3-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮與2-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(區域異構物之混合物)，為黃色油。
229b)1-乙醯基-3-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮與1-乙醯基-2-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮
使3-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮與2-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(350毫克，1.58毫莫耳)之溶液溶於二氯甲烷(5毫升)中，並將溶液以二異丙基乙胺(0.330毫升，1.89毫莫耳)與三氟醋酸酐(332毫克，1.58毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌過夜大約3小時。然後，將混合物傾倒在飽和NH4 Cl(30毫升)上，並以二氯甲烷(3x15毫升)萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及減體積。接著單離粗產物，並藉急驟式管柱層析純化(0%醋酸乙酯/己烷-75%醋酸乙酯己烷)，而得370毫克1-乙醯基-3-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮與1-乙醯基-2-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為黃色油。
229c)1-乙醯基-6-胺基-3-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮與1-乙醯基-6-胺基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮
使1-乙醯基-3-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮與1-乙醯基-2-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(370毫克，1.17毫莫耳)溶於乙醇(10毫升)中，並將溶液以阮尼鎳(在水中之50%漿液)(2毫升)與肼水合物(0.584毫升，11.7毫莫耳)處理。接著，將反應物在室溫下攪拌過夜。經過矽藻土墊，藉由過濾反應混合物，移除觸媒，並 以甲醇(3x25毫升)洗滌墊片。使濾液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及減體積，而得140毫克1-乙醯基-6-胺基-3-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮與1-乙醯基-6-胺基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為透明油。使用粗製混合物，無需進一步純化。
229d)使1-乙醯基-6-胺基-3-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮與1-乙醯基-6-胺基-2-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(47.0毫克，0.162毫莫耳)溶於2-甲氧基乙醇(2毫升)中，並將溶液以4N HCl/二氧陸圜(0.02毫升，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(24.0毫克，0.26毫莫耳)處理。將反應混合物加熱至120℃，並將其攪拌直到HPLC顯示起始物質消耗(~3小時)為止。接著，使反應混合物在真空中減體積，且只有區域異構物2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺可藉預備之HPLC純化與單離。純化係獲得2.41毫克2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為THA鹽。2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺係以泡沫物單離，LC/MS (ESI)=548.25 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.50 (d, 1H, J=8.34 Hz), 9.15 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.94 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.73 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.56 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J=6.56 Hz).
實例230. N-(2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺與N-(2-{5-氯基-2-[2-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺(區域異構物之混合物)
230a)實例230係以類似實例229之方式製成，以N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺置換2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。N-(2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺與N-(2-{5-氯基-2-[2-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺(區域異構物之混合物)係以泡沫物單離，LC/MS (ESI)=584.30 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.47 (m, 2H), 9.29 (s, 1H), 9.12 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 6.78 (m, 4H), 6.65 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J=6.83 Hz), 1.07 (d, 3H, J=6.06 Hz).
實例231. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[2-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
231a)以泡沫物單離，LC/MS (ESI)=590.36 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.47 (m, 1H), 9.17 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.57 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J=6.32 Hz).
實例232. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
232a)使3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(50.0毫克，(0.23毫莫耳)溶於異丙醇(3毫升)中，並將混合物以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(58毫克，0.17毫莫耳)與4N HCl/二氧陸圜(0.056毫升，0.20毫莫耳)處理。接著，將反應物在140℃下照射20分鐘。使溶液在真空中減體積，並單離產物，及藉急驟式管柱層析純化(0% MeOH/DCM-15% MeOH/DCM)，而得3.83毫克N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為白色泡沫物，LC/MS (ESI)=523.39 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 7.93 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J=8.59), 6.86 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.03 (m, 3H).
實例233與實例234係以類似方式製成，以N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺個別置換N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基 胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。
實例233. N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
233a)類似實例232之程序，N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺係以泡沫物單離，LC/MS (ESI)=517.40 (M+H).1 H NMR (400 MHz, MeOD, d4 )δ 8.15 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例234. 2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
234a)類似實例232之程序，2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係以泡沫物單離，LC/MS (ESI)=481.42 (M+H).1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.61 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.82 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 1.01 (m, 3H).
實例235. (1R,2S)-1-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-氫茚-2-醇
235a)使(1R,2S)-1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-氫茚-2-醇(78毫 克，0.26毫莫耳)溶於異丙醇(3毫升)中，並將溶液以3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(50毫克，0.26毫莫耳)與4N HCl/二氧陸圜(0.66毫升，0.26毫莫耳)處理。接著，將反應物在130℃下照射總計30分鐘。使反應混合物在真空中減體積，並單離粗產物，及藉預備之HPLC純化，而得20.3毫克(1R,2S)-1-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-氫茚-2-醇，為灰白色固體。LC/MS (ESI)=450.26 (M+H),熔點=209.1℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.90 (m, 3H), 2.37 (d, 2H, J=5.55 Hz).
實例236. 2-[2-(4-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
236a)使2-氟基-6-硝基苯甲酸甲酯(4.54克，22.8毫莫耳)、乙二胺(1.50毫升，22.4毫莫耳)及二異丙基乙胺(8.71毫升，50毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(40毫升)中。然後，將反應混合物在140℃下照射40分鐘。於冷卻後，將反應混合物傾倒於飽和氯化銨(50毫升)上，並以醋酸乙酯(3x50毫升)萃取有機物質。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及減體積。接著，使殘留物藉急驟式管柱層析純化(0% MeOH/DCM-20% MeOH/DCM，歷經35分鐘)，而得1.2克6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為黃色油。LC/MS (ESI)=208.24 (M+H).
236b)使6-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(1.20 克，5.8毫莫耳)溶於THF(50毫升)中，並將溶液以1N硼烷-THF(2.77毫升，28.95毫莫耳)處理。接著，使反應混合物回流過夜。於冷卻時，將溶液以甲醇(50毫升)處理，然後在真空中減體積。使殘留物溶於醋酸乙酯(40毫升)中，並以飽和NaHCO3 (100毫升)洗滌。以醋酸乙酯(3x40毫升)萃取有機物質，然後以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及減體積。接著使產物純化，並藉急驟式管柱層析單離(0% MeOH/DCM-30% MeOH/DCM)，而得140毫克6-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜烯，為黃色油。LC/MS (ESI)=194.32 (M+H).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.26 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.86 (d, 1H),J=8.34 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.24 (t, 2H, J=5.05 Hz), 3.00 (t, 2H, J=5.05 Hz).
236c)使6-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜烯(140毫克，0.74毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中，並將混合物以醋酸酐(0.16毫升，1.68毫莫耳)處理。接著，將反應物在室溫下攪拌過夜。然後，將反應混合物傾倒在水(10毫升)上，並以二氯甲烷(3x10毫升)萃取有機物質。使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及減體積。接著單離粗產物，並藉急驟式管柱層析純化(0% MeOH/DCM-10% MeOH/DCM)，而得120毫克1-(6-硝基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-乙酮，為黃色油。LC/MS (ESI)=236.30 (M+H).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.26 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.34 Hz), 5.95 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.55 (q, 2H, J=5.56 Hz), 3.33 (t, 2H, J=5.56 Hz), 1.97 (s, 3H).
236d)1-(6-胺基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-乙酮
使1-(6-硝基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-乙酮(120毫克，0.51毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)中，並小心添加至含有10%鈀/碳(100毫克)之帕爾振盪器容器中。將容器置於帕爾氫化器上，並於50 psi下振盪，直到氫之吸收已停止(~2小時)。然後，經過矽藻土墊過濾混合物，並使濾液減體積，獲得95毫克1-(6-胺基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-乙酮，為淡褐色固體。使用此化合物，無需進一步純化。LC/MS (ESI)=206.30 (M+H).
236e)使1-(6-胺基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-乙酮(35毫克，0.17毫莫耳)溶於2-甲氧基乙醇(3毫升)中，並將混合物以2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(25毫克，0.084毫莫耳)與4N HCl/二氧陸圜(0.05毫升，0.17毫莫耳)處理。接著，將反應物在140℃下照射20分鐘。然後，使混合物在真空中減體積，並使粗製混合物藉預備之HPLC純化，而得1.47毫克2-[2-(4-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為淡褐色泡沫物。LC/MS (ESI)=466.37 (M+H).1 H NMR (400 MHz, MeOD, d4 )δ 8.80 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.94 (d, 3H, J=7.07 Hz).
實例241. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
241a)在0℃下，將(3-甲氧基-苯基)-氯化乙醯(40克，0.22莫耳)在氯仿(100毫升)中之溶液逐滴添加至2,2-二甲氧基-乙胺(25毫升，0.23莫耳)與三乙胺(34毫升，1.1當量)在氯仿(400毫升)中之溶液內，接著，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以水、1N HCl水溶液，然後再以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，提供N-(2,2-二甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙醯胺(53.8克，98%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.66 (br s, 1H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.35 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 222.15 [(M-MeOH)+H].
241b)將N-(2,2-二甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙醯胺(53.6克，0.21莫耳)在醋酸(140毫升)與37% HCl水溶液(100毫升)中之溶液，在室溫下攪拌過夜。以冰/水混合物稀釋反應混合物，並激烈攪拌，而產生沉澱物。過濾沉澱物，以水沖洗，接著溶於二氯甲烷中，脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，並在高真空中乾燥，而得8-甲氧基-1,3-二氫苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(20.5克，51%)，為黃褐色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.23 (br s, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.79,(s, 1H), 6.33 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=4.8, 9.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (s, 2H); LC/MS (ESI+): 190.05 (M+H).
241c)於8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(10.33克，0.055莫耳)在醋酸(200毫升)中之溶液內，添加碳上之鈀10重量%(50%潤濕；2克)。使混合物在帕爾裝置中，於氫大氣(50 psi)下振盪過夜。經過矽藻土過濾，並蒸發溶劑， 提供粗產物，將其以醚與DCM之混合物研製，過濾，並在高真空中乾燥過夜，而得8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (q, J=5.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2H); LC/MS (ESI+): 192.07 (M+H).
241d)於1-頸圓底燒瓶中，在0℃及氮大氣下，於四氫呋喃(200毫升)中之8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(30.00克，0.16莫耳)內，經由套管添加硼烷在四氫呋喃(450毫升)中之1M溶液。20分鐘後，使反應溫熱至室溫，然後，將燒瓶裝上冷凝器，並將反應物於回流下加熱過夜。藉由小心添加濃HCl水溶液(37%)使反應淬滅。於真空中移除四氫呋喃，並在含水反應混合物中，添加另外50毫升之濃HCl，並使所形成之混合物回流3小時，冷卻，且以33% NaOH中和至pH 7-8，及進一步使用飽和Na2 CO3 至pH 11。將混合物以醋酸乙酯萃取三次，並使合併之萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使粗產物通過短SiO2 填充柱(MeOH/DCM 0-15%)，提供7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(17克，55%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.5, 8.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.50 (br s, 1H); LC/MS (ESI+): 178.05 (M+H).
241e)於1頸圓底燒瓶中，使7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(17.00克，0.096莫耳)溶於乙腈(100毫升)中。在-20℃下，添加三氟醋酸酐(47.4毫升，0.34莫耳)。10分鐘 後，在相同溫度下添加硝酸鉀(9.7克，0.096莫耳)，並將反應混合物攪拌1.5小時。藉由添加稀NaHCO3 使反應淬滅，並使其溫熱至室溫。在飽和Na2 CO3 水溶液與二氯甲烷之間分配，萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，提供粗產物。於SiO2 上，使用二氯甲烷(100%)急驟式層析分離，提供2,2,2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙酮(11.5克，38%)與2,2,2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙酮(7.5克，25%)。2,2,2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙酮：1 H-NMR(CDCl3 ；發現醯胺旋轉異構物)δ 7.72 (1H), 6.89 (1H), 3.95 (3H), 3.65-3.85 (4H), 2.95-3.07 (4H); LC/MS (ESI+): 319.20 (M+H). 2,2,2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙酮：1 H-NMR(CDCl3 ；發現醯胺旋轉異構物)δ 7.24 (1H), 6.85 (1H), 3.88 (s, 3H), 3.65-3.81 (4H), 2.80-3.05 (4H).
241f)使2,2,2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙酮(7.0克，0.022莫耳)溶於乙腈(150毫升)中。在0℃下，添加50%氫氧化鈉水溶液(70毫升)。10分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。使反應混合物於飽和Na2 CO3 與二氯甲烷之間作分液處理，萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，提供7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(4.43克，89%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.67 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.75-3.05 (m, 8H), 1.90 (br s, 1H); LC/MS (ESI+): 223.03 (M+H).
241g)將甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜 烯(3.4克，0.015莫耳)、1-溴基-2-甲氧基乙烷(2.82毫升，0.030莫耳)及碳酸鉀(6.2克，0.045莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中，並將反應物在室溫下攪拌過夜。接著，使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理，並分離液層。將水相以醋酸乙酯萃取兩次，並使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。於SiO2 上急驟式層析(MeOH/二氯甲烷0-7%)，獲得7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(2.4克，55%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.65 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.53 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.72 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 281.10 (M+H).
241h)於1頸圓底燒瓶中，添加甲醇(80毫升)中之7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d1一氮七圜烯(2.4克，8.56毫莫耳)、肼單水合物(20毫升，0.4莫耳)及鈀/碳(10重量%，50%潤濕；400毫克)。將反應混合物在70℃下加熱3小時。經過矽藻土過濾反應混合物，及濃縮。使殘留物於稀NaHCO3 與醋酸乙酯之間作分液處理。以另一份醋酸乙酯萃取水相，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(2.00克，93%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.55 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (br s, 2H), 3.53 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.60-2.90 (m, 10H); LC/MS (ESI+): 251.10 (M+H).
241i)將8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(55毫克，0.22毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧 啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(69毫克，0.23毫莫耳)及氯化氫在二氧陸圜中之4M溶液(0.06毫升，1.1當量)添加至異丙醇(2毫升)中。將反應混合物於300瓦特，130℃下微波40分鐘。使反應混合物於飽和Na2 CO3 水溶液與二氯甲烷之間作分液處理，並將水相以二氯甲烷萃取兩次。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後於SiO2 上濃縮。於SiO2 上急驟式層析(MeOH/二氯甲烷0-15%)，獲得2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為白色固體(47毫克，42%)。熔點：109-112℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.98 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.03 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.60-2.98 (m, 10H); LC/MS (ESI+): 510.99 (M+H).
實例242. N-(2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺
按照類似241i之程序，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(55毫克，0.22莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(76.9毫克，0.23莫耳)轉化成N-(2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺(84毫克，66)，為白色固體。熔點：107-112℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.55-2.85 (m, 8H), 2.35 (br s, 2H); LC/MS (ESI+): 546.91 (M+H).
實例243. 5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似241i之程序，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(55毫克，0.22毫莫耳)與(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(70.3毫克，0.023毫莫耳)轉化成5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d)一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺(57毫克，49%)，為米黃色固體。熔點：123-128℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (m, 4H), 2.78 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 518.00 (M+H).
實例244. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
244a)按照241f與241g之程序，使2,2,2-三氟-1-(7-甲氧基-6-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙酮轉化成7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-6-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.71 (m, 6H).
244b)按照241h之程序，使7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-6-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(354毫克，1.26毫莫耳)轉化成8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺(293毫克，93%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (br s, 2H), 3.52 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.70 (m, 6H).
244c)按照241i之程序，惟將反應物微波1.5小時，及層析溶離梯度液為MeOH/二氯甲烷0至7%，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺(57毫克，0.23毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(85毫克，0.25毫莫耳)轉化成N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(59毫克，47%)，為白色固體。熔點：93-100℃;1 H-MNR (CDCl3 )δ 7.86 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.00 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.18 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.53 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.08 (br s, 1H), 2.95 (br s, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.15-1.37 (m, 8H), 0.89 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 552.99 (M+H).
實例245.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照244c之程序，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺(57毫克，0.23毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(78.5毫克，0.25毫莫耳)轉化成(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(50毫克，42%)，為白色固體。熔點：90-100℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.79 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.50-3.10 (m, 9H), 2.19 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.24 (m, 3H), 0.88 (t, J=6.7 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 513.22 (M+H).
實例246. 5-氯-N(2)-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基]-N(4)-(2-甲氧基4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
按照244c之程序，使7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺(57毫克，0.23毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(89毫克，0.25毫莫耳)轉化成5-氯-N(2)-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(45毫克，34%)。熔點：68-80℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3,88 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.45-3.20 (m, 8H), 1.67 (m, 3H); LC/MS (ESI+): 569.57 (M+H).
實例247. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
247a)於2,2,2-三氟-1-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙酮在甲醇中之溶液內，添加碳上之鈀10重量%(50%潤濕)。使混合物於帕爾裝置中，在氫大氣(50 psi)下振盪，歷經30分鐘。經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑，以定量提供1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮，使用之而無需進一步純化。1 H-NMR(CDCl3 ；發現醯胺旋轉異構物)δ 6.58 (1H), 6.53 (1H), 3.83 (s, 3H), 3.15-4.25 (br s, 2H), 3.60-3.78 (4H), 2.79-2.92 (4H); LC/MS (ESI+): 288.99 (M+H).
247b)按照類似241i之程序，惟將反應物微波1小時，及層析溶離梯度液為MeOH/二氯甲烷0至5%，使1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮(50毫克，0.17毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(64毫克，0.19毫莫耳)轉化成N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(59毫克，53%)，為白色固體。熔點：98-107℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.09 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.67 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.38 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.60-4.00 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.35 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 591.16 (M+H).
實例248. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,22-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
248a)於1頸圓底燒瓶中，添加N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中之7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(0.500克，2.2毫莫耳)、三氯-甲烷磺酸2,2,2-三氟-乙酯(0.45毫升，2.9毫莫耳)及碳酸鉀(0.91克，6.61毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於飽和Na2 CO3 水溶液與二氯甲烷之間作分液處理。以另一份二氯甲烷萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，並急驟式層析單離(於SiO2 上，MeOH/二氯甲烷0-3%)，提供7-甲氧基-8-硝基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(310毫克，46%)，為黃色油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.65 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.19 (q, J=9.6 Hz, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.88 (s, 4H); LC/MS (ESI+): 305.05 (M+H).
248b)於1頸圓底燒瓶中，添加甲醇(20毫升)中之7-甲氧基-8-硝基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(310毫克，1.0毫莫耳)、肼單水合物(10毫升，0.2莫耳)、鈀(於C上之10重量%，50%潤濕；100毫克，0.9毫莫耳)。將反應混合物在70℃下加熱3小時。經過矽藻土過濾反應混合物，及濃縮。使所形成之沉澱物於水與二氯甲烷之間作分液處理。以另一份之水洗滌有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基胺(245毫克，88%)，為蠟狀固體，使用之而無需進一步純化。熔點℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.55 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (br s, 2H), 3.15 (q, J=9.5 Hz, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.77 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 275.07 (M+H).
248c)按照類似247b之程序，使8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]-氮七圜烯-7-基胺(49毫克，0.18毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(79毫克，0.23毫莫耳)轉化成N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(38毫克，35%)，為白色固體。熔點：103-110℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (m, 3H), 2.93 (m, 7H), 2.79 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 0.85 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 577.02 (M+H).
實例249. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似247b之程序，惟將反應物微波20分鐘，使8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(49毫克，0.18毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(69.80毫克，0.197毫莫耳)轉化成5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二 胺(64毫克，64%)，為白色固體。熔點：230-235℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (m, 6H), 2.85 (m, 8H); LC/MS (ESI+): 593.14 (M+H).
實例250.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺鹽酸鹽
按照類似247b之程序，惟產物係自反應混合物以其鹽酸鹽形式沉澱，並藉過濾收集，且以醚洗滌，使8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(49毫克，0.18毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(58.79毫克，0.197毫莫耳)轉化成(2-外向,3-外向)-3-{5-氯-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺鹽酸鹽(80毫克，80%)，為白色固體。熔點：250-252℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 9.80 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.96 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77, (br s, 1H)2.70-3.20 (m, 13H), 2.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.40 (d, J=8.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 537.16 (M+H).
實例251. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
251a)於1頸圓底燒瓶中，將二甲亞碸(14毫升)中之8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(2.5克，13.2毫莫耳)，在室溫下，以第三-丁醇鉀(1.8克，16.0毫莫耳)處理。10分鐘後，在0℃下，將所產生之陰離子溶液添加至碘化乙烷(1.3毫升，16.0毫莫耳)在二甲亞碸(5毫升)中之溶液內。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，接著，將冰/水混合物添加至反應混合物中，並持續攪拌直到產物沉澱為止。過濾產物，並使濾餅溶於二氯甲烷中，於回流下與脫色碳一起加熱，過濾，以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，產生3-乙基-8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(2.24克，78%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.38 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.18 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.10 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 217.95 (M+H).
251b)於3-乙基-8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(2.20克，0.010莫耳)在醋酸(30毫升)中之溶液內，添加碳上之鈀10重量%(50%潤濕；200毫克)。使混合物於帕爾裝置中，在氫大氣(50 psi)下振盪1天。經過矽藻土過濾反應混合物，濃縮，並使其接受SiO2 上之急驟式層析(醋酸乙酯/己烷20-70%)，而得3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(1.33克，60%)，為白色固體。熔點℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.48 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 220.06 (M+H).
251c)將乙腈(5毫升)中之3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(1.25克，5.682毫莫耳)以65%硝酸(20毫升)，接著以發煙硝酸(3毫升)在0℃下處理30分鐘。在0℃下，以飽和Na2 CO3 使反應淬滅，至pH 9-10，以醋酸乙酯萃取三次。將產物在SiO2 上藉急驟式層析分離(醋酸乙酯/己烷50-95%)：3-乙基-8-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(435毫克，26%，黃色固體)與3-乙基-8-甲氧基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(540毫克，31%，黃色固體)。3-乙基-8-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮：1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.67 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.49 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 265.03 (M+H).
251d)於3-乙基-8-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(429毫克，1.48莫耳)在甲醇(30毫升)中之溶液內，添加碳上之鈀10重量%(50%潤濕；100毫克)。使混合物於帕爾裝置中，在氫大氣(50 psi)下振盪，歷經30分鐘。經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑，提供3-乙基-8-甲氧基-7-硝基-4,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(312毫克，89%)，為黃褐色固體，使用之而無需進一步純化。1 H-NMR (CDCl3 /CF3 CO2 D)δ 7.31 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.20 (br s, 2H), 1.29 (t, J=6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 235.10 (M+H).
251e)按照類似247b之程序，使7-胺基-3-乙基-8-甲氧基 -1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(46毫克，0.18毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(60.60毫克，0.18毫莫耳)反應，惟產物係自反應混合物以其鹽酸鹽形式沉澱，藉過濾收集，接著經由以飽和NaHCO3 水溶液處理該鹽在二氯甲烷中之溶液而自由鹼化，使有機溶液脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(35毫克，36%)，為白色固體。熔點：139-150℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.25-5.40 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.48 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.12 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (br s, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 537.31 (M+H).
實例252.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似247b之程序，使7-胺基-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(45毫克，0.19毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(60.3毫克，0.20毫莫耳)轉化成(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(33毫克，35%)，為黃褐色固體。熔點：150-154℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.31 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 497.37 (M+H).
實例253. 2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似247b之程序，使7-胺基-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(45毫克，0.17毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(53.08毫克，0.18毫莫耳)轉化成2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(37毫克，42%)，為白色固體。熔點：120-132℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.99 (t, J=4.0 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 495.34 (M+H).
實例254. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮
按照類似247b之程序，惟0至5% MeOH/醋酸乙酯梯度液係用於層析，使7-胺基-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮 七圜烯-2-酮(45毫克，0.17毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(65.2毫克，0.18毫莫耳)轉化成7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(48毫克，49%)，為米黃色固體。熔點：212-214℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.95, (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.25 (t, J=4.3 Hz, 4H), 3.02 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 553.45 (M+H).
實例255. 2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
按照類似247b之程序，惟0至7% MeOH/醋酸乙酯梯度液係用於層析，使7-胺基-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺(66.5毫克，0.21毫莫耳)轉化成2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺(40毫克，40%)，為淡黃色固體。熔點：244-251℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.00 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.08 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.00 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 509.38 (M+H).
實例256. N-(2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙基)-乙醯胺
256a)於1頸圓底燒瓶中，添加N-甲基四氫吡咯酮(5毫升)中之7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(0.5克，2.20毫莫耳)、N-(2-氯-乙基)-乙醯胺(0.45毫升，4.41毫莫耳)、碘化鉀(92毫克，0.55毫莫耳)及碳酸鉀(900毫克，7毫莫耳)，並將反應物在90℃下加熱過夜。接著，使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理，並分離液層。將水相以醋酸乙酯萃取兩次，並以水洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，且於SiO2 上藉急驟式層析單離產物(MeOH/二氯甲烷0-20%)，而得N-[2-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙基]-乙醯胺(100毫克，15%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.67 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.11 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.66 (m, 6H), 2.01 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 308.02 (M+H).
256b)於N-[2-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙基]-乙醯胺(100毫克，0.3毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之溶液內，添加碳上之鈀10重量%(50%潤濕；50毫克)。使混合物於帕爾裝置中，在氫大氣(50 psi)下振盪，歷經30分鐘。經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑，提供N-[2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙基]-乙醯胺(90毫克，100%)，為黃色油，使用之而無需進一步純化。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.59 (br s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50-4.40 (br s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.65-2.93 (m, 10H), 2.02 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 278.25 (M+H).
256c)按照類似247b之程序，惟0至17% MeOH/二氯甲烷梯度液係用於層析，使N-[2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙基]-乙醯胺(38毫克，0.14毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(46.5毫克，0.14毫莫耳)轉化成N-(2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙基)-乙醯胺(27毫克，33%)，為黃褐色固體。熔點：108-118℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.32 (m, 2H), 3.96,(m, 1H), 3.87, (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.89 (br s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.65 (m, 6H), 2.23 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.84 (br s, 2H), 1.20-1.45 (m, 3H), 0.89 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 580.43 (M+H).
實例257. N-(2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙基)-乙醯胺
按照類似247b之程序，惟0至10% MeOH/二氯甲烷梯度液係用於層析，使N-[2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙基]-乙醯胺(38毫克，0.14毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(51.10毫克，0.144毫莫耳)轉化成N-(2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七 圜烯-3-基}-乙基)-乙醯胺(40毫克，45%)，為褐色固體。熔點：50-65℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.53 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.15 (t, J=4.3 Hz, 4H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (m, 6H), 2.03 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 596.45 (M+H).
實例258. 2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
258a)於1頸圓底燒瓶中，添加乙腈(15毫升)中之7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(0.5克，2.20毫莫耳)、2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(0.45毫升，4.41毫莫耳)、碘化鉀(0.18克，1.10毫莫耳)及碳酸銫(2.16克，6.61毫莫耳)，並將反應物於回流下攪拌過夜。接著，使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理，並分離液層。將水相以醋酸乙酯萃取兩次，並以水洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮，且於SiO2 上藉急驟式層析單離產物(MeOH/二氯甲烷0-10%)，而得2-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(537毫克，79%)，為黃色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.67 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 4H), 2.73 (t, J=10.2 Hz, 4H); LC/MS (ESI+): 308.55 (M+H).
258b)於2-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(767毫克，1.75毫莫耳)在甲醇(30 毫升)中之溶液內，添加碳上之鈀10重量%(50%潤濕；100毫克)。使混合物於帕爾裝置中，在氫大氣(50 psi)下振盪，歷經30分鐘。經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑，提供粗產物，使其在SiO2 上藉急驟式層析純化(MeOH/二氯甲烷0-6%)，而得2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(332毫克，69%)，為白色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 2.65 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 278.67 (M+H).
258c)按照類似247b之程序，惟0至10% MeOH/醋酸乙酯梯度液係用於層析，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(50毫克，0.2毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(64.2毫克，0.19毫莫耳)轉化成2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(70毫克，60%)，為白色固體。熔點：92-97℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.22-1.45 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 580.87 (M+H).
實例259. 2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似247b之程序，惟0至10% MeOH/醋酸乙酯梯度液係用於層析，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(50毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(53.1毫克，0.18毫莫耳)轉化成2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(43毫克，44%)，為淡黃色固體。熔點：83-89℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.99 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.09 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.67 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 538.05 (M+H).
實例260.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似247b之程序，惟0至10% MeOH/醋酸乙酯梯度液係用於層析，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(50毫克，0.2毫莫耳)與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(56.6毫克，0.19毫莫耳)轉化成(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(47毫克，43%)，為白色固體。熔點：118-131℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.44 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (m, 6H), 2.69 (m, 4H), 2.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.65 (d, J=9.1 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 539.89 (M+H).
實例261. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似247b之程序，惟0至10% MeOH/醋酸乙酯梯度液係用於層析，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(50毫克，0.2毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(70.4毫克，0.2毫莫耳)轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(64毫克，52%)，為白色固體。熔點：67-76℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.53 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=2.2 Hz, 9.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.15 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.69 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 595.88 (M+H).
實例262. 2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
按照類似247b之程序，惟0至10% MeOH/醋酸乙酯梯度液 係用於層析，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(50毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺(61.7毫克，0.2毫莫耳)轉化成2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺(38毫克，32%)，為黃色固體。熔點：99-111℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.92 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.09 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 552.18 (M+H).
實例263. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
263a)在0℃下，將8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(1.5克，7.8毫莫耳)以65%硝酸(25毫升，0.39莫耳)處理1小時。在0℃下，以飽和Na2 CO3 使反應淬滅，至pH 9-10，然後以二氯甲烷萃取三次。使有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。藉急驟式層析(SiO2 ，醋酸乙酯)分離產物(黃色固體)：8-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(360毫克，19%)與8-甲氧基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(400毫克，20%)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.69 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.60 (q, J=6.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.3, 2H); LC/MS (ESI+): 237.05 (M+H).
263b)於8-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(360毫克，1.5毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之溶液內，添加碳上之鈀10重量%(50%潤濕；50毫克)。使混合物於帕爾裝置中，在氫大氣(50 psi)下振盪，歷經30分鐘。經過矽藻土過濾，及蒸發溶劑，提供7-胺基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(300毫克，95%)，為黃褐色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.54 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.53 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J=6.1 Hz, 2H); LC/MS (ESI+): 207.13 (M+H).
263c)將7-胺基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.2毫莫耳)、N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(90.5毫克，0.27毫莫耳)及氯化氫在二氧陸圜中之4M溶液(0.1毫升，2當量)，添加至2-甲氧基乙醇(2毫升)中，並將反應混合物在120℃下加熱6小時。使反應混合物於飽和Na2 CO3 水溶液與二氯甲烷之間作分液處理，並將水相以二氯甲烷萃取兩次。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，然後於SiO2 上濃縮。於SiO2 上急驟式層析(MeOH/二氯甲烷0-5%)，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(47毫克，30%)，為米黃色固體。熔點：109-115℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.00 (d, J=6.5 Hz, 1H), 5.51 (a, J=7.8 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.34 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 509.28 (M+H).
實例264. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似263c之程序，使7-胺基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(79.2毫克，0.27毫莫耳)轉化成2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(9.2毫克，8%)，為白色固體。熔點>250℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.08 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.55 (q, J=5.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.00 (t, J=5.8 Hz, 2H); LC/MS (ESI+): 467.36 (M+H).
實例265. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
按照類似263c之程序，使7-胺基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺(82.98毫克，0.0002667莫耳)轉化成2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺(7.6毫克，6%)，為白色固體。熔點>250℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.99 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.99 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 482.18 (M+H).
實例271. 2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
271a)使10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯(O'Donnell, C. J..J. Org. Chem. 2004 , 69, 5756.)(5.0克，28.9毫莫耳)冷卻至-10℃，並於-10℃下添加發煙硝酸(150毫升)，歷經5分鐘。將反應物在-10℃下攪拌1小時。接著添加冰，並以10N NaOH水溶液使反應物呈鹼性。將產物於3xEtOAc(200毫升)中萃取，並使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮，獲得4-硝基-1-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯，為褐色非晶質固體(6.3克，85%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06(dd, 1H, J=2.3與8.2 Hz),7.96 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.1 Hz), 3.12-3.06 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.68 (bs, 1H).
271b)使4-硝基-1-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯(82毫克，0.376毫莫耳)溶於丙酮(5毫升)中，並添加K2 CO3 (104毫克，0.752毫莫耳，2.0當量)與碘化乙烷(64.2毫克，0.414毫莫耳，32.9微升，1.1當量)。將反應物在室溫下攪拌48小時。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，且以水(10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用梯度 液0-20% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得10-乙基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯，淡橘色油(68毫克，73%)。LCMS (m/e) 247 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.03(dd, 1H, J=2.3與8.1 Hz),7.94 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.1 Hz), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.30-2.19 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J=7.1 Hz).
271c)將10-乙基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯(68毫克，0.276毫莫耳)置於甲醇(4毫升)中，並添加10%鈀/碳(6.8毫克)。使反應物在15 psi下氫化，歷經30分鐘。然後經過矽藻土過濾混合物，及在減壓下濃縮，獲得10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯-4-基胺，為黃色油(59.6毫克，100%)。LCMS (m/e)217 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.85 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.50-6.45 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.42 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.20-2.12 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J=7.1 Hz).
271d)使10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯-4-基胺(29.8毫克，0.138毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(45毫克，0.152毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(1.5毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(38微升，0.152毫莫耳，1.1當量)，並將反應物在130℃下，於微波中加熱10分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，且以飽和NaHCO3 (10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用梯度液0-5% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲 得2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體(38毫克，58%)。熔點：於106℃下分解；LCMS (m/e)477 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.02 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.02 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.19 (bs, 1H), 3.03 (d, 3H, 4.9 Hz), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.44 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.21-2.16 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例272. 2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺係以類似實例271之方式，製自10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]+三-2,4,6-三烯-4-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺。產物係以透明薄膜單離(13毫克，18%)。LCMS (m/e)513 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.13 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.11 (bs, 1H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.44 (q, 2H, J=6.7 Hz), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J=7.0 Hz).
實例273. 2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
273a)將4-硝基-1-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯(80毫克，0.367毫莫耳)置於1,2-二氯乙烷(2毫升)與醋酸(0.1毫升)中。添加丙酮(31.9毫克，0.550毫莫耳，40.4微升，1.5當量)，並將反應物攪拌5分鐘。添加硼氫化鈉(16.3毫克，0.440毫莫耳，1.2當量)，並將反應物在80℃下加熱2小時。然後以CH2 Cl2 (10毫升)稀釋反應物，並以水(10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用梯度液0-15% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得10-異丙基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯，為淡橘色油(62毫克，65%)。LCMS (m/e)261 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.02(dd, 1H, J=2.2與8.1 Hz),7.93 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J=8.1 Hz), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.35 (t, 2H, J=9.5 Hz), 2.21 (d, 2H, J=8.8 Hz), 1.60-1.55 (m, 2H), 0.93 (d, 6H, J=6.6 Hz).
273b)將10-異丙基-4-硝基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯(62毫克，0.238毫莫耳)置於甲醇(4毫升)中，並添加10%鈀/碳(6.2毫克)。使反應物在15 psi下氫化，歷經30分鐘。然後經過矽藻土過濾混合物，及在減壓下，濃縮，獲得10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯-4-基胺，為黃色油(54.7毫克，100%)。LCMS (m/e)231 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.85(dd, 1H, J=0.7與7.2 Hz),6.50-6.45 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.87-2.78 (m, 5H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 0.93 (d, 6H, J=6.6 Hz).
273c)2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三 -2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例271d之方式，製自10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯-4-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以淡褐色泡沫物單離(35毫克，60%)。LCMS (m/e)491 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.02 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.47(dd, 1H, J=1.3與7.8Hz),7.46-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.18 (bs, 1H), 3.03 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 0.95 (d, 6H, J=6.6 Hz).
實例274. 2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺係以類似實例273方式，製自10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺。產物係以透明薄膜單離(21毫克，35%)。LCMS (m/e)527 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.13 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.94(dd, 1H, J=1.5與8.0 Hz),7.58-7.51 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.98(dd, 1H, J=3.4與5.3 Hz),5.21 (bs, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.62 (d, 3H, J=2.7 Hz), 2.31 (d, 2H, J=11.0 Hz), 2.16 (d, 2H, J=8.1 Hz), 1.55 (d, 2H, J=8.2 Hz), 0.94 (d, 6H, J=6.6 Hz).
實例275. 2-[5-氯基-2-(10-氰基甲基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
275a)將4-硝基-1-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯(250毫克，1.15毫莫耳)置於甲醇(10毫升)與醋酸(0.2毫升)中。接著添加10%鈀/碳(6.8毫克)。使反應物於50 psi下氫化3小時。然後經過矽藻土過濾混合物，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於甲苯(20毫升)中，及在減壓下濃縮，獲得10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺，為淡褐色油(193毫克，89%)。LCMS (m/e)189 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.89 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.53(dd, 1H, J=2.4與7.8 Hz),6.48 (d, 1H, J=2.3 Hz), 3.20-2.80 (m, 8H), 2.02 (d, 2H, J=8.7 Hz), 1.82 (d, 2H, J=10.7 Hz).
275b)使10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺(193毫克，1.02毫莫耳)溶於丙酮(20毫升)中，並添加Cs2 CO3 (994毫克，3.06毫莫耳，3.0當量)與溴基乙腈(134毫克，1.13毫莫耳，91微升，1.1當量)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，並以水(10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用梯度液0-10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得(4-胺基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-乙腈，為褐色油(123毫克，53%)。LCMS (m/e)227 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.87 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.50(dd, 1H, J=2.4與7.7 Hz),6.47 (d, 1H, J=2.3 Hz), 3.57 (bs, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H).
275c)使(4-胺基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-乙腈(30毫克，0.132毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺(48.3毫克，0.145毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(1.2毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(36微升，0.145毫莫耳，1.1當量)，並將反應物在130℃下，於微波中加熱20分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，且以飽和NaHCO3 (10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉預備之HPLC純化，使用梯度液5-75%乙腈/水作為溶離溶劑，獲得2-[5-氯基-2-(10-氰基甲基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺，為橘色薄膜(13毫克，19%)。LCMS (m/e)524 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.11 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=1.5與8.0 Hz),7.60-7.53 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 2H), 4.86 (bs, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (d, 2H, J=9.9 Hz), 2.15 (d, 2H, J=8.3 Hz), 1.68 (d, 2H, J=9.4 Hz).
實例276. 2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
276a)使4-硝基-1-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2(7),3,5-三烯(949毫克，4.35毫莫耳)溶於二氯甲烷(15毫升)中，並添加吡 啶(800毫克，10.12毫莫耳，0.818毫升，2.33當量)與三氟醋酸酐(1.06克，5.06毫莫耳，0.702毫升，1.16當量)。將反應物在室溫下攪拌3小時，然後添加1N HCl(10毫升)。分離液層，並將水層以二氯甲烷(20毫升)萃取。使合併之使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用梯度液0-50% EtOAc/己烷作為溶離溶劑，獲得2,2,2-三氟-1-(4-硝基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-乙酮，為黃色油(1.227克，90%)。LCMS (m/e)315 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.16-8.09 (m, 1H), 8.03(dd, 1H, J=2.3與7.9 Hz),7.31(dd, 1H, J=8.2與10.3 Hz),4.21-4.15 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.65-3.43 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H).
276b)將2,2,2-三氟-1-(4-硝基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-乙酮(1.227克，3.91毫莫耳)置於甲醇(100毫升)與醋酸(1毫升)中。接著添加10%鈀/碳(6.8毫克)。使反應物於20 psi下氫化30分鐘。然後經過矽藻土過濾混合物，及在減壓下濃縮，獲得1-(4-胺基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-2,2,2-三氟-乙酮，為褐色油(1.110克，100%)。LCMS (m/e)285 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.92(dd, 1H, J=8.0與10.9 Hz),6.60-6.50 (m, 2H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.46-3.25 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).
276c)使1-(4-胺基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-2,2,2-三氟-乙酮(30毫克，0.106毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧 啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(34.5毫克，0.116毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(1.5毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(29微升，0.116毫莫耳，1.1當量)，並將反應物在120℃下，於微波中加熱20分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，且以飽和NaHCO3 (10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用梯度液0-75% EtOAc/己烷作為溶離溶劑，獲得2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色泡沫物(45毫克，78%)。LCMS (m/e)545 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)主要旋轉異構物δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.13-6.95 (m, 3H), 6.22 (bs, 1H), 4.31-4.17 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 2H), 3.04 (d, 3H, J=4.5 Hz), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H).
實例277. 2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
使2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺(402毫克，0.739毫莫耳)溶於甲醇(30毫升)中，並添加碳酸鉀(612毫克，4.43毫莫耳，6.0當量)。將反應物在室溫下攪拌48小時，然後在減壓下濃縮。添加水(10毫升)，並藉過濾收集產物。獲得2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯 胺，為黃色固體(330毫克，99%)。熔點於230℃下分解；LCMS (m/e)449 (M+1);1 H-NMR (CD3 Od400 MHz)δ 8.68 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.33(dd, 1H, J=2.1與7.9 Hz),7.23-7.17 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.34 (s, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 8H), 2.11 (d, 2H, J=8.6 Hz), 1.86-1.79 (m, 2H).
實例278. 2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(30毫克，0.0667毫莫耳)置於二氯甲烷(3毫升)中，並添加三乙胺(20.3毫克，0.201毫莫耳，28.2微升，3.0當量)，接著為氯化甲烷磺醯(8.4毫克，0.0734毫莫耳，5.7微升，1.1當量)。將反應物攪拌5分鐘，然後在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用梯度液0-8% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色泡沫物(31毫克，88%)。LCMS (m/e)527 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.99 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.23 (bs, 1H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 3.03 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.47 (s, 3H), 2.20 (d, 2H, J=8.8 Hz), 1.81-1.70 (m, 2H).
實例279. 2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*] 十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(30毫克，0.0667毫莫耳)置於丙酮(3毫升)中，並添加碳酸銫(65毫克，0.200毫莫耳，3.0當量)，接著為炔丙基溴(80%，在甲苯中)(7.9微升，0.0734毫莫耳，1.1當量)。將反應物在室溫下攪拌24小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，並以水(10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用梯度液0-10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為橘色泡沫物(30毫克，92%)。LCMS (m/e)487 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-7.0 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.18 (bs, 1H), 3.37 (d, 2H, J=2.3 Hz), 3.03 (d, 3H, 4.9 Hz), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 3H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.14 (t, 1H, J=2.3 Hz), 1.70-1.62 (m, 2H).
實例280. 2-{5-氯基-2-[10-(2-氟-乙基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[10-(2-氟-乙基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺係以 類似實例279之方式，製自2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺與1-溴基-2-氟-乙烷。產物係以黃色油單離(22毫克，66%)。LCMS (m/e)495 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.03 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 6.53 (bs, 1H), 4.52(dt, 2H, J=5.1與47.7 Hz),3.02 (d, 3H, J=4.8 Hz), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.74(dt, 2H, J=5.1與27.3 Hz),2.43-2.31 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H).
實例281. 2-[5-氯基-2-(10-氰基甲基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(10-氰基甲基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例279之方式，製自2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺與溴-乙腈。產物係以黃色泡沫物單離(83毫克，76%)。LCMS (m/e)488 (M+1):1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.02 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.21 (bs, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.03 (d, 3H, J=4.9 Hz), 3.39-2.95 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H).
實例282. 2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并 [6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
將2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(30毫克，0.0667毫莫耳)置於二甲基甲醯胺(3毫升)中，並添加碳酸銫(65毫克，0.200毫莫耳，3.0當量)，接著為2-溴乙基甲基醚(11.2毫克，0.0804毫莫耳，7.6微升，1.2當量)。將反應物在室溫下攪拌72小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，並以水(10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用梯度液0-10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色泡沫物(8.25毫克，24%)。LCMS (m/e)507 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.19 (bs, 1H), 3.48 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.03 (d, 3H, J=4.9 Hz), 3.0-2.93 (m, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.61 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H).
實例283. 2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例 282之方式，製自2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺與氯化乙醯。產物係以黃色泡沫物單離(30毫克，91%)。LCMS (m/e)491 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)主要旋轉異構物δ 11.08 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.56-7.38 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.26 (bs, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 3.03 (d, 3H, J=1.9 Hz), 2.07 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 2H).
實例284. 2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺
2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺係以類似實例276之方式，製自1-(4-胺基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-2,2,2-三氟-乙酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺。產物係以灰白色固體單離(557毫克，88%)。熔點=160-163℃;LCMS (m/e)581 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)主要旋轉異構物δ 9.10 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.97 (t, 1H, J=2.0 Hz), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.42-7.20 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 2H), 4.87-4.77 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.27-3.01 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 2H).
實例285. 2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基 胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
使2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺(510毫克，0.878毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)中，並添加碳酸鉀(727毫克，5.27毫莫耳，6.0當量)。將反應物在室溫下攪拌72小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於水(30毫升)中，並將產物於EtOAc(3x30毫升)中萃取。使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用梯度液0-5% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺，為白色泡沫物(300毫克，70%)。LCMS (m/e)485 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.11 (bs, 1H), 8.49(dd, 1H, J=1.0與8.4 Hz),8.12 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H, J=1.6與8.0 Hz),7.60-7.52 (m, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H), 7.00 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.95 (bs, 1H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H).
實例286. 2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*7,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺係以類似實例278之方式，製自2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺與氯化甲烷磺醯。產物係以白色固體單離(29毫克，83%)。 熔點=135-139℃;LCMS (m/e)563 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.12 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=1.5與7.8 Hz),7.61-7.55 (m, 1H), 2.65 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.94 (bs, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.65 (d, 3H, J=5.3 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.25-1.90 (m, 2H).
實例287. 2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
將2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺(30毫克，0.0619毫莫耳)置於丙酮(3毫升)中，並添加碳酸銫(60.4毫克，0.186毫莫耳，3.0當量)，接著為炔丙基溴(80%，在甲苯中)(7.28微升，0.0681毫莫耳，1.1當量)。將反應物在室溫下攪拌24小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 (10毫升)中，並以水(10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用梯度液0-10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑。藉預備之HPLC，使用梯度液10-90%乙腈/水進一步純化，獲得2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺，為薄黃色薄膜(6.9毫克，21%)。LCMS (m/e)523 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.95(dd, 1H, J=1.6與8.0 Hz),7.60-7.53 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.99 (bs, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 3.36 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.63 (d, 3H, J=5.3 Hz), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.14 (t, 1H, J=2.3 Hz), 1.70-1.60 (m, 2H).
實例288. 2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯磺醯胺
產物係以得自2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺(實例287)之合成之副產物單離。物質係以黃色泡沫物單離(5.7毫克，16%)。LCMS (m/e)561 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.29 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.91(dd, 1H, J=1.5與8.0 Hz),7.60-7.50 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 3H), 7.00 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.97 (bs, 1H), 4.06 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.36 (d, 2H, J=2.3 Hz) ,3.50-2.99 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.14 (t, 1H, J=2.3 Hz), 1.97 (t, 1H, J=2.4 Hz), 1.70-1.59 (m, 2H).
實例289. 2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺係以類似實例282之方式，製自2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺與氯化乙醯。產物係以黃色油單離(25.3毫克，77%)。LCMS (m/e)527 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)主要旋轉異構物δ 9.09 (s, 1H),(d, 1H, J=9.5 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.63-7.53 (s, 1H), 7.42-7.20 (m, 3H), 7.18-6.92 (m, 2H), 4.80-4.67 (m, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.45-3.22 (m, 3H), 3.18-2.92 (m, 2H), 2.65 (d, 3H, J=2.3 Hz), 2.04 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 2H).
實例290. 2-{4-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基}-2,2,2-三氟-乙酮
使1-(4-胺基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-2,2,2-三氟-乙酮(200毫克，0.709毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(275毫克，0.775毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(15毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(194微升，0.775毫莫耳，1.1當量)，並將反應物在120℃下，於微波中加熱4小時。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (30毫升)中，且以飽和NaHCO3 (30毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用梯度液0-85% EtOAc/己烷作為溶離溶劑，獲得2-{4-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基}-2,2,2-三氟-乙酮，為白色固體(282毫克，66%)。熔點=221-223℃;LCMS (m/e)603 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)主要旋轉異構物δ 8.16 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J=11.7 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.53-6.45 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.96-3.83 (m, 5H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.39-3.22 (m, 1H), 3.21-3.07 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H).
實例291. N-(2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺
N-(2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺係以類似實例290之方式，製自1-(4-胺基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-2,2,2-三氟-乙酮與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(263毫克，64%)。LCMS (m/e)581 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)主要旋轉異構物δ 7.96 (s, 1H), 7.70-62 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.25-7..05 (m, 3H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).
實例292. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺係以類似實例290之方式，製自1-(4-胺基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-2,2,2,三氟-乙酮與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產 物係以白色泡沫物單離，為非對映異構物之混合物(429毫克，69%)。LCMS (m/e)587 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)主要旋轉異構物δ 7.93 (s, 1H), 7.42-7.24 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 5.46-5.35 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.98-3.76 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.43-1.30 (m, 4H).
實例293. N-{(1R,2R)-2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
N-{(1R,2R)-2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺係以類似實例285之方式，製自N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(336毫克，99%)。LCMS (m/e)491 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)非對映異構物之混合物δ 7.92 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.89 (s, 1H),5.6-5.35 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 4H), 2.86-2.75 (m, 5H), 2.27-2.14 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.42-1.10 (m, 4H).
實例294. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己 基}-甲烷磺醯胺係以類似實例278之方式，製自N-{(1R,2R)-2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺與氯化甲烷磺醯。產物係以白色泡沫物單離，為非對映異構物之混合物(14.79毫克，42%)。LCMS (m/e)569 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.94 (s, 1H), 7.43-7.23 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 3H), 3.30-2.96 (m, 5H), 2.79與2.77(非對映異構單峰，3H),2.55與2.52(非對映異構單峰,3H),2.30-2.13 (m, 4H), 1.95-170 (m, 4H), 1.45-1.28 (m, 4H).
實例295. N-{(1R,2R)-2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
將N-{(1R,2R)-2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(35毫克，0.0713毫莫耳)置於二氯甲烷(3毫升)中，並添加三乙胺(21.6毫克，0.214毫莫耳，30.0微升，3.0當量)，接著為氯化乙醯(6.67毫克，0.0856毫莫耳，6.04微升，1.2當量)。將反應物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用梯度液0-6% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得N-{(1R,2R)-2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*)十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為白色泡沫物，為非對映異構物之混合物(32.88毫克，86%)。LCMS (m/e)533 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)非對映異構物之混合物δ 7.90 (s, 1H), 7.50-7.23 (m, 1H), 7.20-6.80 (m, 2H), 5.80-5.40 (m, 2H), 4.38-4.07 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 2H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.30-1.20 (m, 14H).
實例296. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
將N-{(1R,2R)-2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(77毫克，0.157毫莫耳)置於1,2-二氯乙烷(5毫升)與醋酸(0.25毫升)中。添加丙酮(13.6毫克，0.235毫莫耳，17.2微升，1.5當量)，並將反應物攪拌5分鐘。添加硼氫化鈉(7.0毫克，0.188毫莫耳，1.2當量)，並將反應物在80℃下加熱過夜。接著，以CH2 Cl2 (20毫升)稀釋反應物，並以水(20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉預備之HPLC純化，使用梯度液0-40%乙腈/水作為溶離溶劑，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為非對映異構物之混合物，為橘色泡沫物(14.63毫克，17%)。LCMS (m/e)533 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.91 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J=6.7 Hz), 6.90 (bs, 1H), 5.49 (bs, 1H), 5.39-5.33 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 4H), 0.94 (d, 6H, J=6.5 Hz).
實例297. 2-{2-[3-溴基-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-5-氯-嘧啶-4- 基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
297a)將1-(4-胺基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-2,2,2-三氟-乙酮(20毫克，0.0204毫莫耳)置於CH2 Cl2 (3毫升)與醋酸(0.1毫升)中。添加NBS。將反應物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用梯度液0-8% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得1-(4-胺基-3-溴基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-2,2,2-三氟-乙酮，為黃色薄膜(14.82毫克，58%)。LCMS (m/e)363 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.18 (d, 1H, J=10.6 Hz), 6.57 (d, 1H, J=8.34 Hz), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.30-1.90 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
297b)使1-(4-胺基-3-溴基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基)-2,2,2-三氟-乙酮(76毫克，0.209毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(68.4毫克，0.230毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(2毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(57.5微升，0.230毫莫耳，1.1當量)，並將反應物在120℃下，於微波中加熱4小時。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-50% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-{2-[3-溴基-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為淡黃色泡沫物(24.99毫克，19%)。 LCMS (m/e)623 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)主要旋轉異構物δ 11.03 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55-7.26 (m, 4H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=5.3與13.5 Hz),3.95-3.83 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H).
實例298. N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-乙基}-甲烷磺醯胺
298a)使THF(200毫升)中之乙二胺(2.99克，49.8毫莫耳，2.05毫升，1.5當量)冷卻至0℃，並添加2,4,5-三氯嘧啶(6.08克，33.2毫莫耳，3.80毫升，1.0當量)。形成沉澱物，並將反應物攪拌5分鐘，然後，同時經由兩個注射器添加NEt3 與氯化甲烷磺醯。5分鐘後，移除外部冷卻，並將反應物在氮大氣下攪拌45分鐘。接著，使反應物於CH2 Cl2 (150毫升)與飽和NaHCO3 (150毫升)之間作分液處理。分離液層，並以CH2 Cl2 (100毫升)萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下，於矽膠上濃縮。藉矽膠層析純化(乾裝填)，使用梯度液0-100% EtOAc/己烷，接著為0-20% MeOH/EtOAc作為溶離溶劑，獲得-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-乙基]-甲烷磺醯胺，為白色固體(763毫克，8%)。熔點=186-187℃; LCMS (m/e)285 (M+1);1 H-NMR (d6 -DMSO, 400 MHz)δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (t, 1H, J=5.3 Hz), 7.17 (t, 1H, J=5.7 Hz), 3.49(dt, 2H, J=6.1與6.2 Hz),3.16(dt, 2H, J=6.2與6.3 Hz),2.92 (s, 3H).
298b)使3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺 (90.9毫克，0.478毫莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-乙基]-甲烷磺醯胺(150毫克，0.526毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(132微升，0.526毫莫耳，1.1當量)，並將反應物在150℃下，於微波中加熱6小時。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用梯度液0-10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-乙基}-甲烷磺醯胺，為白色固體(90毫克，43%)。熔點=146℃;LCMS (m/e)439 (M+1);1 H-NMR (d6 -DMSO, 400 MHz)δ 9.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.57-2.40 (m, 6H)1.00 (t, 3H, J=7.2 Hz).
實例299. N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-乙基)-甲烷磺醯胺
N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-乙基)-甲烷磺醯胺係以類似實例298之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-乙基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色固體單離(34毫克，21%)。熔點=92-95℃;LCMS (m/e)469 (M+1);1 H-NMR (d6 -DMSO, 400 MRz)δ 9.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.89 (s, 3H)2.79-2.71 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 6H).
實例300. N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-乙基}-甲烷磺醯胺
300a)使THF(100毫升)中之1,2-二胺基丙烷(2.00克，27.03毫莫耳，2.30毫升，1.5當量)冷卻至0℃，並添加2,4,5-三氯嘧啶(3.30克，18.02毫莫耳，2.06毫升，1.0當量)。形成沉澱物，並將反應物攪拌5分鐘，然後，經由兩個注射器同時添加NEt3 與氯化甲烷磺醯。5分鐘後，移除外部冷卻，並將反應物在氮大氣下攪拌45分鐘。接著，使反應物於CH2 Cl2 (100毫升)與飽和NaHCO3 (100毫升)之間作分液處理。分離液層，並以CH2 Cl2 (50毫升)萃取水層。使合併之使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下，於矽膠上濃縮。藉矽膠層析純化(乾裝填)，使用梯度液0-10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1-甲基-乙基]-甲烷磺醯胺，為白色固體(1.75克，32%)。熔點=160℃;LCMS (m/e)299 (M+1);1 H-NMR (d6 -DMSO, 400 MHz)δ 8.20 (s, 1H), 7.94-7.77 (m, 1H), 7.23-7.07 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.11 (d, 3H, J=6.5 Hz).
300b)使3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(86.7毫克，0.456毫莫耳，1.0當量)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1-甲基-乙基]-甲烷磺醯胺(150毫克，0.502毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(126 微升，0.502毫莫耳，1.1當量)，並將反應物在140℃下，於微波中加熱90分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由胺封端之矽膠層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-乙基}-甲烷磺醯胺，為白色泡沫物(45毫克，22%)。LCMS (m/e)453 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.95 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.93 (s, 1H), 5.72-5.62 (m, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.60 (q, 2H, J=6.9 Hz), 1.32 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.12 (t, 3H, J=6.9 Hz).
實例301. N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1-甲基-乙基)-甲烷磺醯胺
N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1-甲基-乙基)-甲烷磺醯胺係以類似實例300之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1-甲基-乙基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色固體單離(96毫克，58%)。LCMS (m/e)483 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.95 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.93 (s, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 4H)2.90 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 6H), 1.31 (d, 3H, J=6.6 Hz).
實例302. N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲烷磺醯胺
302a)將1,2-二胺基丙烷(1.00克，13.5毫莫耳，1.15毫升，1.1當量)置於CH2 Cl2 (30毫升)中，並冷卻至0℃。添加氯化甲烷磺醯(1.40克，12.3毫莫耳，0.95毫升，1.0當量)，歷經五分鐘期間，接著為三乙胺(3.72克，36.9毫莫耳，5.17毫升，3.0當量)。將反應物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用梯度液0-15% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得N-(2-胺基-丙基)-甲烷磺醯胺，為透明無色油(504毫克，27%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 3.17-3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J=6.3 Hz).
302b)使THF(20毫升)中之N-(2-胺基-丙基)-甲烷磺醯胺(325毫克，2.14毫莫耳，1.5當量)冷卻至℃，並添加2,4,5-三氯嘧啶(261毫克，1.43毫莫耳，162微升，1.0當量)。將反應物攪拌5分鐘，然後添加NEt3 (711毫克，7.04毫莫耳，516微升，4.9當量)。5分鐘後，移除外部冷卻，並將反應物在氮大氣下攪拌3小時。接著，使反應物於CH2 Cl2 (30毫升)與飽和NaHCO3 (30毫升)之間作分液處理。分離液層，並以CH2 Cl2 (15毫升)萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下，於矽膠上濃縮。藉矽膠層析純化(乾裝填)，使用梯度液0-10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離溶劑，獲得N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-丙基]-甲烷磺醯胺，為白色固體 (365毫克，85%)。熔點=160℃;LCMS (m/e)299 (M+1);1 H-NMR (d6 -DMSO, 400 MHz)δ 8.18 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J=6.6 Hz).
302c) N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲烷磺醯胺係以類似實例300b之方式，製自3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-丙基]-甲烷磺醯胺。產物係以淡粉紅色泡沫物單離(84毫克，41%)。LCMS (m/e)453 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.94 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.90 (s, 1H), 5.30-5.17 (m, 2H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.33-2.86 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.72-2.60 (m, 5H), 2.59 (q, 2H, J=6.9 Hz), 1.37 (d, 3H, J=5.9Hz), 1.12 (t, 3H, J=6.9 Hz).
實例303. N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-丙基)-甲烷磺醯胺
N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-丙基)-甲烷磺醯胺係以類似實例302之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-丙基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(117毫克，71%)。LCMS (m/e) 483 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.94 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.93 (s, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.22 (d, 1H, J=7.0 Hz), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 6H), 1.36 (d, 3H, J=6.7 Hz).
實例304. N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1,1-二甲基-乙基}-甲烷磺醯胺
304a)使THF(100毫升)中之2-甲基-丙烷-1,2-二胺(2.38克，27.03毫莫耳，2.83毫升，1.5當量)冷卻至0℃，並添加2,4,5-三氯嘧啶(3.30克，18.02毫莫耳，2.06毫升，1.0當量)。將反應物攪拌5分鐘，然後，經由兩個注射器同時添加NEt3 (6.5毫升)與氯化甲烷磺醯(3.08克，27.03毫莫耳，2.08毫升，1.5當量)。5分鐘後，移除外部冷卻，並將反應物在氮大氣下攪拌45分鐘。接著，使反應物於CH2 Cl2 (100毫升)與飽和NaHCO3 (100毫升)之間作分液處理。分離液層，並以CH2 Cl2 (50毫升)萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下，於鹼性氧化鋁上濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化(乾裝填)，使用0-50% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1,1-二甲基-乙基]-甲烷磺醯胺，為淡黃色固體(3.60克，64%)。熔點=143-145℃;LCMS (m/e)313 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06 (s, 1H), 6.43-6.32 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.74 (d, 2H, J=6.2 Hz), 3.10 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
304b)使3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺 (86.7毫克，0.456毫莫耳，1.0當量)、N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1,1-二甲基-乙基]-甲烷磺醯胺(157毫克，0.502毫莫耳，1.1當量)及10-樟腦磺酸(116毫克，0.502毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中，並在120℃下，於微波中加熱60分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1,1-二甲基-乙基}-甲烷磺醯胺，為粉紅色固體(73毫克，34%)。熔點=118-121℃;LCMS (m/e)467 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.95 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.98 (s, 1H), 5.82-5.72 (m, 2H), 3.65 (d, 1H, J=6.4 Hz), 2.94 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.58 (q, 2H, J=6.6 Hz), 1.44 (s, 6H), 1.11 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例305. N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1,1-二甲基-乙基)-甲烷磺醯胺
N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1,1-二甲基-乙基)-甲烷磺醯胺係以類似實例304之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1,1-二甲基-乙基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(120毫克，71%)。LCMS (m/e)497 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.95 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.96 (s, 1H), 5.80-5.71 (m, 2H), 3.65 (d, 1H, J=6.4 Hz), 3.55 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.80-2.68 (m, 6H), 1.45 (s, 6H).
實例306. N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-2-甲基-丙基)-甲烷磺醯胺
306a)將2-甲基-丙烷-1,2-二胺(2.00克，22.7毫莫耳，2.38毫升，1.1當量)置於CH2 Cl2 (100毫升)中。添加氯化甲烷磺醯(2.35克，20.7毫莫耳，1.59毫升，1.0當量)，歷經五分鐘期間，接著為三乙胺(6.27克，62.1毫莫耳，8.71毫升，3.0當量)。將反應物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用0-15% MeOH/CH2 Cl2 之梯度液作為溶離溶劑，獲得N-(2-胺基-2-甲基-丙基)-甲烷磺醯胺，為白色固體(1.15克，33%)。LCMS (m/e)167 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 2.98 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
306b)使THF(20毫升)中之N-(2-胺基-2-甲基-丙基)-甲烷磺醯胺(1.15克，6.90毫莫耳，1.2當量)冷卻至0℃，並添加2,4,5-三氯嘧啶(1.05克，5.75毫莫耳，656微升，1.0當量)。將反應物攪拌5分鐘，接著添加NEt3 (2.07毫升)。5分鐘後，移除外部冷卻，並將反應物在60℃及氮大氣下加熱過夜。接著，使反應物於CH2 Cl2 (150毫升)與飽和NaHCO3 (150毫升)之間作分液處理。分離液層，並以CH2 Cl2 (75毫升)萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下於鹼性 氧化鋁上濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化(乾裝填)，使用0-60% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得N-[2-(2,5-二氯-嘧啶4-基胺基)-2-甲基-丙基]-甲烷磺醯胺，為白色固體(868毫克，48%)。熔點=156-158℃;LCMS (m/e)313 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.04 (s, 1H), 5.57 (bs, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 3.54 (d, 2H, J=6.8 Hz), 3.00 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
306c)使3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(76毫克，0.34毫莫耳，1.0當量)、N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-2-甲基-丙基]-甲烷磺醯胺(119毫克，0.38毫莫耳，1.1當量)及10-樟腦磺酸(88毫克，0.38毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中，並在120℃下，於微波中加熱40分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由胺封端之矽膠層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-2-甲基-丙基)-甲烷磺醯胺，為白色泡沫物(107毫克，63%)。LCMS (m/e)497 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.94 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.87 (s, 1H), 5.93-5.79 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.47 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
實例307. N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-甲基-丙基}-甲 烷磺醯胺
N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-甲基-丙基}-甲烷磺醯胺係以類似實例306之方式，製自3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-2-甲基-丙基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(22毫克，10%)。LCMS (m/e)467 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.93 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.93 (s, 1H), 5.95-5.80 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.47 (d, 2H, J=5.8 Hz), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 4H), 2.59 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.50 (s, 6H), 1.12 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例308. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5,N-二甲基-苯甲醯胺
308a)使5-甲基羧基苯胺甲酐(10.1克，57.2毫莫耳)溶於100毫升THF中，並以甲胺溶液(水溶液或THF)(120毫莫耳)處理。將混合物攪拌2小時，然後在真空中濃縮，並與苯共沸。自醚研製兩次，獲得2-胺基-5,N-二甲基-苯甲醯胺(5.25克，56%)。熔點=122-123℃;LCMS (m/e)165 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.10 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.59 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.15 (s, 2H), 2.71 (d, 3H, J=4.5 Hz), 2.15 (s, 3H).
308b)將2-胺基-5,N-二甲基-苯甲醯胺(2.0克，12.2毫莫耳)、碳酸鉀(2當量)或二異丙基乙胺(2當量)及2,4,5-三氯嘧啶(2.24克，12.2毫莫耳)，在DMF或NMP(25毫升)中合併，並在50-100℃下加熱，直到HPLC顯示起始物質之消耗為止。 可使反應物無論是在真空中濃縮或直接於水與二氯甲烷之間作分液處理。萃取產物，脫水乾燥及濃縮，而得粗製物質，然後，使其在矽膠上層析(醋酸乙酯：己烷)，而得2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5,N-二甲基-苯甲醯胺(5.25克，56%)，為淡黃色固體。熔點=192-210℃;LCMS (m/e)311 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 12.02 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.5 Hz), 2.80 (d, 3H, J=4.4 Hz), 2.34 (s, 3H).
308c)使3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(76毫克，0.34毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5,N-二甲基-苯甲醯胺(120毫克，0.38毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(95微升，0.38毫莫耳，1.1當量)，並將反應物在130℃下，於微波中加熱20分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5,N-二甲基-苯甲醯胺，為黃色固體(99.4毫克，59%)。熔點=210-212℃;LCMS (m/e)495 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.87 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.05 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.23-6.10 (m, 1H), 3.54 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.02 (d, 3H, J=5.0 Hz), 2.96-2.84 (m, 5H), 2.80-2.66 (m, 6H), 2.36 (s, 3H).
實例309. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以灰白色固體單離(137毫克，75%)。熔點=144-146℃;LCMS (m/e)539 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.25 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.54 (bs, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.54 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 6H).
實例310.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2-外向,3-外向)-3-(2,5,二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(144毫克，87%)。 LCMS (m/e)483 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.87 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.36-6.27 (m, 2H), 5.56 (bs, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.54 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.37 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 5H), 2.80-2.65 (m, 6H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 3H).
實例311. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
311a)類似實例308a，2-胺基-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以90%產率，製自3-氟基羧基苯胺甲酐。熔點=94-97℃;LCMS (m/e)169 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 8.30 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.12 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.73 (d, 3H, J=4.5 Hz).
311b)類似實例308b，2-(2,5,二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以36%產率製成。熔點=226-228℃;LCMS (m/e)315 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 9.79 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 2.72 (d, 3H, J=4.5 Hz).
311c)2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(52毫克，31%)。LCMS (m/e)499 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.70 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.10-6.0 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.90 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.89-2.60 (m, 10H).
實例312. 3-氯基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
312a)類似實例308a，2-胺基-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺係以31%產率，製自3-氯基羧基苯胺甲酐。熔點=148-152℃;LCMS (m/e)185 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 8.35 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.55 (m, 3H), 2.74 (d, 3H, J=4.5 Hz).
312b)類似實例308b，3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺係以32%產率製成。熔點=213-215℃;LCMS (m/e)331 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 9.62 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.44 (m, 1H), 2.67 (d, 3H, J=4.5 Hz).
312c)3-氯基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(25毫克，14%)。LCMS (m/e)515 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J =7.7 Hz), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.03-5.93 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 12H).
實例313. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基-苯甲醯胺
313a)類似實例308a，2-胺基-3,N-二甲基-苯甲醯胺係以47%產率，製自3-甲基羧基苯胺甲酐。熔點=128-131℃;LCMS (m/e)165 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 8.16 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J=7.1 Hz), 6.46 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.72 (d, 3H, J=4.5 Hz), 2.07 (s, 3H).
313b)類似實例308b，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,N-二甲基-苯甲醯胺係以6%產率製成。熔點=220-224℃;LCMS (m/e)311 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 9.58 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 2.72 (d, 3H, J=4.4 Hz), 2.07 (s, 3H).
313c)使3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(76毫克，0.34毫莫耳，1.0當量)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,N-二甲基-苯甲醯胺(118毫克，0.38毫莫耳，1.1當量)及10-樟腦磺酸(88毫克，0.38毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中，並在120℃下，於微波中加熱40分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由胺封端之矽膠層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-{5-氯基 -2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基-苯甲醯胺，為淡黃色泡沫物(50毫克，30%)。LCMS (m/e)495 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.06-5.97 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.89 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.73-2.62 (m, 6H), 2.27 (s, 3H).
實例314. 3,5-二氯-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
314a)類似實例308a，2-胺基-3,5-二氯-N-甲基-苯甲醯胺係以31%產率，製自3,5-二氯羧基苯胺甲酐。熔點=154-161℃; LCMS (m/e)218 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 ,400 MHz)δ 8.49 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 2.74 (d, 3H, J=4.5 Hz).
314b)類似實例308b，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5-二氯-N-甲基-苯甲醯胺係以32%產率製成。熔點=202-206℃;LCMS (m/e)365 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 9.62 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 2.66 (d, 3H, J=4.4 Hz).
314c)3,5-二氯-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例303c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5-二氯-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以灰白色泡 沫物單離(47毫克，25%)。LCMS (m/e)549 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01-5.92 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.92-2.84 (s, 2H), 2.81-2.65 (m, 8H), 2.75 (d, 3H, J=4.4 Hz).
實例315. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
315a)類似實例308a，2-胺基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺係以31%產率，製自3-氯基羧基苯胺甲酐。熔點=128-130℃; LCMS (m/e)180 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 8.12 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.51 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.74 (d, 3H, J=4.5 Hz).
315b)類似實例308b，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺係以17%產率製成。熔點=200-206℃;LCMS (m/e)327 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 9.38 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.69 (d, 3H, J=4.5 Hz).
315c)2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3.4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例313c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(64毫克，37%)。LCMS (m/e)511 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.04-5.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 8H), 2.75 (d, 3H, J=4.1 Hz).
實例316. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5,四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例308之方式，製自2-(1H-吡唑-1-基)苯胺、2,4,5-三氯嘧啶及3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。產物係以白色泡沫物單離(108毫克，65%)。LCMS (m/e)490 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.20 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.41-7.14 (m, 5H), 7.10-6.90 (m, 2H), 6.54-6.50 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 6H).
實例317. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺係以類似實例308之方式，製自3,5-二甲基異托酸酐、2,4,5-三氯嘧啶及3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。產物係以黃色泡沫物單離(95毫克，55%)。LCMS (m/e) 509 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.08-6.01 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.87 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.72-2.62 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
實例318.反式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己醇
318a)將四氫呋喃(100毫升)添加至外消旋反式-2-胺基-環己醇鹽酸鹽(4.28克，28.2毫莫耳)與碳酸鉀(12.1克，88毫莫耳)中。使混合物在0℃下冷卻，然後添加2,4,5-三氯嘧啶(2毫升，17.4毫莫耳)。3小時後，使混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理，萃取水層，並使合併之萃液脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物溶於醋酸乙酯中，並以10% w/v檸檬酸，然後以碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得相對-(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己醇(2.27克，50%)，為白色固體。熔點=139-142℃;LCMS (m/e)262 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 8.12 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 68 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (m, 3H).
318b)使3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(76毫克，0.34毫莫耳)與反式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己醇(100毫克，0.38毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(95微升，0.38毫莫耳， 1,1當量)，並將反應物在140℃下，於微波中加熱2.5小時。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得反式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己醇，為粉紅色泡沫物(42毫克，28%)。LCNS (m/e)446 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.93 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.78 (s, 1H), 5.17 (d, 1H, J=7.1 Hz), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.81-2.65 (m, 6H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.45-1.10 (m, 5H).
實例319.反式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5,四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己醇
類似實例318b，反式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基-苯甲醯胺係以35%產率，製自3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與反式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己醇，為泡沫物。LCMS (m/e)416 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.91 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 10H), 2.14 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.2-1.5 (m, 8H).
實例320. 5-氯-N*2*-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯 基)-嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N*2*-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯7基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例318b之方式，製自3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以淡黃色固體單離(60毫克，37%)。熔點=204-206℃;LCMS (m/e)559 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.17 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J=9.0 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 4H), 3.03-2.95 (m, 4H), 2.77 (s, 3H).
實例321.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺係以類似實例318b之方式，製自3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以單離白色固體(38毫克，26%)。熔點=250-251℃;LCMS (m/e)503 (M+1);1 H-NMR (d6 -DMSO, 400 MHz)δ 9.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.40-6.35 (m, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 4H), 3.20-3.19 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.45-1.37 (m, 1H).
實例322. 2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
322a)使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯硝酸鹽(1.0克，3.94毫莫耳)溶於丙酮(100毫升)中，接著添加Cs2 CO3 (3.84克，11.82毫莫耳，3.0當量)與炔丙基溴(80%，在甲苯中)(463微升，4.33毫莫耳，1.1當量)。將反應物在室溫下攪拌24小時。然後於減壓下濃縮溶液，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (100毫升)中，且以水(100毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-10% MeOH/CH2 Cl2 之梯度液作為溶離溶劑，獲得7-硝基-3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，為黃色固體(756毫克，83%)。熔點=122-125℃;LCMS (m/e)231 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.05-7.98 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 4H), 2.84-2.71 (m, 4H), 2.26-2.22 (m, 1H).
322b)使7-硝基-3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(589毫克，2.56毫莫耳)溶於醋酸乙酯(80毫升)與乙醇(30毫升)中。添加氯化錫(II)脫水物(2.88克，12.80毫莫耳，5.0當量)，並將反應物於回流下加熱18小時。使反應物冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於EtOAc(100毫升)中，並以10% KF水溶液(70毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮，獲得3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，為黃色固體(487毫克， 95%)。將分析試樣藉預備之HPLC純化，使用梯度液0-30%乙腈/水。LCMS (m/e)201 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.91 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.52-6.46 (m, 2H), 3.43 (d, 2H, J=2.3 Hz), 2.91-2.82 (m, 4H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.24-2.19 (m, 1H).
322c) 2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例318b之方式，製自3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色固體單離(26毫克，13%)。熔點=223-225℃; LCMS (m/e)461 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.07 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.30-6.15 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.05 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.98-2.87 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 4H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H).
實例323.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺係以類似實例322之方式，製自3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(123毫克，53%)。LCMS (m/e)463(M+1);1 H-NMR (CDCl3 ,400 MHz)δ 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.7.35-7.23 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.38-6.26 (m, 2H), 5.62-5.55 (m, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.49 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.26 (d, 1H, J=9.4 Hz), 2.22 (s, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H).
實例324. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例322之方式，製自3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以淡黃色固體單離(120毫克，46%)。熔點=151-152℃;LCMS (m/e)519 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.27 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.25-2.21 (m, 1H).
實例325. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺係以類似實例322之方式，製自3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯。產物係以淡黃色固體單離(90毫克，36%)。熔點=193-196℃;LCMS (m/e)503 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.94 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.82 (s, 1H), 5.40 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.38-5.32 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.45 (d, 2H, J=2.0 Hz), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.83-2.71 (m, 4H), 2.28-2.18 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 4H).
實例326. N-{2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
N-{2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺係以類似實例322之方式，製自3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(55毫克，22%)。LCMS (m/e)497 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.03 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.6.97-6.91 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H),2.80-2.65 (m, 6H), 2.24 (s, 1H).
實例327. 7-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-羧酸二甲基醯胺
327a)使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯硝酸鹽 (100毫克，0.394毫莫耳)溶於CH2 Cl2 中，並添加三乙胺(119毫克，166微升，1.182毫莫耳，3.0當量)，接著為氯化胺甲醯(46.4毫克，39.7微升，0.433毫莫耳，1.1當量)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-5% MeOH/CH2 Cl2 之梯度液作為溶離溶劑，獲得7-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-羧酸二甲基醯胺，為淡橘色油(88毫克，85%)。LCMS (m/e)264 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.01-7.95 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J=9.3 Hz), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
327b)將7-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-羧酸二甲基醯胺(82毫克，0.312毫莫耳)置於甲醇(5毫升)中，並添加10%鈀/碳(8.2毫克)。使反應物於40 psi下氫化1小時。然後，經過矽藻土過濾混合物，及在減壓下濃縮，獲得7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-羧酸二甲基醯胺，為透明薄膜(72毫克，100%)。LCMS (m/e)234 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.91 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.58-6.49 (m, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.42-3.34 (m, 4H), 2.93-2.82 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
327c)使7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-羧酸二甲基醯胺(80毫克，0.343毫莫耳，1.0當量)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(112毫克，0.378毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中。添加二氧陸圜中之4.0M HCl(94.5微升，0.378毫莫耳，1.1當量)，並將反應物在120.℃下，於微波中加熱10分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有 機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由鹼性氧化鋁層析純化，使用0-10% MeOH/CH2 Cl2 之梯度液作為溶離溶劑，獲得7-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-羧酸二甲基醯胺，為黃色泡沫物(137毫克，81%)。LCMS (m/e)494 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.08 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.32-6.21 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.05 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
實例328. 2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
328a)將7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯硝酸鹽(2.01克，7.88毫莫耳，1.0當量)置於THF(100毫升)中，並添加MP-碳酸酯(7.1克)。將反應物於可密封之容器中攪拌1小時，然後添加(S)-2-三氟甲基-環氧乙烷(1.30克，11.59毫莫耳，1.00毫升，1.47當量)。將反應容器密封，於室溫下攪拌1小時，接著在50℃下加熱過夜。然後，使反應物冷卻至室溫，及過濾。以CH2 Cl2 (150毫升)洗滌樹脂，並在減壓下濃縮濾液。藉矽膠層析純化，使用0-50% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得(S)-1,1,1-三氟-3-(7-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-丙-2-醇，為橘色固體(2.27克，95%)。熔點=82-85℃;LCMS (m/e)305 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06-7.99 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.15-2.97 (m, 4H), 2.96-2.81 (m, 3H), 2.81-2.67 (m, 3H).
R對掌異構物係以類似方式製成。
328b)將(S)-1,1,1-三氟-3-(7-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-丙-2-醇(582毫克，1.91毫莫耳，1.0當量)置於甲醇(20毫升)中，並添加10%鈀/碳(58毫克)。使反應物於25 psi下氫化30分鐘。然後，經過矽藻土過濾混合物，及在減壓下濃縮，獲得(S)-3-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇，為綠色非晶質固體(525毫克，100%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.90 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.53-6.39 (m, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.12-3.93 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 2.96-2.75 (m, 6H), 2.75-2.60 (m, 4H).
R對掌異構物係以類似方式製成。
328c)使(S)-3-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(96毫克，0.350毫莫耳，1.0當量)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(115毫克，0.385毫莫耳，1.1當量)及10-樟腦磺酸(89毫克，0.385毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中，並在120℃下，於微波中加熱40分鐘。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉由胺封端之矽膠層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯 胺，為淡黃色固體(101毫克，54%)。LCMS (m/e)535 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.09 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.21 (bs, 1H), 4.42 (bs, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.05 (d, 3H, J=4.6 Hz), 3.00-2.80 (m, 7H), 2.78-2.64 (m, 3H).
實例329. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺係以類似實例328之方式，製自(S)-3-(7-胺基-1,2,4,5,四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(88毫克，44%)。LCMS (m/e)577 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.95 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.82 (s, 1H), 5.41 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.03-2.79 (m, 7H), 2.81 (s, 3H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 4H).
實例330. (S)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙2-醇
(S)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶 -2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇係以類似實例328之方式，製自(S)-3-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以白色固體單離(179毫克，86%)。熔點=170-172℃;LCMS (m/e)593 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.24 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.50-4.32 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.97-2.79 (m, 7H), 2.77-2.67 (m, 3H).
實例331.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺
(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺係以類似實例328之方式，製自(S)-3-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺。產物係以白色固體單離，為非對映異構物之混合物(60毫克，32%)。LCMS (m/e)539 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)非對映異構物之混合物δ 7.88 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.92-6.83 (m, 2H), 5.56-5.48 (m, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.38 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.03-2.80 (m, 7H), 2.80-2.64 (m, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.44-1.25 (m, 4H).
實例332. 2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例328之方式，製自(R)-3-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以白色泡沫物單離(36毫克，24%)。LCMS (m/e)553 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 2.94 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.91-2.60 (m, 10H).
實例333. (R)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇
(R)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇係以類似實例328之方式，製自(R)-3-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以白色固體單離(85毫克，52%)。熔點=174-175℃;LCMS (m/e)593 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.24 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.50-4.32 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.97-2.79 (m, 7H), 2.77-2.67 (m, 3H).
實例334.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺係以類似實例328之方式，製自(R)-3-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以單離白色固體，為非對映異構物之混合物(70毫克，48%)。熔點=224-225 ℃;LCMS (m/e)537 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)非對映異構物之混合物δ 7.90 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.38 (t, 2H, J=8.4 Hz), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 8H), 2.78-2.65 (m, 3H), 2.49 (d, 1H, J=7.6 Hz), 2.26 (d, 1H, J=9.9 Hz), 1.68-1.63 (m, 1H).
實例335. 2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
335a)使(S)-3-(7-胺基-1,2,4,5,四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3- 基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(238毫克，0.783毫莫耳，1.0當量)溶於THF(10毫升)中，並添加NaH之60%分散液(68.9毫克，1.72毫莫耳，2.2當量)。將反應物攪拌5分鐘，接著添加碘化甲烷(243毫克，1.72毫莫耳，107微升，2.2當量)。將反應物在室溫下攪拌48小時，然後以水(25毫升)使反應淬滅。將產物於CH2 Cl2 (25毫升)中萃取，並使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-60% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得7-硝基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，為黃色油(171毫克，69%)。LCMS (m/e)319 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.03-7.97 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 6H).
R對掌異構物係以類似方式製成。
335b)將7-硝基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(171毫克，0.538毫莫耳，1.0當量)置於甲醇(20毫升)中，並添加10%鈀/碳(17毫克)。使反應物於25 psi下氫化30分鐘。然後，經過矽藻土過濾混合物，及在減壓下濃縮，獲得3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，為綠色非晶質固體(113毫克，73%)。LCMS (m/e)289 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.89 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.51-6.45 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.63-3.52 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 6H), 2.78-2.69 (m, 4H).
R對掌異構物係以類似方式製成。
335c)2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例328c之方式，製自3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色固體單離(57毫克，26%)。熔點=160-162℃;LCMS (m/e)549 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 ,400 MHz)δ 11.08 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.06 (d, 3H, J=4.7 Hz), 2.94-2.86 (m, 4H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H).
實例336. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺係以類似實例335之方式，製自3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以淡黃色固體單離(53毫克，27%)。熔點=175-177℃;LCMS (m/e)591 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.94 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.86 (s, 1H), 5.46-5.36 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.87-2.72 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 4H).
實例337. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例335之方式，製自3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以淡黃色固體單離(96毫克，46%)。熔點=146℃;LCMS (m/e)607 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.26 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.77-2.67 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 4H).
實例338.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺係以類似實例335之方式，製自3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以白色固體單離，為非對映異構物之混合物(44毫克，24%)。熔點=209-211 ℃;LCMS (m/e) 551 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.89-6.80 (m, 2H), 6.38-6.30 (m, 2H), 5.61-5.53 (m, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.38 (t, 1H, J=8.1 Hz), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.49 (d, 1H, J=8.2 Hz), 2.26 (d, 1H, J=9.6 Hz), 1.65 (d, 1H, J=9.1 Hz).
實例339. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
使7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(50毫克，0.245毫莫耳，1.0當量)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺(84毫克，0.270毫莫耳，1.1當量)及10-樟腦磺酸(63毫克，0.270毫莫耳，1.1當量)溶於IPA(3毫升)中，並在120℃下，於微波中加熱1小時。然後，於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，且以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺，為黃色固體(87毫克，74%)。熔點=261-262℃;LCMS (m/e) 479 (M+1);1 H-NMR (d6 -DMSO, 400 MHz)δ 11.55 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.82-8.69 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.15 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例340. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-異丙基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-異丙基-苯甲醯胺係以類似實例339之方式，製自7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-異丙基-苯甲醯胺。產物係以黃色固體單離(103毫克，85%)。熔點=277-278℃;LCMS (m/e)493 (M+1);1 H-NMR (d6 -DMSO, 400 MHz)δ 11.42 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.76-8.67 (m, 1H), 8.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.18-4.07 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
實例341. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-環丙基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-環丙基-苯甲醯胺係以類似實例339之方式，製自7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與N-環丙基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯甲醯胺。產物係以黃色固體單離(83毫克，69%)。熔點=251-253 ℃;LCMS (m/e)491 (M+1);1 H-NMR (d6 -DMSO, 400 MHz)δ 11.52 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.78-8.68 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.77-0.70 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H).
實例342. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-異丙基-苯甲醯胺
342a)類似實例38a，2-胺基-N-異丙基-苯甲醯胺係以71%產率，製自羧基苯胺甲酐與異丙胺。熔點=142-143℃;LCMS (m/e)179 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 7.93 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.50 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 1.13 (d, 6H, J=6.6 Hz).
342b)類似實例308b，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-異丙基-苯甲醯胺係以48%產率製成。熔點=206-209℃;LCMS (m/e)325 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.60 (m, 1H), 8.70 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.21 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 1.29 (d, 6H, J=6.6 Hz).
342c)類似實例308c，2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-異丙基-苯甲醯胺係以25%產率製成。熔點=186-189℃;LCMS (m/e)509 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.94 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 7H), 6.00 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 5H), 2.6-3.0 (m, 9H), 1.95 (m, 1H), 1.27 (d, 6H, J=5.1 Hz).
實例343. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺
343a)類似實例308a，2-胺基-N-乙基-苯甲醯胺係以64%產率，製自羧基苯胺甲酐與乙胺。熔點=102-103℃;LCMS (m/e)187 (M+23);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 8.17 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.12 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.50 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.10 (d, 3H, J=7.2 Hz).
343b)類似實例308b，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺係以53%產率製成。熔點=182-186℃;LCMS (m/e)311 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 ,400 MHz)δ 11.66 (m, 1H), 8.71 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.21 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.54 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J=7.3 Hz).
343c)類似實例308c，2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺係以38%產率製成。熔點=150-184℃;LCMS (m/e)495 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.10 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.08-7.24 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 3.7-4.0 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.7-3.0 (m, 5H), 1.28 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例344. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基-苯甲醯胺
344a)類似實例308a，2-胺基-N-環丙基-苯甲醯胺係以84%產率，製自羧基苯胺甲酐與環丙基胺。熔點=154-156℃;LCMS (m/e)199 (M+23);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.12 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.44 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.54 (m, 2H).
344b)類似實例308b，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-環丙基-苯甲醯胺係以68%產率製成。熔點=203-207℃;LCMS (m/e)323 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 ,400 MHz)δ 11.63 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.13 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.92 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
344c)類似實例308c，2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基-苯甲醯胺係以35%產率製成。熔點=165-180℃;LCMS (m/e)507 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.03 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.02-7.14 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.7-4.0 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.7-3.3 (m, 9H), 0.92 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
實例345. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[(1R,8S)-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺與N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[(1S,8R)-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
345a)將得自實例292之產物，非對映異構物之混合物， 藉對掌性超臨界流體CO2 層析分離(20% MeOH，Chiralcel OD-H，流量：4毫升/分鐘，壓力100 psi)，獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[(1R,8S)-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺與N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[(1S,8R)-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺。關於兩種非對映異構物之LCMS (m/e)587 (M+1)。
實例351. 7-[4-(2-乙醯基-苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
351a)在添加2,4,5-三氯嘧啶(1.84克，1.0毫莫耳)之前，將1-(2-胺基-苯基)-乙酮鹽酸鹽(1.72克，1.0毫莫耳)與NaHCO3 (3.4克，4毫莫耳)在THF(4毫升)與EtOH(16毫升)之混合物中配成漿液。將反應物攪拌4天，過濾，並以水(10x10毫升)洗滌，而得-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-乙酮，為白色固體，將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。
351b)在添加～0.2毫升二氧陸圜中之4N HCl之前，將1-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-乙酮(37.0毫克，0.132毫莫耳)與7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(27.7毫克，0.146毫莫耳)在iPrOH(1.5毫升)中配成漿液。將此混合物於微波反應器(密封容器)中，在120℃下加熱40分鐘。以飽和NaHCO3 水溶液(2毫升)使反應淬滅後，藉過濾收集所形成之沉澱物，連續以iPrOH(2x2毫升)、水(4x2毫升)及iPrOH(2x2毫升)洗滌，而得產物(44.7毫克，78%)，為白色 粉末，其具有下列性質：熔點=215-217℃;LC/MS (ESI+): 436 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): δ 11.79 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=8.1), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 2H).
實例352. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
在添加～0.2毫升二氧陸圜中之4N HCl之前，將3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(36.0毫克，0.109毫莫耳)與7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(22.8毫克，0.120毫莫耳)在iPrOH(1.5毫升)中配成漿液。將此混合物於微波反應器(密封容器)中，在120℃下加熱40分鐘。於DCM中萃取混合物，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，並使有機層藉由通過Na2 SO4 填充柱脫水乾燥。蒸發所形成之濾液，並使殘留物藉層析純化(矽膠，DCM/5% NH4 OH-MeOH梯度液)。合併適當溶離份，及蒸發，而得固體，將其以醚(2x2毫升)研製，且產生產物(37.1毫克，70%)，為黃色泡沫物，其具有下列性質：熔點=145-160℃;LC/MS (ESI+): 485 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=8.1), 7.53 (d, 1H, J=8.1), 7.35-7.20 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.10 (br s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.83 (d, 3H, J=5.0), 2.55 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
實例353.反式-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺
353a)使反式-(2-胺甲醯基-環己基)-胺甲基酸第三-丁酯(246.5毫克，1.02毫莫耳，J. Molec. Cat. B：酵素,2004, 29, 115-121)溶於DCM中，並以TFA(5毫升)處理。2小時後，藉迴轉式蒸發移除溶劑，並使殘留物自CHCl3 重複蒸發，以移除任何微量TFA。於此殘留物中相繼添加MeOH(3毫升)、水(1.5毫升)、NaHCO3 (171.2毫克，2.04毫莫耳)及2,4,5-三氯嘧啶(224毫克，1.22毫莫耳)。在攪拌40小時後，添加水(3毫升)，獲得沉澱物，將其藉過濾移除，並以水(5x2毫升)與醚(2x2毫升)洗滌，而得2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-反式-環己烷羧酸醯胺，為白色固體，將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。
353b)在添加～0.2毫升二氧陸圜中之4N HCl之前，將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-反式-環己烷羧酸醯胺(50.1毫克，0.173毫莫耳)與7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(35.9毫克，0.190毫莫耳)在iPrOH(2.0毫升)中配成漿液。將此混合物於微波反應器(密封容器)中，在120℃下加熱50分鐘。以飽和NaHCO3 水溶液(2毫升)使反應淬滅後，藉過濾收集所形成之沉澱物，連續以iPrOH(1x1毫升)、水(4x2毫升)及醚(2x2毫升)洗滌，而得產物(63毫克，82%)，為白色粉末，其具有下列性質：熔點=280-283℃;LC/MS (ESI+): 443 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.6), 7.17 (d, 1H, J=8.3), 7.06 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=8.6), 4.17 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.40-1.15 (m, 3H).
實例354. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-六氫吡啶-1-基-苯甲醯胺
354a)於2-胺基-5-吡啶-1-基-苯甲醯胺(1.05克，4.6毫莫耳，Heterocyclic Comm. 2001, 7, 473-480)在THF(10毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (0.76克，5.5毫莫耳)與2,4,5-三氯嘧啶(0.84克，4.6毫莫耳)。在攪拌72小時後，添加水(5毫升)，獲得沉澱物，將其藉過濾移除，並以水(5x3毫升)與醚(3x2毫升)洗滌，而得2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-六氫吡啶-1-基-苯甲醯胺，為黃色固體(0.99克)，將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。
354b)在添加～0.2毫升二氧陸圜中之4N HCl之前，將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-六氫吡啶-1-基-苯甲醯胺(50.1毫克，0.137毫莫耳)與7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(28.7毫克，0.151毫莫耳)在甲氧基乙醇(2.0毫升)中配成漿液。將此混合物在120℃下加熱2小時。以飽和NaHCO3 水溶液(2毫升)使反應淬滅後，藉過濾收集所形成之沉澱物，連續以水(5x2毫升)與醚(2x1毫升)洗滌，而得產物(15毫克，21%)，為黃色粉末，其具有下列性質：熔點：295-297℃;LC/MS (ESI+): 520 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 11.20 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.0,1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.9, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.6, 1H), 7.05 (d, J=9.4, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.65-2.20(一系列m, 6H),1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
實例355. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-5-嗎福啉-4-基-苯甲醯胺
355a)將2-胺基-5-嗎福啉-4-基-苯甲醯胺(820.0毫克，3.71毫莫耳，Heterocyclic Comm. 2001, 7, 473-480)、2,4,5三氯嘧啶(679.8毫克，3.71毫莫耳)及碳酸鉀(614.6毫克，4.45莫耳)在THF(10毫升)中之混合物在50℃下攪拌20小時，並在室溫下6天。將反應物以水(10毫升)稀釋，並於EtOAc中萃取。以NaHCO3 、鹽水洗滌有機層，並藉由通過MgSO4 充填之漏斗脫水乾燥。蒸發濾液，並將殘留物以醚(5x3毫升)研製，而得2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-嗎福啉-4-基-苯甲醯胺，為黃色固體(0.75克)。將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。
355b)於微波容器中，添加2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-嗎福啉-4-基-苯甲醯胺(50.0毫克，0.136毫莫耳)、7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(31.6毫克，0.166毫莫耳)、10-樟腦磺酸(3.5毫克，0.015毫莫耳)及異丙醇(2毫升)。將此混合物在120℃下，於微波反應器(密封容器)中加熱20分鐘。以飽和NaHCO3 水溶液(2毫升)使反應淬滅後，藉過濾收集所形成之沉澱物，連續以水(5x2毫升)與醚(2x1毫升)洗滌，而得產物，為黃色粉末(49.5毫克，70%)，其具有下 列性質：熔點：288-290℃;LC/MS (ESI+): 522 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): δ 11.29 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.0, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.9, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.6,1H), 7.09 (d, J=9.4, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H).
實例356. 2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
356a)於7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮固體(566.6毫克，2.75毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液內，添加NaH(200毫克，在礦油中之60%分散液，5.0毫莫耳)。在攪拌15分鐘後，添加1-溴基-3-甲氧基-丙烷(764毫克，5.5毫莫耳)，且在以10% NH4 Cl水溶液使反應淬滅之前，將混合物於室溫下攪拌1小時。藉迴轉式蒸發移除溶劑，並將殘留物於EtOAc中萃取，以水洗滌(2X)、鹽水，並藉由通過MgSO4 填充柱脫水乾燥。使所形成之濾液於Florisil上蒸發，並藉層析純化(矽膠，DCM 15% EtOAc/DCM梯度液)。合併適當溶離份，並蒸發，而得1-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為油狀物，將其帶至下一步驟中。
356b)於上述1-(2-甲氧基-乙基)-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮在EtOH(10毫升)中之溶液內，相繼添加10% Pd/C(120毫克)與肼單水合物(1毫升)。使溶液溫熱至回流，歷經2.5小時，冷卻，經過矽燥土過濾，並自甲苯重複蒸發，以移除殘留肼。使殘留物自EtOAc/庚烷再結晶，而得7-胺基 -1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之透明結晶柱(345毫克，54%)，其具有下列性質：熔點：134-135℃;LC/MS (ESI+): 235 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ,400 MHz): δ 7.08 (d, J=8.4, 1H), 6.60 (d, J=8.4, 1H), 6.51 (s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.60 (br s, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.58 (m, 3H).
356c)於微波容器中，添加2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(50.0毫克，0.159毫莫耳)、7-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(45毫克，0.19毫莫耳)、10-樟腦磺酸(5.0毫克，0.022毫莫耳)及異丙醇(2毫升)，並在120℃下，於微波反應器(密封容器)中加熱30分鐘。將反應物以水(10毫升)稀釋，並於EtOAc中萃取。以NaHCO3 洗滌有機層，並藉由通過MgSO4 充填之漏斗脫水乾燥。蒸發濾液，並使殘留物藉層析純化(矽膠，在MeOH梯度液中之5% NH4 OH，具有DCM)。合併適當溶離份，並蒸發，而得固體，將其以醚(2x2毫升)研製，且產生產物(39.0毫克，48%)，為白色粉末，其具有下列性質：熔點=146-147℃，起泡，在184-187℃下再熔解；LC/MS (ESI+): 513 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.10 (d, J=8.5, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.2, (s, 1H), 3.7-4.2 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (d, J=4.9, 3H), 2.9-2.4 (m, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 2H).
實例357. 3-氯基-2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基 胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
於微波容器中，添加3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(50.00毫克，0.1508毫莫耳)、7-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(39毫克，0.16毫莫耳)、10-樟腦磺酸(6.0毫克，0.026毫莫耳)及異丙醇(2毫升)，並在120℃下，於微波反應器(密封容器)中加熱70分鐘。將反應物以水(10毫升)與飽和NaHCO3 水溶液稀釋，然後於DCM中萃取。使有機層藉由通過MgSO4 裝填之過濾漏斗脫水乾燥；在藉層析純化(經胺改質之矽膠，30% EtOAc/己烷80% EtOAc梯度液)之前，於矽藻土上蒸發濾液。合併適當溶離份，蒸發，而得固體，將其以醚(2x2毫升)研製，且產生產物(23.9毫克，30%)，為白色泡沫物，其具有下列性質：熔點=136-157℃，起泡；LC/MS (ESI+): 529 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.52 (d, J=8.0, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 7.8, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.220 (d, J=8.6, 1H), 7.09 (d, J=8.6, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.10, (s, 1H), 3.7-4.2 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 (d, J=4.9, 3H), 2.9-2.4 (m, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 2H).
實例358. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
358a)於1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(920毫克，3.9毫莫耳，WO2002100327A2)在EtOH(13毫升)中之溶液內，相繼添加10% Pd/C(155毫克)與肼單水合物(3 毫升)。使溶液溫熱至回流，歷經2.5小時，冷卻，經過矽藻土過濾，並自甲苯重複蒸發，以移除殘留肼，而得8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(805毫克，100%)，其具有下列性質：LC/MS (ESI+): 205 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 6.97 (d, J=7.8, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (d, J=7.8, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 2.60 (br s, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.15 (t, J=6.2, 3H).
358b)於微波容器中，添加2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(57.5毫克，0.182毫莫耳)、8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(44.7毫克，0.219毫莫耳)、10-樟腦磺酸(5.0毫克，0.022毫莫耳)及異丙醇(2毫升)，並在120℃下，於微波反應器(密封容器)中加熱60分鐘。以飽和漿液、NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並攪拌2小時。過濾所形成之沉澱物，以水(5x2毫升)、醚(2x2毫升)洗滌，並在真空下乾燥，而得產物(65.7毫克，69%)，為黃褐色固體，其具有下列性質：熔點：228-235℃;LC/MS (ESI+): 483 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.38-9.35 (m, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (br s, 2H), 2.74 (d, J=4.1, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.0, 3H).
實例359. 2-[5-溴基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
359a)將2-胺基-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(625毫克，3.72毫莫 耳)、5-溴基-2,4-二氯-嘧啶(1025毫克，4.498毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(1250微升，7.18毫莫耳)在N-甲基四氫吡咯酮(10.0毫升)中之溶液，在100℃下加熱過夜。藉迴轉式蒸發移除溶劑，並將殘留物以DCM研製，而得2-(5-溴基-2-氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色固體(381毫克，28%)，其具有下列性質：1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.74 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 2.73 (d, J=4.4, 3H).
59b)於微波容器中，添加8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(44.7毫克，0.219毫莫耳)、2-(5-溴基-2-氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(65.6毫克，0.182毫莫耳)、10-樟腦磺酸(4.2毫克，0.018毫莫耳)及異丙醇(2.0毫升)，並於微波中，在120℃下加熱60分鐘。以飽和漿液、NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並攪拌2小時。以水(10毫升)稀釋此混合物，並於DCM中萃取。使有機層藉由通過Na2 SO4 充填之漏斗脫水乾燥，並在藉層析純化(經胺改質之矽膠，25% EtOAc/己烷80% EtOAc梯度液)之前，於矽藻土上蒸發濾液。合併適當溶離份，蒸發，而得固體，將其以醚(2x2毫升)研製，且產生產物(47毫克，46%)，為淡黃色粉末，其具有下列性質：熔點：231-232℃;LC/MS (ESI+): 528/530 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.0, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.2, 1H), 3.65 (br s, 2H), 2.75 (4, J=5.1, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 4H),0.93 (t, J=7.0, 3H).
實例360. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一 氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺
於微波容器中，添加8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(44.7毫克，0.219毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,N-二甲基-苯甲醯胺(56.8毫克，0.182毫莫耳)、10-樟腦磺酸(4.2毫克，0.018毫莫耳)及異丙醇(2.0毫升)，並於微波中，在120℃下加熱60分鐘。以飽和漿液、NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並攪拌2小時。以水(10毫升)稀釋此混合物，並於DCM中萃取。使有機層藉由通過Na2 SO4 充填之漏斗脫水乾燥，並在藉層析純化(經胺改質之矽膠，25% EtOAc/己烷80% EtOAc梯度液)之前，於矽藻土上蒸發濾液。合併適當溶離份，蒸發，而得固體，將其以醚(2x2毫升)研製，且產生產物(49.5毫克，57%)，為白色粉末，其具有下列性質：熔點：210-212℃;LC/MS (ESI+): 479 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.29-9.20 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.3, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (br s, 2H), 2.70 (d, J=4.1, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10-1.85 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.0, 3H).
實例361. 2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基-苯甲醯胺
361a)於8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(1.000克，4.850毫莫耳)與碳酸銫(3.160克，9.699毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中之混合物內，添加1-溴基-2-甲氧基 乙烷(0.9毫升，9.7莫耳)。將反應物加熱，在50℃下過夜。過濾反應混合物，及蒸發濾液，而得殘留物，將其在DCM中萃取，並以水、鹽水洗滌，且藉由通過以MgSO4 充填之漏斗脫水乾燥。蒸發濾液，並使殘留物藉層析純化(以3: 1 EtOAc：己烷溶離矽膠)，提供1-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(1.004克，78%)，為淡黃色結晶，其具有下列性質：1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.3, 1H), 7.38 (d, J=8.3, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H). 2.86 (br s, 2H), 2.352.10 (m, 4H).
361b)於1-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(1.00克，3.9毫莫耳)在EtOH(13毫升)中之溶液內，相繼添加10% Pd/C(155毫克)與肼單水合物(3毫升)。使溶液溫熱至回流，歷經2.5小時，冷卻，經過矽藻土過濾，並自甲苯重複蒸發，以移除殘留肼，而得8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(901毫克，98%)，其具有下列性質：LC/MS (ESI+): 235 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ,400 MHz): δ 6.95 (d, J=7.9, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.51 (d, J=7.9, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.32 (d, 3H, J=2.2), 2.75 (br s, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
361c)於微波容器中，添加8-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(51.3毫克，0.219毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,N-二甲基-苯甲醯胺(56.8毫克，0.182毫莫耳)、10-樟腦磺酸(4.2毫克，0.018毫莫耳)及異丙醇(2.0毫升)，並在120℃下，於微波反應器(密封容器) 中加熱60分鐘。以飽和漿液、NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並攪拌2小時。以水(10毫升)稀釋此混合物，並於DCM中萃取。使有機層藉由通過Na2 SO4 充填之漏斗脫水乾燥，並在藉層析純化(經胺改質之矽膠，25% EtOAc/己烷80% EtOAc梯度液)之前，於矽藻土上蒸發濾液。合併適當溶離份，蒸發，而得固體，將其以醚(2x2毫升)研製，且產生產物(50.0毫克，54%)，為白色粉末，其具有下列性質：熔點：185-187℃;LC/MS (ESI+): 509 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.30-9.17 (m, 2H), 8.29 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.92 (d, J=7.9, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.70 (d, 3H, J=4.3), 2.55 (m, 2H)2.25 (2, 3H), 2.20-1.80(一系列m, 4H).
實例362. 2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
於微波容器中，添加8-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(51.3毫克，0.219毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺、10-樟腦磺酸(4.2毫克，0.018毫莫耳)及異丙醇(2.0毫升)，並在120℃下，於微波反應器(密封容器)中加熱60分鐘。以飽和漿液、NaHCO3 水溶液使反應混合物淬滅，並攪拌2小時。以水(10毫升)稀釋此混合物，並於DCM中萃取。使有機層藉由通過Na2 SO4 充填之漏斗脫水乾燥，並在藉層析純化(經胺改質之矽膠，25% EtOAc/己烷80% EtOAc梯度液)之前，於矽藻土上蒸發 濾液。合併適當溶離份，蒸發，而得固體，將其以醚(2x2毫升)研製，且產生產物(56.8毫克，61%)，為白色粉末，其具有下列性質：熔點：199-204℃;LC/MS (ESI+): 513 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.37 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.2), 6.97 (d, J=8.2, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (d, 3H, J=4.0), 2.54 (m, 2H), 2.10-1.90(一系列m, 4H).
實例371. N-(反式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環戊基)-甲烷磺醯胺
371a)將反式-環戊烷-1,2-二胺二鹽酸鹽(100毫克，2.33毫莫耳)與三乙胺(1.95毫升，13.98毫莫耳)之混合物在20毫升無水THF中，於室溫下攪拌10分鐘。使反應物冷卻至0℃，然後添加2,4,5-三氯-嘧啶(177微升，1.55毫莫耳)。再攪拌10分鐘後，將氯化甲烷磺醯(451微升，5.83毫莫耳)添加至反應混合物中。將反應物在0℃下攪拌1小時，然後以飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅。以二氯甲烷(2x50毫升)萃取溶液，並以飽和碳酸氫鈉溶液(1x50毫升)洗滌有機層。接著，使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並蒸發。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，使用0-100%醋酸乙酯在己烷中之梯度液，而得70毫克(9%)黃褐色固體。化合物N-[反式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊基]-甲烷磺醯胺：MS(ES+ 計算值-324；實測值325 M+H)。
271b)將N-[反式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊基]-甲烷 磺醯胺(60毫克，0.185毫莫耳)、3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(40毫克，0.185毫莫耳)及樟腦磺酸(64毫克，0.278毫莫耳)在2毫升異丙醇中合併，並在120℃下，於微波中加熱總計90分鐘。使反應物濃縮，溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉溶液(2x30毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液於4克胺封端之ISCO急驟式管柱上層析，使用0-100%醋酸乙酯在己烷中之梯度液，收集產物，為泡沫物，在濃縮後，獲得71毫克(76%)淡黃色固體。化合物1：熔點74℃;MS(ES+ 計算值-508；實測值-509 M+H)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.95 (s, 1H), 7.06 (d, J=9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.39 (d, J=6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.55 (t, J=6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.23 (t, 2H) ppm.
實例372.順式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環戊烷羧酸甲基醯胺
372a)將順式-2-胺基-環戊烷羧酸甲基醯胺(2.265克，15.95毫莫耳)在異丙醇(100毫升)中之溶液在0℃下攪拌。接著，經由注射器逐滴添加2,4,5-三氯-嘧啶(1.51毫升，13.29毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌20分鐘，接著在室溫下2小時。使反應物於矽藻土上濃縮，並藉急驟式層析於矽膠上純化，使用0-100%醋酸乙酯在己烷中之梯度液，而得1.94克(42%)白色固體。化合物順式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊烷羧酸甲基醯胺：MS(ES+ 計算值-288；實測值289 M+H)。
372b)將順式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊烷羧酸甲基醯胺(60毫克，0.208毫莫耳)、3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(46毫克，0.208毫莫耳)及樟腦磺酸(72毫克，0.312毫莫耳)在2毫升異丙醇中合併，並在120℃下，於微波中加熱總計75分鐘。使反應物濃縮，溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉溶液(2x30毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液於ISCO急驟式管柱上，自己烷中之0-100%醋酸乙酯層析。收集產物，為泡沫物，在濃縮後，而得52毫克(53%)白色泡沫物。化合物2：熔點176℃;MS(ES+ 計算值-472；實測值-473 M+H)。1 H NMR (400 MHz, CDCl-3 )δ 7.86 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J=8 Hz, 1H), 6.21 (d, J=7, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.58 (t, J=7 Hz, 1H), 3.55 (t, J=5, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91 (br s, 6H), 2,75 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.64 (m, 1H) ppm.
實例373.順式-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺
373a)將順式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊烷羧酸甲基醯胺(60毫克，0.208毫莫耳)、7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(49毫克，0.208毫莫耳)及樟腦磺酸(72毫克，0.312毫莫耳)在3毫升異丙醇中合併，並在120℃下，於微波中加熱總計110分鐘。使反應物濃縮，溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉溶液(2x30毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液於4克胺封端之 ISCO急驟式管柱上，自己烷中之0-100%醋酸乙酯層析。收集產物，為泡沫物，濃縮後，獲得49毫克(49%)白色固體。化合物3：熔點231-235; MS(ES+ 計算值-486；實測值-487 M+H)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.37 (d, J=9, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.99 (d, J=9, 1H), 6.40 (d, J=7 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.61 (t, J=4, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.87 (q, J=7, 2H), 2.76 (d, J=5, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18-1.98 (m, 7H), 1.66 (m, 2H), 1.15 (t, J=7, 3H) ppm.
實例374. N-{反式-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊基}-甲烷磺醯胺
374a)將N-[反式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊基]-甲烷磺醯胺(60毫克，0.185毫莫耳)、7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(43毫克，0.185毫莫耳)及樟腦磺酸(64毫克，0.278毫莫耳)在3毫升異丙醇中合併，並在120℃下，於微波中加熱總計110分鐘。使反應物濃縮，溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉溶液(2x30毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液於4克胺封端之ISCO急驟式管柱上，自己烷中之0-100%醋酸乙酯層析。收集產物，為泡沫物，濃縮後，獲得39毫克(40%)白色泡沫物。化合物4：熔點141℃;MS(ES+ 計算值-523；實測值-524 M+H)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.20 (d, J=8, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.01 (d, J=8, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.89 (s, 4H), 2.32 (br s, 6H), 1.89 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.15 (t, J=7, 4H) ppm.
實例375.順式-2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺
將順式-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊烷羧酸甲基醯胺(46毫克，0.160毫莫耳)、2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(44毫克，0.160毫莫耳)及樟腦磺酸(56毫克，0.240毫莫耳)在3毫升異丙醇中合併，並在120℃下，於微波中加熱總計90分鐘。使反應物濃縮，溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉溶液(2x30毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液於4克胺封端之ISCO急驟式管柱上，自己烷中之0-100%醋酸乙酯層析。收集產物，為泡沫物，濃縮後，獲得43毫克(51%)白色泡沫物。化合物5：熔點240℃;MS(ES+ 計算值-529；實測值-530 M+H)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 )δ8.22 (s,1 H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.14 (d, J=7 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.61 (t, J=7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.71 (d, J=4 Hz, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (br s, 2H), 1.65 (m, 1H)ppm.
實例376. 2-[5-溴基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將2-(5-溴基-2-氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(50毫克，0.161毫莫耳)、2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(44毫克，0.161毫莫耳)及 樟腦磺酸(56毫克，0.241毫莫耳)在3毫升異丙醇中合併，並在120℃下，於微波中加熱總計90分鐘。使反應物濃縮，溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉溶液(2x30毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。使濾液於4克胺封端之ISCO急驟式管柱上，自己烷中之0-100%醋酸乙酯層析。收集產物，為泡沫物，濃縮後，獲得43毫克(51%)黃色泡沫物。化合物6：熔點225℃;MS(ES+ 計算值：582；實測值：583 M+H)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.81 (s, 1H), 8.59 (d, J=8, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.10 (t, J=7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (d, J=4, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.66 (br s, 1H)ppm.
實例381. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
381a)將5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(514毫克，2.716毫莫耳)，WO2005066165，添加至5毫升硝酸與5毫升硫酸之0℃溶液中。將溶液在0℃下攪拌10分鐘。將反應物倒入稀NaOH/冰混合物中。添加NaOH與碳酸氫鈉，直到溶液pH呈中性為止。形成白色沉澱物，將其濾出，以水洗滌，並乾燥(485毫克，76%)，而產生5,5-二甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。熔點208℃;LCMS; m/z=235.03 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.6 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.17 (m, 2H℃), 1.48 (s, 6H).
381b)將13毫升乙醇10%鈀/活性碳(62毫克)與肼單水合物(171微升)添加至5,5-二甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(206毫克，0.8793毫莫耳)中。將反應物加熱至60℃過夜。經過矽藻土過濾反應物，及藉正相矽膠層析純化，以90/10/1 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH溶離，獲得灰白色固體，而產生7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。熔點168℃;LCMS: m/z=205.12 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (br s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.76 (br s, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
381c)將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(69毫克，0.2322毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(73毫克，0.357毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(70微升)及2-甲氧基乙醇(3毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經1.5小時。使反應冷卻至室溫，且固體係沉澱析出，將其濾出。使固體以正相層析純化，而產生白色固體(33.6毫克，31%)2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。熔點295℃;LCMS: m/z=465.41 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.76 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.95 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
實例382. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺 基]-N-甲基-苯甲醯胺
將3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(100毫克，0.3015毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(75毫克，0.367毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(76微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經1.5小時。使反應冷卻至室溫，並蒸發出溶劑。以正相與逆相層析純化，而產生白色固體3-氯基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。LCMS: m/z=499.59 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.11 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.10 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.82 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.32 (s, 6H).
實例383. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
將N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(106毫克，0.312毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(77毫克，0.377毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(94微升)及2-甲氧基乙醇(3毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經2小時。使反應冷卻至室溫，並蒸發出溶劑。以正相層析純化，而產生白色固體(30毫克，19%)N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯 胺。熔點170-185℃;LCMS:m/z=507.33 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.84 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30 (m, 4H), 6.87 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 5.79 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.36 (m, 10H).
實例384. 2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
384a)將5,5-二甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(231毫克，0.986毫莫耳)、碳酸銫(650毫克，2毫莫耳)、碘甲烷(123微升，2毫莫耳)及DMF(6毫升)合併。於室溫下攪拌1小時。蒸離溶劑，添加水，並於二氯甲烷中萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而產生黃色固體1,5,5-三甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。熔點115℃;LCMS: m/z=249.07 (M+H+ ), 1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.32 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.19 (dd, 1H, J=8.7, 2.3 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.43 (s, 6H).
384b)將16毫升乙醇，為了安全而以水50%潤濕之10%鈀/活性碳(129毫克)，及肼單水合物(200微升)，添加至1,5,5-三甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(257毫克，1.035毫莫耳)中。將反應物加熱至60℃過夜。經過矽藻土過濾反應物，及在減壓下濃縮，獲得無色黏性固體7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(223毫克，99%)。LCMS: m/z=219.04 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 6.95 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.57 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=8.3, 1.3 Hz), 5.09 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
384c)將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(94毫克，0.316毫莫耳)、7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(67毫克，0.307毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(100微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經1.5小時。濾出固體，接著，使固體以正相層析純化，以97/3/1 CH2 Cl2 /MeOFI/NH4 OH溶離，而產生灰白色固體2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(53毫克，35%)。LCMS: m/z=479.42 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.15 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=8.7, 2.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.06 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
實例385. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
將N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(85毫克，0.251毫莫耳)、7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(80毫克，0.251毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(80微升)及2-甲氧基乙醇(3毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經4小時。添加CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH，蒸離溶劑，及以正相層析純化，以CH2 Cl2 中之1%至3% MeOH溶 離，而產生黃色固體N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(26毫克，20%)。熔點165℃;LCMS: m/z=521.59 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.85 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.06 (d, 1H, J=6.6 Hz), 5.73 (d, 1H, J=7.3 Hz), 3.83 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.11 (m, 7H), 1.80 (s, 2H), 1.30 (m, 10H).
實例386.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
將(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(93毫克，0.311毫莫耳)、7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(68毫克，0.311毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(100微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經1.5小時。蒸離溶劑，及以正相層析純化，以97/3/1 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH溶離，而產生橘色固體(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺(101毫克，67%)。LCMS: m/z=481.45 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.91 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.33 (d, 2H, J=1.3 Hz), 5.61 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.50 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.31 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H).
實例387. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
387a)將5,5-二甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(520毫克，2.22毫莫耳)、碳酸銫(1.52克，4.7毫莫耳)、碘化乙烷(355微升，4.44毫莫耳)及DMF(12毫升)合併。於室溫下攪拌2.5小時。蒸離溶劑，添加水，並於二氯甲烷中萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而產生褐色固體1-乙基-5,5-二甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(553毫克，95%)。熔點67℃;LCMS: m/z=263.08 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.31 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=8.7, 2.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.89 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.33 (m, 3H).
387b)將30毫升乙醇，為了安全而以水50%潤濕之10%鈀/活性碳(273毫克)，及肼單水合物(400微升)，添加至1-乙基-5,5-二甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(537毫克，2.047毫莫耳)中。將反應物加熱至60℃，歷經24小時。經過矽藻土過濾反應物，及在減壓下濃縮。以正相矽膠層析純化，以己烷中之10%至60%醋酸乙酯溶離，獲得黃色黏性固體7-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(347毫克，73%)。LCMS: m/z=233.07 (M+H+ ),1 H NMR (40 0MHz, DMSO-d6 )δ 6.98 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.59 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=8.3, 1.5 Hz), 5.08 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.17 (m, 9H).
387c)將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(82毫克，0.276毫莫耳)、7-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(61毫克，0.263毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(80微升)及2-甲氧基乙醇(3毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經3.5小時。濾出固體，接著，使固體以正相層析純化，以9/1二氯甲烷/甲醇溶離。以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌產物，並於二氯甲烷中萃取。以鹽水洗滌有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而產生灰白色固體2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(34毫克，25%)。LCMS: m/z=493.37 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.11 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J=8.3, 2.3 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.08 (m, 1H), 6.70 (br s, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.01 (d, 3H, J=4.5 Hz), 2.38 (s, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.29 (m, 9H).
實例388. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
將N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(114毫克，0.336毫莫耳)、7-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(80毫克，0.344毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(103微升)及2-甲氧基乙醇(5毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經2.5小時。蒸離溶劑，及以正相層 析純化，而產生白色固體N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(69毫克，38%)。LCMS: m/z=535.34 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.98 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J=8.6, 1.3 Hz), 7.36 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.91 (s, 1H), 5.44 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.36 (d, 1H, J=6.8 Hz), 3.87 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 1.37 (m, 13H).
實例389. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(91毫克，0.275毫莫耳)、7-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(64毫克，0.275毫莫耳)、DL-10-樟腦磺酸(82毫克，0.353毫莫耳)及2-甲氧基乙醇(3毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經2.5小時。蒸離溶劑，使殘留物溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉溶液，接著以鹽水洗滌。以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及以正相層析，使用鹼性氧化鋁矽膠純化，而產生黃色固體3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(15毫克，10%)。LCMS: m/z=527.54 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.12 (d, 1H, J=1.0 Hz), 8.02 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.51 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.25 (d, 1H, J=4.6 Hz), 4.13 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.82 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.22 (m, 2H), 1.27 (m, 9H).
實例390. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(77毫克，0.244毫莫耳)、7-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(60毫克，0.258毫莫耳)、DL-10-樟腦磺酸(70毫克，0.301毫莫耳)及異丙醇(4毫升)在微波管件中合併。將反應物在120℃下微波30分鐘。蒸離溶劑，使殘留物溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉溶液，接著以鹽水洗滌。以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及以正相層析純化，以己烷/醋酸乙酯溶離，而產生黃色固體2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(70毫克，56%)。LCMS: m/z=511.11 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J=3.8 Hz), 3.72 (m, 2H), 2.91 (d, 3H, J=4.5 Hz), 2.14 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.18 (s, 6H).
實例391. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(113毫克，0.3185毫莫耳)、7-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5- 四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(74毫克，0.3185毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(100微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經3小時。蒸離溶劑，及以正相層析純化，而產生黃色固體7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(162毫克，92%)。LCMS: m/z=551.00 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.21 (d, 1H, J=9.4 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.4 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, T=8.6 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.33 (m, 9H).
實例392. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
392a)將5,5-二甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(89毫克，0.38毫莫耳)、THF中之1M硼烷-THF複合物(1.9毫升，1.9毫莫耳)及3毫升無水THF合併。將反應物加熱至回流，歷經1小時。使反應冷卻至室溫，添加甲醇，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。以正相層析純化，以己烷中之10%醋酸乙酯溶離，而產生黃色固體5,5-二甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯(60毫克，72%)。熔點99℃;LCMS: m/z=221.06 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.26 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.91 (dd, 1H, J=8.6, 2.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.28 (br s, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 6H).
392b)將6毫升乙醇、10%鈀/活性碳(為了安全而以水50%潤濕)(60毫克)及肼單水合物(89微升)添加至5,5-二甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯(101毫克，0.459毫莫耳)中。將反應物加熱至60℃，歷經22小時。經過矽藻土過濾反應物，及在減壓下濃縮。以正相矽膠層析純化，以甲醇中之5%二氯甲烷溶離，獲得褐色油5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺(79毫克，91%)。LCMS: m/z=190.99 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.73 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.55 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.43 (dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz), 3.40 (br s, 3H), 2.97 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
392c)將N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(112毫克，0.330毫莫耳)、5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺(76毫克，0.399毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(99微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經24小時。在減壓下濃縮，及以正相層析純化，而產生褐色固體N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(28毫克，17%)。LCMS: m/z=493.30 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.89 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.06 (br s, 1H), 6.68 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.76 (br s, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.40 (m, 6H), 1.33 (m, 4H).
實例393. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(108毫克，0.304毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(79毫克，0.387毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(100微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經2小時。蒸離溶劑，及以正相層析純化，而產生灰白色固體7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(81毫克，51%)。熔點255℃;LCMS: m/z=523.06 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.21 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.04 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
實例394.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
將(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(97毫克，0.324毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(81毫克，0.397毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(100微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經1小時。蒸離溶劑，及 以正相層析純化，以97/3/1 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH溶離，而產生灰白色固體(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯2-羧酸醯胺(55毫克，36%)。熔點200℃;LCMS: m/z=467.33 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.32 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.49 (d, 1H, J=7.8 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.26 (d, 1H, J=9.4 Hz), 2.12 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.43 (s, 6H).
實例395. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺
將N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基)-乙醯胺(96毫克，0.317毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(81毫克，0.397毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(100微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經7小時。蒸離溶劑，及以正相層析純化，以97/3/1 CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH溶離，而產生灰白色固體,N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺(54毫克，36%)。熔點227℃;LCMS: m/z=471.38 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.83 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.32 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.81 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.81 (m, 8H), 1.36 (m, 8H).
實例396. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(73毫克，0.232毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(57毫克，0.279毫莫耳)、DL-10-樟腦磺酸(67毫克，0.288毫莫耳)及異丙醇(4毫升)在微波管件中合併。使反應物在120℃下微波70分鐘。蒸離溶劑，及以正相層析純化，而產生黃色固體2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(29毫克，26%)。熔點153℃;LCMS: m/z=483.37 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.89 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.27 (m, 3H), 6.70 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 2.92 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.32 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
實例397. 7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺(82毫克，0.256毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(63毫克，0.308毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(80微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物加熱至120℃，歷經6小時。蒸離溶劑，及以正相層析純化，而產 生淡褐色固體7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(103毫克，82%)。熔點227℃;LCMS: m/z=488.23 (M+H+ ), 1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.20 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J=8.5, 2.4 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J=1.3 Hz), 6.81 (d ,1H, J=8.6 Hz), 6.71 (m, 1H), 6.53 (dd, 1H, J=8.2, 2.7 Hz), 3.67 (s, 3H),2.30 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
實例398. 7-[5-氫基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(82毫克，0.268毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(70毫克，0.343毫莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl(80微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)合併。將反應物在120℃下加熱16小時。蒸離溶劑，及以正相層析純化，而產生米黃色固體7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(104毫克，82%)。LCMS: m/z=474.34 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.41 (d, 1H, J=8.1 Hz),8.02 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=8.3, 2.3 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.55 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
實例399. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺
將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,N-二甲基-苯甲醯胺(90毫 克，0.289毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(62毫克，0.304毫莫耳)、DL-10-樟腦磺酸(84毫克，0.362毫莫耳)及異丙醇(3毫升)在微波管件中合併。使反應物在120℃下微波20分鐘。蒸離溶劑，及以正相層析純化，而產生灰白色固體2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺(4.2毫克，3%)。LCMS: m/z=479.37 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.10 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
實例400. 2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基，苯甲醯胺
400a)使2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(2.98克，18.5毫莫耳)冷卻至-20℃，並以30毫升濃硝酸與濃硫酸之冷1:1混合物處理1小時，然後，使其溫熱至室溫。於攪拌過夜後，將混合物傾倒在冰上。粗產物係自溶液沉澱，並自醋酸乙酯/庚烷再結晶，而得8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(2.17克，56%)，為灰白色固體。熔點=177-180℃;LCMS (m/e)207 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.51 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.00 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.10 (m, 2H).
400b)將65毫升乙醇、10%鈀/活性碳(為了安全而以水50%潤濕)(513毫克)及肼單水合物(965微升)添加至8-硝基 -2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(1.024克，4.966毫莫耳)中。將反應物加熱至60℃，歷經16小時。經過矽藻土過濾反應物，及在減壓下濃縮。以正相矽膠層析純化，獲得白色固體8-胺基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(799毫克，91%)。LCMS: m/z=177.03(M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.00 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.96 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
400c)將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(104毫克，0.33毫莫耳)、8-胺基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(70毫克，0.397毫莫耳)、DL-10樟腦磺酸(82毫克，0.353毫莫耳)及異丙醇(4毫升)在微波管件中合併。將反應物在120℃下微波30分鐘。蒸離溶劑，及以正相層析純化，而產生白色固體2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(23毫克，15%)。熔點200℃;LCMS: m/z=455.37 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.06 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.03(d, 1H, J=9.1 Hz), 3.03 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (m, PH), 1.98 (m, 2H).
實例401. 2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺
將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,N-二甲基-苯甲醯胺(100毫克，0.321毫莫耳)、8-胺基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮(69毫克，0.392毫莫耳)、DL-10-樟腦磺酸(93毫克，0.400毫莫耳)及異丙醇(4毫升)在微波管件中合併。將反應物在120℃下微波30分鐘。蒸離溶劑，及以正相層析純化，而產生 灰白色固體2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺(25毫克，17%)。熔點259℃;LCMS: m/z=451.36(M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.02 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.24 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (m, 2H).
實例411. 2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
411a)2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙胺基)-4-硝基苯甲酸乙酯將2-氟基-4-硝基苯甲酸乙酯(500毫克，2.4毫莫耳)、N-(第三-丁氧羰基)-乙二胺(450毫克，2.8毫莫耳)及無水粒狀碳酸鉀(1.0克)在DMF(20毫升)中之混合物，於60℃下攪拌24小時，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，30%EtOAc/己烷)，而得600毫克(72%)標題化合物，為黃色固體；MS: m/z=354 (M+H)+ 。
411b)2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙胺基)-4-硝基苯甲酸將2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙胺基)-4-硝基-苯甲酸乙酯(285毫克，0.81毫莫耳)在乙醇(12毫升)中之溶液，以2N NaOH(4毫升)處理，並攪拌，同時溫熱至40℃。30分鐘後，使混合物濃縮成含水殘留物。添加少量水，並調整pH值至3-4 (2N HCl)。過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，且輔助乾燥至恒重，而得230毫克(88%)標題化合物，為黃橘色固體；MS: m/z=326 (M+H)+ 。
411c)2-(2-胺基-乙胺基)-4-硝基苯甲酸三氟醋酸鹽於TFA/DCM 50% (v/v)溶液(25毫升)中，添加2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙胺基)-4-硝基-苯甲酸(225毫克，0.69毫莫耳)。於環境溫度下攪拌20分鐘後，hplc分析顯示反應已完成。濃縮混合物，並使殘留物再溶於DCM(25毫升)中，及濃縮三次，以移除殘留TFA，而得235毫克(100%)標題化合物，使用之而無需進一步純化；MS: m/z=226 (M+H)+ 。
411d)8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.於2-(2-胺基-乙胺基)-4-硝基苯甲酸三氟醋酸鹽(220毫克，0.65毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液內，添加N-甲基嗎福啉(320微升，2.9毫莫耳)、HOBt(131毫克，0.97毫莫耳)及BOP(430毫克，0.97毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜，接著過濾，及濃縮。將殘留物在10% MeOH/DCM(10毫升)中攪拌數小時，過濾，並以數毫升10% MeOH/DCM洗滌濾液，接著乾燥至恒重，而得110毫克(82%)標題化合物；MS: m/z=208。
411e)8-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮將8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(100毫克，0.48毫莫耳)在DMF(5毫升)與EtOAc(5毫升)中之溶液，以10% Pd/C處理，並在40 psi H2 下，置於Paar裝置上，且在室溫下振盪18小時。過濾混合物，及濃縮。藉急驟式層析純化(矽膠，20% MeOH/DCM)，獲得71毫克(82%)標題化合物；MS: m/z=178。
411f)2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[6][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]苯甲醯胺(CEP-19626).將2-(2,5- 二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(58毫克，0.20毫莫耳)與8-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(35毫克，0.20毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(5毫升)中之溶液，以50%H2 O/二氧陸圜中之4N HCl(50微升，1當量)處理，並將混合物攪拌，且加熱至110℃。22小時後，使混合物冷卻至室溫，以三乙胺中和，及濃縮。急驟式層析(矽膠，20% MeOH/DCM)，獲得35毫克標題化合物，為淡琥珀色固體；熔點232-237℃;MS: m/z=438/440 (M+H)+ , Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.69 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.84 (d, 8Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (d, 7Hz, 2H), 7.67 (d, 8Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.15 (t, 8Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, 9Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.60 (m, 2H).
實例412. 2-[5-氯基-2-(4-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
412a)2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙胺基)-4-硝基-苯甲酸乙酯.此化合物係根據實例411a製成。自50℃下經攪拌48小時之DMF(10毫升)中之(2-胺基乙基)-甲基胺甲基酸第三-丁酯(385毫克，2.2毫莫耳)、2-氟基-4-硝基苯甲酸乙酯(390毫克，1.8毫莫耳)及無水碳酸鉀(510毫克，3.6毫莫耳)，於矽膠上急驟式層析(3% MeOH/DCM)之後，獲得493毫克(75%)標題化合物；MS: m/z=368 (M+H)+ 。
412b)2-[2-(第三-丁氧羰基-甲基胺基)-乙胺基]-4-硝基苯甲酸.此化合物係根據實例411b製成。自2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙胺基)-4-硝基-苯甲酸乙酯(485毫克，1.3毫莫耳)， 獲得420毫克(94%)標題化合物，為黃色固體，使用之而無需進一步純化；MS: m/z=338 (M-H)+ 。
412c)2-(2-甲胺基-乙胺基)-4-硝基苯甲酸三氟醋酸鹽.此化合物係根據實例411c製成。自2-[2-(第三-丁氧羰基-甲基胺基)-乙胺基]-4-硝基苯甲酸(400毫克，1.2毫莫耳)，獲得420毫克(99%)標題化合物，為黃色固體，使用之而無需進一步純化；MS: m/z=240(M+H)+ .
412d)4-甲基-8-硝基-1,2,3,4,四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據實例411d製成。自DMF(25毫升)中之2-(2-乙胺基-乙胺基)-4-硝基苯甲酸三氟醋酸鹽(250毫克，0.71毫莫耳)、NMM(311微升，2.8毫莫耳)、HOBt(143毫克，1.1毫莫耳)及BOP(469毫克，1.1毫莫耳)，獲得50毫克(32%)標題化合物，為淡橘黃色固體；MS: m/z=222 (M+H)+ 。
412e)8-胺基-4-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據實例411e製成。自4-甲基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(45毫克，0.20毫莫耳)，獲得30毫克(75%)標題化合物，為灰白色固體；MS: m/z=192。
412f)2-[5-氯基-2-(4-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺.此化合物係根據實例411f製成。自8-胺基-4-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(27毫克，0.14毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(42毫克，0.14毫莫耳)，在矽膠上急驟式層析(20% MeOH/DCM)之後，獲得16毫克(25%)標題化合物，為淡黃色固體；熔點272-277; MS: m/z=452/454 (M+H)+ ,C1-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.68 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.83 (d, 8Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (d, 7Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.15 (t, 8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, 9Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
實例413. 2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
413a)1,4-二甲基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據實例411a製成。自DMF(20毫升)中之2-氟基-4-硝基苯甲酸乙酯(565毫克，2.7毫莫耳)、N,N'-二甲基乙二胺(467毫克，5.3毫莫耳)及無水粒狀碳酸鉀(733毫克)，在50℃下，獲得520毫克標題化合物，為黃色固體；MS: m/z=236 (M+H)+ 。
413b)8-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據實例411e製成。自1,4-二甲基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(150毫克，0.64毫莫耳)，獲得130毫克(99%)標題化合物，為黃橘色固體；MS: m/z=206 (M+H)+ 。
413c)2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺.此化合物係根據實例411f製成。自8-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(100毫克，0.49毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(144毫克，0.49毫莫耳)，在急驟式層析(矽膠，20% MeOH/DCM)之後，獲得97 毫克(43%)標題化合物；熔點243-247℃;MS: m/z=466/468 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.64 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.76 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (d, 8Hz, 1H), 7.50 (t, 7Hz, 1H), 7.40 (d, 7Hz, 1H), 7.33 (d, 8Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 7Hz, 1H), 3.42 (t, 5Hz, 2H), 3.25 (t, 5Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
實例414. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
414a)2,2,2-三氟-N-(2-甲胺基-乙基)-乙醯胺.使N-甲基-乙二胺(1.0克，13.5毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液在冰水浴中冷卻，並根據Xu等人(Tetrahedron Lett., (1995), 36 (41), 7357-7360)，以三氟醋酸乙酯逐滴處理，歷經5分鐘。再攪拌30分鐘後，在真空中濃縮混合物，獲得2.5克(100%)標題化合物，為黏稠油，其係在靜置時慢慢固化，且使用之無需進一步純化；MS: m/z=293 (M+Na)+ 。
414b)2-{甲基-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-胺基}-4-硝基苯甲酸乙酯.此化合物係根據實例411a製成。自2-氟基-4-硝基苯甲酸乙酯(213毫克，1.0毫莫耳)與2,2,2-三氟-N-(2-甲胺基-乙基)-乙醯胺(170毫克，1.0毫莫耳)，在矽膠上急驟式層析(30% EtOAc/己烷)之後，獲得167毫克(67%)標題化合物；MS: m/z=364 (M+H)+ 。
414c)1-甲基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[6][1,4]二氮七圜-5-酮.於144毫克(0.40毫莫耳)在無水甲醇(15毫升)中之溶液內，添加粉末狀甲醇鈉(88毫克，1.6毫莫耳)，並將混合物 於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，添加水(5毫升)，並調整pH值至約4(3N HCl)。藉真空過濾收集沉澱物，以水與己烷洗滌，並乾燥至恒重，而得69毫克(79%)標題化合物，為黃色固體；MS: m/z=222 (M+H)+ 。
414d)8-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據實例411e製成。自1-甲基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(61毫克，0.28毫莫耳)，獲得54毫克(100%)標題化合物，為橘色固體；MS: m/z=192(M+H)+ 。
部份4E. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺.此化合物係根據實例411f製成。自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(78毫克，0.26毫莫耳)與8-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(50毫克，0.26毫莫耳)，在矽膠上急驟式層析(20% MeOH/DCM)之後，獲得57毫克(48%)標題化合物；熔點210-215℃(分解)；MS: m/z=452/454 (M+H)+ ; Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.65 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, 7Hz, 1H), 7.50 (t, 7Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (t, 8Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
實例415. 2-{5-氯基-2-[1-(2-二乙胺基-乙基)-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基苯甲醯胺
415a)N-[2-(2-二乙胺基-乙胺基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺. 此化合物係根據實例414a製成。自N-(2-二乙胺基-乙基)-乙二胺(2.5克，15.6毫莫耳)與三氟醋酸乙酯(2.3克，16.5毫莫耳)，獲得4.0克(100%)標題化合物，為琥珀色黏稠油；MS: m/z=256(M+H)+ 。
415b)2-{(2-二乙胺基乙基)-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-胺基}-4-硝基苯甲酸乙酯.此化合物係根據實例411a製成。自2-氟基-4-硝基苯甲酸乙酯(500毫克，2.3毫莫耳)與N-[2-(2-二乙胺基-乙胺基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(719毫克，2.8毫莫耳)，在矽膠上急驟式層析(30% MeOH/DCM)之後，獲得650毫克(65%)標題化合物；MS: m/z=449 (M+H)+ .
415c)1-(2-二乙胺基乙基)-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據實例414c製成。自2-{(2-二乙胺基乙基)-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-胺基}-4-硝基苯甲酸乙酯(200毫克，0.45毫莫耳)，獲得71毫克(52%)標題化合物，為黃橘色固體；MS: 307。
415d)8-胺基-1-(2-二乙胺基乙基)-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據實例411e製成。自1-(2-二乙胺基乙基)-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(63毫克，0.21毫莫耳)，獲得57毫克(100%)標題化合物，為灰白色固體；MS: m/z=277 (M+H)+ 。
415e)2-{5-氯基-2-[1-(2-二乙胺基乙基)-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基苯甲醯胺.此化合物係根據實例411f製成。自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(57毫克，0.19毫莫耳)與8-胺基 -1-(2-二乙胺基乙基)-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(53毫克，0.19毫莫耳)，在矽膠上急驟式層析(20% MeOH/DCM)之後，獲得64毫克(62%)標題化合物；熔點180-184℃(分解)；MS: m/z=538/540 (M+H)+ ; Cl-同位素型式；1 H-NMR(DMSO-d6 , δ): 11.67 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.82 (d, 5Hz, 1H), 8.75 (d, 8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H) 7.78 (d, 8Hz, 1H), 7.52 (t, 7Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.17 (t, 8Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.14 (m, 6H).
實例416. 2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
416a)8-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.將1,4-二甲基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(200毫克，0.84毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(10毫升)中之溶液，以粉末狀LiAlH4 (130毫克，3.40毫莫耳)處理，並加熱至65℃。20小時後，藉由逐滴添加醋酸乙酯使混合物淬滅。在真空中濃縮之後，使殘留物於二氯甲烷與水之間作分液處理，以鹽水洗滌有機相，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上急驟式層析(1% NH4 OH/20% MeOH/DCM)，獲得47毫克(30%)標題化合物，為黃橘色泡沫物；MS: m/z=192。
416b)2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺.此化合物係根據實例411f製成。自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺 基)-N-甲基苯甲醯胺(62毫克，0.21毫莫耳)與8-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(40毫克，0.21毫莫耳)，在急驟式層析之後，獲得48毫克(50%)標題化合物；MS: m/z=452/454 (M+H)+ , Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.69 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 8Hz, 1H), 7.45 (t, 7Hz, 1H), 7.43 (d, 7Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 8Hz, 1H), 7.15 (t, 7Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
實例417. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
417a)1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺.將無水THF(35毫升)中之1-甲基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(540毫克，2.8毫莫耳；得自關於414c之程序)以1M BH3 -THF(14.1毫升，5當量)處理，並加熱至回流。四天後，藉由小心逐滴添加甲醇使過量試劑淬滅。濃縮混合物，並於回流下，以3N HCl(25毫升)處理一小時，然後在室溫下攪拌過夜。將pH值調整至約9 (4N NaOH)，並於二氯甲烷(3x25毫升)中萃取。以飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌合併之有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(1% NH4 OH/10% MeOH/DCM)，而得74毫克(15%)標題化合物，為黃橘色固體；MS: 178 (M+H)+ 。
417b)2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺.此化合物係根據實例411f製成，其中修改為使用2莫耳當量4N HCl。自1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(68毫克，0.38毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(106毫克，0.36毫莫耳)，獲得69毫克(43%)標題化合物，為芥末黃色固體；熔點210-220℃(分解)；MS: m/z=438/440 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.65 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (d, 8Hz, 1H), 7.50 (t, 7Hz, 1H), 7.31 (d, 7Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (d, 7Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
實例418. 2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
418a)1,4-二乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據關於實例413a之程序製成。自DMF(3毫升)中之2-氟基-4-硝基苯甲酸乙酯(100毫克，0.50毫莫耳)、N,N'-二乙基乙二胺(88毫克，0.75毫莫耳)及無水粒狀碳酸鉀(280毫克)，在100℃下，獲得140毫克標題化合物，為黃色固體；MS: m/z=264 (M+H)+ 。
418b)8-胺基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據實例411e製成。自1,4-二乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(3.5克，13.3毫莫耳)，獲得2.9克(94%)標題化合物；MS: 234 (M+H)+ 。
418c)2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺.此化合物係根據關於實例411f之程序製成。自8-胺基-1,4-二 乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(110毫克，0.47毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(133毫克，0.45毫莫耳)，在矽膠上急驟式層析(10% MeOH/DCM)之後，獲得83毫克(37%)標題化合物；熔點183-186; MS: m/z=494/496 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.64 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.76 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (d, 8Hz, 1H), 7.50 (t, 7Hz, 1H), 7.40 (d, 7Hz, 1H), 7.33 (d, 8Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 7Hz, 1H), 3.49 (q, 7Hz, 2H), 3.40 (t, 5Hz, 2H), 3.24 (t, 5Hz, 2H), 3.04 (t, 7Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.10 (m, 6H).
實例419. 2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
419a)1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺.此化合物係根據實例416a製成。自1,4-二乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(1.2克，4.6毫莫耳)，在急驟式層析之後，獲得176毫克(18%)標題化合物；MS: m/z=220。
419b)2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺.此化合物係根據實例416b製成。自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(68毫克，0.31毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(88毫克，0.29毫莫耳)，獲得標題化合物，為芥末黃色固體；熔點201-207℃(分解)；MS: 480/482 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.69 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.77 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 8Hz, 1H), 7.45 (t, 7Hz, 1H), 7.43 (d, 7Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 8Hz, 1H), 7.15 (t, 7Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 10H), 2.81 (s, 3H), 1.19 (m, 6H).
實例420. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
420a)1-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.此化合物係根據實例411a製成。自2-氟基-5-硝基苯甲酸甲酯(4.0克，20.0毫莫耳)與N-甲基-乙二胺(1.6克，21.0毫莫耳)，在矽膠上急驟式層析(10% MeOH/DCM)之後，獲得1.4克(32%)標題化合物，為黃色固體；MS: m/z=222 (M+H)+ 。
420b)7-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮.將1-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(1.3克，5.8毫莫耳)在乙醇(100毫升)中之溶液，以10% Pd/C(100毫克)處理，並在40-50psi H2 及室溫下，於Paar裝置上振盪。17小時後，過濾混合物，及濃縮，而得1.1克(100%)標題化合物，使用之而無需進一步純化；MS: m/z=192 (M+H)+ 。
420c)1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺.此化合物係根據關於實例417a所述之程序製成。自7-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(1.2克，6.2毫莫耳)，在矽膠上急驟式層析(1% NH4 OH/30% MeOH/DCM)之後，獲得0.56克(50%)標題化合物，為芥末黃色固體；MS: m/z=178 (M+H)+ 。
420d)2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺.此化合 物係根據關於實例417b之程序製成。自1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺(100毫克，0.56毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(168毫克，0.56毫莫耳)，在以醚研製粗製單離物後，獲得130毫克(53%)標題化合物；熔點145-149℃;MS: m/z/=438/440 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.60 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, 7Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 4H), 7.16 (t, 7Hz, 1H), 6.85 (d, 7Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.83 (m, 7H).
實例421. N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
421a)N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺.此化合物係根據實例417b製成。自1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺(64毫克，0.36毫莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)，苯基]-甲烷磺醯胺(120，0.36毫莫耳)，在以醚研製粗製單離物之後，獲得118毫克(69%)標題化合物；熔點243-250℃(分解)；MS: 474/476 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 9.90 (br, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.18 (br, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 7.88 (d, 8Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
實例422. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
422a)N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺鹽酸鹽.此化合物係根據實例417b製成。自1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺(62毫克，0.35毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(119毫克，0.35毫莫耳)，在過濾已冷卻之反應混合物，並以醚洗滌之後，獲得90毫克(54%)標題化合物；熔點289-296℃(分解)；MS: m/z=480/482 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 10.30 (br, 1H), 9.30 (br, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 7Hz, 1H), 7.20 (d, 7Hz, 1H), 7.03 (d, 7Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.33-112 (m, 2H).
實例423. N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
423a)N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e[1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺.此化合物係根據實例417b製成。自8-胺基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(77毫克，0.33毫莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(110毫克，0.33毫莫耳)，在矽膠上之預備tlc (10% 7N NJ3 -MeOH/DCM)之後，獲得100毫克(57%)標題化合物；熔點145-153℃;MS: 530/532 (M+H)+ , Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 9.48 (s, 1H), 9.28 (br, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, 7Hz, 1H), 7.50-7.10 (m, 6H), 3.50-3.18 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 1.15-1.05 (m, 6H).
實例424. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
424a)根據實例417b製成。自8-胺基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(80毫克，0.34毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(116毫克，0.34毫莫耳)，在矽膠上之預備tlc (10% 7N NH3 -MeOH/DCM)之後，獲得79毫克(43%)標題化合物；熔點138-146℃; MS: 536/538 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 9.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (d, 7Hz, 1H), 7.35 (d, 7Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6,78 (d, 7Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (m, 5H), 1.18 (m, 6H).
實例425. N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
425a)N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺.此化合物係根據實例417b製成。自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(67毫克，0.31毫莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(102毫克，0.31毫莫耳)，在矽膠上之預備tlc (10% 7N NH3 -MeOH/DCM)之後，獲得 96毫克(61%)標題化合物；MS: 516/518 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 9.25 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.40 (d, 7Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.00-2.90 (m+s, 7H), 2.82 (m, 4H)w1.10-100 (m, 6H).
實例426. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
426a)N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺.此化合物係根據實例417b製成。自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(61毫克，0.28毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(94毫克，0.28毫莫耳)，在矽膠上之預備tlc (10% 7N NH3 -MeOH/DCM)之後，獲得113毫克(78%)標題化合物；熔點88-103℃; MS: 522/524 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 9.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (d, 7Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (d, 7Hz, 1H), 6.68 (d, 7Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.95 (m, 6H), 2.77 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.19 (t, 5Hz, 3H), 1.05 (t, 5Hz, 3H).
實例427. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
427a)7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺.於1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七 圜-8-基胺(119毫克，0.54毫莫耳)在乙腈(25毫升)中之溶液內，添加NCS(80毫克，0.60毫莫耳)，並將混合物加熱至回流，歷經三小時。濃縮混合物，使殘留物溶於二氯甲烷中，並以10%硫代硫酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得115毫克(83%)標題化合物，為黏稠琥珀色油，使用之而無需進一步純化；MS: m/z=254/256 (M+H)+ ,Cl-同位素型式。
427b)N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺.此化合物係根據關於實例417b之程序製成。自7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(70毫克，0.28毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(94毫克，0.28毫莫耳)，在矽膠上之預備tlc (5% MeOH/DCM)之後，獲得51毫克(33%)標題化合物；熔點88-103℃;MS: 556 (M+H)+ , 2Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (d, 7Hz, 1H), 6.77 (d, 7Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.15 (t, 5Hz, 3H), 1.05 (t, 5Hz, 3H).
實例428. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
428a)2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺. 此化合物係根據關於實例417b之程序製成。自7-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(75毫克，0.39毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(111毫克，0.37毫莫耳)，在預備之tlc (20% MeOH/DCM)之後，獲得48毫克(30%)標題化合物；熔點235-245℃(分解)；MS: m/z/=452/454 (M+H)+ ,Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.64 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 7.76 (d, 7Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (t, 7Hz, 1H), 7.11 (t, 7Hz, 1H), 6.88 (d, 8Hz, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
實例429. N-(2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺
429a)N-(2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺.於N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺(53毫克，0.11毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加二異丙基乙胺(30微升)與1-溴基-2-甲氧基乙烷(31微升，0.34毫莫耳)。添加數毫克KI，並將混合物在室溫下攪拌過夜。預備之tlc (1% NH4 OH/10% MeOH/DCM)，獲得28毫克(47%)標題化合物；熔點203-210℃;MS: m/z=531 (M-H)+ ;1 H-NMR (CDCl3 , δ): 7.98 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.36 (d, 6Hz, 1H), 7.28(2, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.73 (d, 8Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.44 (t, 6Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.94 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
實例430. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
430a)N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺.此化合物係根據實例429a之程序製成。自N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(17毫克，0.04毫莫耳)與1-溴基-2-甲氧基乙烷(4微升，0.05毫莫耳)，在預備之tlc (10% MeOH/DCM)之後，獲得10毫克(45%)標題化合物；熔點97-110℃;1 H-NMR (CDCl3 , δ): 7.92 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.88 (d, 8Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.53 (br, 1H), 5.35 (d, 7Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.96 (s. 1H), 3.85 (m, 1H), 3.54 (t, 5Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.68 (t, 5Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
實例431. N-{2-[5-氯基-2-(7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
431a)N-{2-[5-氯基-2-(7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺.此化合物係根據關於實例417b之程序製成。自7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(24毫克，0.09毫莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(32毫克，0.09毫莫耳)，在矽膠上之預備tlc (1% NH4 OH/10% MeOH/DCM)之後，獲得7毫克(14%)標題化合物；MS: m/z=551;1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 9.20 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, 7Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 7H), 2.75 (m, 4H), 1.10-1.00 (m, 6H).
實例432. 2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
432a)2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基苯甲醯胺.此化合物係根據實例429a之程序製成。自2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺(63毫克，0.14毫莫耳)與1-溴基-2-甲氧基乙烷(14微升，0.15毫莫耳)，在矽膠上之預備tlc (1% NH4 OH/10% MeOH/DCM)之後，獲得28毫克(41%)標題化合物；MS: m/z=496/498, Cl-同位素型式；1 H-NMR (DMSO-d6 , δ): 11.63 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, 7Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.12 (t, 7Hz, 1H), 6.83 (d, 7Hz, 1H), 3.65 (br, 2H), 3.41 (br, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.81 (m, 6H).
實例441. N-((1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}甲烷磺醯胺
441a)將(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(4.17克，36.5毫莫耳)添加至圓底燒瓶中，並溶於四氫呋喃(200毫升)中。使燒瓶在0℃下冷卻，接著添加2,4,5-三氯嘧啶(6.08克，33.1毫莫耳)。 形成沉澱物，並將反應物攪拌5分鐘，然後經由兩個注射器同時添加三乙胺(12毫升，83毫莫耳)與氯化甲烷磺醯(4.00毫升，51.7毫莫耳)。5分鐘後，移除外部冷卻，並將內含物於氮大氣下攪拌。45分鐘後，使內容物於二氯甲烷(150毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(150毫升)之間作分液處理。分離液層，並以二氯甲烷(100毫升)萃取水相。以鹽水(100毫升)洗滌有機離份，脫水乾燥(硫酸鈉)，並於37克矽膠上濃縮，及在ISCO藥筒上層析(120克SiO2 ，0-50% EA：己烷)。N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺係以白色固體單離(4.8克，43%)。熔點163-166℃;LCMS (m/e)339 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.04 (s, 1H), 5.91 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.91 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.91 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.32 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.25 (d, 1H, J=12 Hz), 2.13 (d, 1H, J=12 Hz), 1.83 (m, 2H), 1.25-1.48 (m, 4H).
441b)將N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(99毫克，0.29毫莫耳)添加至小玻瓶中，接著為3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(55.0毫克，0.289毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(3毫升)中之溶液。添加1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.10毫升)，並將反應物在120℃下加熱。在攪拌過夜後，添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；150毫克，0.474毫莫耳)，並使反應物冷卻至室溫，接著在真空中，於矽藻土上濃縮，及層析(14克ISCO胺管柱，DCM)，以單離N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并-[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}甲烷- 磺醯胺，為米黃色泡沫物(40毫克，28%)。LCMS (m/e)493 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.92 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.76 (s, 1H), 5.38 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.28 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.64 (m, 3H), 2.57 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.21 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J=7.0 Hz).
實例442. 5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
442a)使2,4,5-三氯嘧啶(978毫克，5.33毫莫耳)溶於四氫呋喃(30毫升)中，接著添加碳酸鉀(1.52克，11.0毫莫耳)。添加2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯胺(1.030克，4.95毫莫耳)，並將反應物於氮大氣下攪拌過夜。使反應物於30毫升水、30毫升二氯甲烷之間作分液處理，並分離。將水層以30毫升二氯甲烷萃取一次，將合併之有機物質以50毫升鹽水洗滌一次，然後以硫酸鈉脫水乾燥。使內容物於矽膠上濃縮，及於ISCO藥筒上層析(120克SiO2 ，0-40% EA：己烷)。(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺係以黃色固體單離(1.40克，80%)。熔點=156-160℃;LCMS (m/e)=355 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.52 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.8 8(t, 4H, J=4.8 Hz), 3.16 (t, 4H, J=4.8 Hz).
442b)將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(104毫克，0.293毫莫耳)添加至小玻瓶中，接著為3- 乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(55.0毫克，0.289毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(3毫升)中之溶液。添加1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.10毫升)，並將反應物在120℃下加熱。6小時後，添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；150毫克，0.474毫莫耳)，並使反應物冷卻至室溫，攪拌過夜，接著在真空中，於矽藻土上濃縮，及層析(2x24克ISCO胺管柱，0-0.5% MeOH: DCM)。產物為約75%純；再層析(2x4克ISCO胺管柱，DCM)，以單離5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺，為米黃色粉末(25毫克，17%)。熔點=157-162℃;LCMS(m/e)509 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.25 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J=9.1 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.89 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.15 (t, 4H, J=4.8 Hz),2.91 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.57 (q, 2H, J=7 Hz), 1.10(t, 1H, J=7 Hz).
實例443. 5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
443a)使2,4,5-三氯嘧啶(1.05克，5.73毫莫耳)溶於四氫呋喃(30毫升)中。添加碳酸鉀(1.18克，8.55毫莫耳)，接著為4-嗎福啉基苯胺(1.017克，5.71毫莫耳)。於攪拌過夜後，添加水(30毫升)與二氯甲烷(30毫升)，分離液相，並將水層以二氯甲烷(30毫升)萃取一次。使合併之有機離份以硫酸鈉脫水乾燥，於矽膠上濃縮，及層析(120克SiO2 ，0-60% EA：己烷)。(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺係以黃色固 體單離(1.29克，70%)。熔點=168-172℃;LCMS (m/e)325 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 9.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J=9.0 Hz), 3.74 (t, 4H, J=4.9 Hz), 3.11 (t, 4H, J=4.9 Hz).
443b)將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(96毫克，0.29毫莫耳)添加至小玻瓶中，接著為3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(52毫克，0.27毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(2.7毫升)中之溶液。添加1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.10毫升)，並將反應物在120℃下加熱。6小時後，使反應物冷卻，並添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；400毫克，1.25毫莫耳)，且將反應物攪拌過夜，接著在真空中，於矽藻土上濃縮，及層析(24克氧化鋁管柱，DCM)。5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺係以黃色粉末單離(40毫克，31%)。熔點=190-194℃;LCMS (m/e)479 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.04 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (d, 1H,J=7.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=2.1, 2.2 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H, J=2.2, 8.3 Hz), 3.81 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.12 (t, 4H, J=4.8 Hz), 2.89 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.57 (q, 2H, J=7 Hz), 1.09 (t, 1H, J=7FJz).
實例444. 5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
444a)使2,4,5-三氯嘧啶(0.960克，5.2毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)中。添加碳酸鉀(1.20克，8.70毫莫耳)，接著為3-嗎福啉基苯胺(0.875克，4.90毫莫耳)。於攪拌過夜後，添加 水(30毫升)與二氯甲烷(30毫升)，分離液相，並將水層以二氯甲烷(30毫升)萃取一次。使合併之有機離份以硫酸鈉脫水乾燥，於矽膠上濃縮，及層析(120克SiO2 ，0-50% EA：己烷)。(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-胺係以灰白色固體單離(1.16克，73%)。熔點=142-145℃;LCMS (m/e)325 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.20 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.88 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.21 (t, 4H, J=4.8 Hz).
444b)將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(96毫克，0.29毫莫耳)添加至小玻瓶中，接著為3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(52毫克，0.27毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(2.7毫升)中之溶液。添加1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.10毫升)，並將反應物在120℃下加熱。6小時後，使反應物冷卻，並添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；400毫克，1.25毫莫耳)，且將反應物攪拌過夜，接著在真空中，於矽藻土上濃縮，及層析(24克氧化鋁管柱，EtOAc-5% MeOH: EtOAc-5% MeOH: DCM)。5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并-[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺係以黃色泡沫物單離(64毫克，49%)。LCMS (m/e)479 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.01 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.14 (dd, 1H, J=2.3, 8.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.92 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 3.89 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.16 (t, 4H, J=4.8 Hz), 2.85 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.57 (q, 2H, J=7 Hz), 1.10 (t, 1H, J=7 Hz).
實例445. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺
445a)將(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(1.10克，9.68毫莫耳)添加至圓底燒瓶中，並溶於四氫呋喃(50毫升)中。使燒瓶在0℃下冷卻，接著添加2,4,5-三氯嘧啶(1.60克，8.72毫莫耳)。形成沉澱物，並將反應物攪拌10分鐘，然後經由注射器同時添加三乙胺(3.00毫升，21.5毫莫耳)與醋酸酐(1.20毫升，12.7毫莫耳)。15分鐘後，移除外部冷卻，並將內容物於氮大氣下攪拌。45分鐘後，使內容物於100毫升DCM與100毫升飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。分離液層，並將水相以100毫升DCM萃取一次。將有機離份以100毫升鹽水洗滌一次，脫水乾燥(硫酸鈉)，接著於8克矽藻土上濃縮，及於ISCO藥筒上層析(120克，0-100% EA：己烷)，且產物係在75%下開始溶離。N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-乙醯胺係以白色固體單離(1.08克，41%)。熔點=222-225℃;LCMS (m/e)303 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.99 (s, 1H), 6.30 (d, 1H, J=7 Hz), 5.69 (d, 1H, J=7.5 Hz), 3.83 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.33(m, 4H).
445b)將N-[(1R,2R)-2,(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-乙醯胺(170.0毫克，0.5607毫莫耳)添加至小玻瓶中，接著為3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(103.0毫克，0.5413毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(7毫升，90毫莫耳)中之溶液。添加1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.20毫升)，並將反應 物在120℃下加熱。4.5小時後，使反應物冷卻至室溫，添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；530毫克，1.68毫莫耳)，並攪拌30分鐘。濾出聚合體，並在真空中移除溶劑。使殘留物溶於DCM中，於矽藻土上濃縮，接著層析(2x12克SiO2 ，ISCO，0-10% (5% NH4 OH: MeOH): DCM)，而得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺，為米黃色固體(170毫克，69%)。熔點=248-250℃;LCMS (m/e)457 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.88 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.77 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 4H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.26 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J=7 Hz).
實例446. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-2,2,2-三氟-乙醯胺
446a)將(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(1.10克，9.68毫莫耳)添加至圓底燒瓶中，並溶於四氫呋喃(50毫升)中。使燒瓶在0℃下冷卻，接著添加2,4,5-三氯嘧啶(1.60克，8.72毫莫耳)。形成沉澱物，並將反應物攪拌10分鐘，然後經由注射器同時添加三乙胺(3.00毫升，21.5毫莫耳)與三氟醋酸酐(1.8毫升，12.9毫莫耳)。15分鐘後，移除外部冷卻，並將內容物於氮大氣下攪拌。45分鐘後，使內容物於100毫升DCM與100毫升飽和碳酸氫鈉溶液之間作分液處理。分離液層，並將水相以100毫升DCM萃取一次。將有機離份以100毫升鹽水洗 滌一次，脫水乾燥(硫酸鈉)，接著於8克矽藻土上濃縮，及在ISCO藥筒上層析(120克，0-100% EA：己烷)，且產物在50%下開始溶離。發現單-與雙-三氟乙醯化作用之混合物。單一溶離份為純單-乙醯化作用，使其濃縮，獲得N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(206毫克，7%)，為白色泡沫物。LCMS (m/e)357 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06 (s, 1H), 7.15 (s, 1Hz), 5.53 (d, 1H, J=7.3 Hz), 4.05 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.42 (m, 4H).
446b)將N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(204毫克，0.571毫莫耳)添加至小玻瓶中，接著為3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(106毫克，0.557毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(7毫升)中之溶液。添加1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.2毫升)，並將反應物在120℃下加熱。7小時後，使反應物冷卻至室溫，添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；530毫克，1.68毫莫耳)，並攪拌30分鐘。濾出聚合體，並在真空中移除溶劑。使殘留物溶於DCM中，接著層析(2x12克SiO2 ，ISCO，0-10% MeOH: DCM)，而得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-2,2,2-三氟-乙醯胺(128毫克，45%)，為米黃色固體。熔點=165℃;LCMS (m/e) 511 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.93 (s, 1H), 5.27 (d, 1H, J=7.4 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.30 (d, 1H, J=11.4 Hz), 2.16 (d, 1H, J=11.7 Hz), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.2-1.6 (m, 8H).
實例447. 3-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-1,1-二甲基-脲
將N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-2,2,2-三氟-乙醯胺(78毫克，0.15毫莫耳)與碳酸鉀(125毫克，0.904毫莫耳)在甲醇(10毫升)中合併，然後在45℃下加熱。於攪拌3.5天後，反應已達到～60%完成。再3天後，混合物已蒸發至乾涸，但當再溶解之物質(DCM: MeOH)藉HPLC測定時，反應已完成。濾出固體後，使混合物再濃縮至乾涸。添加1,4-二氧陸圜(5毫升)，接著為三乙胺(0.2毫升，1.4毫莫耳)與氯化N,N-二甲基胺甲醯(21微升，0.23毫莫耳)，並將反應物於氮大氣下攪拌。於過夜攪拌後，添加0.5毫升DMF，並使混合物音振，以幫助溶解所有內容物。再24小時後，添加氯化N,N-二甲基胺甲醯(50微升，0.5毫莫耳)，並持續攪拌。24小時後，添加氯化N,N-二甲基胺甲醯(50微升，0.5毫莫耳)，伴隨著3毫升二氯甲烷，以幫助溶解，並沖洗燒瓶之側壁。5小時後，於矽藻土上濃縮內容物，且於ISCO管柱上層析，以10% (5% NH4 OH: MeOH): DCM溶離。產物於10%極性溶劑混合物下溶離，並收集，及濃縮，而得3-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-1,1-二甲基-脲(52毫克，70%)，為黃色薄膜。LCMS (m/e)486 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.85 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.08 (d, 1H, J=7.1 Hz), 4.85 (d, 1H, J=7.2 Hz), 3.82 (m, 1H),3.71 (m, 1H), 2.94 (m, 5H), 2.68 (s, 6H), 2.62 (m, 7H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 5H), 1.12 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例448. 2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
將(R)-3-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(82毫克，0.30毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(81毫克，0.27毫莫耳)及1,4-二氧陸圜中之4.00M氯化氫(0.20毫升)在2-甲氧基乙醇(2.5毫升)中合併，並在120℃下加熱。兩小時後，使混合物冷卻至室溫，然後以10毫升乙醚稀釋。形成固體與膠質之混合物，其為難處理的，因此，將混合物再以10毫升DCM稀釋，並添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；0.64克，2.0毫莫耳)，且攪拌4小時，然後過濾，及在真空中濃縮，而得白色固體，使其溶於DCM/MeOH中，及層析(ISCO，2x12克，0-5% MeOH: DCM)，而得2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺(72毫克，49%)，為白色固體。熔點=188-191℃; LCMS (m/e) 535 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.07 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=7.8, 8.0 Hz), 7.28 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J=7.4, 7.7 Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.88 (s, 1H), 4.40 (br m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.04 (d, 3H, J =4.8 Hz), 2.85 (m, 8H), 2.7 (m, 3H).
實例449. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
將(R)-3-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(82毫克，0.30毫莫耳)、N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(95毫克，0.28毫莫耳)及1,4-二氧陸圜中之4.00M氯化氫(0.20毫升)在2-甲氧基乙醇(2.5毫升)中合併，並在120℃下加熱。兩小時後，使混合物冷卻至室溫，然後以10毫升乙醚稀釋。形成固體與膠質之混合物，其為難處理的，因此，使混合物再以10毫升DCM稀釋，並添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；0.75克，2.37毫莫耳)，攪拌4小時，然後過濾，及在真空中濃縮，而得油，使其層析(ISCO，2x12克，0-5% MeOH: DCM)。以5% MeOH溶離產物，而得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(145毫克，90%)，為灰白色泡沫物。LCMS (m/e)577 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.92 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.88 (s, 1H), 5.42 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.41 (br s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (t, 1H, J=4.5 Hz), 3.50 (t, 1H, J=4.5 Hz), 3.22 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 7H), 2.79 (s, 3H), 2.5-2.8 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.36 (m, 4H).
實例450. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺 基}-環己基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
將N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(776毫克，2.17毫莫耳)添加至小玻瓶中，接著為3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(447毫克，2.03毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(15毫升)中之溶液。添加1,4-二氧陸圜中之4.00M氯化氫(1.1毫升)，並將反應物在120℃下加熱。3小時後，使反應物冷卻至室溫，並添加85毫升醚。形成HCl鹽，為油狀物，並非固體，因此，藉由添加MeOH與DCM使其再溶解。接著添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；2.45克，7.7毫莫耳)，並攪拌1小時，且過濾，然後濃縮。使殘留物溶於DCM中，接著層析(2x12克SiO2 ，ISCO，0-10% MeOH: DCM)，而得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(414毫克，38%)，為米黃色固體。熔點=180-182℃;LCMS (m/e)541 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.92 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.04 (d. 1H, J=8.5 Hz), 6.81 (s, 1H), 5.22 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.0 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (t, 1H, J=5.5 Hz), 3.36 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.2-1.5 (m, 4H).
實例451. N*4*-((1R,2R)-2-胺基-環己基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
使N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(313毫克，0.578毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，並添加水中之1.0M氫氧化鉀(3.0毫升)。將反應物在60℃下加熱7小時，此時藉HPLC，反應已達完成。使反應物冷卻，然後倒入30毫升飽和碳酸氫鈉-20毫升水中，接著以4x50毫升DCM萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得胺，為灰白色薄膜(260毫克，100%)。LCMS (m/e)445 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.89 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.79 (s, 1H), 5.14 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.75 (m, 6H), 2.58 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.32 (m, 6H).
實例452. 2,2,2-三氟-乙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺
使N*4*-((1R,2R)-2-胺基-環己基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺溶於二氯甲烷(5毫升)中，並添加三乙胺(0.15毫升，1.1毫莫耳)，接著為氯化2,2,2-三氟乙烷磺醯(0.025毫升，0.23毫莫耳)。於氮大氣及室溫下攪拌45分鐘，然後在10毫升飽和碳酸氫鈉與10毫升DCM之間分配。分離並以3X10毫升DCM萃取水層。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。所形成之油係於磺酸樹脂藥筒上純化，以甲醇洗滌，以氨/甲醇溶離。在真空中濃縮，自DCM再濃縮，獲得油狀物。於矽膠(0-10% MeOH: DCM，12克SiO2)上之後 續純化，獲得2,2,2-三氟-乙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺(55毫克，53%)，為無色薄膜。LCMS (m/e)591 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.88 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.97 (s, 1H), 5.36 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.31 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.61 (q, 2H, J=9.0 Hz), 3.55 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.9 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 2.17 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.34 (m, 4H).
實例453-455係類似實例452，以經適當取代之氯化磺醯取代氯化三氟乙烷磺醯而製成。
實例453.乙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺
以32%產率單離，為褐色泡沫物。LCMS (m/e)537 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.91 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.77 (s, 1H), 5.46 (d, 1H, J=7.9 Hz), 5.00 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.6-3.1 (m, 11H), 2.21 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.37 (m, 5H), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例454.環丙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺
以41%產率單離，為灰白色泡沫物。LCMS (m/e)549 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.91 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.77 (s, 1H), 5.39 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.30 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.75 (m, 6H), 2.24 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 1.19 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.72 (m, 1H).
實例455.丙烷-2-磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺
以11%產率單離，為白色薄膜。LCMS (m/e)551 (M+1));1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.91 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.79 (s, 1H), 5.44 (d, 1H, J=7.7 Hz), 5.01 (d, 1H, J=7.0 Hz), 3.87 (m, 1H), 3.54 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.7-2.95 (m, 12H), 2.20 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.38 (m, 4H), 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz).
實例456與457.2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氫-N-甲基-苯甲醯胺與2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲酸異丙酯
將12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺(101毫克，0.435毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(0.140克，0.443毫莫耳)及10-樟腦磺酸(0.141克，0.607毫莫耳)在異丙醇(4毫升)中合併，並以微波照射加熱至120℃，歷經總共1.5小時。將混合物以巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；0.45克，1.4毫莫耳)處理，並攪拌30分鐘，在真空中濃縮，及層析(ISCO 2X12克SiO2 ， 0-10% MeOH: DCM)。醯胺產物係以10% MeOH溶離，而酯係先在～8% MeOH中溶離。2-(5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以黃色固體單離(95毫克，43%)。熔點=233-236℃;LCMS (m/e)511 (M+1);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 9.30 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-1-基胺基}-3-氟-苯甲酸異丙酯係以黃色泡沫物單離(15毫克，6%)。LCMS (m/e)540 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J=9.5, 10.1 Hz), 7.0-7.2 (m, 3H)6.84 (m, 2H), 5.24(七重峰，1H, J=6.3 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.34 (s, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.33 (d, 6H, J=6.3 Hz).
實例458.(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯
458a)將2,4,5-三氯嘧啶(335毫克，1.83毫莫耳)、外消旋3-內向-胺基雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-內向-羧酸乙酯鹽酸鹽(335毫克，1.54毫莫耳)及碳酸鉀(712毫克，5.15毫莫耳)在四氫呋喃(15毫升，180毫莫耳)中合併，並於氮大氣下攪拌。45小時後，以水(50毫升)稀釋混合物，然後以3X50毫升DCM 萃取。將有機萃液以鹽水(80毫升)洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在真空中濃縮，及層析(ISCO40克，SiO2 ，0-15%EA:己烷)，獲得(2-內向,3-內向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯(276毫克，55%)，為白色固體。熔點=100-102℃;LCMS (m/e)328 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.97 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.36 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.28 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J=7.1 Hz).
458b)於圓底燒瓶中，將(2-內向,3-內向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯2-羧酸乙酯(263毫克，0.801毫莫耳)與3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(179毫克，0.812毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(10毫升)中合併，添加1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.4毫升)，並將混合物在115℃下加熱3小時。使反應物冷卻，產生固體，將其以50毫升無水醚稀釋，及藉過濾收集固體。於乾燥時，產物為膠黏固體，因此，將其轉移至具有60毫升甲醇之RBF中，以巨孔性碳酸酯樹脂(0.5克，1.6毫莫耳)處理，過濾，並收集。在真空中濃縮，獲得(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯(316毫克，77%)，為油性泡沫物，~85%純度，藉HPLC。LCMS (m/e)512 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.22 (m, 1H), 3.25 (m, 4H), 1.63 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.46 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz).
實例459.(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
使(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯(316毫克，0.617毫莫耳)溶於甲醇(5毫升)中，並添加水中之1.0M氫氧化鉀(1.0毫升)。4小時後，使溶液以10% NH4Cl(10毫升)酸化，及以4X20毫升DCM萃取。HPLC與LCMS顯示酸與甲酯之混合物.。使粗製物質再溶解於5毫升二氧陸圜中，並添加1毫升1M KOH。5小時後，HPLC顯示完成水解作用。將此物質倒入20毫升10% NH4Cl: 20毫升DCM中。以1N HCl調整pH值至pH 6，獲得乳化液。靜置過夜，獲得一些分配作用，故分離液層，且將水溶液以3X10毫升DCM萃取。將具有泥狀乳化液之有機層以水(20毫升)稀釋，但未發生分配作用。使乳化液在真空中濃縮，與甲苯一起共沸，獲得1.2克固體。將此產物之一半用於下一反應中，無需純化。使粗製之(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基[-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(150毫克，0.31毫莫耳)懸浮於DMF與4-甲基嗎福啉(0.50毫升，4.5毫莫耳)中，冷卻至0℃，並添加甲苯中之1.00M氯甲酸異丙酯(1.0毫 升)。30分鐘後，添加甲醇中之2.00M氨(0.80毫升)，將反應物攪拌30分鐘，然後添加碳酸氫鈉水溶液(3毫升)。將混合物於矽藻土上過濾，及在真空中濃縮。藉RP-HPLC純化(7-27%乙腈：水)，接著以巨孔性碳酸酯樹脂形成自由態鹼，而得(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(37毫克，25%)，為白色固體。熔點=183-186℃;LCMS (m/e)483 (M+1);1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ 7.76 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.31 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.1-3.4 (m, 13H), 2.90 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 1.50 (m, 2H).
實例460. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
使1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(271毫克，1.53毫莫耳)與3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(425毫克，1.28毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(10毫升)中合併，並添加1,4-二氧陸圜中之4.00M氯化氫(1.0毫升)。使反應物溫熱至120℃，歷經6小時，接著使反應物冷卻至室溫，歷經1小時，然後添加巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；2.2克，6.95毫莫耳)，並於室溫下攪拌1小時，過濾，接著在真空中濃縮，而得油狀物。使此物質於ISCO管柱上層析(40克，0-15% (5% NH4 OH: MeOH): DCM，矽藻土乾裝填)。產物以15%極性溶劑溶離係為不純，故使其藉RP-HPLC純化 (5-25%乙腈：水)。濃縮純淨物質，接著以巨孔性碳酸酯樹脂形成自由態鹼，而得3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(13毫克，2%)，為橘色薄膜。LCMS (m/e)472 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.45 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.91 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.72 (d, 3H, J=4.6 Hz), 2.68 (s,3H).
實例461. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
461a)將7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(215毫克，0.967毫莫耳)置於可密封小玻瓶中，懸浮於乙腈(10毫升)中，然後，添加(S)-2-三氟甲基-環氧乙烷(130微升，1.5毫莫耳)，接著為巨孔性碳酸酯樹脂(3.16毫莫耳/克裝填量；0.810克，2.56毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌24小時，過濾，及在真空中濃縮，而得(S)-1,1,1-三氟-3-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-丙-2-醇，為橘色油(316毫克，97%)，使用之而無需進一步純化。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.67 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.6-3.0 (m, 10H);19 F-NMR (CDCl3 , 376 MHz)δ-78.7 (s).
461b)使(S)-1,1,1-三氟-3-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-丙-2-醇(316毫克，0.95毫莫耳)溶於10毫升甲醇中，添加10% Pd/C 50%潤濕(5:45:50，鈀：碳黑： 水，0.105克)，並將混合物於氫大氣(氣瓶)下攪拌過夜。使用甲醇經過矽藻土過濾，獲得(S)-3-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(268毫克，93%)，使用之而無需進一步純化。將2-甲氧基乙醇(4毫升)中之(S)-3-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(88毫克，0.29毫莫耳)、N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(101毫克，0.298毫莫耳)及10-樟腦磺酸(0.10克，0.43毫莫耳)在微波小玻瓶中，於120℃下加熱總共4小時。將淡褐色溶液以3毫升飽和重碳酸鹽溶液稀釋，而造成懸浮液，將其添加至12毫升飽和重碳酸鹽溶液中，將其充分混合，然後過濾，藉HPLC，以～80%純度獲得產物(93毫克)。自醚研製，獲得油，故將物質洗液藉RP-HPLC純化(10-30%乙腈：水)，接著以巨孔性碳酸酯樹脂形成自由態鹼，獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺，為灰白色固體(81毫克，46%)。熔點=122-127℃;LCMS (m/e)608 (M+1);1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.4-3.7 (m, 6H), 3.25 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.2-1.6 (m, 5H).
實例462. (S)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇
將(S)-3-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(88毫克，0.29毫莫耳)、(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(0.104克，0.292毫莫耳)及10-樟腦磺酸(0.10克，0.43毫莫耳)在微波小玻瓶中，於120℃下加熱總共5小時，然後在140℃下1.5小時。將深褐色溶液添加至經攪拌之飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)中，攪拌5分鐘，接著移除上層清液，並將固體與10毫升水一起攪拌。使此等固體藉RP-HPLC純化(10-30%乙腈：水)，然後以巨孔性碳酸酯樹脂形成自由態鹼，而得(S)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇，為黃色固體(64毫克，36%)。熔點=95-102℃;LCMS (m/e)624 (M+1);1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz)δ 7.93 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.85 (m, 10H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (m, 2H).
實例471. N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺鹽酸鹽
471a)2-氟基-4-硝基苯甲酸甲酯之合成.於500毫升圓底燒瓶中，個別添加2-氟基-4-硝基苯甲酸(11.68克，63.1毫莫耳)、甲苯(200毫升)及甲醇(30毫升)。然後，在室溫下逐滴添加乙醚中之三甲基矽烷基重氮甲烷(2M)(38毫升，76毫莫耳)，歷經30分鐘。接著，將溶液攪拌1小時。然後於真空下移除溶劑，而得黃色固體。使殘留溶劑與甲醇(100毫升) 共蒸發，而得12.52克黃色固體(100%產率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.28 (d, 1H, J=7.58 Hz), 8.10-8.22 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
471b)8-硝基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯-5-酮之合成.於300毫升圓底燒瓶中，個別添加2-氟基-4-硝基苯甲酸甲酯(12.52克，63毫莫耳)、N-甲基乙二胺(4.82克，65毫莫耳)、DMF(200毫升)及K2 CO3 (10.49克，76毫莫耳)。然後，將反應混合物加熱至90℃，歷經18小時。使反應物冷卻至室溫。接著，將混合物傾倒在冰上，並攪拌一小時。然後過濾固體，且以水洗滌。於真空下移除殘留水過夜。使固體以乙醚與甲醇(9/1)進行分液處理。過濾固體，及洗滌，而得9.20克鮮明黃色固體(41.6%產率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.50 (bs, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 3.23.38 (m, 4H), 2.90 (s, 2H)
471c)8-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯-5-酮之合成.於500毫升圓底燒瓶中，添加8-硝基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯-5-酮(6.70克/30.3莫耳)、10%Pd/C(1.30克，觸媒)及乙醇(300毫升)。將非均質混合物在真空下抽氣，並經由氣瓶裝填氫氣。將此擬案重複三次。然後，將反應物於室溫下，在氫氣瓶中攪拌18小時。添加DMF(300毫升)，將混合物加熱至50℃，歷經一小時。接著，使內容物經過矽藻土過濾，及以回流之甲醇洗滌。然後，在真空下移除溶劑，而得4.33克褐色固體(75%產率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-7.69 (bs, 1H), 7.18 (d, 1H, J=10.34 Hz), 6.09 (dd, 1H, JJ=8.34, 2.02 Hz), 6.04 (d, 1H, J=2.02 Hz), 5.40 (s, 2H), 3.12 (bs, 4H), 2.70 (s, 3H)
471d)8-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯之合成.於1升圓底燒瓶中，添加8-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯-5-酮(4.33克，22.6毫莫耳)與二氧陸圜(300毫升)。然後，將混合物加熱至60℃。逐滴添加乙醚中之5M硼烷硫化二甲烷複合物(40毫升，200毫莫耳)，歷經三十分鐘。將反應物加熱至回流，歷經18小時。於冷卻至室溫後，將反應內容物添加至正在攪拌之甲醇溶液(300毫升)中，並攪拌一小時。然後於真空下移除溶劑，而得膠黏殘留物。使殘留物以甲醇(20毫升)進行分液處理，並在室溫下添加至6N HCl(40毫升)中。然後，將混合物加熱至回流，歷經一小時。使混合物冷卻至室溫，且以醋酸乙酯(1X200毫升)萃取。以50%NaOH使水溶液鹼化至pH8，並以醋酸乙酯(2X250毫升)萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及汽提至乾涸。產物(2.58克，64%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇中之氨(在甲醇中之2%至25%氨)作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-6.90 (d, 1H, J=7.83 Hz), 6.30 (s, 1H), 6.21 (dd, 1H, JJ=7.83, 2.02) 3.83 (s, 2H), 3.47 (s, 2H) 3.03-3.08 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
471e)N,N-(2-硝基苯基)-雙-甲烷磺醯胺之合成.於500毫升圓底燒瓶中，添加2-硝基苯胺(9.53克，67.6毫莫耳)與吡啶(250毫升)。於氮氣下逐滴添加氯化甲烷磺醯(27.5毫升，338毫莫耳)，歷經30分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後，在真空下移除溶劑，而得褐色固體。接著，使固體溶於二氯甲烷(500毫升)中。將二氯甲烷溶液以1N HCl(300毫升)、水(300毫升)及鹽水(200毫升)洗滌。然後，使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥。過濾固體，並以二氯甲烷(150毫升)洗滌。汽提溶劑，而得暗色固體(15.00克，84%產率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.18 (d, 1H), 7.75-7.90 (m, 2H), 3.57 (s, 6H)
471f)N-(2-硝基苯基)-甲烷磺醯胺之合成.於500毫升圓底燒瓶中，添加N,N-(2-硝基苯基)-雙-甲烷磺醯胺(15.00克，56.7毫莫耳)與THF(200毫升)。在氮氣下添加THF中之1M氟化四丁基銨(55毫升，55毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。使反應物以醋酸乙酯(500毫升)與水(200毫升)進行分液處理。分離有機層，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾固體，且以醋酸乙酯洗滌。使有機物質濃縮至乾涸。所要之產物(5.70克，47%產率)係經由管柱層析，使用己烷與醋酸乙酯作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-9.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 1H), 3.24 (s, 3H)
471g)N-(2-胺基-苯基)-甲烷磺醯胺之合成.於500毫升圓底燒瓶中，添加N-(2-硝基-苯基)-甲烷磺醯胺(5.70克，26.4毫莫耳)、乙醇(250毫升)及10% Pd/C(1.10克)。將反應物抽氣，並經由氣瓶裝填氫氣三次。將混合物在室溫下攪拌18小時。使固體經過矽藻土過濾，且以甲醇(200毫升)洗滌。在真空下移除溶劑，而得白色固體(5.00克，100%產率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.70 (bs, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 5.10 (bs, 2H), 2.90 (s, 3H)
471h)N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺之 合成.於50毫升圓底燒瓶中，添加N-(2-胺基-苯基)-甲烷磺醯胺(2.00克，10.7毫莫耳)、2,4,5-三氯嘧啶(6克，32.6毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃，歷經3小時。使反應物以醋酸乙酯與水進行分液處理。分離有機層，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾固體，及以醋酸乙酯洗滌。在真空下移除溶劑。產物(1.30克，36%產率)係經由管柱層析，使用己烷與醋酸乙酯作為溶離劑而單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-9.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.23-7.40 (m, 1H), 3.00 (s, 3H)
471i)N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺鹽酸鹽之合成：於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加8-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯(0.33克，2毫莫耳)、2-甲氧基乙醇(6毫升)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(0.60克，1.8毫莫耳)、二氧陸圜中之4M HCl(1毫升，4毫莫耳)。將反應物加熱至回流，歷經3小時。於冷卻至室溫後，過濾固體，並以冷2-甲氧基乙醇洗滌，而得白色固體(0.60克，70%產率)。NMR 1H-(DMSO)-δ-9.32 (s, 1H), 8.99 (bs, 2H), 8.90 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=6.82 Hz), 7.45 (d, 1H, 7.58 Hz), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=8.59), 4.05 (bs, 2H), 3.17 (bs, 2H), 3.10 (bs, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LCMS (ESI+)510.14 (M+H); 270-274℃.
實例472.{8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4- 基}-醋酸甲酯
{8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸甲酯之合成.於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺鹽酸鹽(53毫克，0.11毫莫耳)、溴醋酸甲酯(0.010毫升，0.11毫莫耳)、四氫呋喃(5毫升)及Hunig氏鹼(0.2毫升，1.2毫莫耳)。接著，將反應物加熱至70℃，歷經5小時。然後，在真空下移除溶劑。產物(25毫克，41%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-8.04 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=7.33 Hz), 07.61 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=7.08 Hz), 7.02-7.35 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.34 Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.82 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.02 (bd, 2H, J=4.65 Hz), 2.96 (bd, 2H, J=5.31 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LCMS (ESI+) 546.31 (M+H)；熔點=106-124℃.
實例473.醋酸2-{8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯
醋酸2-{8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯之合成.產物(15毫克，24%產率)係按實例472中所述單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.20-7.25 (bs, 1H), 6.93-7.08 (m, 2H), 694 (s, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). LCMS (ESI+)560.12 (M+H)；熔點=86-120℃.
實例474. N-{2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺之合成
N-{2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺之合成.產物(30毫克)係按實例472中所述單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-8.06 (s, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LCMS (ESI+)552.41 (M+H)；熔點=95-161℃(起泡).
實例475. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-環己基}-甲烷磺醯胺之合成.於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加8-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯(0.33克，2毫莫耳)、甲氧基乙醇(6毫升)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(0.51克，1.1.5毫莫耳)、二氧陸圜中之4M HCl(1毫升，4毫莫耳)。將反應物加熱至回流，歷經3小時。於冷卻至室溫後，在真空下接著移除溶劑，而得黃色固體。 產物(0.53克，74%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇中之氨(在甲醇中之2%至30%氨)作為溶離劑而單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-9.02 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.16 (bs, 2H), 6.93 (d, 1H, J=7.58), 6.67 (d, 1H, J=7.58 Hz), 3.80-3.90 (bm, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.30-3.40 (bm, 1H), 3.17 (d, 1H, 5.2 Hz), 2.92 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.95-2.12 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.15-1.48 (m, 4H). LCMS (ESI+)480.13 (M+H)；熔點=153-206℃.
實例476.醋酸2-{8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯
醋酸2-{8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-12,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯之合成.於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加N-{(1R,2R)2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(90毫克，0.19毫莫耳)、醋酸2-溴乙酯(36毫克，0.21毫莫耳)、三乙胺(0.3毫升，2.1毫莫耳)、KI(10毫克，觸媒)及DMF(5毫升)。將反應物加熱至70℃，歷經18小時。在真空下移除溶劑，而得褐色固體。所要之產物(64毫克，54%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.94 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.37 (d, 1H, J=7.58 Hz), 5.31 (d, 1H, J=7.58 Hz), 4.20 (t, 2H, J=5.81 Hz), 3.85-4.00 (m, 3H), 3.15-3.30 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (t, 2H, J=6.13 Hz), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 4H)LCMS (ESI+)566.41 (M+H)；熔點=110-142℃.
實例477. N-{(1R,2R)2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
N-{(1R,2R)2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺之合成.產物(58毫克，61%產率)係按實例472中所述單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-9.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.84 Hz, 7.01 (d, 1H, J=8.84 Hz), 6.72 (d, 1H, J=7.58 Hz), 4.26 (s, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.95-2.12 (m, 2H), 1.65-180 (m, 2H), 1.20-1.45 (m, 4H)LCMS (ESI+)558.14 (M+H)；熔點=160-164℃.
實例478. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺之合成.於25毫升圓底燒瓶中，添加醋酸2-{8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯(50毫克，0.09毫莫耳)、二氧陸圜(5毫升)及1M LiOH(1毫升， 1毫莫耳)，並在室溫下攪拌18小時。然後，以1N HCl使反應物酸化至pH 2。在真空下移除溶劑，而得白色固體。所要之產物(10毫克，21%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇中之氨作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.04 (d, 1H, J=7.83 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (d, 1H, J=5.73 Hz), 5.29 (s, 1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J=5.31 Hz), 3.15-3.30 (m, 1H), 2.99 (bs, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J=5.30 Hz), 2.10-2.30 (m, 2H) ,1.75-1.90 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 4H)LCMS (ESI+)524.38 (M+H)；熔點=181-190℃.
實例479. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-環己基}-甲烷磺醯胺之合成.產物(18毫克，24%產率)係按實例476中所述單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.06 (bs, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.47 (d, 2H, J=4.72 Hz), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 4H), 0.70-0.90 (m, 1H), 0.59 (d, 2H, J=5.40 Hz), 0.19 (d, 2H, J=4.80 Hz). LCMS (ESI+)534.38 (M+H)；熔點=175-210℃.
實例480. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺 基]-環己基}-甲烷磺醯胺
N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺之合成.產物(30毫克，40%產率)係按照如實例472中所述之擬案，以泡沫狀固體單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.95(s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.80-3.92 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.06 (bs, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 4H), LCMS (ESI+)518.09 (M+H).
實例481. 8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸二甲基醯胺
8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸二甲基醯胺之合成.產物(30毫克，50%產率)係按照如實例476中所述之擬案單離。NMR 1H (CDCl3 )-7.93 (s, 1H), 7.11 (bs, 2H), 6.94 (bs, 1H), 6.87 (bs, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 1H)3.12-3.17 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.30-1.50 (m, 4H). LCMS (ESI+)551.40 (M+H)；熔點=110-114℃.
實例482. N-(1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺之合成.產物(72毫克，63%產率)係按照如實例472中所述之擬案單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.48 (d, 1H, J=7.58 Hz), 5.35 (d, 1H, J=7.50 Hz), 4.55 (s, 2H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.81 (bs, 2H), 3.18-3.32 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.16-2.32 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 4H). LCMS (ESI+)574.40 (M+H)；熔點=112℃(起泡)
實例483. 2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
483a)2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽之合成：於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加8-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯(0.33克，2毫莫耳)、2-甲氧基乙醇(6毫升)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(0.53克，1.8毫莫耳)、二氧陸圜中之4M HCl(1毫升，4毫莫耳)。將反應物加熱至回流，歷經3小時。於冷卻至室溫後，過濾固體，及以冷2-甲氧基乙醇洗滌，而得白色固體(0.48克，56%產率)。LCMS (ESI+)438.10 (M+H).
483b)2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺之合成.於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮 七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(70毫克，0.15毫莫耳)、氯化甲烷磺醯(21毫克，0.21毫莫耳)、三乙胺(0.3毫升，2.1毫莫耳)及THF(5毫升)，將混合物在室溫下攪拌72小時。於真空下移除溶劑。產物(20毫克，26%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-11.11 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J=8.59 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=8.83 Hz), 7.44 (t, 1H, J=8.08 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.33 Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.83 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.21 (bs, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J=4.80 Hz), 3.11 (t, 2H, J=4.80 Hz), 3.03 (d, 3H, J=5.20 Hz), 2.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LCMS (ESI+)516.10 (M+H)；熔點=200-207℃.
實例484. 2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺之合成.產物(315毫克，46%產率)係按照如實例483b中所述之擬案單離。按照如實例473中所述之程序，獲得315毫克所要之產物。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-11.07 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J=8.59 Hz, 7.40-7.53 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.05 (d, 2H, J=7.58 Hz), 6.97 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J=5.56 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.92-3.07 (bm, 7H), 2.79 (s, 3H), 2.65 (t, 2H, J=5.53H)LCMS (ESI+)496.40 (N+H)；熔點=172-174℃.
實例485. 2-{5-氯基-2-[4-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
485a)醋酸2-{8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯之合成：於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(105毫克，0.19毫莫耳)、醋酸2-溴乙酯(36毫克，0.21毫莫耳)、三乙胺(0.3毫升，2.1毫莫耳)、KI(10毫克，觸媒)及DMF(5毫升)。將反應物加熱至70℃，歷經18小時。在真空下移除溶劑，而得褐色固體。所要之產物(10毫克，10%)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇作為溶離劑而單離。LCMS (ESI+)524.42 (M+H)
485b)2-{5-氯基-2-[4-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺之合成.產物(2.4毫克，26%產率)係按照如實例478中所述之擬案，以泡沫物單離。NMR 1H-(CDCl3)-δ-11.10 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J=8.34 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.00-7.15 (m, 4H), 5.20-5.60 (bm, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.74 (t, 2H, J=4.05 Hz), 3.10 (bs, 4H), 3.04 (d, 3H, J=4.60 Hz), 2.81 (s, 3H), 2.76 (t, 2H, J=4.05 Hz). LCMS (ESI+)482.38
實例486. 2-{5-氯基-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺之合成.產物(22毫克，28%產率)係按照如實例483b中所述之擬案單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-11.10 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=8.08), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=7.58 Hz), 6.70-6.85 (m, 2H), 6.18-6.30 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.04 (d, 3H, J=4.60 Hz), 2.87 (s, 3H). LCMS (ESI+)532.40 (M+H)；熔點=104℃(泡沫物).
實例487. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺之合成.產物(48毫克，48%產率)係按照如實例483b中所述之擬案單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-11.07 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.33 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.02-7.20 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.24 (bs, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.39 (bs, 2H), 2.95-3.10 (m, 7H), 2.80 (s, 3H), 2.30 (s, 1H).LCMS (ESI+)476.40 (M+H)；熔點=181-185℃.
實例488. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯 胺之合成.產物(2.6毫克，5%產率)係按照如實例483b中所述之擬案，以泡沫狀固體單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-8.66 (d, 1H, J=8.33 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.02-7.20 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.24 (bs, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.39 (bs, 2H), 2.95-3.10 (m, 9H), 2.80 (s, 3H), 2.34 (s, 2H). LCMS (ESI+)514.13 (M+H)
實例489. 8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸二甲基醯胺
8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸二甲基醯胺之合成.產物(78毫克，95%產率)係按照如實例483b中所述之擬案單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-11.08 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=8.33 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.40 (t, 1H, J=8.33 Hz), 7.00-7.20 (m, 3H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (bs, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.49 (bs, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.03 (d, 3H, J=4.53 Hz), 2.84 (s, 6H), 2.82 (s, 3H). LCMS (ESI+)509.40 (M+H)；熔點=108℃(泡沫物).
實例490. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
490a)8-第三-丁氧羰基胺基-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸第三-丁酯之合成.於500毫升圓底燒瓶中，個別添加8-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜烯(1.50克，8.47毫莫耳)、二碳酸二-第三-丁酯(4.00克，18.6毫莫耳)、THF(50毫升)及碳酸鉀(3.50克，25.4毫莫耳)。 將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物以水(100毫升)進行分液處理，並以醋酸乙酯(3X100毫升)萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。然後過濾固體，且以醋酸乙酯洗滌。所要之產物(2.43克，98%產率)係經由管柱層析，使用己烷與醋酸乙酯作為溶離劑而單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-9.19 (bs, 1H), 7.12 (bs, 1H), 6.85-7.04 (m, 2H), 4.20 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.84-3.00 (bd, 2H,旋轉異構物),2.79 (s, 3H),1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)
490b)7-溴基-8-第三-丁氧羰基胺基-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸第三-丁酯之合成.於200毫升圓底燒瓶中，添加8-第三-丁氧羰基胺基-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸第三-丁酯(5.00克，13.2毫莫耳)與DMF。分次添加N-溴基琥珀醯亞胺(2.88克，16.2毫莫耳)，歷經15分鐘。將反應物在室溫下攪拌過夜。添加二氯甲烷(500毫升)。將有機層以水(100毫升)，隨後以鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥。過濾固體，並以二氯甲烷洗滌。接著，在真空下移除有機物質，而得褐色固體。所要之產物(5.20克，86%產率)係經由管柱層析，使用己烷與醋酸乙酯作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.84 (bs, 1H), 7.40 (bs, 0.3H,旋轉異構物),7.26 (bs, 0.7H,旋轉異構物),6.96 (bs, 1H), 4.33 (bs, 0.6H,旋轉異構物),4.26 (s, 1.4H,旋轉異構物),3.61 (bs, 2H), 2.92-3.03 (m, 5H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
490c)7-第三-丁氧羰基胺基-8-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼陸圜-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b][1,4]二氮七圜烯-1-羧酸第 三-丁酯之合成.於25毫升具有冷凝器之圓底燒瓶中，添加7-溴基-8-第三-丁氧羰基胺基-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸第三-丁酯(478毫克，1.0毫莫耳)、醋酸鈀(II)(12毫克，0.05毫莫耳)、2-(二環己基膦基)聯苯(70毫克，0.2毫莫耳)及雙(新戊基乙醇酸基)二硼(0.983克，4.3毫莫耳)。將合併之固體以氮滌氣10分鐘。個別添加二氧陸圜(8毫升)與三乙胺(0.6毫升，4.3毫莫耳)。然後，將反應物加熱至回流，歷經一小時。於冷卻至室溫後，在真空下接著移除溶劑，而得褐色固體。所要之產物(400毫克，87%產率)係經由管柱層析，使用己烷與醋酸乙酯作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-8.93 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.64 (bs, 0.5H,旋轉異構物),7.57(bs, 0.5H,旋轉異構物),4.41(bs, 0.5H,旋轉異構物),4.31(bs, 0.5H,旋轉異構物),3.81 (bs, 4H), 3.58-3.65 (bm, 2H), 3.03-3.15 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.93 (s, 6H)
490d)7-第三-丁氧羰基胺基-8-羥基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b][1,4]二氮七圜烯-1-羧酸第三-丁酯之合成.於25毫升圓底燒瓶中，添加7-第三-丁氧羰基胺基-8-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧硼陸圜-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b][1,4]二氮七圜烯-1-羧酸第三-丁酯(3.80克，7.8毫莫耳)與THF(100毫升)。在0℃下添加30%過氧化氫(15毫升)。然後，將反應物於室溫下攪拌3小時。添加二氯甲烷(125毫升)。將有機層以10%Na2 S2 O3 水溶液(200毫升)，接著以鹽水洗滌。使有機物質以硫酸鎂脫水乾燥。過濾固體，並以二氯甲烷洗滌。接著，在真空下移除有機物質，而得紫色油。所要之產物(2.00克，65%產 率)係經由管柱層析，使用己烷與醋酸乙酯作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.80(bs, 0.5H,旋轉異構物),7.0(bs, 0.5H,旋轉異構物),6.85 (bs, 1H)6.0 (bs, 2H), 4.25(s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.80-2.92 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)
490e)8-甲氧基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮七圜-7-基胺之合成.於25毫升圓底燒瓶中，添加7-第三-丁氧羰基胺基-8-羥基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b][1,4]二氮七圜烯-1-羧酸第三-丁酯(0.45克，1.15毫莫耳)、硫酸二甲酯(0.2毫升)、丙酮(20毫升)、水(1毫升)及碳酸鉀(0.47克，3.45毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使反應混合物以二氯甲烷(150毫升)與水(50毫升)進行分液處理。分離有機層，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾固體，且以醋酸乙酯洗滌。在真空下移除溶劑，而得灰白色固體。使固體溶於二氯甲烷(3毫升)中。添加三氟醋酸(1.5毫升)，並攪拌18小時。使反應物濃縮至乾涸。使所形成之固體與二氯甲烷(3X20毫升)共蒸發。所要之產物(125毫克，53%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇中之氨作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.20 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.0-4.40 (m, 5H), 3.20-3.37 (m, 4H), 2.88 (s, 3H)
490f)8-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮七圜-7-基胺.於25毫升圓底燒瓶中，添加8-甲氧基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮七圜-7-基胺(125毫克，0.6毫莫耳)、2-溴乙基甲基醚(200毫克，1.5毫莫耳)、丙酮(20毫升)、水(1毫升)及碳酸鉀(207毫克，1.5毫莫 耳)。將反應物於室溫下攪拌24小時。在真空下移除溶劑。產物(95毫克，60%產率)。LCMS (ESI+)266.41 (M+H)
490g)N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺之合成.產物(28毫克，29%產率)係按照如實例475中所述之擬案單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.25-5.35 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (t, 2H, J=5.81 Hz),3.39 (s, 3H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.04 (bs, 2H), 2.70-2.99 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J=5.45 Hz), 2.14-2.30 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 4H).LCMS (ESI+)568.51；熔點=89℃(泡沫物).
實例491.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺
(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺之合成.產物(21毫克，29%產率)係按照如實例475中所述之擬案單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-7.72 (s, 1H), 7.17 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.30-4.60 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 5H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.14-3.35 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.16 (bs, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.18-1.34 (m, 4H). LCMS (ESI+)530.09 (M+H)
實例492. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-1-甲基-4-((R)-3,3,3- 三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
492a)N-{(R)2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺之合成.於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加8-甲氧基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮七圜-7-基胺(0.21克，1毫莫耳)、甲氧基乙醇(6毫升)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(0.30克，0.9毫莫耳)、二氧陸圜中之4M HCl(1毫升，4毫莫耳)。將反應物加熱至回流，歷經3小時。於冷卻至室溫後，在真空下接著移除溶劑，而得黃色固體。產物(0.14克，28%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇中之氨(在甲醇中之2%至30%氨)作為溶離劑而單離。LCMS (ESI+)510.13 (M+H).
492b)N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-1-甲基-4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺之合成.於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加N-{(R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(62毫克，0.12毫莫耳)、(R)-2-三氟甲基環氧乙烷(30毫克，0.27毫莫耳)、每克3.16毫莫耳裝填量之MP-碳酸酯(80毫克，0.25毫莫耳)及乙腈(10毫升)。將混合物加熱至50℃，歷經18小時。過濾固體，並以甲醇洗滌。使有機物質濃縮至乾涸。使所要之產物(18毫克，24%產率)經由逆相HPLC單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.43 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.20-4.80 (m, 2H), 3.82-4.00 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.10-3.60 (m, 7H), 2.91 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.85-2.10 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.10-1.40 (m, 4H). LCMS (ESI+)623.38 (M+H)；熔點=63-66℃(泡沫物).
實例493. 5-氯-N*2*-(7-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N*2*-(7-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺之合成.於40毫升確實密封之反應小玻瓶中，添加8-甲氧基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1,4]二氮七圜-7-基胺(0.21克，1毫莫耳)、甲氧基乙醇(6毫升)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(0.30克，0.8毫莫耳)、DL-10樟腦磺酸(0.47克，2毫莫耳)。將反應物加熱至回流，歷經3小時。於冷卻至室溫後，添加甲醇(10毫升)與MP-碳酸酯(0.70克，2.2毫莫耳)。將反應物攪拌一小時。過濾固體，並以甲醇洗滌。在真空下移除溶劑，而得紅色固體。產物(0.18克，34%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇中之氨(在甲醇中之2%至30%氨)作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-8.28 (d, 1H, J=8.08 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.72 (bs, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.54 (d, 1H, J=9.60 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (t, 4H, J=4.55 Hz), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 2.74 (s, 3H). LCMS (ESI+)527.45 (M+H)
實例494. 5-氯-N*2*-(4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N*2*-(4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺之合成.產物(18毫克，27%產率)係按照如實例493b中所述之擬案單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J=9.35 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.70-3.83 (m, 10H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS (ESI+)603.86 (M+H)；熔點=198-200℃.
實例495. 5-氯-N*2*-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N*2*-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺之合成.產物(20毫克，30%產率)係按照如實例476中所述之擬案單離。NMR 1H-(CDCl3 )-δ-8.27 (d, 1H, J=8.84 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=8.59 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (t, 2H, J=5.06 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.01-3.08 (m, 4H), 2.92-2.99 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 5H). LCMS (ESI+)584.16 (M+H)；熔點=68-82℃.
實例496. (R)-3-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺 基)-嘧啶-2-基胺基]-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇
(R)-3-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇之合成.產物(6毫克)係按照如實例492b中所述之擬案單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.32 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.15 (bs, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.20-4.6 (bm, 5H), 3.70-3.90 (m, 12H), 2.03-3.25 (m, 6H), 2.47 (s, 3H). LCMS (ESI+)639.52 (M+H)
實例497. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
497a)1-甲基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1.4]二氮七圜-8-基胺之合成.於25毫升圓底燒瓶中，添加7-第三-丁氧羰基胺基-8-羥基-5-甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b][1,4]二氮七圜烯-1-羧酸第三-丁酯(0.20克，1.0毫莫耳)、磺酸2,2,2-三氟甲基-三氯甲酯(0.2毫升)、甲醇(15毫升)及碳酸鉀(0.28克，2.0毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使反應混合物以二氯甲烷(150毫升)與水(50毫升)進行分液處理。分離有機層，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾固體，且以醋酸乙酯洗滌。於真空下移除溶劑，而得灰白色固體。使固體溶於二氯甲烷(3毫升)中。添加三氟醋酸(1.5毫升)，並攪拌18小時。使反應物濃縮至乾涸。使所形成之固體與二氯甲烷(3X20毫升)共蒸發。所要之產物(55 毫克，20%產率)係經由管柱層析，使用二氯甲烷與甲醇中之氨作為溶離劑而單離。NMR 1H-(CD3OD)-δ-9.34 (bs, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (bs, 0.5H,旋轉異構物),5.75(bs, 0.5H,旋轉異構物),4.28 (q, 2H, JJ=16.42 Hz, 8.33 Hz), 4.10 (s, 2H), 3.18-3.31 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 2.84 (s, 3H).
497b)N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲基-7-(2,2.2-三氟-乙氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺之合成.產物(56毫克，47%產率)係按實例475中所述單離。NMR 1H-(CD3OD)-δ-7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.243 (s, 1H), 4.64 (q, 2H), 4.80-5.00 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (s, 3H),2.08-2.20 (m, 2H), 1.73-1.88 (m, 2H), 123-1.60 (m, 4H)LCMS (ESI+)578.39 (M+H)
實例498. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺之合成.產物(12毫克，18%產率)係按照如實例492b中所述之擬案單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.08-7.43 (m, 2H), 3.72-5.10 (m, 9H), 2.98-3.40 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 4H). LCMS (ESI+)689.76 (M+H)
實例499. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
499a)2-[(2-胺基-乙基)-異丙基-胺基]-4-硝基-苯甲酸甲酯之合成.於250毫升圓底燒瓶中，在室溫下添加2-氟基-4-硝基苯甲酸甲酯(9.00克，45.2毫莫耳)、N-異丙基乙二胺(10毫升)及DMF(10毫升)(放熱至70℃)。於冷卻至室溫後，將內容物倒入300毫升冰水中。過濾固體，以冷水洗滌，隨後以冷乙醇洗滌。使固體(6.10克，49%產率)在真空下乾燥。NMR 1H-(DMSO)-δ-13.42 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.00 (bs, 1H), 4.87-4.20 (bm, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46-3.70 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J=6.30 Hz)
499b)2-[(2-第三-丁氧羰基胺基-乙基)-異丙基-胺基]-4-硝基-苯甲酸之合成.於500毫升圓底燒瓶中，添加2-[(2-胺基-乙基)-異丙基-胺基]-4-硝基-苯甲酸甲酯(6.30克，22.3毫莫耳)、二碳酸二-第三-丁酯(6.30克，28.6毫莫耳)、四氫呋喃(150毫升)、碳酸鉀(8.10克，58.7毫莫耳)及甲醇(30毫升)。將反應物攪拌三小時。過濾固體，並以二氯甲烷洗滌，獲得黃色固體。使固體懸浮於二氧陸圜(80毫升)與水(20毫升)中。然後添加氫氧化鋰(1.03克，25.1毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌18小時。使反應物以6N HCl酸化至pH 3，並以醋酸乙酯(3X200毫升)萃取。將有機物質以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾固體，且以醋酸乙酯洗滌。接著，在真空下移除有機物質，而得6.82克白色固體。NMR 1H-(DMSO)-δ-13.42 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.00 (bs, 1H), 4.87-4.20 (bm, 2H), 3.46-3.70 (m, 2H), 3.23-3.40 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (d, 6H, J=6.83 Hz)
499c)1-異丙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮之合成.於100毫升圓底燒瓶中，添加2-[(2-第三-丁氧羰基胺基-乙基)-異丙基-胺基]-4-硝基-苯甲酸(780毫克，2.1毫莫耳)與二氯甲烷(6毫升)。添加三氟醋酸(3毫升)。將反應物在室溫下攪拌18小時。使反應物濃縮至乾涸。使所形成之固體與二氯甲烷(3X10毫升)共蒸發。使固體溶於DMF(8毫升)中，添加二異丙基乙胺(0.4毫升，2.3毫莫耳)、BOP(1.13克，2.7毫莫耳)、HOBt(365毫克，2.7毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌18小時。於真空下移除溶劑。所要之產物(260毫克，51%產率)係經由管柱層析，使用己烷與醋酸乙酯作為溶離劑而獲得。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.63 (s, 1H), 7.86-8.00 (bs, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.85 (p, 1H), 3.47 (bs, 4H), 1.10 (d, 6H, J=6.55 Hz)
499d)8-胺基-1-異丙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮之合成.於500毫升圓底燒瓶中，添加1-異丙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(4.10克，16毫莫耳)、乙醇(300毫升)及鈀(320毫克)。將混合物抽氣，並裝填氫氣(3次)。將反應物在室溫下，於氫氣瓶下攪拌，歷經週末(64小時)。使固體經過矽藻土過濾，及以甲醇洗滌。然後，於真空下移除溶劑，而得褐色油。所要之產物(2.15克，60%產率)係經由管柱層析，使用DCM與甲醇作為溶離劑(0至25%甲醇)而單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-7.32-7.52 (m, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.80 (bs, 1H), 4.80 (P1H), 3.40 (bs, 4H), 1.10 (d, 6H, J=6.58 Hz)
499e)N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e.[1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺之合成.產物(53毫克)係按照如實例475中所述之擬案單離。NMR 1H-(DMSO)-δ-8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36-7.50 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.84-6.98 (m, 1H), 4.82 (p, 1H), 3.82-3-95 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 1.87-2.08(m, 2H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.15-150 (m, 4H), 1.35 (d, 6H, J=6.85 Hz). LCMS (ESI+)523.39 (M+H)；熔點二189-91℃.
實例511. 2-[5-氯基-2-(3,4-二氫-2H-苯并[b]1,4]二氧氮七圜烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
511a)使3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧氮七圜烯基胺(0.024克，0.00015莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(0.01克，0.00013莫耳)在TFA(0.5毫升)中之溶液蒸發，然後加熱至115℃，歷經15分鐘。藉ISCO層析純化，獲得2-[5-氯基-2-(3,4-二氫-2H-苯并[b]1,4]二氧氮七圜烯-2-基胺基)-嘧啶-(-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(0.036克，56%)，為白色固體。熔點：214-5℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 11.58 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.74 (m, 2H), 8.20-1 (s, 1H), 7.74-6 (d, 1H), 7.50-2 (m, 1H), 7.42-8 (s, 1H), 7.14-6 (m, 2H), 6.86-8 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.07 (s, 2H); LC/MS (ESI+): 426 (M+H).
實例512. 2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
512a)於2-羥基-4-硝基苯甲酸(8.0克，0.0424莫耳)在丙酮 (240毫升)與硫酸二甲酯(4.48毫升，0.047莫耳)中之溶液內，添加碳酸鉀(5.85克，0.044莫耳)，攪拌24小時，及蒸發。於殘留物中，添加醋酸乙酯與2N HCl (pH 3)。將醋酸乙酯萃液洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並蒸發，而得2-羥基-4-硝基-苯甲酸甲酯(8.27克)，為黃色固體；1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 11.62 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.76 (d, 2H), 8.70-2 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71-7 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.33-5 (d, 1H), 7.15-9 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.80 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 228 (M+2Na)
512b)於2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯(7.0克，0.035莫耳)、三苯膦(9.31克，0.035莫耳)及N-(2-羥乙基)胺基甲酸第三-丁酯(3.82克，0.023莫耳)在無水THF(400毫升)中之溶液(攪拌1小時)內，添加偶氮二羧酸二異丙酯(7.03毫升，0.035莫耳)，並攪拌2天。蒸發反應物，且使殘留物藉ISCO層析純化，而得2-(第三-丁氧羰基胺基-乙氧基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(9.0克)，為白色固體。1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 6.86-92 (br, 1H), 4.18-9 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.31 (d, 2H), 1.37 (s, 9H); LC/MS (ESI+): 363 (M+Na).
512c)將2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙氧基)-4-苯甲酸甲酯(9.0克，0.0264莫耳)、氫氧化鈉(1.58克，0.039莫耳)、甲醇(50毫升)及水(5毫升)之溶液攪拌41小時，並蒸發。於殘留物中，添加水(50毫升)與2N HCl (pH 5)。將沉澱物以醋酸乙酯萃取，洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發，而得2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙氧基)-4-硝基-苯甲酸(8.1克)，為白色固體。1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.85-9 (br, 1H), 4.17-20 (d, 2H), 3.31-2 (d, 2H), 1.37 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 349 (M+Na).
512d)於2-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙氧基)-4-硝基-苯甲酸(0.18克，0.00055莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加TFA(0.5毫升)，並攪拌1小時，及蒸發。將殘留物以無水DMF(1毫升)、N-甲基嗎福啉(0.50毫升，0.0046毫升)及1-羥基苯并三唑水合物(0.12克，0.00088莫耳)處理，並攪拌10分鐘。添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(0.39克，0.00088莫耳)，攪拌15小時，並蒸發。使殘留物藉ISCO層析純化，獲得8-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.032克，26%)，為白色固體。熔點：208-9℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 8.66 (s, 1H), 7.99-8.01 (d, 1H), 7.92-4 (d, 1H), 7.79-80 (d, 1H), 4.39-41 (m, 2H), 3.36-9 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 209 (M+H).
512e)使8-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.23克，0.00096莫耳)、10%鈀/碳(0.02克)、DMF(10毫升)及乙醇(30毫升)之溶液氫化3天。過濾及蒸發，獲得油，使其在Al2 O3 上層析，而得8-胺基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.06克，35%)，為黃褐色固體。熔點：151-2℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 7.77 (s, 1H), 7.54-6 (d, 1H), 6.25-7 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.17-9 (m, 2H), 3.25-8 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 179 (M+H).
512f)將8-胺基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氫七圜烯-5-酮(0.092克，0.0003莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(0.05克，0.00028莫耳)、二氧陸圜中之4N HCl/水(0.07毫升，0.00028莫耳)中之混合物於100℃下加熱4小時。蒸發 漿液，並將殘留物以醋酸乙酯與10%碳酸鈉溶液處理。收集不溶性固體，洗滌，乾燥，而得2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(0.09克，74%)，為黃色固體。熔點：293-5℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 11.62 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.72-6 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)8.29 (s, 1H)8.11 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.51-3 (d, 2H), 7.33-5 (d, 1H), 7.15-9 (t, 1H), 4.27 (s, 1H); LC/MS (ESI+): 439 (M+H).
實例513. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
按照512f之程序，使8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(0.091克，0.0005莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(0.1克，0.00033莫耳)反應。藉ISCO層析純化，獲得2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺(0.026克，18%)，為黃褐色固體。熔點：293-5℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 11.63 (s, 1H), 9.45 (d, 2H), 8.74 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.43-7 (t, 1H), 7.37-9 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12-3 (d, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.80-1 (d, 9H), 2.61-4 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 437 (M+H).
實例514. 2[5-氯基-2-(4-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
514a)將8-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.25克，0.0012莫耳)在DMF(8毫升)中之溶液，於5℃及氮氣下以氫化鈉(0.058克，0.0015莫耳)處理。在攪拌15小時後， 於室溫下蒸發反應物。將殘留物以醋酸乙酯與1N HCl (pH 5)處理，分離，洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，而得4-甲基-8-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.2克，77%)，為黃褐色固體。熔點：130-2℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 7.90-8 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 4.46-8 (m, 2H), 3.56-9 (m, 2H), 3.11 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 223 (M+H).
514b)使4-甲基-8-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.16克，0.0072莫耳)與乙醇中之10%鈀/碳(70毫升)氫化。過濾反應物，並蒸發。藉ISCO層析純化，獲得8-胺基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.027克，84%)，為黃褐色固體。熔點：169-170℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 7.36 (d, 1H), 6.27-9 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.22-5 (m, 2H), 3.46-9 (m, 2H), 3.00 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 193 (M+H).
514c)按照512f之程序，使8-胺基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.04克，0.0002莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(0.062克，0.0002莫耳)反應，獲得2-[5-氯基-2-(4-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(0.037克，41%)，為白色固體。熔點：288-9℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 11.62 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.70-2 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75-7 (d, 1H), 7.53-8 (m, 3H), 7.35-8 (d, 1H), 7.17-9 (t, 1H), 4.32-4 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.80-1 (d, 3H); LC/MS (ESI+): 453 (M+H).
實例515. 2-[5-氯基-2-(4-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯 甲醯胺
515a)按照514a之程序，使8-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.3克，0.0014莫耳)與氫化鈉(0.069莫耳，0.0017莫耳)及碘化乙烷(0.15毫升，0.0019莫耳)反應，而得8-硝基-4-乙基-3,4-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.2克，65%)，為黃褐色固體。熔點：50-2℃;LC/MS (ESI+): 237 (M+H).
515b)按照514b之程序，使8-硝基-4-乙基-3,4-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.19克，0.0008莫耳)氫化。藉Al2 O3 層析純化，獲得8-胺基-4-乙基-3,4-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.047克，29%)，為黃褐色固體。熔點：187-9℃;LC/MS (ESI+): 207 (M+H).
515c)按照512f之程序，使8-胺基-4-乙基-3,4-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(0.04克，0.00019莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(0.057克，0.00019莫耳)反應，而得2-[5-氯基-2-(4-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(0.042克，47%)，為乳黃色固體。熔點：215-20℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 11.61 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.70-2 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75-7 (d, 1H), 7.54-8 (m, 3H), 7.37-9 (d, 1H), 7.15-7 (t, 1H), 4.29-32 (m, 2H), 3.51-3 (m, 4H), 2.80-1 (d, 3H), 1.10-3 (t, 3H); LC/MS (ESI+): 467 (M+H).
實例516. 2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
516a)於5-硝基-2-氯-苯甲醛(1.5克，0.0078莫耳)、2-胺基乙烷硫醇鹽酸鹽(2.73克，0.023莫耳)、氰基硼氫化鈉(0.49 克，0.0078莫耳)在無水甲醇(30毫升)中之漿液內，添加醋酸(5毫升)，並攪拌24小時。蒸發混合物，並將殘留物以異丙醇研製，獲得2-(2-氯基-5-硝基-苄胺基)-乙硫醇鹽酸鹽(0.87克，45%)，為白色固體。熔點：228-231℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 9.76-82 (br, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.28-31 (d, 1H), 7.85-90 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.15-25 (m, 2H), 2.80-90 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 247 (M+H).
516b)於氫化鈉(1.06克，0.01莫耳)在無水DMF(175毫升)中之漿液內，在氮氣下，添加2-(2-氯基-5-硝基-苄胺基)-乙硫醇鹽酸鹽(3.0克，0.01莫耳)，攪拌3小時，及蒸發。將殘留物以水(15毫升)處理，獲得2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯(1.05克，47%)，為黃褐色固體。熔點：104-5℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 8.13 (s, 1H), 7.97-8.00 (d, 1H), 7.69-7.10 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.12-20 (d, 2H), 2.82-8 (d, 2H), 2.54-65 (br, 1H); LC/MS (ESI+): 210 (M).
516c)於2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯(1.0克，0.0047莫耳)、肼水合物(10毫升)在乙醇(40毫升)中之混合物內，添加10%鈀/碳(0.2克)，並回流3天，過濾，及濃縮，而得6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.76克，90%)，為黃色固體。熔點：110-111℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 7.08-15 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.25-33 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.10-20 (m, 2H), 2.50-60 (m, 2H), 2.00-22 (br, 1H); LC/MS (ESI+): 181 (M+H).
516d)按照512f之程序，使6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.08克，0.00044莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(0.13克，0.00044莫耳)反應，惟純化係藉 由ISCO層析達成，獲得2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(0.019克，10%)，為黃褐色固體。熔點：169-174℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 11.59 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.75-7 (d, 1H), 8.68-70 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75-7 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53-5 (t, 1H), 7.41-4 (d, 1H), 7.14-8 (t, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.80-1 (s, 3H), 2.66 (s, 2H); LC/MS (ESI+): 441 (M+H).
實例517. 2-[5-氯基-2-(8-乙基-6,7,8,9-四氫-5-硫-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
517a)於6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.07克，0.00039莫耳)與N-乙基二異丙基胺(0.066克，0.00047莫耳)在DCM(4毫升)中之溶液內，添加溴乙烷(0.051克，0.00047莫耳)，攪拌20小時，並蒸發，而得8-乙基-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.07克)，為油狀物。MS (ESI+): 209 (M+H).
517b)按照512f之程序，使8-乙基-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.07克，0.00032莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(0.097克，0.00032莫耳)反應。藉SiO2 預備板層析法純化，獲得2-[5-氯基-2-(8-乙基-6,7,8,9-四氫-5-硫-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(0.04克，27%)，為白色固體。熔點：228-31℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 11.61 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.70-1 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75-7 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7 (m, 3H), 7.35-7 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.25-7 (s, 2H), 2.80-1 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.29-34 (q, 2H), 0.93-6 (t, 3H); LC/MS (ESI+): 469 (M).
實例518. N-{2-[3-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
按照512f之程序，使6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.07克，0.00039莫耳)與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-甲烷磺醯胺(0.13克，0.00039莫耳)反應，獲得N-(2-[3-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺(0.15克，83%)。熔點：141-3℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )9.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24-42 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.92-6 (s, 4H), 2.67 (s, 4H); LC/MS (ESI+); 477 (M).
實例519. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
按照2f之程序，使6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.07克，0.00039莫耳)與N-[(1S,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(0.13克，0.00039莫耳)反應，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(0.16克，85%)。熔點：141-3℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )9.30 (s, 1H), 7.93-5 (s, 1H), 7.73-9 (s, 1H), 7.44-6 (d, 1H), 7.33-5 (d, 1H), 7.16-8 (d, 1H), 6.76-8 (d, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.84-5 (m, 1H), 3.22-4 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.63-4 (m, 2H), 2.00-12 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.27-37 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 483 (M).
實例520. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5H-5λ*6*-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基 胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
於N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(0.04克，0.000083莫耳)、6N HCl (0.028毫升，0.00016莫耳)在乙醇(5毫升)中之漿液內，添加30%過氧化氫(0.5毫升)，在45℃下加熱21小時，及蒸發。將殘留物以碳酸氫鈉溶液處理，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5H-5λ*6*-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(0.025克，60%)，為白色固體。熔點：175℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )9.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.19-21 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.75-95 (m, 1H), 2.94 (s, 4H), 1.95-2.14 (m, 3H), 1.61-1.81 (m, 3H), 1.21-41 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 515 (M).
實例521. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
521a)按照517a之程序，使6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.18克，0.001莫耳)與2-溴基甲基甲基醚(0.16克，0.0011莫耳)反應。蒸發反應物，並將殘留物以醋酸乙酯與碳酸鈉溶液處理，分離，洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及蒸發，而得8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.073克88%)，為油狀物。MS (ESI+): 239 (M).
521b)按照512f之程序，使8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.07克，0.00029莫耳)與N-[(1S,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(0.099克， 0.00029莫耳)反應。純化係藉SiO2 預備板層析法進行，獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(0.042克，33%)，為灰色固體。熔點：140-3℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )9.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60-5 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33-5 (d, 1H), 7.16-8 (d, 1H), 6.76-8 (d, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.80-90 (m, 1H), 3.36-45 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.0010 (m, 2H), 1.65-80 (m, 2H), 1.20-45 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 541 (M).
實例522. 2-{5-氯基-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
按照512f之程序，使8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.07克，0.00029莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(0.086克，0.00029莫耳)反應。純化係藉SiO2 預備板層析法進行，獲得2-{5-氯基-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺(0.06克，43%)，為灰色固體。熔點：176-7℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )11.63 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75-7 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7 (m, 2H), 7.36-8 (d, 1H), 7.16-8 (t, 1H), 7.11-4 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.80-1 (d, 2H), 2.67 (d, 2H); LC/MS (ESI+): 499 (M).
實例523. N-{2-[5-氯基-2(5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5H-5λ*6*-硫-8-氮-苯并環庚烯2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺
按照520之程序，使N-{2-[3-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺(0.04克，0.000083莫耳)氧化。藉SiO2 預備板層析法純化，獲得N-{2-[5-氯基-2(5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5H-5λ*6*-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺(0.004克，10%)，為灰色固體。熔點：195-200℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )9.86 (s, 1H), 8.25-7 (s, 2H), 7.33-82 (m, 8H), 3.29 (s, 2H), 2.93 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 509 (M).
實例524. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-苯并[f]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
524a)將2-氟基-5-硝基苯甲醛(1.0克，0.0059莫耳)、胺基乙醇(1.08克，0.017莫耳)、甲醇(20毫升)及醋酸(10毫升)之混合物攪拌2.5小時。添加氰基硼氫化鈉(0.37克，0.0059莫耳)，攪拌24小時，及蒸發。將殘留物以水、醋酸乙酯處理，及調整至pH 10。分離有機層，洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並蒸發。以己烷-乙醚(1-1)研製殘留物，獲得2-(2-氟基-5-硝基-苯甲醛)乙醇(1.05克，83%)，為黃色固體。熔點：93-4℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )8.39-40 (s, 1H), 8.18-21 (d, 1H), 7.43-8 (t, 1H), 4.50-3 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.45-50 (t, 2H), 2.60 (t, 2H); LC/MS (ESI+): 214 (M).
524b)於2-(2-氟基-5-硝基-苯甲醛)乙醇(0.09克，0.0042莫耳)在無水DMF中之溶液內，在氮氣下，添加氫化鈉(0.25克，0.0063莫耳)，攪拌3天，並蒸發。將殘留物以己烷，接著以水研製，獲得2-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯(0.19 克，23%)，為黃褐色固體。熔點：210-1℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )8.17-9 (d, 1H), 8.13-6 (d, 1H), 7.16-8 (d, 1H), 4.23-4 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.93 (s, 2H); LC/MS (ESI+): 195 (M+H).
524c)按照516c之程序，使2-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯(0.17克，0.00087莫耳)還原成2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺(0.11克，79%)，為黃褐色固體。LC/MS (ESI+): 164 (M).
524d)按照512f之程序，使2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺(0.09克，0.00055莫耳)與N-[(1S,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)環己基]甲烷磺醯胺(0.13克，0.00038莫耳)反應。藉SiO2 預備板層析法純化，獲得N-{2-[5-氯基-2(5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5H-5λ*6*-硫-8-氮-苯并環庚烯2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺(0.02克，18%)，為黃褐色固體。熔點：127-30℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36-8 (d, 1H), 7.15-7 (d, 1H), 6.83-5 (d, 1H), 6.69-71 (d, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.00-10 (m, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.23-35 (m, 5H); LC/MS (ESI+): 467 (M+H).
實例525. N-((1R,2R)-2-{-5-氯基-2-[8-(2-羥基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮苯并-環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}環己基)-甲烷磺醯胺
525a)按照521a之程序，使6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.28克，0.0015莫耳)與醋酸2-溴乙酯(0.40克，0.0023莫耳)反應，而得醋酸2-(2-胺基-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-8-基)-乙酯(0.34克，83%)，為油狀物。LC/MS (ESI+): 266 (M).
525b)按照512f之程序，使2-(2-胺基-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯并環庚烯基)-乙酯(0.09克，0.00033莫耳)與N-[(1S,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)環己基]甲烷磺醯胺(0.11克，0.00033莫耳)反應，而得N-((1R,2R)-2-{-5-氯基-2-[8-(2-羥基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮苯并-環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}環己基)-甲烷磺醯胺(0.041克)，為黃褐色固體。熔點：76-86℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )9.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34-6 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.25 (m, 1H), 2.929 (s, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.61-80 (m, 2H), 1.20-40 (m, 7H); LC/MS (ESI+): 527 (M).
實例526.醋酸2-{2-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-8-基}-乙酯
按照525b之程序，醋酸2-{2-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-8-基}-乙酯(0.035克)亦以黃褐色固體單離。熔點：85-90℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )9.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-6 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15-7 (d, 1H), 6.76-8 (d, 1H), 4.04-7 (m, 4H), 3.27-9 (d, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.99 (m, 5H), 1.70 (m, 2H), 1.23-35 (m, 5H); LC/MS (ESI+): 569 (M).
實例527.醋酸2-{2-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-8-基}-乙酯
按照512f之程序，使醋酸2-(2-胺基-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-8-基)-乙酯(0.09克，00033莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(0.1克，0.00033莫耳)反應。藉SiO2 預備板層析法純化，獲得醋酸2-{2-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-8-基}-乙酯(0.02克，12%)，為白色固體。熔點：180-2℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )11.63 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.74 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.75-7 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37-9 (d, 1H), 7.14-8 (m, 1H), 4.03 (s, 4H), 2.80-1 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 1.97 (s, 3H); LC/MS (ESI+): 527 (M).
實例528. 2-{5-氯基-2-[8-(羥基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
按照527之程序，醋酸2-{2-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-8-基}-乙酯(0.009克，6%)亦以白色固體單離。熔點：168-170℃;1 H-NMR (DMSO-d6 )11.61 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.75-7 (d, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.36-8 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.35 (s, 2H), 1.07-11 (t, 3H); LC/MS (ESI+): 485 (M).
實例541. 2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
541a)使2-氯基-3-硝基-苯甲酸甲酯(500毫克，2.32毫莫 耳)溶於正-丁醇(2.5毫升)中。添加Na2 CO3 (246毫克，2.32毫莫耳)，接著為N,N'-二甲基乙二胺(250微升，2.32毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃，歷經16小時。使反應混合物冷卻，並以水稀釋(50毫升)。將所形成之混合物以EtOAc(3X50毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。矽膠層析(在己烷中之0-100% EtOAc)，獲得1,4-二甲基-9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為黃色固體(326毫克，60%)。熔點146-147℃;LCMS: m/z=236.23 (M+H+),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.80 (dd, J=8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.1 Hz, 1H), 3.54 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
541b)使1,4-二甲基-9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(#)(300毫克，1.27毫莫耳)溶於MeOH(20毫升)中，並放置在帕爾瓶中。添加Pd-C(10%，30毫克)，並使所形成之混合物於20 psi H2下振盪2小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，以MeOH洗滌，及濃縮，獲得9-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為淡灰色固體(253毫克，99%)。熔點165-166℃;LCMS: m/z=206.29 (M+H+),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.06 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
541c)將9-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(#)(50毫克，0.24毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(#)(79毫克，0.27毫莫耳)在異丙醇(1毫升)中合併。添加二氧陸圜中之4N HCl(67微升)，並將所形 成之混合物在微波中加熱至110℃，歷經20分鐘。以CH2 Cl2 (50毫升)稀釋所形成之溶液，以飽和NaHCO3 水溶液(2X50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物使用矽膠層析純化(在己烷中之0-100% EtOAc)，獲得2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為灰白色固體(47毫克，41%)。熔點243-244℃;LCMS: m/z=466.16 (M+H+);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.00 (s, 1H), 8.54 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.36 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.03 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H).
實例542. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}甲烷磺醯胺
542a)將9-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(50毫克，0.24毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(90毫克，0.27毫莫耳)在異丙醇(1毫升)中合併。添加二氧陸圜中之4N HCl(67微升)，並將所形成之混合物於微波中加熱至130℃，歷經30分鐘。以CH2 Cl2 (50毫升)稀釋所形成之溶液，以飽和NaHCO3 水溶液(2X50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物使用矽膠層析純化(己烷中之0-100% EtOAc，接著為EtOAc中之0-20% MeOH)，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基 胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}甲烷磺醯胺，為米黃色泡沫物(27毫克，22%)。LCMS: m/z=510.20 (M+H+);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.48 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.34 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.39 (m, 4H).
實例543. 2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
543a)將9-胺基-1,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(#)(50毫克，0.24毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺(#)(89毫克，0.27毫莫耳)在異丙醇(1毫升)中合併。添加二氧陸圜中之4N HCl(67微升)，並將所形成之混合物於微波中加熱至120℃，歷經40分鐘。以CH2 Cl2 (50毫升)稀釋所形成之溶液，以飽和NaHCO3 水溶液(2X50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物使用矽膠層析純化(在己烷中之0-100% EtOAc)，獲得2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺，為白色泡沫物(65毫克，53%)。LCMS: m/z=503.20 (M+H+),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.62 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.67 (d, J=5.3 Hz, 3H).
實例544. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-N-甲基- 苯甲醯胺
544a)使2-氯基-3-硝基-苯甲酸甲酯(500毫克，2.32毫莫耳)溶於正-丁醇(2.5毫升)中。添加Na2 CO3 (246毫克，2.32毫莫耳)，接著為N-甲基乙二胺(204微升，2.32毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃，歷經16小時。使反應混合物冷卻，並以水(50毫升)稀釋。將所形成之混合物以EtOAc(3X50毫升)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。矽膠層析(在己烷中之0-100% EtOAc)，獲得1-甲基-9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為鮮明橘色固體(114毫克，24%)。Cmp 183-184℃;LCMS: m/z=222.25 (M+H+)1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.68 (bs, 1H), 8.32 (dd, J=8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
544b)使1-甲基-9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(#)(100毫克，0.45毫莫耳)溶於MeOH(20毫升)中，並放置在帕爾瓶中。添加Pd-C(10%，10毫克)，且使所形成之混合物於20 psi H2下振盪1.5小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，以MeOH洗滌，及濃縮，而得9-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為褐色固體(86毫克，99%)。熔點130-133℃;LCMS: m/z=192.30 (M+H+);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.26 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 3.79 (bs, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.16 (s, 3H).
544c)將9-胺基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(#)(40毫克，0.21毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(#)(68毫克，0.23毫莫耳)在異丙醇(1毫升)中合併。添加二氧陸圜中之4N HCl(57微升)，並將所形成之 混合物於微波中加熱至110℃，歷經20分鐘。過濾所形成之混合物，以CH2 Cl2 與丙酮洗滌。使沉澱物溶於H2 O中，以NaHCO3 中和，並以EtOAc萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物使用矽膠層析純化(在CH2 Cl2 中之0-10% MeOH)，獲得2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為白色固體(6毫克，5%)。熔點282-284℃;LCMS: m/z=452.22 (M+H+),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.30 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.02 (m, 3H).
實例545. 2-[2-(1-烯丙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
545a)使2-氯基-3-硝基-苯甲酸甲酯(2.00克，9.3毫莫耳)溶於正-丁醇(10毫升)中。添加Na2 CO3 (986毫克，9.3毫莫耳)，接著為乙二胺(622微升，9.3毫莫耳)。將反應混合物加熱至80℃，歷經16小時。使反應混合物冷卻，過濾，及以水(200毫升)洗滌，而得9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為鮮明橘色固體(900毫克，46%)。熔點196-197℃;LCMS: m/z=208.22 (M+H+);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.70 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.22 (dd, J=8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H).
545b)使9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(763毫克，3.67毫莫耳)溶於無水DMF(10毫升)中。添加NaH(在礦油中之60%分散液)(147毫克，3.67毫莫耳)，接著為3-溴丙烯(310微升，3.67毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，以CH2 Cl2 稀釋，及以H2 O洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，且使用矽膠層析純化(在己烷中之0-100% EtOAc)，而得1-烯丙基-9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為橘色固體(647毫克，71%)。熔點80-82℃;LCMS: m/z=248.27 (M+H+);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (m, 1H), 8.30 (dd, J=8.3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=7.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.58 (m, 2H).
545c)使1-烯丙基-9-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(#)(300毫克，1.21毫莫耳)與SnCl2.2H2O(928毫克，4.11毫莫耳)溶於EtOH(25毫升)中，並加熱至80℃，歷經3小時。使反應混合物於矽藻土上濃縮，並乾裝填至矽膠管柱上，操作0-100% EtOAc在己烷中之梯度液，以回收1-烯丙基-9-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為白色固體(74毫克，27%)。化合物X：熔點234(分解)；LCMS: m/z=218.28 (M+H+),I H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.76 (bs, 2H), 4.66 (bs, 1H), 4.09 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.36 (m, 2H).
545d)將1-烯丙基-9-胺基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(#)(68毫克，0.31毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺 基)-N-甲基-苯甲醯胺(#)(102毫克，0.34毫莫耳)在異丙醇(1毫升)中合併。添加二氧陸圜中之4N HCl(85微升)，並將所形成之混合物於微波中加熱至120℃，歷經50分鐘。以CH2 Cl2 稀釋所形成之溶液，以NaHCO3 洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之殘留物使用矽膠層析純化(在己烷中之0-100% EtOAc)，獲得2-[2-(1-烯丙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為白色固體(7毫克，3%)。熔點186℃(分解)；LCMS: m/z=478.28 (M+H+),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.32 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.24 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.41 (m, 6H), 2.96 (d, J=4.5 Hz, 3H).
實例601.(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺
601a)(2-外向-3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺係以如關於製備實例19之(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺之類似方式，經由使(2-外向-3-外向)-3-胺基-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺三氟醋酸鹽與2,4,5-三氯-嘧啶反應而製成。但是，並非在混合溶劑系統中，於室溫下攪拌69小時，而是使反應混合物在DMF中，於80℃下溫熱16小時。於典型處理後，使粗產物油自CH3 CN結晶，而產生白色固體(66%)，熔點199-200℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47 (d, J=7.31 Hz, 1H), 8.35 (d, J=4.32 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.60 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.07 (d, J=8.73 Hz, 1H), 1.40 (d, J=8.07 Hz, 1H); MS (m/e)313.02 (M+H).
601b)(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯2-羧酸甲基醯胺係以如實例67之類似方式，經由使(2-外向-3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯2-羧酸甲基醯胺與7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應而製成。得自實例67之其他反應變異方式，包括使用(D,L)-樟腦磺酸作為酸觸媒，而非HCl，且反應係於微波條件下，在120℃下進行1小時，而非於140℃下歷經30分鐘。使粗產物經由預備HPLC純化，而產生所要之產物(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺，為凍乾物(20%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.0 (bs, 1H), 8.9 (bs, 1H), 8.41 (d, J=4.51 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.73 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.82 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.63 (d, J=4.2 Hz, 3H), 2.15 (bs, 4H), 2.04 (d, J=8.48 Hz, 1H), 1.40 (d, J=8.59 Hz, 1H), 1.00 (m, 3H); MS (m/e)511.21 (M+H).
實例602.(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧 啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺
使以如實例601a之類似方式製成之(2-外向-3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺，與7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，以如實例601b之類似方式反應，產生所要之產物(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基2-(1-乙基-6-甲氧基2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺，為凍乾物(30%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.2 (bs, 1H), 8.9 (bs, 1H), 8.41 (d, J=4.51 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.88 Hz, 1H), 6.41 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.90 (m, 6H), 2.15 (bs, 4H), 1.99 (d, J=8.48 Hz, 1H), 1.44 (d, J=9.41 Hz, 1H), 1.00 (m, 3H); MS (m/e)525.20 (M+H).
實例603.(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸異丙基醯胺
使以如實例601a之類似方式製成之(2-外向-3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸異丙基醯胺，與7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，以如實例601b之類似方式反應，產生所要之產物(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸異丙基醯胺，為凍乾物(30%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.9 (bs, 1H), 8.8 (bs, 1H), 8.27 (d, J=7.45 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.68 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.86 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.15 (bs, 4H), 2.06 (d, J=8.82 Hz, 1H), 1.41 (d, J=8.49 Hz, 1H), 1.0-1.5 (m, 9H); MS (m/e)539.24 (M+H).
實例604.(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例601a之(2-外向-3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺與8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺反應，而產生所要之產物(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺，為凍乾物(28%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.9 (bs, 1H), 8.8-8.5 (bs, 2H), 8.36 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.8-3.6(bd,水＋多重H),3.40 (s, 3H), 3.25-3.1 (m, 2H), 3.1-3.0 (bs, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.77 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.62 (bs, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.40 (bs, 1H); MS (m/e)527.38 (M+H).
實例605.(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸異丙基醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例603之(2-外向-3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺與8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺反應，而產生所要之產物(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸異丙基醯胺，為凍乾物(26%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.85 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.18 (bs, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4.4-3.9(bd,水＋H),3.83 (s, 3H), 3.7-3.5 (bm, 6H), 3.40 (bs, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.1 (m, 2H), 3.1-3.0 (bs, 3H), 3.0-2.85 (m, 2H), 2.77 (d, J=8.94 Hz, 1H), 2.62 (bs, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.42 (bs, 1H), 1.06 (d, J=6.57 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.49 Hz, 3H); MS (m/e)555.50 (M+H).
實例606.(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例602之(2-外向-3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺與8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺反應，而產生所要之產物(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺，為凍乾物(41%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.85 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.8-3.6 (bm, 4H), 3.40 (bs, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.1 (bd, 2H), 3.1-2.8 (m, 10H), 2.79 (d, J=8.96 Hz, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.44 (bs, 1H); MS (m/e)541.48 (M+H).
實例607.2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺，以如實例601a之類似方式，製自與2,4,5-三氯嘧啶反應之已知2-胺基-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺，使其與7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，以如實例601b之類似方式反應，而產生粗產物2-[5-氯基2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺。使粗製物質藉預備之HPLC半純化，並使最純溶離份於NaHCO3 與CH2 Cl2 之間作分液處理。將有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得透明油。使此物質溶於Et2 O中，及以1N含醚HCl處理。過濾所形成之固體，接著溶於CH3 CN中。以刮搔方式使固體沉澱，將其過濾，及以少量冰冷CH3 CN沖洗，而得所要之產物，為固體HCl鹽(4%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.3 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.5 (bs, 1H), 8.42 (bd, 1H)8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J=9.85 Hz), 6.94 (d, J=11.12 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.80 (bs, 3H), 2.23 (bs, 4H), 1.24 (bs, 2H), 1.0 (m, 3H); MS (m/e)525.49 (M+H).
實例608. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-苯甲酸異丙酯
2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-苯甲酸異丙酯亦自實例607之反應以產物產生，並藉預備之HPLC純化，而產生所要之產物，為凍乾物(3%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.49 (s, 1H), 8.6 (bs, 1H), 8.32 (d, J=9.40 Hz, 1H)8.24 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.63 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.1 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.8-3.7(bs,水＋H),3.68 (s, 3H), 2.15-1.95 (bm, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.0 (m, 3H); MS (m/e)554.50 (M+H).
實例609. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例607之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺與7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應，而產生所要之產物2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺，為凍乾物(22%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.27 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H)8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.17 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.89 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.68 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (d, J=3.80 Hz, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.27 (s, 6H); MS (m/e)495.45 (M+H).
實例610. N*4*-[(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
610a)將((2-外向,3-外向)-3-甲醯基雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-胺甲基酸第三-丁酯(95毫克，0.40毫莫耳；Maring, C.J.等人，美國專利6,518,305 (2003))與1,2-苯二胺(43毫克，0.40毫莫耳；TCI America)在THF(3毫升)中合併，並溫熱至回流，開放至空氣過夜。使反應物在減壓下濃縮，並將177毫克殘留物以CH3 CN研製，而得灰白色固體沉澱物。過濾此物質，及以少量CH3 CN，接著以Et2 O沖洗。於風乾後，留下58毫克(44%)灰白色固體(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.65(bs, 1H,可交換),7.75 (bs, 1H), 7.5 (bs, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.55 (bs, 1H), 6.05 (bs, 1H), 5.0(bs, 1H,可交換),3.75 (s, 1H), 3.65 (bs, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.54 (s, 9H); MS (m/e)326.08 (M+H).
610b)於室溫下，將已溶於二氯甲烷(8毫升，100毫莫耳)中之[(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-胺甲基酸第三-丁酯(100毫克，0.3毫莫耳)以三氟醋酸(3毫升，40毫莫耳)處理。1小時後，使反應物在減壓下濃縮，並將殘留物置於高真空下過夜。將所形成之固體以CH3 CN(4毫升)處理。大部份物質係溶解，但接著迅速地猛 然逆析出。使所形成之懸浮液在冰浴中冷卻，然後過濾，及以少量之冰冷CH3 CN沖洗。於風乾後，留下85毫克(80%)白色固體產物(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基胺；具有三氟醋酸之化合物，熔點202-204℃;I H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.26 (s, 3H), 7.61 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.66 (d, J=9.07 Hz, 1H); MS (m/e)226.03 (M+H).
610c)將(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基胺；具有三氟醋酸之化合物(68毫克，0.20毫莫耳)與2,4,5-三氯-嘧啶(33毫克，0.18毫莫耳)以如實例19中所述之類似方式處理。處理係稍微地改變；24小時後，簡易地經由以水猛然析出，單離出所要之產物，而產生45毫克(67%)[(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺，為白色固體，熔點200-202℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, J=6.64 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.48 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.98 (bs, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.0 (MeOH), 3.92 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.18 (MeOH; 0.75 eqvt), 2.90 (s, 1H), 2.01 (d, J=8.52 Hz, 1H), 1.60 (d, J=8.64 Hz, 1H); MS (m/e)372.09 (M+H).
610d)以如實例601b之類似方式，使[(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺與8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺反應，而產生所要之產物N*4*-[(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-5-氯 -N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺，為凍乾物(62%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )顯示一些樟腦磺酸加成物，以及可能之TFA加成物，得自HPLC純化；因此，與顯著旋轉異構物共回旋之脂族區域；顯著之主要吸收峰為MeO-Ph與2.2.1雙環-苯并咪唑質子；芳族指定；δ 9.70 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.46 (bs, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.09 (bs, 1H), 3.66 (s, 3H), MS (m/e)586.45 (M+H).
實例611. 7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
611a)於3分鐘內，將1H-吡唑(0.714克，10.5毫莫耳；TCI-America)在THF(10毫升)中之溶液，添加至0.43克60%NaH(11毫莫耳)在THF(30毫升)中之冰冷懸浮液內。於添加完成時，造成幾乎透明溶液。再攪拌10分鐘後，添加THF(10毫升)中之2-氟基-4-甲氧基-1-硝基-苯(1.71克，9.99毫莫耳；Combi-Blocks)，歷經1分鐘。20分鐘後，使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌過夜。然後，以水使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取(2x)。合併有機物質，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生油狀物，將其放置在高真空下過夜。於乾燥後，留下2.26克(103%)橘色固體產物1-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1H-吡唑；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.97 (d, J=9.08 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.39 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.61 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.94 (s, 3H); MS (m/e)220.09 (M+H).
611b)將1-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1H-吡唑於標準氫化條件(H2，EtOH，10% Pd/C)下處理，而產生所要之4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺，為粗製固體，將其使用於後續反應，無需進一步純化；TLC:1:1EtOAc/己烷，Rf0.6，均勻；SM Rf0.7; MS (m/e)190.12 (M+H).
611c)以如實例601a之類似方式，使4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺與2,4,5-三氯-嘧啶反應，而產生所要之產物(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺，為白色固體(44%)，熔點209-210.5℃;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.24 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.96 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (d, J=2.70 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.86 (s, 3H); MS (m/e)336.53 (M+H).
611d)以如實例601b之類似方式，使(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應，而產生所要之產物7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為凍乾物(20%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.91 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.90 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, J=1.87 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.64 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.45 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.24 (s, 6H); MS (m/e)504.45 (M+H).
實例612. 5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
以如實例601b之類似方式，使實例611c之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺反應，而產生所要之產物7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為凍乾物(25%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.84 (s, 1H), 9.71 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.89 (d, J=8.71 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.5 (m, 4H), 3.39 (bs, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.2-2.9 (m, 4H), 2.7 (m, 1H); MS (m/e)550.45 (M+H).
實例613. 7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
以如實例601b之類似方式，使實例611c之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應，而產生所要之產物7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為凍乾物(22%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.20 (s, 1H), 8.61 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.06 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.83 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.98 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.09 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.1-1.9 (m, 6H), 1.03 (m, 3H); MS (m/e)534.47 (M+H).
實例614. 7-[5-氯基-4-(4-甲氧基2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
以如實例601b之類似方式，使實例611c之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應，而產生所要之產物7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氮-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為凍乾物(30%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.10 (s, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.84 (bs, 8H), 2.36 (bs, 2H), 2.05 (bs, 2H), 1.9 (bs, 2H), 1.03 (m, 3H); MS (m/e)534.48 (M+H).
實例615.(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例601a之(2-外向-3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺與3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺反應，而產生所要之產物(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺，為凍乾物(30%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.7 (bs, 1H), 9.4 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.75-7.6 (m, 1H), 7.42 (d, J=13.03 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.7-3.6 (bm, 5H), 3.38 (bs, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.3-2.75 (m, 8H), 2.62 (d, J=4.42 Hz, 3H), 2.12 (bs, 1H), 1.43 (bs, 1H); MS (m/e)497.36 (M+H).
實例616. 2-{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例611c之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺反應，而產生所要之產物{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺，為凍乾物(38%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.80 (bm, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.07 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.06 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.92 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.63(bs,水＋H),3.4-2.95 (m, 6H), 2.95 (s, 6H); MS (m/e)577.42 (M+H).
實例617. 2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例607之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺反 應，而產生所要之產物2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺，為凍乾物(29%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.30(s, 1H,可交換),9.85(bs, 1H,可交換),8.77(d, J=4.72 Hz, 1H,可交換),8.39 (d, J=8.84 Hz, 1H)8.27(s, 1H,可交換),8.17 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.4-3.0 (m, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.80 (d, J=4.30 Hz, 3H); MS (m/e)568.43 (M+H).
實例618. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例607之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺與3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺反應，而產生所要之產物2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺，為凍乾物(29%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.22 (s, 1H), 9.71 (bs, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.54 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.85 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.78 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.8-3.6 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25-2.9 (m, 4H), 2.9 (d, J=4.04 Hz, 3H); MS (m/e)511.37 (M+H).
實例619. 7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯2-酮
以如實例601b之類似方式，使實例611c之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應，而產生所要之產物7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為凍乾物(60%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.96 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.26 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.65 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.16 (s, 6H); MS (m/e)518.45 (M+H).
實例620.(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例601a之(2-外向-3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺與7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應，而產生所要之產物(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺，為凍乾物(50%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.64(bs, 1H,可交換),9.39(s, 1H,可交換),8.35(bm, 2H,可交換),8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.42 Hz, 1H), 6.35 (bs, 1H), 6.20 (bs, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.07 (d, J=8.69 Hz, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.41 (d, J=8.33 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H); MS (m/e)481.44 (M+H).
實例621. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例607之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺與8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺反應，而產生所要之產物2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺，為凍乾物(8%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.27(s, 1H,可交換),9.75(bs, 1H,可交換),8.74(bs, 1H,可交換),8.42 (d, J=9.35 Hz, 1H), 8.15(s, 2H, 1個可交換),7.68 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.6(bs,水＋H),3.40 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.3-2.95 (m, 4H), 2.80 (d, J=4.04 Hz, 3H); MS (m/e)541.37 (M+H).
實例622. 5-氯-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺
以如實例601b之類似方式，使實例611c之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺反應，而產生所要之產物5-氯-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺，為凍乾物(25%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.77 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.97 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.1-6.95 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.8-3.7 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 4H), 2.8-2.6 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 1.42 (m, 2H); MS (m/e)546.37 (M+H).
實例623. 2-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇
所要之產物亦自實例622單離，作為起始物質之實例622之7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺係被少量其個別醇2-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇污染。產物2-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇係以凍乾物單離(10%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.79 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.95 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.98 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.20 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (bm, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.5 (DMSO-d+H), 1.86 (m, 2H), 1.30 (m, 2H); MS (m/e)477.43 (M+H).
實例624.(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺
以如實例601b之類似方式，使實例607之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺與7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺反應，而產生所要之產物(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基 醯胺，為凍乾物(25%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.60 (bs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.31 (d, J=4.29 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.62 (d, J=7.07 Hz, 0.36H), 7.54 (d, J=8.14 Hz, 0.64H), 7.47 (s, 0.65H), 7.39 (s, 0.35H), 7.10 (d, J=7.96 Hz, 1H), 6.36 (bs, 1H), 6.28 (bs, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 4H), 2.87-2.65 (m, 6H), 2.62 (d, J=4.29 Hz, 3H), 2.5 (DMSO+H), 2.33 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.42 (m, 3H); MS (m/e)523.48 (M+H).
實例625.(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺
所要之產物亦自實例624單離，作為起始物質之實例624之7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺係被少量其個別醇2-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇污染。產物(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺係以凍乾物單離(10%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.45 (bs, 1H), 8.33 (bm, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.21 Hz, 1H), 6.35 (bs, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.74 (bs, H2 O+2H), 3.17 (s, 1H), 2.86-2.65 (m, 4H), 2.5 (DMSO+H), 2.09 (d, J=8.34 Hz, 1H), 1.89 (bm, 2H), 1.42 (d, J=8.73 Hz, 1H), 1.3 (bm, 2H); MS (m/e)454.44 (M+H).
實例626. 2-{7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
626a)於N2 下，使實例611a之1-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-1H-吡唑(3.00克，13.7毫莫耳)在嗎福啉(100毫升，1000毫莫耳；Acros)中之溶液溫熱至120℃，歷經100小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物於10% Na2 CO3 與EtOAc之間作分液處理。以第二份EtOAc洗滌水相，然後合併有機物質，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生1.46克粗產物4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-嗎福啉(26% LC)。藉正相層析之最初純化，以100% CH2 Cl2 至10:1 CH2 Cl2 :MeOH之梯度液溶離，係獲得有限之成功。濃縮最純溶離份，並於另一個正相管柱上重新操作，以10% EtOAc己烷至65% EtOAc己烷之梯度液溶離。合併最純溶離份，及在減壓下濃縮，而得0.48克較純物質。使此物質自Et2 O結晶，並將所形成之固體過濾，及以少量Et2 O沖洗，而產生318毫克(9%)4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-嗎福啉，將其繼續進行，無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.04 (d, J=9.25 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, J=1.95 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.21 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.87 (m, 4H), 3.40 (m, 4H)。
使最初水相冷卻，並以6N HCl酸化至pH 3，然後以EtOAc萃取(2x)。合併有機物質，並以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而產生2.11克褐色殘留物。將此物質以～25毫升水處理。過濾所形成之固體，並自由地以水沖洗。於風乾後，留下1.54克(55%)4-硝基-3-吡唑-1-基-酚，亦將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.95 (bs, 1H), 8.00 (d, J=9.06 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.56 (d, J=1.87H, 1H).
626b)將4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-嗎福啉於標準氫化條件(H2 ，EtOH，10% Pd/C)下處理，而產生所要之4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯胺，為粗製油，將其使用於後續反應，無需進一步純化；TLC:10:1 CH2 Cl2 :MeOH，Rf0.6，均勻(SM Rf 0.7); MS (m/e)245.17 (M+H).
626c)以如實例601a之類似方式，使4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯胺與2,4,5-三氯-嘧啶反應，於自CH3 CN研製時，產生所要之產物(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺，為白色固體(49%); TLC:1:1 EtOAc/己烷，Rf0.4，均勻；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.35 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.11 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.01 (d, J=9.17 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.22 (m, 4H); MS (m/e)391.44 (M+H).
626d)以如實例601b之類似方式，使(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺反應，而產生所要之產物2-{7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺，為凍乾物(25%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.90 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.79 (m, 7H), 3.58 (bm, 2H), 3.35-3.15 (m, 5H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.50 (m, 1H); MS (m/e)632.51 (M+H).
實例627. 7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)- 嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
以如實例601b之類似方式，使(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應，而產生所要之產物7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為凍乾物(7%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.80 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (bd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (d, J=11.11 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.27 (s, 6H); MS (m/e)559.54 (M+H).
實例628. 7-{5-氯基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
628a)於實例626a之4-硝基-3-吡唑-1-基-酚(1.02克，5.00毫莫耳)與三乙胺(1.39毫升，10.0毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升，390毫莫耳)中之正在攪拌-78℃溶液內，添加三氟甲烷磺酸酐(1.48克，5.25毫莫耳；Acros)在二氯甲烷(5毫升，80毫莫耳)中之溶液，歷經5分鐘。在-78℃下15分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫，並於CH2 Cl2 與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。以第二份CH2 Cl2 洗滌水相，然後，合併有機物質，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而產生1.60克(95%)橘色/褐色油，其係於靜置時結晶。TLC:1:1 EtOAc：己烷，Rf0.85，均勻。使用此所形成之三氟-甲烷磺酸4-硝基-3-吡唑-1-基-苯酯，無需進一步純化。
628b)將三氟-甲烷磺酸4-硝基-3-吡唑-1-基-苯酯(502毫克，1.49毫莫耳)在1-甲基-六氫吡(10毫升，90毫莫耳；Acros)中之溶液於室溫下攪拌24小時。然後，於55℃下，在減壓下濃縮反應混合物。使殘留物於水(100毫升)與Et2 O(100毫升)之間作分液處理。以另外之Et2 O(25毫升)再萃取水相，接著合併Et2 O萃液，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以10毫升冰冷Et2 O處理，而產生固體沉澱物。過濾所形成之固體，並以少量Et2 O沖洗，獲得221毫克(51%)所要之產物1-甲基-4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-六氫吡；TLC: 10:1 CH2 Cl2 :MeOH，Rf0.35，均勻；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.04 (d, J=9.30 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.37 (s, 3H); MS (m/e)288.24 (M+H).
628c)將1-甲基-4-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-六氫吡於標準氫化條件(H2 ，EtOH，10% Pd/C)下處理，而產生所要之4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-吡唑-1-基-苯胺，為粗製油，將其使用於後續反應，無需進一步純化；LC/MS (m/e)258.24 (M+H).
628d)以如實例601a之類似方式，使4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-吡唑-1-基-苯胺與2,4,5-三氯-嘧啶反應，經由預備HPLC純化，接著自由鹼化後，產生所要之產物(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基]-胺，為透明玻璃物質(5%);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.33 (s, 1H), 8.31 (d, J=9.12 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.88 (d, J=2.24 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); MS (m/e)404.47 (M+H).
628e)以如實例601b之類似方式，使二氯-嘧啶-4-基)-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基]-胺與7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應，而產生所要之產物7-{5-氯基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為凍乾物(59%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.88 (m, 2H), 9.34 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.84 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.22 (s, 6H); MS (m/e)572.44 (M+H).
實例629. 1-{4-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸
629a)將三氟-甲烷磺酸4-硝基-3-吡唑-1-基-苯酯(405毫克，1.20毫莫耳)與六氫吡啶-4-羧酸乙酯(6毫升，40毫莫耳)之溶液於室溫下攪拌4小時。使反應混合物於水與Et2 O之間作分液處理。以第二份Et2 O洗滌水相，然後合併有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生>5克粗製物質。使此物質於Et2 O與50毫升2N檸檬酸(水溶液)之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及 在高真空下濃縮，而得250毫克(59%)橘色殘留物1-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；TLC:1:1 EtOAc/己烷，Rf0.65，均勻，10:1 CH2 Cl2 :MeOH，Rf0.8，均勻；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.03 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.32 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.63 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.23 (m, 3H); MS (m/e)345.29 (M+H).
629b)將1-(4-硝基-3-吡唑-1-基-苯基)-六氫吡啶-4-羧酸乙酯於標準氫化條件(H2 ，EtOH，10% Pd/C)下處理，而產生所要之1-(4-胺基-3-吡唑-1-基-苯基)-六氫吡啶-4-羧酸乙酯，為玻璃物質，將其使用於後續反應，無需進一步純化；TLC:1:1 EtOAc/己烷，Rf0.5，均勻；LC/MS (m/e) 315.28 (M+H).
629c)以如實例601a之類似方式，使1-(4-胺基-3-吡唑-1-基-苯基)-六氫吡啶-4-羧酸乙酯與2,4,5-三氯-嘧啶反應，在經由正相管柱層析純化，以EtOAc/己烷梯度液系統溶離後，產生所要之產物1-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-吡唑-1-基-苯基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯，為油狀物，其係於靜置時固化(47%);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.33 (s, 1H), 8.31 (d, J=9.14 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.90 (d, J=2.67 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.25 (m, 3H); MS (m/e)461.47 (M+H).
629d)以如實例601b之類似方式，使1-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-吡唑-1-基-苯基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯與7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮反應，產生所要 之產物1-{4-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；具有三氟醋酸之化合物，為凍乾物(50%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.99 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (bd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.41 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.28 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.49 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (H2 O+2H), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (m, 9H); MS (m/e)629.62 (M+H).
629e)於氫氧化鋰(53毫克，2.2毫莫耳)在水(3毫升)中之室溫溶液內，添加1-{4-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸乙酯；具有三氟醋酸之化合物(47毫克，0.063毫莫耳)，接著為甲醇(12毫升)。72小時後，將1N HCl(2毫升)添加至反應物中，以中和鹼，然後使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉預備之逆相HPLC純化，而產生所要之1-{4-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸，為凍乾物(20%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.81 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (d, J=9.86 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.2 (s, 6H); MS (m/e)601.56 (M+H).
實例630. 1-{4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸
1-{4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸係以如關於實例629所述之類似方式，在以2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺取代實例629d之7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮後製成。1-{4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸係以凍乾物單離(36%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.83 (bs, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.09 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.56 (bs, H2 O+2H), 3.3-3.0 (m, 6H), 2.95 (s, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.69 (m, 2H); MS (m/e)674.46 (M+H).
實例631. 2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺係以如關於實例628之7-{5-氯基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二 甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮所述之類似方式製成。變異包括以二甲胺取代實例628b之1-甲基-六氫吡，且在壓力瓶中，於室溫下進行此反應(因此，二甲胺不會蒸發)。此外，2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺係用以取代實例628e之7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。所要之產物2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺係以凍乾物單離(50%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.91 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.89 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (m, 14H), 2.6 (m, 1H); MS (m/e)590.46 (M+H).
實例632. (1S,2S,3R,4R)-3-[2-((S)-7-乙醯胺基-1-甲氧基-9-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
632a)將已懸浮於0℃四氫呋喃(200毫升)中之溴化(2-氯基-5-甲氧基-苄基)-三苯基鏻[12.5克，25.2毫莫耳；(Schertl, S.等人,Archiv der Pharmazie ,2001 ,334 , 125-137)]，以氫化鈉，在礦油中之60%分散液(1.01克；Aldrich)處理1分鐘。2小時後，隨著反應仍在0℃下，添加(R)-3-苄氧羰基胺基-4-酮基-丁酸第三-丁酯[7.59克，24.7毫莫耳；(以如先前報告之(S)-3-苄氧羰基胺基-4-酮基-丁酸第三-丁酯；Paris, M.等人,Tet. Lett .,1998 ,39 , 1341-1344之相同方式製成)]在四氫呋喃(90毫升)中之溶 液，並使反應物在冰浴溫度下保持5小時。然後，將反應混合物以450毫升飽和NH4 Cl水溶液處理，接著以EtOAc萃取(2x)混合物。將所形成之合併有機相以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，留下18.01克稍微淡色油。使此殘留物溶於少量CH2 Cl2 中，吸附於矽膠上，及經由正相層析進一步純化，以0-40% EtOAc/己烷之梯度液溶離。上方流動之產物(Z)-(R)-3-苄氧羰基胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸第三-丁酯係以白色固體單離(1.68克；15%); TLC: 25% EtOAc/己烷，Rf0.5，均勻。下方流動之產物(E)-(R)-3-苄氧羰基胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸第三-丁酯係以油狀物單離(2.79克；25%); TLC: 25% EtOAc/己烷，Rf0.4，均勻。
632b)按照Mori, A.等人,(Tetrahedron ,2006 , 62, 11925-11932)之選擇性還原作用程序，將(Z)-(R)-3-苄氧羰基胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸第三-丁酯(1.68克，3.77毫莫耳)、(E)-(R)-3-苄氧羰基胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊-4-烯酸第三-丁酯(2.79克，6.26毫莫耳)、苯硫醚(20.4毫克，0.110毫莫耳)、鈀/碳10%(450毫克)及MeOH(200毫升)之混合物，在大氣壓力下，於氫氣床下攪拌16小時。然後，過濾反應混合物，及在減壓下濃縮，而得4.54克(100%)透明油，(S)-3-苄氧羰基胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊酸第三-丁酯，使用之而無需進一步純化；TLC: 25% EtOAc/己烷，Rf0.45，均勻；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.38-7.31 (m, 5H), 7.22 (d, J=8.84 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.59 Hz, 1H), 5.34 (d, J=9.34 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
632c)使(S)-3-苄氧羰基胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊酸第三-丁酯(1870毫克，4.17毫莫耳)溶於乙腈(91毫升)中，在室溫下，於其中添加不含溶劑之碘基三甲基矽烷(1.30毫升，9.14毫莫耳)。1小時後，添加另一份碘基三甲基矽烷(647微升，4.55毫莫耳)。2小時後，使反應物在減壓下濃縮。將Et2 O添加至殘留物中，並將所形成之混合物以水中之1M氫氧化鉀(個別為90毫升與45毫升)萃取兩次。合併水相，冷卻至0℃，並慢慢以醋酸酐處理，直到當藉HPLC監測時，所有中間物(S)-3-乙醯胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊酸已被轉化成(S)-3-乙醯胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊酸為止。然後保持反應物在0℃下，慢慢添加12N HCl，直到達成pH 2.0為止。將所形成之白色固體沉澱物過濾，並相當自由地以冰冷水沖洗。於風乾後，留下940毫克(75%)白色固體(S)-3-乙醯胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊酸，使用之而無需進一步純化；TLC: 10: 1 CH2 Cl2 : MeOH，Rf0.25，均勻；熔點：145-148.5℃;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.23 (d, J=8.73 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.57 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.11 (d, J=8.97 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 2H); MS (m/e)300.03 (M+H).
632d)於N2 下，將(S)-3-乙醯胺基-5-(2-氯基-5-甲氧基-苯基)-戊酸(940毫克，3.1毫莫耳)與多磷酸(19克，170毫莫耳)合併，並放置在95-100℃間溫熱之油浴中。80分鐘後，將反應物自 熱移離，且當冷卻時，以～120克冰處理，並激烈攪拌。將所形成之混合物以EtOAc萃取(2x)。合併有機萃液，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而產生700毫克(80%)淡黃色固體N-((S)-1-氯基-4-甲氧基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-乙醯胺，使用之而無需進一步純化；TLC: 10: 1 CH2 Cl2 : MeOH，Rf 0.35，均勻；1 H NMR (400 MHz, CDCl2 )δ 7.37 (d, J=8.93 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.93 Hz, 1H), 5.58 (d, J=6.63 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.8-1.7 (m, 1H).
632f)於N-((S)-1-氯基-4-甲氧基-5-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-乙醯胺(690毫克，2.4毫莫耳)在乙腈(15毫升)/三氟醋酸酐(2.19毫升，15.5毫莫耳)中之冰冷溶液內，添加不含溶劑之硝酸鉀(277毫克，2.74毫莫耳)。30分鐘後，將冰冷反應混合物添加至正在攪拌之冰冷NaHCO3 水溶液(~125毫升)中，歷經2分鐘。以EtOAc萃取(2x)所形成之混合物。合併有機相，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生920毫克黃色/黃褐色膠質。將此物質以冰冷水(~30毫升)研製。於刮搔時，固體慢慢形成，歷經～1/2小時。過濾所形成之固體，並自由地以冰冷水沖洗。於風乾後，留下600毫克(75%)黃褐色固體N-((S)-4-氯基-1-甲氧基-2-硝基-9-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-乙醯胺，使用之而無需進一步純化；TLC: 5: 1 CH2 Cl2 : MeOH，Rf 0.53 (SM Rf 0.50);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.00 (s, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H); MS (m/e)327.01.
632g)將N-((S)-4-氯基-1-甲氧基-2-硝基-9-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-乙醯胺(100毫克，0.3毫莫耳)、20% Pd(OH)2 /C(30毫克)及甲醇(20毫升)置於氫被覆及大氣壓力下。24小時後，過濾反應混合物，並使濾液在減壓下濃縮，而產生105毫克(100%) N-((S)-2-胺基-1-甲氧基-9-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-乙醯胺；鹽酸鹽。TLC: 5: 1 CH2 Cl2 : MeOH，Rf0.5，均勻；(SM: Rf0.55);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.98 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.09 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.5(bs,水＋NH2 ), 2.79-2.64 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.7-1.6 (m, 1H).
632h)以如實例601b之類似方式，使(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯2-羧酸醯胺與N-((S)-2-胺基-1-甲氧基-9-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-乙醯胺鹽酸鹽反應，而產生所要之產物(1S,2S,3R,4R)-3-[2-((S)-7-乙醯胺基-1-甲氧基-9-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，為凍乾物(28%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.07 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.33 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.34 Hz, 1H), 6.36 (bs, 1H), 6.26 (bs, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.93-2.68 (m, 7H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.42 (d, J=9.10 Hz, 1H); MS (m/e)525.15 (M+H).
實例633.{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-[1,4]二氧陸圜-2-基-甲酮
633a)於1,4-二氧陸圜烷-2-羧酸[264.2毫克，2.000毫莫耳(Nelson, B.A.等人,J.Am.Chem.Soc .,1955 ,77 , 1695-96)]、7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(444.5毫克，2毫莫耳)及1-羥基苯并三唑(380毫克，2.8毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之室溫溶液內，添加不含溶劑之N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(518毫克，2.7毫莫耳)。6小時後，使反應混合物在減壓下濃縮。使殘留物於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。然後，相繼地將有機相以2N檸檬酸，及再一次以飽和NaHCO3 水溶液洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生950毫克粗製油。以Et2 O(15毫升)處理殘留物，產生固體，將其過濾，並以少量Et2 O沖洗。於風乾後，留下513毫克(76%)灰白色固體1,4-二氧陸圜烯-2-基-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-甲酮；熔點150-152℃;MS (m/e)337.11.
633b)將1,4-二氧陸圜烯-2-基-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-甲酮於標準氫化條件(H2 ，EtOH，10% Pd/C)下處理，而產生所要之7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮，為粗製油，將其使用於後續反應，無需進一步純化；LC/MS (me)307.14 (M+H).
633c)以如實例601b之類似方式，使實例611c之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮反應，而產生所要之產物{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-[1,4]二氧陸圜2-基-甲酮，為凍乾物(40%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.12 (s, 1H), 8.37 (bs, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.90 (s, 1.5H), 3.87 (s, 1.5H), 3.80 (s, 3H), 3.8-3.3 (bs, H2 O+11H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H); MS (m/e)606.23 (M+H).
實例634. 2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以如實例601b之類似方式，使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺與7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮反應，而產生所要之產物2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為凍乾物(42%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.52 (s, 1H), 8.53 (d, J=12.29 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 7.83 (d, 7.83 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.41 (d, J=7.81 Hz, 1H), 3.8-3.35 (m, 13H), 2.92 (bm, 1H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.57 (m, 1H); MS (m/e)617.19 (M+H).
實例635. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以如實例601b之類似方式，使(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮反應，而產生所要之產物(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，為凍乾物(31%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.21 (bs, 1H), 9.0 (bs, 1H), 8.13 (d, J=5.89 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.60 (bd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H), 6.12 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.8-3.4 (bs, H2 O+10H), 2.96-2.65 (m, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.01 (d, J=8.95 Hz, 1H), 1.41 (d, J=9.45 Hz, 1H); MS (m/e)569.21 (M+H).
實例636. 5-氯-N*2*-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶2,4-二胺
636a)在2分鐘內，將不含溶劑之1,4-二氧陸圜烯-2-基-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-甲酮(315毫克，0.936毫莫耳)慢慢添加至1M硼烷-THF複合物在四氫呋喃中之0℃溶液(4.75毫升)內。於添加完成時，移除冰浴，並使反應物在惰性大氣下溫熱至65℃。4小時後，使反應物再冷卻，並慢慢以1N HCl(5毫升)處理。然後，將反應 物再加熱至65℃，歷經1.5小時。接著，使反應混合物再一次冷卻至0℃，然後以1N KOH處理，直到鹼性為止。將所形成之溶液以Et2 O萃取3X。合併有機物質，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得300毫克(100%)透明油3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯；MS (m/e)323.13 (M+H).
636b)將3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯於標準氫化條件(H2 ，EtOH，10% Pd/C)下處理，而產生所要之3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺，為粗製油，將其使用於後續反應，無需進一步純化；LC/MS (m/e)293.15 (M+H).
636c)以如實例601b之類似方式，使實例611c之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺與3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺反應，而產生所要之產物3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺，為凍乾物(40%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.91 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.01 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.7-3.4 (H2 O+6H), 3.3-2.9 (m, 9H), 2.67 (m, 1H); MS (m/e)592.24 (M+H).
實例637. 2-[5-氯基-2-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以如實例601b之類似方式，使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺與3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺反應，而產生所要之產物2-[5-氯基-2-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為凍乾物(18%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.82 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.7-3.51 (bm, H2 O+6H), 3.27-3.03 (m, 9H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (s, 6H); MS (m/e)603.20 (M+H).
實例638. 2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
(7-胺基-1,2,4,5-四氫-3-苯并二氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮，以如實例633b之7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮之類似方式製成，使其與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺，以如實例601b之類似方式反應，而產生所要之產物2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為凍乾物(25%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.53 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.97 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.78-3.49 (m, 10H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.65 (s, 6H); MS (m/e)587.15 (M+H).
實例639. 2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
(7-胺基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮，以如實例633b之7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮之類似方式製成，使其與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，以如實例601b之類似方式反應，而產生所要之產物2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，為凍乾物(31%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.39 (d, J=9.23 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.74-3.4 (bm, H2 O+11H), 2.81 (m, 1H), 2.74 (d, J=4.55 Hz, 3H), 2.67 (m, 2H); MS (m/e)555.14 (M+H).
實例640. 2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
(7-胺基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮，以如實例633b之7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1,4-二氧陸圜烯-2-基-甲酮之類似方式製成，使其與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，以如實例601b之類似方式反應，而產生所要 之產物2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，為凍乾物(18%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.30 (s, 1H), 9.19 (d, J=8.44 Hz, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.84-3.3 (bm, H2 O+11H), 3.11 (s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.67 (m, 2H); MS (m/e)579.16 (M+H).
實例641. 2-[5-氯基-2-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺，以如實例636b之3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺之類似方式製成，使其與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺，以如實例601b之類似方式反應，而產生所要之產物2-[5-氯基-2-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為凍乾物(38%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.82 (bs, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.08 (d, J=6.57 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 6H), 3.48 (bs, H2 O), 3.3-2.9 (m, 9H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (s, 6H); MS (m/e)573.16 (M+H).
實例642. 5-氯-N*2*-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1- 基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺，以如實例636b之3-1,4-二氧陸圜烯-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺之類似方式製成，使其與實例611c之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺，以如實例601b之類似方式反應，而產生所要之產物5-氯-N*2*-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺，為凍乾物(38%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.73 (bs, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (bd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.55 (m, 6H), 3.4-3.0 (m, 6H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (m, 1H); MS (m/e)562.15 (M+H).
實例651. 2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
651a)將2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮(750.00毫克，3.66毫莫耳)裝填至二氯甲烷(20毫升，300毫莫耳)與醋酸(200微升，4毫莫耳)中。將其攪拌5分鐘。裝填2,2,2-三氟乙基胺(0.292毫升，3.65毫莫耳)與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.55克，7.31毫莫耳)。將懸浮液攪拌2.5小時。於2.5小時下之HPLC確認起始酮已被消耗。將反應物傾倒至200毫升水與100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，並以2X100毫升液份之二氯甲烷萃取。使合併之有機以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸 發成黃色油(大約1.0克)。將所形成之粗製黃色油於80克Isco藥筒上層析，使用0-35%產率EtOAc在己烷中之梯度液作為溶離劑。2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺係以米黃色油單離(821毫克，78%產率)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J=11.3 Hz, 2H), 3.24 (q, J=18.7,9.4 Hz, 2H), 3.01 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), LC/MS (ESI+)=288 (M+H).
651b)將2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺(821毫克，2.83毫莫耳)添加至30毫升甲醇中，並添加400-800毫克10%鈀/碳。使此懸浮液於30 psi氫下氫化2.5小時，並藉由NMR追蹤。使反應物經過1/4"矽藻土墊過濾，並將墊片以4X10毫升液份之甲醇洗滌。使所形成之溶液經過45微米玻料造成澄清，而產生黃色溶液，使其蒸發，而產生N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺(637毫克，87%產率)，為白色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.22 (q, J=18.0, 8.7 Hz, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)
651c)將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(86.3毫克，0.290毫莫耳)和N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺(75毫克，0.290毫莫耳)與DL-10-樟腦磺酸(101毫克，0.436毫莫耳)在2毫升IPA中合併，並在微波小玻瓶中加熱40分鐘，於120℃下40分鐘。將所形成之反應物倒入25毫升飽和碳酸氫鈉溶液與50毫升水中，並以4X25毫 升液份之二氯甲烷萃取。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物經由逆相預備層析法純化(Luna C18，5微米，100毫米x21.2毫米管柱)，使用0-35% MeCN在水(兩者均含有0.1% TFA)中之梯度液。2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺(11.18毫克，7.4%產率)係以灰白色固體單離。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.07 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.44 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.24 (q, J=19.4,9.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.87 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.32 (m, 5H). LC/MS (ESI+)=519 (M+H).熔點=202-203℃.
實例652. 5-氯-N*4*-(2-乙基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺(75毫克，0.290毫莫耳)與DL-10-樟腦磺酸(101毫克，0.436毫莫耳)及(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(103毫克，0.290毫莫耳)合併，以製備5-氯-N*4*-(2-乙基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺(13.82毫克，8.4%產率)，為黃色TFA鹽。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.24 (dd, J=26.9, 8.81 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.53 (m, 3H), 3.89 (m, 7H), 3.16 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=571 (M+H).熔點=155℃.
實例653. (1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基-環己烷羧酸醯胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺(75毫克，0.290毫莫耳)與DL-10-樟腦磺酸(101毫克，0.436毫莫耳)及(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己烷羧酸醯胺(87.4毫克，0.290毫莫耳)合併，以製備(1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基-環己烷羧酸醯胺(56.45毫克，37%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.85 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.48 (br s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.24 (m, 2H).2.82 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.35 (br s, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.30 (m, 10H). LC/MS (ESI+)=523 (M+H).熔點=242-243℃.
實例654. (1S,2R,3S,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺(75毫克，0.290毫莫耳)與DL-10-樟腦磺酸(101毫克，0.436毫莫耳)及(1S,2R,3S,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺(86.9毫克，0.290毫莫耳)合併，以製備(1S,2R,3S,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺 基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺(45.07毫克，30%產率)，為白色粉末。使產物於12克Isco藥筒上純化，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.86 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.33 (m, 2H), 5.54 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.24 (q, J=18.9, 9.5 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.80 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.88 (m, 1H). LC/MS (ESI+)=521 (M+H).熔點=217.5-218.5℃.
實例655. 5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺(75毫克，0.290毫莫耳)與DL-10-樟腦磺酸(101毫克，0.436毫莫耳)及(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺(93毫克，0.290毫莫耳)合併，而產生-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺(52.73毫克，47%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.71 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.24 (q, J=9.4, 18.8 Hz, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.31 (m, 2H),熔點=154-156℃.
實例656. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9- 四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺合併，而產生N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(117毫克，72%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.91 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 5.37 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.23 (q, J=18.6, 9.2 Hz, 3H), 2.83 (m, 6H), 2.69 (m, 2H), 2.20 (br s, 2H), 2.07 (br s, 2H), 1.82 (br s, 2H), 1.35 (br s, 6H). LC/MS (ESI+)=561 (M+H).熔點=122℃分解.
實例657. 5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-胺合併，而產生5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺(93.00毫克，58%產率)，為灰白色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.45 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H)6.87 (m, 1H), 3.24 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 1.31 (m, 3H). LC/MS (ESI+)=553 (M+H).熔點=130.5 ℃.
實例658. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺合併，而產生5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺(34.40毫克，23%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (CDCL3 )δ 8.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.24 (q, J=18.8, 9.4 Hz, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=492 (M+H).熔點=182-183.5℃.
實例659. 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
659a)將2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮(750.00毫克，3.6548毫莫耳)裝填至二氯甲烷(20毫升，300毫莫耳)與醋酸(200微升，4毫莫耳)中。將其攪拌5分鐘。裝填2,2-二氟乙胺(0.292毫升，3.65毫莫耳)與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.55克，7.31毫莫耳)。將懸浮液攪拌2.5小時。於2.5小時下之LC確認起始酮已被消耗。將反應物傾倒至200毫升水與100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，並以2X100毫升液份之二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成黃色油(大約1.0克)。使所形成之粗製黃色油於12克Isco藥筒上 層析，使用0-60% EtOAc在己烷中之梯度液作為溶離劑。(2,2-二氟-乙基)-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-胺係以米黃色油單離(625毫克，63%產率)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.98 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 3.02 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). LC/MS (ESI+): 271 (M+H).
659b)將(2,2-二氟-乙基)-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-胺(625毫克，2.31毫莫耳)添加至30毫升甲醇中，並添加200-400毫克10%鈀/碳。使此懸浮液於30 psi氫下氫化2.5小時，且藉由NMR追蹤。使反應物經過1/4"矽藻土墊過濾，並將墊片以4X10毫升液份之甲醇洗滌。使所形成之溶液經過45微米玻料造成澄清，而產生黃色溶液，使其蒸發，而產生N*7*-(2,2-二氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺(492毫克，89%產率)，為白色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.88 (m, 1H), 6.44 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.66 (m, 5H), 2.04 (m, 2H), 1.27 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=241 (M+H).
659c)以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺合併，而產生5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(72.79毫克，63%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.24 (d, J=8.81 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.16 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.90 (m, 7H), 3.15 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.32 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=559 (M+H).熔點=181-183℃。
實例660. 2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺合併，而產生2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺(51.78毫克，50%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.05 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.03 (m, 6H), 2.80 (m, 3H), 2.67 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=501 (M+H).熔點=183-183℃.
實例661. 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺合併，而產生5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(31.64毫克，29%產率)，為米黃色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.68 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.68 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (M.2H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (t, J=9.4 Hz, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=523 (M+H).
實例662. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺合併，而產生N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(69.11毫克，61%產率)，為米黃色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.91 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.39 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.20 (br s, 2H), 2.07 (br s, 2H), 1.82 (br s, 2H), 1.36 (m, 7H). LC/MS (ESI+)=542 (M+H).
實例663. 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺合併，而產生5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(2.93毫克，61%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 5.84 (m, 1H).3.94 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=474 (M+H).熔點=191-193℃.
實例664. 2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺合併，而產生2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(15.43毫克，14.3%產率)，為灰白色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.01 (t, J=4.3 Hz, 1H), 2.90 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=519 (M+H).
實例665. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併，而產生(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚 -5-烯-2-羧酸醯胺(54.09毫克，51.7%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.86 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.31 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.56 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=503 (M+H).熔點=166℃.
實例666. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
666a)使7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(500毫克，2.42毫莫耳)溶於10毫升無水DMF中，並使反應物冷卻至0℃。添加氫化鈉(140毫克，3.6毫莫耳)，並將反應物在0℃下攪拌直到氫釋出停止。添加2-碘丙烷(1.45毫升，14.50毫莫耳)，且使反應物溫熱至室溫過夜。在早晨，符合所要質量之新尖峰係藉由LC/MS測得。將反應物倒入50毫升水中，及以3x25毫升液份之二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以2x10毫升部份水與10毫升鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使所形成之粗產物於40克Isco藥筒上經由矽膠層析純化，使用0-70%醋酸乙酯在己烷中之梯度液，而產生1-異丙基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(474毫克，79%產率)，為白色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.16 (br s, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.48 (br s, 2H), 1.14 (br s, 2H). LC/MS (ESI+)=249 (M+H).
666b)將1-異丙基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(474毫克，1.91毫莫耳)添加至10毫升乙醇中，並添加100-200毫克10%鈀/碳。使此懸浮液於30 psi氫下氫化2.5小時，且藉由NMR追蹤。使反應物經過1/4"矽藻土墊過濾，並將墊片以4x10毫升液份之甲醇洗滌。使所形成之溶液經過45微米玻料造成澄清，而產生7-胺基-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(346毫克，83%產率)，為透明油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.67 (br s, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H). LC/MS (ESI+)=219 (M+H).
666c)以類似實例651部份c之程序，將1-異丙基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺合併，而產生7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(50.70毫克，52%產率)，為米黃色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.90 (m, 8H), 3.13 (m, 5H), 2.75 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H). LC/MS (ESI+)=537 (M+H).熔點=153-154℃.
實例667. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
以類似實例651部份c之程序，將1-異丙基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺合併，而產生N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(66.83毫克，61%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.93 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 5.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.85 (br s, 1H), 3.23 (br s, 1H), 2.82 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.22 (m, 5H), 1.89 (m, 3H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.36 (br s, 3H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI+)=523 (M+H),熔點=141-143 ℃.
實例668. 3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例651部份c之程序，將7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺合併，而產生3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(53.36毫克，47%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 9.39 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.39 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.1 Hz,1H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.75 (d, J= 4.3 Hz, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=451 (M+H).熔點=215-217℃.
實例669. 3-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例651部份c之程序，將1-異丙基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併，而產生3-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(55.01毫克，57%產率)，為白色粉末。1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 9.35 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 1.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H). LC/MS (ESI+)=481 (M+H).熔點=260℃.
實例670. 3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例651部份c之程序，將7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺合併，而產生3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(55.06毫克，43%產率)，為白色固體。1 H-NMR (DMSO-d6 )δ 9.39 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.75 (d, J=4.2 Hz, 3H), 2.09 (br s, 2H), 2.09 (br s, 2H), 1.87 (br s, 2H), 1.13 (m, 6H). LC/MS (ESI+)=479 (M+H). 263-263.5℃.
實例671. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例651部份c之程序，將7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併，而產生(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，為白色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J=21.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.56 (m, 6H), 2.45 (m, 4H), 2.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=509 (M+H).
實例672. 3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例651部份c之程序，將7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N- 甲基-苯甲醯胺合併，而產生3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(19.47毫克，19%產率)，為白色非晶質固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J=14.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.33 (s, 6H). LC/MS (ESI+)=465 (M+H).熔點=184.5℃.
實例673. 3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例651部份c之程序，將3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺合併，而產生3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺(29.56毫克，38%產率)，為米黃色非晶質固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.99 (br s, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (m, 5H), 2.81 (m, 1H), 2.74 (m, 6H). LC/MS (ESI+)=481 (M+H).熔點=102.5℃分解
實例674. 7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
以類似實例651部份c之程序，將1-異丙基-7-硝基-1,3,4,5- 四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺合併，而產生7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(39.63毫克，42%產率)，為米黃色油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.50 (m, 1H). 2.37 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H). LC/MS (ESI+)=550 (M+H).
實例675. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
675a)將4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮-7-酮(644.00毫克，2.77毫莫耳)裝填至二氯甲烷(20毫升，300毫莫耳)與醋酸(200微升，4毫莫耳)中。將其攪拌5分鐘。裝填2,2-二氟乙胺(222毫克，2.77毫莫耳)，並回流過夜。在早晨，裝填三乙醯氧基硼氫化鈉(1.16克，5.8毫莫耳)。將懸浮液攪拌2.5小時。於2.5小時下之LC確認起始酮已被消耗。將反應物傾倒至200毫升水與100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，及以2x100毫升液份之二氯甲烷萃取。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發成黃色油(大約1.0克)。將所形成之粗製黃色油於40克Isco藥筒上層析，使用30-70% EtOAc在己烷中之梯度液作為溶離劑。4-溴基-1-甲氧 基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-(2,2-二氟-乙基)-胺係以米黃色油單離(821毫克，99%產率)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=301 (M+H).
675b)將4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5R-苯并環庚烯-7-基)-(2,2-二氟-乙基)-胺(821毫克，2.72毫莫耳)添加至30毫升乙醇中，並添加200-300毫克10%鈀/碳。使此懸浮液於45 psi氫下氫化16小時，且藉由NMR追蹤。經過1/4"矽藻土墊過濾反應物，並將墊片以4x10毫升液份之甲醇洗滌。使所形成之溶液經過45微米玻料造成澄清，而產生黃色溶液，使其蒸發，而產生N*7*-(2,2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺(754毫克，99%產率)，為白色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.27 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=271 (M+H).
675c)以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺合併，而產生N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(382.94毫克，60.7%產率)，為白色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.92 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.17 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (t, J=15.0 Hz, 2H), 2.78 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.37 (m, 6H). LC/MS=573 (M+H).
實例676. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
676a)以類似實驗675部份a之方式，將4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮-7-酮與2,2,2-三氟乙胺合併，而產生(4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺，為米黃色油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 3H).
676b)以類似實驗675部份b之方式，(4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺係產生1-甲氧基-N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺，為白色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.22 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H).
676c)以類似實例651部份c之程序，將1-甲氧基-N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺合併，而產生N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(456.46，70%產率)，為米黃色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 ) δ 7.92 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.40 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.36 (m, 6H). LC/MS (ESI+)=591 (M+H).
實例677. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併，而產生(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(28.05毫克，29%產率)，為灰白色非晶質固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.03 (m, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.30 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=553 (M+H).熔點=127.5-128.5℃.
實例678. 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4二胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(2,5-二氯-嘧啶-4- 基)-甲基-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺合併，而產生5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(4.71毫克，4.4%產率)，為褐色油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.57 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.32 (m, 10H). LC/MS (ESI+)=580 (M+H).
實例679. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例651部份c之程序，將1-甲氧基-N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併，而產生(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(3.14克，3.3%產率)，為灰白色非晶質固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (m, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.94-2.78 (m, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.33 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=551 (M+H).
實例680. 5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例651部份c之程序，將1-甲氧基-N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺合併，而產生5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(39.10毫克，36%產率)，為米黃色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.76 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (m, 6H), 2.99 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.71-2.49 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.31 (m, 1H), 1.06 (s, 1H), 0.83 (s, 2H). LC/MS (ESI+)=598 (M+H).
實例681與682.(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
藉對掌性HPLC分離成2種對掌異構物，實例681-第一個溶離峰.1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J=21.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.56 (m, 6H), 2.45 (m, 4H), 2.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=509 (M+H).實例682-第二個溶離峰.1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J=21.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.56 (m, 6H), 2.45 (m, 4H), 2.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=509 (M+H).
實例683. 2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺合併，而產生2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(33.59毫克，32%產率)，為米黃色粉末。1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.10 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H)5.83 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.30 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=581 (M+H).熔點=118℃.
實例684. 2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺 基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以類似實例651部份c之程序，將1-甲氧基-N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺合併，而產生2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(36.29，34.9%產率)，為米黃色泡沫物。9.40 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.66 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
實例685與實例686. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
得自實例675之最後產物係經由對掌性HPLC被分離成其對掌異構物。實例685-第一個溶離峰.1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.92 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.17 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (t, J=15.0 Hz, 2H), 2.78 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.37 (m, 6H). LC/MS=573 (M+H).實例686-第二個溶離峰.1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.92 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.17 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (t, J=15.0 Hz, 2H), 2.78 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.37 (m, 6H). LC/MS=573 (M+H).
實例687與實例688. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺 基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
實例687-第一個溶離.1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.92 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.40 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.36 (m, 6H). LC/MS (ESI+)=591 (M+H).實例688-第二個溶離.1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.92 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.40 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.36 (m, 6H). LC/MS (ESI+)=591 (M+H).
實例689. 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例651部份c之程序，將N*7*-(2,2-二氟-乙基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺合併，而產生5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(57.74,58%產率)，為紅色玻璃物質。1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.17 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J=18.3 Hz, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.98-2.30 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
實例690. 5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)- 嘧啶-2,4-二胺
以類似實例651部份c之程序，將1-甲氧基-N*7*-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺合併，而產生-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(60.59毫克，63%產率)，為紅色玻璃物質。1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.17 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.82 (d, J=18.2 Hz, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.51 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
實例691. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
691a)以類似實驗675部份a之方式，將4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮-7-酮與2-甲氧基乙胺合併，而產生(4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺，為紅色油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.92 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.83 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
691b)以類似實驗675部份b之方式，4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺係產生1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺，為紅色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.63 (m, 2H).
691c)於反應管件中，使1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺(200毫克，0.8毫莫耳)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(224毫克，0.750毫莫耳)溶於5毫升2-甲氧基乙醇中。添加二氧陸圜中之4N HCl(0.4毫升，1.6毫莫耳)，並將反應物加熱至130℃。藉由HPLC追蹤反應。於完成時，將反應物倒入飽和碳酸氫鈉(50毫升)中，並以二氯甲烷(4x25毫升液份)萃取。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。經由預備之HPLC進行純化，並中和所要之溶離份，且萃取，而產生(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(58.19毫克，27%產率)，為米黃色泡沫物自由態鹼。純化係使化合物分離成其相應之對掌異構物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.85-2.70 (m, 6H), 2.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.26 (m, 4H). LC/MS (ESI+)=527 (M+H).
實例692. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶 -4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
其係為實例691之相應對掌異構物，以米黃色泡沫物自由態鹼單離(45.37毫克，23%產率)。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.85-2.70 (m, 6H), 2.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.26 (m, 4H). LC/MS (ESI+)=527 (M+H).
實例693. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
以類似實驗691部份c之方式，將1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺合併，而產生N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(21.60毫克，10.1%產率)，為米黃色泡沫物。純化係使化合物再一次分離成其相應之對掌異構物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.85 (m, 8H), 2.69 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.22 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.38 (m, 7H).
實例694. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺 基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
其係為實例693之相應對掌異構物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.85 (m, 8H), 2.69 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.22 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.38 (m, 7H).
實例695. 1-(2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實驗691部份C之方式，將1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與1-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯磺醯基]-四氫吡咯-3-醇合併，而產生1-(2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇(12.27毫克，7%產率)，為米黃色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.36 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.38 (m, 5H), 3.28 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.68-2.45 (m, 2H), 2.13-1.85 (m, 4H), 1.25 (m, 6H). LC/MS (ESI+)=617 (M+H).
實例696. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
696a)以類似實驗675部份a之方式，將4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮-7-酮與乙醇胺合併，而產生2-(4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇，為紅色油。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.92 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
696b)以類似實驗675部份b之方式，2-(4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇係產生2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇，為紅色固體。1 H-NMR (CDCl3 )δ 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 0.88 (m, 2H).
696c)以類似實驗691部份c之方式，將2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併，而產生(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(32.98毫克，16.5%產率)，為米黃色泡沫物。HPLC純化係使最後產物分離成其相應之對掌異構物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.85-2.52 (m, 5H). LC/MS (ESI+)=513 (M+H).
實例697. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
其係為實例696之相應對掌異構物(61.28毫克33%產率)，為褐色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.85-2.52 (m, 5H). LC/MS (ESI+)=513 (M+H).
實例698. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
以類似實驗691部份c之方式，將2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺合併，而產生N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(40.88毫克，21%產率)，為米黃色泡沫物。純化係使試樣分離成其對掌異構物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.94 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.52,1H), 7.29 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.50-1.26 (m, 5H). LC/MS=553 (M+H).
實例699. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基 -6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
其係為實例698之相應對掌異構物(67.99毫克，34%產率)，以米黃色泡沫物單離。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.94 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.52,1H), 7.29 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.50-1.26 (m, 5H). LC/MS=553 (M+H).
實例700. (1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
700a)以類似實驗675部份a之方式，將4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮-7-酮與(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺合併，而產生(4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，為黃色油。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.60 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.84 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.57 (t, 1H, J=5.3 Hz), 3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.08 (t, 1H, J=11.6 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26-2.42 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
700b)以類似實驗675部份b之方式，(4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺係產生1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基乙基)-N*7*-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺，為褐色薄膜。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.71 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.52 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.12(寬廣s, 2H),2.99 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J=8.33, 14.4 Hz), 2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
700c)以類似實驗691部份c之方式，將1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基乙基)-N*7*-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併，而產生(1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(82.19毫克，41%產率)，為米黃色泡沫物。純化係使化合物分離成其相應之對掌異構物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.07 (br s, 1H), 2.94 (br s, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.50 (d, J=8.16 Hz, 1H), 2.25 (m, 5H), 2.15 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=541 (M+H).
實例701. (1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
其係為實例700之相應對掌異構物(76.22毫克，38%產率)，為米黃色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.07 (br s, 1H), 2.94 (br s, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.50 (d, J=8.16 Hz, 1H), 2.25 (m, 5H), 2.15 (m, 2H), 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=541 (M+H).
實例702. N-[(1R,2R)-2-(5-氯基2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺
以類似實驗691部份c之方式，將1-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基乙基)-N*7*-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺合併，而產生N-[(1R,2R)-2-(5-氯基2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(185毫克，42.5%產率)，為褐色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.32 (m, 5H), 2.78 (m, 7H), 2.30-2.08 (m, 7H), 1.83 (br s, 2H), 1.33 (m, 7H). LC/MS (ESI+)=581 (M+H).
實例703. 1-(2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實驗691部份c之方式，將2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇與1-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯磺醯基]-四氫吡咯-3-醇合併，而產生1-(2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇(45.15毫克，26%產率)，為灰白色色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.37 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 5.02 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.26 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=603 (M+H).
實例704. 2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇
以類似實驗691部份c之方式，將2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺合併，而產生2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇(105.68毫克，27%產率)，為褐色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.75 (2 s, 1H), 8.65 (dd, J=8.68.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (br s, 5H), 2.83 (m, 3H), 2.70 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.22 (m, 7H), 1.31 (m, 2H). LC/MS (ESI+)=587 (M+H).
實例705. 2-{2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基}-乙醇
以類似實驗691部份c之方式，將2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺合併，而產生2-{2-[5-氯 基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基}-乙醇(146.19毫克，38%產率)，為米黃色泡沫物。1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.83 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.54 (m, 2H), 3.91 (br s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3,17 (m, 5H), 2.85 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.31 (m, 3H). LC/MS (ESI+)=569 (M+H).
實例711. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例2F之方式，製自4-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺與N[(1S,1R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)環己基]甲烷磺醯胺。產物係以白色固體單離(0.035克，23%)。熔點86-89℃。LCMS (m/e)525 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H, J=8.3), 7.19-7.17 (d, 1H, J=7.58 Hz), 6.84-6.82 (d, 1H, J=7.83 Hz), 6.71-6.69 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.91 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.45-3.42 (t, 2H, J=5.56 Hz), 3.22 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.61-2.59 (t, 2H, J=5.56 Hz), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.35-1.99 (m, 5H), 0.90-0.80 (m, 2H).
實例712. 5-氯-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
712a)將N,N-二乙二胺(21.0毫升，0.139莫耳)、2-氟基-4- 硝基-苯甲酸甲酯(25.0克，0.126莫耳)、碳酸鉀(70.1克，0.507莫耳)及DMF(700毫升)之混合物以機械方式攪拌，並於100℃下加熱18小時，及蒸發。於殘留物中添加醋酸乙酯(400毫升)與水(150毫升)，分離，洗滌，脫水乾燥，及蒸發，獲得固體。將其以己烷(300毫升)研製，獲得1,4-二乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為橘色固體(26.1克，74%)。熔點79-80℃;LCMS (m/e)263 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.56-3.47 (q, 2H, J=6.79 Hz), 3.45-3.40 (t, 2H, J=5.55 Hz), 3.37-3.35 (t, 2H, J=4.80 Hz), 3.30-3.25 (q, 2H, J=7.83 Hz), 1.16-1.13 (t, 6H, J=6.82 Hz).
712b)於二乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(25.0克，0.095莫耳)與10%鈀/碳(2.0克)在乙醇(600毫升)中之溶液內，慢慢添加肼水合物(150毫升)，並加熱至75℃，歷經5小時。在蒸發後，添加甲苯(50毫升)與乙醇(50毫升)，及蒸餾，留下8-胺基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為黃色固體(22.75克，85%)。熔點140-141℃;LCMS (m/e)233 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 7.14-7.12 (d, 1H, J=8.85 Hz), 6.10-6.09 (d, 1H, J=6.82 Hz), 5.35 (s, 2H), 3.46-3.41 (q, 2H, 7.07 Hz), 3.19-3.16 (t, 2H, J=5.31 Hz), 3.09-3.03 (q, 2H, J=7.07 Hz), 1.12-1.06 (q, 6H, J=7.07 Hz).
712c)於8-胺基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(22.0克，0.0944莫耳)在二氧陸圜(400毫升)中之溶液內，添加硼烷硫化二甲烷複合物溶液(2M，在THF中，118毫升，0.236莫耳)，並於75℃下加熱4小時。以乙醇(100毫升) 使反應淬滅，且在室溫下攪拌18小時，然後蒸發。於殘留物中添加肼水合物(100毫升)，並在95℃下加熱4小時。於蒸發後，添加甲苯(50毫升)與乙醇(50毫升)，蒸餾，且蒸發反應物。以DCM萃取殘留物，蒸發，溶於醚中，過濾，並蒸發，而得1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺，為油狀物(16.0克，84%)。LCMS (m/e)220 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 6.79-6.71 (d, 1H, J=7.83 Hz), 6.49 (br, 1H), 6.01-5.99 (d, 1H, J=7.83 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.07-3.02 (q, 2H, J=6.82 Hz), 2.85-2.83 (t, 2H, J=8.08 Hz), 2.70-2.68 (t, 1H, J=8.09 Hz), 1.13-1.10 (t, 3H, J=7.07 Hz), 1.00-0.97 (t, 3H, J=7.32 Hz).
712d)5-氯-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺係製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(0.068克，0.00023莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(0.081克，0.00023莫耳)、樟腦磺酸(0.0187克，0.0008莫耳)及甲氧基乙醇(10毫升)。將混合物在95℃下加熱18小時。蒸發反應物，並以10%碳酸鈉溶液與DCM處理殘留物，分離，洗滌，脫水乾燥，及蒸發，獲得固體。使此物質於矽膠預備板上以THF/甲醇(10-1)層析，獲得產物，為黃褐色固體(0.053克，43%)。熔點165-166℃。LCMS (m/e)538 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.15-7.13 (d, 1H, J=8.33 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.84-6.82 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.69 (s, 1H), 6.49-6.47 (d, 1H, J=8.59 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J=4.05), 3.54 (s, 2H), 3.14 (t, 3H), 3.01-2.99 (q, 2H, J= 7.07 Hz), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.11-1.08 (t, 3H, J=6.57 Hz), 1.03-1.00 (t, 3H, J=7.33).實例713. 2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲酸2-甲氧基-乙酯
標題化合物係以類似實例712之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃褐色固體單離(0.020克，19%)。LCMS (m/e)525 (M);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 11.50 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.00-8.90 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.63-7.59 (t, 1H, J=8.34 Hz), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03-7.01 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.47-4.42 (t, 2H, J=3.28 Hz), 3.71-3.66 (t, 2H, J=4.55H), 3.61 (s, 1H), 3.08-3.06 (q, 2H, J=6.57 Hz), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.13-1.10 (t, 3H, J=6.83 Hz), 1.05-1.02 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例714.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4)二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1}庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例712之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與(1R,2R,3S,4S)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以黃褐色固體單離(0.049克，50%)。熔點107-109℃。LCMS (m/e)482 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 Hz)δ 9.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, 1H, J=7.32 Hz), 7.40-7.38 (d, 1H, J=7.37 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99-6.97 (d, 1H, J=7.80 Hz), 6.87 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.04 (q, 2H, J=6.06 Hz), 2.95-2.83 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.42-2.33 (q, 2H, J=7.58 Hz), 2.18 (s, 1H), 2.15-2.08 (d, 2H, J=8.34), 1.16-1.13 (t, 3H, J=6.57 Hz), 1.03-0.99 (t, 3H, J=7.08 Hz).
實例715. 5-氯-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例712之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺。產物係以粉紅色固體單離(0.122克，22%)；熔點58-62℃;LCMS (m/e)503 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 11.09 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.6-6.61 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.43-7.39 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.24-7.20 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00-6.98 (d, 1H, J=7.83 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.10-2.99 (q, 2H, J=7.33 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.40-2.33 (q, 2H, J=7.08 Hz), 2.18 (s, 2H), 1.14-1.08 (t, 3H, J=6.79 Hz), 1.09-1.03 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例716. 2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似712之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基 胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃褐色固體單離(0.026克，26%)；熔點111-117℃;LCMS (m/e)498 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.35 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.45-7.49 (t, 2H, J=7.07 Hz), 7.38-7.40 (q, 1H, J=6.57 Hz), 7.10-7.12 (d, 1H, J=8.33 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.79-6.81 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.54 (s, 1H), 2.97-2.98 (q, 2H, J=6.83 Hz), 2.87 (s, 2H), 2.73-2.74 (s, 6H), 2.39 (m, 2H), 1.07-1.11 (t, 3H, J=6.82 Hz), 1.00-1.03 (t, 3H, J=6.82 Hz).
實例717.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例712之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與(1S,2R,3S,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺。產物係以黃褐色固體單離(0.042克，43%)；熔點161-163℃;LCMS (m/e)484 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-74 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.48 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01-6.95 (d, 1H), 4.18-14 (t, 1H, J=7.83 Hz), 3.68-3.53 (br, 2H), 3.15-3.13 (q, 2H, J=7.32 Hz), 2.96-2.90 (br, 2H), 2.82-2.76 (br, 2H), 2.63-61 (d, 1H, J=8.09 Hz), 2.30 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.94-1.92 (d, 1H, J=9.85 Hz), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.18-1.15 (m, 6H), 1.08-0.98 (t, 3H, J=6.80 Hz).
實例718. 2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例712之方式，製自1,4-二乙基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺。產物係以黃褐色固體單離(0.060克，53%)；熔點181-186℃;LCMS (m/e)494 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 11.56 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.81-8.74 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.75-7.77 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.44-7.48 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.23-7.25 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.14-7.16 (t, 2H, J=8.09 Hz), 6.99-7.01 (d1H, J=8.08 Hz), 3.60 (s, 2H), 3.05-3.07 (q, 2H, J=7.07 Hz), 2.92 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.39-2.41 (q, 2H, J=7.33 Hz), 1.18-1.09 (m, 6H), 1.06-1.00 (t, 3H, J=7.08 Hz).
實例719. 5-氯-N*4*(5-氯基-2-甲氧基-苯基-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-嘧啶)-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例712之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以黃褐色固體單離(0.030克，31%)。熔點152-154℃;LCMS (m/e)487 (m);1 H-NMR (DMSO-400 MHz)δ 9.31 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.12-19 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.94-96 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.03-05 (q, 2H, J=6.82 Hz), 2.89-90 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.35-39 (q, 2H, J=6.83 Hz), 1.10-13 (t, 3H, J=6.82 Hz), 1.00-03 (t, 3H, J=6.82 Hz).
實例720. (1S,2S,3R,4R)-3[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例712之方式，製自1,4-二乙基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以黃褐色固體單離(0.034克，35%)。熔點117-120℃;LCMS (m/e)482 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.39-41 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99-7.01 (d, 1H, J=8.59 Hz), 6.38-6.34 (m, 1H), 6.30-5.97 (m, 1H), 4.15 (t, 1H, J=7.33 Hz), 3.59 (s, 2H), 3.10-12 (q, 2H, J=7.33 Hz), 2.91 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.10-12 (d, 1H, J=8.59 Hz), 1.39-42 (d, 1H, J=9.10 Hz), 1.13-17 (t, 3H, J=6.57 Hz), 1.01-04 (t, 3H, J=6.82 Hz).
實例721. 5-氯-N*2*,N*4*-雙(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-嘧啶-2,4-二胺
721a)於圓底燒瓶中，添加2,4,5-三氯-嘧啶(0.34克，0.0018莫耳)、1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺(0.40克，0.0018莫耳)及乙醇(25毫升，0.43莫耳)，並在80℃下加熱3小時。蒸發反應物，並以碳酸鈉溶液處理殘留物，以EtOAc萃取，以水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，而得固體。使其在SiO2 預備板上以DCM/10%氨/甲醇(10-1)層析，獲得(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基)-胺，為黃褐色固體(0.43克，63%)。熔點69-73℃;LCMS (m/e)366 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13-7.11 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.05-7.03 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.62 (s, 2H), 3.20-3.15 (q, 3H, J=7.08 Hz), 3.02-2.95 (br, 2H), 2.84-2.76 (br s, 2H), 2.49-2.40 (br, 2H), 1.20-1.16 (t, 3H, J=7.07 Hz), 1.06-1.02 (t, 3H, J=7.08 Hz).
721b)標題化合物係以類似實例712之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e[1,4]二氮七圜-8-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基)-胺。產物係以黃褐色固體單離(0.025克，16%)。熔點75-78℃; LCMS (m/e)549 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 7.04 (d, 2H, J=6.82 Hz), 6.90.-6.83 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.09-3.00 (q, 2H, J=6.32 Hz), 2.92-2.83 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.47-2.31 (m, 4H), 1.09-1.02 (m, 12H).
實例722. 8-[5-氯基2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮
722a)於2,4,5-三氯-嘧啶(0.315克，0.00172莫耳)、8-胺基-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(0.40克，0.0017莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(10毫升，0.1莫耳)中之混合物內，添加碳酸鉀(0.35克，0.0025莫耳)，並於80℃下加熱17小時。蒸發反應物，添加水，及收集黃褐色固體。使其在SiO2 預備板上以己烷/乙腈(1-1)層析，獲得8-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為乳黃色固體(0.35克，54%)；熔點71-74℃;LCMS (m/e)380 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)9.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, 1H,J=7.83 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.21-7.19 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.54-3.48 (q, 2H, J=7.08 Hz), 3.43-3.41 (t, 2H, J=5.31 Hz), 3.32-3.28 (t, 2H, J=4.04 Hz), 3.21-3.16 (q, 2H, J=6.32 Hz), 1.16-1.11 (t, 3H, J=7.07 Hz), 1.20-1.18 (t, 3H, J=6.82 Hz).
722b)標題化合物係以類似實例712之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與8-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮。產物係以黃褐色固體單離(0.080克，40%)。熔點100-106℃;LCMS (m/e)563 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.27 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52-49 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.46-44 (d, 1H, J=8.33 Hz), 7.31-23 (s, 2H), 7.20-18 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.01-6.96 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.67-60 (br, 1H), 3.60-55 (q, 1H, J=6.82 Hz), 3.48-42 (t, 1H, J=5.06 Hz), 3.38-31 (s, 2H), 3.31-29 (t, 1H, J=6.57 Hz), 3.16-06 (q, 1H, J=6.82 Hz), 3.10-2.96 (m, 3H), 2.84-80 (br, 1H), 2.56-40 (br, 2H), 1.21-16 (t, 3H, J=7.07 Hz), 1.18-08 (m, 9H).
實例723. 2-{{7-[5-氯基-4-[1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(0.068克，0.00024莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-胺(0.090克，0.00024莫耳)、二氧陸圜中之4M HCl(0.19毫升，0.0022莫耳)及異丙醇(5毫升)。將混合物在微波中，於130℃下加熱1小時。蒸發反應物，並以10%碳酸鈉溶液處理殘留物。收集固體，然後於矽膠預備板上以 DCM/10%氨/甲醇層析，獲得產物，為黃褐色固體(0.064克，43%)。熔點85-90℃;LCMS (m/e)607 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19-11 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.05-04 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.02-6.97 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70-62 (br, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.24 (s, 2H), 3.13-11 (m, 2H), 3.09-07 (s, 3H), 2.94-89 (br, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.78-73 (br, 4H), 2.55-51 (s, 2H), 1.15-13 (t, 3H, J=6.57 Hz), 1.07-03 (t, 3H, J=7.08 Hz).
實例724. 2-{7-[5-氯基-4-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例724之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與8-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮。產物係以黃褐色固體單離(0.064克，45%)。熔點85-89℃;LCMS (m/e)621 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34-7.30 (q, 2H, J=8.08 Hz), 7.16 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.48 (q, 2H, J=7.08 Hz), 3.46-3.40 (t, 2H, J=5.31 Hz), 3.29-3.25 (m, 4H), 3.19-3.09 (q, 2H, J=7.07 Hz), 3.08-3.05 (s, 3H), 2.95-2.89 (s, 2H), 2.82-2.78 (s, 3H), 2.78-2.73 (br, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.67-2.56 (s, 3H), 1.15-1.11 (t, 6H, J=6.99 Hz).
實例725. 5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例724之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺。產物係以黃褐色固體單離(0.023克，14%)。熔點77-82℃;LCMS (m/e)489 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 10.28 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.49-8.47 (d, 1H, J=8.34 Hz), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H, J=7.89 Hz), 7.42-7.40 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.30-7.26 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.22-7.20 (d, 1H, J=8.33 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.96-6.94 (d, 1H, J=7.85 Hz), 6.60 (s, 1H), 3.58-3.52 (s, 2H), 3.09-3.03 (q, 2H, J=6.57 Hz), 2.92-2.85 (s, 2H), 2.76-2.70 (s, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.17-1.08 (t, 3H, J=6.57 Hz), 1.05-1.01 (t, 3H, J=6.82 Hz).
實例726. 8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
726a)將8-胺基-1-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.140克，0.000595莫耳)、1-溴基-2-甲氧基乙烷(0.108克，0.000738莫耳)、碳酸鉀(0.125克，0.000904莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(6毫升，0.08莫耳)中之混合物在50℃下加熱18小時。蒸發反應物，並使殘留物溶於水與醋酸乙酯中，分離，脫水乾燥，及蒸發，而得黃褐色固體。使此物質於矽膠預備板上以DCM/10%氨/甲醇(10-1)層析，獲得8-胺基-4-乙氧基甲基-1-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃褐色固體(0.04克，20%)。LCMS (m/e)294 (M).
726b)標題化合物係以類似實例724之方式，製自8-胺基 -4-乙氧基甲基-1-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以黃褐色固體單離(0.011克，15%)。熔點67-70℃;LCMS (m/e)612 (m);1 -H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, 1H, J=9.09 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.36-6.34 (d, 1H, J=8.59 Hz), 4.87 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 8H), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.42 (q, 8H, J=7.58 Hz), 3.24 (d, 8H, J=2.22), 3.11 (m, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.71-66 (m, 3H), 0.90-0.86 (t, 3H, J=6.82 Hz).
實例727. 2-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
727a)使8-胺基-1-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.140克，0.000595莫耳)、2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(0.094克，0.00077莫耳)、碳酸銫(0.376克，0.00115莫耳)及碘化鈉(0.052克，0.00035莫耳)在乙腈(10毫升，0.2莫耳)中之混合物回流18小時。蒸發反應物，並使殘留物溶於水/醋酸乙酯中，分離，脫水乾燥，及蒸發，而得黃褐色固體。使此物質於矽膠預備板上以DCM/10%氨/甲醇(10-1)層析兩次，獲得2-(8-胺基-1-乙基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基乙醯胺，為黃褐色固體(0.05克，30%)。LCMS (m/e)321 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 6.77 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.05-1.02 (t, 3H, J=7.33 Hz).
727b)標題化合物係以類似實例724之方式，製自2-(8-胺基-1-乙基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以黃褐色固體單離(0.017克，18%)。熔點98-101℃;LCMS (m/e)639 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, 1H, J=8.84 Hz, 6.99 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.37-6.34 (d, 1H, J=10.61 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 3.12-3.11 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 1.19-1.18 (d, 1H, J=6.32 Hz), 0.90-0.86 (t, 3H, J=7.33 Hz).
實例728. 5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[eI[1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例724之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以黃褐色固體單離(0.024克，12%)。熔點90-94℃;LCMS (m/e)529 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.47 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.72 (t, 1H, J=8.08 Hz), 7.40-7.36 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.01-6.95 (d, 1H, J=8.33 Hz), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.47-3.45 (q, 2H, J=6.32 Hz), 2.96-2.90 (m, 5H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.23-1.17 (d, 6H, J=6.82 Hz), 1.08-0.98 (t, 6H, J=6.82 Hz).
實例729. 8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基1-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4] 二氮七圜-2-酮
729a)於氫化鈉(0.135克，0.00338莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺(40毫升，0.5莫耳)之溶液中，在5℃下添加7-甲氧基-8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯(1.00克，0.00269莫耳)，並於室溫下攪拌1小時。添加碘化乙烷(0.286毫升，0.00358莫耳)，並攪拌3小時。蒸發溶劑，並使殘留物溶於水與醋酸乙酯中，分離，洗滌，脫水乾燥，且蒸發，獲得膠質。以己烷研製，獲得1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-羧酸苄酯，為紅色固體(1.01克)(94%)。熔點55-56℃。LCMS (m/e)400 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.30 (br, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.56-4.48 (br, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 4H), 1.05-1.01 (t, 3H, J=7.07 Hz).
729b)使1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯(0.95克，0.0024莫耳)與10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.095克)在乙醇(100毫升，2莫耳)中之混合物於帕爾振盪器上氫化1天。過濾觸媒，並蒸發濾液，而得8-胺基-1-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并-[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃褐色固體(0.55克)(98%)。熔點69-73℃;LCMS (m/e)236 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 6.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74-68 (q, 2H, J=7.33 Hz), 3.58 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.05-02 (t, 3H, J=7.32 Hz).
729c)標題化合物係製自8-胺基-1-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.095克，0.0004莫耳)、(2,5- 二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(0.127克，0.000367莫耳)、對-甲苯磺酸單水合物(0.17克，0.00089莫耳)及異丙醇(4毫升)。將混合物在微波中，於130℃下加熱30分鐘。蒸發反應物，並以10%碳酸鈉溶液與DCM處理殘留物，分離，洗滌，脫水乾燥，及蒸發，獲得固體。使此物質於矽膠預備板上以DCM/10%氨/甲醇(10-1)層析，獲得產物，為黃褐色固體(0.041克，19%)。熔點179-184℃;LCMS (m/e)545 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.43 (s, 1H), 8.40-8.36 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55-7.48 (t, 1H, J=7.32 Hz), 7.32-7.29 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.03 (s, 2H), 1.23-1.14 (d, 6H, J=6.82 Hz), 0.90-0.86 (t, 3H, J=7.08 Hz).
實例730. 2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺(0.105克，0.000407莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(0.140克，0.000403莫耳)、10-樟腦磺酸(0.237克，0.0010莫耳)及異丙醇(4毫升)。將混合物在微波中，於100℃下加熱20分鐘。在蒸發溶劑後，將殘留物以10%碳酸鈉溶液/DCM處理，分離，洗滌，脫水乾燥，並蒸發，而得固體。使此物質於矽膠預備板上以DCM/10%氨/甲醇(10-1)層析，獲得產物，為黃褐色固體(0.084克，39%)。熔點88-91℃。LCMS (m/e)530 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.41 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.68-8.56 (m, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H, J=7.80 Hz), 7.70-7.66 (t, 1H, J=8.84 Hz), 7.37-7.33 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.14 (s, 2H), 7.00-6.98 (d, 1H, J=8.60 Hz), 3.59-3.42 (br, 2H), 3.06-2.89 (m, 5H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.47-2.38 (m, 4H), 1.09-1.03 (m, 6H).
實例731. {2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似實例730之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈。產物係以黃褐色固體單離(0.044克，31%)。熔點80-83℃;LCMS (m/e)478 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.17 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, 1H, J=8.36 Hz), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.16-7.07 (q, 2H, J=8.31 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.95-6.87 (d, 1H, J=7.56 Hz), 5.21 (s, 2H), 3.76-3.57 (br, 1H), 3.09-2.97 (q, 2H, J=7.08 Hz), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.48-2.35 (br, 2H), 1.15-1.08 (t, 3H, J=7.08 Hz), 1.07-0.99 (t, 3H, J=6.82 Hz).
實例732. 5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例730之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺。產物係以黃褐色固體單離(0.043克，39%)。熔點82-87℃。LCMS (m/e)519 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.83 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16-8.13 (d, 1H, J=8.59 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20-7.15 (br, 1H), 7.10-7.05 (br, 1H), 7.00-6.95 (q, 1H, J=7.08 Hz), 6.95-6.90 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70-3.50 (br, 1H), 3.17-3.16 (d, 1H, J=5.30 Hz), 3.05-2.70 (m, 6H), 1.15-1.00 (m, 6H).
實例733. 5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺
733a)將8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.130克，0.000545莫耳)、2,4,5-三氯-嘧啶(0.10克，0.00054莫耳)及碳酸鉀(0.11克，0.00080莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升，0.07莫耳)中之混合物在80℃下加熱4小時。蒸發反應物，溶於DCM與水中，分離，洗滌，脫水乾燥，及蒸發，而得油狀物(0.17克)。使粗產物溶於醚中，過濾，並蒸發濾液，獲得產物，為黏性固體(0.14克，67%)。LCMS (m/e)385 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.47 (d, 1H, J=6.57 Hz), 7.45-7.40 (d, 1H, J=8.33 Hz), 4.03 (s, 2H), 3.37-3.32 (t, 2H, J=5.81 Hz), 3.23 (s, 6H), 2.89 (s, 1H), 2.75-2.73 (s, 3H).
733b)標題化合物係以類似實例730之方式，製自1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基]-胺。產物係以黃褐色固體單離(0.040克，42%)。熔點62-66℃。LCMS (m/e)568 (m);1 H-NMR (DMSO ,400 NHz)δ 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62-57 (m, 2H), 7.41-39 (d, 1H, J= 8.85 Hz), 7.13-08 (m, 2H), 6.95-89 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.99 (s, 2H), 3.65-55 (s, 2H), 3.48-3.40 (q, 1H, J=5.79 Hz), 3.38-32 (t, 2H, J=5.56 Hz), 3.28-20 (m, 2H), 2.95-85 (m, 6H), 2.82-62 (m, 6H), 2.49-43 (t, 2H, J=5.81 Hz), 2.43-35 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 6H).
實例734. 2-({5-[5-氯基2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-氟-苄基}-乙基-胺基)-乙醇
標題化合物係以類似實例730之方式，製自二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺與2-{[5-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-2-氟-苄基]-乙基-胺基}-乙醇。產物係以黃褐色固體單離(0.048克，39%)。熔點56-59℃。LCMS (m/e)542 (M).1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64-7.53 (t, 2H), 7.11-7.05 (t, 3H), 6.90-6.88 (d, 1H, J=7.80 Hz), 4.32 (br, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.48-3.40 (t, 2H, J=6.31 Hz), 3.10-00 (q, 1H, J=7.33 Hz), 2.98-2.85 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 4H), 1.10-0.97 (m, 6H), 0.97-0.90 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例735. 2-{7-[5-氯基-4-(3-{[乙基-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-4-氟苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似以實例730之方式，製自2-{[5-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-2-氟-苄基]-乙基-胺基}-乙醇與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(0.047克，43%)。熔點71-75℃。LCMS (m/e)600 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.10-7.02 (t, 1H, J=9.09 Hz), 6.78 (s, 1H), 4.35-4.25 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.46-3.45 (q, 2H, J=6.06 Hz), 3.35-3.20 (br, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.73 (br, 2H), 2.65-2.52 (m, 4H), 0.98-0.94 (t, 3H, J=7.08 Hz).
實例736. N,N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
736a)使7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[a][1,4]二氮七圜-2-酮(12.40克，0.06451莫耳)在乙腈(300毫升，6莫耳)中之漿液冷卻至0℃，並以三氟醋酸酐(31.40毫升，0.2223莫耳)處理。1小時後，在10分鐘內，添加硝酸鉀(13.70克，0.1355莫耳)，並於0℃下攪拌2小時，然後在室溫下過夜。將10%碳酸氫鈉溶液(100毫升)(pH 8.5-9)添加至反應混合物中，使6-硝基異構物7-甲氧基-6-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮沉澱，將其收集，並洗滌。熔點239-240℃;LCMS (m/e)334 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 10.51 (s, 0.5H), 10.43 (s, 0.5H), 7.38-32 (q, 2H, J=8.8/4 Hz), 4.72 (s, 0.5H), 4.65 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.32 (s, 0.5H), 3.88-86 (s, 3H).
736b)將水溶液以水稀釋至1400毫升，並以200毫升醚與100毫升THF (3X)萃取。將此萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，並蒸發，而得固體(7.5克)。使其在SiO2 (340克)上以(2-1)醋酸乙酯-THF層析，而得8-硝基異構物7-甲氧基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[a][1,4]二氮七圜-2-酮，為固體(5.55克，25%)。熔點204-205℃;LCMS (m/e)334 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 10.43 (s, 0.5H), 10.33 (s, 0.5H), 7.69-67 (d, 1H, J=9.34 Hz), 7.51 (s, 0.5H), 4.95 (s, 0.5H), 4.83 (s, 1H), 4.43-40 (d, 2H, J=9.86 Hz), 3.91-90 (d, 3H, J=5.31 Hz).
736c)將7-甲氧基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.640克，0.00192莫耳)、氟化銫(0.580克，0.00382莫耳)、溴乙烷(0.860毫升，0.0116莫耳)及碘化鈉(0.0014克，0.0000093莫耳)在乙腈(15.0毫升，0.287莫耳)中之混合物於45℃下加熱8小時。蒸發反應物，溶於DCM/水中，分離，洗滌，脫水乾燥，並蒸發，而得1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜酮，為固體(0.59克，85%)。熔點128-129℃;LCMS (m/e)362 (M+1);1 H-NMR (DSMO, 400 MHz)δ 8.07 (d, 1H), 7.95 (s, 0.5H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 0.5H), 4.69 (s, 1H), 4.06 (s, 0.5H), 4.00 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.91-89 (q, 2H), 1.08-04 (t, 3H).
736d)將1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.59克，0.0016莫耳)與10%氨/甲醇(30毫升)之混合物於室溫下攪拌2小時。蒸發反應物，獲得1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃褐色固體(0.43克，97%)。熔點132-134℃;LCMS (m/e)266 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.76 (br, 0.5H), 8.48 (br, 0.5H), 7.93 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94-80 (q, 2H, J=6.82 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 1.04-00 (t, 3H, J=7.07 Hz).
736e)將1-乙基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.42克，0.0016莫耳)、溴乙烷(0.244毫升，0.00329 莫耳)、碘化鈉(0.0033克，0.000022莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(1.14毫升，0.00654莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升，0.05莫耳)中之混合物於室溫下攪拌22小時。蒸發反應物，並使殘留物溶於DCM/水中，分離，洗滌，脫水乾燥，並蒸發，而得1,4-二乙基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮產物，為紅色油。(0.44克，95%)。LCMS (m/e)294 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87-81 (q, 2H, J=6.82 Hz), 3.61 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.59-52 (q, 2H, J=7.07 Hz), 1.08-1.00(五重峰,6H, J=7.07 Hz).
736f)使1,4-二乙基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.50克，0.0017莫耳)在乙醇(40毫升，0.7莫耳)、醋酸乙酯(40毫升，0.4莫耳)及10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.05克)之溶液中氫化12小時。過濾反應物，並蒸發濾液，而得油狀物。使其在氧化鋁(12克)上層析，並以DCM/EtOH (20-1)溶離，獲得8-胺基-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為油狀物(0.33克，74%)。LCMS (m/e)264 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 6.76 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72-70 (q, 2H, J=6.06 Hz), 3.38 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.05-01 (t, 3H, J=7.07 Hz).
736g)標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(0.039克，36%)。熔點137-140℃;LCMS (m/e)566 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.30 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=8.84 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=7.83 Hz), 5.75 (s, 1H), 3.90 (s ,3H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.58-3.45 (q, 2H, J=5.30 Hz), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.95-2.89 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 1.07-1.00(五重峰,6H).
實例737. 8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺(0.044克，36%)。熔點97-100℃。LCMS (m/e)563 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.85 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97-7.95 (d, 1H, J=8.84 Hz), 7.90 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H, J=8.59 Hz), 6.53 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.10-1.00 (t, 3H, J=7.32 Hz), 0.93-0.83 (t, 3H, J=6.82 Hz).
實例738. 2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(0.042克，34%)。熔點195-197℃;LCMS (m/e)574 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.27 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.50-7.43 (t, 1H, J=9.18 Hz), 7.30-7.26 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.07 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.59-2.53 (q, 2H, J=7.08 Hz), 1.08-1.05 (t, 3H, J=7.33 Hz), 0.90-0.86 (t, 3H, J=6.83 Hz).
實例739. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(0.037克，20%)。熔點142-144℃;LCMS (m/e)526 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.12-4.08 (t, 1H, J=8.09 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.56-3.47 (q, 2H, J=12.63 Hz), 2.95 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.10-2.08 (d, 1H, J=8.10 Hz), 1.39-1.37 (d, 1H, J=8.33 Hz), 1.07-0.99 (m, 6H).
實例740. 2-([5-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-氟-苄基}-乙胺基)-乙醇
標題化合物係以類似實例730之方式，製自2-{[5-(2,5,二氯-嘧啶-4-基胺基)-2-氟-苄基]-乙基-胺基}-乙醇與1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(0.042克，34%)。熔點81-83℃;LCMS (m/e)599 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.60 (d, 1H, J=5.56 Hz), 7.57-7.55 (d, 2H, J=8.33 Hz), 7.08-7.03 (t, 1H, J=9.09 Hz), 6.76-6.73 (d, 1H, J=8.59 Hz), 4.28 (t, 1H, J=5.00 Hz), 3.59-3.58 (d, 6H, J=4.55 Hz), 3.55-3.41 (s, 2H), 3.46-3.41 (q, 2H, J=6.82 Hz), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.61-2.55 (t, 2H, J=11.37 Hz), 2.46 (s, 6H), 2.36-2.29 (t, 1H, J=12.12 Hz), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.97-0.93 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例741. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
741a)使7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.50克，0.0020莫耳)、溴乙烷(0.297毫升，0.00401莫耳)、碘化鈉(0.0029克，0.000019莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.87毫升，0.0050莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升，0.05莫耳)中之混合物以類似實例743-C之方式反應，而得4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃褐色固體(0.40克，72%)。熔點129-131℃。LCMS (m/e)280 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.60-56 (q, 2H, J=7.32 Hz), 1.08-05 (t, 3H, J=7.33 Hz).
741b)以類似實例6-E之方式，使4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.38克，0.0014莫耳)在乙醇(40毫升，0.7莫耳)與醋酸乙酯(40毫升，0.4莫耳)中，以10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.076克)氫化，而得 8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃褐色固體(0.33克，97%)。熔點130-135℃;LCMS (m/e)250 (m)；獲得產物，為黃褐色固體。熔點130-135℃。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)6.76 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 1.05-03 (t, 3H, J=7.32 Hz).
741c)標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與(1S,2S,3R.4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(0.055克，31%)。熔點154-156℃。LCMS (m/e)512 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.16-4.12 (t, 1H, J=8.34 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.55-3.46 (q, 2H, J=12.13 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.11-2.09 (d, 1H, J=8.34 Hz), 1.40-1-38 (d, 1H, J=9.09 Hz), 1.08-1.04 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例742. 8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺(0.071克，48%)。熔點105-107℃;LCMS (m/e)549 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97-7.94 (d, 1H, J=9.10 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83-6.80 (d, 1H, J=9.34 Hz), 6.53 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.57-2.50 (q, 2H, J=6.82 Hz), 1.08-1.04 (t, 3H, J=8.03 Hz).
實例743與744 .(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3[5-氯基-2-(4-氰基甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺
743a)使7-甲氧基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(3.00克，0.00900莫耳)、氟化銫(3.40克，0.022莫耳)、乙腈(100毫升，2莫耳)及碘化甲烷(1.68毫升，0.026莫耳)之混合物以類似實例736-C之方式反應，而得7-甲氧基-1-甲基-6-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃褐色固體(2.86克，91%)。熔點71-74℃;LCMS (m/e)348 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.06 (s, 0.5H), 805 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 0.5H), 4.77 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.96-95 (s, 3H).
743b)使7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(2.86克，0.00824莫耳)與甲醇中之7.0M氨(30毫升)之混合物以類似實例736-D之方式反應，而得油狀物。7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫[e][1,4]二氮七圜-2-酮。將其以乙醚研製，獲得7-甲氧基-1-甲基-8- 硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃褐色固體(1.61克，77%)。熔點145-149℃;LCMS (m/e)252 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 7.91 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 2H).
743c)使7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.50克，0.0020莫耳)、碘化鈉(0.0148克，0.0000987莫耳)、溴基乙腈(0.276毫升，0.00396莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(1.04毫升，0.00597莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(6毫升，0.08莫耳)中之混合物以類似實例736-E之方式反應，獲得4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃褐色固體(0.51克，88%)。熔點129-131℃;LCMS (m/e)291 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.93-92 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (s, 2H).
743d)於(7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-乙腈(0.47克，0.0016莫耳)與肼水合物(2.00毫升，0.0411莫耳)在乙醇(10毫升，0.2莫耳)中之混合物內，添加10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.047克)，並以類似實例712之方式反應。過濾反應物，及蒸發。使此產物於SiO2 (13克)上，以(20-1) DCM/MeOH層析，獲得(8-胺基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-乙腈，為黃褐色固體(0.067克，16%)。熔點128-132℃;LCMS (m/e)261 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 6.80 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.77-3.75 (d, 2H, J=9.35 Hz), 3.62 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.06 (s, 2H).
743e)標題化合物係以類似實例730之方式，製自(8-胺基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-乙腈與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。兩種產物B係以黃褐色固體單離。第一個產物，實例743(0.005克，5%)；熔點179-181℃; LCMS (m/e)484 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.19-6.07 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.16-4.12 (t, 1H, J=7.32 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.79-2.51 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.46-1.34 (d, 1H, J=8.08), 1.23 (s, 1H).實例744(0.008克，7%)；熔點212-214℃;LCMS (m/e)523 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84-7.822 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.78 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.17-4.13 (t, 1H, J=7.32 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.11-2.09 (d, 1H, J=9.60 Hz), 1.40-1.38 (d, 1H, J=8.08 Hz), 1.23 (s, 1H).
實例745. N-[(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(0.062克，46%)，熔點214-216℃;LCMS (m/e)552 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.22-7.20 (d, 1H, J=8.84 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.58-2.53 (q, 2H, J=6.82 Hz), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.40-1.17 (m, 3H), 1.08-1.04 (t, 3H, J=7.33 Hz).
實例746. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
746a)使7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1.4]二氮七圜-2-酮(0.50克，0.0020莫耳)、[B]環丙基溴化甲烷(0.55毫升，0.0057莫耳)、碘化鈉(0.003克，0.00002莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.87毫升，0.0050莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升，0.05莫耳)中之混合物以類似實例743-C之方式反應，而得4-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為紅色油(0.56克，92%)。LCMS (m/e)306 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 7.92 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.44-2.42 (d, 2H, J=6.57 Hz), 1.30-1.20 (br, 1H), 0.95-0.87 (br, 2H), 0.50 (d, 2H, J=7.83 Hz), 0.18-0.16 (d, 2H, J=4.80 Hz).
746b)以類似實例N26-F之方式，使4-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.5克，0.002莫耳)在乙醇(40毫升，0.7莫耳)與醋酸乙酯(40毫升，0.4莫耳)中，以10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.082克)氫化，而得8-胺基-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為油狀物(0.43克，90%)。LCMS (m/e) 276 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 6.76 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.38-2.37 (d, 2H, J=15.41 Hz), 1.26-1.24 (m, 1H), 0.85-0.75 (m, 2H), 0.49-0.47 (d, 2H, J=7.83 Hz), 0.16-0.15 (d, 2H, J=4.80 Hz).
746c)標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(0.062克，47%)，熔點131-132℃;LCMS (m/e)578 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.22-7.20 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.03 (s, 2H), 6.88-6.86 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.55 (d, 2H, J=3.03 Hz), 3.27 (s, 3H), 3.10-3.09 (d, 2H, J=3.82 Hz), 2.89 (s, 3H), 2.41-2.40 (d, 2H, J=6.82 Hz), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.40-1.17 (m, 4H), 1.13-1‥97 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 1H), 0.50-0.48 (d, 2H, J=7.83 Hz), 0.170-.16 (d, 2H, J=4.55 Hz).
實例747. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-[4-環丙基甲基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基1-雙環(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(0.058克，42%)。熔點149-151℃;LCMS (m/e)538 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.16-4.12 (t, 1H, J=8.08 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.50 (q, 2H, J=11.87 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.41-2.40 (d, 2H, J=6.57 Hz), 2.11-2.09 (d, 1H, J=8.84 Hz), 1.40-1.35 (d, 1H, J=8.84 Hz), 0.92-.0.80 (m, 1H), 0.50-.0.48 (d, 2H, J=7.83 Hz), 0.20-0.12 (m, 2H).
實例748. 8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-胺(0.064克，44%)。熔點94-96℃;LCMS (m/e)575 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96-94 (d, 1H, J=8.84 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H, J=1.77 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.41-2.40 (d, 2H, J=6.57 Hz), 0.90.-0.82 (m, 1H), 0.51-0.49 (d, 2H, J=8.08 Hz), 0.17-0.16 (d, 2H, J=4.80 Hz).
實例749. 8-(5-氯基-4-{3-[(2-羥基-乙胺基)-甲基]-4-甲氧基-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
749a)將苯甲醛(1.0克，0.0059莫耳)、胺基乙醇(1.08克，0.0177莫耳)、醋酸(10毫升)及甲醇(20毫升)之混合物攪拌2.5小時。慢慢添加硼氫化鈉(7.04克，0.112莫耳)，並於室溫下 攪拌20小時。在蒸發反應物後，添加水(10毫升)、醋酸乙酯(20毫升)及乙醚(10毫升)，且將pH調整至10。分離溶液，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，而得固體。將其以己烷-乙醚(1-1)研製，獲得2-(2-氟基-5-硝基-苄胺基)-乙醇，為黃色固體(1.05克，83%)。熔點93-94℃;LCMS (m/e)214 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.42-8.38 (t, 1H, J=3.79 Hz), 8.22-8.17 (t, 1H, J=4.55 Hz), 7.50-7.43 (t, 1H, J=9.10 Hz), 4.54-4.49 (t, 1H, J=5.30 Hz) ,3.83 (s, 2H), 4.54-4.49 (t, 1H, J=5.30 Hz), 3.51-3.45 (t, 2H, J=5.56 Hz), 2.62-2.57 (t, 2H, J=5.56 Hz).
749b)將2-(2-氟基-5-硝基-苄胺基)-乙醇(6.00克，0.0280莫耳)、異氰酸基乙烷(6.64毫升，0.0839莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(24.50毫升，0.1406莫耳)在乙腈(50毫升，1莫耳)中之混合物於40℃下加熱18小時。蒸發反應物，並使殘留物溶於DCM中，以水洗滌，脫水乾燥，及蒸發，而得乙基-胺甲基酸2-[3-乙基-1-(2-氟基-5-硝基-苄基)-脲基]乙酯，為黃色油(9.91克，80%)，LCMS (m/e)357 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.22-20 (m, 1H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.51-7.47 (t, 1H, J=9.10 Hz), 7.08-7.02 (t, 1H, J=5.06), 4.01-3.99 (t, 2H, J=5.05 Hz), 3.49-3.41 (t, 2H, J=5.31 Hz), 4.58 (s, 2H), 3.113.-04(五重峰,2H, J=5.81 Hz), 2.95-2.93 (q, 2H, J=6.31 Hz), 1.04-0.95 (m, 6H).
749c)將乙基-胺甲基酸2-[3-乙基-1-(2-氟基-5-硝基-苄基)-脲基]-乙酯(1.00克，0.00281莫耳)與0.5M甲醇鈉在甲醇(22毫升，0.011莫耳)中之混合物在55℃下加熱過夜。蒸發反應物。使殘留物酸化至pH 5，以DCM萃取，並蒸發，而得固 體(0.52克，40%)。使0.03克產物於SiO2 上以(10-1)DCM-EtOH層析，獲得3-乙基-1-(2-羥基-乙基)-1-(2-甲氧基-5-硝基-苄基)-脲，為黃色固體(0.015克)。熔點93-94℃;LCMS (m/e)298 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.20-17 (d, 1H, J=9.09 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H, J=9.10 Hz), 6.46 (t, 1H, J=5.05 Hz), 4.83-4.81 (t, 1H, J=5.05 Hz), 4.46 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.49-7 (q, 2H, J=5.30 Hz), 3.29-3.27 (q, 2H, J=4.55 Hz), 3.07-3.02 (q, 2H, J=7.08 Hz), 1.07-1.01 (t, 3H, J=7.07 Hz).
749a)使乙醇(50毫升，0.8莫耳)中之3-乙基-1-(2-羥基-乙基)-1-(2-甲氧基-5-硝基-苄基)-脲(0.43克，0.0014莫耳)以10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.027克)觸媒氫化過夜。過濾反應物，並蒸發濾液，而得1-(5-胺基-2-甲氧基-苄基)-3-乙基-1-(2-羥基-乙基)-脲，為黃色油(0.40克，75%)。將0.020克於氧化鋁上以DCM/IPA (20-1)層析，獲得1-(5-胺基-2-甲氧基-苄基)-3-乙基-1-(2-羥基-乙基)-脲，為油狀物(0.010克)。LCMS (m/e)268 (M+1);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 6.68 (d, 1H, J=8.59 Hz), 6.44-6.39 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.32 (s, 1H), 6.26-6.23 (t, 1H, J=5.30 Hz), 4.79-4.76 (t, 1H, J=5.06 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.47-3.43 (q, 2H, J=5.30 Hz), 3.20-3.17 (t, 2H, J=6.06 Hz), 3.08-3.00 (q, 2H, J=5.81 Hz), 1.07-0.98 (t, 3H, J=7.07 Hz).
749e)標題化合物係以類似實例730之方式，製自8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與1-[5-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-2-甲氧基-苄基]-3-乙基-1-(2-羥基-乙基)-脲(0.010克，9%)。熔點65-70℃;LCMS (m/e)556 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.86-6.84 (d, 1H, J=9.35 Hz), 4.54 (m, 1H), 4.34-4.43 (d, 1H, J=4.04 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 1.07-1.05 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例750. 6-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
750a)將7-甲氧基-6-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(1.70克，0.00510莫耳)與在甲醇中之7.0M氨(30毫升)之混合物於室溫下攪拌22小時。蒸發反應物，獲得7-甲氧基-6-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃褐色固體(1.10克，90%)。熔點220-222℃;LCMS (m/e)237 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.92 (s, 1H), 7.257.-20 (q, 2H, J=3.79 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.69 (d, 2H), 3.43 (d, 2H, J=4.29 Hz), 3.11 (br, 1H).
750b)於7-甲氧基-6-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.55克，0.0023莫耳)與N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺(0.745克，0.00348莫耳)在乙腈(40毫升，0.8莫耳)中之混合物內，添加二氯甲烷中之2M甲烷磺酸酐(1.50毫升)，並於在室溫下攪拌3小時。添加1N HCl，攪拌，且收集固體。將其洗滌，脫水乾燥，並蒸發，而得4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-6-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為灰色固體(0.58 克，79%)。熔點222-226℃;LCMS (m/e)315 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 10.4 (s, 1H), 7.40-7.31 (q, 1H, J=9.10 Hz), 4.34 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
750c)使4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-6-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.57克，0.0018莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(40毫升，0.5莫耳)中，以10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.057克)氫化5天。在過濾反應物並蒸發濾液後，將殘留物以醚研製，獲得6-胺基-4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為灰色固體(0.50克，97%)。熔點232-233℃;LCMS (m/e)285 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 9.93 (s, 1H), 6.84-6.82 (d, 1H, J=8.59 Hz), 6.38-6.36 (d, 2H, J=8.33 Hz), 4.85 (s, 2H),4.35 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.98 (s, 3H).
750d)將2,4,5-三氯-嘧啶(1.5克，0.0084莫耳)、6-胺基-4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.400克，0.00140莫耳)之混合物在120℃下加熱48小時。將反應物以醋酸乙酯，然後以甲醇研製，獲得6-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮產物，為灰色固體(0.338克，51%)。熔點280-300℃分解；LCMS (m/e)432 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 10.23 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.20-7.17 (d, 1H, J=9.10 Hz), 7.14-7.11 (d, 1H, J=8.84 Hz), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
750e)標題化合物係以類似實例730之方式，製自3-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺 與6-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.017克，11%)。熔點110-114℃;LCMS (m/e)660 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 10.28 (br, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20-7.14 (q, 2H, J=5.81 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.40-4.24 (br, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.98-3.45 (q, 3H, J=5.05 Hz), 3.25 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.79-2.70 (br, 2H), 2.70-2.57 (br, 2H), 2.35-2.10 (br, 2H), 1.98-1.81 (br, 3H), 1.25-0.90 (br, 4H).
實例751. 2-{7-[5-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并(d)一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例730之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與6-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.022克，12%)。熔點118-121℃;LCMS (m/e)673 (m);1 H-NMR (DMSO, 400 MHz)δ 10.25 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19-7.11 (q, 2H, J=9.00 Hz), 6.70 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.42-4.40 (br, 2H), 4.40-4.25 (br, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.70-3.63 (br, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.06-3.05 (d, 3H, J=4.29 Hz), 2.89 (s, 2H), 2.83-2.81 (d, 3H, J=7.83 Hz), 2.78 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.73-2.60 (br, 2H), 2.40-2.30 (br, 2H).
實例761. 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎 福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以淡黃色固體單離(0.0585克，52%)。熔點：219℃(分解)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.27-8.22 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.02 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 6.07-5.75 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.97-2.75 (m, 10H). MS: 575 (MH)+ .
實例762. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色固體單離(0.029克，27%)。熔點：103-127℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.07-5.74 (m, 1H), 5.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 5.22 (d, 1H, J=7.1 Hz), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.98-2.74 (m, 14H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 3H). MS: 559 (MH)+ .
實例763.(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以黃褐色固體單離(0.066克，68%)。熔點：107-132℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.19 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 6.33-6.29 (m, 2H), 6.07-5.74 (m, 1H), 5.59-5.47 (br s, 1H), 5.29-5.23 (br s, 1H), 4.44 (t, 1H, J=8.2 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.98-2.76 (m, 11H), 2.51 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.26 (d, 1H, J=9.9 Hz), 1.66 (d, 1H, J=9.9 Hz). MS: 519 (MH)+ .
實例764. 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
使用1-甲基-六氫吡，使4-氯基-2-甲氧基-1-硝基-苯以類似實例171b之方式轉化成1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-六氫吡，使其以類似實例31f之方式轉化成2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯胺，將其使用類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.027克，26%)。熔點：162-165℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.24-8.19 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 6.08-5.75 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.97-2.76 (m, 10H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS: 588 (MH)+ .
實例765. 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
使用1-甲基-六氫吡，使1-氟基-2-甲基-4-硝基-苯以類似實例171b之方式轉化成1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-六氫吡，使其以類似實例31f之方式轉化成3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯胺，將其使用類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺轉化成標題化合物，產物係以灰白色固體單離(0.018克，17%)。熔點：221℃(分解).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.02 (s, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.91 (tt, 1H, J=56.0 Hz與4.2 Hz),3.84 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 4H), 2.95-2.61 (m, 14H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS: 572 (MH)+ .
實例766. 2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2,二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以灰白 色固體單離(0.005克，5%)。熔點：169-172℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 11.23 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.38 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.10 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.66 (s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 6.20-5.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.15-2.75 (m, 14H). MS: 517 (MH)+ .
實例767. 2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺。產物係以灰白色固體單離(0.013克，13%)。熔點：170-175℃。1 H NMR (400 MHz. CDCl3 , δ, ppm): 10.95 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.08 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.64 (s, 1H), 6.22-6.12 (m, 1H), 6.07-5.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (p, 2H, J=6.8 Hz), 2.99-2.71 (m, 13H). MS: 531 (MH)+ .
實例768. 5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以灰白色固體單離(0.053克，70%)。熔點：172-178℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.47 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.07-5.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.97-2.74 (m, 10H). MS: 524 (MH)+ .
實例769.(2-外向,3-外向)-3-{2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
使用2,4-二氯-5-氟基嘧啶，使(2-外向,3-外向)-3-胺基-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺以類似實例1d之方式轉化成(2-外向,3-外向)-3-(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，使其以類似實例61e之方式，使用3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.030克，41%)。熔點：116-133℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.19 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H), 6.13-6.08 (m, 1H), 6.07-5.74 (m, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.97-2.77 (m, 12H), 2.55-2.50 (m, 1H). MS: 502 (MH)+ .
實例770. 2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以灰白色泡沫物單離(0.031克，37%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.26-8.22 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS: 609 (MH)+ .
實例771. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以灰白色固體單離(0.052克，61%)。熔點：138-145℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.18 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.48 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (t, 3H, J=6.2 Hz), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS: 630 (MH)+ .
實例772. 7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自7-胺基-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係 以黃褐色固體單離(0.060克，65%)。熔點：222-233℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.16 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6.55-6.51 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.48 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J=7.1 Hz). MS: 566 (MH)+ .
實例773. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
使7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯以類似實例31e之方式轉化成3-乙基-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，使其以類似實例31f之方式轉化成3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其以類似實例61e之方式，使用(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.032克，40%)。熔點：126-138℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=0.76 Hz), 7.34 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.34-6.27 (m, 2H), 5.54 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.92-2.84 (m, 5H), 2.70-2.55 (m, 6H), 2.52 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.26 (d, 1H, J=9.6 Hz), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, J=7.1 Hz). MS: 483 (MH)+ .
實例774. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺 基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
使用1-溴丙烷，使7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯以類似實例31e之方式轉化成7-甲氧基-8-硝基-3-丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，使其以類似實例31f之方式轉化成8-甲氧基-3-丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其以類似實例61e之方式，使用(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.031克，37%)。熔點：124-138℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.34 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.34-6.29 (m, 2H), 5.54 (br s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.86 (d, 3H, J=1.0 Hz), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 5H), 2.71-2.58 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=6.8 Hz). MS: 497 (MH)+ .
實例775. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-環丙基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
使用環丙基溴化甲烷，使7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯以類似實例31e之方式轉化成3-環丙基甲基-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，使其以類似實例31f之方式轉化成3-環丙基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其以類似實例61e之方式，使用(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并 [2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.028克，33%)。熔點：129-145℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.39 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.32-6.25 (m, 2H), 5.84 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.40 (t, 1H, J=8.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.10-2.80 (m, 10H), 2.65 (d, 2H, J=5.8 Hz), 2.52 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.24 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.62 (d, 1H, J=8.8 Hz), 1.01-0.92 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.26-0.14 (m ,2H). MS: 509 (MH)+ .
實例776. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-異丙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
776a)於7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(0.15克，0.00067莫耳)、丙酮(0.10毫升，0.0014莫耳)、醋酸(0.1毫升，0.002莫耳)及甲醇(10毫升，0.2莫耳)之溶液中，添加氰基硼氫化鈉(50毫克，0.0008莫耳)。將混合物於室溫下攪拌4小時。蒸發反應混合物，並使殘留物於水(20毫升)與二氯甲烷(20毫升)之間作分液處理。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使混合物經由矽膠層析，使用經胺改質之矽膠，10%→100%醋酸乙酯：己烷溶劑梯度液純化。3-異丙基-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯係以黃色油單離。
776b)使3-異丙基-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯以類似實例31f之方式轉化成3-異丙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其以類似實例 61e之方式，使用(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.018克，20%)。熔點：125-145℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.39 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.34-6.28 (m, 2H), 5.66 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.44 (t, 1H, J=8.2 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 5H), 2.77-2.60 (m, 4H), 2.52 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.26 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.05 (d, 6H, J=6.6 Hz). MS: 497 (MH)+ .
實例777. 2-{5-氯基-2-[3-(2.2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。產物係以灰白色固體單離(0.012克，14%)。熔點：93-104℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.20-6.10 (m, 1H), 5.90(tt, 1H, J=56.0 Hz與3.9 Hz),3.81 (s, 3H), 3.37 (p, 2H, J=6.7 Hz), 2.90(dt, 2H, J=15.0 Hz與4.1 Hz),2.84-2.73 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J=7.3 Hz). MS: 549 (MH)+ .
實例778. 7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯2-酮
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自7-胺基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以灰白色固體單離(0.012克，15%)。熔點：208-213℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.14-8.10 (m, 2H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.64-6.62 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS: 538 (MH)+ .
實例779. 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
779a)於2,2-二氟-丙-1-醇(0.26克，0.0027莫耳)與吡啶(0.27毫升，0.0034莫耳)在乙腈(25毫升，0.48莫耳)中之混合物內，在0-5℃下，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.48毫升，0.0028莫耳)。將混合物攪拌30分鐘，然後添加碳酸鉀(0.37克，0.0027莫耳)與7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(0.30克，0.0013莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，接著加熱至50℃，歷經18小時。蒸發混合物。使殘留物溶於二氯甲烷(50毫升)中，並以水(50毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使物質經由矽膠層析，使用0%→10%甲醇：二氯甲烷溶劑梯度液純化。3-(2,2-二氟-丙基)-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯係以黃色固體單離(0.316克，78%)。
779b)使3-(2,2-二氟-丙基)-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯以類似實例31f之方式轉化成3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其以類似實例61e之方式，使用(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.011克，24%)。熔點：224-227℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.02 (s, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 4H), 2.87-2.71 (m, 8H), 2.69-2.55 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.68 (t, 3H, J=18.7 Hz). MS: 586 (MH)+ .
實例780. 5-氯-N-2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以灰白色固體單離(0.047克，57%)。熔點：215-220℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.23 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.54 (d, 4H, J+ 2.3 Hz), 6.50(dd, 1H, J=8.8 Hz與2.0 Hz),3.91 (s, 3H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.90-2.76 (m, 10H), 1.68 (t, 3H, J=18.7 Hz). MS: 589 (MH)+ .
實例781. 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4- 甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以灰白色固體單離(0.030克，37%)。熔點：165-167℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.21 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.54-6.50 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.90-2.77 (m, 10H), 2.64-2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.68 (t, 3H, J=18.9 Hz). MS: 602 (MH)+ .
實例782. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以灰白色固體單離(0.060克，67%)。熔點：120-134℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56-6.50 (m, 1H), 6.34-6.29 (m, 2H), 5.53 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 12H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2..29-2.24 (m, 1H), 1.68 (t, 3H, J=18.7 Hz). MS: 533 (MH)+ .
實例783. 2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫- 苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以灰白色固體單離(0.005克，10%)。熔點：82-100℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.20 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.50(dd, 1H, J=8.7與2.4 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.90 (d, 3H, J=5.1 Hz), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS: 595 (MH)+ .
實例784. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以灰白色固體單離(0.011克，13%)。熔點：94-115℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.29 (d, 1H, J=7.1 Hz), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 10H), 2.79 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.68 (t, 3H, J=18.8 Hz), 1.40-1.32 (m, 4H). MS: 573 (MH)+ .
實例785. 5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2,2-二氟- 丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以灰白色固體單離(0.063克，71%)。熔點：170-173℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.89-2.78 (m, 10H), 1.68 (t, 3H, J=18.7 Hz). MS: 538 (MH)+ .
實例786. 2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以淡黃色固體單離(0.019克，21%)。熔點：162-165℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 11.00-10.97 (m, 1H), 8.68-8.64 (m, 1H), 8.11 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 3.87 (d, 3H, J=1.5 Hz), 3.06-3.02 (m, 3H), 2.90-2.72 (m, 10H), 1.75-1.61 (m, 3H). MS: 531.17 (MH)+ .
實例788. 2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺。產物係以白色固體單離(0.011克，11%)。熔點：165-167℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 10.94 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.10 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 10H), 1.69 (t, 3H, J=18.6 Hz), 1.30-1.24 (m, 3H). MS: 545.21 (MH)+ .
實例789. 2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。產物係以灰白色固體單離(0.038克，44%)。熔點：85-93℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.45 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.14-6.06 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 6H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.69 (t, 3H, J=18.7 Hz), 1.13-1.06 (m, 3H). MS: 563.18 (MH)+ .
實例790. 5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-甲氧基-3-(2- 甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以黃褐色固體單離(0.022克，23%)。熔點：54-75℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.26 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.24-3.16 (m, 4H), 2.92-2.83 (m, 4H), 2.77-2.67 (m, 6H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS: 582.24 (MH)+ .
實例792. 2-(7-{5-氯基-4-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以淡黃色固體單離(0.020克，24%)。熔點：172-178℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.04-8.01 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 8H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 9H), 2.44-2.36 (m, 3H), 2.30 (s, 3H). MS: 593.29 (MH)+ .
實例793. 2-(7-{5-氟基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
使用2,4-二氯-5-氟基嘧啶，使2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯胺以類似實例1d之方式轉化成(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以淡黃色固體單離(0.025克，30%)。熔點：54-80℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.32-8.28 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 3.91 (d, 3H, J=1.0 Hz), 3.86 (d, 3H, J=1.0 Hz), 3.27 (s, 2H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS: 593.30 (MH)+ .
實例794. 2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(2-氧-5-氮-雙環并[2.2.1]庚-5-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
使用2,4,5-三氯-嘧啶，使2-甲氧基-4-(2-氧-5-氮-雙環并[2.2.1]庚-5-基)-苯胺以類似實例1d之方式轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-氧-5-氮-雙環并[2.2.1]庚-5-基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以淡黃色固體單離(0.029克，35%)。熔點：94-110℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.17-8.09 (m, 2H), 7.99 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.21-6.16 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 7H), 3.59 (d, 1H, J=9.1 Hz), 3.26 (s, 2H), 3.18 (d, 1H, J=9.1 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 4H),2.72-2.64 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H). MS: 608.28 (MH)+ .
實例795. 2-(7-{5-氯基-4-[4-(5-乙基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
使用2,4,5-三氯-嘧啶，使4-(5-乙基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯胺以類似實例1d之方式轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[4-(5-乙基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式。使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以淡黃色固體單離(0.030克，37%)。熔點：88-100℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.13-8.08 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18-6.13 (s, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 3H). MS: 635.31 (MH)+ .
實例796. 2-{7-[5-氯基-4-(3-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
使用嗎福啉，使1-氯基-2-甲基-4-硝基-苯以類似實例171b之方式轉化成4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-嗎福啉，使其以類似實 例31f之方式轉化成3-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯胺，使其以類似實例1d之方式轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以白色固體單離(0.041克，36%)。熔點：252-256℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.04 (s, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 4H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 6H), 2.31 (s, 3H). MS: 580.27 (MH)+ .
實例797. 2-(7-{5-氟基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基)-胺。產物係以灰白色固體單離(0.041克，42%)。熔點：95-136℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.27 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.90 (d, 3H, J=5.1 Hz), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.63-2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS: 579.30 (MH)+ .
實例798. 2-(7-{5-氯基-4-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯 基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以灰白色固體單離(0.008克，8%)。熔點：179-185℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.90 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.75-2.53 (m, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS: 579.29 (MH)+ .
實例799. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺
使用碘乙醯胺，使7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯以類似實例31e之方式轉化成2-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺，使其以類似實例31f之方式轉化成2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺，使其以類似實例61e之方式，使用(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.027克，28%)。熔點：105-139℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.20 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 5.75-5.63 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 10H), 3.17-3.12 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 4H). MS: 568.22 (MH)+ .
實例800.{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-醋酸異丙酯
標題化合物為自實例799單離之副產物，為灰白色固體(0.016克，15%)。熔點：70-80℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.27 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 10H), 3.33 (s, 2H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). MS: 611.27 (MH)+ .
實例801. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
使用嗎福啉，使4-氟基-2-甲基-1-硝基-苯以類似實例171b之方式轉化成4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-嗎福啉，使其以類似實例31f之方式轉化成2-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯胺，使其以類似實例1d之方式轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(54.0毫克，0.000194莫耳)轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.040克，39%)。熔點：223-226℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.00 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 6H), 2.26 (s, 3H). MS: 580.29 (MH)+ .
實例802. 2-(7-{5-氯基-4-[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
使用1-甲基-六氫吡，使4-氟基-2-甲基-1-硝基-苯以類似實例171b之方式轉化成1-甲基-4-(3-甲基-4-硝基-苯基)-六氫吡，使其以類似實例31f之方式轉化成2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以白色固體單離(0.025克，22%)。熔點：220-227℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.00 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 10H, 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). MS: 593.32 (MH)+ .
實例803. 2-{7-[5-氯基-4-(3-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
使用嗎福啉，使1-氟基-2-甲氧基-4-硝基-苯以類似實例171b之方式轉化成4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-嗎福啉，使其以類似實例31f之方式轉化成3-甲氧基-4-馬福啉-4-基-苯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-甲氧 基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(52毫克，0.00018莫耳)轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.053克，48%)。熔點：203-206℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.61 (s, 1H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 6H). MS: 596.24 (MH)+ .
實例804. 2-(7-{5-氯基-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
使用1-甲基-六氫吡，使1-氟基-2-甲氧基-4-硝基-苯以類似實例171b之方式轉化成1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-六氫吡，使其以類似實例31f之方式轉化成3-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯胺，使其以類似實例1d之方式轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(50毫克，0.0002莫耳)轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.016克，10%)。熔點：82-100℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.18-3.06 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 10H), 2.39 (s, 3H). MS: 609.29 (MH)+ .
實例805. 5-氟-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以灰白色固體單離(0.029克，25%)。熔點：90-127℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.25 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.53(dd, 1H, J=9.0 Hz 與1.9 Hz),3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2.88-2.81 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.65-2.59 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS: 614.27 (MH)+ .
實例806. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以灰白色固體單離(0.025克，48%)。熔點：127-147℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.32-6.29 (m, 2H), 6.07-5.75 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.45 (t, 1H, J=8.3 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.97-2.77 (m, 11H), 2.51 (d, 1H, J=8.0 Hz), 2.26 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.68-1.63 (m, 1H). MS: 519.18 (MH)+ .
實例807. 2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以淡黃色固體單離(0.010克，10%)。熔點：219-221℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.16 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS: 581.26 (MH)+ .
實例808. 2-{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-1-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以淡黃色固體單離(0.037克，39%)。熔點：80-107℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.30 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56-6.49 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 7H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.17-3.12 (m, 7H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.74-2.65 (m, 4H). MS: 580.32 (MH)+ .
實例809. 2-{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以淡黃色固體單離(0.044克，48%)。熔點：82-124℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.29 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.16 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H)6.53-6.48 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 10H), 3.17-3.09 (m, 6H), 2.92-2.82 (m, 7H), 2.74-2.65 (m, 4H). MS: 566.30 (MH)+ .
實例810. 2-{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺與(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以淡黃色固體單離(0.013克，14%)。熔點：98-140℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.27 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 5.52-5.41 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 10H, 3.16-3.10 (m, 6H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.76-2.68 (m, 4H). MS: 552.28 (MH)+ .
實例811.{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-醋酸異丙酯
標題化合物係自實例810以副產物單離，為淡黃色固體(0.008克，8%)。熔點：94-110℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.33 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.56-6.49 (m, 2H), 5.11-5.00 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 10H), 3.32 (s, 2H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 4H), 1.25 (d, 6H, J=6.3 Hz). MS: 595.33 (MH)+ .
實例812. 2-{7-[5-氯基-4-(2,4-二甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
使用2,4,5-三氯-嘧啶，使2,4-二甲氧基-苯胺以類似實例1d之方式轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2,4-二甲氧基-苯基)-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以灰白色固體單離(0.073克，74%)。熔點：72-100℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.22 (d, 1H, J=8.8), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.49(dd, 1H, J=8.7 Hz與2.1 Hz),3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H). MS: 541.18 (MH)+ .
實例813. (1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2,4-二甲氧基-苯基)-胺。產物係以灰白色固體單離(0.073克，74%)。熔點：72-100℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.22 (d, 1H, J=8.8), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.49(dd, 1H, J=8.7 Hz與2.1 Hz),3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H). MS: 541.18 (MH)+ .
實例814. 5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
使用1,3-二甲氧基-丙-2-醇，使7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯以類似實例779a之方式轉化成7-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，使其以類似實例31f之方式轉化成8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，使其以類似實例61e之方式，使用(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色固體單離(0.064克，62%)。熔點：59-77℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.30 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.18-3.14 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 8H). MS: 613.49 (MH)+ .
實例815. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以灰白色固體單離(0.050克，49%)。熔點：106-125℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.34-6.28 (m, 2H), 5.54 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.46 (t, 1H, J=8.3 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.07 (s, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 9H), 2.52 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.26 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.65 (d, 1H, J=9.1 Hz). MS: 557.46 (MH)+ .
實例816. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以灰白色固體單離(0.044克，45%)。熔點： 167-172℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 7.96-7.92 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.37-5.30 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 11H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 4H). MS: 597.44 (MH)+ .
實例817. 5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以灰白色固體單離(0.022克，31%)。熔點：52-76℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.50 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.88-2.68 (m, 8H), 1.32 (d, 6H, J=6.8 Hz). MS: 604.51 (MH)+ .
實例818. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯 胺。產物係以灰白色固體單離(0.025克，35%)。熔點：54-76℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.34 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.87-2.67 (m, 14H). MS: 605.50 (MH)+ .
實例819. 2-[7-(5-氯基-4-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺
使2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯胺以類似實例1d之方式轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色固體單離(0.017克，18%)。熔點：65-92℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.24-8.19 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.75-2.62 (m, 10H), 2.54-2.36 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). MS: 692.53 (MH)+ .
實例820. 2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d] 一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
820a)於0℃下，將2-胺基-5-甲氧基-苯磺酸(10克，0.05莫耳)添加至碳酸氫鈉(9.1克，0.11莫耳)在水(120毫升，6.7莫耳)中之經攪拌溶液內。逐滴添加氯甲酸9-茀基甲酯(14克，0.054莫耳)在1,4-二氧陸圜(120毫升，1.5莫耳)中之溶液。將混合物攪拌18小時。使混合物減少體積，以移除揮發性物質，藉由添加1N鹽酸使呈酸性，並以醋酸乙酯(3x200毫升)萃取。使酸性水層蒸發至乾涸。將所回收之固體以溫熱醋酸乙酯(500毫升)研製，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。回收所要之2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-5-甲氧基-苯磺酸，為粉紅色固體(19.5克，92%)。
820b)於2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-5-甲氧基-苯磺酸(1.00克，0.00235莫耳)在二氯甲烷(50毫升，0.8莫耳)中之懸浮液內，添加N,N-二甲基甲醯胺(20微升，0.0002莫耳)，接著為氯化草醯(1.0毫升，0.012莫耳)。將混合物攪拌，並注意氣體釋出。將混合物在回流下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫，及在減壓下蒸發，而產生黃色固體(1.20克)。回收所要之(2-氯基磺醯基-4-甲氧基-苯基)-胺甲基酸9H-茀-9-基甲酯，為黃色固體(1.2克，100%)。
820c)於(2-氯基磺醯基-4-甲氧基-苯基)-胺甲基酸9H-茀-9-基甲酯(9.2克，0.021莫耳)在二氯甲烷(100毫升，2莫耳)中之溶液內，添加三乙胺(4.3毫升，0.031莫耳)，接著為四氫呋喃中之2.0M二甲胺(31毫升)。將混合物攪拌72小時，然後在減壓下蒸發。使粗製物質溶於醋酸乙酯(150毫升)中， 並以水(100毫升)、1N鹽酸(100毫升)，接著以水(100毫升)沖洗。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使此油藉矽膠層析，使用5%→30%醋酸乙酯：己烷溶劑梯度液純化。回收所要之2-胺基-5-甲氧基-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為黃色油(2.28克，48%)。
820d)使2-胺基-5-甲氧基-N,N-二甲基-苯磺醯胺以類似實例1d之方式轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲氧基-N,N-二甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃色泡沫物單離(0.269克，67%)。熔點：60-88℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.85 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=9.1 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 12H). MS: 618.58 (MH)+ .
實例821. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-4-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
821a)於5-甲氧基-2-硝基-苯胺(5.0克，0.030莫耳)與三乙胺(10.0毫升，0.0717莫耳)在二氯甲烷(100毫升，2莫耳)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加氯化甲烷磺醯(5.1毫升，0.065莫耳)。將混合物攪拌18小時。將混合物倒入1N鹽酸(200毫升)中。以二氯甲烷(3x100毫升)萃取水溶液。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使此油藉矽膠層析， 使用20%→100%醋酸乙酯：己烷溶劑梯度液純化。N-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-N-(甲磺醯基)甲烷磺醯胺係以黃色固體單離(7.75克，80%)。
821b)於N-(5-甲氧基2-硝基-苯基)-N-(甲磺醯基)甲烷磺醯胺(7.70克)在四氫呋喃(200毫升，2莫耳)中之溶液內，添加水中之1M氫氧化鈉(50毫升)。將混合物攪拌18小時。將混合物倒入分液漏斗中，並分離水層(底層)。以醋酸乙酯(100毫升)洗滌水層。合併有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。N-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲烷磺醯胺係以橘色固體單離(5.59克，76%)。
821c)使N-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲烷磺醯胺以類似實例31f之方式轉化成N-(2-胺基-5-甲氧基-苯基)-甲烷磺醯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲氧基-苯基)-甲烷磺醯胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以白色固體單離(0.094克，70%)。熔點：186-191℃。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ, ppm):9.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.62-2.42 (m, 6H). MS: 604.46 (MH)+ .
實例822. 2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以灰白色固體單離(0.043克，44%)。熔點：61-70℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.91(tt, 1H, J=56.1 Hz與4.2 Hz),3.87 (s, 3H), 2.97-2.69 (m, 16H). MS: 567.46 (MH)+ .
實例823. 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係類似實例61e製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺。產物係以灰白色固體單離(0.043克，43%)。熔點：53-65℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 10.16 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.91(tt, 1H, J=56.1 Hz與4.0 Hz),3.85 (s, 3H), 2.98-2.73 (m, 10H). MS: 526.40 (MH)+ .
實例824. 2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與 2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以灰白色泡沫物單離(0.028克，28%)。熔點：52-62℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.56 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.90-2.67 (m, 16H), 1.69 (t, 3H, J=18.9 Hz). MS: 581.48 (MH)+ .
實例825. 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺。產物係以灰白色泡沫物單離(0.029克，27%)。熔點：114-121℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 10.15 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.19 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90-2.73 (m, 10H), 1.69 (t, 3H). MS: 540.43 (H)+ .
實例826. 2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲胺基-4-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
使以類似實例171b之方式製成之(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-二甲基-胺，以類似實例31f之方式轉化成4-甲氧基-N*2*,N*2*-二甲基-苯-1,2-二胺，使其以類似實例1d之程序轉化成N*1*-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N*2*,N*2*-二甲基-苯-1,2-二 胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.064克，64%)。熔點：58-74℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.31 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J=2.8 Hz), 6.65-6.61 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 10H). MS: 554.47 (MH)+ .
實例827. 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以灰白色泡沫物單離(0.064克，65%)。熔點：71-78℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.91(tt, 1H, J=56.1 Hz與4.2 Hz),3.87 (s, 3H), 3.26(七重峰,1H, J=6.9 Hz),2.97-2.70 (m, 10H), 1.32 (d, 6H, J=7.1 Hz). MS: 566.49 (MH)+ .
實例828. 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2,2-二氟-丙 基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以灰白色泡沫物單離(0.024克，24%)。熔點：69-79℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 10H), 1.69 (t, 3H, J=18.7 Hz), 1.32 (d, 6H, J=6.8 Hz). MS: 580.48 (MH)+ .
實例829. 2-{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
使用嗎福啉，使2-氟基-4-甲氧基-1-硝基-苯以類似實例171b之方式轉化成4-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-嗎福啉，使其以類似實例31f之方式轉化成4-甲氧基-2-嗎福啉-4-基-苯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-2-嗎福啉-4-基-苯基)-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.047克，47%)。熔點：86-96℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 8H), 2.74-2.68 (m, 4H). MS: 596.50 (MH)+ .
實例830. 2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一 氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
使用氯甲酸9-茀基甲酯，使2-胺基-5-甲基-苯磺酸以類似實例820a之方式轉化成2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-5-甲基-苯磺酸，使其以類似實例820b之方式轉化成(2-氯基磺醯基-4-甲基-苯基)-胺甲基酸9H-茀-9-基甲酯，使其以類似實例820c之方式轉化成2-胺基-5,N,N-三甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5,N,N-三甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.027克，27%)。熔點：67-79℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.13 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 12H), 2.41 (s, 3H). MS: 602.48 (MH)+ .
實例831. 2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-氟苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
831a)2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-5-氟-苯磺酸係以類似實例820a之方式，製自2-胺基-5-氟-苯磺酸(5.0克，0.026莫耳)(Suter, C.M.; Weston, A. W.,J. Amer. Chem. Soc .,1940 ,62 , 604-606)與氯甲酸9-茀基甲酯(7.4克，0.029莫耳)。產物係以白色固體單離(8.08克，74%)。1 H NMR (400 MHz, DMF-d7 , δ, ppm): 10.25 (br s, 1H), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.95 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.77 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.8與3.0 Hz),7.45 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.38 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.21-7.12 (m, 1H), 4.70-4.10 (m, 4H).
831b)使2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-5-氟-苯磺酸以類似實例820b之方式轉化成(2-氯基磺醯基-4-氟苯基)-胺甲基酸9H-茀-9-基甲酯，使其以類似實例820c之方式轉化成2-胺基-5-氟-N,N-二甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-氟-N,N-二甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃色泡沫物單離(0.043克，43%)。熔點：81-92℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.08 (s, 1H), 8.44(dd, 1H, J=9.1 Hz與4.8 Hz),8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60(dd, 1H, J=8.1 Hz與2.8 Hz),7.47 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.15 (3H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 12H). MS: 606.47 (MH)+ .
實例832. 2-{7-[5-氯基-4-(4-氯基-2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
使2-胺基-5-氯-苯磺酸以類似實例820a之方式轉化成5-氯基-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-苯磺酸，使其以類似實例820b之方式轉化成(2-氯基磺醯基-4-氯苯基)-胺甲基酸9H-茀-9-基甲酯，使其以類似實例820c之方式轉化成2-胺基-5-氯-N,N-二甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成5-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺，使其 以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.050克，51%)。熔點：70-80℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.22 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 12H). MS: 622.58 (MH)+ .
實例833. 2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
833a)於氯化5-氯基-2-硝基-苯磺醯(2.0克，0.0078莫耳)(Lebegue, N.; Gallet, S.; Flouquet, N.; Carato, P.; Pfeiffer, B.; Renard, P.; Leonce, S.; Pierre, A.; Chavatte, P.; Berthelot, P.J. Med. Chem . (2005), 48(23), 7363-7373)在四氫呋喃(10毫升，0.1莫耳)中之溶液內，添加四氫呋喃中之2.0M二甲胺(7.8毫升)。將混合物攪拌18小時。蒸發混合物，並添加水，然後攪拌，直到固體沉澱為止。過濾固體，並乾燥。5-氯-N,N-二甲基-2-硝基-苯磺醯胺係以黃色固體單離(1.87克，90%)。
833b)於5-氯-N,N-二甲基-2-硝基-苯磺醯胺(1.8克，0.0068莫耳)與碳酸鉀(3.3克，0.024莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升，0.2莫耳)中之懸浮液內，添加二甲胺鹽酸鹽(0.83克，0.010莫耳)。將此懸浮液在50℃下加熱。使混合物冷卻至室溫，並倒入水中。過濾沉澱物，並以水，然後以己烷沖洗。將所回收之物質藉矽膠層析，使用0%→20%甲醇：二氯甲烷 溶劑梯度液純化。5-二甲胺基-N,N-二甲基-2-硝基-苯磺醯胺係以黃色固體單離(0.55克，30%)。
833c)使5-二甲胺基-N,N-二甲基-2-硝基-苯磺醯胺以類似實例31f之方式轉化成2-胺基-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例1d之方式轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以淡黃色泡沫物單離(0.059克，46%)。熔點：83-100℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.59 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=2.8 Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.8 Hz與3.0 Hz),6.62 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 13H). MS: 631.21 (MH)+ .
實例834. 2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
使用嗎福啉，使5-氯-N,N-二甲基-2-硝基-苯磺醯胺以類似實例171a之方式轉化成N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-2-硝基-苯磺醯胺，使其以類似實例31f之方式轉化成2-胺基-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以淡黃色泡沫物單離(0.040克， 32%)。熔點：94-120℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.83 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.10 (dd, 1H, J=8.8 Hz與2.5 Hz),6.63 (s, 1H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.22-3.18 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 13H). MS: 673.21 (MH)+ .
實例835. 2-[7-(5-氯基-4-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺
使4-氟基-2-甲氧基-1-硝基-苯使用1-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡以類似實例171b之方式轉化成1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡，使其以類似實例31f之方式轉化成2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡-1-基]-苯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡-1-基]-苯基}-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.032克，21%)。熔點：83-98℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.24 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 5H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.78-2.74 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.35-2.26 (m, 4H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.171-1.61 (m, 2H). MS: 692.38 (MH)+ .
實例836. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
使用嗎福啉，使氯化鄰-硝基苯磺醯以類似實例833b之方式轉化成4-(2-硝基-苯磺醯基)-嗎福啉，使其以類似實例31f之方式轉化成2-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以淡黃色泡沫物單離(0.064克，40%)。熔點：88-108℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.26 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 6H). MS: 630.27 (MH)+ .
實例837. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
使用1-甲基-六氫吡，使氯化鄰-硝基苯磺醯以類似實例833b之方式轉化成1-甲基-4-(2-硝基-苯磺醯基)-六氫吡，使其以類似實例31f之方式轉化成2-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯 基)-苯胺，使其以類似實例1d之方式轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.020克，12%)。熔點：81-96℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.29 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.16-3.11 (m, 7H), 2.99 (s, 3H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 6H), 2.40-2.36 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). MS: 643.23 (MH)+ .
實例838. 5-氯基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與5-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.072克，54%)。熔點：66-79℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.23 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 6H), 2.77 (s, 6H), 2.73-2.68 (m, 2H). MS: 639.19 (MH)+ .
實例839. 5-氯基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]- 嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與5-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.061克，49%)。熔點：59-79℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , ppm): 9.22 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 14H). MS: 595.17 (MH)+ .
實例840. 5-氯基-2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇與5-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.058克，48%)。熔點：194-199℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.22 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.75-2.65 (m, 8H). MS: 581.14 (MH)+ .
實例841. 5-氯基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲 氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮與5-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.034克，24%)。熔點：100-115℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.21 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 9H), 3.30 (s, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.75-2.63 (m, 6H). MS: 664.19 (MH)+ .
實例842. 5-氯基-2-(5-氯基-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮與5-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.025克，20%)。熔點：137-150℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.21 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.51-7.47 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.76-2.63 (m, 6H), 2.49-2.38 (m, 4H), 2.33 (s, 3H). MS: 677.18 (MH)+ .
實例843. 2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-三氟甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
843a)使用四氫呋喃中之2.0M二甲胺，使氯化2-氯基-5- 三氟甲基-苯磺醯以類似實例833a之方式轉化成2-氯-N,N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺醯胺。產物係以黃色固體單離(2.10克，100%)。
843b)將2-氯-N,N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺醯胺(2.10克，0.00730莫耳)在苄胺(5毫升，0.04莫耳)中之溶液於100℃下加熱5小時。在減壓下蒸發苄胺。使殘留物於水(50毫升)與醋酸乙酯(50毫升)之間作分液處理。將有機層以水(3x50毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。使物質經由矽膠層析，使用0%→25%醋酸乙酯：己烷溶劑梯度液純化。2-苄胺基-N,N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺醯胺係以淡黃色固體單離(1.84克，70%)。
843c)使2-苄胺基-N,N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺醯胺以類似實例31f之方式轉化成2-胺基-N,N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-5-三氟甲基-苯磺醯胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以淡黃色泡沫物單離(0.056克，51%)。熔點：86-95℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.59 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.79-2.64 (m, 6H). MS: 656.22 (MH)+ .
實例844. 5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*- [2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以灰白色泡沫物單離(0.072克，61%)。熔點：68-88℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.42 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.21 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.65 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.29-3.23 (m, 4H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 6H), 2.74-2.68 (m, 2H). MS: 631.25 (MH)+ .
實例845. 2-(7-{5-氯基-4-[2-((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
使用二甲基-(R)-四氫吡咯-3-基-胺，使氯化鄰-硝基苯磺醯以類似實例833b之方式轉化成二甲基-[(R)-1-(2-硝基-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-基]-胺，使其以類似實例31f之方式轉化成[(R)-1-(2-胺基-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-基]-二甲基-胺，使其以類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.033克，21%)。熔點：74-102℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.33 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 3H), 3.17-3.09 (m, 4H), 3.04-2.94 (m, 4H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 6H), 2.07 (s, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H). MS: 657.27 (MH)+ .
實例846. 2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
使用二甲基-(S)-四氫吡咯-3-基-胺，使氯化鄰-硝基苯磺醯以類似實例833b之方式轉化成二甲基-[(S)-1-(2-硝基-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-基]-胺，使其以類似實例31之方式轉化成[(S)-1-(2-胺基-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-基]-二甲基-胺，使其以類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((S)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成標題化合物。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.042克，27%)。熔點：74-102℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.33 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.3-3.21 (m, 3H), 3.16-3.10 (m, 4H), 3.03-2.94 (m, 4H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.77-2.59 (m, 6H), 2.07 (s, 6H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H). MS: 657.27 (MH)+ .
實例847. 2-{1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺
847a)2-[1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-乙醯胺係以類似實例1d之方式，製自2-(1-胺基-環己基)-乙醯胺(2.0克，0.013莫耳)(Suzuki, T.; Imanishi, N. Itahana, H.; Watauki, S.; Ohta, M.; Mase, T.,合成通信期刊(Synthetic Communications) ,1988, 28(4) , 701-712)與2,4,5-三氯-嘧啶(1.5毫升，0.013莫耳)。產物係以白色固體單離(2.28克，59%)。熔點：124-128℃。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , δ, ppm): 8.19 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 8H). MS: 303.00 (MH)+ .
847b)標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與2-[1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-乙醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(0.064克，51%)。熔點：90-107℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, 6H), 2.72-2.67 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 5H), 1.50-1.40 (m, 3H). MS: 544.27 (MH)+ .
實例848. 2-(1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-甲氧基-3-(2- 甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-[1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-乙醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(0.064克，49%)。熔點：71-83℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.87-2.77 (m, 8H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.71-1.29 (m, 8H). MS: 561.29 (MH)+ .
實例849. 2-(1-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇與2-[1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-乙醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(0.064克，24%)。熔點：84-96℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 2.93 (m, 6H), 2.73-2.64 (m, 6H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.72-1.29 (m, 9H). MS: 503.17 (MH)+ .
實例850. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯- 嘧啶-4-基胺基)-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以黃褐色固體單離(0.077克，64%)。熔點：240-243℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.90 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.85(dd, J=9.2 Hz與2.9 Hz, 1H),3.75-3.62 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.72 (s, 6H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS: 586.24 (MH)+ .
實例851. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺。產物係以黃褐色泡沫物單離(0.076克，52%)。熔點：130-151℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.06 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.18(dd, J=8.7 Hz與2.1 Hz, 1H),7.04(dd, J=9.2 Hz與2.9 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: 628.25 (MH)+ .
實例852. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2-甲氧基- 乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(0.053克，45%)。熔點：72-82℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.75 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20(dd, 1H, J=8.1 Hz與J=2.0 Hz, 1H),7.15 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91(dd, J=9.1 Hz與J=3.0 Hz, 1H),6.88 (s, 1H), 3.53 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 12H). MS: 574.17 (MH)+ .
實例853. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺。產物係以淡褐色泡沫物單離(0.043克，30%)。熔點：74-85℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 8.96 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.0 Hz與J=21 Hz, 1H),7.10(dd, J=9.2 Hz與J=2.9 Hz, 1H),6.99 (d,J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 4H), 2.93-2.83 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 12H). MS: 616.18 (MH)+ .
實例854. 5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
使用(S)-3-甲基-四氫吡咯鹽酸鹽，使氯化鄰-硝基苯磺醯以類似實例833b之方式轉化成(S)-3-甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-四氫吡咯，使其以類似實例31f之方式轉化成2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯胺，使其以類似實例1d之程序轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺，使其以類似實例61e之方式，使用8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺轉化成標題化合物。產物係以淡黃色泡沫物單離(0.057克，46%)。熔點：55-66℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.36 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93(dd, J=8.0 Hz與1.1 Hz, 1H),7.56-7.51 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.55 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.43(dd, J=9.5 Hz與7.2 Hz, 1H),3.39-3.33 (m, 4H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 9H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS: 601.20 (MH)+ .
實例855. 2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醇
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以灰白色泡沫物單離(0.035克，29%)。熔點：65-85℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.37 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94(dd, J=8.0 Hz與1.4 Hz, 1H),7.57-7.50 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.43(dd, J=9.5 Hz與7.2 Hz, 1H),3.40-3.34 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.80(dd, J=9.5 Hz與7.5 Hz, 1H),2.24-2.11 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H). MS: 587.16 (MH)+ .
實例856. 2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例61e之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以灰白色泡沫物單離(0.061克，47%)。熔點：79-89℃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , δ, ppm): 9.36 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93(dd, J=8.0 Hz與1.4 Hz, 1H),7.56-7.49 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43(dd, J=9.6 Hz與7.1 Hz, 1H),3.40-3.33 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.79(dd, J=9.5 Hz與7.5 Hz, 1H),2.74-2.63 (m, 6H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: 628.21 (MH)+ .
實例861.(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
861a)於2-硝基酚(5.2克，0.037莫耳)在丙酮(100毫升，1莫耳)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加3-碘基-1-丙烯(3.8 毫升，0.041莫耳)與碳酸鉀(5.7克，0.041莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫過夜。反應混合物係經由以水稀釋反應物，且以二氯甲烷洗滌而進行處理。將有機相以10% HCl溶液、水及鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成綠褐色油。反應混合物之純化係於矽膠上使用ISCO層析(350克管柱)，使用己烷-醋酸乙酯(0-100%)達成。合併主要溶離份，及在真空中濃縮，獲得產物1-烯丙氧基-2-硝基苯，為淡黃綠色油(5.4克，81%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.83 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.51 (t, 1H, J=8.08 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.33 Hz), 7.03 (t, 1H, J=8.08 Hz), 6.04 (m, 1H), 5.49 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.32 (d, 1H, J=10.6 Hz), 4.69 (d, 2H, J=5.05 Hz).
861b)於微波小玻瓶中，放置1-烯丙氧基-2-硝基苯(0.5克，0.003莫耳)。將此黃綠色油，在不含溶劑下，於微波中，在180℃下加熱30分鐘，產生黑色固體。粗製固體之1H NMR顯示所要之產物加上不純物。將反應混合物於矽膠上藉ISCO層析，使用5-20%醋酸乙酯-己烷純化。產物2-烯丙基-6-硝基酚係以黃色油單離(0.1克，20%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.95 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.58 Hz), 6.93 (t, 2H, J=8.59, 7.58 Hz), 5.97 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 3.49 (d, 2H, J=6.31 Hz).
861c)於2-烯丙基-6-硝基酚(100毫克，0.0006莫耳)在丙酮(4毫升，0.06莫耳)中之經攪拌溶液內，在0℃下，於冰浴中，在氮大氣下，添加碳酸鉀(0.092克，0.00067莫耳)，接著為3- 碘基-1-丙烯(0.11克，0.00067莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫過夜。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以10% HCl、水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中濃縮。將反應混合物於矽膠上藉ISCO層析(12克)，使用醋酸乙酯-己烷(10%-50%)純化，而得1-烯丙基-2-烯丙氧基-3-硝基苯，為黃色油(93毫克，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.69 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.16 (t, 1H, J=8.08, 7.8 Hz), 5.90-6.13 (m, 2H), 5.40 (d, 1H, J=17 Hz), 5.29 (d, 1H, J=10 Hz), 5.15 (d, 1H, J=10 Hz), 5.09 (d, 1H, J=17 Hz), 4.50 (d, 2H, J=5.8 Hz), 3.49 (d, 2H, J=6.3 Hz).
861d)於1-烯丙基-2-烯丙氧基-3-硝基苯(100毫克，0.0004莫耳)在二氯甲烷(6毫升，0.09莫耳)中之經攪拌溶液內，在室溫下，添加苯亞甲基-雙(三環己基膦)二氯釕(20毫克，0.00002莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於真空中移除反應溶劑，留下暗色固體，將其在矽膠上藉ISCO管柱層析，使用己烷--甲基-第三-丁基醚(3:1)純化。合併相應於產物之溶離份，及在真空中濃縮，獲得9-硝基-2,5-二氫苯并[b]氧氮七圜烯，為暗色固體，使其進一步純化，獲得產物，為灰白色固體(80毫克，90%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.66 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.32 Hz), 7.11 (dd, 1H, J=7.58, 8.09 Hz), 5.86 (m, 1H), 5.54 (d, 1H, J=11 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.54 (s, 2H);
861e)於帕爾壓力反應器中，放置甲醇(10毫升，0.3莫耳)中之9-硝基-2,5-二氫-苯并[b]氧氮七圜烯(200毫克，0.001莫耳)。於此溶液中添加鈀/碳10%(10毫克)。將反應物放置在 50 psi氫下，並振盪過夜。經過矽藻土過濾反應混合物，以甲醇(3x10毫升)沖洗，及在真空中濃縮，獲得2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺，為灰白色固體(142毫克，83%)。
861f)標題化合物係以類似實例179之方式，製自2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與(1R,4S)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以白色固體單離(35毫克，20%)。LCMS (m/e)426 (M+1);1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.63(寬廣s, 1H),9.27(寬廣s, 1H),8.29 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.97 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.40 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 3.99 (m, 3H), 2.95 (d, 2H, 11.9 Hz), 2.79 (m, 2H), 2.55 (d, 1H, J=7.8 Hz), 1.96 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.43 (d, 1H).
實例862. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-9-基)嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以淡褐色固體單離(51毫克，40%)。LCMS (m/e)482 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.88(寬廣s, 1H),8.43(寬廣s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8 Hz), 7.37 (d, 1H, J=9 Hz), 6.80 (d, 1H, J=7.58 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H, J=7.58, 8 Hz), 6.54 (d, 1H, J=8 Hz), 3.94 (m, 2H), 3.78 (m, 6H), 3.18 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
實例863. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己烷羧酸醯胺。產物係以黃褐色固體單離(10毫克，10%)。LCMS (m/e)466 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.17 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.67(寬廣s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=8 Hz), 6.77 (d, 1H, J=8 Hz), 4.06 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.39 (m, 4H).
實例864. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-(2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-9-基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺。產物係以淡粉紅色固體單離(20毫克，30%)。LCMS (m/e)397 (M+H);1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 8.27 (S, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=7.3, 8.3 Hz), 7.12 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.94 (td, 1H, J=7.6 Hz), 6.76 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
實例865. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以如實例179之類似方式，製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺與7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺。產物係以白色固體單離(46毫克，60%)。LCMS (m/e)565 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.27 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=9.3 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.90 (m, 5H), 3.69 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.81 (2H, m), 2.67 (2H, m), 2.55 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
實例866. 2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺與7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺。產物係以黃褐色固體單離(30毫克，40%)。LCMS (m/e)521 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.04 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.52(寬廣s, 1H),7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=8.1, 7.6 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J=7.6), 7.04 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.16(寬廣s, 1H),3.71 (s, 4H), 3.52 (m, 3H), 2.63-2.85 (m, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.8 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例867. 3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以黃褐色固體單離。LCMS (m/e)510 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.53 (d, 1H, 8.86 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.31 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.13 (t, 1H, J=8 Hz), 3.54 (s, 4H), 2.88 (s, 1H), 2.46-2.78 (m, 11H), 2.11 (d, 1H, J=9 Hz), 1.95 (m, 2H), 1.41 (d, 1H, J=9 Hz), 1.31 (m, 2H).
實例868. 2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
868a)使1-甲氧基-2,3-二甲基-苯(40.00克，0.2937莫耳)與N-溴基琥珀醯亞胺(104.6克，0.5877莫耳)及2,2'-偶氮雙異丁腈(2克，0.01莫耳)溶於四氯化碳(800毫升，8莫耳)中。將反應物加熱至回流，並將其攪拌過夜。使反應混合物冷卻，且過濾固體。然後，將濾液以飽和碳酸氫鈉洗滌，並以二氯甲烷萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得1,2-雙-溴基甲基-3-甲氧基苯(86克，99%)，使用之而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.23 (t, 1H, J=8.05 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.64 Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.36 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
868b)於5升燒瓶中，添加水中之0.6M碳酸氫鈉(1250毫升)與二氯甲烷(500毫升，7莫耳)中之碘化四-正-丁基銨(30克，0.09莫耳)。使反應混合物在0℃下冷卻，並將1,2-雙-溴基甲基-3-甲氧基苯(43.0克，0.146莫耳)與3-酮基戊二酸二乙酯(34.6毫升，0.190莫耳)在二氯甲烷(120毫升，1.9莫耳)中之溶液經由添液漏斗逐滴慢慢添加至反應混合物中。在滴液漏斗之內容物添加完成之後，將反應混合物在室溫下激烈攪拌過夜。將混合物以批次轉移至分液漏斗，於其中分離液層。以另外之二氯甲烷洗滌水層，合併萃液，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成暗色油。將該油以乙醚研製，且固體(四丁基銨鹽)係自溶液沉澱析出，及藉過濾移除。使濾液在真空中濃縮成1-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6,8-二羧酸二乙酯，為暗色油，使用之而無需純化。
868c)將1-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環-庚烯-6,8-二羧酸二乙酯(80克，0.2莫耳)在乙醇(1500毫升，26莫耳)與氫氧化鉀水溶液(1M，950毫升)中之經攪拌溶液加熱至回流，歷經3小時。3小時後，使混合物冷卻至室溫，以1N HCl使反應淬滅，及以批次濃縮，以移除乙醇。然後，將混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成深褐黑色油。將產物於矽膠上藉ISCO純化，使用己烷--醋酸乙酯純化。使產物1-甲氧基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮自醋酸乙酯--己烷結晶析出，為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.16 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.83 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.59 (m, 4H).
868d)於1-甲氧基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(0.80克，0.0042莫耳)在乙腈(5毫升，0.1莫耳)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加三氟醋酸酐(2毫升，0.01莫耳)。然後，將硝酸鉀(0.42克，0.0042莫耳)添加至反應混合物中，並將內容物於室溫下攪拌2小時。發現兩種硝化作用產物。處理係涉及以醋酸乙酯稀釋反應混合物，且以水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上藉ISCO層析，使用己烷--醋酸乙酯純化，產生兩種硝化作用產物， 其係藉NMR NOE研究確認。所要之產物1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮係以白色固體單離。1 H NMR (400 MHz; CDCl3 )δ 2.64 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.13 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.33 Hz).
868e)於1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(400毫克，0.002莫耳)在四氫呋喃(10毫升，0.1莫耳)中之經攪拌溶液內，添加水中之12M氯化氫(8毫升)中之二氯二氫錫烷(600毫克，0.003莫耳)，歷經15分鐘。將混合物於室溫下攪拌36小時。使反應混合物在真空中濃縮，以水(4毫升)稀釋，並以10N NaOH使呈鹼性。固體係自溶液沉澱析出，且經過矽藻土藉過濾移除。以氯仿洗滌固體，及使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成黃色固體。以乙醚研製固體，並藉過濾收集，獲得2-胺基-1-甲氧基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮，為黃褐色固體(200毫克，60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.82 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.77(寬廣s, 2H),3.72 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.58 (m, 4H).
868f)標題化合物係以如實例179之類似方式，製自2-胺基-1-甲氧基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以灰白色固體單離(12毫克，20%)。LCMS (m/e)466 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.07 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.17 (d, 1H, J=8.34 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.34 Hz), 6.23(寬廣s, 1H),3.76 (s, 3H), 3.04 (d, 3H, J=4.8 Hz), 3.01 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.62 (m, 4H).
實例869. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自2-胺基-1-甲氧基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以白色固體製成(18毫克，30%)。LCMS (m/e)468 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.05 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=7.1), 7.82 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.281 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.35 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.09 (d, 1H, J=9 Hz), 1.40 (d, 1H, J=9 Hz).
實例870. (1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺
870a)5,5-二甲基-2,34,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-9-基胺係以類似實例861之方式，製自4-溴基-2-甲基-2-丁烯與2-硝基酚。產物係以紫色固體單離。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.83 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.67 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.96 (m, 2H) 3.85(寬廣s, 2H),2.05 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
870b)標題化合物係以類似實例179之方式，製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯 胺。產物係以帶白粉紅色固體單離(18毫克，20%)。LCMS (m/e)454 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.40 (d, 1H, J=8 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.94 (t, 1H, J=8 Hz), 6.91 (t, 1H, J=8 Hz), 6.37 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.62(寬廣s, 1H),5.42(寬廣s, 1H),4.38 (t, 1H, J=8 Hz), 4.02 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.50 (d, 1H, J=8 Hz), 2.24 (d, 1H, J=9 Hz), 2.07 (m, 2H), 1.69 (t, 2H, J=6 Hz), 1.62 (d, 2H, J=8 Hz), 1.39 (s, 6H).
實例871. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與N-(2-氰基-乙基)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯甲醯胺。產物係以黃褐色固體單離(20毫克，30%)。LCMS (m/e)490 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.36 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.14 (m, 1H), 8.72 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.54 (q, 2H, J=6 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.81 (t, 2H, J=6 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).
實例872. 5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺。產物係以黃褐色 固體單離(12毫克，10%)。LCMS (m/e)523 (M+H);1 H NMR δ 8.28 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.21 (d, 1H, J=9.1 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).
實例873. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺。產物係以淡褐色固體分離(40毫克，40%)。LCMS (m/e)466 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.93 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.29 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.10 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.94 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 4.02 (t, 2H, J=4.5, 5.1 Hz), 3.52 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.70 (t, 2H, 5.6, 6.1 Hz), 1.39 (s, 6H)1.27 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例874. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。產物係以黃褐色固體單離(30毫克，30%)。LCMS (m/e)484 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.74 (t, 1H, J=8, 7.8 Hz), 6.05 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)1.34 (s, 6H), 1.11 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例875. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以黃褐色泡沫物單離(51毫克，50%)。LCMS (m/e)494 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.22 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H, J=7.8, 7.58 Hz), 6.93 (d, 1H, J=8 Hz), 5.42 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
實例876. 5-氧-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以黃褐色固體單離(78毫克，80%)。LCMS (m/e)510 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.46 (dm, 1H, J=9 Hz), 6.84 (d, 1H, J=8 Hz), 6.75 (t, 1H, J=8 Hz), 6.68 (s, 1H), 6.52 (d, 1H, J=9 Hz), 3.91 (m, 2H), 3.77 (d, 7H), 3.16 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
實例877. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜 烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與N-(2-氰基-乙基)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯甲醯胺。產物係以金褐色固體單離(50毫克,50%)。LCMS (m/e)491 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.78 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.25 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.95 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 4.01 (t, 2H, J=5 Hz), 3.73 (dd, 2H, J=6, 12 Hz), 2.76 (t, 2H, J=6 Hz), 2.08 (m, 2H), 1.69 (t, 2H, J=6 Hz), 1.40 (s, 6H).
實例878. 5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以黃褐色泡沫物單離(42毫克，70%)。LCMS (m/e)501 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=5 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=7.8 Hz); 7.85 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H, J=7.8, 8.6 Hz), 7.28 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.03 (t, 2H, J=5 Hz), 3.24 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.31 (d, 6H, J=6.8 Hz).
實例879. 5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在130℃下加熱， 製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺。產物係以粉紅色泡沫物單離(42毫克，57%)。LCMS (m/e)475 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.66 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.32 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).
實例880.{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似實例179之方式，在130℃下加熱，製自5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈。產物係以白色固體單離(26毫克，34%)。LCMS (m/e)450 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.58(寬廣s, 1H),8.15 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.19 (m, 2H), 7.03 (d 1H, J=8.34 Hz), 6.97 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
實例881. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
881a)於1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(236毫克，0.00100莫耳)在1,2-二氯乙烷(8毫升，0.1莫耳)中之經攪拌溶液內，在室溫下，逐滴添加嗎福啉(0.23毫升，0.0026莫耳)，接著為醋酸(0.15毫升，0.0026莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至0℃，並以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉。將反應混合物在0℃下攪拌 2小時，然後溫熱至室溫過夜。處理係涉及添加1N NaOH，以致使pH來到～10。以醋酸乙酯萃取反應混合物，以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成橘色油。純化係於矽膠上使用ISCO層析，使用己烷--醋酸乙酯與二氯甲烷--甲醇達成，以獲得4-(1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-嗎福啉，為黃色固體(0.24克，78%)。1 H NMR (400 MHz, CDl3 )δ 6.70 (s, 1H, J=7.92 Hz), 6.51 (d, 1H, J=7.88), 3.70 (m, 9H), 3.29 (q, 1H, J=14.41, 8 Hz), 2.74 (q, 1H, J=14.28, 7.48 Hz), 2.55 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
881b)使4-(1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-嗎福啉(0.24克，0.00078莫耳)溶於乙醇(40毫升，0.7莫耳)中，並放置在帕爾瓶中。於此溶液中添加鈀/碳(10毫克)。將反應混合物放置在50 psi氫下，並振盪過夜。經過矽藻土過濾混合物，並以另外之乙醇(40毫升)洗滌。使濾液在真空中濃縮。將薄膜以乙醚研製，以提供1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺，為固體(0.21克，97%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.71 (d, 1H, J=7.84 Hz), 6.51 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.70 (s, 7H), 3.31 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.0-2.16 (m, 2H), 1.37 (m, 2H).
881c)標題化合物係以類似實例179之方式，製自1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以黃褐色固體單離(36毫克，33%)。LCMS (m/e)539 (M+H),1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.02 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.81 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.31 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.19 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.01 (s, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 3H), 2.18 (d, 1H, J=9.6 Hz), 1.61 (d, 1H, J=9.3 Hz), 1.48 (m, 2H).
實例882. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例881之方式，在140℃下加熱，製自1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以灰白色固體單離(43毫克，39%)。LCMS(m/e) 539 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.16 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.41(寬廣s, 1H),6.88 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.31 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.27 (t, 1H, J=8.1 Hz), 3.97 (s, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.39-3.54 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H, J=11.9, 14.2 Hz), 2.49 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.42 (m, 3H), 2.20 (d, 1H, J=9.4 Hz), 1.61 (d, 1H, J=8.3 Hz), 1.50 (m, 2H).
實例883. 5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在140℃下加熱，製自1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係 以白色泡沫物單離(33毫克，30%)。LCMS (m/e)586 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.93(寬廣s, 1H),10.32(寬廣s, 1H),8.35 (d, 1H, J=8.34 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.41 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.09 Hz), 4.02 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.34 (d, 2H, J=10.9 Hz), 3.20 (m, 2H), 2.94-3.08 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.31 (t, 6H, J=6.31).
實例884. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
標題化合物係以如實例179之類似方式，在140℃下加熱，製自1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以非對映異構物之混合物單離(27毫克，20%)。LCMS (m/e)579 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.40 (s, 1H), 12.2 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.32 Hz), 7.00 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.03 (m, 8H), 3.30-3.76 (m, 16H), 2.92-3.08 (m, 13H), 2.76 (m, 2H), 2.33-2.59 (m, 6H), 2.08 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.12-1.58 (m, 12H).
實例885. 5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在140℃下加熱，製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺與5,5-二甲基 -2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺。產物係以白色固體單離(46毫克，52%)。LCMS=461 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.66 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.41 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.88 (t, 1H, J=8.33 Hz), 6.56 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.32 (s, 6H).
實例886. N-[(1R,2R)2-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺
886a)1-甲基-4-[1-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-4-基]-六氫吡係以類似實例178a之方式，製自2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮與1-甲基-4-六氫吡啶-4-基-六氫吡。產物係以黃褐色固體單離。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.98 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.08 Hz), 2.95 (dd, 2H, J=7.32, 12 Hz), 2.84 (d, 2H, J=12 Hz), 2.74 (m, 3H), 2.60(寬廣s, 4H),2.47 (m, 3H), 2.29 (s, 5H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J=12 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
886b)1-甲氧基-7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基1-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺係以類似實例178b之方式，製自1-甲基-4-[1-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-4-基]-六氫吡。產物係以淡褐色固體單離。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.89 (d, 1H, J=7.83 Hz), 6.49 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.59 (s, 2H), 2.82 (d, 2H, J=11.4 Hz), 2.59-2.70 (m, 8H), 2.45 (m, 4H), 2.27 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (d, 2H, J=11.8 Hz), 1.34 (m, 2H), 1.51 (m, 3H).
886c)標題化合物係以類似實例179之方式，在140℃下加熱，製自7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以灰白色固體單離(10毫克，9%)。LCMS (m/e)645 (M+1);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.32 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.95 (m, 1H), 3.38-2.82 (m, 8H), 2.94-3.02 (m, 8H), 2.67-2.77 (m, 8H), 2.33 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.15-1.44 (m, 8H).
實例887. (1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在140℃下加熱，製自7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以黃褐色固體單離(33毫克，40%)。LCMS (m/e)605 (M+1);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.86 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J=7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J=17 Hz), 7.04 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.79 (t, 1H, J=8.08 Hz), 6.33 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.37 (t, 1H, J=8.33 Hz), 3.06 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.90-2.60 (m, 12H), 2.49-2.38 (m, 5H), 2.27 (s, 4H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.79 (d, 2H, J=11 Hz), 1.63 (d, 1H, J= 9.35 Hz), 1.51 (q, 2H, J=11 Hz), 1.38 (m, 2H).
實例888. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
888a)1-甲基-4-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡係以類似實例178a之方式，製自2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮與1-甲基六氫吡。產物係以褐色固體單離。
888b)7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺係以類似實例178b之方式，製自1-甲基-4-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡。產物係以暗色油單離，其會固化。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.91 (d, 1H, J=8.84 Hz), 6.49 (s, 1H), 6.44 (d, 1H, J=8.84 Hz), 3.63 (m, 1H), 2.54-2.75 (m, 6H), 2.31-2.45 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.37 (m, 2H).
888c)標題化合物係以類似實例179之方式，加熱至140℃。製自7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以TFA鹽單離(19毫克，15%)。LCMS (m/e)562 (M+H);1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=15 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.33 Hz), 6.98(寬廣s, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.38 (m, 5H), 2.94 (s, 7H), 2.74 (s, 6H), 2.06 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.18-1.39 (m, 8H).
實例889. 2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H- 苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺與1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺。產物係以TFA鹽單離(45毫克，52%)。LCMS (m/e)587 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.53(寬廣s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J=8.84 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.59 (t, 1H, J=8.34, 7.58 Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.58, 7.83 Hz), 6.92 (d, 1H, J=7.83 Hz), 4.19(寬廣s, 4H),3.99 (d, 2H, J=11.1 Hz), 3.71 (t, 2H, J=11.9 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H, J=7.07, 14.1 Hz), 2.76 (t, 1H, J=12.8 Hz), 2.65 (s, 6H), 2.38 (dd, 4H, J=12.6 Hz), 1.46 (p, 2H, J=11.6 Hz).
實例890. 2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以TFA鹽單離(74.6毫克，90%)。1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 11.90(寬廣s, 2H),9.65 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.42(寬廣s, 1H),8.31 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.73 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.94 (m, 6H), 3.61-3.72 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.43 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
實例891. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺。產物係以TFA鹽單離(38.2毫克，42%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.87 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, 1H=7.83 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.33 Hz), 6.89 (t, 1H, J=7.83 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.4-3.62 (m, 7H), 2.96 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.69-2.83 (m, 5H), 2.42 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
實例892. (1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以TFA鹽單離。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.86 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J=7.83 Hz), 6.78-6.84 (m, 2H), 6.31 (d, 2H, J=8.84 Hz), 5.57 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.38 (t, 1H, J=8.84 Hz), 3.06 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.65-2.83 (m, 5H), 2.60 (m, 5H), 2.47 (m, 5H), 2.28 (s, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.64 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.41 (m, 2H).
實例893. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4- 基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在130℃下加熱，製自[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈與1-甲基-4-(2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡。產物係以黃褐色TFA鹽單離(31毫克，26%)。LCMS (m/e)518;1 H NMR (CDCl3 ,400 MHz)δ 8.26 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.06 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.14 (m, 5H), 2.59-2.90 (m, 11H), 2.26 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
實例894. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在130℃下加熱，製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺與1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺。產物係以綠褐色泡沫物單離(23.4，18%)。LCMS (m/e)595 (M+H);1 H NMR (CDCl3 ,400 MHz)δ 8.26 (d, 1H, J=9.6 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.34 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.54 (m, 2H), 3.90 (m, 7H), 3.72 (m, 7H), 3.33 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.84 (t, 1H, J=7.32 Hz), 2.58-2.69 (m, 6H), 2.37 (t, 1H, J=12.1 Hz), 2.13 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).
實例895. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
895a)(2-甲氧基乙基)-(2-甲氧基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯 并環庚烯-7-基)胺係以類似實例881a之方式，製自2-甲氧基-3-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮與2-甲氧基乙胺。產物係以褐色薄膜單離。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.67 (s, 1H), 6.83 (s ,1H), 3.94 (s, 3H), 3.53 (t, 1H, J=14 Hz), 3.37 (s, 6H), 2.83-2.92 (m, 5H), 2.71 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
895b)3-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺係以類似實例881b之方式，製自(2-甲氧基乙基)-(2-甲氧基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)胺。
895c)標題化合物係以類似實例179之方式，製自N(7)-(2-甲氧基乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與N[(1R,2R)-2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-環己基]甲烷磺醯胺。產物係以TFA鹽製成(16.6毫克，21%)。LCMS (m/e)567 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )9.89(寬廣s, 1H), 9.03(寬廣s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54(寬廣s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.67 (s, 5H), 3.36 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.61-2.86 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.08 (d, 1H, J=11.37 Hz), 1.85 (d, 1H, J=12.3 Hz), 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.13 (m, 2H).
實例896. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自N(7)-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色TFA鹽單離(17.8毫克，23%)。LCMS (m/e)567 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.30 (s, 1H), 8.92(寬廣s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.79 (d, 1H, J=11.6 Hz), 1.26-1.59 (m, 4H), 1.04 (m, 2H).
實例897. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在130℃下加熱，製自N(7)-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以白色TFA鹽單離(20.5毫克，20%)。LCMS (m/e)527 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.63(寬廣s, 1H), 9.38(寬廣s, 1H), 8.99 (d, 1H, J=8.08 Hz), 8.45(寬廣s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.69-2.85 (m, 5H), 2.54 (d, 1H, J=7.58 Hz), 2.38 (m, 2H), 2.06 (d, 1H, J=9.09 Hz), 1.63 (m, 3H), 1.52 (d, 1H, J=9.09 Hz).
實例898. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係製自實例897中之N(7)-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以白色TFA鹽單離(18.9，18%)。LCMS (m/e)527 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.23(寬廣s, 1H), 9.37(寬廣s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.63-2.83 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.17 (d, 2H, J=8.59 Hz), 1.60 (m, 4H).
實例899. 2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺與7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺。產物係以外消旋混合物單離，為TFA鹽(22.9毫克，16%)。LCMS (m/e)538 (M+H);1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.29 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.92 (m, 5H), 2.93 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.06 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
實例900. 5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在140℃下加熱，製自1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以TFA鹽單離(41毫克，46%)。LCMS (m/e)613 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 13.02(寬廣s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.34 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.35 (t, 1H, J=7.32 Hz), 7.28 (t, 1H, J=7.33 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.09 Hz), 4.02 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.78-3.16 (m, 6H), 2.39-2.49 (m, 3H), 1.83 (m, 4H), 1.50 (m, 2H).
實例901. 5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺。產物係以TFA鹽單離(16毫克，21%)。LCMS (m/e)546 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.5(寬廣s, 1H), 11.7 (d, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.85 (m, 3H), 7.44 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.27 (t, 1H, J=7.83), 7.07 (t, 1H, J=8.08 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (m, 3H), 3.35 (t, 2H, J=11 Hz), 2.94-3.18 (m, 2H), 2.83 (t, 1H, J=11 Hz), 2.38-2.53 (m, 3H), 1.41-1.59 (m, 2H).
實例902. 3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-一氮七圜烷-2-酮
標題化合物係以類似實例179之方式，在140℃下加熱，製自1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-一氮七圜烷-2-酮。產物係以非對映異構物之混合物單離，為TFA鹽(49毫克，20%)。LCMS (m/e)515 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)12.6(寬廣s, 2H), 11.00 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.02(寬廣s, 8H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.33 (m, 6H), 2.91-3.18 (m, 8H), 2.79 (t, 2H), 2.39 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.80-1.95 (4H), 1.21-1.55 (m, 10H).
實例904. (1S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯
標題化合物係以副產物製自實例882之大規模製備。產物係以單一非對映異構物TFA鹽單離(66毫克，0.2%)。LCMS (m/e)598 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 12.93(寬廣s, 1H), 9.54 (d, 1H, J=7.33 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.78 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J=8.34 Hz), 6.22 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.28 (t, 1H, J=8.09 Hz), 4.14 (m, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (t, 1H, J=11.6 Hz), 3.46 (m, 3H), 3.35 (t, 2H, J=10.6 Hz), 3.24 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.94-3.1 (m, 4H), 2.82 (d, 1H, J=11.6 Hz), 2.75 (d, 1H, J=8 Hz), 2.49 (m, 3H), 2.32 (d, 1H, J=9.85 Hz), 1.78 (d, 1H, J=9.6 Hz), 1.52(七重峰,2H, J=11 Hz).
實例905. (1S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯
標題化合物係以副產物製自實例882之大規模製備。產物係以單一非對映異構物TFA單離(56毫克，0.2%)。LCMS (m/e)598 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 12.61(寬廣s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=7.07 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=8.34 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.30 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.13-2.90 (m, 5H), 2.80 (t, 1H, J=11.6 Hz), 2.69 (d, 1H, J=7.8 Hz), 2.37-2.51 (m, 3H), 1.91 (d, 1H, J=9.34 Hz), 1.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 1.47 (m, 2H).
實例906. 1-{2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯磺醯基}-四氫吡咯-3-醇
標題化合物係以類似實例179之方式，在130℃下加熱，製自1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與1-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯磺醯基]-四氫吡咯-3-醇。產物係以非對映異構物之混合物單離，為TFA鹽(98毫克，68%)。1 H NMRδ 12.54(寬廣s, 2H), 10.74(寬廣s, 1H), 10.70(寬廣s, 1H), 10.10 (d, 2H, J=9.6 Hz), 8.144(t, 2H, J=8.08 Hz), 7.96 (s, 2H), 7.91 (d, 2H, J=7.08 Hz), 7.39 (t, 2H, J=7.57 Hz), 7.29 (m, 4H), 6.88 (dd, 2H, J=3.28, 17.08 Hz), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 10H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.39 (m, 8H), 3.33-3.17 (m, 6H), 3.18 (d, 2H, J=11.12 Hz), 3.1-2.92 (m, 6H), 2.80 (t, 2H, J=11.37 Hz), 2.34-2.49 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 2H).
實例907. 2-{5-氯基-2-[7-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
907a)於1-甲氧基-2,3-二甲基-苯(10.00克，0.07343莫耳)在四氯化碳(100毫升，1莫耳)中之經攪拌溶液內，添加N-溴基琥珀醯亞胺(39.2克，0.220莫耳)與過氧化二苯甲醯(0.2克， 0.0007莫耳)。將反應混合物加熱至回流過夜。HPLC顯示數種新產物形成(單與二溴化產物)。添加另外之NBS(1當量)與過氧化二苯甲醯(0.1當量)，並將混合物於回流下加熱。反應物分佈形態顯示無起始物質殘留，但是，有數種產物係存在，包括所要之三溴化產物。使反應混合物冷卻至室溫，並藉過濾移除琥珀醯亞胺。在真空中濃縮濾液。粗製反應混合物之1 H NMR顯示1-溴基-2,3-雙-溴基甲基-4-甲氧基-苯與不純物。由於產物難以自其他經溴化之物種分離，故使粗製混合物繼續進行。1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 7.66 (d, 1H, J=8.84 Hz), 1.06 (d, 1H, J=8.84 Hz), 4.81 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).(Y. Goldberg等人,J. Org. Chem .,1992 , 57, 6374-6376)
907b)於碘化四-正-丁基銨(1.2克，0.0032莫耳)在水中之0.6M碳酸氫鈉(43毫升)與二氯甲烷(5毫升，0.08莫耳)中之經攪拌懸浮液內，逐滴添加3-酮基戊二酸二乙酯(1.3毫升，0.0070莫耳)與1-溴基-2,3-雙-溴基甲基-4-甲氧基-苯(2.01克，0.00539莫耳)在二氯甲烷(5毫升，0.08莫耳)中之溶液。將兩相反應混合物激烈攪拌過夜，於此段時間內，混合物顏色從淡黃色變成橘色。以氯化銨使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷(3X30毫升)萃取。使有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得非對映異構物之混合物。將粗製1-溴基-4-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6,8-二羧酸二乙酯採用於下一步驟無需純化。
907c)將1-溴基-4-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6,8-二羧酸二乙酯(3)(102克，0.247莫耳)在乙醇(2000毫 升，30莫耳)與1M氫氧化鉀水溶液(1300毫升)中之經攪拌溶液加熱至回流，歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫。添加HCl (1N)以使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取產物，以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得1-溴基-4-甲氧基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮，為淡橘黃褐色固體。將該物質藉ISCO層析，使用醋酸乙酯--己烷(25-50%)純化，獲得所要之產物，為淡橘黃褐色固體(58克，87%產率)；1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.44 (d, 1H, J=8.84 Hz), 6.70 (d, 1H, J=9.09 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.57 (m, 4H).
907d)於1-溴基-4-甲氧基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(20.0克，0.0743莫耳)在硫酸(200毫升，4莫耳)中之經攪拌溶液內，在0℃及氮大氣下，分次添加硝酸鉀(7.89克，0.0780莫耳)。註：當添加過量硝酸鉀時，發現溴化物之ipso取代。在攪拌～15分鐘後，移除液份，並藉HPLC分析顯示反應完成。將混合物傾倒於冰水上。使所形成之膠黏固體溶於二氯甲烷中。將反應混合物轉移至分液漏斗，並移除水層。將有機相以飽和重碳酸鹽水溶液與水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成橘色固體。將產物於矽膠上藉ISCO層析(350克管柱)，使用醋酸乙酯--己烷(10-100%)純化。合併相應於產物之溶離份，及在真空中濃縮，獲得4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫苯并環庚烯-7-酮(18克，77%)，為橘色固體。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)8.04 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.64 (m, 4H).
907e)於4-溴基-1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(2.00克，0.00637莫耳)與六氫吡啶-3-醇(6克，0.06莫耳)在二氯甲烷(100毫升，2莫耳)中之經攪拌溶液內，在室溫下，逐滴添加醋酸(4毫升，0.06莫耳)。將分子篩(2質量當量)添加至反應混合物中，並將內容物在40℃下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後在0℃下，於冰浴中。以一份固體添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7克，0.03莫耳)。將反應混合物在0℃下持續攪拌1小時，接著溫熱至室溫，歷經4小時，處理係涉及以水使反應淬滅，以10N NaOH(水溶液)調整pH至8-10，並以二氯甲烷萃取。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成暗色油。純化係涉及在矽膠上之ISCO層析(40克管柱)，使用具有5%氫氧化銨之二氯甲烷--甲醇。合併相應於產物之溶離份(極性溶離份)，並濃縮，獲得1-(1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇，為褐色油。1 H NMR (400 MRz, CDCl3 )δ 7.94 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.47 (m, 3H), 2.88 (t, 1H, J=11 Hz), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.59 (m, 3H), 1.26-1.39 (m, 2H).
907f)使褐色油溶於乙醇(40毫升，0.7莫耳)中，並放置在經氬充填之帕爾瓶中。將鈀/碳10%(100毫克)小心添加至燒瓶中，並將內容物抽氣，且放置在氫大氣(50 psi)下。使反應混合物振盪～54小時。註：硝基還原作用係為快速，脫溴作用係為緩慢。經過矽藻土過濾混合物，以乙醇洗滌矽藻土餅。使濾液在真空中濃縮，獲得1-(2-胺基-1-甲氧基 -6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇，為黃褐色固體(1.4克，76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 6.63 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.45 (d, 1H, J=7.83 Hz), 5.42(寬廣s, 1H), 4.68(寬廣s, 2H), 4.03(寬廣s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.16-3.36 (m, 8H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 3H).
907g)標題化合物係以類似實例179之方式，製自[A]1-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以非對映異構物之混合物單離，為TFA鹽(54.3毫克，25%)。LCMS (m/e)601 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.52 (s, 1H), 10.04 (m, 2H), 8.70 (d, 1H, J=8.09 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.33 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.08 Hz), 4.25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.26-1.56 (m, 4H).
實例908. 1-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇
標題化合物係以如實例179之類似方式，製自1-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以非對映異構物之混合物單離，為TFA鹽(69.9毫克，70%)。LCMS (m/e)627 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)10.02(寬廣s, 2H), 10.91(寬廣s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.41 (t, 1H, J=8.34 Hz), 7.30 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=8.08 Hz), 4.19-4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.61 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.78-2.98 (m, 4H), 2.45 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.85 (m, 5H), 1.40-1.60 (m, 3H).
實例909. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在130℃下加熱，製自1-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以非對映異構物之混合物單離，為TFA鹽(30毫克，20%)。LCMS (m/e)553 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.31(寬廣s, 1H),9.18(寬廣s, 1H),8.87(寬廣s, 1H),8.65(寬廣s, 1H),8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.36 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 1.2-4.19(複雜m, 27H).
實例910. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，在130℃下加熱，製自1-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以非對映異構物之混合物單離，為TFA鹽(23毫克，16%)。LCMS (m/e)553 (M+H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.92(寬廣s, 1H),8.64(寬廣s, 1H),8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (t, 1H, J=7.84, Hz), 6.37 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 3.97 (t, 1H, J=7.33 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.12-3.34 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 4H), 2.64-2.78 (m, 2H), 2.2-2.54 (m, 6H), 2.02 (d, 1H, J=8.84 Hz), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.28-1.68 (m, 5H).
實例911. 2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
911a)1-(1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-4-甲基-六氫吡係以類似實例907e之方式，製自1-甲氧基-2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮與1-甲基六氫吡。產物係以褐色薄膜單離。
911b)1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺係以類似實例907f之方式，製自1-(1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-4-甲基-六氫吡。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.71 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.53 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.01(寬廣s, 5H), 2.76 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.38 (m, 2H).
911c)標題化合物係以類似實例179之方式，加熱至130℃，製自1-甲氧基-7-六氫吡-1-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以TFA鹽單離(97毫克，31%)。LCMS (m/e)600 (M+H);1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.55 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.50 (d, 1H, J =8.33 Hz), 7.34 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.5-3.64 (m, 9H), 2.99 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.37-2.54 (m, 3H), 1.50 (m, 2H)
實例912. 2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以如實例179之類似方式，製自1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以非對映異構物之混合物單離，為TFA鹽(28.8毫克，10%)。LCMS (m/e)592 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.05 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.33 Hz), 6.72 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 3H), 2.03.2.11 (m, 4H), 1.87 (d, 1H, J=12.9 Hz), 1.74 (d, 1H, J=12.4 Hz), 1.17-1.57 (m, 7H).
實例913. 1-{2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基}-六氫吡啶-3-醇
標題化合物係以類似實例179之方式，製自1-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇。產物係以非對映異構物之混合物單離。黃綠色TFA鹽(64.4毫克，20%)。LCMS (m/e)609 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.2(寬廣s, 1H), 10.78 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=9.10 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.94 (s, 8H), 3.71 (s, 3H), 3.43-3.59 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.77-3.00 (m, 4H), 2.36-2.54 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 4H).
實例914. 5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以外消旋物TFA鹽單離(79毫克，26%)。LCMS (m/e)599 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)10.57(寬廣s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J=8.09 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.41 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.34 (t, 1H, J=8.08 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.33 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.66(寬廣s, 7H), 3.55 (m, 3H), 3.20 (m, 1H, J=6.82 Hz), 2.99 (dd, 1H, J=7.07, 14.65 Hz), 2.88 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.31 (d, 6H, J=6.82 Hz).
實例915. 2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以外消旋混合物單離，為TFA鹽(12.5毫克，6%)。LCMS (m/e)537.12 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 13.8(寬廣s, 1H), 12.29 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.45 (s, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.03 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.94-3.05 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.36-2.52 (m, 4H), 1.4-1.58 (m, 3H).
實例916. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例179之方式，製自1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以單一非對映異構物單離(21.7毫克，7%)。LCMS (m/e)552 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.74 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.34), 6.90 (d, 1H, J=8.34 Hz), 6.30 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.00 (t, 1H, J=7.32 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.42-3.58 (m, 8H), 3.08 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 6H), 2.10 (d, 1H, J=10 Hz), 1.59 (d, 1H, J=8.33 Hz), 1.49 (m, 2H).
實例917. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以實例916之相同製備法，製自1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯 -2-羧酸醯胺，以提供單一非對映異構物，為TFA鹽(12.6毫克，4%)。LCMS (m/e)552 (M+H);1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.98 (s, 1H), 9.26 (d, 1H, J=7.07 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.58 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39-3.62 (m, *H), 3.03 (s, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.38 (m, 5H), 1.53 (d, 1H, J=9.34 Hz), 1.45 (d, 1H, J=12.4 Hz), 1.27 (m, 2H).
實例921: 2-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基}-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例195之方式(微波：120℃，90分鐘)，製自2-(2-氯基-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與7-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，而得白色固體(29毫克，47%)。熔點：73-6℃。LCMS (m/e)529 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.90 (s, 1H), 8.44 (d, J=9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 4.00 (br m, 2H)3.57 (t, 2H, J=5 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.04 (d, J=5 Hz, 3H), 2.67 (br m, 2H), 2.31 (t, J=5 Hz, 2H), 2.13 (br m, 2H).
實例922: 2-{2-[3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例195之方式，製自2-(2-氯基-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基)-3,N-二甲基-苯甲醯胺與3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，而得白色固體 (29毫克，47%)。熔點：73-6℃。LCMS (m/e)529 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.88 (d, J=5 Hz, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (t, J=5 Hz, 2H), 2.70-2.63 (m, 6H), 2.23 (s, 3H).
實例923: N-甲基-2-[2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例195之方式(微波：120℃，60分鐘)，製自2-(2-氯基-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺，而得灰白色固體(35毫克，86%)。熔點：158-62℃。LCMS (m/e)541 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.85 (s, 1H), 8.45 (d, J=9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.50 (d, J=7 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.90-2.50 (m, 7H), 2.17 (m, 2H), 1.80-1.35 (m, 4H).
實例924: N(2)-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺
使2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(124毫克，0.571毫莫耳)、2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯胺(104毫克，0.499毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(97毫克，0.75毫莫耳)溶於3毫升異丙醇中，並於室溫下攪拌過夜。濃縮反應物，並使有機物質溶於二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾 燥(硫酸鈉)，及濃縮。ISCO層析(0.75% MeOH：二氯甲烷)，獲得兩種可能區域異構物之不可分離混合物(211毫克)。將此混合物(30毫克)與異丙醇(3毫升)中之3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(16毫克，0.084毫莫耳)及10-樟腦磺酸(22毫克，0.095毫莫耳)一起微波(130℃，3小時)。於冷卻時，使混合物濃縮，並將有機物質在二氯甲烷中萃取。將二氯甲烷溶液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮。ISCO層析(梯度溶離：1至10% MeOH：二氯甲烷)，獲得標題化合物-白色固體(20毫克，50%)。熔點：167-70℃。LCMS (m/e)543 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.30 (s, 1H), 8.06 (d, J=9 Hz, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.10 (d, J=9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 3.90 (m, 7H), 3.15 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 6H), 1.20 (d, J=7 Hz, 3H).
實例926: 3-氟基-2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例195之方式(微波：120℃，2小時)，製自2-(2-氯基-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺與8-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，而得白色固體(30毫克，50%)。熔點：142-4℃。LCMS (m/e)547 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.01 (br s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.94 (d, J=5 Hz, 3H), 2.66 (br m, 2H), 2.23 (br s, 2H).
實例927:{3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似實例195之方式(微波：130℃，2小時)，製自[3-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]乙腈與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，而得白色泡沫物(30毫克，40%)。熔點：104-6℃。LCMS (m/e)449 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.76 (d, J=6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.70-2.55 (m, 6H), 1.12 (t. J=7 Hz, 3H).
實例928:{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似實例927之方式(微波：120℃，2小時)，製自[2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]乙腈與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，而得白色固體(17毫克，22%)。熔點：153-6℃。LCMS (m/e)449 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.46 (d, J=9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d. J=8 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.71-2.55 (m, 6H), 1.14 (t. J=7 Hz, 3H).
實例929: 4-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-N-丙基-苯甲醯胺
將2,4,5-三氯嘧啶(1.0克，5.4毫莫耳)、4-胺基-3-甲氧基-N-丙基苯甲醯胺(778毫克，3.74毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(1.19克，9.21毫莫耳)在異丙醇(40毫升)中合併，並於微波 (120℃)中反應5 1/2小時。將以黃色固體形成之4-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-N-丙基苯甲醯胺(1.33克，71%)藉過濾單離。將少量此物質(50毫克，0.10毫莫耳)與7-嗎福啉-4-基-6,7,8.9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(35毫克，0.14毫莫耳)及10-樟腦磺酸(36毫克，0.15毫莫耳)在異丙醇(3毫升)中合併，於其中已添加0.05毫升水。將混合物於微波(130℃)中加熱3小時，並在冷卻時濃縮。於二氯甲烷中萃取有機物質，將其以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，且隨後脫水乾燥(硫酸鈉)。濃縮，接著ISCO層析(梯度溶離：1至10% MeOH：二氯甲烷)，獲得4-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-N-丙基-苯甲醯胺，為白色固體(58毫克，70%)。熔點：193-7℃(分解).LCMS (m/e)565 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.58 (d, J=8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.03 (t. J=7 Hz, 3H).
實例930:{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似實例927之方式，製自[2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-氟基苯氧基]-乙腈與8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，而得黃色泡沫物(37毫克，48%)。熔點：142-8℃。LCMS (m/e)481 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.10 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d. J=8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.96 (d, J=8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
實例931:(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-乙腈
標題化合物係以類似實例930之方式，製自[2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-氟基苯氧基]-乙腈與3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，而得黃色泡沫物(48毫克，55%)。熔點：68-74℃。LCMS (m/e)497 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.07 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09-6.94 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 8H).
實例932: 2-(7-甲氧基-8-{4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
將2,3-二氯-5-三氟甲基嘧啶(892毫克，4.11毫莫耳)、2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺(1.00克，3.6毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(699毫克，5.41毫莫耳)在異丙醇(17毫升)中合併，並於室溫下攪拌過夜。使反應物濃縮，並於二氯甲烷中萃取有機物質。將二氯甲烷萃液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮。逆相層析(Gilson)係採用梯度溶離(20-55%乙 腈：水)，獲得(以溶離之順序)：2-[7-(2-氯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺(453毫克，27%)與2-[7-(4-氯基-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基]-N,N-二甲基乙醯胺(458毫克，28%)。將後述化合物(60毫克，0.10毫莫耳)與2-(丙烷-2-磺醯基)苯胺(29毫克，0.147毫莫耳)及10-樟腦磺酸(48毫克，0.207毫莫耳)在異丙醇(3毫升)中合併，於其中已添加0.01毫升水。將混合物在180℃下，於微波中加熱三小時。使反應物冷卻，並濃縮。於二氯甲烷中萃取有機物質，隨後，將其以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮。ISCO層析(梯度溶離：1至5%MeOH：二氯甲烷)，獲得標題化合物，為褐色膠(4毫克，4%)。LCMS (m/e)621 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.46 (s, 1H), 8.53 (d, J=8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J=8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 1.32 (d, J=7 Hz, 6H).
實例933:(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
將(1S,2S,3R,4R)-3-胺基雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺三氟醋酸鹽(403毫克，1.51毫莫耳)與碳酸氫鈉(369毫克，4.40毫莫耳)在甲醇(66毫升)與水(33毫升)之混合物中合併。添加 2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(318毫克，1.46毫莫耳)，並將反應物攪拌數分鐘。添加異丙醇(20毫升)，以幫助溶解，並將反應物在室溫下攪拌六小時。使反應物濃縮，並於二氯甲烷中萃取有機物質。將二氯甲烷萃液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮。逆相層析(Gilson)採用梯度溶離(30-60%乙腈：水)，獲得兩種區域異構物(以溶離之順序)：(1S,2S,3R,4R)-3-(2-氯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(221毫克，45%)與(1S,2S,3R,4R)-3-(4-氯基-5-三氟甲基嘧啶-2-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(180毫克，37%)，兩者係以白色泡沫物單離。
將前述區域異構物(40毫克，0.10毫莫耳)與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺(37毫克，0.132毫莫耳)與對-甲苯磺酸單水合物(25毫克，0.132毫莫耳)在異丙醇(3毫升)中合併，並於微波中，在120℃下加熱一小時。於冷卻時，使反應混合物濃縮。於二氯甲烷中萃取有機物質。將二氯甲烷萃液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮。於矽膠上ISCO層析(梯度溶離：1-20%甲醇：二氯甲烷)，接著為在胺系矽膠上之ISCO層析(梯度溶離：1-3%甲醇：二氯甲烷)，獲得標題化合物，為白色泡沫物(52毫克，80%)。熔點：133-5℃。LCMS (m/e)574 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.32 (m, 2H), 5.59 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (m, 5H), 2.71 (m, 4H), 2.50 (d, J=8 Hz, 1H), 2.22 (d, J=9 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H).
實例934:(1S,2S,3R,4R)-3-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例933之方式，製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2-氯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，而得黃色固體(41毫克，70%)。熔點：125-7℃。LCMS (m/e)517 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.13 (s, 1H), 7.48 (d, J=8 Hz, 1H), 7.37-7.17 (m, 3H), 7.05 (d, J=8 Hz, 1H), 6.32 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.84 (m, 5H), 3.76 (m, 6H), 2.45 (d, J=8 Hz, 1H), 2.20 (d, J=8 Hz, 1H), 1.62 (d, J=8 Hz, 1H).
實例935:(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例933之方式，製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2-氯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺，而得白色固體(41毫克，60%)。熔點：196-9℃。LCMS (m/e)543 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.15 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.34 (m, 2H), 5.57 (br s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.07 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.76.2.54 (m, 7H), 2.46 (d, J=8 Hz, 1H), 2.21 (d, J=9 Hz, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.63 (d, J=9 Hz, 1H), 1.48 (m, 2H).
實例936: 7-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將7-胺基-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(292毫克，1.52毫莫耳)與2,4,5-三氯嘧啶(279毫克，1.52毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(294毫克，2.28毫莫耳)在異丙醇(5毫升)中合併，並在120℃下微波一小時。藉過濾單離所產生之黃色固體，以純淨異丙醇洗滌，及在真空中乾燥，而得7-(2,5)-二氯嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(350毫克，68%)，為黃色固體。
將此物質(50毫克，0.1毫莫耳)與3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(34毫克，0.155毫莫耳)及對-甲苯磺酸單水合物(28毫克，0.162毫莫耳)在異丙醇(3毫升)中合併，並在120℃下微波90分鐘。使反應物冷卻，濃縮，並於二氯甲烷中萃取有機物質。將二氯甲烷萃液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮。ISCO層析(梯度溶離：1至10%甲醇：二氯甲烷)，獲得標題化合物，為黃色固體(52毫克，70%)。熔點：206-7℃。LCMS (m/e)523 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.40 (s, 1H), 8.64 (d, J= 9Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, J=7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J=9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.82-2.66 (m, 6H).
實例937: 2-{7-[5-氯基-4-(7-甲氧基-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H- 異吲哚-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
以類似實例936之方式，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺與7-(2,5)-二氯嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮偶合，而得標題化合物，為白色固體(50毫克，60%)。熔點：202-3℃。LCMS (m/e)581 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.36 (s, 1H), 8.69 (d, J=9 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (d, J=9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.94-2.56 (m, 8H).
實例938與實例939: 7-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮與7-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
以類似實例936之方式，使7-(2,5)-二氯嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮與被(大約二十百分比)2-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇(先前還原胺化作用步驟之副產物)污染之7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺偶合，獲得兩種化合物，以自矽膠溶離之順序列示：7-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮：(10毫克，20%)。熔點：271-3℃。LCMS (m/e)480 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.40 (s, 1H), 8.64 (d, J=9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.59 (m, 2H).
7-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮：(42毫克，70%)。熔點：275-7℃。LCMS (m/e)549 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.40 (s, 1H), 8.66 (d, J=9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.69 (m, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
實例940與實例941: (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺之非對映異構物
將1-甲氧基-5,7,8,9-四氫苯并環庚烯-6-酮(5.29克，27.8毫莫耳)與嗎福啉(2.66克，30.6毫莫耳)在四氫呋喃(200毫升)中合併，並於室溫下攪拌十分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.25克，38.9毫莫耳)與醋酸(1.58毫升，27.8毫莫耳)，並將混合物攪拌兩天。接著添加10%另外之嗎福啉、硼氫化物及醋酸，並再持續攪拌24小時。使反應物濃縮，並於二氯甲烷中萃取有機物質。將二氯甲烷萃液以飽和碳酸氫鈉溶液，接著以水洗滌。然後，濃縮有機物質，並使其接受藉ISCO層析純化(梯度溶離：1-10%甲醇：二氯甲烷)，而得白色固體(5.92克，81%)-4-(1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6- 基)-嗎福啉，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
使上述所得之還原胺化作用產物(5.46克，20.87毫莫耳)溶於無水乙腈(35毫升)與三氟醋酸(30毫升)中，並冷卻至-5℃。以一份添加硝酸鉀(2.11克，20.9毫莫耳)，並將混合物攪拌三小時，同時溫熱至室溫。將所形成之混合物傾倒在冰水中，以二氯甲烷萃取。將二氯甲烷萃液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮。ISCO層析係以數批次達成(階式梯度：35至40至45至50至55至60%，接著為100%醋酸乙酯：二氯甲烷)，以溶離之順序獲得兩種區域異構物：4-(1-甲氧基-4-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉(2.41克，38%)與4-(1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉(1.41克，22%)。使後述硝基異構物4-(1-甲氧基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉(1.51克，4.939毫莫耳)溶於乙醇(100毫升)中，並於10%鈀/碳(151毫克)上，在50 psi下，使用帕爾振盪器氫化3小時。藉過濾移除鈀，且使乙醇濃縮，而得褐色泡沫物，使其經由ISCO層析純化(梯度溶離：2至8%甲醇：二氯甲烷)，而得1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(830毫克，61%)，為褐色固體。
將得自前一步驟之產物(200毫克，0.70毫莫耳)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2-氯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-2-烯-2-羧酸醯胺(190毫克，0.65毫莫耳)、對-甲苯磺酸單水合物(250毫克，1.4毫莫耳)及異丙醇(5毫升)合併，並於微波中，在120℃下加熱2小時。於冷卻後，濃縮反應物， 且使粗產物藉ISCO層析(梯度溶離：1至10%甲醇：二氯甲烷)，接著逆相層析(Gilson-梯度溶離：10-30%乙腈：水)，然後第二次ISCO層析採用先前條件連續純化，而得兩種非對映異構物。藉逆相層析，以其溶離之順序所列示者為所獲得之兩種非對映異構物。關於嗎福啉之絕對立體化學組態尚未測定。
非對映異構物1：離開Gilson之第一種產物-(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺-48毫克(14%)淡紫色固體。熔點：146-8℃。LCMS (m/e)539 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.21 (d, J=8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.93 (d, J=8 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.37 (t, J=8 Hz, 1H), 3.74 (m, 7H),3.23 (m, 1H), 3.09 (s, H), 2.96 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.51 (d. J=8 Hz, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.26 (d, J=9 Hz, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (d, J=9 Hz, 1H), 1.40 (m, 1H).
非對映異構物2：離開Gilson之第二種產物-(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺-65毫克(18%)白色固體。熔點：148-51℃。LCMS (m/e)539 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.21 (d, J=8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.4 2(s, 1H), 7.03 (d, J=8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8 Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.37 (t, J=8 Hz, 1H), 3.73 (m, 7H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (s, H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.50 (d. J=8 Hz, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (d, J=9 Hz, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (d, J=9 Hz, 1H), 1.34 (m, 1H).
實例942與實例943: (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺之非對映異構物
使4-(1-甲氧基-4-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉(1.51克，4.94毫莫耳)溶於乙醇(100毫升)中，並於10%鈀/碳(151毫克)上，在50 psi下，使用帕爾振盪器氫化4小時。藉過濾移除鈀，且使乙醇濃縮，而得褐色泡沫物，使其經由ISCO層析純化(梯度溶離：2至10%甲醇：二氯甲烷)，而得4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺(1.37克，99%)，為淡褐色固體。
將此產物(100毫克，0.40毫莫耳)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2-氯基-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(97毫克，0.32毫莫耳)、對-甲苯磺酸單水合物(120毫克，0.72毫莫耳)及異丙醇(3毫升)合併，並於微波中，在120℃下加熱2小時。於冷卻後，濃縮反應物，並使粗產物藉逆相層析(Gilson-梯度溶離：10-32%乙腈：水)，接著第二次ISCO層析採用先前條件純化，而得兩種非對映異構物。藉逆相層析，以其溶離之順序所列示者為兩種所獲得之非對映異構物。關於嗎福啉之絕對立體化學組態尚未測定。
非對映異構物1：離開Gilson之第一種產物-(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1- 基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺-51毫克(29%)灰白色泡沫物。熔點：133-5℃。LCMS (m/e)539 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d, J=9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (d, J=8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.17 (br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.46 (br s, 1H). 4.21 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.21 (d. J=9 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.59 (d, J=9 Hz, 1H), 1.40-120 (m, 2H).
非對映異構物2：離開Gilson之第二種產物-(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯-2-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺-50毫克(28%)灰白色泡沫物。熔點：132-5℃。LCMS (m/e)539 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.79 (s, 1H), 7.21 (d, J=9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9 Hz, 1H), 6.55-6.40 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.24 (d, J=13 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.22 (d. J=9 Hz, 1H), 2.0 (d, J=10 Hz, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.60 (d, J=9 Hz, 1H), 1.30 (m, 2H).
實例941: 2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例936之方式，製自1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(50毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲苯磺醯胺(70毫克， 0.2毫莫耳)，而得灰白色泡沫物(81毫克，80%)。熔點：171-4℃。LCMS (m/e)587 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.42 (s, 1H), 8.57 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, J=8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1H), 3.74 (s, 7H), 3.23 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.70 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.12 (d, J=11 Hz, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.36 (m, 1H).
實例945: 2-[5-氯基-2-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例944之方式，製自4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺(50毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲苯磺醯胺(70毫克，0.2毫莫耳)，而得白色泡沫物(49毫克，50%)。熔點：196-8℃。LCMS (m/e)587 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.60 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.80 (d, J=8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J=9 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.81 (d, J=9 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.59 (m, 3H), 2.33 (m, 4H), 2.00 (m, 3H), 1.72 (m, 1H).
實例946: 5-氯-N(2)-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例945之方式，製自4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺(50毫克，0.2毫莫耳)與(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基-]胺(70 毫克，0.2毫莫耳)，而得白色固體(61毫克，60%)。熔點：199-201℃。LCMS (m/e)586 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.74 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H) ,7.15 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.30 (m, 7H).
實例947: 5-氯-N(2)-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(50毫克，0.2毫莫耳)與(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(70毫克，0.2毫莫耳)，而得白色泡沫物(98毫克，90%)。熔點：105-6℃。LCMS (m/e)586 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.59 (s, 1H), 8.60 (d, J=8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J=8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 3.75 (m, 7H), 3.22 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.3 3(d, J=7 Hz, 6H).
實例948: 2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲酸異丙酯
標題化合物係以類似實例946之方式，製自1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(50毫克，0.2毫莫 耳)與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(60毫克，0.2毫莫耳)，而得黃色泡沫物(45毫克，40%)。熔點：117-20℃。LCMS (m/e)566 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.14 (s, 1H), 8.85 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J=8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.12 (t, J=8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.75 (m, 7H), 3.25 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (d, J=6 Hz, 6H).
實例949: N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(149毫克，0.54毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(204毫克，0.60毫莫耳)，而得白色泡沫物(227毫克，73%)。熔點：110-12℃。LCMS (m/e)579 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.96 (m, 2H), 7.31 (d, J=9 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8 Hz, 1H), 5.47-5.27 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (m, 7H), 3.26 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.63 (br s, 1H), 1.42 (m, 4H).
實例950: 7-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
標題化合物係以類似實例946之方式，製自3-(2-甲氧基乙 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(35毫克，0.16毫莫耳)與7-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-4-(4-異丙基六氫吡-1-基)-2-甲基-2,3-二氫異哚-1-酮(70毫克，0.2毫莫耳)，而得淡黃色固體(60毫克，60%)。熔點：190-2℃。LCMS (m/e)619 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.60 (s, 1H), 8.63 (d, J=8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.15-2.86 (m, 8H), 2.84.2.60 (m, 10H), 1.82 (m, 1H), 1.12 (d, J=6 Hz, 6H).
實例951: 2-(7-{5-氯基-4-[7-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺(41毫克，0.15毫莫耳)與7-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-4-(4-異丙基六氫吡-1-基)-2-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(60毫克，0.1毫莫耳)，而得黃褐色泡沫物(79毫克，80%)。熔點：78-80℃。LCMS (m/e)676 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.58 (s, 1H), 8.68 (d, J=9 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (d, J=9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.11-2.88 (m, 6H), 2.80-2.65 (m, 8H), 1.82 (m, 1H), 1.12 (d, J=6 Hz, 6H).
實例952: 5-氯-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N(2)-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2- 基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(50毫克，0.2毫莫耳)與(2,5-二氯嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(64毫克，0.18毫莫耳)，而得白色泡沫物(95毫克，88%)。熔點：122-4℃。LCMS (m/e)595 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.28 (d, J=9 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.91 (d, J=9 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.75 (m, 7H), 3.22 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.37 (m, 1H).
實例953: 7-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
標題化合物係以類似實例946之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇(40毫克，0.20毫莫耳)與7-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-4-(4-異丙基六氫吡-1-基)-2-甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮(74毫克，0.17毫莫耳)，而得灰白色固體(75毫克，70%)。熔點：198-200℃。LCMS (m/e)635 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.55 (s, 1H), 8.67 (d, J=9 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (d, J=9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.82-2.64 (m, 11H), 1.13 (d, J=6 Hz, 6H).
實例954: 5-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯 并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1H-吡唑-3-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自5-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-2H-吡唑-3-羧酸醯胺(70毫克，0.2毫莫耳)與3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(57毫克，0.256毫莫耳)，而得黃褐色固體(66毫克，60%)。熔點：208-10℃。LCMS (m/e)457 (M+1);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 10.08 (s, 1H), 9.73 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.16 (d, J=8 Hz, 1H), 3.70 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27-2.90 (m, 6H).
實例955: 5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-N(4)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自(2,5-二氯嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)胺(137毫克，0.56毫莫耳)與3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(124毫克，0.56毫莫耳)，而得白色固體(110毫克，46%)。熔點：198-9℃。LCMS (m/e)428 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J=8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 2.82 (m, 7H), 2.33 (s, 3H).
實例956: (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自1-甲氧基-N(6)-(2-甲氧基乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,6-二胺(200毫克，0.8毫莫耳)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(290毫克，0.76毫莫耳)，而得黃褐色固體(30毫克，8%)。熔點：98-99℃。LCMS (m/e)527 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.20 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.00 (d, J=8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 5H), 2.62 (m, 2H), 2.51 (d, J=8 Hz, 1H), 2.25 (d, J=8 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J=8 Hz, 1H), 1.50 (m, 1H).
實例957: 2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自1-甲氧基-N(6)-(2-甲氧基乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,6-二胺(60毫克，0.2毫莫耳)與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲苯磺醯胺(79毫克，0.23毫莫耳)，而得灰白色固體(15毫克，10%)。LCMS (m/e)575 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.42 (s, 1H), 8.54 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J=8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.88 (d, J=8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.76 (s, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.51 (m, 1H) 1.28 (m, 2H).
實例958: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺 基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自1-甲氧基-N(6)-(2-甲氧基乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,6-二胺(70毫克，0.3毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(90毫克，0.26毫莫耳)，而得桃色泡沫物(47毫克，31%)。熔點：81-3℃。LCMS (m/e)567 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.96 (m, 2H), 7.33 (d, J=6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), 5.47 (d, J=8 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.51-1.31 (m, 5H).
實例959: 5-氯-N(2)-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自1-甲氧基-N(6)-(2-甲氧基乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,6,-二胺(60毫克，0.2毫莫耳)與(2,5-二氯嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(78毫克，0.23毫莫耳)，而得白色泡沫物(59毫克，40%)。熔點：83-5℃。LCMS (m/e)574 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.58 (s, 1H), 8.60 (d, J=8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J=8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.33 (d, J=7 Hz, 6H).
實例960: (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(100毫克，0.30毫莫耳)與2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇(75毫克，0.30毫莫耳)，而得灰白色泡沫物(86毫克，51%)。熔點：78-80℃。LCMS (m/e)561 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.42 (s, 1H), 8.56 (d, J=8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J=8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 5H), 2.76 (s, 6H), 2.13 (m, 5H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 1H).
實例961: 2-(2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇
標題化合物係以類似實例946之方式，製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(100毫克，0.30毫莫耳)與2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇(75毫克，0.30毫莫耳)，而得灰白色泡沫物(97毫克，58%)。熔點：80-1℃。LCMS (m/e)560 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.60 (s, 1H), 8.60 (d, J=8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J=8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.00-2.82 (m, 5H), 2.76 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
實例962: (R)-1-(2-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
標題化合物係以類似實例946之方式，製自{2-[(R)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(150毫克，0.30毫莫耳)與2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇(75毫克，0.30毫莫耳)，而得灰白色泡沫物。熔點：90-2℃。LCMS (m/e)603 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.37 (s, 1H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.61 (t, J=8 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.29 (m, 1H)2.98-2.68 (m, 7H), 2.09-1.73 (m, 8H), 1.60 (m, 1H).
實例963: (S)-1-(2-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
標題化合物係以類似實例946之方式，製自{2-[(S)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(150毫克，0.30毫莫耳)與2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇(75毫克，0.30毫莫耳)，而得白色泡沫物。熔點：92-5℃。LCMS (m/e)603 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.36 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 3H), 3.30 (m, 1H) 2.98-2.70 (m, 7H), 2.03 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.63 (m, 6H).
實例964: 2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇
標題化合物係以類似實例946之方式，製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺(110毫克，0.30毫莫耳)與2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇(75毫克，0.30毫莫耳)，而得黃褐色泡沫物。熔點：79-82℃。LCMS (m/e)587 (M+1);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.52 (s, 1H), 8.59 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J=8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.00-2.67 (m, 7H)2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 8H), 1.60 (m, 1H).
實例965: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
標題化合物係以類似實例946之方式，製自N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(100毫克，0.30毫莫耳)與2-(2-胺基-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇(75毫克，0.30毫莫耳)，而得黃褐色固體。熔點：92-4℃。LCMS (m/e)553 (M+1);1 H-NMR (CDC13 , 400 MHz)δ 7.93 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 5.56 (d, J=8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.93-2.63 (m, 10H), 2.20 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.39 (m, 4H).
實例971: 7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
971a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 499.35.熔點=130-135℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.68 (s, 1H), 9.32 (d, 2H, J=7.42 Hz), 8.58 (d, 1H, J=4.40 Hz), 8.26 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J=8.50 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
實例972: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
972a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI)：515.34.熔點=74-78℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.63 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=4.55 Hz), 8.29 (d, 1H, J=8.09 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.46 (d, 2H, J=5.81 Hz), 3.31 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
實例973: 7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
973a)按實例216之類似方式，以2-溴基-5-甲基-1,3,4-噻二唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 506.22.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.53 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J=8.33 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
實例974: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4二胺
974a)按實例216之類似方式，以2-溴基-5-甲基-1,3,4-噻二唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*- [2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 522.27.熔點=189-192℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.66 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.70 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.77 (s, 3H).
實例975: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
975a)按實例216之類似方式，以2-氯基吡置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 486.29.熔點=257.7℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 11.39 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.1 9(s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J=8.08 Hz), 2.16 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
實例976: 7-[5-氯基-4-(2-嘧啶-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
976a)按實例216之類似方式，以2-溴基嘧啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜 烯-7-基胺而製成，以獲得7-[5-氯基-4-(2-嘧啶-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 486.29.熔點=185.7℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.45 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.05 (d, 2H, J=3.79 Hz), 8.91 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J=7.97 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J=8.77 Hz), 2.19 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
實例977: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-嘧啶-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
977a)按實例216之類似方式，以2-溴基嘧啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-嘧啶-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 502.35.熔點=95.1℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.36 (s, 1H), 9.05 (d, 2H, J=5.06 Hz), 8.84 (m, 1H), 8.56 (d, 1H, J=8.09 Hz), 8.23 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (t, 1H, J=7.33 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.45 (t, 2H, J=6.07 Hz), 3.31 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.64 (m, 6H).
實例978: 7-[5-氯基-4-(2-噻唑-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
978a)按實例216之類似方式，以2-溴基噻唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b] 一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-[5-氯基-4-(2-噻唑-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 491.29.熔點=224.4℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 11.96 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.84 Hz), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
實例979: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-噻唑-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
979a)按實例216之類似方式，以2-溴基噻唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-噻唑-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 507.31.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 11.83 (m, 1H), 9.36 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.75 (m, 6H), 2.63 (m, 4H).
實例980: 7-(5-氯基-4-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
980a)按實例216之類似方式，以2-碘基-1-(2-甲氧基-乙 基)-1H-咪唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-(5-氯基-4-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 532.34.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
實例981: 5-氯-N*4*-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
981a)按實例216之類似方式，以2-碘基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*4*-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 548.37.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.04 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.43 Hz), 4.15 (m, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.01 (m, 2H).
實例982: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-唑-5-基-苯基)-嘧啶 -2,4-二胺
982a)按實例216之類似方式，以2-溴-唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-唑-5-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 491.29.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.62 (m, 1H), 9.28 (m, 1H), 9.13 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J=7.83), 6.85 (d, 1H, J=8.34), 3.71 (m, 3H), 3.58 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 6H).
實例983: 7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
983a)按實例216之類似方式，以7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,34,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 518.00.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.12 (s, 1H), 7.67 (m, 6H), 7.50 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.85 Hz), 3.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.31 (m, 4H), 2.18 (m, 4H), 1.00 (t, 3H, J=7.08 Hz).
實例984: 7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
984a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 529.30.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.65 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=9.09 Hz), 3.67 (s, 3H), 2.32 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.00 (t, 3H, J=6.82 Hz).
實例985: 7-[5-氯基-4-(2-唑-5-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
985a)按實例216之類似方式，以2-溴-唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-[5-氯基-4-(2-唑-5-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 475.23.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.24 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 6.56 (d, 1H, J=8.84 Hz), 2.10 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
實例986: 5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
986a)按實例216之類似方式，以8-甲氧基-3-(2-甲氧基- 乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 534.36.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.09 (s, 1H), 7.73 (m, 6H), 7.50 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.28 (m, 2H).
實例987: 5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
987a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 545.33.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.74 (m, 2H), 8.60 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
實例988: 6-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-1H-嘧啶-2,4-二酮
988a)按實例216之類似方式，以6-氯基尿嘧啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得6-{2-[5-氯基-2-(5,5,-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-1H-嘧啶-2,4-二酮。LC/MS (ESI): 518.28. 1H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 10.99 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.09 (m, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.39 (m, 3H), 6.69 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
實例989: 7-{5-氯基-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
989a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲氧基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 515.28.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 10.06 (s, 1H), 9.31 (m, 2H), 8.34 (d, 1H, J=4.80 Hz), 8.24 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.59 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
實例990: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d] 一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
990a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲氧基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 531.34.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 10.05 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=4.54 Hz), 8.24 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J=8.34 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (m, 10H).
實例991: 7-{5-氯基-4-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
991a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-三氟甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 553.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.34 (d, 2H, J=9.71 Hz), 9.02 (m, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J=8.28 Hz), 2.16 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
實例992: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
992a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-三氟甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS(ESI): 569.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.58 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.70 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.91-3.17 (m, 6H).
實例993: 7-[5-氯基-4-(3-吡啶-3-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
993a)按實例216c之類似方式，以3-吡啶基-3-基-苯胺置換2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換實例216d中之3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-[5-氯基-4-(3-吡啶-3-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 485.23.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.39 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=4.80 Hz), 8.21 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 6.61 (d, 1H, J=8.85 Hz), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
實例994: 7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
994a)按實例216之類似方式，以7-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 460.18.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.29 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (m, 5H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.76 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.61 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.27 (m, 2H).
實例995: 7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
995a)按實例216之類似方式，以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 474.23.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.17 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (m, 5H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J=8.59 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
實例996: 7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b] 一氮七圜烯-2-酮
996a)按實例216之類似方式，以7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 518.28.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.13 (s, 1H), 7.73 (m, 6H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J=7.07 Hz).
實例997: 7-[5-氯基-4-(2-唑-5-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
997a)按實例216之類似方式，以2-溴-唑置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-[5-氯基-4-(2-唑-5-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 447.18.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.26 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 2.02 (m, 2H).
實例998: 9-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
998a)按實例216之類似方式，以9-胺基-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得9-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 518.34.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 7.91 (m, 1H), 7.65 (m, 6H), 7.24 (d, 1H, J=8.59 Hz), 6.86 (d, 1H, J=8.85 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
實例999: 2-(7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
999a)按實例216之類似方式，以2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得2-(7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺。LC/MS (ESI): 561.32.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.76 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (m, 6H), 7.49 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.64 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 2.70 (m, 2H).
實例1000: 2-(7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
1000a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲基吡啶置換 2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得2-(7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺。LC/MS (ESI): 572.32.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.70 (m, 2H), 8.60 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.78 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
實例1001: 7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1001a)按實例216之類似方式，以2-溴基-4-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 499.29.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.44 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J=5.05 Hz), 8.59 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.59 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
實例1002: 7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯 -2-酮
1002a)按實例216之類似方式，以2-溴基-4-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 485.27.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.49 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=5.05 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).
實例1003: 7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1003a)按實例216之類似方式，以2-溴基-5-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 499.29.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.49 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.64 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.34 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
實例1004: 7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶 -2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1004a)按實例216之類似方式，以2-溴基-5-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 485.23.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.43 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.97-2.16 (m, 6H).
實例1005: 7-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1005a)按實例216c之類似方式，以1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺置換2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換實例216d中之3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS(ESI): 462.17.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.34 (m, 3H), 9.16 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).
實例1006: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺
1006a)按實例216c之類似方式，以1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺置換2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺，且以8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換實例216d中之3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 478.18.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.63 (m, 1H), 9.38 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.99 (m, 3H), 2.70 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
實例1007: 7-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1007a)按實例216c之類似方式，以1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺置換2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺，且以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換實例216d中之3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 448.11.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.41 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J=8.34 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
實例1008: 7-{5-氯基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1008a)按實例216之類似方式，以2-溴基-6-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 499.29.1 H NMR (400 MHz ,DMSO, d6 )δ 9.43 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.59 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
實例1009: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
1009a)按實例216之類似方式，以2-溴基-6-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/M S(ESI): 515.28.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.72 (m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=8.34 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.71 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.92-3.17 (m, 6H), 2.63 (s, 3H).
實例1010: 7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1010a)2-(2-硝基-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑
程序係修改自J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10241-10249。將3,3-二溴基-1,1,1-三氟-丙-2-酮(5.58克，20.7毫莫耳)添加至醋酸鈉三水合物(5.63克，41.4毫莫耳)在水(7.0毫升)中之溶液內，並將混合物在100℃下加熱～1小時。在冷卻時，使2-硝基苯甲醛(2.5克，16.0毫莫耳)溶於甲醇(40毫升)中，並添加至溶液中。然後添加氨(9.0毫升)，並將溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中移除MeOH，且經由過濾收集黃色沉澱物。使固體乾燥，而產生4.0克(94%)所要之產物。
1010b)2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺
使2-(2-硝基-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(1.50克，5.83毫莫耳)溶於甲醇(35毫升)中，並於氮氣下，將溶液小心添加至10%鈀/碳(90: 10，碳黑：鈀，0.500克)中。然後，使反應物在55 psi下氫化，直到HPLC顯示起始物質之消耗(~4小時)為止。經由過濾移除觸媒，並使濾液在真空中減體積，而得1.25克(94%)所要之產物。LC/MS (ESI): 288.09.
1010c)(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯 基]-胺
使2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺(0.200克，0.880毫莫耳)與2,4,5-三氯-嘧啶(0.161克，0.880毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0毫升)中，並將反應物在50℃下加熱，且將其攪拌過夜。將反應混合物傾倒於飽和氯化銨上，及以醋酸乙酯/二氯甲烷萃取有機物質。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中減體積。將粗製混合物藉Isco急驟式管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯)。使合併之溶離份在真空中減體積，而得220毫克(67%)所要之產物。
1010d)7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
使(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺(50.0毫克，0.134毫莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(27.0毫克，0.132毫莫耳)及10-樟腦磺酸(31.0毫克，0.133毫莫耳)懸浮於異丙醇(3.0毫升，0.039莫耳)中，並將反應物於300瓦特，140℃下微波20分鐘。然後，使反應混合物於氮氣下減體積，且單離粗製殘留物，及藉預備之HPLC純化，而得18.95毫克(26%)所要之產物，為TFA-鹽。LC/MS (ESI): 558.26.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.46 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J=8.59 Hz), 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
實例1011: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5,四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑 2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
1011a)類似實例1010，以8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得標題化合物。LC/MS (ESI): 558.26.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.66 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.34 (s, 3H), 2.88-3.40 (m, 12H).
實例1012: 7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1012a)類似實例1010，以7-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 514.21.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.49 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J=8.59 Hz), 2.67 (m, 2H), 2.14 (m, 4H).
實例1013: 7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1013a)類似實例1010，以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b] 一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得標題化合物。LC/MS (ESI): 528.21.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.60 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 2H).
實例1014: 7-[5-氯基-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1014a)按實例216c之類似方式，以1-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺置換2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺，且以7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換實例216d中之3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得標題化合物。LC/MS (ESI): 516.21.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8.84 Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.85 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=8.33 Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.33 Hz), 2.05 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.02 (s, 6H).
實例1015: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2,4-二胺
1015a)按實例216c之類似方式，以1-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺置換2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺，且以8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換實例216d中之3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 532.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.71 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.84 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.84 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.68 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.06 (m, 3H), 2.92 (m, 5H).
實例1016: 7-[5-氯基-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1016a)按實例216c之類似方式，以1-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺置換2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯胺，且以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換實例216d中之3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得7-[5-氯基-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。LC/MS (ESI): 502.16.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.46 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=5.31 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=10.10 Hz), 6.99 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
實例1017: (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
1017a)類似實例216d，以2-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基 胺，且以(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺置換(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺而製成。2-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇為得自2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮與不同胺類之還原胺化作用之副產物。反應係於所要之還原胺化作用產物存在下進行，以提供胺基與醇產物之粗製混合物。然後，使粗製混合物減體積，並將胺基與醇產物之混合物使用於標的化合物之合成中。接著，將混合物藉預備之HPLC純化，而得所要之胺基化合物，以及(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。LC/MS (ESI): 440.22.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.35 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.11 (d, 1H, J=8.59 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.41 (d, 1H, J=8.09 Hz), 1.33 (m, 2H).
實例1018: 5-氯-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺
1018a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲氧基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)- 嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 557.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.50 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=4.80 Hz), 8.19 (d, 1H, J=8.09 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J=7.83 Hz), 7.51 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J=8.33 Hz), 4.00 (d, 2H, J=11.37 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 1.44 (m, 2H).
實例1019: 2-{5-氯基-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇
1019a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲氧基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以2-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(參閱實例1017)而製成，以獲得2-{5-氯基-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇。LC/MS (ESI): 488.17.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.35 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.80 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
實例1020: 5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺
1020a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜 烯-7-基胺而製成，以獲得5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 541.26.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.50 (m, 2H), 9.24 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
實例1021: 2-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇
1021a)按實例216之類似方式，以2-溴基-3-甲基吡啶置換2-碘基-1-甲基-1H-咪唑，且以2-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇置換3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(參閱實例1017)而製成，以獲得2-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇。LC/MS (ESI): 472.17.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.47 (m, 1H), 9.13 (m, 1H), 8.68 (d, 1H, J=4.80 Hz), 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=7.83 Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.72 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
實例1022: 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙基-苯甲醯胺
1022a)(2-丙基胺甲醯基-苯基)-胺甲基酸第三-丁酯
使2-第三-丁氧羰基胺基-苯甲酸(1.00克，0.00421莫耳)與1-丙胺(0.249克，0.00421莫耳)溶於四氫呋喃(10.0毫升，0.123莫耳)中，並將混合物以N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.808克，0.00421莫耳)與1-羥基苯并三唑(0.570克，0.00421莫耳)處理。然後，將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒於飽和碳酸氫鈉上，並以醋酸乙酯/二氯甲烷萃取有機物質。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中減體積。將粗製混合物藉Isco急驟式管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯)。使合併之溶離份在真空中減體積，而得1.17克(49%)(2-丙基胺甲醯基-苯基)-胺甲基酸第三-丁酯。
1022b)2-胺基-N-丙基-苯甲醯胺
使(2-丙基胺甲醯基-苯基)-胺甲基酸第三-丁酯(0.570克，0.00205莫耳)溶於二氯甲烷(5.0毫升，0.078莫耳)中，並將三氟醋酸(3.0毫升，0.039莫耳)添加至混合物中。將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於氮氣下減體積，並將粗產物(360毫克，99%)使用於後續化學反應中，無需進一步純化。過量之TFA將於下一合成步驟內中和。LC/MS (ESI): 179.24.
1022c)2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-丙基-苯甲醯胺
使2-胺基-N-丙基-苯甲醯胺(0.360克，0.00202莫耳)、2,4,5-三氯-嘧啶(0.370克，0.00202莫耳)及碳酸鉀(0.837克，0.00606莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.0毫升，0.129莫耳)中，並將反應物在90℃下加熱，且將其攪拌過夜。然後，使反應混合物冷卻，傾倒於飽和氯化銨上，及以醋酸乙酯/二氯甲烷 萃取有機物質。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中減體積。將粗製混合物藉Isco急驟式管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯)。使合併之溶離份在真空中減體積，而得420毫克(64%)2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-丙基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 325.12。2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-丁基-苯甲醯胺係以類似方式，以1-胺基丁烷置換1-胺基丙烷而製成。
1022d)2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙基-苯甲醯胺
使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-丙基-苯甲醯胺(50.0毫克，0.000154莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(31.4毫克，0.000154莫耳)及10-樟腦磺酸(35.7毫克，0.000154莫耳)溶於異丙醇(3.00毫升，0.0392莫耳)中，並將反應物於300瓦特，140℃下微波20分鐘。使反應混合物於氮氣下減體積。單離粗製殘留物，及藉預備之HPLC純化，而得28.57毫克(38%)標題化合物。LC/MS (ESI): 493.17.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.44 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.76 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J=7.33 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.25 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J=7.33 Hz).
實例1023: 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-丙基-苯甲醯胺
1023a)類似實例1022，以8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-丙基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 509.21.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.67 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.76 (d, 1H, J=6.07 Hz), 8.22 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87-3.22 (m, 8H), 1.56 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J=7.33 Hz).
實例1024: 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙基-苯甲醯胺
1024a)類似實例1022，以7-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 465.17.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.46 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.87 (d, 1H, J=8.59 Hz), 3.27 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J=7.58 Hz).
實例1025: 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙基-苯甲醯胺
1025a)類似實例1022，以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b] 一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 479.16.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.53 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.17 (m, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J=7.58 Hz).
實例1026: 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-丙基-苯甲醯胺
1026a)類似實例1022，以8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-丙基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 539.20.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.65 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.55 (d, 1H, J=8.84 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.40 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.14 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.97 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.01-3.16 (m, 8H), 1.54 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J=7.58 Hz).
實例1027: N-丁基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺
1027a)類似實例1022，以1-丁胺置換1-丙胺而製成，以獲得N-丁基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 507.20.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.47 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.33 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.59 Hz), 3.29 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.90 (t, 3H, J=7.32 Hz).
實例1028: N-丁基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲醯胺
1028a)類似實例1023，以1-丁胺置換1-丙胺而製成，以獲得N-丁基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 523.21.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.67 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.46 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08-3.20 (m, 8H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.58 Hz).
實例1029: N-丁基-2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺
1029a)類似實例1024，以1-丁胺置換1-丙胺而製成，以獲得N-丁基-2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 479.16.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.47 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=8.59 Hz), 3.29 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.33 Hz).
實例1030: N-丁基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺
1030a)類似實例1025，以1-丁胺置換1-丙胺而製成，以獲得N-丁基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 493.16.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.54 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.32 Hz).
實例1031: N-丁基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲醯胺
1031a)類似實例1026，以1-丁胺置換1-丙胺而製成，以獲得N-丁基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 553.26.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.68 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.54 (d, 1H, J=8.58 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=7.84 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.38 (t, 1H, J=8.34 Hz), 7.14 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.97 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.01-3.21 (m, 8H), 1.51 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J=7.32 Hz).
實例1032: 2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環 庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1032a)使7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(18.0毫克，0.0000731莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(25.0毫克，0.0000720莫耳)及10-樟腦磺酸(17.0毫克，0.0000732莫耳)溶於異丙醇(3.0毫升，0.039莫耳)中，並將反應物於300瓦特，140℃下微波20分鐘。然後，使混合物於氮氣下減體積。單離粗製殘留物，及藉Gilson預備HPLC純化，獲得3.35毫克(8%)2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺。LC/MS (ESI): 557.18.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 7.60 (d, 1H, J=8.59 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.48 (t, 2H, J=7.57 Hz), 6.40 (d, 1H, J=8.34 Hz), 6.18 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.17 (d, 2H, J=13.39 Hz), 2.90 (m, 2H), 2.61 (t, 1H, J=12.89 Hz), 2.45 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.81 (s, 6H), 1.50 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
實例1033: 2-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1033a)以如實例1032之相同反應製成。2-胺基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇係存在於反應混合物中，此係由於2-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮在形成7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺之還原胺化步驟中之還原所致。然後，使兩種產物純化，並經由預備HPLC單離，獲得2-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺 基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺。LC/MS (ESI): 488.09.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.38 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.43 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J=7.83 Hz), 3.88 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.70 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
實例1034: 5-氯-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
1034a)以如實例1032之類似方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺置換2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 516.21.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.58 (m, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.59 (s, 1H), 3.98 (d, 2H, J=12.12 Hz), 3.72 (t, 2H, J=11.87 Hz), 3.54 (m, 1H), 3.29 (d, 2H, J=11.87 Hz), 3.21 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
實例1035: 2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇
1035a)以如實例1033之類似方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺置換2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺而製成，以獲得2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇。LC/MS (ESI): 447.11.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.37 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.36 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.58 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
實例1036: 5-氯-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
1036a)以如實例1032之類似方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 556.19.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.65 (m, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.08 Hz), 3.98 (d, 2H, J=11.37 Hz), 3.72 (t, 2H, J=11.87 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.17 (m, 6H).
實例1037: 2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇
1037a)以如實例1033之類似方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺而製成，以獲得2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇。LC/MS (ESI): 487.11.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 ) δ 9.45 (s, 2H), 8.53 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.73 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.09 Hz), 3.72 (m, 1H), 3.44(七重峰,1H, J=6.83 Hz), 2.62 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.16 (d, 6H, J=6.82 Hz).
實例1038: 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺
1038a)使2-胺基-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺8-甲基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮(0.750克，0.00423莫耳)、胺基乙腈氫硫酸鹽(0.652克，0.00423莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.547克，0.00423莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(10毫升)中，並使反應在室溫下進行過夜。由於反應尚未進行至完成，故將其在60℃下加熱4小時，以改善產率。然後，使反應混合物在真空中減體積，及將產物藉Isco急驟式管柱單離(己烷/醋酸乙酯)，獲得630毫克(79%)2-胺基-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺。
1038b)N-氰基甲基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-苯甲醯胺.使2-胺基-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺(0.624克，0.00330莫耳)、2,4,5-三氯-嘧啶(0.605克，0.00330莫耳)及碳酸鉀(0.456克，0.00330莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.00毫升，0.1291莫耳)中，並將反應物在85℃下加熱，且將其攪拌過夜。將反應混合物傾倒於飽和氯化銨上，及以醋酸乙酯/二氯甲烷萃取有機物質。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中減體積。將粗製混合物藉Isco急驟式管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯)。使合併之溶離份在真空 中減體積，以獲得150毫克(14%)N-氰基甲基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 336.07.
1038c)2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺.N-氰基甲基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-苯甲醯胺(50.0毫克，0.000149莫耳)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(30.4毫克，0.000149莫耳)及10-樟腦磺酸(34.6毫克，0.000149莫耳)懸浮於異丙醇(3.0毫升，0.039莫耳)中，並將反應物於300瓦特，140℃下微波20分鐘。然後，使反應混合物於氮氣下減體積，且單離粗製殘留物，及藉Gilson預備HPLC純化，獲得9.33毫克(12%)2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 504.15.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.15 (s, 1H), 9.08 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 6.61 (d, 1H, J=8.59 Hz), 4.21 (d, 2H, J=5.05 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
實例1039: 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺
1039a)以如實例1038之類似方式，以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4- 基胺基]-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 490.09.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.35 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J=9.09 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.84 Hz), 4.22 (d, 2H, J=4.30 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
實例1040: 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺
1040a)以如實例1038之類似方式，以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 520.21.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.23 (m, 1H), 8.88 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J=7.84 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.08 Hz), 4.23 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.91-3.10 (m, 8H), 2.18 (s, 3H).
實例1041: 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺
1041a)以如實例1038之類似方式，以β-氰基乙胺置換胺基乙腈氫硫酸鹽，且以8-氟基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮置換8-甲基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7- 基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 522.14.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.27 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.87 (t, 1H, J=5.81 Hz), 8.16 (s, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=8.84 Hz), 3.45 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J=6.57 Hz), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
實例1042: 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺
1042a)以如實例1041之類似方式，以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 508.09.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.40 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.89 (t, 1H, J=5.81 Hz), 8.18 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.35 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.72 (t, 2H, J=6.57 Hz), 2.45 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
實例1043: 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺
1043a)以如實例1041之類似方式，以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯 -7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 538.17.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.37 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J=8.08 Hz), 6.93 (d, 1H, J=7.83 Hz), 4.34 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 2.67 (m, 2H).
實例1044: 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺
1044a)以如實例1038之類似方式，以8-氟基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮置換8-甲基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 508.09.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.10 (m, 2H), 9.08 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=9.09 Hz), 4.27 (d, 2H, J=5.56 Hz), 2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
實例1045: 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺
以如實例1044之類似方式，以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基 胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 494.09.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.39 (s, 1H), 9.16 (t, 1H, J=5.05 Hz), 9.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=8.84 Hz), 4.27 (d, 2H, J=5.30 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
實例1046: 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺
1046a)以如實例1044之類似方式，以7-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 480.09.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.35 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.17 (t, 1H, J=4.80 Hz), 9.09 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J=8.09 Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.59 Hz), 4.27 (d, 2H, J=4.80 Hz), 2.44 (t, 2H, J=6.82 Hz), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
實例1047: (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(單一非對映異構物A)
1047a)(2-羥甲基-4-甲氧基-苯基)-甲醇
於四氫鋁酸鋰(16.6克，0.436莫耳)在四氫呋喃(300毫升，4莫耳)中之經攪拌懸浮液內，在0℃及氮氣下，逐滴添加4- 甲氧基-鄰苯二甲酸二甲酯(24.46克，0.1091莫耳)在四氫呋喃(100毫升，1莫耳)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌1小時，然後溫熱至室溫過夜。HPLC顯示無起始物質存在。使反應物在0℃下再冷卻，並小心逐滴添加水(125毫升)、1N NaOH(100毫升)及水(125毫升)使反應淬滅。在最初以水使反應淬滅時，發現氣體釋出。白色固體(鋁鹽)係自溶液沉澱析出。接著為反應混合物之完全淬滅，藉過濾移除鋁鹽。以醋酸乙酯稀釋濾液，以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供17.80克(97%)(2-羥甲基-4-甲氧基-苯基)-甲醇，為無色油。
1047b)1,2,雙-溴基甲基-4-甲氧基-苯
使用J. Am. Chem. Soc. 1994,116 , 10593-10600中所概述之程序，使(2-羥甲基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(17.80克，0.1058莫耳)溶於氯仿(200毫升，2莫耳)中，並將反應物以三溴化磷(60.2克，0.222莫耳)逐滴處理，歷經6小時。於室溫下攪拌過夜後，使混合物在0℃下冷卻，並以50毫升水處理。將反應混合物傾倒於飽和碳酸氫鈉上，且以二氯甲烷萃取有機物質。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中減體積。使用產物16.0克(51%)，無需進一步純化。
1047c)2-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6,8-二羧酸二乙酯
自Helvetic Chimica Acta, 2001, 84, 2051-2063中之修改程序，於碘化四-正-丁基銨(12.1克，0.0326莫耳)在水中之0.6M碳酸氫鈉(300毫升)與二氯甲烷(130毫升，2.1莫耳)中之經攪拌溶液 內，添加1,2-雙-溴基甲基-4-甲氧基-苯(16.00克，0.05442莫耳)與3-酮基戊二酸二乙酯(14.31克，0.07075莫耳)在二氯甲烷(40毫升，0.6莫耳)中之溶液。將溶液在室溫下激烈攪拌～20小時。將飽和氯化銨溶液添加至反應混合物中。以醋酸乙酯(3X100毫升)萃取產物。將醋酸乙酯萃液以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成黃色油。將此油以醚研製，且沉澱物係自溶液猛然析出，並藉過濾移除(四丁基銨鹽)。使濾液濃縮成油(20.0克，100%)，將其帶至下一步驟，無需進一步純化。
1047d)2-甲氧基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮
使2-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6,8-二羧酸二乙酯(18.2克，0.0544莫耳)溶於乙醇中，並將溶液以氫氧化鉀(24.4克，0.435莫耳)在水(140克，7.6莫耳)中處理。然後，使反應物回流，直到HPLC顯示起始物質之消耗(~5小時)為止。接著，使反應物以1N HCl酸化，並以二氯甲烷萃取產物。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及減體積。經過矽膠填充柱過濾粗製混合物，以二氯甲烷沖洗，然後純化。將粗製混合物藉Isco急驟式管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯)。使合併之溶離份在真空中減體積，獲得6.0克(58%)2-甲氧基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮。
1047e)2-甲氧基-3-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮與2-甲氧基-1-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮
使2-甲氧基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(6.00克，0.0315莫耳)溶於乙腈(280毫升，5.4莫耳)中，並在0℃下，添加至三 氟醋酸酐(13.4毫升，0.0946莫耳)在乙腈中之混合物內。然後添加硝酸鉀(3.19克，0.0315莫耳)，並使反應物溫熱至室溫。當HPLC顯示起始物質之消耗時，將混合物傾倒於飽和碳酸氫鈉上，且以醋酸乙酯/二氯甲烷萃取有機物質。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中減體積。將粗製混合物藉Isco急驟式管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯)。梯度液操作為0% EA-50% EA。使合併之溶離份在真空中減體積，獲得3.62 (49%)2-甲氧基-3-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮與1.80克(25%)。
1047f)4-(2-甲氧基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-嗎福啉
將二氯甲烷(100毫升，2莫耳)中之2-甲氧基-3-硝基-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮(4.94克，0.0210莫耳)以嗎福啉(18.30克，0.2100莫耳)，接著以醋酸(12.61克，0.2100莫耳)處理。添加兩份質量當量之粉末狀4A分子篩，並將混合物加熱至回流，且將其攪拌4小時。然後，使溶液冷卻至室溫，及添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.90克，0.0420莫耳)。接著，使反應進行，直到HPLC顯示起始物質之消耗為止。將反應混合物傾倒於飽和碳酸氫鈉上，並以醋酸乙酯/二氯甲烷萃取有機物質。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中減體積。將粗製混合物藉Isco急驟式管柱層析純化(DCM/MeOH)。使合併之溶離份在真空中減體積，以獲得5.41克(84%)4-(2-甲氧基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-嗎福啉。4-(2-甲氧基-1-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)- 嗎福啉係以類似方式，使用上述相同條件製成。
1047g)3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺
使4-(2-甲氧基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-嗎福啉(5.40克，0.0176莫耳)溶於乙醇(100毫升，2莫耳)中，並於氮氣下，在帕爾容器中，將反應混合物小心添加至10%鈀/碳(0.750克)中。然後，將反應物放置在帕爾振盪器上，直到氫之吸收已停止(~5小時)。過濾觸媒，並使濾液在真空中減體積，獲得4.10克(84%)3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺。2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺係以類似方式製成。
下列中間物係以如上述之類似方式，利用適當胺先質製成：N*7*-(2,2-二氟-乙基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺，3-甲氧基-N*7*-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2,7-二胺，N*7*-(2,2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1,7-二胺，2-(2-胺基-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇及3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺。
1047h)(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(單一非對映異構物A)
使3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(880.0毫克，0.003184莫耳)、(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(952毫克，0.00318莫 耳)及1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(2毫升)溶於2-甲氧基乙醇(30.0毫升，0.380莫耳)中，並將反應物在100℃下加熱，直到HPLC顯示起始物質之消耗為止。將反應混合物傾倒於飽和碳酸氫鈉上，並以醋酸乙酯/二氯甲烷萃取有機物質。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中減體積。單離粗製殘留物，及藉Gilson預備HPLC純化，作為第一個溶離尖峰，獲得所要之產物，為TFA鹽。使TFA鹽溶於二氯甲烷中，並傾倒於飽和碳酸氫鈉上，且以醋酸乙酯/二氯甲烷萃取有機物質。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中減體積，獲得439毫克(26%)(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(單一非對映異構物A)。LC/MS (ESI): 539.22.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.60 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (m, 5H), 2.74-2.90 (m, 6H), 2.39 (m, 3H), 1.94 (d, 1H, J=4.80 Hz), 1.44 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.04 (s, 1H), 0.74 (s, 1H).
實例1048: (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺(單一非對映異構物B)
1048a)按實例1047中所述製成。以得自預備HPLC之第2個尖峰溶離單離，獲得(1S2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基 胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(單一非對映異構物B)。LC/MS (ESI): 539.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.56 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 2.90 (m, 3H), 2.76 (m, 5H), 2.32 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.41 (m, 4H).
實例1049: 2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1049a)以類似實例1047之方式，以2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺。LC/MS (ESI): 587.22.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.63 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=7.58 Hz), 6.92 (s, 1H), 3.99 (d, 2H, J=11.50 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
實例1050: 5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
1050a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺而製成，以獲 得5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS(ESI): 586.19.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.52 (s, 1R), 8.42 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.67 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.73 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.16 (m, 6H).
實例1051: N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1051a)以類似實例1047之方式，以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺而製成，以獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(非對映異構物之混合物)。LC/MS (ESI): 579.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.38 (m, 5H), 1.94 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.28 (m, 4H).
實例1052: 5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
1052a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2- 吡唑-1-基-苯基)-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 546.22.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.83 (m, 1H), 8.22 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.50 (t, 1H, J=11.62), 3.23 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.78 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
實例1053: (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(單一非對映異構物A)
1053a)以類似實例1047之方式，以2,2-二氟乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(單一非對映異構物A)，得自預備HPLC純化之第1個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 533.24.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.06 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.71-2.92 (m, 6H), 2.34 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (s, 1H), 0.74 (s, 1H).
實例1054: (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲 氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(單一非對映異構物B)
1054a)以類似實例1047之方式，以2,2-二氟乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(單一非對映異構物A)。得自預備HPLC純化之第2個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 533.24.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.06 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.71-2.92 (m, 6H), 2.34 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (s, 1H), 0.74 (s, 1H).
實例1055: 2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1055a)以類似實例1049之方式，以2,2-二氟乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺。LC/MS (ESI): 581.18.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.38 (s, 1H), 9.15 (m, 2H), 8.39 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.44 (td, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, J=14.66 Hz), 3.42 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.30 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
實例1056: 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
1056a)以類似實例1050之方式，以2,2-二氟乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 580.17.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.51 (s, 1H), 9.09 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.64 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.43 (td, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, J=15.91 Hz), 3.45 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.15 (d, 6H, J=6.56 Hz).
實例1057: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物A)
1057a)以類似實例1051之方式，以2,2-二氟乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物A)。得自預備HPLC純化之第1個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 573.24.1 H NMR (400 MRz, DMSO, d6 )δ 9.07 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.34 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.44 (td, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.03 (s, 1H), 0.74 (s, 1H).
實例1058: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物B)
1058a)以類似實例1051之方式，以2,2-二氟乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物B)。得自預備HPLC純化之第2個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 573.24.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.07 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.34 Hz), 6.95 (s, 1H), 6.44 (td, 1H), 3.83 (s, 3R), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.03 (s, 1H), 0.74 (s, 1H).
實例1059: 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
1059a)以類似實例1052之方式，以2,2-二氟乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 540.20.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 10.34 (s, 1H), 9.10 (m, 2H), 8.24 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (td, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 1.34 (m, 1H).
實例1060: 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺
1060a)以如實例1041之類似方式，以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，且以8-甲氧基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮置換8-甲基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,34,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 550.26.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.74 (m, 1H), 9.42 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=6.82 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.90-3.10 (m, 6H), 1.29 (m, 1H), 1.04 (s, 1H), 0.74 (s, 1H).
實例1061: 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺
1061a)以如實例1038之類似方式，以β-氰基乙胺置換胺基乙腈氫硫酸鹽，且以8-甲氧基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮置換8-甲基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯 胺。LC/MS (ESI): 534.20.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.26 (m, 2H), 8.87 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J=7.58 Hz), 6.63 (d, 1H, J=8.59 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.67 (t, 2H, J=7.07 Hz), 2.10 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
實例1062: 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺
1062a)以如實例1041之類似方式，以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，且以8-甲氧基-1H-苯并[d1[1,3] -2,4-二酮置換8-甲基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 520.20.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.53 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.22 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.34 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.40 (d, 2H, J=6.07 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.69 (t, 2H, J=6.57 Hz), 2.38 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
實例1063: 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺
1063a)以如實例1038之類似方式，以8-甲氧基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮置換8-甲基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮，且以3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7- 基胺置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 536.27.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.64 (m, 1H), 9.24 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.25 (d, 2H, J=5.31 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.34 (m, 3H), 2.84-3.10 (m, 6H).
實例1064: 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺
1064a)以如實例1038之類似方式，以8-甲氧基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮置換8-甲基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 520.21.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.28 (m, 2H), 8.90 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (d, 1H, J=7.58 Hz), 6.65 (m, 1H), 4.23 (d, 2H, J=5.30 Hz), 3.71 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
實例1065: 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺
1065a)以如實例1038之類似方式，以8-甲氧基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮置換8-甲基-1H-苯并[d][1,3]-2,4-二酮， 且以7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 506.15.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.39 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.23 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.34 Hz), 4.24 (d, 2H, J=5.31 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
實例1070: N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1070a)以類似實例1047之方式，以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺置換5-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺而製成，以獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(非對映異構混合物)。LC/MS (ESI): 579.24.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.85 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28 (m, 3H), 3.20 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.21 (m, 5H).實例1071: 5-氯-N*2*-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H- 苯并環庚烯-1-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
1071a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺置換3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 546.26.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.18 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.09 (m, 5H), 2.89 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
實例1072: 2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1072a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺置換3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺。LC/MS (ESI): 587.18.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.48 (s, 2H), 8.67 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.12 (m, 5H), 2.88 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.32 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).
實例1073: 2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1073a)以類似實例1047之方式，以2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺置換3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-1-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 537.20.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.71 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.11 (m, 6H), 2.79 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.33 (m, 4H), 1.44 (m, 2H).
實例1074: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙-胺基)-2甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物A)
1074a)以類似實例1047之方式，以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N*7*-(2,2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1,7- 二胺置換3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺而製成，以獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物A)。得自HPLC純化之第1個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 573.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.14 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.41 (td, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.34 (m, 4H).
實例1075: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物B)
1075a)以類似實例1047之方式，以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N*7*-(2,2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1,7-二胺置換3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺而製成，以獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物B)。得自HPLC純化之第2個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 573.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.14 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.41 (td, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.34 (m, 4H).
實例1076: 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
1076a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N*7*-(2,2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1,7-二胺置換3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺而製成，以獲得5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 540.27.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.99 (m, 2H), 8.71 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.38 (td, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
實例1077: 2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1077a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N*7*-(2,2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1,7-二胺置換3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9- 四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺。LC/MS (ESI): 581.24.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.46 (s, 1H), 8.99 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 6.38 (td, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.29 (m, 4H), 1.31 (m, 2H).
實例1078: 2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
1078a)以類似實例1047之方式，以2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N*7*-(2,2-二氟-乙基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1,7-二胺置換3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 531.23.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.07 (m, 2H), 8.87 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.38 (td, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.68-2.86 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 1.33 (m, 2H).
實例1079: 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺
1079a)以如實例1044之類似方式，以3-(2-甲氧基-乙 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 524.31.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.31 (m, 1H), 9.10 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=7.32 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.34 Hz), 4.29 (d, 2H, J=5.56 Hz), 3.70 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.88-3.10 (m, 7H), 2.67 (m, 1H).
實例1080: 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺
1080a)以如實例1044之類似方式，以8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮置換7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮而製成，以獲得2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 508.22.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.23 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 9.13 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.84 Hz), 7.05 (m, 2H), 4.27 (d, 2H, J=5.30 Hz), 2.10 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
實例1081: 5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
1081a)以類似實例1047之方式，以2,5-二氯-嘧啶-4- 基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以2-甲氧基乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 601.28.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.43 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.42 (d, 1H, J=7.58 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.57 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (m, 7H), 2.78 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.68 (m, 5H), 1.33 (m, 2H).
實例1082: 1-(2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
1082a)以類似實例1047之方式，以1-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯磺醯基]-四氫吡咯-3-醇置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺且以2-甲氧基乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得1-(2-{5-氯基-3-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇(對掌異構物與非對映異構物之混合物)。LC/MS (ESI): 617.27.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.43 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, 8.08 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (m, 6H), 3.03 (d, 1H, J=10.36 Hz), 2.78 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.30 (m, 2H).
實例1083: 2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1083a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以2-甲氧基乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺。LC/MS (ESI): 575.29.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.37 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (t, 1H, J=7.83 Hz), 6.89 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.26 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
實例1084: 5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
1084a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以2-甲氧基乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 574.29.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.53 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.63 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.89 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.78 (m, 5H), 2.24 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.15 (d, 6H, J=6.82 Hz).
實例1085: 5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
1085a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以2-甲氧基乙胺置換嗎福啉而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 534.31.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.40 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
實例1086: 2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
1086a)以類似實例1047之方式，以2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以2-甲氧基乙胺置 換嗎福啉而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 525.32.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.78 (m, 1H), 8.51 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
實例1087: 2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇
1087a)以類似實例1047之方式，以2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇。LC/MS (ESI): 587.23.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.45 (s, 1H), 8.43 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.89 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.27 (m, 2H).
實例1088: 1-(2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
1088a)以類似實例1047之方式，以1-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4- 基胺基)-苯磺醯基]-四氫吡咯-3-醇置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得1-(2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇(對掌異構物與非對映異構物之混合物)。LC/MS (ESI): 603.21.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.43 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.78 (m, 3H), 2.25 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.33 (m, 2H).
實例1089: 2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1089a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺。LC/MS (ESI): 561.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.37 (s, 1H), 8.42 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.59 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.89 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.72 (s, 6H), 2.27 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
實例1090: 2-(2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶 -2-基胺基}-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇
1090a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得2-(2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇。LC/MS (ESI): 560.25.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.53 (s, 1H), 8.42 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.83 Hz), 7.64 (t, 1H, J=7.83 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.38 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.89 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.16 (d, 6H, J=6.82 Hz).
實例1091: 2-{2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基}-乙醇
1091a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.3.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得2-{2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基}-乙醇。LC/MS (ESI): 520.22.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 10.36 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.22 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.57 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (t, 2H, J=5.06 Hz), 3.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
實例1092: 2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
1092a)以類似實例1047之方式，以2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺。LC/MS (ESI): 511.29.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 11.69 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.37 (t, 1H, J=7.58 Hz), 7.12 (t, 1H, J=7.58 Hz), 6.91 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
實例1093: 2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯
1093a)以類似實例1047之方式，以2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯甲酸2-甲氧基-乙酯置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯 甲酸2-甲氧基-乙酯。LC/MS (ESI): 556.32.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 10.88 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.49 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J=7.57 Hz), 6.91 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.80 (m, 5H), 2.26 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
實例1094: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物A)
1094a)以類似實例1047之方式，以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物A)。得自HPLC純化之第1個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 553.28.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.76 (m, 3H), 2.64 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.22 (m, 4H).
實例1095: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,9,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物B)
1095a)以類似實例1047之方式，以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5- 二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(單一非對映異構物B)。得自HPLC純化之第2個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 553.28.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.76 (m, 3H), 2.64 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.22 (m, 4H).
實例1096: (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(非對映異構物A)
1096a)以類似實例1047之方式，以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(非對映異構物A)。得自HPLC純化之第1個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 513.29.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 7.94 (d, 2H, J=4.04 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (d, 2H, J=5.30 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 9H), 2.10 (d, 1H, J=8.84 Hz), 1.96 (m, 2H), 1.40 (d, 1H, J=8.84 Hz), 1.19 (m, 2H).
實例1097: (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧 基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(非對映異構物B)
1097a)以類似實例1047之方式，以乙醇胺置換嗎福啉而製成，以獲得(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(非對映異構物B)。得自HPLC純化之第2個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 513.29.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 7.94 (d, 2H, J=4.04 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=7.58 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (d, 2H, J=5.30 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 9H),2.10 (d, 1H, J=8.84 Hz), 1.96 (m, 2H), 1.40 (d, 1H, J=8.84 Hz), 1.19 (m, 2H).
實例1098: 1-(2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
1098a)以類似實例1047之方式，以1-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯磺醯基]-四氫吡咯-3-醇置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N-甲基六氫吡置換嗎福啉而製成，以獲得1-(2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇(對掌異構物與非對映異構物之混合物)。LC/MS (ESI): 642.38.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.43 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.8 7 (d, 1H, J=8.09 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (m, 4H), 3.31 (m, 5H), 3.23 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.67-2.80 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.41 (m, 2H).
實例1099: 2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1099a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N-甲基六氫吡置換嗎福啉而製成，以獲得2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺。LC/MS (ESI): 600.35.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.34 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.31 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.67-2.80 (m, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.17 (m, 2H), 1.37 (m, 2H).
實例1100: 5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
1100a)以類似實例1047之方式，以(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N-甲基六氫吡置換嗎福啉而製成，以獲得5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(4-甲基- 六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。LC/MS (ESI): 599.35.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 9.50 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.08 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.64-2.80 (m, 5H), 2.18 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 6H).
實例1101: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(非對映異構物A)
1101a)以類似實例1047之方式，以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N-甲基六氫吡置換嗎福啉而製成，以獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(非對映異構物A)。得自HPLC純化之第1個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 592.36.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.07 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.59 Hz), 6.92 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (m, 3H), 3.38 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.66-2.71 (m, 6H), 2.50 (a, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.37 (m, 7H).
實例1102: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(非對映異構物B)
1102a)以類似實例1047之方式，以N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯- 嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺置換(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，且以N-甲基六氫吡置換嗎福啉而製成，以獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(非對映異構物B)。得自HPLC純化之第2個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 592.36.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.03 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.60 Hz), 6.95 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71-2.86 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.27-1.43 (m, 7H).
實例1103: (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(非對映異構物A)
1103a)以類似實例1047之方式，以N-甲基六氫吡置換嗎福啉而製成，以獲得(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(非對映異構物A)。得自HPLC純化之第1個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 552.38.1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6 )δ 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.92 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (m, 4H).
實例1104: (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(非對映異構物B)
1104a)以類似實例1047之方式，以N-甲基六氫吡置換嗎福啉而製成，以獲得(1S,2B,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(非對映異構物B)。得自HPLC純化之第2個尖峰溶離。LC/MS (ESI): 552.38.1 H NMR (400MHz, DMSO, d6 )δ 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.92 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (m, 4H).
實例1111. 2-{5-氯基-2-[3-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸異丙酯
1111a)3-(3-氯-丙基)-8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮係以類似實例251a之方式，製自8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與1-溴基-3-氯丙烷。產物係以褐色固體單離(5.87克，84%)。LC/MS (ESI+)266 (M+H).
1111b)於1頸圓底燒瓶中，添加乙腈(25毫升)中之3-(3-氯-丙基)-8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(2.5克，0.0094莫耳)、二甲胺鹽酸鹽(1.534克，0.01882莫耳)、碘化鉀(0.468克，0.00282莫耳)及碳酸鉀(5.201克，0.03763莫耳)，並 將反應物在50℃下攪拌過夜。接著，使反應混合物於水與二氯甲烷之間作分液處理，並分離液層。將水相以二氯甲烷萃取一次，並以水洗滌合併之有機萃液。其次，將有機溶液以100毫升HCl溶液(~4N)萃取兩次，並將含水萃液以二氯甲烷(50毫升)洗滌一次。使如此獲得之氯基水合物之水溶液以固體Na2 CO3 鹼化至pH 11。以二氯甲烷萃取，使萃液脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，及高真空乾燥，提供3-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮，使用之而無需進一步純化(油狀物，1.13克，44%)。LC/MS (ESI+)275 (M+1).
1111c)按照類似實例251b-d之程序，使3-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-1,3-二氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮經由烯烴之還原作用、硝化作用及硝基-之還原成胺基-，轉化成7-胺基-3-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與9-胺基-3-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮之1:1混合物，接著使用之而無需分離。
1111d)按照類似實例241i之程序，使7-胺基-3-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮和9-胺基-3-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮之1:1混合物與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺，轉化成2-{5-氯基-2-[3-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸異丙酯，為黃色固體(7毫克，7%)(在此實例 中，溶劑異丙醇係置換苯甲醯胺甲胺)。熔點：63-90℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.12 (s, 1H), 8.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.33(七重峰,J=6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.46(表觀t, J=7.2 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.41 (d, J=5.3 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 581.05 (M+H).
實例1112. 2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使以類似實例258a-b之方式製成之2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(42毫克，40%)，為白色固體。熔點：92-104℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.86 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 565.99 (M+H).
實例1113. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺(41毫克，41%)，為白色固體。熔點：113-130℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.89 (d, J=5.4 Hz, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 581.95 (M+H).
實例1114. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(34毫克，33%)，為淡黃色固體。熔點：200-216℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.01 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.04 (d, 4.8 Hz, 3H), 2.89 (5.2 Hz, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.70 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 524.11 (M+H).
實例1115. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺(37毫克，34%)，為淡黃色固體。熔點：99-110℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 10.96 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.08(表觀t, J=7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.16 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.89 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 538.10 (M+H).
實例1116. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d)一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(24毫克，24%)，為灰白色固體。熔點：119-130℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.92 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.87 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.58 (s, 4H); LC/MS (ESI+): 542.30 (M+H).
實例1117.(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(45毫克，40%)，為白色固體。熔點：90-103℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.89 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.87 (m, 6H), 2.70 (m, 4H), 2.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.65 (d, J=8.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 526.01 (M+H).
實例1118. 2-{7-[5-氯基-4-(5-氯基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與(5-氯基-2-甲氧 基-苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(5-氯基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺(68毫克，60%)，為白色固體。熔點：127-136℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.89 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.86 (m, 4H), 2.68 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 530.98 (M+H).
實例1119. 2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺，為淡黃色固體(36毫克，32%)。熔點：95-105℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.15 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.37(五重峰,J=6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.57(表觀s, 4H),1.10 (t, J=6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 570.01 (M+H).
實例1120. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基 -4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，以類似實例258a-b之方式，製自7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯與當場產生之三氟-甲烷磺酸2-甲烷磺醯基-乙酯，使其與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺，轉化成5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(68毫克，60%)，為白色固體。熔點：89-100℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 617.08 (M+H).
實例1121. 1-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙酮
1121a)於1頸圓底燒瓶中，添加二氯甲烷(11毫升)中之7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(0.490克，2.20毫莫耳)、二甲胺基-氯化乙醯鹽酸鹽(0.4181克，2.646毫莫耳)及三乙胺(0.7683毫升，5.512毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。接著，使反應混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理，並分離液層。將水相以EtOAc萃取兩次，並以水洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮， 且將產物2-二甲胺基-1-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙酮藉急驟式層析單離(SiO2 ，MeOH/二氯甲烷0-10%)，為油狀物(600毫克，90%)。LC/MS (ESI+): 308.04 (M+H).
1121b)按照類似實例256b之程序，使2-二甲胺基-1-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙酮轉化成1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2-二甲胺基-乙酮，為褐色蠟狀固體(500毫克，100%)。LC/MS (ESI+): 277.89 (M+H).
1121c)按照類似實例258c之程序，使1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2-二甲胺基-乙酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成1-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙酮(28毫克，20%)，為白色固體。熔點：84-101℃;1 H-NMR(CDCl3 ,發現2種旋轉異構物；較少旋轉異構物之信號係以"*"標示)δ 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15* (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45* (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.63* (s, 1H), 6.60-6.45 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.17 (m, 6H), 2.88 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.31 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 596.27 (M+H).
實例1122. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺轉化成N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(31毫克，29%)，為白色固體。熔點：216-235℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (m, 6H), 2.24 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.38 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 601.40 (M+H).
實例1123. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，為白色固體(35毫克，40%)。熔點：109-127℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (br s, 6H), 2.70 (br s, 4H), 2.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.64 (d, J=9.2 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 540.25 (M+H).
實例1124. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(47毫克，56%)，為白色固體。熔點：135-145℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.44 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.89 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.88 (m, 6H), 2.71 (br s, 4H), 2.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.65 (d, J=9.6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 526.21 (M+H).
實例1125. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
按照類似實例258c之程序，使1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2-二甲胺基-乙酮與-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺轉化成N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(57毫克，51%)，為白色固體。熔點：128-141℃;1 H-NMR(CDCl3 ；發現2種旋轉異構物；較少旋轉異構物之信號係以"*"標示)δ 8.07 (s, 1H), 8.04*, (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.68* (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.25 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.38 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 580.20 (M+H).
實例1126. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1111a-d之一系列程序，使7-胺基-8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，為淡黃色固體(15毫克，8%)。熔點：92-100℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.04 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.29 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (m, 6H), 3.46 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.03 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.01, (m, 2H), 2.41 (br s, 4H), 2.35 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 594.23 (M+H).
實例1127. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3- 基}-N-甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使以類似258a-b之方式製成之2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺(49毫克，40%)，為淡灰色固體。熔點：169-176℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3.14 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.89 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.88 (m, 4H), 2.71 (br s, 4H); LC/MS (ESI+): 552.36 (M+H).
實例1128. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(43毫克，46%)，為黃褐色固體。熔點：132-146℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.32 (m, 2H), 5.58 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.86 (m, 5H), 2.70 (m, 4H), 2.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.26 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J=8.1 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 561.18 (M+H).
實例1129. 5-氯-N*2*-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，使3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成5-氯-N*2*-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(50毫克，50%)，為黃褐色固體。熔點：165-171℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.00-2.50 (br, 10H), 1.15 (br, 3H); LC/MS (ESI+): 539.30 (M+H).
實例1130. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]-氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺，為白色固體(27毫克，28%)。熔點：65-85℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.70 (br s, 4H); LC/MS (ESI+): 511.23 (M+H).
實例1131. 1-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙酮
按照類似實例258c之程序，使1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2-二甲胺基-乙酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺轉化成1-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙酮，為白色固體(22毫克，23%)。熔點：76-99℃;1 H-NMR(CDCl3 ,發現2種旋轉異構物；較少之旋轉異構物之信號係以"*"標示)δ 8.46* (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.66 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.22* (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.92-2.78 (m, 4H), 2.33 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 511.19 (M+H).
實例1132. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]-氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧 啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺轉化成5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺，為白色固體(58毫克，58%)。熔點：64-70℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (br s, 4H); LC/MS (ESI+): 532.17 (M+H).
實例1133. 9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例258c之程序，使以類似251d之方式製成之3-乙基-8-甲氧基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(69毫克，50%)，為米黃色固體。熔點：87-103℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.95 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.40 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 1.10 (m, 3H); LC/MS (ESI+): 553.29 (M+H).
實例1134. 2-[5-氯基-2-(3-乙基-7-甲氧基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使3-乙基-8-甲氧基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(3-乙基-7-甲氧基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺(21毫克，9%)，為黃褐色固體。熔點：117-141℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 11.03 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.39 (br s, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09 (t, J=6.9 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 509.18 (M+H).
實例1135. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺(69毫克，77%)，為淡灰色固體。熔點：81-95℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.90 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.71 (br s, 4H); LC/MS (ESI+): 497.10 (M+H).
實例1136. 3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
1136a)將四氫呋喃(40毫升)中之3-胺基-4-甲氧基-苯甲醯胺(1.00克，0.00602莫耳)以2,4,5-三氯-嘧啶(0.8278毫升，0.007221莫耳)處理，並將反應物在室溫下攪拌過夜，然後在50℃下4小時。使混合物於水與二氯甲烷之間作分液處理，並將水相以二氯甲烷萃取兩次。使有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，並藉層析單離產物(矽膠，MeOH/二氯甲烷0-3%)，接著自甲醇結晶，獲得3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-苯甲醯胺，為白色固體(1.26克，64%)。LC/MS (ESI+): 313.04 (M+H).
1136b)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-苯甲醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(32毫克，30%)，為米黃色固體。熔點：163-174℃;1H-NMR (CDCl3 )δ 8.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.58 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 554.32 (M+H).
實例1137. 3-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶 -4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-苯甲醯胺轉化成3-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(50毫克，40%)，為米黃色固體。熔點：232-243℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.78 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.58 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 575.28 (M+H).
實例1138. 3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-苯甲醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-苯甲醯胺(33毫克，30%)，為米黃色固體。熔點：225-236℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 3.35 (br s, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.89 (d, J=5.4 Hz, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.58 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 540.30 (M+H).
實例1139. 3-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2-二甲胺基-乙酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)4-甲氧基-苯甲醯胺轉化成3-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(59毫克，50%)，為黃褐色固體。熔點：226-233℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.79 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.78 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.29 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 554.35 (M+H).
實例1140. 3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-苯甲醯胺轉化成3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺(5毫克，5%)，為黃褐色固體。熔點：218-225℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.78 (s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.87 (br s, 2H), 2.76-2.65 (m, 8H); LC/MS (ESI+): 527.13 (M+H).
實例1141. 2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
1141a)在室溫下，於氯化2-硝基-苯磺醯(15克，0.068莫耳)在1,4-二氧陸圜(100毫升)中之溶液內，添加碳酸鈉(10.76克，0.1015莫耳)與四氫呋喃中之2.000 M二甲胺(40.61毫升)，並將反應混合物攪拌4小時。使反應混合物於水與二氯甲烷之間作分液處理，並將水層以二氯甲烷萃取一次。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，且固體殘留物係自MeOH再結晶，獲得N,N-二甲基-2-硝基-苯磺醯胺(14.7克，94%)，為白色固體。LC/MS (ESI+): 230.92 (M+H).
1141b)按照類似263b之程序，使N,N-二甲基-2-硝基-苯磺醯胺轉化成2-胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺(19.1克，86%)，為灰白色固體。LC/MS (ESI+): 201.09 (M+H).
1141c)將N,N-二甲基甲醯胺(200毫升)中之2-胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺(10.00克，49.94毫莫耳)，在0℃下，以氫化鈉，礦油中之60%分散液(3.99克)處理，接著添加2,4,5-三氯嘧啶(8.587毫升，74.90毫莫耳)，並將反應物在0℃下攪拌5分鐘，然後在室溫下3小時。以飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，接著以水。藉過濾收集沉澱物，並自甲醇再結晶，獲得2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺，淡灰色固體(9.3克，52%)。LC/MS (ESI+): 346.93 (M+H).
1141d)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(47毫克，42%)，為黃褐色固體。熔點：218-225℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.32 (br s, IH), 8.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.71 (m, 4H), 2.67 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 588.15 (M+H).
實例1142. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
1142a)按照類似1141c之程序，使2-甲烷磺醯基-苯胺鹽酸鹽與2,4,5-三氯-嘧啶轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-胺(3.9克，40%)，為黃色固體。LC/MS (ESI+): 317.98 (M+H).
1142b)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(39毫克，37%)，為黃褐色固體。熔點：77-99℃;1 H-NMR (CDCl3 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.70 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 559.10 (M+H).
實例1143. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺(27毫克，25%)，為淡黃色固體。熔點：111-123℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.29 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 531.23 (M+H).
實例1144. 2-{7-[5-氯基-4-(2-乙氧基苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1136a之方式製成之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-乙氧基苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-乙氧基苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲 氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(43毫克，43%)，為白色固體。熔點：60-79℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI+): 525.31 (M+H).
實例1145. 2-{7-[5-氯基-4-(3-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(3-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(56毫克，50%)，為黃褐色固體。熔點：91-111℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.28-7-18 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.62 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 566.35 (M+H).
實例1146. 4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-苯甲醯胺
1146a)將甲醇中之3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.000克，0.004735莫耳)與7N氨(1毫升，0.04莫耳)，在甲醇(20毫升) 中，於80℃下，在密封管中加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，接著至0℃，此時3-甲氧基-4-硝基-苯甲醯胺(0.66克，71%)沉澱，並藉過濾收集。黃色固體。LC/MS (ESI+): 196.96 (M+H).
1146b)按照類似263b與1136a之反應順序，使3-甲氧基-4-硝基-苯甲醯胺轉化成4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-苯甲醯胺(1.0克，31%)，為黃色固體。LC/MS (ESI+): 313.00 (M+H).
1146c)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-苯甲醯胺轉化成4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(57毫克，50%)，為黃色固體。熔點：113-131℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.663 (br s, 1H)5.75 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.74 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 554.17 (M+H).
實例1147. 2-{7-[5-氯基-4-(2-氰基甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-氰基甲 氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(35毫克，34%)，為白色固體。熔點：77-93℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 536.14 (M+H).
實例1148. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲烷磺醯基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-胺轉化成5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲烷磺醯基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺(50毫克，40%)，為白色固體。熔點：85-100℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.29 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.68 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 580.14 (M+H).
實例1149. 2-{7-[5-氯基-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
1149a)按照類似263b與1136a之反應順序，使4-甲氧基-3- 硝基-苯甲腈轉化成3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-苯甲腈(90毫克，9%)，為白色固體。LC/MS (ESI+): 295.00 (M+H).
1149b)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-苯甲腈轉化成2-{7-[5-氯基-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(41毫克，50%)，為灰白色固體。熔點：86-105℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.78 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.68 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 536.19 (M+H).
實例1150. 2-{7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(48毫克，44%)，為白色固體。熔點：227-242℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.02 (s, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.92 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 566.24 (M+H).
實例1151. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似1142a、b之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺轉化成2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(79毫克，51%)，為白色固體。熔點：83-94℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.50 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 6H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 587.21 (M+H).
實例1152. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(40毫克，30%)，為白色固體。熔點：84-101℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.35 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.70 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 609.19 (M+H).
實例1153. 4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-苯甲醯胺轉化成4-{5-氯基4-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺(48毫克，40%)，為灰白色固體。熔點：220-223℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.95 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.79 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 571.24 (M+H).
實例1154. 2-{7-[5-氯基-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲氧基-苯甲腈轉化成2-{7-[5-氯基-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮 七圜烯-3-基}-乙醯胺(13毫克，18%)，為白色固體。熔點：100-125℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.71 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 508.19 (M+H).
實例1155. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1-四氫吡咯-1-基-乙酮
按照類似實例258c之程序，使以類似258a、b之方式製成之2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-四氫吡咯-1-基-乙酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1-四氫吡咯-1-基-乙酮(33毫克，27%)，為白色固體。熔點：82-105℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.5 4(s, 1H), 6.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.72 (br s, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 622.32 (M+H).
實例1156. 4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與4-(2,5-二氯-嘧 啶-4-基胺基)-3-甲氧基-苯甲醯胺轉化成4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺(28毫克，32%)，為灰白色固體。熔點：100-112℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 527.17 (M+H).
實例1157. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-四氫吡咯-1-基-乙酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(59毫克，47%)，為淡黃色固體。熔點：75-93℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.32 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.71 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 614.19 (M+H).
實例1158. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜 烯-3-基)-1-四氫吡咯-1-基-乙酮
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-四氫吡咯-1-基-乙酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺轉化成2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-四氫吡咯-1-基-乙酮(39毫克，32%)，為白色固體。熔點：88-105℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.49 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.73 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 613.19 (M+H).
實例1159. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-四氫吡咯-1-基-乙酮與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(40毫克，40%)，為米黃色固體。熔點：126-145℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.78 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.43 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.87 (m, 5H), 2.73 (m, 4H), 2.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.63 (d, J=9.3 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 566.22 (M+H).
實例1160. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-四氫吡咯-1-基-乙酮與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺轉化成N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(48.63毫克，49%)，為白色固體。熔點：120-135℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.92 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.34 (m, 3H); LC/MS (ESI+): 606.20 (M+H).
實例1161. 4-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-苯甲醯胺轉化成4-{5-氯基-2-[3-(2-甲 烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺(15毫克，15%)，為黃褐色固體。熔點：207-217℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.20 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.73 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 575.17 (M+H).
實例1162. 2-(7-{5-氯基-4-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似1151之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺轉化成2-(7-{5-氯基-4-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(30毫克，20%)，為淡黃色固體。熔點：68-79℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.01 (s, 1H), 8.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 6H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 617.20 (M+H).
實例1163. 2-{7-[5-氯基-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1149a之方式製成之4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-苯甲腈轉化成2-{7-[5-氯基-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(42毫克，42%)，為白色固體。熔點：92-105℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (br s, 4H); LC/MS (ESI+): 536.17 (M+H).
實例1164. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺轉化成5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(27毫克，24%)，為白色固體。熔點：89-99℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.52 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J=8. 0Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.69 (m, 6H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 608.16 (M+H).
實例1165. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(30毫克，28%)，為黃色固體。熔點：54-64℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.34 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.74 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 561.22 (M+H).
實例1166. 2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
1166a)將5-氟基-2-硝基-酚(10.00克，0.06365莫耳)、硫酸二甲酯(6.4毫升，0.068莫耳)及碳酸鉀(10.4克，0.0752莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(80毫升)中，並將反應物在室溫下攪拌過夜。接著，添加水(400毫升)，且產物4-氟基-2-甲氧基-1-硝基-苯係以黃色固體沉澱，將其藉過濾收集，並以水洗滌，然後乾燥(12克，定量)。
1166b)將二甲亞碸(20毫升)中之4-氟基-2-甲氧基-1-硝基-苯(3.00克，17.5毫莫耳)以THF中之2M二甲胺(30毫升)，在100 ℃下，於密封管中處理過夜。使反應物冷卻，並以水使反應淬滅。藉過濾收集粗產物(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-二甲基-胺(2.87克，83%)。
1166c)按照類似263b與1136a之反應順序，使(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-二甲基-胺轉化成N*1*-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*,N*4*-二甲基-苯-1,4-二胺(3.2克，73%)，為褐色固體。LC/MS (ESI+): 313.45 (M+H).
1166d)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與N*1*-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*,N*4*-二甲基-苯-1,4-二胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(60毫克，50%)，為灰白色固體。熔點：69-83℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.10 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.96 (s, 9H), 2.86 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.67 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 554.28 (M+H).
實例1167. 5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N*1*-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*,N*4*-二甲基-苯-1,4-二胺轉化成 5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺(60毫克，50%)，為灰白色固體。熔點：81-94℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.12 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.84 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.67 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 575.21 (M+H).
實例1168. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與以類似1166a-c之方式製成之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺轉化成5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(53毫克，40%)，為白色固體。熔點：59-82℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.08 (s, 5H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 4H); LC/MS (ESI+); 606.18 (M+H).
實例1169. 2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并 [d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺轉化成2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(29毫克，20%)，為黃褐色固體。熔點：51-59℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.68 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 585.27 (M+H).
實例1170. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
將以類似258a、c之方式製成之8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(100.00毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(133.4毫克，0.0003842莫耳)、1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(182.9微升)及2-甲氧基乙醇(4毫升)在Radley管件中合併。將反應物在135℃下加熱過夜。以飽和Na2 CO3 中和反應物，在二氯甲烷中萃取，接著脫水乾燥(MgSO4 )，濃縮，及急驟式層析純化(SiO2 ，MeOH/EtOAc，0-10%)，獲得2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基 胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺(76毫克，36%)，為淡黃色固體。熔點：71-77℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.32 (s, 1H); 8.50 (d, J=8.0 Hz; 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.64 (s; 1H), 3.89 (s; 2H), 3.86 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.72(m; 6H); LC/MS (ESI+): 584.14 (M+H).
實例1171. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似1170之程序，使以類似258a、c之方式製成之8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(105毫克，54%)，為淡黃色固體。熔點：79-86℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.33 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.0 Hz; 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s; 1H), 6.63 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.68 (m, 2H), 2.62 (m; 4H); LC/MS (ESI+): 597.20 (M+H).
實例1172. 5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺
按照類似1170之程序，使8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N*1*-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*,N*4*-二甲基-苯-1,4-二胺轉化成5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺(45毫克，32%)，為灰白色固體。熔點：69-79℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.88 (m; 2H), 2.82 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.71 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 550.20 (M+H).
實例1173. 5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似1170之程序，使8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N*1*-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N*4*,N*4*-二甲基-苯-1,4-二胺轉化成5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺(35毫克，25%)，為灰白色固體。熔點：74-82 ℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.3 3(s, 1H), 6.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.82 (m; 2H), 2.73 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.60 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 563.28 (M+H).
實例1174. 5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺
按照類似1170之程序，使8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺轉化成5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺(25毫克，17%)，為黃褐色固體。熔點：50-62℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.73 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 582.28 (M+H).
實例1175. 5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似1170之程序，使8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺轉化成5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺(47毫克，32%)，為淡黃色固體。熔點：53-65℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ): 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.47 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.64 (br s, 4H); LC/MS (ESI+): 594.27 (M+H).
實例1176. 4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1146a、b之方式製成之4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺轉化成4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(104毫克，51%)，為白色固體。熔點：138-147℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.54 (d,J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.76 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 568.63 (M+H).
實例1177. 4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與 4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺轉化成4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(98毫克，70%)，為灰白色固體。熔點：85-97℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (4, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.04 (m, 1H), 3.01 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.77 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 585.27 (M+H).
實例1178. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，使3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與以類似1141a-c之方式製成之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺轉化成5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(58毫克，45%)，為淡黃色固體。熔點：85-93℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.43 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (m, 6H), 1.79 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 635.24 (M+H).
實例1179. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(39毫克，30%)，為黃褐色固體。熔點：110-119℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.63 (br s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (br s, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.73 (br s, 1H), 1.64 (d, J=8.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+): 536.24 (M+H).
實例1180. 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺轉化成5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺(38毫克，30%)，為灰白色固體。熔點：81-87℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.73 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 592.27 (M+H).
實例1181. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺轉化成2-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(75毫克，28%)，為淡黃色固體。熔點：67-74℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.42 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.69 (m, 6H), 1.78 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 614.58 (M+H).
實例1182. 4-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺轉化成4-[5-氯基-2-(8-甲 氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(42毫克，34%)，為黃褐色固體。熔點：85-96℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.00 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.91 (br s, 2H), 2.84 (br s, 4H), 2.71 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 564.37 (M+H).
實例1183. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例258c之程序，使7-胺基-8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為灰白色固體(66毫克，57%)。熔點：78-87℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.38 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (m, 6H), 3.47 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.43 (br s, 4H),2.36 (m, 2H), 1.78 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 644.17 (M+H).
實例1184. 2-[7-(5-氯基-4-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺磺醯基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫- 苯并[d]一氮七圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1141a-c之方式製成之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺醯胺轉化成2-[7-(5-氯基-4-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺磺醯基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺(40毫克，22%)，為灰白色固體。熔點：67-76℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.22 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87(重疊*s, 3H), 2.87(重疊*m, 2H), 2.70 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 632.23 (M+H).
實例1185. 2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺
1185a)將二氯甲烷(150毫升)中之5-氟基-2-硝基-苯甲酸(5.00克，0.0270莫耳)以氯化草醯(2.971毫升，0.03511莫耳)，接著以N,N-二甲基甲醯胺(40微升，0.0005莫耳)處理，並將反應混合物在50℃下加熱1小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留物與苯共沸，然後溶於四氫呋喃(50毫升)中，及在室溫下以四氫呋喃中之2.000M甲胺(20.26毫升)處理過夜。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液，接著為水，使反應停止，並藉過濾收集固體產物，以水洗滌，及在真空下乾燥。5-氟-N- 甲基-2-硝基-苯甲醯胺(5.35克，99%)：黃色固體。LC/MS (ESI+): 199.03 (M+H).
1185b)將N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中之5-氟-N-甲基-2-硝基-苯甲醯胺(3.00克，15.1毫莫耳)於碳酸鉀(6.28克，45.4毫莫耳)存在下，在室溫下，以二甲胺鹽酸鹽(2.47克，30.3毫莫耳)處理。以水使反應淬滅。藉過濾收集粗產物，洗滌，乾燥，且使用之而無需進一步純化。5-二甲胺基-N-甲基-2-硝基-苯甲醯胺(3.38克，82%)：黃色固體。
1185c)按照類似263b與1136a之反應順序，使5-二甲胺基-N-甲基-2-硝基-苯甲醯胺轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺(4.3克，定量)，為褐色固體。LC/MS (ESI+): 340.39 (M+H).
1185d)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺(83毫克，50%)，為黃色固體。熔點：96-110℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.99 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.00 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 9H), 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.65 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 581.25 (M+H).
實例1186. 2-{7-[5-氯基-4-(2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-嘧 啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
1186a)於2-甲氧基-吡啶-3-基胺(1.00克，0.00806莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(2.1毫升，0.012莫耳)在異丙醇(20毫升)中之懸浮液內，添加2,4,5-三氯嘧啶(1.0毫升，0.0089莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜。將此懸浮液過濾，以異丙醇(10毫升)，接著以己烷(20毫升)洗滌固體。使固體在真空下乾燥，以提供(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(1.23克，56%)，為白色固體。LC/MS (ESI+): 271.40 (M+H).
1186b)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺(77毫克，54%)，為白色固體。熔點：256-250℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 12.23 (br s, 1H), 8.63,(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.32 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.74 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 498.17 (M+H).
實例1187. 2-(7-{5-氯基-4-[4-二甲胺基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
1187a)於1頸圓底燒瓶中，使2,4-二氟-1-硝基-苯(10.00克，62.86毫莫耳)溶於乙醇(200毫升)中，並在0℃下冷卻。在0 ℃下，逐滴添加2-丙烷硫醇化鈉(6.169克，62.86毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之預冷卻溶液，並將反應物在相同溫度下攪拌1小時。濃縮反應混合物，並過濾氟化鈉，且以二氯甲烷洗滌。使濾液溶於二氯甲烷中，以水洗滌，然後，使有機溶液以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下濃縮，獲得產物混合物，為黃色油(13.53克，93%)。主要產物：4-氟基-2-異丙基硫基-1-硝基-苯。將不可分離之混合物使用於下一步驟中。
1187b)於1頸部圓底燒瓶中，將如上述所獲得之產物混合物(4.00克，0.0186莫耳)在氯仿(50毫升，0.6莫耳)中，以m-CPBA 70-75%(13.7克)在0℃下處理，並將反應物在此溫度下攪拌2小時。藉由添加硫代硫酸鈉與碳酸氫鈉(~1:1)之稀溶液使反應淬滅，然後以氯仿(3x200毫升)萃取。將合併之有機物質以稀碳酸氫鈉水溶液，接著以水，最後以鹽水洗滌，然後，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，此時主要區域異構性產物形成結晶。自EtOAc/己烷再結晶，提供4-氟基-1-硝基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯，為黃色固體(4.6克，34%)。
1187c)將N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中之4-氟基-1-硝基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯(2.10克，8.49毫莫耳)於碳酸鉀(4.11克，29.7毫莫耳)存在下，以二甲胺鹽酸鹽(1.38克，17.0毫莫耳)在室溫下處理過夜。以水使反應淬滅。藉過濾收集粗產物，並以水洗滌，乾燥，且使用之而無需進一步純化。二甲基-[4-硝基-3-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺：黃色固體(2.3克，87%)。LC/MS (ESI+): 273.17 (M+H).
1187d)按照類似1141b、c之反應順序，使二甲基-[4-硝基 -3-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺轉化成N*1*-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-N*4*,N*4*-二甲基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯-1,4-二胺，為紅色固體(2.7克，25%)。LC/MS (ESI+): 389.12 (M+H).
1187e)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與N*1*-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-N*4*,N*4*-二甲基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯-1,4-二胺轉化成2-(7-{5-氯基-4-[4-二甲胺基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(41毫克，22%)，為白色固體。熔點：81-93℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.72 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.86 (s, 3H) ,3.27 (s, 2H)3.21 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 630.26 (M+H).
實例1188. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
1188a)按照類似1141a之程序，使氯化2-硝基-苯磺醯與四氫吡咯-3-醇轉化成1-(2-硝基-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇，為蠟狀固體(12.3克，定量)。
1188b)將N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)中之1-(2-硝基-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇(12.25克，0.04499莫耳)，以氯化第三-丁基二甲基矽烷(8.137克，0.05399莫耳)與1H-咪唑(4.594克， 0.06748莫耳)在室溫下處理3小時。使反應混合物於水與乙醚之間作分液處理，並分離液層。將水層以乙醚萃取兩次，接著，將有機萃液以水廣泛地洗滌，然後以鹽水一次。脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，獲得3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(2-硝基-苯磺醯基)-四氫吡咯，為灰白色固體(17.4克，92%)。
1188c)按照類似1141b、c之反應順序，使3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-1-(2-硝基-苯磺醯基)-四氫吡咯轉化成{2-[3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺，為白色固體(9.9克，43%)。LC/MS (ESI+): 503.09 (M+H).
1188d)按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與{3-[3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺轉化成2-(7-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(69毫克，30%)，為白色固體。熔點：70-84℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.30 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.85 (m, 3H); LC/MS (ESI+): 630.23 (M+H).
實例1189. 2-(7-{5-氯基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺醯 基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1187a-d之方式製成之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺轉化成2-(7-{5-氯基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(49毫克，26%)，為灰白色固體。熔點：65-75℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.05 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.28 (t, J=4.0 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.70 (m, 6H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 661.27 (M+H).
實例1190. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
將2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(80.00毫克，0.2884毫莫耳)、(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(86.01毫克，0.3173毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(57.78微升，0.3317毫莫耳)在1-丁醇(3毫升)中合併。將反應物在135℃下加熱7天。使反應混合物冷卻，接著，於稀NaHCO3 與二氯甲烷之間作分液處理，並分離液層。將含水混合物以二氯甲烷萃取兩次，並使合併之 使有機物質脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。藉逆相預備HPLC單離產物，及此TFA鹽之中和作用，獲得2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺為白色固體(39克，26%)。熔點：68-76℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.88 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (m, 4H), 2.71 (br s, 4H); LC/MS (ESI+): 512.22 (M+H).
實例1191. 5-氯-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺轉化成5-氯-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(37毫克，24%)，為淡黃色固體。熔點：73-82℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.41 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (m, 6H), 1.78 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 610.14 (M+H).
實例1192. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶 -4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1192a)於圓底燒瓶中，添加二氯甲烷(5毫升)，接著為7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(600毫克，0.003莫耳)、嗎福啉-4-基-醋酸(0.4311克，0.00297莫耳)及六氟磷酸溴基參(四氫吡咯基)鏻(1322毫克，0.002835莫耳)，並使反應物在0℃下冷卻。添加N,N-二異丙基乙胺(1.881毫升，0.01080莫耳)，並使冰浴溫熱至室溫，且將反應物攪拌過夜。以稀碳酸氫鈉水溶液使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使合併之萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮並藉急驟式層析(SiO2 ，醋酸乙酯/己烷)單離產物。1-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2-嗎福啉-4-基-乙酮：黃色固體(0.81克，82%)。LC/MS (ESI+):350.25 (M+H).
1192b)按照類似258b之程序，使1-(7-甲氧基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2-嗎福啉-4-基-乙酮轉化成1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2-嗎福啉-4-基-乙酮，為白色泡沫物(0.74克，81%)。LC/MS (ESI+): 320.21 (M+H).
1192c)按照類似實例258c之程序，使1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-2-嗎福啉-4-基-乙酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為白色固體(38毫克，14%)。熔點：84-95℃;1 H-NMR(CDCl3 ,發現醯胺旋轉異構物之混合物，較少旋轉異構物係 以"*"表示)δ 9.41* (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.59* (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09* (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.47* (br s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.67* (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (m, 8H), 3.27 (br s, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.76* (6H), 2.75 (s, 6H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (br s, 4H); LC/MS (ESI+): 630.21 (M+H).
實例1193. 7-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例258c之程序，使7-胺基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與{2-[3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺轉化成7-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮，為褐色固體(47毫克，17%)。熔點：86-97℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.33 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.27 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.70 (br s, 1H); 1.92 (m, 1H), 1.83 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 559.23 (M+H).
實例1194. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例258c之程序，使7-胺基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫 -苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為白色固體(16毫克，6%)。熔點：190-195℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.34 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.74 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 517.19 (M+H).
實例1195. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例258c之程序，使以類似251a-d之方式製成之7-胺基-8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為白色固體(58毫克，20%)。熔點：75-91℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.38 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.01 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.52 (m, 2H), 2.48 (m, 4H); LC/MS (ESI+): 630.22 (M+H).
實例1196. 1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環丙烷羧酸甲基醯胺
1196a)將1-第三-丁氧羰基胺基-環丙烷羧酸(1.00克，4.97毫莫耳)在四氫呋喃(15毫升，180毫莫耳)中之溶液，以N,N-羰基二咪唑(1.61克，9.94毫莫耳)在室溫下處理1小時，然後，將反應混合物以四氫呋喃中之2.000M甲胺(7.45毫升)逐滴處理，並攪拌過夜。使反應混合物於稀NaHCO3 與二氯甲烷之間作分液處理，接著，將水層以二氯甲烷萃取兩次。以水洗滌合併之有機萃液，然後脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，以產生產物，使用之而無需進一步純化：(1-甲基胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯：白色蠟狀固體(1.1克，94%)。LC/MS (ESI+): 237.03 (M+H).
1196b)將(1-甲基胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(1.00克，4.67毫莫耳)在0℃下以二氯甲烷(15.00毫升)中之三氟醋酸(1.80毫升，23.3毫莫耳)處理，然後，使其溫熱至室溫，歷經1小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使1-胺基-環丙烷羧酸甲基醯胺之粗製TFA鹽(油狀物，1.00克，93%)與苯共沸一次，並使用於下一步驟中。
1196c)按照類似1186a之程序，使1-胺基-環丙烷羧酸甲基醯胺轉化成1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環丙烷羧酸甲基醯胺，為黃褐色固體(0.44克，38%)。LC/MS (ESI+): 260.95 (M+H).
1196d)按照類似實例258c之程序，使8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環丙烷羧酸甲基醯胺轉化成1-{5-氯基 -2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環丙烷羧酸甲基醯胺，為白色固體(58毫克，20%)。熔點：211-215℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.72 (m, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.09 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 475.20 (M+H).
實例1197. 1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環丙烷羧酸氰基甲基-醯胺
按照類似1196a-d之反應順序，製備1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環丙烷羧酸氰基甲基-醯胺，為白色固體(86毫克，46%)。熔點：187-189℃;1 H-NMR (CDCl3 )8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.11 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 2.75 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 500.23 (M+H).
實例1198. 1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環丙烷羧酸甲基醯胺
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環丙烷羧酸甲基醯胺轉化成1-{5-氯基-2-[8-甲 氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環丙烷羧酸甲基醯胺，為白色固體(28毫克，19%)。熔點：118-125℃;1 H-NMR (COCl3 )8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.69 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.09 (br s, 2H); LC/MS (ESI+): 502.30 (M+H).
實例1199. 1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環丙烷羧酸氰基甲基-醯胺
按照類似1196a-d之反應順序，製備1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環丙烷羧酸氰基甲基-醯胺，為白色固體(86毫克，46%)。熔點：120-128℃;1 H-NMR (CDCl3 )1H-NMR (CDCl3 )8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.10 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.19 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 527.28 (M+H).
實例1200. 2-{7-[5-氯基-4-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基乙醯胺
按照類似1190之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1186a之方式製成之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)- 胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺，為灰白色固體(69毫克，24%)。熔點：67-76℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.60 (br s, 4H); LC/MS (ESI+): 542.28 (M+H).
實例1201. 2-{2-[3-(2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似1190之程序，使以類似258a、b之方式製成之2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-一氮四圜-1-基-乙酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{2-[3-(2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為灰白色固體(59毫克，30%)。熔點：75-87℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.75 (s, 8H), 2.67 (m, 4H), 2.31 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 600.28 (M+H).
實例1202. 1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸異丙酯
按照類似實例258c之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1196a-c之方式製成之1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊烷羧酸甲基醯胺，轉化成1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸異丙酯，為淡黃褐色固體(123毫克，31%)[作為溶劑使用之異丙醇係置換甲胺]。熔點：65-70℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.93 (h, J=7.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.11 (m ,2H), 1.83 (m, 4H), 1.05 (d, J=7.4 Hz, 6H); LC/MS (ESI+): 559.38 (M+H).
實例1203. 1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺
按照類似1190之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環戊烷羧酸甲基醯胺轉化成1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺，為白色固體(26毫克，7%)。熔點：75-87℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.33 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0 H2 , 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.75 (s, 8H), 2.67 (m, 4H), 2.31 (m, 2H); LC/MS (ESI+): 600.28 (M+H).
實例1204. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
1204a)4-甲氧基-5,7,8,9-四氫-苯并環庚烯-6-酮(2.25克，11.8毫莫耳)，其係根據文獻(Tarnchopmpoo, B.合成 1986 , 785; Taylor, E. C.與Chiang, C.-S.Tetrahedron Lett .1977 , 1827; Hacksell, U.等人J. Med. Chem .1989 , 32, 2311)製成，將其與嗎福啉(1.13毫升，13.0毫莫耳)以三乙醯氧基硼氫化鈉(3.51克，16.6毫莫耳)與醋酸(0.672毫升，11.8毫莫耳)於四氫呋喃(100毫升)中，在室溫下處理3天(Abdel-Magid, A. F.等人J. Org. Chem .1996 , 61, 3849)。然後，濃縮反應混合物，並於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。以水洗滌有機相，於MgSO4 上脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析純化(SiO2 ;MeOH/DCM 0-10%)，獲得4-(4-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉，為白色固體(3.1克，99%)。LC/MS (ESI+): 262.0 (M+H).
1204b)將4-(4-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉(2.00克，7.65毫莫耳)以三氟醋酸酐(5.40毫升，38.3毫莫耳)與硝酸鉀(775毫克，7.66毫莫耳)於乙腈(20毫升，400毫莫耳)中，在0℃下處理3小時。接著，使反應混合物於飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)與二氯甲烷(100毫升)之間作分液處理，並以另外之二氯甲烷(100毫升)萃取水相。使有機物質脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，以獲得黃色油。層析(SiO2 ；梯度溶離-0至5% MeOH: DCM)，獲得4-(4-甲氧基-1-硝基-6,7,8,9- 四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉與4-(4-甲氧基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉之混合物。於120克SiO2 藥筒上藉層析(ISCO)單離所要之異構物；使用醋酸乙酯在二氯甲烷中之0-10-20-30-40-50-55%梯度液，每一步驟5分鐘：4-(4-甲氧基-1-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉(440毫克，19%)，黃色油。LC/MC (ESI+): 307.05 (M+H).
1204c)按照類似258b之程序，使4-(4-甲氧基-1-硝基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基)-嗎福啉轉化成1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺，為淡黃褐色固體(386毫克，99%)。LC/MS (ESI+): 277.07 (M+H).
1204d)按照類似1170之程序，使1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(155毫克，53%)，為白色固體(1:1非對映異構物之混合物)。熔點：139-148℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (br s, 4H), 3.43 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.39 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 539.16 (M+H).
實例1205. 2-(7-{5-氯基-4-[2-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯 基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似1170之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1188a-c之方式製成之{2-[(R)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺，轉化成2-(7-{5-氯基-4-[2-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(87毫克，55%)，為白色固體。熔點：65-79 ℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.30 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 1.85 (m, 3H); LC/MS (ESI+): 630.32 (M+H).
實例1206. 2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似1170之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1188a-c之方式製成之{2-[(S)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺轉化成2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二 甲基-乙醯胺(87毫克，55%)，為白色固體。熔點：78-89℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.31 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.87 (m, 3H); LC/MS (ESI+): 630.32 (M+H).
實例1207. 2-{2-[3-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似1170之程序，使經由類似1196a與258b之反應順序製成之[2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1-二甲基-2-酮基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-{2-[3-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(24毫克，22%)，為白色固體。熔點：93-101℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.35 (br s, 1H), 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.80 (br s, 4H), 1.45 (s, 6H); LC/MS (ESI+): 588.29 (M+H).
實例1208. 2-{7-[5-氯基-4-(6-甲氧基-2-甲胺基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
1208a)按照類似1186a之程序，使3-胺基-6-甲氧基-2-甲胺 基吡啶(Oguchi, M.等人J. Med. Chem .2000 ,43 , 3052)轉化成N(3)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N(2)-甲基-吡啶-2,3-二胺(1.15克，59%)，為紫色固體。
1208b)按照類似1190之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與N(3)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-6-甲氧基-N(2)-甲基-吡啶-2,3-二胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(6-甲氧基-2-甲胺基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺，為白色固體(47毫克，16%)。熔點：191-194℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.60 (q, J=4.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 541.33 (M+H).
實例1209. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲胺基-6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似1190之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與以類似1208a之方式製成之N*3*-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-N*2*-甲基-6-嗎福啉-4-基-吡啶-2,3-二胺轉化成2-{7-[5-氯基-4-(2-甲胺基-6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺，為黃褐色固體(62毫克，19%)。熔點：97-108℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.49 (q, J=4.8 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.61 (m, 6H); LC/MS (ESI+): 596.35 (M+H).
實例1210. 2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似1170之程序，使1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺(49毫克，46%)，為白色固體(外消旋)。熔點：92-104℃;1 H-NMR (CDCl3 )δ 9.42 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.43 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.72 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.49 (dd, J=10.0, 13.4 Hz, 1H), 2.32(表觀t, 10.0 Hz, 1H),2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.40 (m, 1H); LC/MS (ESI+): 587.29 (M+H).
實例1221. 2-[5-氯基-2-(8-酮基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1221a. 2-硝基-6,7-二氫-9H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-8-酮.將三氯醋酸(39克，0.24莫耳)、硫酸(3毫升，0.05莫耳)及6-硝基--4-酮(5.000克，0.026莫耳)合併，並加熱至70℃。慢慢添加疊氮化鈉(3.36克，0.052莫耳)。將所形成之溶液加熱 2小時，傾倒在冰上。標題化合物係以22%產率單離成米黃色固體。95%純度，LCMS: 209.15 (M+1)1 H NMR (400 MHz, DMSO, d6)δ 10.13,(s, 1H), 8.06 (dd, J=1.5 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H).
實例1221b. 7-硝基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧氮七圜烯-5-酮得自實例1221a，為灰白色固體，10%產率，呈>90%純度，熔點=229-230。LCMS: 209.14, NMR (400 MHz, DMSO, d6)δ 8.80 (dd, 1.3 Hz, 1H), 8.70 (bt, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J=1.0 Hz, 9.1 Hz), 1H, 4.51-4.49 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H).
實例1221c. 2-胺基-6,7-二氫-9H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-8-酮.於含有2-硝基-6,7-二氫-9H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-8-酮(0.2克，0.001莫耳)之氫化作用燒瓶中，添加甲醇(20毫升，0.5莫耳)，接著為10% Pd/C(0.02克)。使反應混合物於帕爾裝置中，在20 psi之H2下振盪90分鐘，經過矽藻土過濾，以MeOH洗滌，及在減壓下濃縮，獲得114毫克(70%產率)標題化合物，為淡黃色固體。97%純度，熔點=158-160. LCMS: 179.19 (M+1), NMR (CDCl3 )δ 7.94 (bs, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=2.2 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.58 (bs, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H).
實例1221d. 2-[5-氯基-2-(8-酮基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺於8毫升密封管中，放置2-胺基-6,7-二氫-9H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-8-酮(0.080克，0.45毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(0.16克，0.49毫莫耳)及10-樟腦磺酸(0.11 克，0.49毫莫耳)。添加異丙醇(2毫升，0.03莫耳)。將反應物於120℃下微波40分鐘，以CH2 Cl2 稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使反應混合物藉矽膠層析純化(ISCO胺管柱，在己烷中之0-100% EtOAc)，獲得標題化合物，為黃色固體。LCMS: 457.17 (M+H), HPLC: 95%純度,1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1m), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (bd, 4.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.94 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.81 (t, J=5.6 Hz, 2H).
實例1222. 2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1222a. 7-胺基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧氮七圜烯-5-酮.
使7-硝基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧氮七圜烯-5-酮(得自實例1221a)以類似實例1221c之方式還原，以80%產率獲得標題化合物，為白色固體。純度>95%,熔點=165-168. LCMS: 179.17, NMR (DMSO)8.09 (bt, 1H), 6.80 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 4.98 (bs, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H).
實例1222b. 2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1d之方式，製自7-胺基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧氮七圜烯-5-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，以40%產率獲得標題化合物，為白色固體，熔點=268-269, LCMS 457.24 (M+H), HPLC純度=99%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.43 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.37 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 1H), 6.86 (d, 8.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.83 (d, J=3.5 Hz, 3H).
實例1223. 3-{3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈
實例1223a. 3-(3-胺基-苯基)-丙腈係以類似實例1c之方式，製自3-(3-硝基-苯基)-丙烯腈。標題化合物係以64%產率單離成黃色油，LCMS (147.16 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.13 (dd, J=8.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.71 (bs, 2H), 2.86 (dd, J=7.4 Hz, 7.4 Hz, 2H), 2.60 (dd, J=7.4 Hz, 7.4 Hz, 2H).
實例1223b. 3-[3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-丙腈.將3-(3-胺基-苯基)-丙腈(0.110克，0.000752莫耳)、2,4,5-三氯-嘧啶(0.152克，0.000828莫耳)、碳酸鉀(0.125克，0.90毫莫耳)及DMF(1.0毫升，0.014莫耳)在85℃下加熱90分鐘。將反應混合物以H2 O稀釋，以CH2 Cl2 萃取x3，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。標題化合物係以白色固體單離。熔點=111-112. HPLC純度：95%, LCMS: 295.10 (M+H) 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.21 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7,53-7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, J=7.6 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=7.0 Hz, 7.3 Hz, 2H), 2.67 (dd, J=7.4 Hz, 7.2 Hz, 2H).
實例1223c. 3-{3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈係 以類似實例1d之方式，製自3-[3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-丙腈與8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮。標題化合物係以白色泡沫物單離。純度99% (HPLC). LCMS: 462.50 (M+H). 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.10 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.00-3.55 (m, 2H), 2.97 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H).
實例1224. 2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1224a. 1-乙醯基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮.使2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮(按J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3529-3533製成)(1.00克，5.68毫莫耳)溶於無水乙腈(50毫升)中。添加醋酸酐(587微升，6.25毫莫耳)，並將反應混合物加熱至80℃，歷經16小時。使反應混合物濃縮，以醚研製，及過濾，獲得標題化合物，為米黃色固體(1.063克，86%)。熔點236-239℃;LCMS: m/z=219.30 (M+H+), HPLC(95%純度)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.82 (m, 1H), 7.38 (m, 4H), 4.64 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.69 (s, 3H).
實例1224b. 1-乙醯基-8-硝基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮.於0℃下，將1-乙醯基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮(1.05克，4.82毫莫耳)添加至HNO3/ H2SO4之1/1混合物(20毫升)中。將所形成之溶液在0℃下攪拌3小時，並使其溫熱至室溫，歷經16小時。將反應混合物傾倒在冰上，並以NaOH中和。過濾所形成之沉澱物，及以H2 O洗滌，獲得標題化合物，為淡橘色固體(600毫克，47%)。熔點253-256℃;LCMS: m/z=264.25 (M+H+), HPLC(95%純度)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H).4.65 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.73 (s, 3H).
實例1224c. 1-乙醯基-8-胺基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮係以類似實例1c之方式，製自1-乙醯基-8-硝基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮，為米黃色泡沫物(500毫克，94%)。LCMS: m/z=234.34 (M+H+), HPLC(96%純度)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H)6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.66 (s, 3H).
實例1224d. 2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自1-乙醯基-8-胺基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。以米黃色固體單離。熔點：97-103. HPLC純度：95%, LCMS: 512.28 (M+H)HNMR: CD3OD: 8.16 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 1.78 (s, 3H).
實例1225.{4-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-乙腈
實例1225a.[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-乙腈係以類似實例1223b之方式，製自2,4,5-三氯-嘧啶與4-胺基苯乙酸腈。淡黃色固體(243毫克，38%)，熔點=134-135, HPLC純度：94%, LCMS 279.06 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.59 (s, 1H)8.39 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H).
實例1225b.{4-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-乙腈係以類似實例1d之方式，製自[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-乙腈與8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮。白色固體130毫克(96%)，熔點：163-164, HPLC純度94%, LCMS: 447.25 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.12 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.08-7-11 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H).
實例1226.{4-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
實例1226a.使(4-硝基-苯氧基)-乙腈係以類似實例1221c之方式還原，獲得(4-胺基-苯氧基)-乙腈(0.440克，53%)，為 淡黃色固體。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.57 (bs, 2H).
實例1226b.[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈係以類似實例1223b之方式，製自(4-胺基-苯氧基)-乙腈與2,4,5-三氯-嘧啶。標題產物係以白色固體單離。熔點123-125, LCMS 295.06 (M+H)HPLC純度99%, HNMR CDCl3 : 8.21 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.21 (bs, 1H), 7.06 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H).
實例1226c.{4-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈係以類似實例1221d之方式(120℃，20分鐘)，製自4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈與8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮，為白色固體(96毫克，76%)。熔點133-136, LCMS 463.24 (M+H)HNMR (DMSO)9.35 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 3.80-3.48 (bm, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 4H), 0.94 (t, J=6.8 Hz, 3H).
實例1227. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-羥基-N-甲基-苯甲醯胺
實例1227a.使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(0.100克，0.30毫莫耳)溶於二氯甲烷(20毫升，0.2莫耳)中，並慢慢添加二氯甲烷中之1.00M三溴化硼(2.14毫升)，且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。以H2O使反應混合物淬滅，並分離液層。濾出不溶性黃色固體，溶於MeOH 中，且與CH2 Cl2 層合併。標題產物係以淡黃色固體單離(50毫克，52%)。熔點210-211, LCMS純度=87%, LCMS 313.09 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.79 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.31 (d, J=1 Hz, 1H), 8.21 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 2.67 (d, J=4.5 Hz, 3H).
實例1227b. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-羥基-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺與3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(在實例34b中製備)。標題產物係以白色泡沫物單離(10毫克，15%)，HPLC純度99%。LCMS 497.09 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ: 10.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.20-7.09 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J=5.6 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.02 (a, J=4.8 Hz, 3H), 2.97-2.75 (m, 10H).
實例1228. 2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式(120℃，80分鐘)，製自1-乙醯基-8-胺基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。單離68毫克(34%)，為淡黃色泡沫物。98% HPLC純度,LCMS 526.16 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.15 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69 (bt, 1H), 6.38 (bs, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.3 Hz, 3H).
實例1229.{3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-乙腈
實例1229a(2-胺基-苯基)-乙腈.於氫化作用燒瓶中，添加3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈(0.892克，0.00512莫耳)、甲醇(20毫升，0.5莫耳)及10% Pd/C(10: 90，鈀：碳黑，0.090克)。使反應混合物於20 psi H2下振盪60分鐘。經過矽藻土過濾反應混合物，以MeOH洗滌，在減壓下濃縮，標題化合物係以橘色油單離(791毫克，97%)。
實例1229b[3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-乙腈係以類似實例1223b之方式，製自(3-胺基-苯基)-乙腈與2,4,5-三氯-嘧啶。在矽膠層析(ISCO 40克，在己烷中之0-100% EtOAc)後，標題產物係以米黃色固體單離(144毫克，40%)。91% HPLC純度，熔點=155-157, LCMS 279.11 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.26 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H).
實例1229c.{3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-乙腈係以類似實例1d之方式(120℃，20分鐘)，製自[3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-乙腈與8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮 七圜烯基-2-酮(得自實例358a)。標題化合物係以白色泡沫物單離：99毫克(69%), HPLC純度90%, LCMS: 447.25 (M+H), 1H-NMR (CDCl2 , 400 MHz)δ 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.90-3.50 (bm, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
實例1230.{2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
實例1230a.[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈
於80毫升微波容器中，添加2,4,5-三氯-嘧啶(1.86克，0.01莫耳)、(2-胺基-苯氧基)-乙腈(1.500克，0.01莫耳)及N,N-DIEA(1.96克，0.015莫耳)、異丙醇(20毫升，0.3莫耳)。將反應物於120℃下微波60分鐘。過濾所形成之橘色懸浮液，並以異丙醇洗滌固體，獲得淡粉紅色固體(1.59克，53%)。HPLC純度95%.
實例1230b.{2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈係以類似實例12211d之方式(120℃，20分鐘)，製自[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈與8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮。在矽膠層析(ISCO 12克，在己烷中之0-100% EtOAc)後，標題化合物係以白色泡沫物單離：67毫克(61%)。HPLC純度88%, LCMS 463.24 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ: 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 3.90-3.50 (bm, 2H), 2.71-2.60(m, 2H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3H).
實例1231.{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式(120℃，40分鐘)，製自[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈與乙醯基-8-胺基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮。標題化合物係以灰白色固體單離(70毫克，47%)。熔點233-234, LCMS 492.27 (M+H), HPLC純度98%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.27 (d7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.08 (bt, J=5.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 1.83 (s, 3H).
實例1232. 3-{2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈
實例1232a. 3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈.於攪拌及冰冷卻下，將氫化鈉，礦油中之60%分散液(0.265克)分次添加至氰基甲基膦酸二乙酯(1.17克，6.6毫莫耳)在無水DMF(20毫升，0.2莫耳)中之溶液內。然後，逐滴添加2-硝基苯甲醛(1.00克，6.6毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液，歷經10分鐘。在攪拌 5分鐘後，將反應混合物倒入冰水中，以氯化銨中和，及以醚萃取。使有機溶液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。單離E與Z3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈之混合物(892毫克，合併之產率=77%)。
實例1232b. 3-(2-胺基-苯基)-丙腈係以類似實例1229a之方式，得自3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈。標題產物係以橘色油獲得(295毫克，40%)。
實例1232c. 3-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-丙腈係以類似實例1230a之方式，製自3-(2-胺基-苯基)-丙腈與2,4,5-三氯-嘧啶。標題產物係以灰白色固體單離(554毫克，94%)，熔點：115-116, LCMS 293.10 (M+H), HPLC純度：92%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ:8.24 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.19 (bs, 1H), 2.98 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.2 Hz, 2H).
實例1232d. 3-{2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈係以類似實例1221d之方式(120℃，40分鐘)，製自[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈與8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(得自實例358a)。獲得83毫克(76%)，為白色泡沫物。HPLC純度：90%, LCMS 461.22 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ:8.09 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.05-6.92 (m, 3H), 4.00-3.20 (bm, 2H), 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H).
實例1233. 3-{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式(120℃，40分鐘)，製自[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈與乙醯基-8-胺基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮。獲得82毫克(55%)，為白色泡沫物。HPLC純度：96%, LCMS 490.16 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ:8.10 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 5H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.09 (bt, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.01 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 1.76 (s, 3H).
實例1234. 8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以鮮明黃色固體單離(160毫克，84%)：熔點232-235, HPLC純度95%, LCMS 524 (M+H), HMNR (CDCl3 ): 10.68 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H)6.99 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.94 (m, 7H), 3.30 (m, 4H), 2.41 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.12 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
實例1235. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯 并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺
實例1235a. 7-硝基-1H-3,1-苯并 -2,4-二酮.使2-胺基-4-硝基-苯甲酸(1.00克，0.00549莫耳)溶於THF中。使三光氣(1.63克，0.00549莫耳)溶於THF中，並添加。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮，以H2 O研製，過濾，及溶於丙酮中，獲得淡黃色固體(1.14克，99.8%)。
實例1235b. 2-胺基-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺.使7-硝基-1H-3,1-苯并 -2,4-二酮(1.14克，0.00549莫耳)溶於THF(50毫升，0.6莫耳)中。添加THF中之2M甲胺(10毫升)，且立即形成黃色固體。使反應混合物在減壓下濃縮，以獲得淡橘色固體。
實例1235c. 2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺係以類似實例1223b之方式，製自2-胺基-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺與2,4,5-三氯-嘧啶。產物係以橘色固體單離(711毫克，81%)。熔點241(分解),LCMS 344.10, HPLC純度80%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ:11.72 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (8.6 Hz, 1H), 7.69 (8.5 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.11 (d, J=4.8 Hz, 3H).
實例1235d. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺與7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。產物係以橘黃色固體 單離。88% HPLC純度, LCMS 510.21,熔點247-248, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ:11.19 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.10 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.10 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H).
實例1236. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式(120℃，30分鐘)，製自8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺。產物係以白色泡沫物單離(82毫克，49%)，HPLC純度90%, LCMS 467.24 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.52 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (bs, 1H), 6.67 (bs, 1H), 6.31-6.28 (m, 1H), 6.18-6.16 (m, 1H), 4.26(t, J=7.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 3H), 1.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).
實例1237. 3-{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-1,5-苯并二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-丙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-丙腈與1-乙醯基-8-胺基-2,3,5,6-四氫 -1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮。產物係以淡黃色泡沫物單離(29毫克，19%)。LCMS 506.22 (M+H), HPLC純度：90%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J=11.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.93 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.83 (s, 1H).
實例1238. 3-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-丙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-[2-(2,5二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-丙腈與8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。產物係以灰白色泡沫物單離(96毫克，56%)。95% HPLC純度,LCMS 477.24 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.01 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J=7.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
實例1239. 4-胺基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺 (0.050克，0.1毫莫耳)、鐵(0.03克，0.5毫莫耳)及HCl(2毫升，0.06莫耳)在小玻瓶中合併，並加熱至50℃，歷經30分鐘。發現約50%轉化成所要之產物。再60分鐘後，未發生進一步轉化，且副產物開始形成。將反應混合物以NaOH中和，並以CH2 Cl2 萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。標題化合物係以白色固體獲得(5毫克，10%)，熔點=265(分解),LCMS: 480.23, HPLC純度99%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.01 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.41 (s, 6H).
實例1240.(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈。產物係以灰白色固體單離(298毫克，36%)，熔點=99-100, LCMS 479.23 (M+H), HPLC純度99%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, 8.0 Hz, 1H)7.13-7.72 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 3.56 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 4H), 2.79-2.2.73 (m, 6H).
實例1241. 2-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯 氧基)-乙醯胺
將(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙腈(0.100克，0.2毫莫耳)與NaOH(1毫升，0.05莫耳)(50%溶液)及水(1毫升)在100℃下加熱16小時。自反應混合物過濾所形成之沉澱物。產物係以白色固體單離(20毫克，19%)，熔點=123-125。LCMS 497.22 (M+H), HPLC純度99+%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.66 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.15-2.88 (m, 5H), 2.68 (m, 1H).
實例1242.(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-醋酸
得自實例1231：以白色固體單離(7毫克，7%)，熔點=198-199。LCMS 498.15 (M+H), HPLC純度99+%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ13.20 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 5H), 2.76 (m, 1H).
實例1243. 8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1-乙 基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以白色固體單離(62毫克，55%)。LCMS: 542.20 (M+H), HPLC純度：100%,熔點：202-204. 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.34 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.28-7.27 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 12H), 1.10 (t, J=7.3 Hz, 3H).
實例1244. 4-乙醯胺基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
實例1244a. 4-胺基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺.將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺(0.248克，0.72毫莫耳)、鐵(0.202克，3.62毫莫耳)及HCl(3毫升，0.1莫耳)在50℃下加熱1小時。使反應混合物以NaOH中和，並以CH2 Cl2 萃取。過濾此懸浮液，且以CH2 Cl2 與EtOAc洗滌所形成之固體。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得135毫克(60%)標題化合物。
實例1244b. 4-乙醯胺基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺.將4-胺基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(0.135克，0.000432莫耳)、醋酸酐(0.0428毫升，0.000454莫耳)、THF(5毫升，0.06莫耳)及醋酸(0.024毫升，0.43莫耳)在室溫下攪拌16小時。產物係以白色沉澱物單離(80毫克，52%)。
實例1244c. 4-乙醯胺基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與4-乙醯胺基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色粉末單離，27毫克，35%。熔點>300, LCMS: 522.21 (M+H), HPLC純度100%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 11.60 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J=3.9 Hz, 3H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 2H).
實例1245.(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈
實例1245a.(2-胺基-3-甲基-苯氧基)-乙腈.於1-頸部圓底燒瓶中，添加2-胺基-3-甲基-酚(1.00克，0.00812莫耳)、氯乙腈(0.617毫升，0.00974莫耳)、K2 CO3 (1.35克，9.7毫莫耳)及丙酮(15毫升，0.20莫耳)。將反應混合物在50℃下加熱4小時，過濾，及濃縮，獲得標題產物(670毫克，51%)。LCMS 163 (M+H).
實例1245b.[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-苯氧基]-乙腈係以類似實例1230a之方式，製自(2-胺基-3-甲基-苯氧基)-乙腈與2,4,5-三氯嘧啶。標題產物係以灰白色固體獲得，365毫克，29%。熔點：134-136, LCMS 309.07 (M+H), HPLC純度75%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.20 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
實例1245c.(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-苯氧基]-乙腈。標題化合物係以白色泡沫物單離(60毫克，45%)，LCMS 493.18 (M+H), HPLC純度99%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ:8.04 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.96-6.93,(m, 2H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.55 (dd, J=5.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.75 (dd, J=5.6 Hz, 2H), 2.72-2.67 (m, 6H), 2.28 (s, 3H).
實例1246.{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自1-乙醯基-8-胺基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-苯氧基]-乙腈。產物係以白色固體單離(104毫克，76%)。熔點：210-214, LCMS 506.15 (M+H), HPLC純度97%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.65-9.63 (m, 1H), 8.83-8.85 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
實例1247.{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-苯氧基]-乙腈。產物係以白色固體單離(91毫克，62%)。LCMS 535.20 (M+H),熔點225-228, HPLC純度93%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.70-9.64 (bs, 1H), 9.07-9.03 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.21 (m, 6H).
實例1248. 8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-胺。產物係以白色固體單離(36毫克，32%)。熔點=209-210, LCMS 514.09 (M+H), HPLC純度91%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.39 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.4 Hz,1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.20 (t, J=9.8 Hz, 3H).
實例1249. 5-氯-N(4)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-胺。產物係以白色固體單離(34毫克，31%)。LCMS 504.08 (M+H),熔點184-188, HPLC純度99%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.70 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 5H), 2.92 (s, 3H), 2.98-2.80 (m, 4H).
實例1250. 7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-胺。產物係以白色固體單離(63毫克，58%)。LCMS: 501.11 (M+H), HPLC純度99%,熔點105-109, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 12.01 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.34 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
實例1251. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-2- 基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
實例1251a. 1-氟基-3-異丙基硫基-2-硝基-苯.將1,3-二氟-2-硝基-苯(5.00克，31.4毫莫耳)在乙醇(25毫升，430毫莫耳)中攪拌，並以數份2-丙烷硫醇化鈉(3.08克，31.4毫莫耳)處理，歷經5分鐘。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，在減壓下濃縮，以水稀釋，及以CH2 Cl2 萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得黃色油。
實例1251b. 1-氟基-2-硝基-3-(丙烷-2-磺醯基)-苯.將水中之8M H2O2(4.4毫升)添加至1-氟基-3-異丙基硫基-2-硝基-苯(6.76克，0.031莫耳)在醋酸(10毫升，0.2莫耳)中之溶液內，並將反應物在100℃下加熱16小時。添加另外2.5當量之H2O2。使反應混合物冷卻，並添加至冰中，此時產物沉澱，並藉過濾收集，以水洗滌，及在真空下乾燥。
實例1251c. 2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯胺係以類似實例1c之方式，製自1-氟基-2-硝基-3-(丙烷-2-磺醯基)-苯；以白色固體單離。
實例1251d.(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺.於0℃下，將DMF(10毫升，0.1莫耳)中之2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯胺(3.10克，14毫莫耳)以氫化鈉，礦油中之60%分散液(1.14克)處理，然後添加2,4,5-三氯-嘧啶(1.80毫升，0.0157莫耳)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，然後使其溫熱至室溫，並於室溫下攪拌3小時。以飽和NH4Cl使反應混合物淬滅，產物係以灰白色固體單離：3.24克， 62%。熔點192-193, LCMS 365.97 (M+H), HPLC純度97%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 1.28 (d, J=5.8 Hz, 6H).
實例1251e. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮係以類似實例1251d之方式(120℃，60分鐘)，製自8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。標題化合物係以灰白色固體單離(68毫克，48%)。LCMS 534.13 (M+H), HPLC純度98%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ:8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.38 (dd, J=6.7 Hz, 2H), 2.08 (dd, J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6H).
實例1252. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以白色泡沫物獲得(12毫克，8%)。LCMS 562.18 (M+H), HPLC純度99%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.1 Hz), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.20 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.75-3.65 (bs, 2H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.25 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H).
實例1253. 5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以淡色泡沫物獲得(32毫克，22%)。LCMS: 550.09 (M+H), HPLC純度99%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.11 (d, J=11.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.60.3.56 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.10.-3.00 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 8H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.7 Hz, 6H).
實例1254. 7-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。標題化合物係以灰白色固體單離(69毫克，48%)。LCMS 534.14 (M+H), HPLC純度95%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.96 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 2.35 (dd, J=6.9 Hz, 2H), 2.05 (dd, J=7.3 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H).
實例1255. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以淡灰色固體單離(50毫克，37%)。LCMS 506.11 (M+H), HPLC純度94%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.73 (dd, J=7.1 Hz, 2H), 2.34 (dd, J=7.2 Hz, 2H), 2.20 (dd, J=6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6H).
實例1256. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯甲醯胺
實例1256a. 2-胺基-3-氟-苯甲醯胺.將8-氟基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮(2.00克，0.0110莫耳)在1,4-二氧陸圜(25毫升，0.32莫耳)中之混合物，以氨(20毫升，0.5M，在二氧陸圜中)處理，並溫熱至60℃，歷經2小時(乾冰冷指)。添加另外之氨(20毫升)，並在1小時後，於60℃下蒸發溶劑，獲得標題化合物。
實例1256b. 2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯甲醯胺係以類似實例1230a之方式，製自2-胺基-3-氟-苯甲醯胺與2,4,5-三氯嘧啶。產物係以灰白色固體單離。
實例1256c. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮 七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯甲醯胺.標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯甲醯胺。標題化合物係以苔蘚綠色固體單離(86毫克，69%)。HPLC純度90%, LCMS 443.03 (M+H), HNMR (DMSO)9.92 (bs, 1H), 9.82 (bs, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.30 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 4H).
實例1257. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯甲醯胺。標題化合物係以橘色固體單離(29毫克，21%)。LCMS 487.20 (M+H),熔點128-134, HPLC純度90%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.37 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H).
實例1258. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲醯胺
實例1258a. 1-氟基-3-甲硫基-2-硝基-苯係以類似實例1251a之方式，製自1,3-二氟硝基苯與甲硫醇鈉(1.513克，26%)。
實例1258b. 1-氟基-3-甲烷磺醯基-2-硝基-苯係以類似實例1251b之方式，製自1-氟基-3-甲硫基-2-硝基-苯(1.449克，82%)。
實例1258c. 2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯胺係以類似實例1251c之方式，製自1-氟基-3-甲烷磺醯基-2-硝基-苯(1.26克，99%)。
實例1258d.(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-胺係以類似實例1251d之方式，製自2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯胺與2,4,5-三氯嘧啶，以獲得橘色固體(1.38克，62%)。熔點212-215, HPLC純度95%, LCMS 338 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 3.01 (s, 3H).
實例1258e. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-胺。產物係以白色固體單離(64毫克，48%)。熔點197-199, LCMS 506.10 (M+H), HPLC純度95%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
實例1259. 8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一 氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-胺。產物係以白色固體單離(32毫克，22%)。熔點=217-218, LCMS: 534.09 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ (8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 4H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.75-3.73 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
實例1260. 7-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-胺。產物係以白色固體單離(35毫克，26%)。熔點178-180, LCMS 506.06 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.30 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.92-1.89 (s, 2H), 1.20 (s, 6H).
實例1261. 8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2- 氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-胺。產物係以灰白色固體單離(52毫克，41%)。熔點=242-245, LCMS 478.05 (M+H), HPLC純度93%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.50 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 4H).
實例1262. 5-氯-N(4)-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-胺。產物係以白色泡沫物單離(35毫克，25%)，HPLC純度99%, LCMS 522.17 (M+H), 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 8.14 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.89 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.85-2.69 (m, 10H).
實例1263. 3-({2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈
1263a)3-[(3-氟基-2-硝基-苯基)-甲基-胺基]-丙腈.將1,3-二氟-2-硝基-苯(3.55克，0.0223莫耳)、3-甲胺基-丙腈(1.88克，0.0223莫耳)、K2 CO3 (3.39克，0.0245莫耳)及DMF(40毫升，0.4莫耳)在50℃下加熱72小時。
1263b)3-[(2-胺基-3-氟苯基)-甲基-胺基]-丙腈係以類似實 例1221c之方式，製自3-[(3-氟基-2-硝基-苯基)-甲基-胺基]-丙腈，獲得淡橘色油(2.81克，79%)。LCMS 194.16 (M+H).
1263c)3-{[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟苯基]-甲基-胺基}-丙腈係以類似實例1251d之方式，製自3-[(2-胺基-3-氟苯基)-甲基-胺基]-丙腈與2,4,5-三氯嘧啶，而得標題化合物，為灰白色固體。熔點109-111. HPLC 95%純度，LCMS 342.05 (M+H). 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.22 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 3.27 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.53 (t, J=6.7 Hz, 2H).
1263d)3-({2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈係以類似實例1221d之方式，製自3-{[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟苯基]-甲基-胺基}-丙腈與8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。產物係以白色凍乾物單離(27毫克，36%)。HPLC純度99%, LCMS 510.15 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 12.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 3.29 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.53 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.37 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H).
實例1264. 3-({2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-{[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟苯基]-甲基-胺基}-丙腈與8-胺基-1-乙 基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。標題化合物係以白色凍乾物單離(82毫克，61%)。HPLC 99%純度,LCMS 538.20 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 12.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.26 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.52(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3H).
實例1265. 3-({2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-{[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟苯基]-甲基-胺基}-丙腈與3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。標題化合物係以灰白色凍乾物單離(56毫克，43%)。99%純度,LCMS 526.21 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 12.20 (bs, 1H), 11.8 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.99-2.83 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.50 (t, J=6.3 Hz, 2H).
實例1266. 3-({2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-{[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟苯基]-甲基-胺基}-丙腈與87-胺基-5,5- 二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。標題化合物係以白色凍乾物單離(67毫克，53%)。99%純度,LCMS (510.19 M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 12.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H),3.28 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.06 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
實例1267. 3-({2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-{[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟苯基]-甲基-胺基}-丙腈與7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。標題化合物係以白色凍乾物單離(40毫克，33%)。99%純度,LCMS (510.19 M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 12.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.28 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.06 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
實例1268. 2-[5-氯基-2-(4-酮基-4,5-二氫-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1268a. 4-硝基-2-吡咯-1-基-酚.將呋喃四氫-2,5-二甲氧基-(4.72克，0.0357莫耳)逐滴添加至醋酸(200毫升，3莫耳)中之2-胺基-4-硝基酚(5.00克，0.0324莫耳)內，並將反應混合物加熱至100℃，歷經3小時。使反應混合物濃縮，溶於EtOAc中，以飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。產物係以淡黃色油獲得(4.51克，68%)。
實例1268b.(4-硝基-2-吡咯-1-基-苯氧基)-醋酸乙酯.將4-硝基-2-吡咯-1-基-酚(13.39克，0.066莫耳)、K2 CO3 (10.9克，0.08莫耳)、丙酮(400毫升，5莫耳)及溴醋酸乙酯(8.00毫升，0.07莫耳)在室溫下攪拌5小時。過濾反應混合物，及濃縮成黃色油，其會固化。將所形成之殘留物在高真空迴轉式蒸發器下加熱至60℃，以移除殘留溴醋酸乙酯。回收15.36克(81%)黃色固體。
實例1268c.(4-硝基-2-吡咯-1-基-苯氧基)-醋酸.將(4-硝基-2-吡咯-1-基-苯氧基)-醋酸乙酯(15克，0.052莫耳)、THF(100毫升，1莫耳)及氫氧化鈉(10毫升，0.5莫耳)在室溫下攪拌6小時。使反應混合物濃縮，以H2 O稀釋，並以EtOAc洗滌。中和水層，且以EtOAc萃取。將有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得10.92克(80%)黃色油，其係於靜置時固化。
實例1268d. 9-硝基-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-4-酮.將PC15(1.30克，6.25毫莫耳)慢慢添加至CH2 Cl2 (40毫升，0.6莫耳)中之(4-硝基-2-吡咯-1-基-苯氧基)-醋酸(1.5克，5.7毫莫耳)內，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物傾倒於碎冰上，以1N NaOH鹼化，及以CH2 Cl2 萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。LCMS 245.10 (M+H).
實例1268e. 9-胺基-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-4-酮與6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺係以類似實例1221c之方式，製自9-硝基 -6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-4-酮。9-胺基-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-4-酮(100毫克，37%)=灰白色固體，熔點=160-162, HPLC純度96%, LCMS 215.16 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 7.53 (s, 1H), 7.11 (t, J=1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.52-6.49 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.60 (s, 2H). 6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺(130毫克，52%)=灰白色固體，熔點=108-110, HPLC純度95%, LCMS 201 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 6.95 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 6.15-6.13 (m, 2H), 5.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H).
實例1268f. 2-[5-氯基-2-(4-酮基-4,5-二氫-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1223c之方式，製自9-胺基-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-4-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃褐色沉澱物獲得。熔點223-225(分解)LCMS 493.09 (M+H), HPLC純度95%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)Δ 9.56 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.53 (d, J=2.5 H, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.73 (d, J=4.5 Hz, 3H).
實例1269. 2-[5-氯基-2-(6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1223c之方式，製自6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃褐色固體獲得。LCMS 479.10 (M+H), HPLC 純度99%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.38 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.52 (bd, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.06 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.73 (d, J=4.3 Hz, 3H).
實例1270. 2-[5-氯基-2-(6,6-二甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1270a.(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯.將8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(3.90克，0.0191莫耳)、二碳酸二-第三-丁酯(5.26毫升，0.0229莫耳)、三乙胺(3.19毫升，0.0229莫耳)及DMF(330毫升，4.3莫耳)在室溫下攪拌72小時。使反應混合物濃縮，以水洗滌x3，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。回收標題化合物，為白色固體(1.90克，33%)。
實例1270b.(5,5-二甲基-2-硫酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯.將(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯(1.90克，0.00624莫耳)、THF(100毫升，1莫耳)及2,4-雙(4-甲氧苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4-二硫二磷四圜(2.58克，6.4毫莫耳)於室溫下攪拌16小時。標題化合物係以白色固體獲得(1.54克，77%)，LCMS 321.21 (M+H)。
實例1270c.將(5,5-二甲基-2-甲硫基-4,5-二氫-3H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯(5,5-二甲基-2-硫酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基)-胺甲基酸第三-丁 酯(1.54克，0.00480莫耳)、碘化甲烷(0.314毫升，0.00505莫耳)、碳酸鉀(0.730克，0.00529莫耳)及丙酮(100毫升，2莫耳)於室溫下攪拌48小時。標題化合物係以透明油單離(1.281克，80%)。
實例1270d.[2-(2,2-二甲氧基-乙胺基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-3H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-胺甲基酸第三-丁酯.將(5,5-二甲基-2-甲硫基-4,5-二氫-3H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯(1.281克，3.8毫莫耳)、胺基乙醛二甲基縮醛(0.542毫升，5毫莫耳)及EtOH(100毫升，2莫耳)加熱至回流，歷經2小時，並於室溫下攪拌72小時。LCMS 392 (M+H).
實例1270e. 6,6-二甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺.於[2-(2,2-二甲氧基-乙胺基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-3H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-胺甲基酸第三-丁酯之上述溶液中，添加濃HCl(25毫升)，並於80℃下持續加熱16小時。產物LCMS=228.20 (M+H).
實例1270f. 2-[5-氯基-2-(6,6-二甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1223c之方式，製自6,6-二甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(64毫克，42%)。LCMS 506.22 (M+H), HPLC純度99%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.69 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.74 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.15 (m, 2H).
實例1271. 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1271a. 3-碘基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮.使二氯甲烷(54毫升，0.84莫耳)中之5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(4.00克，0.0171莫耳)冷卻至0℃，以TMEDA(7.73毫升，0.05莫耳)處理，然後以TMSI(7.29毫升，0.05莫耳)逐滴處理。將混合物在0℃下攪拌60分鐘，接著以一份添加固體碘(6.50克，0.0256莫耳)，並將混合物於0℃下攪拌60分鐘。以10% Na2S2O3使反應淬滅。標題化合物係以米黃色固體單離(5.43克，88%)。LCMS 361 (M+H).
實例1271b. 3-疊氮基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮.將3-碘基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(5.367克，0.015莫耳)、疊氮化鈉(6.49克，0.1莫耳)及DMF(100毫升，2莫耳)在室溫下攪拌2小時。以H2O稀釋反應混合物，並過濾所形成之米黃色沉澱物。
實例1271c. 3-胺基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮.將3-疊氮基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(3.10克，10.3毫莫耳)、三苯膦樹脂(12克，11.55毫莫耳)、THF(120毫升，1400毫莫耳)及水(0.9毫升，50毫莫耳)合併，並於室溫下攪拌16小時。 過濾反應混合物。產物係以米黃色固體單離(HPLC純度>98%)。
實例1271d. N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺.將3-胺基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(4.10克，0.0164莫耳)、二氯甲烷(200毫升，3莫耳)、吡啶(3.99毫升，0.0493莫耳)及三氟醋酸酐(3.48毫升，0.0247莫耳)於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以10%檸檬酸洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。產物係以灰白色固體單離。
實例1271e. N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺係以類似實例1224c之方式，製自N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺。LCMS 316.15 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.22,(s, 1H), 7.59 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=1.0 Hz, 8.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 1.92 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
實例1271f. 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(73毫克，25%)。HPLC純度99%, LCMS 594.24 (M+H), HNMR (DMSO)9.73 (s, 1H), 9.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 2.73 (d, J=4.2 Hz, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
實例1272. 2-[2-(3-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
合併2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(355毫克，0.000598莫耳)、甲醇中之1M NH4 OH(2毫升)及THF(50毫升，0.6莫耳)。添加2毫升50% NaOH，並攪拌2小時。產物係以白色固體單離(244毫克，82%)。LCMS 498.22 (M+H), HPLC純度94%, 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.90 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (bs, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.93 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
實例1273. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
實例1273a. (2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-甲氧基-苯基)-胺係以類似實例1230a之方式，製自2,4,5-三氯-嘧啶與2-氟基-6-甲氧基苯胺。標題產物係以灰白色固體獲得(3.80克， 62%)。熔點=133-135. LCMS 289.03 (M+H), HPLC純度=94%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).
實例1273b. 2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-酚.於1頸圓底燒瓶中，添加(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-甲氧基-苯基)-胺(3.676克，0.013莫耳)與CH2 Cl2 (54毫升，0.85莫耳)。使反應混合物冷卻至-78℃，並逐滴添加CH2 Cl2 中之1.00M BBr3 (51.0毫升)。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌6小時，及以H2 O使反應淬滅。標題化合物係以灰白色固體獲得(3.497克，81%)。HPLC純度99%, LCMS 274.08 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 10.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 2H).
實例1273c.(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基]-胺.於2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-酚(0.250克，0.912毫莫耳)、3-羥基THF(88.5微升，1.09毫莫耳)及三苯膦(0.383克，1.46毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升，200毫莫耳)中之已在冰浴上冷卻至0℃之懸浮液內，慢慢添加偶氮二羧酸二-第三-丁酯(0.336克)，歷經16小時。標題化合物係以白色泡沫物單離(207毫克，66%)。LCMS 344.05 (M+H), HPLC純度97.5%, HNMR CDCl3 :8.21 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.87 (dd, J=8.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.98 (bt, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H).
實例1273d. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2- 酮係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基]-胺。標題化合物係以白色固體單離(66毫克，51%)。LCMS 485.09 (M+H), HPLC純度99%. 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (dd, J=9.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.90-3.86 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 4H), 2.35-2.29 (m, 3H), 2.28-2.21 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H).
實例1274. 5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基]-胺。標題化合物係以白色固體單離(60毫克，42%)。HPLC純度99%, LCMS =528.17 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.79 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.87-3.80 (m, 8H), 3.45-3.40 (m, 7H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.22-2.10 m, 1H).
實例1275. 5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
實例1275a.(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-胺係以類似實例1273c之方式，製自2-(2,5-二氯 -嘧啶-4-基胺基)-3-氟-酚與(四氫-呋喃-3-基)-甲醇。標題化合物係以白色固體單離(270毫克，83%)。熔點=115-116,純度=96%, LCMS 358.48 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.20 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 3H), 3.63-3.58 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H).
實例1275b. 5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-胺。標題化合物係以白色固體單離(90毫克，62%)。HPLC純度=99%, LCMS=542.21 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.63 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 6H), 3.41-3.23 (m, 7H), 3.12-2.82 (m, 6H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 1H).
實例1276. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-胺。標題化合物係以白 色固體單離(65毫克，49%)。HPLC純度=94%, LCMS=498.20 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.47 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 3H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 1H).
實例1277. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1277a. 2-胺基-3,5-二氟-苯甲酸係以類似實例1224c之方式，製自3,5-二氟-2-硝基-苯甲酸。標題化合物係以灰白色固體單離(1.70克，99%)，LCMS 174.02 (M+H).
實例1277b. 2-胺基-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺.使2-胺基-3,5-二氟-苯甲酸(1.70克，0.01莫耳)溶於THF(100毫升，1莫耳)中。使三光氣(2.91克，0.01莫耳)溶於THF(10毫升)中，並添加。將所形成之溶液在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物，並使所形成之殘留物在H2O中音振。過濾灰白色沉澱物，溶於丙酮中，及在減壓下濃縮。使所形成之固體溶於THF中，並添加THF中之2M甲胺(15毫升)。立即形成白色沉澱物。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。標題化合物係以白色固體單離(1.099克，60%)，LCMS=187 (M+H).
實例1277c. 2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺.於2-胺基-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺(1.099克，0.006莫耳)與NMP(6毫升，0.06莫耳)之溶液中，添加DIEA(1.23 毫升，7.8毫莫耳)，接著為2,4,5-三氯-嘧啶(0.812毫升，7.1毫莫耳)，並將反應混合物在100℃下加熱16小時。標題化合物係以灰白色固體單離(1.10克，56%)，熔點=220-221, HPLC純度=95%, LCMS=333.38 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.94 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 2.99 (s, 3H).
實例1277d. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(91毫克，58%)。HPLC純度99%, LCMS 517.14 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)Δ 9.66 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95 (8.1 Hz, 1H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.408 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H).
實例1278. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以米黃色固體單離(136毫克，82%)。熔點=250-252(分解),HPLC純度=93%, LCMS=473.14 (M+H), HNMR (DMSO), 9.54 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.72 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 4H).
實例1279. 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(67毫克，24%)，LCMS 564.12 (M-C3NH4), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.71 (bs, 1H), 9.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 9.43 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.93 (bt, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.26-4.22 (m, 4H), 4.03-3.99 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
實例1280. 2-[2-(3-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1272之方式，製自2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(19毫克，70%), LCMS 522.21 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.58 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 1H), 1.29 (s, 3H).
實例1281. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
實例1281a.(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-胺係以類似實例1273c之方式，製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-酚與四氫-哌喃-4-醇。標題化合物係以白色固體獲得(274毫克，84%)。HPLC純度97%, LCMS 360.09 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.22 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 3H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H).
實例1281b. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-胺。標題化合物係以白色固體單離(80毫克，60%)。HPLC純度99%, LCMS 498.21 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)Δ 9.47 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.603.56(m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H).
實例1282. 5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基1-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-胺。標題化合物係以白色固體單離(70毫克，48%)。LCMS 542.26 (M+H), HPLC純度99%, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.71 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.15-2.85 (m, 6H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H).
實例1283. 8-{4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基胺基]-5-氯-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
實例1283a.[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基]-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺係以類似實例1283c之方式，製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-酚與3-苄氧基-丙-1-醇。標題化合物係以白色泡沫物單離(247毫克，46%)。HPLC純度=95%. LCMS 424.13 (M+H), HNMR 8.15 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.36-6.32 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H)
實例1283b. 8-{4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基胺基]-5-氯 基嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮係以類似實例1221d之方式，製自[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基]-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺與8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。標題化合物係以白色固體單離(25毫克，17%)，HPLC 99%純度，LCMS: 564.25 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.41 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.98-6.89 (m, 3H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 4H), 2.00-1.81 (m, 2H).
實例1284. N(4)-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基]-5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例1221d之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基]-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。標題化合物係以白色固體單離，HPLC純度99%，LCMS 516.27(M-苄基)，1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.63 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 3H), 7.14-7.12 (d, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 7H), 3.20-2.90 (m, 6H), 1.85-1.81 (m, 2H).
實例1285. 2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1285a. 2-二甲胺基-N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醯胺.將二甲胺基-醋酸(0.124克，1.20毫莫耳)、EDCI(0.461克，2.41毫莫耳)、HOBT(0.276克，2.05毫莫耳)及DMF(1.00毫升，12.9毫莫耳)於室溫下攪拌30分鐘。接著添加TEA(0.235毫升，1.68毫莫耳)與3-胺基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(0.300克，1.20毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，以醚稀釋，並以水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及於減壓下濃縮。標題化合物係以白色固體單離(80毫克，20%)。
實例1285b. N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-二甲胺基-乙醯胺係以類似實例1221c之方式，製自2-二甲胺基-N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醯胺(64毫克，88%)。LCMS 305 (M+H).
實例1285c. 2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-二甲胺基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(55毫克，45%)。LCMS 585.30 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.67 (bs, 2H), 9.42 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.74 (d, J=4.1 Hz, 6H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
實例1286. 8-[5-氯基-4-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮
實例1286a. 4-(3,5-二氟-2-硝基-苯基)-嗎福啉.將1,3,5-三氟-2-硝基-苯(5.30克，29.9毫莫耳)與K2 CO3 (4.96克，35.9毫莫耳)在DMSO(40.0毫升，564毫莫耳)中混合，並添加嗎福啉(2.74毫升，31.4毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌48小時，以EtOAc稀釋，並以水洗滌兩次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。標題化合物係以黃色油單離(4.26克，58%)。LCMS (m/e)245 (M+H); 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.67-6.58 (m, 2H), 3.80 (t, 4H, J=4.2 Hz), 3.06 (t, 4H, J=4.2 Hz), 19F-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ-102,-118.亦在此反應中獲得4-(3,5-二氟-4-硝基-苯基)-嗎福啉，為黃色固體(2.85克，39%)。熔點=112-114℃;LCMS (m/e)245 (M+H); 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.45-6.37 (m, 2H), 3.86 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.33 (t, 4H, J=4.5 Hz); 19F-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ-115.
實例1286b. 2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯胺係以類似實例1c之方式，製自4-(3,5-二氟-2-硝基-苯基)-嗎福啉。標題化合物係以紫色固體獲得(680毫克，99%)。
實例1286c.(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基)-胺係以類似實例1230a之方式，製自2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯胺與2,4,5-三氯嘧啶。標題化合物係以灰白色泡沫物 單離(337毫克，57%)，HPLC 97%純度,LCMS 363.10 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.23 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.64 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.79-3.77 (m, 4H), 2.90-2.87 (m, 4H).
實例1286d. 8-[5-氯基-4-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮係以類似實例1221d之方式，製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基)-胺與8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。標題化合物係以白色固體單離(58毫克，38%)，HPLC 99%純度,LCMS 503.22 (M+H), HNMR (DMSO)9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.52 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 4H).
實例1287. 5-氯-N(4)-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基)-胺與3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。標題化合物係以白色固體單離(80毫克，48%)，HPLC 99%純度,LCMS 547.26 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (10.9 Hz, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-2.87 (m, 10H).
實例1288. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-3-馬福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1288a. 5,5-二甲基-3-嗎福啉-4-基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮.使嗎福啉(0.0726毫升，0.000833莫耳)溶於DMF(45毫升，0.58莫耳)中，及冷卻至0℃，並於此溶液中添加氫化鈉，在礦油中之60%分散液(40.0毫克)。將此混合物攪拌30分鐘，接著添加3-碘基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(300毫克，0.0008莫耳)。使反應物溫熱至室溫，歷經16小時。藉由添加冰與水使反應淬滅，於水與EtOAc之間作分液處理，以30毫升液份之EtOAc萃取3x，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮(87毫克，30%)。LCMS 320 (M+H)
實例1288b. 8-胺基-5,5-二甲基-3-嗎福啉-4-基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮係以類似實例1221c之方式，製自5,5-二甲基-3-嗎福啉-4-基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(19毫克，24%)。LCMS 290 (M+H).
實例1288c. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-5,5-二甲基-3-嗎福啉-4-基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以黃色物質單離(5毫克，10%)，HPLC純度=99%, LCMS 570 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.32 (s, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (bs, 1H)6.73-6.71 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 8H), 2.72 (d, J=4.0 Hz, 3H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
實例1289. 2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1289a. N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醯胺係以類似實例1271d之方式，製自3-胺基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與醋酸酐，為白色固體(420毫克，90%)。HPLC 99%純度,HNMR (DMSO)10.21 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
實例1289b. N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醯胺係以類似實例1c之方式，製自N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醯胺(260毫克，97%)。HPLC純度=90%, LCMS (262 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.59 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.32 (bs, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
實例1289c. 2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四 氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(62毫克，43%)。HPLC純度=99%, LCMS 524 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 2.73 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
實例1290. 2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(65毫克，43%)。LCMS 566 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.50 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.00 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
實例1291. 3-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫 -1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醯胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺。標題化合物係以褐色固體單離(51毫克，36%)。熔點=205-210, LCMS 530 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 11.70 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 2.78 (d, J=4.1 Hz, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
實例1292. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1292a. N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺係以類似實例1271d之方式，製自3-胺基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與甲氧基氯化乙醯(338毫克，66%)。
實例1292b. N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺係以類似實例1221c之方式，製自N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺(白色泡沫物，170毫克，99%)。LCMS 292 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
實例1292c. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(40毫克，38%)。HPLC純度=99%, LCMS=572 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.72 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.73 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
實例1293. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(60毫克，54%)。HPLC 99%純度,LCMS 596 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.69 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.94 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.91 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
實例1294. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙胺基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
實例1294a.(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺.將N-(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺(0.138克，0.43毫莫耳)在THF(10毫升，0.1莫耳)中之溶液，以THF中之1M硼烷-THF複合物(3毫升)處理。將反應混合物於70℃下加熱3小時。藉由緩慢逐滴添加甲醇使反應混合物淬滅，直到所有起泡停止，濃縮，溶於CH2 Cl2 中，及以水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。
實例1294b. N(3)-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯-3,8-二胺係以類似實例1221c之方式，製自(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺。標題化合物係以黃色油獲得(52毫克，75%)。LCMS 264 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
實例1294c. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙胺基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1d之方式，製自N(3)-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯-3,8-二胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(29毫克，27%)，HPLC純度=90%, LCMS 544 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.22 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.73-2.67 (d, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
實例1295.四氫吡咯-1-羧酸{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-醯胺
實例1295a.四氫吡咯-1-羧酸(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-醯胺係以類似實例1271d之方式，製自3-胺基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與四氫吡咯-1-氯化碳醯，為淡黃色固體(256毫克，92%)。LCMS 347 (M+H). HPLC純度99%.
實例1295b.四氫吡咯-1-羧酸(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-醯胺係以類似實例1c之方式，製自四氫吡咯-1-羧酸(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-醯胺(白色固體，140毫克，85%)。LCMS 317 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ: 7.52 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.27 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
實例1295c.四氫吡咯-1-羧酸{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-醯胺係以類似實例1221d之方式，製自四氫吡咯-1-羧酸(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(29毫克，22%)，HPLC純度=94%, LCMS 597 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.47 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 5.92 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 4H), 2.73 (d, J=3.5 Hz, 3H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
實例1296.四氫吡咯-1-羧酸{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自四氫吡咯-1-羧酸(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。標題化合物係以白色固體單離(47毫克，35%)，HPLC純度96%, LCMS 550(M-炔丙基醯胺),1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.48 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.92 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.23-7.20 (d, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
實例1297. 2-{5-氯基-2-[(S)-5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係製自外消旋物質之超臨界流體層析分離。所有光譜數據與實例51f相同。
實例1298. 2-{5-氯基-2-[(R)-5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係製自外消旋物質之超臨界流體層析分離。所有光譜數據與實例51f相同。
實例1299.{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-胺甲基酸甲酯
實例1299a.(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-胺甲基酸甲酯係以類似實例1271d之方式，製自3-胺基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與氯甲酸甲酯。標題化合物為灰白色固體(94毫克，38%)。LCMS 308 (M+H).
實例1299b.(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-胺甲基酸甲酯係以類似實例1221c之方式，製自(5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一 氮七圜烯基-3-基)-胺甲基酸甲酯，為黃色固體(80毫克，94%)，LCMS 278 (M+H)
實例1299c.{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-胺甲基酸甲酯係以類似實例1d之方式，製自(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-胺甲基酸甲酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以淡黃色固體單離(30毫克，19%)。LCMS 558 (M+H), HNMR (DMSO)9.51 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.74 (d, J=3.8 Hz, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
實例1300. 2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基]-胺。標題化合物係以淡黃色固體單離(28毫克，32%)。HPLC純度=99%, LCMS=502.27 (M+H), HNMR (DMSO)9.37 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 5.00 (bt, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.81-1-78 (m, 1H).
實例1301. 2-{5-氯基-2-[4-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
實例1301a. 1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮係以類似實例1224a之方式，製自2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮與三氟醋酸酐(2.21克，72%)。熔點218-219℃;LCMS: m/z=273.24 (M+H+), HPLC(95%純度)；1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.39 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.52 (bs, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.67 (m, 1H).
實例1301b. 8-硝基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮係以類似實例1224b之方式，製自1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮。以淡黃色固體單離(1.53克，60%)。熔點244-246℃;LCMS: m/z=318.25 (M+H+), HPLC(96%純度)；1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.29 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 6.22 (bs, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.74 (m, 1H).
實例1301c. 8-胺基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮係以類似實例1221c之方式，製自8-硝基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮。以灰白色固體單離(200毫克，92%)。熔點225-227℃;LCMS: m/z=288.22 (M+H+), HPLC(88%純度)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.89 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (m, 1H).
實例1301d. 2-{5-氯基-2-[4-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以灰白色固體單離(27毫克，14%)。熔點191-194℃; LCMS: m/z=548.25 (M+H+), HPLC(98%純度),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.69 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.72 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.36 (m, 1H).
實例1302. 2-[5-氯基-2-(4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
使2-{5-氯基-2-[4-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺(23毫克，0.05毫莫耳)溶於1/1 EtOH/30% NaOH(2毫升)中，並在微波中加熱至80℃，歷經10分鐘。使反應混合物中和，以CH2 Cl2 萃取，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物，為灰白色固體(5毫克，26%)，熔點267-268℃;LCMS: m/z=452.30 (M+H+), HPLC(98%純度)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.61 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.72 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.73 (m, 3H), 2.65 (m, 2H).
實例1303. 2-{5-氯基-2-[4-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自8-胺基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺。標題化合物係以黃色固體單離(66毫克，23%)。熔點181-183℃; LCMS: m/z=583.83 (M+H+), HPLC(90%純度)；1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.02 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.55 (m, 1H).
實例1304. 2-[5-氯基-2-(4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似實例1302之方式，製自2-{5-氯基-2-[4-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺，而得灰白色固體(9毫克，19%)。熔點197-198℃;LCMS: m/z=585.85 (M+H+), HPLC(91%純度)；1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.96 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (m, 2H).
實例1305. 2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二 氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1221d之方式，製自1-乙醯基-8-胺基-2,3,5,6-四氫-1H-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-4-酮2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。標題化合物係以米黃色固體單離(27毫克，6%)。熔點223-225℃;LCMS: m/z=494.34 (M+H+), HPLC(83%純度)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.66 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.72 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.31 (m, 5H), 2.89 (m, 1H), 2.81 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.29 (m, 1H).
實例1307. 2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
實例1307a. 2,5-二氯-4-(2-氟基-6-甲氧基-苯氧基)-嘧啶係以類似實例1230a之方式，製自2-氟基-6-甲氧基-酚與2,4,5-三氯嘧啶(1.95克，96%)。LCMS 290 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 8.91 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).
實例1307b. 2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氧基)-3-氟-酚係以類似實例1273b之方式，製自2,5-二氯-4-(2-氟基-6-甲氧基-苯氧基)-嘧啶。標題化合物係以白色固體單離(1.66克，93%)。LCMS 276 (M+H).
實例1307c. 2,5-二氯-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶係以類似實例1273c之方式，製自2-(2,5-二氯-嘧啶 -4-基氧基)-3-氟-酚與3-羥基THF。標題化合物係以黏性白色固體單離。LCMS 347.11 (M+H)
實例1307d. 2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮係以類似實例1221d之方式，製自2,5-二氯-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。標題化合物係以白色固體單離，HPLC純度=99%, LCMS 503.21 (M+H), 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ 9.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 5H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H).
實例1308.{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基}-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-胺
標題化合物係以類似實例1d之方式，製自2,5-二氯-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶與3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。標題化合物係以白色固體單離。HPLC純度=99%, LCMS=531.32 (M+H), 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.00 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.29 (bs, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.86-3.78 (m, 8H), 3.38-3.32 (m, 7H), 2.85-2.81 (m, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H).
實例1311. 7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四 氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似101b之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(46毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-胺(60毫克)反應，獲得7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(29毫克，26%)，為灰白色固體。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.59-6.55 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85-3.81(寬廣m, 2H)3.80 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.65-2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.32(寬廣s, 2H),1.74(寬廣s, 4H),1.22 (t, J=6.1 Hz, 3H); LC/MS實測值(M+H)+=565.98；熔點：186-187℃.
實例1312. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似101b之程序，使7-胺基-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(66毫克)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(78毫克)反應，獲得(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(62毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.50-6.49 (m, 2H), 6.29 (s, 2H), 5.62 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.54 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.28 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 1H); LC/MS實測值(M+H)+=497.18；熔點=179-189℃.
實例1313. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似101b之程序，使7-胺基-8-甲氧基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(93毫克)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺轉化成(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(63毫克)，為灰白色固體。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.29 (s, 2H), 5.53(寬廣s, 1H),5.30(寬廣s, 1H),4.56 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.51 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.32-2.29 (m, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.68 (d, J=9.6 Hz, 1H), 1.34 (s, 6H); LC/MS實測值(M+H)+=511.26；熔點：153-160∘.
實例1314. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似101b之程序，7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(88毫克)與(1S,2S,3R,4R)- 3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(84毫克)，獲得標題化合物，為白色固體103毫克(70%); 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.47 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.54(寬廣s, 1H),5.32(寬廣s, 1H),4.56 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83(寬廣m, 2H),3.09 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.29-2.25 (m, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 6H), 0.91-0.85 (m, 3H); LC/MS：實測值(M+H)+=525.28；熔點：156-166℃.
實例1315. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例112之程序，使用(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(110毫克)，提供標題化合物(78毫克，42%)。實測值(M+H)+=513.23，熔點：105-115∘。NMR係相當於實例112。
實例1316. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例113之程序，使7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(59毫克)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(69毫克)轉化成標題化合物，為灰白色固體(65毫克，57%)。1H-NMR (CDCl3 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50(寬廣s, 1H),6.80-6.77 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.62(寬廣s, 1H),5.45(寬 廣s, 1H),4.47 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 4H), 1.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 2H), 1.60 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.99-0.92 (m, 2H).熔點：145-153℃,LCMS實測值497 (M+H)+.
實例1317. 7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，將7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(51毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺合併，以製備標題化合物(32毫克，32%)，為白色泡沫物。1H-NMR (CDCl3 ): δ 10.24 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J=14.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.28(寬廣s, 2H),2.17-2.09 (m, 1H), 1.27(寬廣s, 2H),1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H).LC/MS：實測值(M+H)+=504.24；熔點：82-85℃.
實例1318. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，使7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(51毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(53毫克)轉化成標題化合物(33毫克，35%)，為白色泡沫物。1H-NMR (CDCl3 ): δ 8.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13-7.09 (1, 2H), 7.01-6.94 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 3H).LC/MS：實測值(M+H)+=468.24；熔點：78-80℃.
實例1319. 7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(75毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(89毫克)轉化成標題化合物，為灰白色固體(66毫克)。1H-NMR (CDCl3 ): δ 10.30 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J=15.7 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.32(寬廣s, 2H),3.15-1.5(寬廣吸收,6H),1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H). LC/MS實測值504.17 (M+H)+；熔點：183-185℃.
實例1320. 2-{7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
按照類似實例113之程序，使2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(47毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(47毫克)轉化成標題化合物(51毫克)，為白色泡沫物。1H-NMR (CDCl3 ): δ 10.16 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.85 (d, J=14.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.20 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.90-2.70(複 雜m, 7H).LC/MS實測值547.18 (M+H)+；熔點：66-67℃；
實例1321. 5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例113之程序，將8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(45毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(50毫克)合併，而得標題化合物(46毫克)，為白色泡沫物。1H-NMR (CDCl3 ): δ 10.16 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.85 (d, J=15.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.91-2.80 (m, 10H). LC/MS：實測值(M+H)+=520.16；熔點：42-50℃.
實例1322. (1R,2R,3S,4S)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例112之程序，使用(1R,2R,3S,4S)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(49毫克)，提供標題化合物(35毫克，42%)。實測值(M+H)+=513.16，熔點：62-70∘。NMR係相當於實例112。
實例1323. 7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，使7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(34毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(44毫克)轉化成標題化合物(40毫克，為 白色固體)。1H-NMR (CDCl3 ): δ 10.29 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.22 t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.30 (s, 6H). LC/MS：實測值(M+H)+=488.22；熔點：136-138℃
實例1324. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例113之程序，使7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(46毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(68毫克)轉化成標題化合物(64毫克，為黃褐色固體)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 9.82 (s, 1H), 8.95(寬廣s, 1H)；8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.91 (s, 3H); 3.5 (s, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.65-2.0(寬廣m, 6H),1.17 (t, 7.1 Hz, 3H); LC/MS：實測值(M+H)+=545.21；熔點：147-153℃.
實例1325. 2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例113之程序，使7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(37.1毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(59毫克)轉化成標題化合物，為白色固體(25毫克)。δ 9.47 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.32(寬廣s, 2H),2.07(寬廣s, 2H),1.27 (s, 6H). LC/MS: (M+H)+實測值=529.16；熔點198-200℃.
實例1326. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例113之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(40毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(59毫克)轉化成標題化合物(18毫克，為白色固體)。1H-NMR (CDCl3 ): δ 9.48 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.40-4.10(寬廣吸收,2H),3.83 (s, 3H), 3.70-2.90(寬廣吸收,2H),2.78 (s, 6H), 2.31-2.00(寬廣吸收,4H),1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H).LC/MS: (M+H)+實測值=545.16；熔點183℃.
實例1327. 7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(37毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(50毫克)，獲得標題化合物(35毫克)，為灰白色固體。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 9.54 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H); 6.73 (s, 1H); 4.10-3.90(寬廣吸收,2H),3.93 (s, 3H); 3.29-3.25 (m, 1H), 2.70-2.40(寬廣吸收,2H),2.28-2.25 (m, 2H), 2.20-2.00(寬廣吸收,2H);1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.16 (t, 7.1 Hz, 3H); LC/MS: (M+H)+實測值544.14；熔點：195-197℃.
實例1328. 7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，獲得標題化合物，為灰白色固體(7.48毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 9.66 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.24-8.21 (m, 2H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 t, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H); 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H); 4.30-4.10(寬廣吸收,2H),3.83 (s, 3H); 3.29-3.25 (m, 1H), 3.10-2.50(寬廣吸收,2H),2.31(寬廣s, 2H),2.20-2.00(寬廣吸收,2H);1.36 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.15 (t, 7.1 Hz, 3H); LC/MS: 2373-294: (M+H)+實測值544.14, 熔點：泡沫物.
實例1329. 7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(35毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(50毫克)，獲得標題化合物，為灰白色固體(22毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 9.65 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.19 (s, 2H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H); 7.14-7.10 (m, 2H); 3.31 (s, 3H); 3.28-3.23 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.03(寬廣s, 2H),1.34 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.27 (s, 6H). LC/MS：實測值528.15 (M+H)+；熔點：195-197℃.
實例1330. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
1330a)使二氯甲烷(12毫升)中之1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(1.0克)冷卻至0℃，並以N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.7毫升)處理，然後以碘基三甲基矽烷(1.6毫升)逐滴處理。在溶液中形成白色沉澱物。將混合物於0℃下攪拌30分鐘，以一份添加固體碘(1.4克)，並將混合物在0℃下攪拌。暗色隨後發生。45分鐘後，以10% Na2S2O3使反應淬滅，以二氯甲烷萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。(+/-)-1-乙基-3-碘基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係以帶橘色固體單離(1.30克，88%)。LC/MS: (M+H)+實測值390.93。取用而未接受純化。
1330b)於燒瓶中，在氮氣下，合併(+/-)-1-乙基-3-碘基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(1.3克)、疊氮化鈉(2.17克)及N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)，並攪拌過夜。於EtOAc/水之間作分液處理。將有機層再以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。於矽藻土上汽提，並藉ISCO層析純化(120克SiO2 ，己烷至EtOAc梯度液)。(+/-)-3- 疊氮基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係以透明油單離(402毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78-3.71(寬廣m, 2H),3.35-3.23(寬廣m, 1H),2.65-2.35(寬廣m, 3H),1.25-1.21 (m, 3H).
1330c)合併(+/-)-3-疊氮基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(280毫克)、三苯膦樹脂(1.0毫莫耳/克裝填量；1.83克)、四氫呋喃(25毫升)及水(0.25毫升)，並在室溫下攪拌過夜。過濾並濃縮。自苯汽提下降，以移除水。(+/-)-3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係以帶橘色油單離(251毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.66(寬廣s, 2H),1.21 (t, J=7.3 Hz, 3H). LC/MS: (M+H)+實測值280.18.
1330d)(+/-)-3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(251毫克)與二氯甲烷(9毫升)，並添加吡啶(0.22毫升)，接著為三氟醋酸酐(0.19毫升)。攪拌10分鐘。於DCM與水之間作分液處理，將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。(+/-)-N-(1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺係以黃色固體單離(310毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.241 (t, J=7.3 Hz, 3H). LC/MS：實測值(M+H)+=376.23.
1330e)按照類似實例31f，接著為實例113之程序，使(+/-)-N-(1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺轉化成(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，單離為白色固體(24毫克)，為非對映異構物之混合物。關於非對映異構吸收峰之數據以"*"表示；若無星號存在，則非對映異構吸收峰係一致。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 8.50 (d, J=9.3 Hz, 1H), *8.45 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), *7.42 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36(寬廣s, 2H),5.62 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), *4.49-4.40 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), *3.85 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.51 (d, J=3.8, 2H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), *2.62-2.55 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.35-1.2 (m, 5H), 0.95-0.82 (m, 2H). (LC/MS: (M+H)+,實測值608.54；熔點：167-176℃.
實例1331與實例1332.(1S,2S,3R,4R)-3-[2-((R)-3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-[2-((S)-3-胺基-1-乙基-6- 甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
合併(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(90毫克)、甲醇中之7M氨(4毫升)及四氫呋喃(2毫升)，在室溫下攪拌，然後在密封管中，於65℃下加熱過夜，接著在密封管中加熱至85℃過夜。濃縮，並溶於MeOH中，供在Gilson系統上藉逆相HPLC純化(5-30% MeCN/H2O)。在濃縮及以甲醇中之MP-碳酸酯自由態鹼化後，單離標題化合物。單離18.31毫克較快速溶離之異構物。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz). 8.14 (t, J=11.1 Hz, 1H), 7.98-8.23 (m, 4H), 7.28-7.10 (m, 2H), 6.32-6.60 (m, 2H), 4.18-4.15 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60-2.80(複雜系列m, 6H),2.45-2.05(複雜系列m, 5H),1.40-1.39 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 3H). LC/MS: m/z實測值512 (M+H)+.較緩慢溶離之異構物31.54毫克：1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz). 8.16-8.11 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.32-6.30 (m, 2H), 4.18-3.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H0, 3.55-2.85(複雜系列m, 6H),2.40-2.07(複雜系列m, 5H),1.42-1.39 (m, 1H), 1.05-0.95 (m, 3H). LC/MS: m/z實測值512 (M+H)+.
實例1333. N-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照類似實例113之程序，將N-(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(163毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(156毫克)合併，而得標題化合物，為灰白色固體(101毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 9.67 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 6H), 1.22 (t, J=6.1 Hz, 3H), LC/MS：實測值(M+H)+=655.57；熔點：245-247℃.
實例1334. N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照類似實例113之程序，N-(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(164毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(160毫克)，獲得標題化合物，為灰白色固體(102毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 9.47 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 3H); LC/MS：實測值(M+H)+=656；熔點：250-51℃
實例1335. N-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照類似實例113之程序，N-(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(193毫克)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(180毫克)，獲得標題化合物，為灰白色固體(92毫克)。非對映異構物之1:1混合物。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 8.29-8.24 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.20-1.20(複雜系列m, 12H);LC/MS：實測值(M+H)+=648；熔點：160-2℃
實例1336. 2-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例1331之程序，使N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺(90毫克)轉化成標題化合物(40毫克)，為白色泡沫物。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 9.48 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.54-2.31 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.62(寬廣s, 2H),1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC/MS：實測值(M+H)+=560.46.
實例1337. 3-胺基-7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例1331之程序，使N-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(85毫克)轉化成標題化合物(35毫克)，為白色泡沫物。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 9.66 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.54-2.31 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 1H), 1.80(寬廣s, 1H),1.36-1.33 (m, 6H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC/MS：實測值(M+H)+=549.46.
實例1338. N-{(1R,2R)-2-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
按照類似實例1331之程序，使N-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺(84毫克)轉化成標題化合物，為白色經凍乾粉末。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO)8.14-8.08 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.10-190 (m, 6H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.50-1.00(複雜系列m, 9H)LC/MS：實測值M+H+=552.
實例1339. 7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，使7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(64毫克)與N(1)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4),N(4)-二甲基-苯-1,4-二胺(77毫克)轉化成標題化合物(82毫克)，為白色固體。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.39-6.37 (m, 2H), 4.31-4.10(寬廣吸收,2H),3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 3.00-1.95(寬廣吸收,6H),1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC/MS：實測值(M+H)+=511.46,熔點：190-193℃；
實例1340. 7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，使7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(55毫克)與N(1)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4),N(4)-二甲基-苯-1,4-二胺(66毫克)轉化成標題化合物(78毫克)，為白色固體。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37-6.35 (m, 2H), 4.35-3.8(寬廣吸收,2H),3.90 (d, J= 7.3 Hz, 6H)2.98 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 3H), 1.6(寬廣s, 2H),1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC/MS：實測值(M+H)+=511.46,熔點：183-185℃
實例1341. N-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照類似實例113之程序，使N-(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(78毫克)與N(1)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4),N(4)-二甲基-苯-1,4-二胺(60毫克)轉化成標題化合物，為灰白色固體(50毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.05-8.04 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.41-6.39 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.29-3.54 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.05-2.98 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC/MS：實測值(M+H)+=622.52,熔點：192-193℃
實例1342. 7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例1331之程序，使7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(59毫克)轉化成標題化合物，為HCl鹽(128毫克)，為黃色固體。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.19-10.15 (m, 1H), 9.19-9.14 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)；熔點：244-63℃.LC/MS：實測值(M+H)+=495.45.
實例1343. 3-胺基-7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例1331之程序，N-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺(40毫克)，獲得標題化合物(21毫克)，為白色泡沫物。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 8.32 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.39 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.52-2.35 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H)LC/MS：實測值(M+H)+526.45.
實例1344與實例1345.(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((R)-1-乙基-6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-乙基-6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
(1344a)將3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(0.8克)、1-溴基-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷(797毫克)及碳酸鉀(879毫克)在乙腈(37毫升)中合併，加熱 至85℃，2天後，添加另一當量之碳酸鉀與0.5當量1-溴基-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷，並持續加熱。以CH2 Cl2 稀釋，過濾，於矽藻土上濃縮物質，及藉ISCO層析純化(120克，SiO2 ，梯度溶離0% MeOH/DCM/至10% MEOH/DCM)，而得1-乙基-6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為橘色固體(334毫克)。1H-NMR (CDCl3 ): 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.73-3.60 (m, 5H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H).
(1344b)按照類似實例103c與實例113之程序，使1-乙基-6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮轉化成標題化合物，使其在Gilson RP-HPLC上純化，並以TFA鹽單離。關於在RP-HPLC上第一個溶離異構物之數據.1H-NMR (DMSO-d6): 8.45(寬廣s, 1H),8.35-8.33 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.21-3.80(複雜系列m, 9H),3.79 (s, 3H), 3.40-2.90(複雜系列m, 8H),2.25-1.99 (m, 3H), 1.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J=6.9 Hz, 3H). LC/MS (M+H)+實測值582.關於在RP-HPLC上第二個溶離異構物之數據.1H-NMR (DMSO-d6): 8.48(寬廣s, 1H),8.35(寬廣s, 1H),8.28 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.24-3.83(複雜系列m, 9H),3.78 (s, 3H), 3.40-2.90(複雜系列m, 8H),2.25-1.99 (m, 3H), 1.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J=6.8 Hz, 3H). LC/MS (M+H)+實測值582.
實例1346與實例1347.(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((R)-3-二甲胺基 -1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例61c之程序，使3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與甲醛轉化成3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，使其按照類似實例103c之程序轉化成7-胺基-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，使其按照類似實例113之程序轉化成標題化合物。關於在RP-HPLC上第一個溶離異構物之數據.1H-NMR (DMSO-d6): 9.76(寬廣s, 1H),8.49-8.38 (m, 2H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.36-6.32 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H).LC/MS (M+H)+實測值540.關於在RP-HPLC上第二個溶離異構物之數據.1H-NMR (DMSO-d6): 9.77(寬廣s, 1H),8.48-8.35 (m, 2H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.36 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC/MS (M+H)+實測值540. LC/MS (M+H)+實測值540.
實例1348. 2-[5-氯基-2-(3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
按照類似實例113之程序，使7-胺基-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(78毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(89毫克)轉化成標題化合物，為黃褐色固體(24毫克)。1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): 9.49 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.65-2.10 (m, 8H), 1.27-1.24 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC/MS實測值(M+H)+=588.21
實例1349. 7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例113之程序，使7-胺基-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(78毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺(78毫克)轉化成標題化合物，為白色泡沫物(13毫克)。1H-NMR (CDCl3 ): 1029 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54-2.10(複雜系列m, 10H),1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC/MS實測值(M+H)+=547.21
實例1350與實例1351.(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(R)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(S)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例1330d-e之程序，使(+/-)-3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與甲氧基氯化乙醯轉化成N-(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺，使其轉化成標題化合物。關於在RP-HPLC上第一個溶離異構物之數據.白色粉末.1H-NMR (CDCl3 ): 8.43 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14-7.12 (,1H), 6.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.37-6.35 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.26 (d, J=9.9 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.66 (d, J=9.9 Hz, 3H), 1.24-1.16 (m, 5H). LC/MS (M+H)+實測值584.23.關於在RP-HPLC上第二個溶離異構物之數據.白色粉末.1H-NMR (CDCl3 ): 8.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.63-2.53 (m, 3H), 2.29 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 5H). LC/MS (M+H)+實測值584.25.
實例1352. N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2-甲氧基-乙醯胺
按照類似實例113之程序，使N-(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺(100毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成標題化合物(10毫克)，為白色粉末。1H-NMR (CDCl3 ): 9.45 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 5H). LC/MS (M+H)+實測值632.22.
實例1353. (1S,2S,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例113之程序，使N-(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺(100毫克)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺轉化成標題化合物(10毫克)，為白色粉末。1H-NMR (CDCl3 ): 10.27 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 5H). LC/MS (M+H)+實測值591.23.
實例1354與1355. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(R)-3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(S)-3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例1330d-e之程序，使(+/-)-3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮二甲胺基-氯化乙醯鹽酸鹽轉化成N-(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-二甲胺基-乙醯胺，使其按照類似實例113之程序轉化成標題化合物，為個別非對映異構物。關於在RP-HPLC上較快速溶離之非對映異構物之數據：1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO)δ 8.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.25-8.44 (br s, 2H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.13-4.32 (m, 3H), 4.02 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.06 (dd, J=14.1 Hz, J=6.3 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS：實測值598.24 (M+1).關於在RP-HPLC上較緩慢溶離之非對映異構物之數據：1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO)δ 8.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.57-8.72 (br s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.13-4.29 (m, 3H), 4.00 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.08 (dd, J=14.4 Hz, J=6.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.03 (t, J=6.8 Hz, 3H). LCMS：實測值598.24 (M+1).
實例1356. N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙醯胺
按照類似實例113之程序，使N-(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-二甲胺基-乙醯胺(50毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成標題化合物，為TFA鹽(24毫克)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO)δ 9.44 (s, 1H), 8.94 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.14-4.30 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS：實測值646.18 (M+1).
實例1357與1358. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(R)-3-(環丙烷羰基- 胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(S)-3-(環丙烷羰基-胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
按照類似實例1330d-e之程序，使(+/-)-3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與環丙烷氯化碳醯轉化成環丙烷羧酸(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-醯胺，使其按照類似實例113之程序轉化成標題化合物，為個別非對映異構物。關於在RP-HPLC上較快速溶離之非對映異構物之數據：1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO)δ 8.50 (br s, 2H), 8.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 3H), 4.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.05 (dd, J=13.7 Hz, J=5.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.07-2.22 (m, 3H), 2.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.55-0.69 (m, 4H). LCMS：實測值581.15 (M+1).關於較緩慢溶離之非對映異構物之數據：1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO)δ 8.90 (br s, 2H), 8.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 3H), 4.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.05 (dd, J=14.0 Hz, J=6.1 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.06-2.22 (m, 3H), 2.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.01 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.53-0.68 (m, 4H). LCMS：實測值581.17 (M+1).
實例1359.環丙烷羧酸{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-醯胺
按照類似實例113之程序，使環丙烷羧酸(7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-醯胺(45毫克)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺轉化成標題化合物(48毫克)。1 H NMR (400 MHz, (CD3 )2 SO)δ 9.41 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.04 (dd, J=13.7 Hz, J=5.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.02 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.56-0.67 (m, 4H). LCMS：實測值629.11 (M+1).
實例1361. 2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例335之方式，製自3-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色固 體單離(56毫克，24%)。LCMS (m/e)567 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.13-6.05 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.93 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.89-2.65 (m, 10H).
實例1362. 3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(120毫克，70%)。LCMS (m/e)501 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.81 (s, 1H), 5.98-5.91 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.96 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 8H), 2.13 (s, 3H).
實例1363. 3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1363a)使8-氟基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮(10.0克，55.2毫莫耳)在0℃下溶於四氫呋喃(200毫升，2000毫莫耳)中。添加四氫呋喃中之2.0M甲胺(41毫升)，並將反應物攪拌2小時。使反應物在減壓下濃縮，並與甲苯(50毫升)共沸。添 加乙醚(200毫升)，及藉過濾移除沉澱物(經由水解作用形成酸副產物)。於減壓下濃縮濾液，並使產物藉矽膠層析純化，使用0-60% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-胺基-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺，為淡黃色固體(9.02克，90%)。熔點=60℃;LCMS (m/e)183 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.11 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 1H), 6.05 (bs, 1H), 5.61 (bs, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J=6.6 Hz).
1363b)於圓底燒瓶中，添加2-胺基-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺(2.00克，11.0毫莫耳)與N-甲基四氫吡咯酮(10毫升，100毫莫耳)。添加N,N-二異丙基乙胺(2.29毫升，13.2毫莫耳)，接著為2,4,5-三氯-嘧啶(1.51毫升，13.2毫莫耳)，並將混合物在100℃下加熱24小時。然後於減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物溶於DCM(50毫升)中，及以水(50毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由胺封端之矽膠層析純化，使用0-70% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑。將產物置於己烷中，並攪拌過夜。過濾混合物，獲得2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺，為黃色固體(1.79克，50%)。熔點=233-234℃;LCMS (m/e)329 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 3H), 6.20-6.10 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J=7.3 Hz).
1363c)3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧 啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(117毫克，66%)。LCMS (m/e)513 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.11-6.03 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.72-2.64 (m, 4H), 1.13 (t, 3H, J=6.2 Hz).
實例1364. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(52毫克，25%)。LCMS (m/e)556 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.57 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.88 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 4H), 1.13 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例1365. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺係以 類似實例308c之方式，製自7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(213毫克，51%)。LCMS (m/e)497 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.15-6.06 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.36 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.08 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.35 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例1366. 2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。產物係以白色固體單離(96毫克，68%)。熔點=251-253℃;LCMS (m/e)511 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.14-6.06 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.18 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例1367. 2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
1367a)使7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯；具有硝酸之化合物(763毫克，2.99毫莫耳)懸浮於乙腈(50.0毫升，957毫莫耳)中，並添加2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(400毫克，3.29毫莫耳)。添加碳酸銫(2.44克，7.48毫莫耳)與碘化銫(77.7毫克，0.299毫莫耳)，並將反應物於回流下加熱3小時。使反應物冷卻至室溫，接著以DCM(50毫升)稀釋，及水(50毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-15% MeOH/DCM之梯度液作為溶離溶劑，獲得N,N-二甲基-2-(7-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺，為橘色固體(778毫克，94%)。熔點=94-96℃;LCMS (m/e)278 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.02-7.97 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J=7.9 Hz), 3.34 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.80-2.73 (m, 4H).
1367b)將N,N-二甲基-2-(7-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺(150毫克，0.541毫莫耳)置於甲醇(10.0毫升，247毫莫耳)中，並添加10%鈀/碳(50%潤濕)(5:45:50，鈀：碳黑：水，15.0毫克)。使反應物於30 psi下氫化1小時，經過矽藻土過濾，然後在減壓下濃縮，獲得2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺，為橘色固體(134毫克，100%)。LCMS (m/e)248 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.88 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.50-6.44 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.870-2.81 (m, 4H), 2.71-2.62 (m, 4H).
1367c)2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3- 氟-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(137毫克，47%)。LCMS (m/e)540 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.90 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.14-6.07 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 4H), 1.14 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例1368. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺係以類似實例308c之方式，製自2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以黃色泡沫物單離(103毫克，45%)。LCMS (m/e)566 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.25 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=9.0 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 4H), 2.76-2.68 (m, 4H).
實例1369. 2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(91毫克，43%)。LCMS (m/e)526 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 4H).
實例1370. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(26毫克，12%)。LCMS (m/e)542 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.06-5.97 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.77 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 4H).
實例1371. 2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺係以類似實例308c之方式，製自2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(88毫克，39%)。LCMS (m/e)550 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.93 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.85 (s, 1H), 5.56-5.35 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 4H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 4H).
實例1372. 2-[5-氯基-2-(3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(117毫克，52%)。LCMS (m/e)526 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.20-6.13 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.87 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 1.15 (t, 3H, J=7.3 Hz).
實例1373. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(53毫克，23%)。LCMS (m/e)528 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.13-6.06 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.88 (d, 3H, J=5.0 Hz), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.80 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 4H).
實例1374. 2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺
2-{7-[5-氯基-4-(1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺 係以類似實例308c之方式，製自2-(7-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(85毫克，44%)。LCMS (m/e)536 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.94 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.86 (s, 1H), 5.47-5.35 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.90 (d, 3H, J=5.0 Hz), 2.81 (s, 3H), 2.78-2.66 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 4H).
實例1375. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基1-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色固體單離(67毫克，32%)。熔點=180-190℃;LCMS (m/e)455 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.35-9.22 (m, 3H), 8.56-8.47 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J=8.3 Hz)7.09 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.72 (d, 3H, J=4.4 Hz), 2.56 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.12-1.97 (m, 4H).
實例1376. 5-氯-N(4)-(2-氯苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
1376a)於圓底燒瓶中，添加鄰-氯苯胺(6.46毫升，39.2毫莫耳)與N-甲基四氫吡咯酮(37.8毫升，392毫莫耳)。添加N,N-二異丙基乙胺(8.19毫升，47.0毫莫耳)，接著為2,4,5-三氯-嘧 啶(5.39毫升，47.0毫莫耳)，並將混合物在100℃下加熱24小時。然後於減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物溶於DCM(150毫升)中，及以水(150毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-12% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得(2-氯苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺，為黃色固體(9.0克，84%)。LCMS (m/e)274 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.54 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H).
1376b)5-氯-N(4)-(2-氯苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2-氯苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(109毫克，52%)。熔點=85-92℃; LCMS (m/e)458 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.47 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 6H).
實例1377. 5-氯-N(4)-環己基-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
1377a)於圓底燒瓶中，添加環己胺(1.0毫升，8.7毫莫耳)與1,4-二氧陸圜(30毫升，380毫莫耳)。添加N,N-二異丙基乙胺(1.83毫升，10.5毫莫耳)，接著為2,4,5-三氯-嘧啶(1.20毫升，10.5毫莫耳)，並將混合物在100℃下加熱過夜，然後於減壓 下濃縮。使殘留物溶於DCM(100毫升)中，且以水(100毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-20% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得環己基-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺，為白色固體(1.87克，87%)。熔點=93-94℃;LCMS (m/e)246 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.01 (s, 1H), 5.45-5.30 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 3H).
1377b)5-氯-N(4)-環己基-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與環己基-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(65毫克，37%)。LCMS (m/e)430 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.87 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.97 (bs, 1H), 5.12 (d, 1H, J=4.9 Hz), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00-2.87 (m, 4H), 2.81-2.65 (m, 6H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.47-1.20 (m, 4H).
實例1378.反式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
1378a)反式-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺係以類似實例之方式304a，製自反式-環己烷-1,4-二胺。產物係以白色固體單離(1.12克，28%)。熔點=193-194℃; LCMS (m/e)339 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.04 (s, 1H), 5.27 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.19 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 3H).
1378b)反式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與反式-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色固體單離(96毫克，53%)。熔點=189-192℃;LCMS (m/e)523 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.90 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.80 (s, 1H), 5.03 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.29 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.57 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 4H), 2.83-2.69 (m, 6H), 2.28-2.16 (m, 4H), 1.53-1.32 (m, 4H).
實例1379.相對-N-((1R,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
1379a)相對-N-[(1R,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺係以類似實例304a之方式，製自環己烷-1,3-二胺。產物係以白色固體單離(1.20克，13%)。熔點=190-194℃;LCMS (m/e)339 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06 (s, 1H), 5.36 (d, 1H,可互換,J=7.0 Hz), 4.44 (d, 1H,可互換,J=5.2 Hz), 4.40-4.27 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.57-1.43 (m, 1H).在此反應中 亦獲得相對-N-[(1S,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺，為白色固體(2.92克，31%)。熔點=165-168℃;LCMS (m/e)339 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.05 (s, 1H), 5.34 (d, 1H,可互換,J=7.6 Hz), 4.32 (d, 1H,可互換,J=7.6 Hz), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.32-1.15 (m, 3H).
1379b)相對-N-((1R,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與相對-N-[(1R,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(113毫克，63%)。LCMS (m/e)523 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.92 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.85 (s, 1H), 5.11 (d, 1H, J=7.4 Hz), 4.37 (d, 1H, J=6.7 Hz), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.81-2.68 (m, 6H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 1H).
實例1380.相對-N-((1S,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
相對-N-((1S,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)- 2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與相對-N-[(1S,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(76毫克，42%)。LCMS (m/e)523 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.82 (s, 1H), 5.07 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.18 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.81-2.67 (m, 6H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.31-1.11 (m, 3H).
實例1381.順式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
1381a)順式-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺係以類似實例304a之方式，製自順式-環己烷-1,4-二胺。產物係以白色固體單離(1.79克，45%)。熔點=205-210℃; LCMS (m/e)339 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06 (s, 1H), 5.45 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.44 (d, 1H, J=6.5 Hz), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 4H), 1.85-1.66 (m, 4H).
1381b)順式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與順式-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(99毫克，55%)。LCMS (m/e)523 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.91 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.78 (s, 1H), 5.18 (d, 1H, J=7.0 Hz), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 6H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 4H).
實例1382.相對-N-((1R,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺
1382a)使相對-N-[(1R,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(400毫克，1.18毫莫耳)溶於丙酮(15.0毫升，204毫莫耳)中，並添加碳酸銫(576毫克，1.77毫莫耳)。15分鐘後，添加溴基乙腈(130微升，1.86毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌4天。LCMS分析顯示反應只已進行至50%完成。添加第二個液份之溴基乙腈(90.4微升，1.30毫莫耳)，並將反應物於45℃下加熱過夜。然後於減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於DCM(30毫升)中，及以水(30毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得相對-N-氰基甲基-N-[(1R,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺，為白色泡沫物(261毫克，58%)。LCMS (m/e)378 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.05 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=7.3 Hz), 4.34-4.07 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 3H), 1.30-1.15 (m, 1H).
1382b)相對-N-((1R,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與相對-N-氰基甲基-N-[(1R,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(113毫克，58%)。LCMS (m/e)562 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.93 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.81 (s, 1H), 5.10 (d, 1H, J=6.6 Hz), 4.30-4.05 (m, 3H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.81-2.66 (m, 6H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 1H).
實例1383. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺
1383a)N-氰基甲基-N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺係以類似實例1382a之方式，製自N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(445毫克，100%)。LCMS (m/e)378 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.05 (s, 1H), 5.67 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.40-4.02 (m, 3H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.94-1.71 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 1H).
1383b)N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-氰基甲基-N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(63毫克，32%)。LCMS (m/e)562 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.89 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J=7.9 Hz), 5.39 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.12-3.63 (m, 4H), 3.56 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.01-2.91 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.84-2.68 (m, 6H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 3H).
實例1384.順式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺
1384a)順式-N-氰基甲基-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺係以類似實例1382a之方式，製自順式-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(68毫克，15%)。LCMS (m/e)378 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.09 (s, 1H), 5.54 (d, 1H, J=5.8 Hz), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 4H).
1384b)順式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與順 式-N-氰基甲基-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(52毫克，54%)。LCMS (m/e)562 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.95 (s, 1H), 5.25 (d, 1H, J=6.0 Hz), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 4H), 2.80-2.67 (m, 6H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.97-1.73 (m, 6H).
實例1385.反式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺
1385a)反式-N-氰基甲基-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基1-甲烷磺醯胺係以類似實例1382a之方式，製自反式-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色固體單離(108毫克，24%)。熔點=220-222℃;LCMS (m/e)378 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06 (s, 1H), 5.27 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.23 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 2H).
1385b)反式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與反式-N-氰基甲基-N-[4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色固體單離(60毫克，40%)。熔點=159-162 ℃;LCMS (m/e)562 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.92 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.81 (s, 1H), 5.03 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.24 (s, 2H), 4.0-3.81 (m, 2H), 3.56 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 6H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 2H).
實例1386.相對-N-((1S,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺
1386a)相對-N-氰基甲基-N-[(1S,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺係以類似實例1382a之方式，製自相對-N-[(1S,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(171毫克，38%)。LCMS (m/e)378 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.06 (s, 1H), 5.38 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.34-4.09 (m, 3H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 3H), 1.31-1.17 (m, 1H).
1386b)相對-N-((1S,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與相對-N-氰基甲基-N-[(1S,3R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以黃褐色泡沫物單離(28毫克，13%)。LCMS (m/e)562 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz); 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.88 (s, 1H), 5.11 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.30-4.05 (m, 3H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.82-2.65 (m, 6H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 3H), 1.34-1.16 (m, 1H).
實例1387. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
1387a)使羧基苯胺甲酐(4.00克，24.5毫莫耳)在0℃下溶於四氫呋喃(100毫升，1.230莫耳)中。添加丙-2-炔基胺(2.52毫升，36.8毫莫耳)，並將反應物攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-50% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-胺基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，為白色固體(4.27克，100%)。熔點=75℃;LCMS (m/e)120 (M-NHCH2CCH);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.35 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.24 (dd, 1H, J=7.3與8.2 Hz),6.73-6.64 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 5.56 (bs, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 2.29 (t, 1H, J=1.5 Hz).
1387b)使2-胺基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(4.20克，24.1毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100毫升，1.290莫耳)中，並添加碳酸鉀(5.00克，36.2毫莫耳)。添加2,4,5-三氯-嘧啶(3.32毫升，28.9毫莫耳)，並將反應物攪拌48小時。在減壓下濃縮反應物，並使殘留物溶於DCM(300毫升)中，及以水(300毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-50% EtOAc/己烷之梯度液作為 溶離溶劑，獲得2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，為淡黃色固體(298毫克，4%)。熔點=188-191℃;LCMS (m/e)321 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.53 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.39 (bs, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 2.34 (t, 1H, J=2.5 Hz).
1387c)2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以白色固體單離(59毫克，34%)。熔點=165-167℃;LCMS (m/e)505 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.91 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.32 (bs, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.56 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 6H), 2.35-2.31 (m, 1H).
實例1388. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以白色固體單離(79毫克，48%)。熔點=193-194 ℃;LCMS (m/e)475 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.97 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.14 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H).
實例1389.{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
1389a)2-胺基-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例1387a之方式，製自羧基苯胺甲酐與N-甲基-2-丙炔-1-胺。產物係以黃色非晶質固體單離(4.62克，100%)。LCMS (m/e)189 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.25-7.15 (m, 2H), 6.77-6.70 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H).
1389b)2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例1387b之方式，製自2-胺基-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺與2,4,5-三氯-嘧啶。產物係以黃色泡沫物單離(958毫克，12%)。LCMS (m/e)335 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.45 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.22 (s, 1H), 7.63-7.30 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 4.53-4.01 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.46-2.24 (m, 1H).
1389c)2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以黃色 泡沫物單離(40毫克，22%)。LCMS (m/e)519 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.94 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.60-7.37 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.90 (s, 1H), 4.50-4.00 (m, 2H), 3.56(t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.17 (bs, 3H), 2.95-2.84 (m, 4H), 2.79-2.68 (m, 6H), 2.40-2.28 (m, 1H).
實例1390.[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以黃色薄膜單離(19毫克，15%)。LCMS (m/e)489 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.99 (bs, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.61-7.32 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.97 (s, 1H), 4.51-3.99 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (bs, 3H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H).
實例1391.氯-N(2)-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
1391a)使1,3-二氟-丙-2-醇(0.697毫升，9.00毫莫耳)與吡啶(0.910毫升，11.2毫莫耳)在乙腈(42.3毫升，810毫莫耳)中之混合物在0℃下冷卻，並逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.59毫 升，9.45毫莫耳)。將混合物攪拌30分鐘，然後添加碳酸鉀(1.24克，9.00毫莫耳)與7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(1.00克，4.50毫莫耳)。將反應物於50℃下加熱過夜，接著冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於DCM(75毫升)中，且以水(75毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯，為黃色非晶質固體(679毫克，50%)。LCMS (m/e)301 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.67 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.29-3.11 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 6H).
1391b)使3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-7-甲氧基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯(670毫克，2.23毫莫耳)溶於甲醇(40.0毫升，987毫莫耳)中，並添加10%鈀/碳(50%潤濕)(5:45:50，鈀：碳黑：水，240毫克)。使反應物於35 psi下氫化1小時。經過矽藻土過濾反應物，及在減壓下濃縮，獲得3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺，為綠色油(603毫克，100%)。LCMS (m/e)271 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.75-4.66 (m, 2H), 4.64-4.54 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (bs, 2H), 3.27-3.09 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 8H).
1391c)5-氯-N(2)-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎 福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺。產物係以白色泡沫物單離(60毫克，30%)。LCMS (m/e)589 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.29 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.52 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.75-4.67 (m, 2H), 4.63-4.56 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.2-3.10 (m, 5H), 2.93-2.79 (m, 8H).
實例1392.((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(140毫克，66%)。LCMS (m/e)573 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.34 (d, 1H, J=7.3 Hz), 5.24 (d, 1H, J=7.0 Hz), 4.77-4.64 (m, 2H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31-3.10 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 4H).
實例1393.{5-氯基-2-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以白色泡沫物單離(60毫克，60%)。LCMS (m/e)581 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.35 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 2H), 4.64-4.57 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 6H), 2.76 (s, 6H), 2.75-2.70 (m, 2H).
實例1394.氯-N(2)-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
5-氯-N(2)-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以白色泡沫物單離(95毫克，44%)。LCMS (m/e)580 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.52 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.76-4.66 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.33-3.10 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 6H), 2.79-2.69 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
實例1395.{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯
1395a)2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯甲酸乙酯係以類似實例308b之方式，製自2-胺基-苯甲酸乙酯與2,4,5-三氯-嘧啶。產物係以白色固體單離(2.28克，27%)。熔點=156-157℃;LCMS (m/e)312 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.68 (bs, 1H), 8.91 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 4.45 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.46 (t, 3H, J=7.1 Hz).
1395b)使3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(1.00克，4.54毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯甲酸乙酯(1.29克，4.13毫莫耳)溶於乙醇(40.00毫升，685毫莫耳)中，並添加10-樟腦磺酸(1.15克，4.95毫莫耳)。將反應物於300瓦特，120℃下微波40分鐘，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於DCM(100毫升)中，並以飽和NaHCO3 (100毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由胺封端之矽膠層析純化，使用0-40% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯，為黃色固體(1.22克，60%)。熔點=78-80℃; LCMS (m/e)496 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.16 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.45 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.0-2.88 (m, 4H), 2.80-2.67 (m, 6H), 1.45 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例1396.{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-異丁基-苯甲醯胺
將2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯(36毫克，0.072毫莫耳)與1-丙胺2-甲基-(0.40毫升，4.2毫莫耳)置於微波容器中。將反應物於300瓦特，200℃下微波60分鐘，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於甲醇中，並藉預備之HPLC純化，使用20-45% AcN/含有0.1% TFA之水之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-異丁基-苯甲醯胺，為橘色固體(11毫克，29%)。熔點=178-181℃;LCMS (m/e)523 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.96 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.21 (bs, 1H), 3.57 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 4H), 2.83-2.69 (m, 6H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.01 (d, 6H, J=6.7 Hz).
實例1397.{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-二甲胺基-乙基)-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮 七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-二甲胺基-乙基)-苯甲醯胺係以類似實例1396之方式，製自2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯與N,N-二甲基-1,2-乙二胺。產物係以黃色泡沫物單離(32毫克，59%)。LCMS (m/e)538 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.22 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 6H), 2.64 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.36 (s, 6H).
實例1398.{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲醯胺係以類似實例1396之方式，製自2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯與2-甲氧基乙胺。產物係以黃色泡沫物單離(19毫克，33%)。LCMS (m/e)525 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.07 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.15-7.0 (m, 3H), 6.70-6.61 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 2.99-2.88 (m, 4H), 2.84-2.73 (m, 6H).
實例1399.{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(3-甲氧 基-丙基)-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲醯胺係以類似實例1396之方式，製自2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯與3-甲氧基-丙胺。產物係以白色固體單離(21毫克，36%)。熔點=154-156℃;LCMS (m/e)539 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.25 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.56 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.82-2.69 (m, 6H), 1.97-1.88 (m, 2H).
實例1400.{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(4-二甲胺基-丁基)-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(4-二甲胺基-丁基)-苯甲醯胺係以類似實例1396之方式，製自2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯與N(1),N(1)-二甲基-丁烷-1,4-二胺。產物係以橘色固體單離(31毫克，51%)。熔點=132-134℃;LCMS (m/e)566 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.35 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.13-6.93 (m, 3H), 3.56 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.98-2.85 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 6H), 2.35 (t, 2H, J=5.8 Hz), 2.21 (s, 6H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H).
實例1401. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(3-二甲胺基-丙基)-苯甲醯胺
標題化合物係以類似實例1396之方式，製自2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯與N(1),N(1)-二甲基-丙烷-1,3-二胺。產物係以黃色泡沫物單離(27毫克，45%)。LCMS (m/e)552 (M+H):1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.62 (s, 1H),8.91 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 6H), 2.55 (t, 2H, J=5.4 Hz), 2.33 (s, 6H), 1.84-1.75 (m, 2H).
實例1402. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙基]-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙基]-苯甲醯胺係以類似實例1396之方式，製自2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯與2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙胺。產物係以黃色泡沫物單離(16毫克，25%)。LCMS (m/e)593 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.18 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 6H), 2.64 (t, 2H, J=5.7 Hz), 2.63-2.37 (m, 8H), 2.32 (s, 3H).
實例1403. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
1403a)使8-氟基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮(3.00克，16.6毫莫耳)溶於四氫呋喃(100毫升，1.23莫耳)中，並添加丙-2-炔基胺(1.70毫升，24.8毫莫耳)。將反應物攪拌2小時，然後於矽膠上在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化(乾裝填)，使用0-60% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-胺基-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，為白色固體(2.52克，79%)。熔點=89-91℃;LCMS (m/e)138 (M-NHCH2CCH);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.14 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 6.28-6.14 (m, 1H), 5.67 (bs, 2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H).
1403b)2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308b之方式，製自2-胺基-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺與2,4,5-三氯-嘧啶。產物係以橘色固體單離(1.22克，28%)。熔點=209-213℃;LCMS (m/e)339 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz); 9.07 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 6.40-6.32 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H).
1403c)2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(126毫克，60%)。LCMS (m/e)523 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.33 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.31-6.24 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 4H), 2.23-2.20 (m, 1H).
實例1404. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以黃色固體單離(36毫克，19%)。熔點=236-241℃; LCMS (m/e)479 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.47-7.31 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.54-6.47 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.34 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.26-2.15 (m, 3H).
實例1405. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以黃色固體單離(93毫克，43%)。熔點=237-241℃;LCMS (m/e)535 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.57 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.49 (s, 1H) ,7.40 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 2.34-2.21 (m, 3H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.20 (t, 3H, J=7.4 Hz).
實例1406. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(103毫克，50%)。LCMS (m/e)507 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.59-6.50 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 2.38 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.37 (s, 6H).
實例1407. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,9,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(50毫克，20%)。LCMS (m/e)495 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.34 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.51-6.42 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 4.06 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例1408. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸甲酯
使2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯(1.168克，2.355毫莫耳)溶於四氫呋喃(117毫升，1440毫莫耳)中。添加已溶於水(23.4毫升，1.30莫耳)中之氫氧化鋰(67.7毫克，2.82毫莫耳)，並將反應物攪拌48小時。在減壓下濃縮反應物， 並與甲苯共沸兩次。然後，使反應物進一步於高真空下乾燥，獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸。將2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸(1.55克，3.31毫莫耳)置於甲苯(40.0毫升，376毫莫耳)與甲醇(10.0毫升，247毫莫耳)中。添加己烷中之2.00M三甲基矽烷基重氮甲烷(4.50毫升)，並將反應物攪拌過夜。以醋酸使反應淬滅，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於DCM(50毫升)中，並以飽和NaHCO3 (50毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由胺封端之矽膠層析純化，使用0-60% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸甲酯，為淡黃色固體(344毫克，21%)。熔點=152-156℃;LCMS (m/e)482 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.13 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 6H).
實例1409. 3-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
3-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺係以類似實例308c之方式，製自9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3- 基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺。產物係以黃褐色固體單離(124毫克，60%)。熔點=199-201℃; LCMS (m/e)459 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.59 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.51-8.42 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J=4.8 Hz); 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=9.34 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.03 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.17 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.11 (t, 2H, J=5.0 Hz), 2.78 (d, 3H, J=4.3 Hz), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J=7.0 Hz).
實例1410. 2-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯
將2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯(102毫克，0.433毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(150毫克，0.476毫莫耳)置於異丙醇(3.00毫升，39.2毫莫耳)中，並添加10-樟腦磺酸(10.0毫克，0.0433毫莫耳)。將反應物於300瓦特，120℃下微波20分鐘，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於DCM(20毫升)中，並以飽和NaHCO3 (20毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯，為黃色泡沫物(115毫克，52%)。LCMS (m/e)515 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.37 (bs, 1H), 8.56-8.47 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 7.28-7.17 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J =8.7 Hz), 4.20-3.81 (m, 4H), 3.70-2.42 (m, 1H), 2.73 (d, 3H, J=4.5 Hz), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.36-0.98 (m, 3H).
實例1411. 2-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯
2-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯係以類似實例1410之方式，製自2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺。產物係以黃褐色固體單離(138毫克，61%)。熔點=222-224℃;LCMS (m/e)503 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 11.62 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.52-8.38 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 6.98 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.20-3.91 (m, 4H), 3.79-3.55 (m, 2H), 2.77 (d, 3H, J=4.2 Hz), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.33-0.90 (m, 3H).
實例1412. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1410之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色固體單離(155毫克，81%)。熔點=253-255℃;LCMS (m/e)480 (M+H); HNMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 11.46 (bs, 1H), 9.80-9.66 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.87-8.77 (m, 1H), 8.53-8.40 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29-7.09 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.03-6.81 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.81 (d, 3H, J=3.8 Hz), 2.65 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H).
實例1413. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(139毫克，66%)。LCMS (m/e)524 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.15 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.21-6.12 (m, 1H), 3.55 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.02 (d, 3H, J=4.9 Hz), 3.00 (s, 6H), 2.96-2.85 (m, 4H), 2.80-2.68 (m, 6H).
實例1414 5-溴基-2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1414a)使2-胺基-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(10.0克，59.5毫莫耳)溶於醋酸(100毫升，176毫莫耳)中，並添加溴(3.22毫升，62.4毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌20分鐘，然後藉過濾收集沉澱物，及以乙醚洗滌。使白色固體在高真空及50℃ 下乾燥過夜，獲得2-胺基-5-溴基-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺氫溴酸鹽，為白色固體(16.8克，86%)。LCMS (m/e)216 (M-NHCH3);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 8.49-8.38 (m, 1H), 7.83-7.46 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=10.89 Hz), 2.72 (d, 3H, J=4.2 Hz);19 F-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 131.
1414b)將2-胺基-5-溴基-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺氫溴酸鹽(2.00克，6.10毫莫耳)置於N-甲基四氫吡咯酮(20.0毫升，207毫莫耳)中，並添加N,N-二異丙基乙胺(3.19毫升，18.3毫莫耳)。將反應物攪拌5分鐘，然後添加2,4,5-三氯-嘧啶(3.50毫升，30.5毫莫耳)。將反應物於100℃下加熱24小時，接著在減壓下濃縮。使殘留物溶於DCM(100毫升)中，並以水(100毫升)洗滌兩次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-40% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得5-溴基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，為黃褐色固體(1.19克，50%)。熔點=246-249℃;LCMS (m/e)393 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.73 (s, 1H), 8.68-8.57 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 2.69 (d, 3H, J=3.9 Hz);19 F-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ-113.
1414c)5-溴基-2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例1410之方式，製自8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與5-溴基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以灰色固體單離(61毫克，38%)。熔點= 274-278℃;LCMS (m/e)533 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.46 (bs, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.66-8.57 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.08 (bs, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.2 Hz), 2.71 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.58 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.18-2.00 (m, 4H);19 F-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ-111.
實例1415. 5-溴基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
5-溴基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與5-溴基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以灰白色泡沫物單離(22毫克，12%)。LCMS (m/e)577 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.28-6.18 (m, 1H), 3.57 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.90 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.83-2.65 (m, 8H);19 F-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ-109.
實例1416. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)- 苯甲醯胺係以類似實例1396之方式，製自2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯與2-四氫吡咯-1-基-乙胺。產物係以黃褐色固體單離(25毫克，54%)。熔點=172-174℃;LCMS (m/e)564 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.19 (s, 1H),8.68 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.81-2.69 (m, 8H), 2.65-2.53 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 4H).
實例1417. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯
1417a)將3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯(338毫克，1.27毫莫耳)置於甲醇(10.0毫升，0.247莫耳)中，並添加10%鈀/碳(50%潤濕)(67.5毫克)。使反應物於25 psi下氫化30分鐘，然後經過矽藻土墊過濾，以移除觸媒。接著，於減壓下濃縮產物，獲得3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯，為淡褐色固體(300毫克，100%)。熔點=140-143℃;LCMS (m/e)237 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.18-6.91 (m, 1H), 6.41-6.30 (m, 2H), 4.30-3.93 (m, 4H), 3.83-3.50 (m, 4H),2.13-1.93 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 3H).
1417b)3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮- 苯并環庚烯-9-羧酸乙酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(135毫克，66%)。LCMS (m/e)515 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.95-8.72 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.44-7.17 (m, 4H), 7.15-6.84 (m, 3H), 6.30-6.10 (m, 1H), 4.32-3.95 (m, 4H), 3.87-3.60 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.41-1.11 (m, 3H);19 F-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ-111.
實例1418. 3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯
標題化合物係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(155毫克，77%)。LCMS (m/e)503 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.32 (bs, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.45-7.27 (m, 2H), 7.21-7.05 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.81-5.69 (m, 1H), 4.33-4.05 (m, 4H), 3.90-3.65 (m, 2H), 3.03 (d, 3H, J=4.7 Hz), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.42-1.14 (m, 3H)
實例1419. 3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯
3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(102毫克，52%)。LCMS (m/e)497 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.14-11.00 (m, 1H), 8.70-8.36 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57-6.96 (m, 7H), 6.48-6.38 (m, 1H), 4.33-4.03 (m, 4H), 3.88-3.60 (m, 2H), 3.03 (d, 3H, J=4.4 Hz), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.42-1.12 (m, 3H).
實例1420. 4-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4'-氰基-5-氟-聯苯基-3-羧酸甲基醯胺
使5-溴基-2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(55.0毫克，0.103毫莫耳)溶於甲苯(4.00毫升，37.6毫莫耳)與乙醇(4.00毫升，68.5毫莫耳)中。添加肆(三苯膦)鈀(0)(11.9毫克，0.0103莫耳)，接著為水中之1.00M碳酸鈉(412微升)與4-氰基苯基二羥基硼烷(21.2毫克，0.144毫莫耳)。將反應物於90℃下加熱過夜，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於DCM(10毫升)中，並以1M Na2 CO3 (10毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉預備之HPLC純化，使用20-45% AcN/含有0.1% TFA之水之梯度液作為溶離溶劑，獲得4-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4'-氰基-5-氟-聯苯基-3-羧酸甲基醯胺，為白色泡沫物(25毫克，44%)。LCMS (m/e)556 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.54 (s, 1H), 9.40-9.30 (m, 2H), 8.80-8.71 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08-7.98 (m, 4H), 7.95 (d, 1H, J=12.1 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.77 (d, 3H, J=4.2 Hz), 2.60-2.43 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 4H);19 F-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ-75.
實例1421. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基甲基-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基甲基-苯甲醯胺係以類似實例1396之方式，製自2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯與環丙基甲胺。產物係以黃褐色固體單離(30毫克，47%)。熔點=173-175℃;LCMS (m/e)521 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.02 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.16-7.04 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.40-6.30 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 6H), 1.14-1.01 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 2H), 0.35-0.27 (m, 2H).
實例1422. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺
1422a)將2-胺基-5-溴基-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；氫溴酸鹽(1.76克，5.38毫莫耳)置於甲苯(70.5毫升，662毫莫耳)與乙醇(70.7毫升，1210毫莫耳)中。添加肆(三苯膦)鈀(0)(622毫克，0.538毫莫耳)，接著為水中之1.00M碳酸鈉(32.3毫升)與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基)-1H-吡唑(1.567克， 7.531毫莫耳)。將反應物於90℃下加熱3小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物溶於DCM(200毫升)中，並以1.00M Na2 CO3 (200毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉鹼性氧化鋁層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得含有2-胺基-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺之混合物。使此混合物溶於N-甲基四氫吡咯酮(15.0毫升，156毫莫耳)中，添加N,N-二異丙基乙胺(1.12毫升，6.46毫莫耳)，接著為2,4,5-三氯-嘧啶(1.85毫升，16.1毫莫耳)。將反應物於100℃下加熱過夜，然後冷卻至室溫。以DCM(75毫升)稀釋混合物，及以水(4x100毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉由胺封端之矽膠層析純化，使用0-100% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺，為黃色固體(967毫克，45%)。熔點=220-221℃;LCMS (m/e)395 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 6.83-6.70 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.00 (d, 3H, J=3.6 Hz).
1422b)2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺係以類似實例1410之方式，製自8-胺基-1,34,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺。產物係以灰色固體單離(142毫克，77%)。熔點=281-283℃;LCMS (m/e) 535 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.52 (bs, 1H), 9.47-9.38 (m, 2H), 8.60-8.54 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.09 (bs, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.1 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.74 (d, 3H, J=4.0 Hz), 2.58-2.47 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 4H).
實例1423. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺
2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺係以類似實例308c之方式，製自3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺。產物係以白色泡沫物單離(81毫克，40%)。LCMS (m/e)579;1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=10.9 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.22-6.13 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.50 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.37 (s, 3H), 2.92 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.63-2.54 (m, 2H);19 F-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ-113.
實例1424. 2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺
2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺 基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺係以類似實例1410之方式，製自1-(2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺。產物係以淡黃色固體單離(140毫克，72%)。熔點=172-177℃;LCMS (m/e)565 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.85 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=11.5 Hz), 7.03-6.87 (m, 3H), 6.60-6.50 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.00 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.55-2.37 (m, 1H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 1H);19 F-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ-111.
實例1425. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺
2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺係以類似實例1410之方式，製自9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺。產物係以白色固體單離(58毫克，30%)。熔點=253-255℃;LCMS (m/e)551 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.20 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.50 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.95-3.85 (m, 5H), 3.12-2.96 (m, 4H), 2.75 (d, 3H, J=4.5 Hz), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.05 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例1426. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯
1426a)使3-二甲胺基-丙-1-醇(346微升，2.92毫莫耳)溶於N-甲基四氫吡咯酮(25.0毫升，259毫莫耳)中，並添加氫化鈉，在礦油中之60%分散液(93.5毫克)。將反應物攪拌5分鐘，然後添加3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并唑-2-酮(500毫克，1.95毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後於乙醚(100毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。分離液層，並以水(50毫升)洗滌有機層兩次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉鹼性氧化鋁層析純化，使用0-50% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯，為黃色油(437毫克，69%)。LCMS (m/e)324 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.89-7.80 (m, 2H), 7.53-7.36 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 4H), 3.89-3.77 (m, 2H), 2.39-2.08 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 1.88-1.73 (m, 2H).
1426b)3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯係以類似實例1417a之方式，製自3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯。產物係以褐色泡沫物單離(558毫克，100%)。LCMS (m/e)294 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 6.98 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.20-3.95 (m, 4H), 2.93-2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 6H), 2.17-1.90 (m, 4H).
1426c)3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧 啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(35毫克，21%)。LCMS (m/e)572 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.48-9.34 (m, 2H), 8.62-8.51 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54-7.37 (m, 3H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J=9.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.14-3.86 (m, 4H), 3.70-3.43 (m, 2H), 2.74 (d, 3H, J=4.4 Hz), 2.21-2.00 (m, 8H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 2H).
實例1427. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯
3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(85毫克，49%)。LCMS (m/e)596 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.47-9.36 (m, 1H), 9.25-9.14 (m, 1H), 9.05-8.94 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58-7.40 (m, 3H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.14-3.80 (m, 6H), 3.65-3.39 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.21-1.99 (m, 8H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).
實例1428. 3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧 酸3-二甲胺基-丙酯
3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(85毫克，52%)。LCMS (m/e)560 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 11.65 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.57-8.45 (m, 1H), 8.32-8.21 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.20-3.90 (m, 5H), 7.75-3.50 (m, 2H), 2.78 (d, 3H, J=4.0 Hz), 2.22-1.85 (m, 11H).
實例1429. 3-[5-氯基-4-(2-丙-2-炔基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯
3-[5-氯基-4-(2-丙-2-炔基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(116毫克，68%)。LCMS (m/e)584 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 11.51 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.84-8.72 (m, 1H), 8.57-8.43 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89-7.77 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 4.17-3.92 (m, 7H), 3.77-3.48 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.23-2.00 (m, 7H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.83-1.49 (m, 2H).
實例1430. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯
1430a)3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯係以類似實例1426a之方式，製自3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并唑-2-酮與甲醇。產物係以黃色油單離(388毫克，66%)。LCMS (m/e)253 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.91-7.81 (m, 2H), 7.56-7.37 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H).
1430b)3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯係以類似實例1417a之方式，製自3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯。產物係以褐色油單離(340毫克，100%)。LCMS (m/e)223 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.33-6.18 (m, 5H), 4.26-3.98 (m, 2H), 3.89-3.50 (m, 5H), 2.12-1.91 (m, 2H).
1430c)3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(128毫克，64%)。LCMS (m/e)525 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.41 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.05-8.96 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58-7.41 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.07-3.85 (m, 4H), 3.73-3.40 (m, 5H), 3.13-3.08 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H).
實例1431. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯
3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以白色泡沫物單離(71毫克，37%)。LCMS (m/e)501 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.48-9.34 (m, 2H), 8.61-8.52 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55-7.37 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.73-3.44 (m ,5H), 2.74 (d, 3H, J=4.4 Hz), 1.96-1.82 (m, 2H).
實例1432. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯
1432a)3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯係以類似實例1426a之方式，製自3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并唑-2-酮與異丙醇。產物係以黃色油單離(413毫克，63%)。LCMS (m/e)281 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.89-7.81 (m, 2H), 7.55-7.35 (m, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.24 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.85 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J=5.7 Hz).
1432b)3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯係以類似實例1417a之方式，製自3-硝基-7,8-二氫-6H-5- 氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯。產物係以褐色油單離(366毫克，100%)。LCMS (m/e)251 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.85-7.97 (m, 2H), 7.47-6.83 (m, 3H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.85-3.58 (m, 2H), 2.15-1.96 (m, 2H), 1.40-1.04 (m, 6H).
1432c)3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以黃色泡沫物單離(76毫克，42%)。LCMS (m/e)529 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.48-9.32 (m, 2H), 8.63-8.51 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.55-7.36 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.87-4.71 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.67-3.40 (m, 2H), 2.74 (d, 3H, J=4.2 Hz), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.33-1.00 (m, 6H).
實例1433. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯
3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以淡黃色固體單離(99毫克，53%)。熔點=242-244℃;LCMS (m/e) 553 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.47-9.35 (m, 1H), 9.25-9.15 (m, 1H), 9.04-8.95 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 4.87-4.71 (m, 1H), 4.06-3.82 (m, 4H), 3.68-3.41 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.33-0.98 (m, 6H).
實例1434. 3-{5-氯基-4-[2-氟基-6-甲基胺甲醯基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯
標題化合物係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺。產物係以黃色固體單離(128毫克，58%)。熔點=175-181℃;LCMS (m/e)581 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.39 (bs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.64-8.54 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.7 Hz), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.37 (m, 5H), 2.76 (d, 3H, J=4.3 Hz), 1.88-1.76 (m, 2H).
實例1435. 3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯
標題化合物係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(152毫克，87%)。LCMS (m/e)517 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 11.65 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.56-8.44 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=4.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 1H), 4.91-4.74 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.73-3.50 (m, 2H), 2.78 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.35-1.00 (m, 6H).
實例1436. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯
1436a)3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯係以類似實例1426a之方式，製自3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并唑-2-酮與2-甲氧基乙醇。產物係以黃色油單離(175毫克，25%)。LCMS (m/e)297 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.89-7.83 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 1H), 4.43-4.20 (m, 4H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H).
1436b)3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯係以類似實例1417a之方式，製自3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯。產物係以褐色油單離(153毫克，100%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.22-6.97 (m, 1H), 6.63-6.33 (m, 2H), 5.40-4.60 (m, 2H), 4.40-4.17 (m, 2H), 4.17-3.95 (m, 2H), 3.88-3.17 (m, 7H), 2.13-1.93 (m, 2H).
1436c)標題化合物係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(80毫克，52%)。LCMS (m/e)545 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.95-8.73 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41-7.15 (m, 4H), 7.14-6.87 (m, 3H), 6.30-6.13 (m, 1H), 4.40-4.18 (m, 2H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.82-3.61 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 3H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H).
實例1437. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯
標題化合物係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以白色泡沫物單離(70毫克，44%)。LCMS (me/)569 (M+H);1 H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz)δ 9.47-9.36 (m, 1H), 9.24-9.15 (m, 1H), 9.05-8.95 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.23-3.87 (m, 6H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.11 (t, 1H, J=2.4 Hz), 1.97-1.84 (m, 2H).
實例1438. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯
1438a)3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯係以類似實例1426a之方式，製自3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并唑-2-酮與1-甲基-六氫吡啶-3-醇。產物係以黃色油單離(420毫克，53%)。LCMS (m/e)336 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.89-7.80 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.98-3.72 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.27-2.07 (m, 4H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.52-1.30 (m, 1H).
1438b)3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯係以類似實例1417a之方式，製自3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯。產物係以橘色油單離(378毫克，100%)。LCMS (m/e)306 (M+H).
1438c)標題化合物係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(84毫克，44%)。LCMS (m/e)584 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.98-8.75 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.40-7.17 (m, 4H), 7.16-6.97 (m, 2H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.40-6.22 (m, 1H), 4.91-4.70 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.82-3.58 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 4H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.38-2.13 (m, 4H), 2.11-1.75 (m, 5H), 1.65-1.40 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 1H);19 F-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ-111.
實例1439. 3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯
標題化合物係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(107毫克，54%)。LCMS (m/e)608 (M+H); 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.68-8.42 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46-7.18 (m, 4H), 7.15-6.94 (m, 2H), 6.93-6.78 (m, 1H), 6.56-6.43 (m, 1H), 4.92-4.70 (m, 1H), 4.20-3.97 (m, 4H), 3.85-3.55 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.37-2.12 (m, 5H), 2.11-1.73 (m, 5H), 1.65-1.40 (m, 1H), 1.30-1.12 (m, 1H); 19F-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ-113.
實例1440. 3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯
標題化合物係以類似實例1410之方式，製自3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺。產物係以橘色泡沫物單離(112毫克，60%)。LCMS (m/e)572 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.32(bs, 1H), 8.47-8.30 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.46-7.13 (m, 3H), 7.13-7.04 (m, 1H), 7.01-6.88 (m, 1H), 5.82-5.68 (m, 1H), 4.98-4.71 (m, 1H), 4.25-4.06 (m, 2H), 3.90-3.64 (m, 2H), 3.03 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 3H), 2.16-2.04 (m, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.32-1.13 (m, 1H).
實例1451: N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1451a)於圓底燒瓶中，添加2-氟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(9.85克，0.0495莫耳；按實例471a中所述製成)、N-(2-乙胺基-乙基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(10.9克，0.0594莫耳，按實例414a所述製成)、N,N-二甲基甲醯胺(50.0毫升，0.646莫耳)及碳酸鉀 (16.4克，0.119莫耳)，並於65℃下加熱過夜。過濾固體，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑。使所要之產物經由ISCO管柱單離，使用DCM與甲醇作為溶離劑(0至10%)。所收集之溶離份，獲得2-{乙基-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-胺基}-4-硝基-苯甲酸甲酯。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.00-8.10 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.78-7.7.84 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.37-3.55 (m, 4H), 3.10 (q, 2H), 1.04 (t, 3H)
1451b)於圓底燒瓶中，添加2-{乙基-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-乙基]-胺基}-4-硝基-苯甲酸甲酯(4.80克，13.2毫莫耳)、甲醇(60.0毫升，1480毫莫耳)及甲醇鈉(0.86克，16毫莫耳)。將反應物加熱至50∘，歷經18小時。TLC指出50%轉化率。添加甲醇鈉(0.86克，16毫莫耳)。將反應物加熱至回流，歷經4小時。將反應物以水與DCM進行分液處理。分離有機物質，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾固體，且以DCM洗滌。在真空下移除有機物質，而得1-乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為黃色固體(2.24克，71%)。1 H-NMR (DMSO-D6 , 400 MHz): δ 8.48 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.18-3.32 (m, 6H), 1.15 (t, 3H)
1451c)於圓底燒瓶中，添加1-乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(2.40克，0.0102莫耳)、乙醇(120毫升，2.0莫耳)、鈀/碳10%(10:90，鈀：碳黑，0.500克)。將反應物抽氣，並裝填氫。將反應物經由氣瓶於氫大氣下，在室溫下攪拌度過週末。使固體經過矽藻土過濾，及以甲醇洗滌。於真空下移除溶劑。使所要之產物經由管柱層析單離， 使用DCM與甲醇作為溶離劑(0至10%甲醇)。所收集之溶離份，獲得8-胺基-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為白色固體(2.00克，95%)。1 H-NMR (DMSO-D6 , 400 MHz): δ 7.34 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.83 (bs, 1H), 5.75 (s, 1H). 5.19 (bs, 2H), 3.36-3.45 (m, 4H), 3.27-3.35 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)
1451d)於微波小玻瓶中，添加8-胺基-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(75毫克，0.00036莫耳)、N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(113毫克，0.332毫莫耳)、二氧陸圜中之4M氯化氫(0.2毫升)及2-甲氧基乙醇(2.3毫升)。然後，將反應物在微波中，於120攝氏度數下加熱一小時。添加MP-碳酸酯(3.16毫莫耳/克裝填量；263毫克，0.83毫莫耳)與甲醇(10毫升)。將混合物於室溫下攪拌過夜。過濾固體，及以甲醇洗滌。使所要之產物經由管柱層析單離，使用DCM與甲醇作為溶離劑。所收集之溶離份，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為黃色固體(35毫克，19%)。1 H-NMR (DMSO-D6 , 400 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.99 (bs, 1H), 3.70-3.88 (m, 1H), 3.25-3.52 (m, 7H), 2.92 (s, 3H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.69 (bs, 2H), 1.15-1.48 (m, 4H), 1.08 (t, 3H)LCMS (ESI+)508.26 (M+H).熔點216-220℃.
實例1452: 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺 1452a)按照如實例1451中所述之類似程序，使8-胺基-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮轉化成2-[5-氯基-2-(1-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(50毫克，32%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 11.01 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.32 (bs, 1H), 3.48-3.70 (m, 6H), 3.02 (d, 3H), 1.21 (t, 3H). LC/MS ESI-(M-H)464.33.熔點168-171℃. 實例1453: 8-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮
1453a).按照如實例1451中所述之類似程序，使8-胺基-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮轉化成8-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(36毫克，22%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 11.14 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.37-3.52 (m, 6H), 1.09 (t, 3H). LC/MS (ESI+)489.27 (M+H).熔點143-151℃
實例1454: 2-[5-氯基-2-(4-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1454a).將2-氟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(7.80克，0.0392莫耳)、N-乙基-1,2-乙二胺(3.80克，0.0431莫耳)、碳酸鉀(12克， 0.086莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(50毫升，0.6莫耳)添加至圓底燒瓶中，並在75℃下加熱過夜。將固體過濾，並以醋酸乙酯洗滌。在真空下移除溶劑。所要之產物係經由ISCO管柱層析，使用己烷與醋酸乙酯作為溶離劑(0至100% EtOAc)單離。所收集之溶離份，獲得4-乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為灰白色固體。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.00 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.50-3.80 (m, 6H), 1.25 (t, 3H)
1454b).將4-乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(3.80克，0.0162莫耳)、乙醇(100毫升，2莫耳)及10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.50克)添加至圓底燒瓶中。將混合物抽氣，並裝填氫(3次)。將反應物經由氣瓶，在氫大氣下，於室溫下攪拌過夜。將固體過濾，並以乙醇洗滌。在真空下移除溶劑，而得8-胺基-4-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為白色固體。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.35 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.26-3.50 (m, 6H), 1.08 (t, 3H)
1454c).將8-胺基-4-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(0.100克，0.000487莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(0.14克，0.00046莫耳)、10-樟腦磺酸(0.22克，0.00092莫耳)及異丙醇(1.3毫升，0.017莫耳)添加至微波小玻瓶中，並於微波中，在120℃下加熱40分鐘。在真空下移除溶劑。使固體溶於EtOAc中，並以飽和NaHCO3 洗滌。分離有機物質，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。將固體 過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑。產物係經由Gilson預備之HPLC單離，而得TFA鹽(30毫克，13%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 10.97 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.28-7.50 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.28 (bs, 1H), 3.44-3.65 (m, 7H), 3.01 (d, 1H), 1.25 (t, 3H). LC/MS (ESI+)484.21 (M+H).
實例1455: 8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮
1455a).將2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯胺(1.02克，4.59毫莫耳)、N,N-二甲基甲醯胺(5.0毫升，64毫莫耳)、2,4,5-三氯-嘧啶(1.00克，5.45毫莫耳)及碳酸鉀(0.951克，6.88毫莫耳)添加圓底燒瓶中。將反應物在50℃下加熱2小時。添加水(50毫升)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將固體過濾，以水洗滌，並在真空下乾燥，而得灰白色固體(1.47克，87%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.49 (t, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.35 (bs, 4H).
1455b).按照如實例1451中所述之類似程序，使8-胺基-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮轉化成8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮TFA鹽(78毫克，56%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ NMR 9.50 (bs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.80 (bs, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.35-3.70 (m, 12H), 3.0-3.25 (m, 2H), 1.07 (t, 3H). LC/MS (ESI+)558.37 (M+H).熔點223-225℃
實例1456: N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1456a).將2,5-二氟-4-硝基-苯甲酸(5.00克，0.0246莫耳)與甲醇(20.0毫升，0.494莫耳)添加至圓底燒瓶中。將反應物在45℃下加熱一小時。在真空下移除溶劑。添加1N HCl至pH 4。將固體過濾，並以水洗滌，而得2-氟基-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸，為灰白色固體(2.84克，54%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 13.90 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.94 (s, 3H).
1456b).將2-氟基-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(2.84克，0.0132莫耳)、甲苯(25毫升，0.23莫耳)、甲醇(5毫升，0.1莫耳)添加至圓底燒瓶中。在5℃下逐滴添加醚中之2.00 M三甲基矽烷基重氮甲烷(7.92毫升)。將反應物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除溶劑，而得黃色固體。將固體以10% Et2 O與己烷研製，而得2-氟基-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯，為灰白色固體(2.84克，93%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.06 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
1456c).將2-氟基-5-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(5.10克，0.0222莫耳)、N,N'-二乙基-乙烷-1,2-二胺(2.84克，0.0245莫耳)、碳酸鉀(6.77克，0.0490莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(50毫升，0.6莫耳)添加至圓底燒瓶中。將反應物加熱至50度，歷經24小時。然後，在真空下移除DMF。將固體以水200毫升進行 分液處理。接者，將水溶液以EtOAc (3X150毫升)萃取。然後，將合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑。所要之產物係經由管柱層析，使用己烷/EtOAc作為溶離劑(0至100%)而單離。所收集之溶離份，獲得1,4-二乙基-7-甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為黃色固體(0.23克，3.5%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.27 (bs, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.22 (bs, 2H), 3.10 (t, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.13 (t, 3H).
1456d).將1,4-二乙基-7-甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(230毫克)、10% Pd/C(50.0毫克)及乙醇(20毫升，0.4莫耳)添加至圓底燒瓶中。將混合物抽氣，並裝填氫(3X)。將反應物在氫氣瓶下攪拌4小時。使固體經過矽藻土過濾。在真空下移除有機物質，而得8-胺基-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮，為褐色固體(0.21克，100%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.08 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.02 (q, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.10 (t, 3H).
1456e).將8-胺基-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(0.30克，0.0011莫耳)、1,4-二氧陸圜(10.0毫升，0.128莫耳)及甲苯中之2.00 M硼烷-硫化二甲烷複合物(4.56毫升)添加至圓底燒瓶中，並加熱至回流過夜。在真空下移除溶劑。添加6N HCl(5毫升)，並加熱至回流，歷經一小時。使混合物冷卻至室溫。添加50% NaOH至pH 12。將水 溶液以DCM(3x100毫升)萃取。分離有機物質，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑。產物係經由ISCO管柱層析，使用DCM與甲醇中之NH3 作為溶離劑(在甲醇中之0至15% NH3 )而單離。所收集之溶離份，獲得1,4-二乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺，為灰白色固體(0.10毫克，30%)。使1,4-二乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺，按實例787中所述，轉化成N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺TFA鹽。使產物經由Gilson HPLC純化，而得經凍乾之固體(14毫克，8%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz)δ 9.52 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.92-3.40 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 1.80-2.08 (m, 2H), 1.60-1.75 (m,2H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.10-1.30(複雜m, 10H).LC/MS (ESI+)572.36.
實例1457: {8-[4-((1R,2S,3R,4S)-3-胺甲醯基-雙環并[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯
1457a).將1-乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(259毫克，0.00110莫耳)與四氫呋喃(15.0毫升，0.185莫耳)添加至圓底燒瓶中。將THF(1.35毫升)中之1.06M六甲基二矽氮化鋰逐滴添加至反應混合物中，並攪拌20分鐘。逐滴添加THF(5毫升)中之2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(170毫克， 0.0014莫耳)，並於室溫下攪拌過夜。使反應物以1N HCl(2毫升)與EtOAc進行分液處理。分離有機物質，並以鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。將固體過濾，並汽提，而得油狀物。所要之產物係經由管柱層析，使用DCM與甲醇作為溶離劑而單離。所收集之溶離份，獲得2-(1-乙基-8-硝基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺，為灰白色固體(0.27克，76%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
1457b).將2-(1-乙基-8-硝基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(0.27克，0.00084莫耳)、乙醇(20.0毫升，0.342莫耳)及10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.100克)添加至圓底燒瓶中，將反應物抽氣，並裝填氫(3次)。將混合物經由氣瓶，在氫大氣下，於室溫下攪拌過夜。使固體經過矽藻土過濾，並以EtOH洗滌。在真空下移除溶劑，而得2-(8-胺基-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺，為白色固體(0.24克，98%)。LC/MS (ESI+)291.19 (M+H).
1457c).將2-(8-胺基-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(0.080克，0.28毫莫耳)、(2-外向,3-外向)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺(0.083克，0.28毫莫耳)、2-甲氧基乙醇(2.0毫升，25毫莫耳)及1,4-二氧陸圜中之4.00M氯化氫(0.152毫升)添加至微波小玻瓶中。將反應物於微波中，在120℃下加熱40分 鐘。添加甲醇(5毫升)與MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.410克，1.10毫莫耳)。將混合物攪拌4小時。將固體過濾。在真空下移除溶劑。所要之產物係經由ISCO管柱層析，使用DCM與甲醇作為溶離劑(0至10%甲醇)而單離。所收集之溶離份，獲得{8-[4-((1R,2S,3R,4S)-3-胺甲醯基-雙環并[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯，為黃色固體(48毫克，30%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.78-7.90 (m, 2H), 7.62 (bs, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.30-3.58 (m, 9H), 2.46 (s, 1H), 2.31 (bs, 1H), 2.06 (d, 1H), 1.50-1.75 (m, 2H), 1.10-1.40 (m, 6H). LC/MS (ESI+)586.34 (M+H).
實例1458: 2-(8-胺基-1-乙基--5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯
1458a).按照如實例1457中所述之類似程序，使2-(8-胺基-1-乙基--5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成2-(8-胺基-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯(20毫克，12%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.20-7.35 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.92 (d, 3H), 1.15 (t, 3H).LC/MS (ESI+)600.29 (M+H).熔點85-97℃.
實例1459: {8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯
1459a).按照如實例1457中所述之類似程序，使2-(8-胺基-1-乙基--5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺轉化成{8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯(22毫克，14%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 11.07 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.29 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.32-3.45 (m, 5H), 3.14 (q, 2H), 3.01 (d, 3H), 1.16 (t, 3H). LC/MS (ESI+)582.41 (M+H).熔點198-202℃.
實例1460: (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
1460a)將1-乙基-8-硝基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮(1.24克，5.27毫莫耳，按實例787中所述製成)與1,4-二氧陸圜(40.0毫升，512毫莫耳)添加至圓底燒瓶中。將反應混合物加熱至攝氏60度。然後，在攝氏60度下逐滴添加甲苯中之2.00M硼烷硫化二甲烷複合物(20毫升)。接著，將反應 物加熱至攝氏100度，歷經2小時。然後，將反應混合物添加至6N HCl之正在攪拌溶液(20毫升)中。將溶液加熱至100度，歷經1小時。接著在攝氏80度下分次添加NaOH丸粒，以調整pH至8。將水溶液以EtOAc(2X250毫升)萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。所要之產物係經由ISCO管柱層析，使用DCM與EtOAc作為溶離劑(0至100%)而單離。所收集之溶離份，獲得1-乙基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜烯，為灰白色固體(0.85克，73%)。LC/MS (ESI+)222.19 (M+H).
1460b).將1-乙基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜烯(0.85克，0.0038莫耳)、四氫呋喃(15.0毫升，0.185莫耳)及二碳酸二-第三-丁酯(0.922克，0.00422莫耳)添加至圓底燒瓶中。將反應物在室溫下攪拌1小時。在真空下移除溶劑。所要之產物係經由管柱層析單離，使用己烷與EtOAc作為溶離劑(0至30% EtOAc)，而得1-乙基-8-硝基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸第三-丁酯，為固體(0.92克，74%)。1 H-NMR(CDCl3 , 400 MHz): δ 7.67-7.80 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.37-4.55 (bd, 2H), 3.66 (bs, 2H), 3.34 (q, 2H), 3.13 (t, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (t, 2H).
1460c).將1-乙基-8-硝基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸第三-丁酯(820毫克，0.0026莫耳)、乙醇(80.0毫升，1.37莫耳)及10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，200.0毫克)添加至圓底燒瓶中。將混合物抽氣，並裝填氫(3次)。將反應物於室溫下，在氫氣瓶下攪拌18小時。使固體經過矽藻土過濾， 並以乙醇洗滌。將溶劑在真空下抽氣，而得黏稠油。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 6.90-7.10 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 3.50 (bs, 4H), 3.18 (q, 2H), 2.38 (bs, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (t, 3H). LC/MS (ESI+)292.26 (M+H).
1460d).將氫化鈉(0.0731克，3.05毫莫耳)與N,N-二甲基甲醯胺(10.0毫克，0.137毫莫耳)添加至圓底燒瓶中。逐滴添加DMF(2毫升)中之8-胺基-1-乙基-1,2,3,5-四氫-1,4-苯并二氮七圜-4-羧酸第三-丁酯(741毫克，2.54毫莫耳)。將混合物攪拌30分鐘。添加DMF(2毫升)中之二碳酸二-第三-丁酯(0.665克，3.05毫莫耳)，將反應混合物攪拌2小時。添加水。將所形成之混合物以EtOAc萃取。將合併之有機物質以鹽水萃取，並以MgSO4 脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。所要之產物係經由ISCO管柱層析，使用己烷與EtOAc作為溶離劑(0至40% EtOAc)而單離。所收集之溶離份，獲得[4-(3,3-二甲基-丁醯基)-1-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基]-陶瓷酸第三-丁酯，為玻璃固體(0.425克，43%)。LC/MS (ESI+)392.31 (M+H).
1460e).按照如實例490中所述之類似程序，使[4-(3,3-二甲基-丁醯基)-1-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基]-胺甲基酸第三-丁酯轉化成1-乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,41二氮七圜-8-基胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 9.25 (bs, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.06-3.30 (m, 6H), 1.17 (t, 3H)
1460f).按照如實例475中所述之類似程序，使1-乙基-7- 甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺轉化成(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺，為褐色固體(5毫克，4%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.20 (bs, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.84 (bs, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.30-6.38 (m, 1H), 6.13-6.21 (m, 1H), 4.13-4.20 (m ,3H), 3.84 (s, 3H), 3.05-3.22 (m, 6H), 2.89 (bs, 1H), 2.70 (bs, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.41 (d, 1H), 1.08 (t, 3H). LC/MS (ESI+)484.21 (M+H).
實例1461: 2-{8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
1461a).按照如實例492中所述之類似程序，使乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺轉化成2-{8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺，為黃色固體(17毫克，11%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.15-3.30 (m, 5H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.14-2.28 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.19 (t, 3H). LC/MS (ESI+)609.28 (M+H).
實例1463: N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺 醯胺
1463a).將氫化鈉，礦油中之60%分散液(3:2，氫化鈉：礦油，27.0克)與四氫呋喃(600毫升，7莫耳)添加至圓底燒瓶中。在5℃下，逐滴添加THF(80毫升)中之(3-甲氧基-苯基)-乙腈(38.20克，0.2596莫耳)，歷經1小時。在5℃下，將THF(50毫升)中之碘化甲烷(81.0克，0.571莫耳)添加至混合物中，歷經1小時。將混合物在室溫下攪拌3小時。以水100毫升使反應淬滅。使反應物以水(200毫升)與EtOAc(600毫升)進行分液處理。分離有機物質，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑，而得2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈，為淡黃色油(44.2克，97%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.30-7.38 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.01-7.60 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
1463b).於100℃下，將氫氧化鉀(35.4克，631毫莫耳)與水(225毫升，12500毫莫耳)添加至圓底燒瓶中。將甲醇(25.0毫升，617毫莫耳)中之2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(44.20克，252.2毫莫耳)添加至反應混合物中。然後在130℃下，將反應物加熱至回流過夜。TLC係指出起始物質。添加水(50毫升)中之氫氧化鉀(35.4克，631毫莫耳)。將反應物加熱5天。使反應物以水(700毫升)進行分液處理。使水溶液以濃HCl酸化至pH 1。將固體過濾，並以水與EtOAc洗滌。分離有機層。將水溶液以EtOAc(3X400毫升)萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。接著將固體過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑，而得褐色油。將 油以己烷研製，而得2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸，為淡黃色固體(36.2克，74%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.30 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75-6.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)
1463c).於室溫及氮大氣下，將2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(15.00克，77.23毫莫耳)、甲苯(150.0毫升，1408毫莫耳)及三乙胺(10.2毫升，73.4毫莫耳)添加至圓底燒瓶中。添加二苯基膦酸疊氮化物(15.8毫升，73.4毫莫耳)。將反應物在85℃下加熱3小時。添加苄醇(7.99毫升，77.2毫莫耳)與三乙胺(10.2毫升，73.4毫莫耳)。在氮大氣下，將反應物加熱至回流過夜。在室溫下，將10%檸檬酸(300毫升)添加至反應混合物中。將反應物以EtOAc(3X250毫升)萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑。產物係經由ISCO管柱層析單離，使用己烷與EtOAc作為溶離劑(15% EtOAc)，而得[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-胺甲基酸苄酯(21.30克，92%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.68 (bs, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.20 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.70 (s,3H), 1.51 (s, 6H).
1463d).將[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-胺甲基酸苄酯(10.0克，33.4毫莫耳)、乙醇(200毫升)及10% Pd/C(1.20克)添加至圓底燒瓶中。將混合物在真空下抽氣，並經由氣瓶裝填氫(3次)。將反應物經由氣瓶，在氫大氣下，於室溫下攪拌過夜。將固體過濾，並以乙醇洗滌。在真空下移除溶劑，而得1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺，為黏稠油。將1-(3-甲氧 基-苯基)-1-甲基-乙胺(4.80克，0.0290莫耳)個別以DMF與N,N-二異丙基乙胺(7.59毫升，0.0436莫耳)溴醋酸1,1-二甲基乙酯(6.23克，0.0320莫耳)處理。將反應混合物在50℃下攪拌24小時。在真空下移除溶劑。使反應物以水與DCM進行分液處理。分離有機物質，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。將固體過濾，並以DCM洗滌。在真空下移除溶劑。產物係經由管柱層析單離，使用己烷與EtOAc作為溶離劑(0至50%)，而得[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺基]-醋酸第三-丁酯，為白色固體(5.86克，63%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.22-7.28 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 3.80 (s ,3H),3.06 (s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.42 (s, 9H).
1463e).將[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺基]-醋酸第三-丁酯(5.86克，0.0210莫耳)與三氟醋酸(10毫升，0.1莫耳)添加至圓底燒瓶中。將混合物在65℃下加熱2小時。然後在真空下移除溶劑，而得油狀物。接著在50℃下，將油狀物以Eaton氏試劑(20毫升)處理8小時。使反應物以冷水進行分液處理，並以50% NaOH鹼化至pH 8。將水溶液以EtOAc (2X200毫升)萃取。然後，將合併之有機物質以鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。移除溶劑，而得油狀物。所要之產物係經由ISCO管柱層析單離，使用DCM與甲醇作為溶離劑(8%甲醇)，而得7-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-異喹啉-4-酮，為灰白色固體(0.985克，23%)。1 H-NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 7.82 (d, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.10 (bs, 1H), 1.42 (s, 6H).
1463f).將7-甲氧基-1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-異喹啉-4-酮(0.835克，0.00407莫耳)與Eaton氏試劑(20毫升)添加至圓底燒瓶中。將反應物加熱至40度。分次添加疊氮化鈉(0.555克，0.00854莫耳)，歷經30分鐘。將反應物在50℃下加熱45分鐘。添加水(20毫升)，並以固體NaHCO3 中和。將水溶液以EtOAc(2X200毫升)萃取。然後，將合併之有機物質以鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑。所要之產物係經由ISCO管柱層析單離，使用DCM與甲醇作為溶離劑(10%甲醇)，而得7-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為白色固體(0.37克，40%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.64 (bs, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).
1463g).於0℃下，將7-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.370克，0.00168莫耳)與乙腈(20.0毫升，0.383莫耳)添加至圓底燒瓶中。逐滴添加三氟醋酸酐(0.712毫升，0.00504莫耳)。將混合物攪拌20分鐘。然後，在0℃下添加硝酸鉀(0.340克，0.00336莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3 。將反應物以水與EtOAc進行分液處理。分離有機物質，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。將固體過濾，並以DCM洗滌。在真空下移除溶劑。產物係經由管柱層析單離，使用己烷與EtOAc作為溶離劑(0至60%)，而得7-甲氧基-5,5-二甲基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為白色固體。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.82 (s, 6H).
1463h).將7-甲氧基-5,5-二甲基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.27克、乙醇(200毫升)與10% Pd/C(50毫克)添加至圓底燒瓶中。將混合物在真空下抽氣，並經由氣瓶裝填氫(3次)。將反應物經由氣瓶，在氫大氣下，於室溫下攪拌過夜。將固體過濾，並以乙醇洗滌。在真空下移除溶劑，而得胺基-7-甲氧基-5,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，玻璃固體。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.38 (bs, 1H), 7.30 (bs, 1H), 6.89 (bs, 1H), 6.30 (bs, 1H), 4.10-4.70 (bm, 2H), 3.87 (bs, 3H), 3.45 (bs, 1H), 1.88 (bs, 6H).
1463i).按照類似實例1451之類似程序，使8-胺基-7-甲氧基-5,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮轉化成N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺TFA鹽(7毫克，4%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 9.00 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.32 (bs, 1H), 6.71 (s, 1H), 650 (bs, 1H), 4.17-4.40 (m, 2H), 3.88-4.10 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (q, 2H), 3.25-3.43 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.03-2.23 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.40-1.70 (m, 2H), 0.90-1.40(複雜多重m, 4H).LC/MS (ESI+)634.13 (M+H).實例1464: 8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1464a).將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)- 苯基]-胺(100.0毫克，0.2708毫莫耳，按實例1455a中製成)、7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(71.0毫克，0.348毫莫耳)、異丙醇(2.00毫升，26.1毫莫耳)及1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.20毫升)個別添加至微波小玻瓶中。將反應物於微波中，在300瓦特，120℃下加熱20分鐘。於冷卻至室溫後，添加IPA(3毫升)。將固體過濾，以IPA洗滌，並在真空下乾燥，而得8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮HCl鹽，為白色固體(89毫克，78%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 11.07 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.45 (bd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.46 (bs, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 3.08-3.25 (m, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.93 (t, 2H), 1.23 (s, 6H). LC/MS (ESI+)537.18 (M+H).熔點240-243℃.實例1465: 8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
1465a).將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺(100.0毫克，0.2708毫莫耳)、8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(61.2毫克，0.348毫莫耳)、異丙醇(2.00毫升，26.1毫莫耳)及1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.20毫升)個別添加至微波小玻瓶中。將反應物於微波中，在300瓦特，120℃下加熱20分鐘。添加三乙胺(0.2毫升)。使反應物濃縮至乾涸。所要之產物係經由ISCO管柱層析，使用DCM與甲醇作為溶離劑(10%甲醇)而單離。將所形成之固體以乙醚研 製，而得8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為白色固體(42毫克，30%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12(s, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.50 (t, 4H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.40 (s, 4H), 2.00-2.20 (m, 4H). LC/MS (ESI+)509 (M+H).
實例1466: 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
1466a).將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺(100.0毫克，0.2708毫莫耳)、3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(65.6毫克，0.298毫莫耳)、異丙醇(2.00毫升，26.1毫莫耳)及1,4-二氧陸圜中之4M氯化氫(0.20毫升)個別添加至微波小玻瓶中。將反應物於微波中，在300瓦特，120℃下加熱20分鐘。於冷卻至室溫後，添加三乙胺(0.5毫升)。在真空下移除溶劑。所要之產物係經由ISCO管柱層析，使用DCM與甲醇作為溶離劑(10%甲醇)而單離。所收集之溶離份，獲得白色固體(31毫克，21%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ.10.43 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90-8.05 (m, 1H), 7.43 bs, 1H), 7.22-77.36 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 6.92 (t, 2H), 4.0-4.25 (m, 2H), 3.52-3.80 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.80-3.08 (m, 6H), 2.65 (bs, 4H), 2.35 (bs, 4H). LC/MS (ESI+)553.31 (M+H).熔點106-110℃.
實例1467: 2-[2-(8-胺基-4H,6H-3,5,10b-三氮-苯并[e]薁-5-基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1467a).於室溫下，將2-氟基-4-硝基-苯甲腈(10.4克，0.0624莫耳)、咪唑-2-羧醛(5.00克，0.0520莫耳)及二甲亞碸(200毫升，3莫耳)添加至圓底燒瓶中。將碳酸鉀(7.19克，0.0520莫耳)分次添加至反應混合物中，並在55℃下加熱60分鐘。使反應物在-20℃下冷卻過夜。將內容物傾倒於冰上，並攪拌30分鐘。將固體過濾，並以水洗滌。使所形成之固體以DCM溶解，並以鹽水洗滌。分離有機物質，並以硫酸鎂脫水乾燥。將固體過濾，並以DCM洗滌。在真空下移除溶劑，而得2-(2-甲醯基咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲腈，為黃色固體(10.48克，83%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).
1467b).將2-(2-甲醯基咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲腈(10.48克，0.04327莫耳)、1,2-乙烷二醇(15.0毫升，0.269莫耳)、對-甲苯磺酸單水合物(8.23克，0.0433莫耳)及苯(150毫升，1.7莫耳)添加至裝有Dean Stark集氣瓶之圓底燒瓶中。將反應物加熱至回流，歷經6小時。使反應物冷卻至室溫。添加1N NaOH，以調整pH至10。使反應物以水與EtOAc進行分液處理。分離有機物質，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑。產物係經由ISCO管柱層析，使用DCM與甲醇作為溶離劑(0至5%甲醇)而單離。所收集之溶離份，獲得2-(2-[1,3]二氧伍圜-2-基-四氫咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲腈，為黃色固體(8.20克，66%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 8.53 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.45 (bs, 2H).
1467c).將2-(2-[1,3]二氧伍圜-2-基-四氫咪唑-1-基)-4-硝基-苯甲腈(8.20克)、乙醇(50毫升)及10% Pd/C(0.50克)添加至帕爾瓶中。將反應混合物抽氣，並裝填氫3次。使反應物在室溫下，於帕爾瓶上，在45 psi下振盪4小時。將固體過濾，並以乙醇洗滌。使溶劑濃縮，而得4-胺基-2-(2-[1,3]二氧伍圜-2-基-咪唑-1-基)-苯甲腈，為灰白色固體。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 7.52 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.45 (bs, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.80 (bs, 2H), 3.62 (bs, 2H).
1467d).將4-胺基-2-(2-[1,3]二氧伍圜-2-基-咪唑-1-基)-苯甲腈(1.82克，0.00710莫耳)、阮尼鎳(1.90克，0.0324莫耳)、乙醇(25毫升，0.43莫耳)及二碳酸二-第三-丁酯(3.41克，0.0156莫耳)添加至帕爾瓶中。將反應混合物抽氣，並裝填氫3次。使反應物在室溫下，於帕爾瓶上，在55 psi下振盪過夜。LCMS指出15%轉化率。添加阮尼鎳(1.00克，0.0170莫耳)。重複上述程序。LCMS指出沒有任何SM。將固體過濾，並以甲醇洗滌。在真空下移除溶劑。所要之產物係經由ISCO管柱層析，使用DCM與甲醇作為溶離劑(0至15%甲醇)而單離。使所收集之溶離份濃縮，而得[4-(第三-丁氧羰基胺基-甲基)-3-(2-[1,3]二氧伍圜-2-基-咪唑-1-基)-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯，為灰白色固體。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.32-7.53 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.07-4.25 (m, 1H), 3.60-3.90 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
1467e).將[4-(第三-丁氧羰基胺基-甲基)-3-(2-[1,3]二氧伍圜-2-基-咪唑-1-基)-苯基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.420克，0.000912莫耳)、二氯甲烷(6.0毫升，0.094莫耳)及三氟醋酸(2.0毫升，0.026莫耳)添加至圓底燒瓶中。將反應物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。將黏稠油以水(10.0毫升)中之四氫呋喃(30.0毫升，0.370莫耳)與3.00N氯化氫處理。將混合物加熱至回流，歷經2小時。將反應物倒入飽和NaHCO3 水溶液中。調整pH值至9。將水溶液以EtOAc萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑。所要之產物係經由ISCO管柱層析，使用EtOAc與甲醇作為溶離劑(0至30%甲醇)而單離。使所收集之溶離份濃縮，而得6H-3,5,10b-三氮-苯并[e]薁-9-基胺，為白色固體。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.35 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.90 (bs, 2H)
1467f).將6H-3,5,10b-三氮-苯并[e]薁-9-基胺(0.052克，0.00026莫耳)、乙醇(20.0毫升，0.342莫耳)及10% Pd/C(10:90，鈀：碳黑，0.040克)添加至圓底燒瓶中。將反應物抽氣，並裝填氫(3次)。將混合物經由氣瓶，在氫大氣下，於室溫下攪拌。使固體經過矽藻土過濾，並以EtOH洗滌。在真空下移除溶劑，而得白色固體。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.15-7.22 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.60-6.74 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 4H), 3.67 (s, 2H).
1467g).將5,6-二氫-4H-3,5,10b-三氮-苯并[e]薁-9-基胺(0.042 克，0.00021莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(0.048克，0.00015莫耳)、10-樟腦磺酸(0.071克，0.00030莫耳)及異丙醇(2.0毫升，0.026莫耳)添加至微波小玻瓶中。將反應物於微波中，在120℃下加熱25分鐘。在真空下移除溶劑，而得固體。使固體以飽和NaHCO3 與EtOAc進行分液處理。分離有機物質，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。將固體過濾，並以EtOAc洗滌。在真空下移除溶劑。產物係經由Gilson預備HPLC單離。使所收集之溶離份濃縮，而得黃色固體，為TFA鹽。1 H-NMR (CD3 CN, 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.85 (bs, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), LC/MS (ESI+)479.21 (M+H)
實例1471. 2-{5-溴基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係經由將實例359a(65.6毫克，0.182毫莫耳)與實例34b(48.2毫克，0.219毫莫耳)以實例151d中所述之類似方式合併而製成。產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為黃色泡沫物(33毫克，33%)，並具有下列性質：熔點：99-105℃;LC/MS(m/e): 543/535 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52-7.35(一系列m, 3H),7.21 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.3, 1H), 6.80 (d, J=7.3, 1H), 3.44 (t, J=6.0, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.75 (d, J=4.3, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.65-2.50(一系列m, 8H,被DMSO吸收峰 部份遮蔽).
實例1472. 2-{5-溴基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係經由將實例359a(65.6毫克，0.182毫莫耳)與實例356b(51.3毫克，0.219毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為黃色泡沫物(59毫克，58%)，並具有下列性質：熔點：191-193℃;LC/MS (m/e): 557/559 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55-7.50(一系列m, 2H),7.48-7.35(一系列m, 3H),7.11 (d, J=8.5, 1H), 4.2-3.7 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.75 (d, J=4.3, 3H), 2.7-2.4(一系列m, 2H,被DMSO吸收峰部份遮蔽),2.2-1.8(一系列m, 4H).
實例1473. 2-{5-溴基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係經由將實例359a(65.6毫克，0.182毫莫耳)與實例361b(51.3毫克，0.219毫莫耳)以實例361c中所述之類似方式合併而製成。產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為黃色粉末(75毫克，74%)，並具有下列性質：熔點：211-224℃;LC/MS (m/e): 557/559 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 (d, J=6.6, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.9, 1H), 6.97 (d, J=7.9, 1H), 4.2-3.7 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.75 (d, J=4.3,3H), 2.7-2.4 (m, 2H,被DMSO吸收峰部份遮蔽),2.2-1.8(一系列m, 4H).
實例1474. 2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1474a)8-胺基-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(57.2毫克，0.262毫莫耳)係以如實例361a與361b中所述之類似方式製成。
1474b)使上述實例1474a中之胺與實例311b(68.7毫克，0.218毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式偶合。產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為白色粉末(42毫克，39%)，並具有下列性質：熔點：208-210℃;LC/MS (m/e): 497 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.39 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.35(一系列m, 5H),7.32 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.5, 1H), 4.57,(m, 1H), 2.74 (d, J=4.2, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H,被DMSO遮蔽),2.25-1.95 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.4, 3H), 0.95 (d, J=6.3, 3H)
實例1475. 2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯甲醯胺
1475a)2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-苯甲醯胺係以如實例313b中所述之類似方式製成。
1475b)使上述實例1475a中之嘧啶(69.2毫克，0.233毫莫 耳)與實例1474a(61.2毫克，0.280毫莫耳)以實例356c中所述類似方式偶合。使產物藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)純化，離開胺改質之矽膠管柱，接著為逆相預備HPLC (MeCN/H2 O/0.1% TFA)。使適當溶離份中和，以CH2 Cl2 萃取，並蒸發有機層，而產生標題化合物，為白色泡沫物(29毫克，26%)，其具有下列性質：熔點：140-160℃;LC/MS (m/e): 479 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.5, 1H), 7.41 (d, J=7.5, 1H), 7.32 (d, J=5.8, 1H), 7.18 (d, J=8.0, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.95 (d, J=8.0, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.85 (brb s, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.1, 3H), 1.00 (d, J=6.9, 3H).
實例1476. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係經由將實例1475a(70.2毫克，0.236毫莫耳)與實例381b(58.4毫克，0.286毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。將反應混合物萃取至CH2 Cl2 中後，產物係按實例1475b中所述單離，為白色泡沫物(25毫克，23%)，其具有下列性質：熔點：220-222℃;LC/MS(m/e): 465 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.33 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.1, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
實例1477. 3-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜 烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1477a)3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺係以如實例313b中所述之類似方式製自3-胺基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(Naito, Youichiro等人J. Med. Chem. 1996 39, 3019-3029)。
1477b)使上述實例1477a中之嘧啶(75.1毫克，0.248毫莫耳)與8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(48毫克，0.27毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式偶合。使反應混合物以NaHCO3 水溶液中和，過濾，並將所形成之沉澱物以H2 O、IPA及醚洗滌。獲得標題化合物，為灰色粉末(74毫克，65%)，其具有下列性質：熔點：296-297℃;LC/MS (m/e): 443 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 11.68 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J=5.2, 1H), 7.41 (d, J=7.9, 1H), 7.17 (d, J=8.1, 1H), 2.77 (d, J=3.8, 3H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.19-2.05(一系列m, 4H).
實例1478. 3-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
標題化合物係經由將實例1477a(75.2毫克，0.248毫莫耳)與實例361b(63.9毫克，0.273毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。標題產物係按實例1477b中所述單離，為白色粉末(124毫克，60%)，其具有下列性質：熔點：237-241℃;LC/MS (m/e): 501 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 11.64 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 7.68 (d, J=5.2, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.3, 1H), 4.2-3.6 (br m, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.77 (d, J=3.7, 3H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H).
實例1479. 4-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺
1479a)4-胺基-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺係經由將4-胺基-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲酯(198毫克，1.01毫莫耳，Dallacker, Franz等人Justus Liebigs Ann Chem 1966 ,694 117-22)與2.0M甲醇性MeNH2 (7毫升，14毫莫耳)及CuCN(1.42克，28.6毫莫耳)之混合物一起加熱至50℃，歷經72小時而製成。藉過濾移除過量觸媒；將濾液萃取至CH2 Cl2 中，以水洗滌，並藉由通過Na2 SO4 之填充柱乾燥。蒸發溶劑，獲得白色粉末(187毫克，95%)，將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。
1479b)4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺係以如實例313b中所述之類似方式製成。
1479c)使上述嘧啶(50.2毫克，0.147毫莫耳)與7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(33.2毫克，0.174毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式偶合。產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為白色粉末(42毫克，58%)，並具有下列性質：熔點：254-256℃;LC/MS (m/e): 495 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.80 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.3, 1H), 7.27 (d, J=7.9, 1H), 7.06 (d, J=8.3, 1H), 6.92 (d, J=7.9, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.73 (d, J=4.3, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 2H).
實例1480. 4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺
標題化合物係經由將實例1479b(50.2毫克，0.147毫莫耳)與實例34b(38.4毫克，0.174毫莫耳)以實例151d中所述之類似方式合併而製成。標題產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為白色粉末(44毫克，56%)，並具有下列性質：熔點：192-195℃;LC/MS (m/e): 525 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.7, 1H), 7.20 (d, J=8.2, 1H), 6.92 (d, J=8.7, 1H), 6.84 (d, J=8.2, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.73 (d, J=4.5, 3H), 2.70-2.40(一系列m, 12H).
實例1481. 4-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺
標題化合物係經由將實例1479b(50.2毫克，0.147毫莫耳)與8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(實例N?，35.6毫克，0.174毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。標題產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為白色粉末(44毫克，56%)，並具有下列性質：熔點：180-185℃;LC/MS (m/e): 509 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 (d, J=10.2, 1H), 7.26 (d, J=8.2, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.2, 1H), 5.85 (s, 2H), 2.73 (d, J=4.5, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
實例1482. 4-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺
標題化合物係經由將實例1479b(50.2毫克，0.147毫莫耳)與8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(30.8毫克，0.174毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。標題產物係按實例1477b中所述單離，為灰色粉末(53毫克，75%)，並具有下列性質：熔點：238-241℃;LC/MS (m/e): 481 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.76 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (d, J=9.9, 1H), 7.26 (d, J=8.2, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.2, 1H), 6.87 (d, J=9.9, 1H), 5.93 (s, 2H), 2.73 (d, J=4.5, 3H), 2.60-2.654 (m, 2H), 2.19-2.05(一系列m, 4H).
實例1483.[2-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-乙腈
標題化合物係經由將[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-乙腈(實例N?，31.3毫克，0.100毫莫耳)與7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(實例N?，25.2毫克，0.074毫莫耳)以實例151d中所述之類似方式合併而製成。標題產物係按實例1475b中所述單離，為白色泡沫物(33毫克，66%)，其具有下列性質：熔點： 110-116℃;LC/MS (m/e): 620 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.36 (dd, J=14.7, 7.8 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J=6.9, 1H), 7.01 (d, J=8.7, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.75-2.35 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H).
實例1484. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-3-羧酸甲基醯胺
1484a)2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-3-羧酸甲基醯胺係以如實例313b中所述之類似方式製自2-胺基-噻吩-3-羧酸甲基醯胺(WO9967202)。
1484b)使上述實例1484a中之嘧啶(70.2毫克，0.232毫莫耳)與實例34b(61毫克，0.28毫莫耳)以實例151d中所述之類似方式偶合。標題產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為黃色粉末(86毫克，76%)，並具有下列性質：熔點：217-221℃;LC/MS (m/e): 487 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.69 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.02 (d, J=7.9, 1H), 6.98 (d, J=5.8, 1H), 3.46 (t, J=5.6, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 5H,包括2.80, d, J=4.0), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.50 (m, 4H-被DMSO吸收峰遮蔽).
實例1485. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺
標題化合物係經由將實例1484a(70.2毫克，0.232毫莫耳) 與8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(49毫克，0.28毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。標題產物係按實例1477b中所述單離，為黃色粉末(78毫克，76%)，並具有下列性質：熔點：314-316℃;LC/MS (m/e): 443 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.72 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.9, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.2, 1H), 7.17 (d, J=8.2, 1H), 6.93 (d, J=5.9, 1H), 2.80 (d, J=3.8, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
實例1486. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺
標題化合物係經由將實例1484a(70.2毫克，0.232毫莫耳)與8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(實例N?，57毫克，0.28毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。標題產物係按實例1477b中所述單離，為淡綠色粉末(88毫克，81%)，並具有下列性質：熔點：319-322℃; LC/MS (m/e): 471 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.71 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.6, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.93 (d, J=5.6, 1H), 2.80 (d, J=4.1, 3H), 2.21 (t, J=6.6, 2H), 2.02 (t, J=6.6, 2H), 1.34 (s, 6H).
實例1487. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺
標題化合物係經由將實例1484a(70.2毫克，0.232毫莫耳) 與7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(53毫克，0.28毫莫耳)以實例151d中所述之類似方式合併而製成。標題產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為淡綠色粉末(72毫克，68%)，並具有下列性質：熔點：278-280℃;LC/MS (m/e): 457 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 12.73 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.3, 1H), 7.44 (d, J=5.8, 1H), 7.26 (d, J=7.3, 1H), 7.00 (d, J=5.8, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.3, 3H), 2.65 (t, J=6.9, 2H), 2.18 (t, J=6.9, 2H), 2.06 (t, J=6.9, 2H).
實例1488. 3-氯基-2-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係經由將實例312b(47.6毫克，0.144毫莫耳)與7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(實例N?，53.9毫克，0.157毫莫耳)以實例151d中所述之類似方式合併而製成。將反應混合物萃取至CH2 Cl2 中後，產物係按實例1475b中所述單離，為白色泡沫物(16毫克，17%)，其具有下列性質：熔點：171-175℃;LC/MS (m/e): 637 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.61 (d, J=8.1, 1H), 7.49 (d, J=7.8, 1H), 7.31 (app t, J=7.8, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.8, 1H), 6.90 (d, J=8.3, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.77 (d, J=3.9, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.68-2.40(一系列m, 8H),2.30 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H).
實例1489. 2-[2-(1-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1489a)1-乙醯基-8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係藉由8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之醯化作用與還原作用(Johnson, Paul D.等人Bioorganic Med. Chem. Letters 2003, 13, 4197-4200)，按關於5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(實例N?)所述而製成。
1489b)標題化合物係經由將實例311b(75.2毫克，0.239毫莫耳)與實例1489a(54.2毫克，0.265毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。標題產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為白色粉末(78毫克，68%)，並具有下列性質：熔點：232-234℃;LC/MS (m/e): 483 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.45 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.6, 1H), 7.04 (d, J=7.6, 1H), 4.48 (d, J=13.6, 1H), 2.74 (d, J=4.6, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.22 (m, 1H).
實例1490. 2-[2-(1-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
標題化合物係經由將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(實例N?，75.4毫克，0.222毫莫耳)與實例1489a(50.1毫克，0.245毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。將反應混合物萃取至CH2 Cl2 中後，產物係藉 由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為白色粉末(78毫克，69%)，並具有下列性質：熔點：210-214℃;LC/MS (m/e): 507 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.44 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.49-7.37(一系列m, 3H),7.22 (d, J=7.8, 1H), 7.03 (d, J=7.8, 1H), 4.46 (d, J=12.9, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.22 (m, 1H).
實例1491. 2-[5-氯基-2-(3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1491a)使8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(1.72克，8.34毫莫耳)與N,N,N',N'-四甲基乙二胺(5.02毫升，33.3毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中之混合物急冷至-20℃，並添加碘基三甲基矽烷(5.32克，26.6毫莫耳)。混合物變成均勻，並攪拌30分鐘，然後添加碘(3.17克，12.5莫耳)。於0℃下攪拌2小時後，以10% Na2 S2 O3 水溶液使反應淬滅，並將混合物過濾。將固體殘留物以水(10x5毫升)，接著以醚(2x2毫升)洗滌，而產生2.345克3-碘基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(被～8%起始物質污染)，將其以本身使用於下一反應中。
1491b)將實例1491a(184.0毫克，0.554毫莫耳)、碳酸鈉(29毫克，0.28毫莫耳)及嗎福啉(49.7毫克，0.571毫莫耳)在丙二醇(5毫升)中之混合物於130℃下加熱30分鐘，倒入水(10毫升)中，並過濾。將濾液萃取至DCM中，以飽和Na2 CO3 水溶 液洗滌，並使有機層藉由通過充填Na2 SO4 之漏斗脫水乾燥。蒸發濾液，並使殘留物藉由梯度溶離(0%至10% MeOH/DCM/5% NH4 OH)純化，離開矽膠管柱，而得3-嗎福啉-4-基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(96毫克，56%)。
1491c)使實例1491b(96毫克，311毫莫耳)與10% Pd/C在MeOH中之混合物於帕爾裝置上，在氫(50 psi)下振盪2小時。藉過濾經過矽藻土之填充柱移除觸媒，並蒸發溶劑，獲得8-胺基-3-嗎福啉-4-基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(81.2毫克，100%)。
1491d)標題化合物係經由將實例311b(89.0毫克，0.282毫莫耳)與實例1491c(81.5毫克，0.312毫莫耳)以實例151d中所述之類似方式合併而製成。產物係藉由梯度溶離(EtOAc/己烷)，自胺改質之矽膠管柱單離出，為白色粉末(48毫克，32%)，並具有下列性質：熔點：270-271℃;LC/MS (m/e): 540 (M+H);1 H-NMR (5% MeOD/CDCl3 , 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.3, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.01 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.64 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H),被溶劑遮蔽之NH質子.
實例1492. 1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
標題化合物係經由將{2-[3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(實例N?，150.6毫克，0.299毫莫耳)與實例34b(72.2毫克，0.328毫 莫耳)以實例151d中所述之類似方式合併而製成。將混合物以6N HCl(1毫升)處理，攪拌1小時，並以飽和NaHCO3 水溶液中和。將反應混合物萃取至CH2 Cl2 中之後，產物係藉由梯度溶離(0%至10% MeOH/DCM/5% NH4 OH)單離出矽膠管柱，為白色粉末(33毫克，18%)，並具有下列性質：熔點：120-128℃;LC/MS (m/e): 573 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.41 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.3, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40-7.20(一系列m, 3H),6.97 (d, J=8.1, 2H), 4.97 (d, J=3.6, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 5H), 3.05 (d, J=9.9, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.75-2.54(一系列m, 8H),1.78 (m, 1H), 1.66 (m, 1H).
實例1493. 8-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
標題化合物係經由將{2-[3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(實例N?，100.4毫克，0.199毫莫耳)與8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(38.4毫克，0.218毫莫耳)以實例1492中所述之類似方式合併而製成，並獲得為白色粉末(57毫克，54%)，其具有下列性質：熔點：155-160℃;LC/MS (m/e): 529 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.56 (s, 1H), 9.44 (m, 2H), 8.65 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.40-7.20(一系列m, 3H),7.10 (d, J=8.2, 1H), 4.99 (d, J=2.8, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.26 (m, 3H), 3.05 (d, J=10.1, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).
實例1494. 2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
標題化合物係經由將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-胺(實例N?，75毫克，0.22毫莫耳)與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(實例N?，47毫克，0.24毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。標題產物係按實例1477b中所述單離，為白色粉末(32毫克，26%)，並具有下列性質：熔點：174-177℃;LC/MS (m/e): 494 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.75 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.40-5.06(一系列m, 2H),8.04 (d, J=7.0, 1H), 7.75-7.30(一系列m, 4H),7.10 (d, J=8.6, 1H), 4.30 (t, J=6.3, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.60 (m, 2H).
實例1495. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1495a)將實例1491a(250毫克，0.75毫莫耳)、碳酸鈉(40毫克，0.38毫莫耳)及2-甲氧基乙胺(58.2毫克，0.775毫莫耳)在丙二醇(3毫升)中之混合物於135℃下加熱65分鐘，倒入水(10毫升)中，並過濾。將濾液萃取至DCM中，以飽和Na2 CO3 水溶液洗滌，並使有機層藉由通過充填Na2 SO4 之漏斗脫水乾燥。蒸發濾液，並使殘留物藉由梯度溶離(0%至10% MeOH/DCM/5% NH4 OH)純化，離開矽膠管柱，而得3-(2-甲氧基-乙胺基)-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(155毫克， 74%)。
1495b)使實例1495a(150毫克，540毫莫耳)與10% Pd/C在MeOH中之混合物於帕爾裝置上，在氫(50 psi)下振盪2小時。將觸媒藉過濾經過矽藻土之填充柱移除，並蒸發濾液，獲得8-胺基-3-(2-甲氧基-乙胺基)-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(134毫克，100%)。
1495c)標題化合物係經由將實例311b(75.0毫克，0.238毫莫耳)與實例1495b(70.1毫克，0.281毫莫耳)以實例151d中所述之類似方式合併而製成。使產物藉逆相預備HPLC (MeCN/H2 O/0.1% TFA)純化。使適當溶離份合併，並蒸發，而產生標題化合物之TFA鹽，為白色粉末(26毫克，17%)，其具有下列性質：LC/MS (m/e): 528 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 10.21 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.51 (d, J=4.8, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (br s, 1H), 7.02 (d, J=8.0, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.75 (d, J=4.3, 3H), 2.64 (m, 3H), 2.13 (m, 1H).
實例1496. 2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1496a)1-乙基-3-碘基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係以實例1472a中所述之類似方式製自1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(WO2002100327A2)。
1496b)將實例1496a(3.593克，9.976毫莫耳)與NaN3 (4.345克，66.84毫莫耳)在DMF(25毫升)中之混合物於室溫下攪拌 過夜。將反應混合物以H2 O稀釋，萃取至EtOAc中，分離，並使有機層以硫酸鎂脫水乾燥。於過濾後，藉迴轉式蒸發移除溶劑，而得3-疊氮基-1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(2.55克，93%)。
1496c)將實例1496b(2.55克，9.23毫莫耳)與等量之樹脂結合三苯膦之混合物在90% THF水溶液(200毫升)中攪拌20小時。過濾混合物，將樹脂以10% MeOH/CH2 Cl2 洗滌，並使濾液濃縮，而得3-胺基-1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(2.30克，100%)。
1496d)將實例1496c(320毫克，1.3毫莫耳)與三乙胺(0.60毫升，4.3毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之混合物以二甲胺基-氯化乙醯鹽酸鹽(325毫克，2.06毫莫耳)處理。於攪拌30分鐘後，將反應混合物萃取至CH2 Cl2 中，並以飽和NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌。使有機層藉由通過充填Na2 SO4 之漏斗脫水乾燥。蒸發濾液，並使殘留物吸附至Florisil上，且於矽膠管柱上藉由梯度溶離(0%至15% MeOH/5% NH4 OH，在DCM中)純化，而得2-二甲胺基-N-(1-乙基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醯胺(350毫克，81%)。
1496e)使實例1496d(350毫克，1.05毫莫耳)與10% Pd/C在MeOH中之混合物於帕爾裝置上，在氫(50 psi)下振盪2小時。將觸媒藉過濾經過矽藻土之填充柱移除，並蒸發濾液，獲得2-二甲胺基-N-(1-乙基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺(318毫克，100%)。
1496f)標題化合物係經由將實例311b(56.1毫克，0.21毫 莫耳)與實例1496e(65.0毫克，0.178毫莫耳)以實例中151d所述之類似方式合併而製成。使產物藉逆相預備HPLC (MeCN/H2 O/0.1% TFA)純化。使適當溶離份合併，並蒸發，而產生標題化合物之TFA鹽，為白色粉末(45毫克，36%)，其具有下列性質：LC/MS (m/e): 583 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.65 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.94 (d, J=7.7, 1H), 8.57 (d, J=4.5, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.1, 1H), 7.45 (d, J=8.9, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.1, 1H), 4.31 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.75 (d, J=4.3, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 0.89 (t, J=6.9, 3H).
實例1497. 2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
標題化合物係經由將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(實例N?，60.4毫克，0.178毫莫耳)與實例1496e(65毫克，0.21毫莫耳)以實例151d中所述之類似方式合併而製成。使產物藉逆相預備HPLC (MeCN/H2 O/0.1% TFA)純化。使適當溶離份合併，並蒸發，而產生標題化合物之TFA鹽，為白色粉末(67毫克，52%)，其具有下列性質：LC/MS (m/e): 607 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.65 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.93 (d, J=7.3, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.2, 1H), 4.44-3.66(一系列m, 6H),3.13 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.56 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 0.90 (t, J=6.5, 3H).
實例1498. 2-{5-氯基-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1498a)N-(8-胺基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺係以實例1496d與1496e中所述之類似方式製成。
1498b)標題化合物係經由將實例311b(56.1毫克，0.21毫莫耳)與實例1498a(62毫克，0.18毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。使產物藉逆相預備HPLC (MeCN/H2 O/0.1% TFA)純化。使適當溶離份合併，並蒸發，而產生標題化合物，為白色粉末(51毫克，49%)，其具有下列性質：LC/MS (m/e): 570 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.54 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.54 (d, J=4.5, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.6, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.3, 1H), 4.19 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.75 (d, J=4.3, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 0.91 (t, J=6.8, 3H).
實例1499. 2-{5-氯基-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
標題化合物係經由將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(實例N?，60.4毫克，0.178毫莫耳)與實例1498a(65毫克，0.21毫莫耳)以實例356c中所述之類似方式合併而製成。使產物藉逆相預備HPLC (MeCN/H2 O/0.1% TFA)純 化。使適當溶離份合併，並蒸發，而產生標題化合物，為白色粉末(51毫克，49%)，其具有下列性質：LC/MS (m/e): 594 (M+H);1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ 9.50 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.98 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.6, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.8, 1H), 4.16 (m, 3H), 4.13-4.06(一系列m, 4H),3.83 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 0.91 (t, J=6.8, 3H).
實例1501. N-((1R,2S)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環戊基)-甲烷磺醯胺
在0℃及氬氣下，於N*4*-((1S,2R)-2-胺基-環戊基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺(132毫克，0.298毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液內，添加Et3 N(62.0微升，0.447毫莫耳)。將反應物攪拌10分鐘，然後經由注射器逐滴添加氯化甲烷磺醯(34.6微升，0.447毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物以DCM稀釋，並以1N NaOH洗滌(2x)。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，而產生(58毫克，38%)。熔點：73-74℃, MS (ESI+): 509 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 1.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.96 (d, J=8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=7 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.44 (t, J=6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.75 (br s, 8H), 2.62 (m, 8H), 2.50 (m, 5H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.54 (m, 2H).
實例1502.(1S,2S)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺
以類似實例1513之方式，產物係製自(1S,2S)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己烷羧酸醯胺與3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺。產物係以白色固體單離(35.0毫克，39%)。熔點：243-245, MS (ESI+): 443 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J=8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (d, J=8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.49 (d, J=8 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 3H), 1.01 (s, 3H).
實例1503. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
將N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(60.0毫克，0.177毫莫耳)、2-胺基-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(39.3毫克，0.177毫莫耳)及5滴HCl/二氧陸圜，於異丙醇(2.00毫升，26.1毫莫耳)中，在120℃下，於密封管中攪拌。於24小時後，使反應混合物濃縮，然後以DCM(20毫升)萃取，並以飽和NaHCO3 (20毫升)，接著以水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並濃縮。使殘留物於ISCO急驟式系統(0-10% DCM: MeOH)上層析，以藉由LC/MS獲得一個尖峰。當藉HPLC分析時，係顯示兩個尖峰。使溶離份濃縮，並使殘留物於ISCO急驟式系統(0-100% 己烷：EtOAc)上層析，以獲得產物與脫羧基化副產物。產物係以淡藍色固體單離(35.0毫克，37.7%)。熔點：160-162℃,MS (ESI+): 525 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.90 (br s, 5H), 1.99 (br s, 3H), 1.7 (d, 2H), 1.5-1.1 (m, 5H).
實例1505. 2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與2-胺基-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係以黃色粉末單離(25毫克，26%)。熔點：235-237℃,MS (ESI+): 483 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.06 (s, 1H), 8.64 (d, J=8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (t, J=8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.47 (t, J=6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (d, J=5 Hz, 3H), 2.85 (t, J=6 Hz, 2H).
實例1506. 2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
以類似實例1503之方式，產物係製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺與2-胺基-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係以灰白色粉末單離(45毫克，49%)。熔點：242-245℃,MS (ESI+): 541 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (br s, 8H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (br s, 4H), 2.60 (t, 2H).
實例1507. 2-[5-溴基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自2-(5-溴基-2-氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與2-胺基-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係以黃色固體單離(25毫克，24%)。熔點：227-228℃,MS (ESI+): 527, 529 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.35 (s, 1H), 8.73 (br d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.31(t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.80 (s, 3H).
實例1508. 2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
以類似實例1503之方式，產物係製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺與2-胺基-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係以白色固體單離(70毫克，69%)。熔點：192-194℃,MS (ESI+): 456 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.14 (q, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.27 (t, J=6 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.28 (s, 3H), 2.69 (t, J=6 Hz, 2H).
實例1509. (1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自(1R,2R,3S,4S)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與2-胺基-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係以淡灰色固體單離(70毫克，72%)。熔點：168-170℃,MS (ESI+): 485 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.12 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.4 (d, 1H).
實例1510.{3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
以類似實例1503之方式，產物係製自[3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈與2-胺基-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係以白色固體單離(45毫克，50%)。熔點：227-229℃,MS (ESI+): 481 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.91 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (d, J=8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.71 (t, 2H).
實例1511. 2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與3-胺基-2-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係以白色固體單離(20毫克，20%)。熔點：256-258℃,MS (ESI+): 483 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.02 (s, 1H), 8.53 (s, J=8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (d, J=7 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.53 (t, 7 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.06 (d, J=5 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.94 (t, J=7, 2H).
實例1512. 2-[5-溴基-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自2-(5-溴基-2-氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與3-胺基-2-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係自Et2 O研製，以獲得白色固體(28毫克，30%)。熔點：251-253℃,MS (ESI+): 527 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.86 (s, 1H), 8.45 (s, J=8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J=7 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.24(br s, 1H), 4.53 (t, 7 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.06 (d, J=5 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (t, J=7, 2H).
實例1513. 2-[2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將2-(4-氯基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-胺基-N-甲基-苯甲 醯胺(85毫克，0.56毫莫耳)在異丙醇(5.00毫升，65.3毫莫耳)中，與10-樟腦磺酸(150毫克，0.63毫莫耳)，在120℃下，於微波中一起攪拌30分鐘x3。使反應混合物濃縮，然後以DCM(20毫升)萃取，並以飽和NaHCO3 (20毫升)，接著以水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並濃縮。使殘留物於ISCO急驟式系統(0-100%己烷：EtOAc)上層析，以獲得產物，為藉由UV之多重吸收峰之一。使溶離份濃縮，並在Et2 O中研製，以獲得可過濾固體(25毫克，29%)。熔點：210-212℃(軟化150),MS (ESI+): 517 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 10.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 7.43(t, J=8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.42 (t, J=6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.04 (d, J=5 Hz, 3H), 2.76 (t, 2H).
實例1514. 3-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
以類似實例1513之方式，產物係製自2-(4-氯基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯胺。產物係以白色固體單離(8.0毫克，9%)。熔點：232-234℃,MS (ESI+): 575 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, J=8 Hz, 1H), 4.44 (t, J=6 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.90 (s, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.16 (t, J=5 Hz, 4H), 2.78 (m, 2H).
實例1516.{2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
以類似實例1503之方式，產物係製自[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈與2-胺基-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係以白色固體單離(55毫克，50%)。熔點：245-247℃,MS (ESI+): 481 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.40 (d, J=8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17-7.07 (dt, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.48 (t, J=6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.85 (t, J=6 Hz, 2H).
實例1517. 2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例1513之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與1-胺基-2-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。產物係以淡黃色固體單離(4.0毫克，4%)。熔點：160℃，接著固化，並在250℃下熔解，且變色，MS (ESI+): 483 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.21 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.44 (d, J=8 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.98 (d, J=7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.04 (d, J=5 Hz, 3H), 2.98 (t, J=6 Hz, 2H).
實例1518. 2-甲氧基-3-[4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫 -5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
以類似實例1513之方式，產物係製自3-(4-氯基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-2-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯胺。產物係以白色固體單離(55毫克，43%)。熔點：221-223℃,MS (ESI+): 575 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (br d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.32 (br d, 1H), 4.36 (t, J=6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (t, J=6 Hz, 2H).
實例1520.{2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙腈
以類似實例1513之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-乙腈與8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。產物係以淡黃色固體單離(50毫克，51%)。熔點：235-238℃,MS (ESI+): 509.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.54 (q, J=7 Hz, 2H), 2.07 (br m, 2H), 1.87 (br m, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.12 (m, 4H).
實例1521.(2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-乙腈
以類似實例1513之方式，產物係製自[2-(2,5-二氯-嘧啶-4- 基胺基)-3-氟-苯氧基]-乙腈與8-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮。產物係以黃色泡沫物單離(50毫克，48%)。熔點：235-238℃,MS (ESI+): 539.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J=9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.54 (q, 7 Hz, 2H), 2.07 (br m, 2H), 1.87 (br m, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.12 (m, 4H).
實例1522. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以類似實例1513之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺與8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺。產物係以白色泡沫物單離(30毫克，28%)。MS (ESI+): 616 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.35 (s, 1H), 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.76-7.70 (m, 14H), 2.69-2.52 (m, 6H).
實例1523. 5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例1503之方式，產物係製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺與8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺。產物 係以灰白色泡沫物單離(23毫克，22%)。MS (ESI+): 624 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.29 (d, J=9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (d, J=9 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.91 (m, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.73 (t, J=5 Hz, 4H), 3.17 (t, J=4 Hz, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.70 (m, 6H), 2.56-2.51 (m, 6H).
實例1524. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺。產物係以灰白色泡沫物單離(10毫克，9%)。MS (ESI+): 566 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.02 (s, 1H), 8.69 (d, J=8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.09 (t, 8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.25 (d, J=4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (t, J=4.5, 4H), 3.05 (d, J=5 Hz, 3H), 2.88 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.71 (br s, 6H), 2.56 (m, 2H), 2.52 (m, 4H).
實例1525. 2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮。產物係以灰白色泡沫物單離(60毫克，55%)。MS (ESI+): 630.6 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.36 (s, 1H), 8.54 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 7H), 3.67 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.76 (s, 8H), 2.68 (m, 5H).
實例1526. 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基}-1-嗎福啉-4-基-乙酮
以類似實例1503之方式，產物係製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮。產物係以白色結晶單離(60毫克，56%)。熔點：189-191℃, MS (ESI+): 638.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.27 (d, J=8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (d, J=8 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 10H), 3.74-6.67 (m, 8H), 3.29 (s, 2H), 3.16 (t, J=5 Hz, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.69 (m, 4H).
實例1527. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮。產物係以白色固體單離(20毫克，20%)。熔點：163℃(125軟化),MS (ESI+): 582.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.46 (t, J=8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 9H), 3.30 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.89 (m, 6H), 2.69 (m, 5H), 2.53 (d, J=7 Hz, 1H), 2.28 (d, J=7 Hz, 1H), 1.67 (d, J=7 Hz, 1H).
實例1528. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮。產物係以淡黃色泡沫物單離(78毫克，71%)。MS (ESI+): 622.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.41 (d, J=7 Hz, 2H), 4.47 (t, J=8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (t, J=5 Hz, 4H), 3.09 (s, 1H), 2.89 (br s, 5H), 2.71 (br s, 6H), 2.57-2.52 (m, 7H), 2.27 (d, J=9 Hz, 1H).
實例1529. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺。產物係以白色泡沫物單離(15毫克，13%)。MS (ESI+): 568 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.20(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.55 (d, J=8 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.56 (br s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.47 (t, J=8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.09 (s, 1H), 2.89 (br s, 5H), 2.71 (br s, 6H), 2.57-2.52 (m, 7H), 2.27 (d, J=9 Hz, 1H).
實例1530. 2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇。產物係以白色固體單離(8克，58%)，熔點：149.5-151.5℃, MS (ESI+): 547 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.35 (s, 1H), 8.54 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s,1 H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36(m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.77-2.69 (m, 15H).
實例1531. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇。產物係以白色泡沫物單離(34毫克，36%)。MS (ESI+): 539 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.68(s, 1H), 5.36 (d, J=8 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66(t, J=5 Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.40 (m, 4H).
實例1537. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2.4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇。產物係以白色泡沫物單離(35毫克，42%)。MS (ESI+): 499 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H,) 6.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17 (t, J=8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (d, 5H), 3.09 (s, 1H), 2.89-2.69 (m, 20H), 2.53 (d, J=9 Hz, 1H), 2.28 (d, J=9 Hz, 1H), 1.67 (d, J=9 Hz, 1H).
實例1533. N-((1R,2R)-2,{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3.4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺與8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺。產物係以白色泡沫物單離(28毫克，19%)。MS (ESI+): 608 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.34 (d, J=8 Hz, 1H), 5.26 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.74 (t, 5 Hz, 4H), 3.27 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 7.71 (m, 6H), 2.59 (m, 2H), 2.57 (br s, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.39 (m, 4H).
實例1534. 5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
將4毫升2-甲氧基乙醇中之(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(100毫克，0.289毫莫耳)與8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺(92.6毫克，0.303毫莫耳)及二氧陸圜中之100微升4M HCl (9: 1，1,4-二氧陸圜：氯化氫)於密封管中，在120℃下加熱過夜。將反應物以DCM萃取，並以重碳酸鹽，接著以水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，並濃縮。使殘留物於ISCO急驟式系統(0-15% MeOH: DCM)上層析。使所要之溶離份濃縮，並收集產物，為得自少量DCM之泡沫物(65毫克，37%)。MS (ESI+): 615 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.74 (t, J=4 Hz, 4H), 3.27 (m, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.73-2.69 (m, 8H), 2.58 (m, 2H), 2.52 (br s, 4H), 1.70 (br s, 1H), 1.33 (d, J=7 Hz, 6H).
實例1535. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇
以類似實例1503之方式，產物係製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇。產物係以白色泡沫物單離(58毫克，61%)。MS (ESI+): 546.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.23 (s, 1H), 8.58 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (t, J=5 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 8H), 1.34 (d, J=7 Hz, 6H).
實例1536. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮
以類似實例1503之方式，產物係製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮。產物係以白色泡沫物單離(65毫克，60%)。熔點：100℃, MS (ESI+): 629.6 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.53 (s, 1H), 8.57 (d, J=9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 8H), 3.67 (d, 2H), 3.60 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 6H), 1.33 (d, J=7 Hz, 6H).
實例1537. 5-氯-N(4)-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
以類似實例1503之方式，產物係製自N(1)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4),N(4)-二甲基-苯-1,4-二胺與8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺。產物係以淡黃色泡沫物單離(40毫克，22%)。熔點：115℃(玻璃 75)MS (ESI+): 582 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (t, J=5 Hz, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.70 (t, J=7 Hz, 6H), 2.56 (m, 2H), 2.51 (m, 4H).
實例1538. 2-(5-氯基-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮。產物係以白色泡沫物單離(40毫克，36%)。熔點：～140℃(玻璃100),MS (ESI+): 643.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.35 (s, 1H), 8.54 (d, J=8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.30 (a, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (s, 8H), 2.70 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
實例1539. (1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例1503之方式，產物係製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮。產物係以白色泡沫物單離(38毫克，32%)。熔點：190℃(玻璃140),MS (ESI+): 595.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (d, J=8 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.46 (t, J=9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.89(s, 5H,) 2.68 (s, 4H), 2.53 (d, J=8 Hz, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (d, J=8 Hz, 1H), 1.67 (d, J=9 Hz, 1H), 1.27 (s, 1H).
實例1540. 2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基}-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮
以類似實例1534之方式，產物係製自N(1)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-N(4),N(4)-二甲基-苯-1,4-二胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮。產物係以灰色泡沫物單離(50毫克，43%)。熔點：145℃(玻璃 83),MS (ESI+): 609.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74(m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
實例1541. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮
以類似實例1503之方式，產物係製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮。產物係以灰白色泡沫物單離(20毫克，18%)。熔點：170 ℃(玻璃105),MS (ESI+): 642.5 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.52 (s, 1H), 8.57 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=9 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (d, J=7 Hz, 6H).
實例1542.胺基-醋酸2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5,四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙酯
使2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(100毫克，0.183毫莫耳)與N-α-(第三-丁氧羰基)甘胺酸(32毫克，0.183毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(2.00毫升，31.2毫莫耳)中，並添加催化量之4-二甲胺基吡啶(2毫克，0.02毫莫耳)，且攪拌20分鐘。然後，添加N,N'-二環己基碳化二亞胺(37.7毫克，0.183毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌15小時。將反應物過濾，以移除脲沉澱物。使濾液濃縮至矽藻土上。ISCO急驟式管柱0-8%MeOH: DCM。使產物溶離份濃縮成白色固體。使經Boc保護之產物在DCM中，與50微升TFA一起回流。於3小時後，反應為緩慢的，並添加另外500微升TFA。使反應物濃縮至乾涸。將殘留物在H2 O中研製，並過濾。移除未含有所要產物之白色固體，並使濾液凍乾。所形成之白色固體係藉由NMR顯示4種TFA鹽。其亦含有少量(8%)之起始物質。將固體萃取，並以重碳酸鹽/DCM自由態 鹼。使有機層濃縮至乾涸，並藉預備HPLC純化。將產物再一次使用重碳酸鹽/DCM處理。產物係以白色泡沫物單離(40毫克，36%)。熔點：77-79℃, MS (ESI+): 604 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.36 (s, 1H), 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.30 (t, J=7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.77-2.71 (m, 13H).
實例1543. 2-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇
以類似實例1534之方式，產物係製自(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇。產物係以淡黃色泡沫物單離(40毫克，43%)。熔點：110℃, MS (ESI+): 573 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.44 (s, 1H), 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J=8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.28 (t, J=5 Hz, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.74-2.69 (m, 8H), 1.80 (m, 4H).
實例1544. (S)-2-胺基-3-甲基-丁酸2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基}-乙酯
以類似實例1542之方式，產物係製自[A]2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺與N-(第三-丁 氧羰基)-L-纈胺酸。產物係以淡黃色泡沫物單離(65毫克，45%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.36 (s, 1H), 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90(d, J=8 Hz, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51(s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.33 (d, J=5 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 13H), 2.10 (m, 1H), 1.01 (d, J=7 Hz, 3H), 0.95 (d, J=7 Hz, 3H).
實例1545.磷酸單-(2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基}-乙基)酯
使2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5,四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(100毫克，0.183毫莫耳)懸浮於磷酸三甲酯(5.00毫升，25.6毫莫耳)中。於氮氣下，添加氯化磷醯(37.3微升，0.292毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌2小時。嘗試以DCM與EtOAc自水層萃取產物失敗，惟其的確自反應混合物移除其餘起始物質。使水層凍乾過夜，以獲得透明與無色油(主要為磷酸或其衍生物)。使其在Gilson HPLC系統上，於H2 O(15-50%)中層析。收集所要之溶離份，並再一次凍乾，以獲得產物，為TFA鹽(85毫克，71%)。熔點：135-139℃, MS (ESI+): 627 (M+H),19 F-NMR：顯示TFA鹽，1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.32 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, J=8 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.64 (s, 6H).
實例1546.丙酸2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)- 嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基}-乙酯
於室溫下，將2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺(80.0毫克，0.146毫莫耳)在二氯甲烷(1.60毫升，25.0毫莫耳)中，與三乙胺(30.6微升，0.219毫莫耳)一起攪拌。然後，在氮氣下，快速地添加氯化丙醯(12.7微升，0.146毫莫耳)。於攪拌過夜後，反應已完成。將反應混合物以重碳酸鹽洗滌，並以XS DCM萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，並過濾。使濾液於ISCO急驟式系統(0-10% MeOH: DCM)上層析。使所要之溶離份濃縮，並獲得產物，為得自少量DCM之泡沫物(35毫克，40%)。熔點：40℃軟化，60-70玻璃，MS (ESI+): 603 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.35 (s, 1H), 8.54 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.25 (t, J=6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.83 (t, J=6 Hz, 2H), 2.76-2.72 (m, 12H), 2.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.5, 3H).
實例1547. 2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以類似實例1534之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺與1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇。產物係以灰白色針狀物單離(60毫克，62%)。熔點：183-185℃, MS (ESI+): 561 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.35 (s, 1H), 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 2.86-2.52 (m, 15H), 1.18 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1548. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例1534之方式，產物係製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇。產物係以黃褐色泡沫物單離(55毫克，53%)。熔點：120℃, MS (ESI+): 513 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.47 (t, J=8 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.09 (s, 1H), 2.89-2.87 (m, 7H), 2.63 (m, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.28 (d, J=10 Hz, 2H), 1.67 (d, J=8 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1549. 2-{5-氯基-3-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯
以類似實例1534之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇。使2-甲氧基乙醇溶劑與苯甲醯胺反應，而造成產物(40毫克，37%)。熔點：125-131℃, MS (ESI+): 542 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.03 (s, 1H), 8.85(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.11 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.55 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.69 (m, 6H).
實例1550. 2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯
以類似實例1534之方式，產物係製自2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇。使2-甲氧基乙醇溶劑與苯甲醯胺反應，而造成產物(28毫克，25%)。熔點：100℃, MS (ESI+): 556 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 11.03 (s, 1H), 8.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.11 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.55 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.79 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.61 (d, J=10 Hz, 1H), 2.77 (t, J=9 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1551. 1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實例1534之方式，產物係製自2-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-乙醇與{2-[3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以白色泡沫物單離(35毫克，22%)。MS (ESI+): 589 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (d, J=8 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.65 (t, J=9 Hz, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.41 (d, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 8H), 1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
實例1552. 1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實例1534之方式，產物係製自1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇與{2-[3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以白色固體單離(70毫克，61%)。熔點：199-202℃, MS (ESI+): 603 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (d, J=8 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.43 (m, 3H), 2.89-2.52 (m, 9H), 2.26 (t, J=9 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.17 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1553. 1-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇
以類似實例1534之方式，產物係製自1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺。產物係以黃色泡沫物單離(75毫克，67%)。MS (ESI+): 587 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.44 (s, 1H), 8.55 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J=8 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.92-2.52 (m, 10H), 2.27 (t, J=9 Hz, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.17 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1554. (R)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((S)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實例1534之方式，產物係製自(S)-1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇與{2-[(R)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以灰白色泡沫物單離(55毫克，47%)。MS (ESI+): 603 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.25 (t, J=8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.42 (m, 3H), 3.31 (d, 1H), 2.91-2.52 (m, 10H), 2.27 (m, 1H), 1.17 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1555. (S)-1-(2-{5-氯基-2-[3-(S)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實例1534之方式，產物係製自(S)-1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇與{2-[(S)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以灰白色泡沫物單離(55毫克，46%)。MS (ESI+): 603 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.25 (t, J=8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.42 (m, 3H), 3.31 (d, 1H), 2.91-2.52 (m, 10H), 2.27 (m, 1H), 1.17 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1556. (S)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((R)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實例1534之方式，產物係製自(R)-1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇與{2-[(S)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以白色固體單離(35毫克，29%)。熔點：199-201℃ MS (ESI+): 603 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.25 (t, J=8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.42 (m, 3H), 3.31 (d, 1H), 2.91-2.52 (m, 10H), 2.27 (m, 1H), 1.17 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1557. (R)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((R)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實例1534之方式，產物係製自(R)-1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇與{2-[(R)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以白色固體單離(35毫克，29%)。熔點：197-199℃, MS (ESI+): 603 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=8 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.25 (t, J=8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.42 (m, 3H), 3.31 (d, 1H), 2.91-2.52 (m, 10H), 2.27 (m, 1H), 1.17 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1558. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例1534之方式，產物係製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(S)-1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇。產物係以灰白色泡沫物單離(72毫克，70%)。MS: 513 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.47 (t, J=8 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.88 (m, 8H), 2.62 (br s, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1559. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-((R)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例1534之方式，產物係製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與(R)-1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-丙-2-醇。產物係以灰白色泡沫物單離(65毫克，63%)。MS (ESI+): 513 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.47 (t, J=8 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.88 (m, 8H), 2.62 (br s, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6 Hz, 3H).
實例1560. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
以類似實例1534之方式，產物係製自(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺與1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲基-丙-2-醇。產物係以白色泡沫物單離(68毫克，64%)。MS (ESI+): 527 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (d, J=9 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.63 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.88-2.82 (m, 10H), 2.54-2.49 (m, 3H), 2.28 (d, J=9 Hz, 1H), 1.22 (s, 6H).
實例1561. (R)-1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實例1534之方式，產物係製自1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲基-丙-2-醇與{2-[(R)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以白色固體單離(58毫克，47%)。熔點：205-206℃, MS (ESI+): 617 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (q, 6 Hz, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 8H), 2.48 (s, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
實例1562. (S)-1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇
以類似實例1534之方式，產物係製自1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲基-丙-2-醇與{2-[(S)-3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺。產物係以白色固體單離(80毫克，65%)。熔點：204-205℃, MS (ESI+): 617 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (q, 6 Hz, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 8H), 2.48 (s, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
實例1563. 2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
以類似實例1534之方式，產物係製自1-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-2-甲基-丙-2-醇與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺。產物係以白色固體單離(61毫克，53%)。熔點：188-189℃, MS (ESI+): 575 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 9.35 (s, 1H), 8.54 (d, J=8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 2.88-2.76 (m, 15H), 2.49 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).
實例1571. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似製備實例381之方式，經由將7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併而製成，以產生灰白色固體(64%)。熔點233℃;LCMS: m/z=481.06 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.33 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.33 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.12 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.25 (s, 6H).
實例1572. 3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
標題化合物係以類似製備實例381之方式，經由將7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺合併而製成，以產生橘色固體(11%)。LCMS: m/z=485.08 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.91 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.29 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.11 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 2.93 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
實例1573. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
標題化合物係以類似製備實例381之方式，經由將7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺合併而製成，以產生淡黃色固體(71%)。LCMS: m/z=537.23 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.20 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=8.7, 2.2 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
實例1574. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
4a)4,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮肟係藉由類似專利WO 2005066165中所述之程序，經由使作為起始物質之4,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮反應而製成，以產生褐色固體(99%)。LCMS: m/z=235.17 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.78 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.12 (dd, 1H, J=8.6, 2.5 Hz), 7.52 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.34 (s, 6H).
4b)5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係藉由專利WO 2005066165中所述之程序，經由使4,4-二甲基-7-硝基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮肟反應而製成。LCMS: m/z= 235.17 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.98 (m, 1H), 7.85 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.72 (bs, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.45 (s, 6H).
4c)8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係以類似製備7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之方式，利用5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮作為起始物質而製成(98%)。LCMS: m/z=205.06 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.20 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.11 (bs, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 3.74 (bs, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.37 (s,6H).
4d)標題化合物係以類似製備實例381之方式，經由將8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺合併而製成(48%)。LCMS: m/z=483.24 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.96 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.57 (m, 1H), 2.93 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.37 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
實例1575. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺合併而製成，以產生黃色固體(12%)。LCMS: m/z=497.15 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 6.88 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.51 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.14 (m, 3H).
實例1576. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
6a)1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮係以類似製備1,5,5-三甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之方式，使用5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮作為起始物質而製成，以產生黃色固體(65%)。熔點83℃;LCMS: m/z=263.05 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.11 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.91 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.38 (m, 3H).
6b)類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，灰白色固體(95%)。熔點143℃;LCMS: m/z=233.09 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.16 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.60 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.28 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.32 (m, 9H).
6c)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺合併而製成，以產生黃色固體(38%)。LCMS: m/z=511.18 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.14 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.06 (m, 3H).
實例1577. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-苯甲醯胺合併而製成，以產生灰白色固體(2.4%)。LCMS: m/z=465.15 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.74 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.23 (bs, 1H), 5.81 (bs, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
實例1578.{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈合併而製成，以產生黃色固體。LCMS: m/z=463.13 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.30 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.13 (m, 6H), 4.90 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.41 (s, 6H).
實例1579. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺 基]N-乙基-3-氟-苯甲醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺合併而製成，以產生黃色固體(6.3%)。LCMS: m/z=525.19 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.24 (m, 3H), 7.14 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.02 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.28 (m, 3H), 1.18 (m, 3H).
實例1580.{2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈合併而製成，以產生灰白色固體(3.3%)。熔點253℃;LCMS: m/z=491.16 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.41 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.31 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.24 (t, 3H).
實例1581. 2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
11a)類似用以製備1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備1-(2-甲氧基-乙 基)-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，淡黃色固體(58%)。熔點127℃;LCMS: m/z=263.05 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.72 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.56 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.81 (m, 4H), 3.48 (d, 3H, J=1.0 Hz), 2.33 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
11b)類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3.4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序係用以製備8-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3.4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，灰白色固體(99%)。熔點119℃;LCMS: m/z=263.04 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.14 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.94 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 3.69 (m, 5H), 3.42 (d, 3H, J=1.0 Hz), 2.28 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.29 (m, 7H).
11c)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺合併而製成，以產生黃色固體(26%)。熔點222℃; LCMS: m/z=541.18 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (m, 6H), 6.54 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.95 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.25 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
實例1582.(2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙腈
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8- 胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈合併而製成，以產生灰白色固體(43%)。熔點255℃;LCMS: m/z=521.20 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.45 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.11 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
實例1583. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併而製成，以產生灰白色固體(44%)。LCMS: m/z=525.22 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.89 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.63 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=4.3 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.03 (m, 2H), 5.97 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.38 (d, 3H, J=5.6 Hz), 3.06 (bs, 1H), 2.89 (bs, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.33 (bs, 6H).
實例1584. 8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8- 胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺合併而製成，以產生灰白色固體(51%)。LCMS: m/z=581.26 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.22 (dd, 1H, J=8.8, 1.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J=6.6 Hz), 7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.89 (m, 8H), 3.88 (m, 3H), 3.28 (d, 3H, J=1.8 Hz), 2.17 (m, 4H), 1.32 (m, 6H).
實例1585. 2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺合併而製成，以產生淡黃色固體(2.4%)。LCMS: m/z=523.17 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.02 (bs, 1H), 8.55 (d, 3H, J=8.6 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.37 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.82 (bs, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.01 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.31 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.31 (m, 6H).
實例1586. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮 與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併而製成，以產生白色固體(20%)。LCMS: m/z=495.23 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.87 (d, 3H, J=0.76 Hz), 7.66 (bs, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.30 (m, 2H), 6.17 (bs, 1H), 5.97 (bs, 1H), 4.33 (t, 1H, J=8.1 Hz), 3.81 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.51 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.27 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.62 (d, 1H, J=8.9 Hz), 1.30 (m, 9H).
實例1587. 8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基)-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺合併而製成，以產生灰白色固體(65%)。LCMS: m/z=551.27 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.20 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.21 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例1588. 2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
18a)類似用以製備1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備1-異丙基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，橘色固體 (51%)。熔點110℃;LCMS: m/z=277.05 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.09 (dd, 1H, J=8.9, 2.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.76 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.04 (d, 3H, J=6.6 Hz).
18b)類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備8-胺基-1-異丙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，灰白色固體(99%)。LCMS: m/z=247.06 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.16 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.57 (dd, 1H, J=8.3, 2.5 Hz), 6.54 (d, 1H, J=2.5 Hz), 4.66 (m, 1H), 3.67 (bs, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.05 (d, 3H, J=7.3 Hz).
18c)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-異丙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟N-甲基-苯甲醯胺合併而製成，以產生淡黃色固體(9.6%)。LCMS: m/z=525.22 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.01 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.18 (m, 6H), 4.50 (m, 1H), 2.84 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.18 (s, 3H), 0.86 (d, 3H, J=7.1 Hz).
實例1589. 2-[5-氯基-2(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8- 胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺合併而製成，以產生灰白色固體(2.8%)。LCMS: m/z=493.22 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.48 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.17 (m, 5H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.98 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.30 (m, 6H), 1.06 (m, 3H).
實例1590. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-異丙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併而製成，以產生灰白色固體(67%)。熔點195℃;LCMS: m/z=509.27 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.83 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.23 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.85 (d, 1H, J=11.9 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.47 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.31 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.45 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (m, 4H), 0.99 (t, 3H, J=6.8 Hz).
實例1591. 8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-異丙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-異丙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2- 酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺合併而製成，以產生灰白色固體(26%)。熔點231℃;LCMS: m/z=565,57 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.24 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.06 (s, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.48 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.43 (m, 6H), 1.36 (s, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.02 (d, 3H, J=7.1 Hz).
實例1592. 2-[5-氯基-2-(1-異丁基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
22a)類似用以製備1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備1-異丁基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，黃色固體(55%)。熔點106℃;LCMS: m/z=291.13 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.17 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.06 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.53 (bs, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.05 (d, 6H, J=6.8 Hz).
22b)類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備8-胺基-1-異丁基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，黃色固體。LCMS: m/z=261.13 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.16 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.62 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.29 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.00 (d, 6H, J=6.6 Hz).
22c)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經 由將8-胺基-1-異丁基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺合併而製成，以產生黃色固體(21%)。熔點289℃;LCMS: m/z=539.54 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.04 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.43 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.29 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.35 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.28 (m, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.31 (m, 7H), 0.95 (d, 6H, J=5.8 Hz).
實例1593. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-異丁基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-異丁基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺合併而製成，以產生白色固體(25%)。LCMS: m/z=523.54 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.87 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.32 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.51 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.36 (m, 4H), 2.03 (m, 3H), 1.63 (d, 1H, J=8.6 Hz), 1.27 (m, 1H), 1.00 (d, 6H, J=6.6 Hz).
實例1594. 8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-異丁基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯2-酮
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-異丁基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2- 酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺合併而製成，以產生無色固體(9%)。LCMS: m/z=579.59 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.22 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.05 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.67 (bs, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.55 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=8.8, 1.5 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.90 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.36 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz).
實例1595. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺合併而製成，以產生灰白色固體，2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺(50%)。LCMS: m/z=543.51 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.49 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.35 (s, 2H), 1.16 (m, 3H).
實例1596. 2-[2-(1-乙醯基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
26a)類似用以製備5,5-二甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯之程序係用以製備5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯，褐色固體(84%)。LCMS: m/z=221.17 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J=8.6 Hz), 3.93 (bs, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
26b)使5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯(0.874克，0.00397莫耳)、醋酸酐(8.418毫升)及乙腈(10毫升)在圓底燒瓶中合併。將混合物於室溫下攪拌17小時，然後在60℃下加熱2天。使混合物在減壓下濃縮，接著藉正相層析純化，以己烷中之10%至50%醋酸乙酯溶離，而產生黃色油，1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮(1.04克，61%)。LCMS: m/z=263.25 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.15 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.82 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 6H), 1.28 (m, 1H).
26c)類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備1-(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮，白色固體(95%)。熔點168℃;LCMS: m/z=233.23 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.21 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.60 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.67 (bs, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
26d)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將1-(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺 合併而製成，以產生黃色固體(43%)。LCMS: m/z=511.47 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.89 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.39 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.85 (bs, 1H), 4.62 (m, 1H), 2.97 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.41 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 147 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
實例1597. 3-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺合併而製成，以產生淡黃色固體(6.7%)。LCMS: m/z=499.46 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.28 (m, 1H), 8.09 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 1.21 (m, 3H).
實例1598. 1-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-乙酮
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將1-(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺合併而製成，以產生灰白色固體(93%)。LCMS: m/z=551.54 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.12 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.32 (m, 2H), 6.53 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.89 (m, 7H), 3.17 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
實例1599. 2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
29a)使用1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮作為起始物質，類似用以製備5,5-二甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯之程序，係用以製備1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯，橘色油(91%)。LCMS: m/z=279.24 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.83 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (d, 3H, J=1.5 Hz), 3.01 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.43 (d, 6H, J=1.3 Hz).
29b)使用1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯作為起始物質，類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺，褐色油(98%)。LCMS: m/z=249.27 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.10 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.38 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.37 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
29c)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將1-(3-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮 七圜烯-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺合併而製成，以產生淡黃色固體(23%)。LCMS: m/z=527.49 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.56 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.18 (m, 6H), 6.86 (bs, 1H), 6.74 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.47 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.93 (d, 3H, J=4.6 Hz), 2.73 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.34 (s, 6H).
實例1600. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生淡黃色固體(62%)。LCMS: m/z=511.53 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.29 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 5.91 (bs, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.36 (m, 5H), 3.03 (s, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.50 (d, 1H, J=8.3 Hz), 2.26 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.39 (s, 6H).
實例1601. 5-氯-N*2*-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生黃色固體(33%)。LCMS: m/z=567.56 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.28 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.04 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.91 (m, 7H), 3.56 (m, 2H), 3.34 (m, 5H), 3.16 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.42 (s, 6H).
實例1602. 2-[2-(1-乙醯基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生黃色固體(47%)。LCMS: m/z=535.48 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.66 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.56 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 6.92 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.62 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
實例1603. 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
33a)使5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯(0.837克，3.80毫莫耳)、吡啶(0.408毫升，5.09毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(14.4毫克，0.118毫莫耳)溶於無水1,2-二氯乙烷(9.0毫升)中，然後添加氯化氯乙醯(0.403毫升，5.07毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌3小時，相繼以1N HCl、水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物以醚(6毫升x2)研製，而產生粗製褐色固體，2-氯基-1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮。LCMS: m/z=297.42 (M+H+ ).
33b)使2-氯基-1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮(0.494克，0.00166莫耳)、四氫吡咯(0.310 毫升，0.00371莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(5.0毫升，0.064莫耳)在圓底燒瓶中合併，並於室溫下攪拌18小時。使反應物在減壓下濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷中，並以水，然後以鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘留物以醚研製，而產生粗製橘色固體，1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-四氫吡咯-1-基乙酮。LCMS: m/z=332.33 (M+H+ ).
33c)使用1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮作為起始物質，類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備1-(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮，橘色固體。LCMS: m/z=302.33 (M+H+ ).
33d)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生橘色固體(26%)。LCMS: m/z=580.45 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.04 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.24 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.95 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.53 (m, 2H), 244 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.71 (m, 5H), 1.46 (m, 1H), 1.13 (s, 3H).
實例1604. 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生淡黃色固體(16%)。LCMS: m/z=604.24 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.76 (bs, 1H), 8.08 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.28 (m, 4H), 6.91 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.66 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.47 (m, 6H), 2.17 (m, 2H), 1.70 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
實例1605. 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
35a)使1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮(0.508克，0.00153莫耳)、四氫呋喃中之1.00M硼烷-THF複合物(7.7毫升；Acros)及無水四氫呋喃(12.4毫升)在圓底燒瓶中合併，並加熱至70℃，歷經6.5小時。逐滴添加濃HCl，直到氣體釋出停止。於減壓下移除溶劑，然後添加另外5毫升之濃HCl，直到混合物為pH 1止。將反應物在100℃下加熱1.5小時。將反應物自熱移除，並添加10N NaOH(6毫升)，直到混合物為pH 7-8止。添加Na2 CO3 ，直到溶液為pH 11止。使溶液萃取兩次至DCM中，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，而產生粗製褐色油，5,5-二甲基-8-硝基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯。LCMS: m/z=332.35 (M+H+ ).
35b)使用5,5-二甲基-8-硝基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基),2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯作為起始物質，類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5,四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺，褐色油。LCMS: m/z=288.17 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.08 (d, 3H, J=8.3 Hz), 6.63 (bs, 1H), 6.32 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.14 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.13 (m, 5H), 1.72 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.31 (s, 6H).
35c)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生黃色固體(2.5%)。LCMS: m/z=566.22 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.16 (bs, 1H), 11.88 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.28 (m, 4H), 6.98 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.59 (m, 2H), 3.00 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.86 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
實例1606. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺,TFA鹽
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生淡褐色固體(68%)。LCMS: m/z=550.29 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.15 (s, 1H), 10.71 (bs, 1H), 9.57 (d, 1H, J=6.3 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.24 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.82 (bs, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.71 (d, 1H, J=7.8 Hz), 2.45 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.73 (m, 6H), 1.35 (d, 6H, J=10.4 Hz), 1.06 (s, 1H), 0.87 (s, 1H).
實例1607. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯 -1-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生淡褐色固體。LCMS: m/z=564.51 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )(旋轉異構物之混合物)δ 7.86 (m, 3.7H), 7.51 (m, 3.3H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (m, 2.3H), 7.27 (m, 2.2H), 7.19 (m, 1.5H), 7.07 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.55 (s, 1.3H), 6.33 (m, 3.4H), 6.23 (m, 1.4H), 6.02 (m, 3.3H), 4.74 (m, 2.7H), 4.32 (m, 2.4H), 3.55 (m, 2.3H), 3.05 (s, 2.7H), 2.68 (m, 20H), 2.22 (m, 5.2H), 1.60 (m, 19.8H), 1.42 (s, 7H), 1.22 (s, 6.9H).
實例1608. 2-[2-(1-乙醯基-5,5-二甲基-3,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生灰白色固體(30%)。LCMS: m/z=529.22 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.08 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.00 (d, 3H, J=4.6 Hz), 2.50 (t, 1H, J=12.4 Hz), 2.13 (m, 1H), 1.71 (m, 5H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
實例1609. 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺,TFA鹽
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生褐色固體(29%)。LCMS: m/z=590.24 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.78 (s, 1H), 11.67 (bs, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.22 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.87 (m, 9H), 2.24 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
實例1610. 5-氯-N*2*-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺,TFA鹽
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生黃色固體(4(%)。熔點160℃;LCMS: m/z=606.33 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.04 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
實例1611. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
41a)使用5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯作為起始物質，類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺，褐色固體(96%)。LCMS: m/z=191.06 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.28 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.25 (dd, 1H, J=8.3, 2.5 Hz), 6.08 (d, 1H, J=2.3 Hz), 3.49 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).
41b)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生黃色固體(38%)。LCMS: m/z=469.19 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.91 (bs, 1H), 10.85 (bs, 3H), 9.64 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.20 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
實例1612. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺,TFA鹽
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生黃色固體(37%)。LCMS: m/z=493.19 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.88 (bs, 1H), 10.74 (bs, 3H), 9.59 (bs, 1H), 8.91 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.15 (m, 2H), 4.15 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 2.17 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
實例1613. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺,TFA鹽
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生黃色固體(57%)。LCMS: m/z=453.22 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.53 (bs, 1H), 9.12 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.32 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.56 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.41 (d, 6H, J= 2.8 Hz).
實例1614. 5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生黃色固體(74%)。熔點231℃;LCMS: m/z=509.25 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.81 (bs, 1H), 10.90 (bs, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.73 (s, 1H), 3.96 (m, 7H), 3.33 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
實例1615. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生灰白色固體(37%)。熔點291℃;LCMS: m/z=529.21 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.04 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.19 (m, 3H).
實例1616. 2-(5-氯基-2-{1-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醯基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氫-N-甲基-苯甲醯胺
46a)使5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜 烯(0.519克，2.36毫莫耳)、吡啶(0.420毫升，5.19毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(21毫克，0.17毫莫耳)及無水1,2-二氯乙烷(8.5毫升)在圓底燒瓶中合併。將α-氯化鄰苯二甲醯亞胺基乙醯(1.105克，4.942毫莫耳)添加至混合物中，並將其在室溫下攪拌16.5小時。使反應物在減壓下濃縮，並藉正相層析純化，而產生黃色固體，2-[2-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-酮基-乙基]-異吲哚-1,3-二酮(55%)。LCMS: m/z=408.11 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.21 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 4.55 (d, 1H, J=16.9), 4.55 (d, 1H, J=16.7), 2.68 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 6H), 1.26 (m, 1H).
46b)使用2-[2-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-酮基-乙基]-異吲哚-1,3-二酮作為起始物質，類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備2-[2-(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-酮基-乙基]-異吲哚-1,3-二酮，黃色固體(34%)。LCMS: m/z=378.18 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.86 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 3.97 (d, 1H, J=16.7 Hz), 2.66 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 1H).
46c)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序製成，以產生灰白色固體(33%)。熔點201℃;LCMS: m/z=656.27 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.96 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.78 (d, 1H, J=16.7 Hz), 3.66 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.07 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.74 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
實例1617. 2-{2-[1-(2-胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
使2-(5-氯基-2-{1-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醯基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽(0.027克，0.000041莫耳)溶於DCM中，以飽和碳酸氫鈉溶液，然後以鹽水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。使殘留物溶於無水二氯甲烷(1.0毫升)中。添加N-甲基肼(20微升，0.0004莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌3小時。使反應物濃縮，然後藉預備之HPLC純化，而產生標題化合物，白色固體(39%)。熔點183℃;LCMS: m/z=526.70 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.78 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.41 (m, 6H), 7.21 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
實例1618. 2-(5-氯基-2-{1-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醯基]-5,5-二甲基-2,5,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺,TFA鹽
使用2-[2-(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯 -1-基)-2-酮基-乙基]-異吲哚-1,3-二酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，灰白色固體(34%)。熔點164℃;LCMS: m/z=680.21 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.06 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.78 (d, 1H, J=16.7 Hz), 3.63 (d, 1H, J=16.7 Hz), 2.76 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
實例1619. 2-{2-[1-(2-胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺,TFA鹽
使用2-(5-氯基-2-{1-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醯基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備2-{2-[1-(2-胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺之程序，係用以製備標題化合物，白色固體(26%)。熔點195℃;LCMS: m/z=550.17 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, MeOD)δ 8.14 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.56 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, J=17.7 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.05 (d, 1H, J=16.7 Hz), 2.52 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
實例1620. 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(四氫吡咯-1-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
50a)使5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯(0.797克，3.62毫莫耳)、吡啶(0.310毫升，3.83毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(21毫克，0.17毫莫耳)溶於無水1,2-二氯乙烷(5.0毫升)中，然後添加氯甲酸對-硝基苯酯(0.541克，2.68毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌41小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物藉正相層析純化，而產生灰白色固體，5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-羧酸4-硝基-苯酯(0.475克，46%)。LCMS: m/z=386.07 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.21 (m, 4H), 7.65 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.69 (m, 5H), 1.34 (m, 4H).
50b)使5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-羧酸4-硝基-苯酯(0.442克，0.00115莫耳)、四氫吡咯(1.090毫升，0.013莫耳)及無水四氫呋喃(10毫升)在圓底燒瓶中合併，並加熱至60℃，歷經23小時。使反應物在減壓下濃縮，然後藉正相層析純化，而產生灰白色固體，(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-四氫吡咯-1-基-甲酮(0.364克，78%)。LCMS: m/z=318.15 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.10 (br s, 4H), 1.89 (br s, 2H), 1.73 (m, 6H), 1.47 (s, 6H).
50c)使用(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-四氫吡咯-1-基-甲酮作為起始物質，類似用以製備8- 胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-四氫吡咯-1-基-甲酮，白色固體(99%)。LCMS: m/z=288.14 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.15 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.46 (dd, 1H, J=8.3, 2.5 Hz), 6.33 (d, 1H, J=2.5 Hz), 3.55 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.61 (m, 11H), 1.34 (s, 6H).
50d)標題化合物係以類似用以製備實例381之程序，經由將(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-四氫吡咯-1-基-甲酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺合併而製成，以產生黃色固體(33%)。LCMS: m/z=566.23 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.81 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.50 (br s, 1H), 2.91 (m, 7H), 2.31 (m, 1H), 1.56 (m, 14H).
實例1621. 8-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮,TFA鹽
使{2-[3-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-四氫吡咯-1-磺醯基]-苯基}-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(0.096克，0.00019莫耳)、8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(0.044克，0.00022莫耳)、10-樟腦磺酸(0.006克，0.00003莫耳)及異丙醇(3.0毫升)在微波管件中合併，並於微波中，在120℃下加熱80分鐘。添加6N HCl(1.5毫升)，並將反應物在室溫下攪拌3小時，然後於減壓下濃縮。使殘留物於預備之HPLC 上純化，而產生褐色固體，8-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮,TFA鹽(34%)。熔點157℃, LCMS: m/z=557.15 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.56 (s, 1H), 9.45 (m, 2H), 8.67 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.32 (s, 7H).
實例1622. 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1(四氫吡咯-1-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺,TFA鹽
使用(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-四氫吡咯-1-基-甲酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，褐色固體(38%)。LCMS: m/z=608.24 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.20 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.10 (m, 1H),2.93 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.26 (s, 6H).
實例1623. 3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺,TFA鹽
使用8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺作為 起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，褐色固體(8.5%)。熔點285℃, LCMS: m/z=495.14 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.51 (s, 1H), 9.55 (m, 1H), 9.51 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.33 (s, 6H).
實例1624. 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺。TFA鹽
使用8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，褐色固體(38%)。LCMS: m/z=563.18 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.39 (m, 2H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=11.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=9.1 Hz), 6.97 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.75 (d, 3H, J=3.8 Hz), 2.08 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
實例1625. 8-{5-氯基-4-[2-((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮,TFA鹽
使用8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，褐色固體(49%)。LCMS：主要吸收峰： m/z=598.17 (M+14),較少吸收峰：m/z=584.19 (M+H),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.58 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.31 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.02 (m, 7H), 2.24 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.32 (s, 6H).
實例1626. 2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
56a)使用8-胺基-1-異丙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮作為起始物質，類似用以製備5,5-二甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯之程序，係用以製備1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺，黃色油(94.9%)。LCMS: m/z=233.08 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.09 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.33 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J=8.3 Hz), 3.74 (m, 1H), 3.47 (br s, 2H), 2.88 (br s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.22 (d, 6H, J=6.6 Hz).
56b)使用1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，黃色固體(23%)。LCMS: m/z=511.19 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.49 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.93 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.78 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.14 (d, 6H, J=6.3 Hz).
實例1627. 2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺,TFA鹽
使用1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，黃色固體(20%)。LCMS: m/z=535.21 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.40 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 6.97 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.14 (d, 6H, J=6.1 Hz).
實例1628. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺,TFA鹽
使用1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，灰白色固體(54%)。LCMS: m/z=495.27 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.03 (d, 1H, J=8.8 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 1.30 (d, 6H, J=4.3 Hz), 1.20 (m, 7H).
實例1629. 5-氯-N*2*-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,34,5-四氫-1H-苯 并[b]一氮七圜烯-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺,TFA鹽
使用1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，黃色固體(42%)。LCMS: m/z=551.26 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.23 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.15 (d, 6H, J=6.3 Hz).
實例1630. 2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
60a)使用2-氯基-1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮與四氫呋喃中之2.0M二甲胺作為起始物質，類似用以製備1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮之程序，係用以製備2-二甲胺基-1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮，褐色固體。LCMS: m/z=306.12 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.14 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.81 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J=15.4 Hz), 2.61 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
60b)使用2-二甲胺基-1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮作為起始物質，類似用以製備8- 胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備1-(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-二甲胺基-乙酮，黃色固體。LCMS: m/z=276.09 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.20 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.60 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.73 (m, 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.32 (d, 1H, J=15.9 Hz), 2.71 (d, 1H, J=15.7 Hz), 2.56 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
60c)使用1-(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-二甲胺基-乙酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，灰白色固體(10%)。LCMS: m/z=554.14 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.61 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J=13.1 Hz), 4.02 (d, 1H, J=16.2 Hz), 3.47 (m, 2H), 2.80 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.74 (d, 3H, J=4.1 Hz), 2.69 (d, 3H, J=4.1 Hz), 2.00 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
實例1631. 2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺,TFA鹽
使用1-(8-胺基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-2-二甲胺基-乙酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，灰白色固體(14%)。LCMS: m/z=578.17 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.59 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.81 (d, 3H, J=4.3 Hz), 2.69 (d, 3H, J=4.1 Hz), 2.03 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
實例1632. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
62a)使用8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮作為起始物質，類似用以製備5,5-二甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯之程序，係用以製備1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺，黃色由(70%)。LCMS: m/z=219.03 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.08 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.31 (s, 1H), 6.26 (m, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.18 (m, 3H).
62b)使用1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，黃色固體(26%)。LCMS: m/z=497.26 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.48 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.74 (m, 5H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.08 (m, 3H).
實例1633. 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺,TFA鹽
使用1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，黃色固體(29%)。LCMS: m/z=521.22 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.29 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.08 (m, 3H).
實例1634. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺,TFA鹽
使用1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，褐色固體(58%)。LCMS: m/z=481.20 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 11.41 (s, 1H), 9.06 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.08 (m, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.61 (d, 1H, J=8.1), 2.14 (d, 1H, J=9.4 Hz), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (d, 1H, J=9.1 Hz), 1.40 (s, 6H), 1.25 (m, 3H).
實例1635. 5-氯-N*2*-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯 基)-嘧啶-2,4-二胺,TFA鹽
使用1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，黃色固體(43%)。LCMS: m/z=537.23 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.25 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.77 (m, 5H), 3.16 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.08 (m, 3H).
實例1636. 2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺,TFA鹽
使用N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺與N-氰基甲基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，灰白色固體(17%)。LCMS: m/z=565.13 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.51 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.28 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.19 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
實例1637. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基1-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺,TFA鹽
使用N-(8-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺與N-氰基甲基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，灰白色固體(23%)。LCMS: m/z=595.14 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.70 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.28 (d, 2H, J=5.3 Hz), 4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (m, 3H).
實例1638. 2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
68a)使用粗製2-二甲胺基-1-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙酮作為起始物質，類似用以製備5,5-二甲基-8-硝基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯之程序，係用以製備粗製[2-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙基]-二甲基-胺，褐色油。LCMS: m/z=292.10 (M+H+ ).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.81 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.23 (dd, 1H, J=8.6, 1.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.9 Hz), 3.70 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.29 (m, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
68b)使用粗製[2-(5,5-二甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基)-乙基]-二甲基-胺作為起始物質，類似用以製 備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序，係用以製備粗製1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺，褐色油。LCMS: m/z=262.15 (M+H+ ).
68c)使用粗製1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，黃色固體(14%)。LCMS: m/z=540.14 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.39 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.04 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.82 (m, 8H), 2.74 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
實例1639. 2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺,TFA鹽
使用粗製1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，黃色固體(9.8%)。LCMS: m/z=564.19 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.51 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.13 (dd, 1H, J=8.6, 1.8 Hz), 7.03 (br s, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.01 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.82 (m, 8H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
實例1640. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺,TFA鹽
使用粗製1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，米黃色固體(28%)。LCMS: m/z=524.33 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.56 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.87 (m, 10H), 2.52 (m, 1H), 2.07 (d, 1H, J=8.8 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 1.33 (s, 6H).
實例1641. 5-氯-N*2*-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺,TFA鹽
使用粗製1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，黃色固體(36%)。LCMS: m/z=580.22 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.47 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.52 (dd, 1H, J=8.6, 2.3 Hz), 3.77 (m, 7H), 3.32 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.83 (m, 7H), 2.50 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
實例1642. 2-{5-氯基-2-[1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
72a)使3-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(0.147克，0.000530莫耳)、三氟醋酸酐(0.230毫升，0.001628莫耳)、吡啶(0.260毫升，0.00322莫耳)及二氯甲烷(6.6毫升)在圓底燒瓶中合併，並於室溫下攪拌5.5小時。使反應混合物在減壓下濃縮。使殘留物溶於DCM中，並以10%檸檬酸洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，而產生淡黃色固體，N-(1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(99%)。LCMS: m/z=374.02 (M+H+),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.13 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.50 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.34 (s, 3H).
72b)使用N-(1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始物質，類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5,四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序係用以製備N-(8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺，淡黃色固體(99%)。LCMS: m/z=344.08 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, OMSO-d6 )δ 7.04 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.62 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.46 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.23 (m, 3H), 1.14 (s, 3H).
72c)使用N-(8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，灰白色固體(21%)。熔點158℃;LCMS: m/z=622.16 (M+H+ ),1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.10 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.24 (m, 5H), 6.55 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.96 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.38 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (m, 3H).
實例1643. 2-[2-(3-乙醯胺基-1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
73a)使用3-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與醋酸酐作為起始物質，類似用以製備N-(1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺之程序，係用以製備N-(1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺，淡黃色固體(95%)。LCMS: m/z=320.03 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.09 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 6.53 (d, 1H, J=6.6 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.30 (s, 3H).
73b)使用N-(1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺作為起始物質，類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序係用以製備N-(8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺，白色固體(97%)。LCMS: m/z=290.03 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.01 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.59 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.44 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.25 (m, 6H), 1.11 (s, 3H).
73c)使用N-(8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，灰白色固體(54%)。LCMS: m/z=568.19 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.00 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.20 (m, 6H), 6.90 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.02 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.89 (d, 3H, J=4.6 Hz), 2.30 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (m, 3H).
實例1644. 2-{5-氯基-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺,TFA鹽
74a)使用3-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮與甲氧基氯化乙醯作為起始物質，類似用以製備N-(1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺之程序，係用以製備N-(1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺，淡黃色固體(79%)。LCMS: m/z=350.09 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.10 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J=6.8 Hz), 4.45 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (m, 3H), 1.32 (s, 3H).
74b)使用N-(1-乙基-5,5-二甲基-8-硝基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺作為起始物質，類似用以製備8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮之程序係用以製備N-(8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺，黃色固體(99%)。LCMS: m/z=320.09 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 /MeOD)δ 7.59 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.14 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.61 (m, 1H), 4.45 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 1.23 (s, 3H).
74c)使用N-(8-胺基-1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2-甲氧基-乙醯胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺作為起始物質，類似用以製備實例381之程序係用以製備標題化合物，灰白色固體(21%)。LCMS: m/z=598.21 (M+H+ );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 12.02 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.22 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.91 (d, 1H, J=4.6 Hz), 2.30 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.20 (m, 3H).
實例1651. N-{(1R,2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1651a)於N-苄基-甘胺酸乙酯(34.1克，176毫莫耳)與間-茴香醛(11.0克，80.8毫莫耳)在甲醇(500毫升)中之溶液內，添加醋酸(12.1毫升，202毫莫耳)，接著為氰基硼氫化鈉(3.4克，54毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌2.5小時，此時LCMS分析顯示反應完成。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉洗滌至中性。將有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上急驟式層析(CH2 Cl2 )，獲得21.5克(85%)[苄基-(3-甲氧基-苄基)-胺基]-醋酸乙酯，為無色油。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.35 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.82 (d, J=9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.18 (t, J=7 Hz, 3H; MS (m/e)314 (M+1).
1651b)將乙醇(100毫升)中之[苄基-(3-甲氧基-苄基)-胺基]-醋酸乙酯(3.0克，9.6毫莫耳)以4N NaOH(20毫升)處理，並將混合物於環境溫度下攪拌兩小時，此時HPLC分析顯示反應完成。於迴轉式蒸發器上移除乙醇，添加水(~20毫升)以使固體溶解，將pH值調整至4(6N HCl)，並攪拌，且藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，並在真空中乾燥至恒重，而得2.47克(90%)[苄基-(3-甲氧基-苄基)-胺基]-醋酸，為白色固 體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.30 (br s, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.82 (d, J=9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.17 (s, 2H); MS (m/e)286 (M+1)；熔點177-179℃.
1651c)於含有甲烷磺酸(75毫升)之圓底燒瓶中，添加[苄基-(3-甲氧基-苄基)-胺基]-醋酸(11.0克，38.5毫莫耳)，並攪拌。將混合物加熱至100℃，歷經五小時，此時LCMS顯示反應完成。使混合物冷卻至環境溫度，添加水(300毫升)，並使混合物在冰水浴中冷卻，且調整至pH 9 (10N NaOH)，保持內部溫度低於30℃。藉真空過濾收集沉澱物，以水洗滌至中性，並在真空中乾燥至恒重，而得2-苄基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-異喹啉-4-酮(7.7克，75%)，為黃褐色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.83 (d, J=8 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 6.95 (d, J=8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.27 (s, 2H); (m/e)268 (M+1)；熔點135℃(分解).
1651d)於2-苄基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-異喹啉-4-酮(7.0克，26.2毫莫耳)在甲烷磺酸(50毫升)中之溶液內，分次添加疊氮化鈉(3.4克，52,4毫莫耳)，並攪拌(注意：溫和放熱，氣體釋出)。將混合物加熱至65℃，歷經兩小時，然後冷卻至環境溫度。添加水(100毫升)，使混合物在冰水浴中冷卻，並將pH值調整至7-8 (10N NaOH)。萃取(DCM)膠黏沉澱物，將有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上藉急驟式層析進一步純化(DCM/MeOH)，獲得4-苄基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(5.4克， 73%)，為黃褐色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.80 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 4H), 3.09 (s, 2H); MS (m/e)283 (M+1)；熔點134℃.
1651e)在環境溫度下，於4-苄基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(2.5克，8.85毫莫耳)在甲烷磺酸(40毫升)中之溶液內，逐滴添加硝酸鈉(0.83克，9.74毫莫耳)在甲烷磺酸中之溶液，歷經30分鐘。於進一步攪拌一小時後，LCMS顯示反應完成。添加水(50毫升)，使混合物在冰水浴中冷卻，並將pH值調整至約9。以DCM萃取混合物，將有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上急驟式層析(EtOAc-己烷)，獲得兩種異構硝基類似物：異構物1(4-苄基-7-甲氧基-6-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；0.95克，33%)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.13 (s, 1H), 7.30 (m, 7H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (s, 2H); MS (m/e)328 (M+1)；熔點173℃(分解)；
異構物2(4-苄基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；0.64克，22%)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.29 (s, 2H); MS (m/e)328 (M+1)；熔點165℃.
1651f)將4-苄基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(125毫克，0.38毫莫耳)在甲醇(25毫升)中之溶液以Ra-Ni(~100毫克；2800級)處理，並於帕爾裝置上，在40psi H2 下振盪。於一小時後，LCMS顯示反應完成。將混合 物過濾，並濃縮至恒重，而得8-胺基-4-苄基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(110毫克，97%)，為芥末黃色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.61 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.98 (s, 2H); MS (m/e)298 (M+1)；熔點135℃(分解).
1651g)於8-胺基-4-苄基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(55毫克，0.19毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(63毫克，0.19毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(2毫升)中之溶液內，添加4N HCl-二氧陸圜(0.20毫升)。將混合物加熱至回流，歷經兩小時，此時LCMS顯示苯胺完全消耗。於冷卻至室溫後，添加三乙胺至pH9，並使粗產物藉預備之tlc純化(5% MeOH-DCM)，而得N-{(1R,2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為芥末黃色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ9.68 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.05 (d, J=7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.23 (m, 2H); MS (m/e)601 (M+1)；熔點314℃(分解).
實例1652. 3-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
1652a)此化合物係根據實例1651g以類似方式製成。自8-胺基-4-苄基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮 (45毫克，0.15毫莫耳)與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(43毫克，0.15毫莫耳)獲得13毫克(16%)標題化合物，為芥末黃色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.72 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.38 (m, 2H); MS (m/e)561 (M+1)；熔點160℃(分解).
實例1653. 2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺
1653a)此化合物係根據實例1651g以類似方式製成。自8-胺基-4-苄基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(75毫克，0.25毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-乙基-苯甲醯胺(78毫克，0.25毫莫耳)獲得21毫克(15%)標題化合物，為黃褐色泡沫物；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 10.81 (s, 1H), 8.78 (d, J=8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.37 (m, 8H), 6.69 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (2s, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.48 (q, J=7 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7 Hz, 3H); MS (m/e)573 (M+1).
實例1654. N-{(1R,2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1654a)將4-苄基-7-甲氧基-6-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(860毫克，2.6毫莫耳)在甲醇(100毫升)中之溶 液以Ra-Ni(~200毫克；2800級)處理，並於帕爾裝置上，在40psi H2 下振盪。於一小時後，LCMS顯示反應完成。將混合物過濾，並濃縮至恒重，而得6-胺基-4-苄基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(764毫克，98%)，為黃褐色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.62 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 6.75 (d, J=8 Hz, 1H), 6.27 (d, J=8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.85 (s, 2H); MS (m/e)298 (M+1)；熔點153℃(分解).
1654b)於6-胺基-4-苄基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(75毫克，0.25毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(85毫克，0.25毫莫耳)在2-甲氧基乙醇(2毫升)中之溶液內，添加4N HCl-二氧陸圜(0.20毫升)。將混合物加熱至90℃，歷經兩小時，此時LCMS顯示苯胺完全消耗。於冷卻至室溫後，添加三乙胺至pH 9，並使粗產物藉預備之tlc純化(7% MeOH-DCM)，而得N-{(1R,2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為淡褐色泡沫物；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.00 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, J=8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H); MS (m/e)601 (M+1).
實例1655. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺 基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1655a)於(4-苄基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(900毫克，3.0毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(150毫升)中之溶液內，添加氯甲酸苄酯(900毫克，3.0毫莫耳)。使混合物溫熱至回流，歷經四小時，此時LCMS顯示反應完成。使混合物冷卻至環境溫度，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上急驟式層析(EtOAc-己烷)，獲得7-甲氧基-8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯(390毫克，40%)，為黃色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.19 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (m, 6H), 5.09 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); MS (m/e)372 (M+1)；熔點191℃.
1655b)將7-甲氧基-8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯(380毫克，1.0毫莫耳)在醋酸乙酯(50毫升)與乙醇(50毫升)中之溶液以10% Pd/碳(50毫克)處理，並於氫氣層(50 psi)下放置在帕爾振盪器上。於18小時後，LCMS顯示反應完成。將混合物過濾，並濃縮，而得8-胺基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(122毫克，53%)，為黃褐色固體，使用之而無需進一步純化；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.42 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.19 (s, 2H); MS (m/e)208 (M+1)；熔點196℃(分解).
1655c)於8-胺基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(66毫克，0.32毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(100毫克，0.30毫莫耳)在2-甲氧 基乙醇(3毫升)中之溶液內，添加4N HCl-二氧陸圜(50微升)。將混合物在微波照射下加熱至120℃，歷經20分鐘。將混合物調整至pH 9 (Et3 N)，並於矽膠上藉急驟式層析純化(MeOH-DCM)，而得15毫克(9%)N-{(1R,2R)-2-[5,氯基-2-(7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為芥末黃色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.57 (d, J=7 Hz, 1H), 5.46 (d, J=7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H); MS (m/e)510 (M+1)；熔點135℃(分解).
實例1656. 2-{8-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-二甲基胺甲醯基甲基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺
1656a)於4-苄基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(4.67克，16.5毫莫耳)在二氯甲烷(150毫升)中之溶液內，添加氯甲酸苄酯(6.2克，36.0毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經四小時，此時LCMS顯示反應完成。使混合物冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化(0-5% MeOH/DCM)，而得5.0克(93%)7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯；NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.96 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.04 (d, J=9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=9 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.20 (2s, 2H), 3.70 (2s, 3H); MS (m/e)327 (M+1)；熔點138℃.
1656b)將7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯(1.26克，3.86毫莫耳)在醋酸乙酯(25毫升)與乙醇(25毫升)中之溶液以10% Pd-C(125毫克)處理，並在40psi H2 下，於帕爾裝置上氫化。於兩小時後，LCMS顯示反應完成。將混合物過濾，並濃縮，而得7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(730毫克，96%)，為白色固體，使用之而無需進一步純化；NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.60 (s, 1H), 7.00 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.00 (br, 1H); MS (m/e)193 (M+1)；熔點148℃。
1656c)使7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(2.80克，14.6毫莫耳)在乙腈(50毫升)中之漿液在冰水浴中冷卻，並以三氟醋酸酐(7.2毫升，51毫莫耳)處理。將混合物攪拌十分鐘，分次添加粒狀硝酸鉀(3.1克，30毫莫耳)，歷經三分鐘，並將混合物攪拌，同時使其慢慢地溫熱至室溫過夜。以分次添加5%碳酸氫鈉水溶液，使混濁反應混合物淬滅至pH 8-9。將混合物以二氯甲烷(200毫升)萃取。將水相以二氯甲烷(2x50毫升)進一步萃取，將合併之有機相以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上急驟式層析(EtOAc/己烷)，獲得1.15克(23%)7-甲氧基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮，為黃色固體。NMR分析顯示兩種構形異構物之混合 物：NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.43/10.34 (2s, 1H), 7.70/7.68 (2s, 1H), 7.51/7.44 (2s, 1H), 4.95/4.83 (2s, 2H), 4.43/4.41 (2s, 2H), 3.92/3.90 (2s, 3H); MS (m/e)334 (M+1).
1656d)於已在冰水浴中冷卻之7-甲氧基-8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5,四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(1.10克，3.3毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之溶液內，添加7M NH3 /MeOH(10毫升，70毫莫耳)。將混合物攪拌，同時使其慢慢地溫熱至室溫，歷經1.5小時，於迴轉式蒸發器上濃縮，並於矽膠上藉急驟式層析純化(0-20% MeOH/DCM)，而得7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(0.75克，96%)，為黃色固體；NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (3H), 3.51 (s, 2H); MS (m/e)238 (M+1)；熔點203℃(分解).
1656e)於7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(300毫克，1.27毫莫耳)在乙腈(10毫升)中之溶液內，添加粉末狀碳酸銫820毫克，2.5毫莫耳)與2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(0.20毫升，1.9毫莫耳)。添加碘化鉀(42毫克，0.25毫莫耳)，並將混合物在65℃下攪拌。於18小時後，將混合物過濾，並濃縮。於矽膠上藉急驟式層析純化(MeOH/DCM)，獲得300毫克(58%)2-(1-二甲基胺甲醯基甲基-7-甲氧基-8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.91 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.02 (s3H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); MS (m/e)403 (M+1)；熔點98 ℃.
1656f)將2-(1-二甲基胺甲醯基甲基-7-甲氧基-8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(150毫克，0.37毫莫耳)在醋酸乙酯(25毫升)與乙醇(25毫升)中之溶液以10% Pd-C處理，並於帕爾裝置上，在40 psi H2 下氫化。於14小時後，將混合物過濾，並濃縮，而得2-(8-胺基-1-二甲基胺甲醯基甲基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(140毫克，99%)，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化；MS (m/e)378 (M+1).
1656g)於2-(8-胺基-1-二甲基胺甲醯基甲基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(80毫克，0.21毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(69毫克，0.20毫莫耳)在異丙醇(5毫升)中之混合物內，添加10-樟腦磺酸(123毫克，0.53毫莫耳)。將混合物在微波照射下加熱至90℃，歷經20分鐘，冷卻至室溫，並於迴轉式蒸發器上濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷中，並與飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌至中性pH。將有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化(MeOH/DCM)，而得40毫克(29%)2-{8-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-二甲基胺甲醯基甲基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺，為淡黃色固體；NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.39 (s, 1H), 8.51 (d, J=8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.45 (br s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.79 (s, 6H); MS (m/e)689 (M+1)；熔點154℃.
實例1657. N-{(1R,2R)-2-[2-(4-乙醯基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二-一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1657a)於7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(100毫克，0.42毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之漿液內，注射N,N-二異丙基乙胺(0.15毫升，0.84毫莫耳)。使混合物在冰水浴中冷卻，並經由注射器添加氯化乙醯(0.04毫升，0.55毫莫耳)。於15分鐘後，LCMS顯示反應完成。添加二氯甲烷(10毫升)與10%檸檬酸水溶液(10毫升)，並將混合物攪拌，同時使其溫熱至室溫。將混合物過濾，並將所收集之固體以水洗滌，且乾燥至恒重，而得4-乙醯基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(70毫克，60%)，為黃色固體。NMR分析顯示兩種構形異構物之混合物，類似關於相關三氟乙醯基類似物所發現者(參閱程序6c)；NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.19/10.17 (2s, 1H), 7.69/7.66 (2s, 1H), 7.46/7.35 (2s, 1H), 4.78/4.67 (2s, 2H), 4.36/4.37 (2s, 2H), 3.90/3.92 (2s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS (m/e)278 (M-1)；熔點266℃(分解).
1657b)4-乙醯基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(55毫克，0.20毫莫耳)之還原作用係按程序6f進行，而得4-乙醯基-8-胺基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(50毫克，99%)，為淡黃色固體，使用之而無 需進一步純化；MS (m/e)250 (M+1).
1657c)以類似程序1656g之方式，使4-乙醯基-8-胺基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(60毫克，0.24毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(82毫克，0.24毫莫耳)偶合，在預備之tlc (10% MeOH-DCM)之後，提供N-{(1R,2R)-2-[2-(4-乙醯基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二-一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(14毫克，10%)，為淡黃色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.63 (d, J=7 Hz, 1H), 5.46 (d, J=7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H); MS (m/e)553 (M+1)；熔點167℃(分解).
實例1658. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷-磺醯胺
1658a)於7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(400毫克，1.69毫莫耳)在甲醇(100毫升)中之溶液內，添加乙醛(2.0毫升，30毫莫耳)，接著為醋酸(0.29毫升，5.0毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，此時添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.10克，5.0毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後於迴轉式蒸發器上濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上急驟式層析(0-5% MeOH- EtOAc)，獲得4-乙基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(330毫克，72%)，為黃色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.55 (q, J=6 Hz, 2H), 1.06 (t, J=6 Hz, 3H); MS (m/e)266 (M+1)；熔點168℃(分解).
1658b)4-乙基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(350毫克，1.32毫莫耳)之還原作用係按程序6f進行，而得8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(300毫克，99%)，為淡黃色固體；MS (m/e)2236(M+1).
1658c)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(70毫克，0.30毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(101毫克，0.30毫莫耳)偶合，在預備之tlc (DCM/MeOH/c.NH4 OH=90/9/1)之後，提供N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷-磺醯胺(40毫克，20%)，為芥末黃色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.53 (d, J=7 Hz, 1H), 5.31 (d, J=7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (q, J=7 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.20 (t, J=7 Hz, 3H); MS (m/e)538 (M+1)；熔點216℃(分解).
實例1659. 2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺
1659a)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(60毫克，0.26毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(88毫克，0.26毫莫耳)偶合，在預備之tlc (10% MeOH-DCM)之後，提供2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e1[1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺(25毫克，18%)，為淡黃色固體；NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.36 (s, 1H), 8.44 (d, J=8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (m, 8H), 1.22 (t, J=7 Hz, 3H); MS (m/e)546 (M+1)；熔點175℃.
實例1660. 8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
1660a)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(60毫克，0.26毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(88毫克，0.26毫莫耳)偶合，在預備之tlc (10% MeOH-DCM)之後，提供8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e[1,4]二氮七圜-2-酮(20毫克，14%)，為芥末黃色固體；NMR (400 MRz, CDCl3 )δ 9.56 (s, 1H), 8.49 (d, J=8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J=8 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.24 (t, J=7 Hz, 1H), 2.76 (t, J=7 Hz, 2H), 1.33 (d, J=7 Hz, 6H), 1.20 (t, J=7 Hz, 3H); MS (m/e)546 (M+1)；熔點175℃.
實例1661. 8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
1661a)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(100毫克，0.43毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(151毫克，0.43毫莫耳)偶合，在矽膠上急驟式層析(0-5% MeOH-DCM)之後，提供8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(66毫克，22%)，為淡黃色泡沫物；NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 3.92 (m, 10H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.78 (t, J=7 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7 Hz, 3H); MS (m/e)554 (M+1).
實例1662. 8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
1662a)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(100毫克，0.43毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺 (143毫克，0.43毫莫耳)偶合，在矽膠上急驟式層析(0-5% MeOH-DCM)之後，提供8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(50毫克，20%)，為淡黃色泡沫物；NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.63 (s, 1H), 8.14 (d, J=9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J=9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.78 (t, J=7 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7 Hz, 3H); MS (m/e)535 (M+1).
實例1663. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環-[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
1663a)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(130毫克，0.55毫莫耳)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(160毫克，0.55毫莫耳)偶合，在預備逆相層析之後，提供(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環-[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(34毫克，12%)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.60 (q, J=7 Hz, 2H), 1.60 (d, J=8 Hz, 1H), 1.50 (t, J=7 Hz, 3H); MS (m/e)498 (M+1)；熔點165℃(分解).
實例1664. N-(1R,2R)-(2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8- 基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺
1664a)將1,1,2-(三甲氧基)乙烷(2.0克，16.4毫莫耳)在TFA/H2 O(5毫升，1/1體積)中之溶液於50℃下攪拌五分鐘。使混合物冷卻至室溫，並藉由添加微孔性碳酸酯(MP-CO3 )中和至pH 6-7，且攪拌。將其過濾至7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(375毫克，1.58毫莫耳)在乙醇(40毫升)中之溶液內。將MP-CO3 以乙醇(10毫升)進一步洗滌至反應混合物中。於其中添加醋酸(0.36毫升，6.34毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌兩小時，然後以三乙醯氧基硼氮化鈉(2.0克，9.4毫莫耳)處理，及在室溫下再攪拌18小時。使混合物濃縮，溶於二氯甲烷中，以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上急驟式層析(0-10% MeOH-EtOAc)，獲得7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(175毫克，38%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.02 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.44 (t, J=6 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.69 (t, J=6 Hz, 2H); MS (m/e)296 (M+1).
1664b)7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(170毫克，0.58毫莫耳)之還原作用係以類似1656f之方式進行，而得8-胺基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(146毫克，93%)，為吸濕性黃色固體，使用之而無需進一步純化；MS (m/e)266 (M+1).
1664c)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-7-甲氧基-4-(2- 甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(70毫克，0.0.26毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(90毫克，0.26毫莫耳)偶合，在矽膠上急驟式層析(0-10% MeOH-EtOAc)之後，提供N-{(1R,2R)-(2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺(33毫克，14%)，為淡黃色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (d, J=5 Hz, 2H), 3.55 (t, J=5 Hz, 2H), 3.38 (m, 6H), 3.25 (m, 1H), 2.88 (m, 5H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.35 (m, 3H); MS (m/e)568 (M+1)；熔點245℃(分解).
實例1665. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
1665a)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(80毫克，0.30毫莫耳)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1庚-5-烯-2-羧酸醯胺(90毫克，0.30毫莫耳)偶合，在逆相預備層析法之後，獲得(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(24毫克，14%)，為黃褐色泡沫物；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.84 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.53 (d, J=8 Hz, 1H), 1.57 (d, J=8 Hz, 1H); MS (m/e)528 (M+1).
實例1666. N-(1R,2R)-{2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1666a)於7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(450毫克，1.90毫莫耳)與環丙烷羧醛(2.84毫升，37.9毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)與甲醇(5毫升)中之溶液內，添加醋酸(0.22毫升，3.8毫莫耳)。於室溫下攪拌兩小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2克，5.7毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上急驟式層析(0-5% MeOH-DCM)，獲得4-環丙基甲基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(440毫克，80%)，為黃橘色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.91 (2s, 5H), 3.43 (s, 2H), 2.41 (d, J=6 Hz, 2H), 0.86 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.10 (m, 2H); MS (m/e)292 (M+1)；熔點178℃.
1666b)4-環丙基甲基-7-甲氧基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(420毫克，1.4毫莫耳)之還原作用係以類似關於1656f程序之方式進行，而得8-胺基-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(375毫克，98%)，為淡黃色固體，使用之而無需進一步純化；MS (m/e) 262 (M+1).
1666c)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(150毫克，0.57毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(162毫克，0.48毫莫耳)偶合，在矽膠上之預備tlc (10% MeOH-DCM)之後，提供N-(1R,2R)-{2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺(104毫克，38%)，為黃褐色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.59 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.04 (d, J=8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.41 (m, 3H), 1,97 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.87 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.14 (m, 2H); MS (m/e)564 (M+1)；熔點97℃.
實例1667. (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺
1667a)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(150毫克，0.57毫莫耳)與(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(143毫克，0.48毫莫耳)偶合，在矽膠上之預備tlc (10% MeOH-DCM)之後，獲得(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5- 烯-2-羧酸醯胺(60毫克，24%)，為芥末黃色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.28 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, J=8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.30 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 4.38 (t, J=8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.24 (d, J=9 Hz, 1H), 1.60 (d, J=9 Hz, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.22 (m, 2H); MS (m/e)524 (M+1)；熔點152℃.
實例1668. 8-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮
1668a)以類似程序1656g之方式，使8-胺基-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(125毫克，0.48毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺(149毫克，0.40毫莫耳)偶合，在矽膠上急驟式層析(0-10% MeOH-EtOAc)之後，獲得8-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(30毫克，10%)，為淡黃色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 9.44 (s, 1H), 8.45 (d, J=8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.28 (t, J=6 Hz, 4H), 2.60 (d, J=6 Hz, 2H), 1.82 (t, J=6 Hz, 4H), 0.96 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.23 (m, 2H); MS (m/e)599 (M+1)；熔點142℃.
實例1671. 2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1671a)使7-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(1.48克，7.24毫莫耳)(Winstein, S.; Heck, R.F,J Org. Chem .,1972 ,37 , 825.)溶於乙醇(20毫升)中，然後添加羥胺鹽酸鹽(0.61克，8.8毫莫耳)與醋酸鈉(1.20克，14.6毫莫耳)，伴隨著水(20毫升)。使混合物溫熱至70℃，歷經6小時，冷卻，並於50毫升DCM、10毫升飽和碳酸氫鈉及40毫升水之間作分液處理。pH為6-7。分離液相，並以2X50毫升DCM萃取水溶液。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。7-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮肟係以黃色固體單離(1.55克，98%)，並使用之而無需純化。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.42 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.23 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H, J=2.4, 8.5 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.85 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.73 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.27 (s, 6H).
1671b)使7-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮肟(1.54克，7.02毫莫耳)與多磷酸(40克，400毫莫耳)在燒瓶中合併，並加熱至60℃，且機械攪拌過夜。使反應混合物於冰浴中冷卻，然後添加200克冰，並攪拌，以使油狀殘留物轉化成灰白色懸浮液，將其以3X100毫升DCM萃取。將有機萃液以100毫升水與100毫升鹽水：飽和碳酸氫鈉(1:1)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，而得8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為黃褐色固體(1.45克，94%)。1 H-NMR (CD3CN): 7.75 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.72 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 6.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.28 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.04 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.36 (s, 6H).
1671c)使8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(612毫克，2.79毫莫耳)溶於乙腈(25毫升)中，並在-10℃下冷卻。添加三氟醋酸酐(1.40毫升，9.91毫莫耳)，接著為硝酸鉀(0.285克，2.82毫莫耳；Acros)。於攪拌過夜後，使反應物於氫氧化鈉水溶液與DCM之間作分液處理。使有機萃液層析，而得兩種產物，8-甲氧基-5,5-二甲基-9-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(310毫克，42%)與8-甲氧基-5,5-二甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(160毫克，22%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.48 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J=8.8 Hz), 3.91 (s, 3H), 2.36 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.12 (t, 2H, J=7.2 H), 1.42 (s, 6H).
1671d)使8-甲氧基-5,5-二甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(160毫克，0.60毫莫耳)於甲醇(15毫升)中之10% Pd/C，50%潤濕(80毫克)之存在下氫化過夜(氣瓶)。濃縮已過濾之反應物，獲得7-胺基-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(122毫克，86%)，使用之無需純化。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.35 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.07 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.37 (s, 6H).
1671e)將異丙醇(4毫升)中之7-胺基-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(59毫克，0.25毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(75毫克，0.25毫莫耳)及10-樟腦磺酸(58毫克，025毫莫耳)，在120℃下，於CEM微波中照射40分鐘。使試樣冷卻，以MP-碳酸酯樹脂處理，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析獲得產物，為黃色 固體(34毫克，27%)。熔點：197-199℃;LCMS 495 (M+H);1 H-NMR, CDCl3 :11.1 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=7.7, 7.7 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.40 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.08 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.30 (s, 6H).
實例1672. 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-5,5,二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
將異丙醇(4毫升)中之7-胺基-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(59毫克，0.25毫莫耳)、(2,5-二氮-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(89毫克，0.25毫莫耳)及10-樟腦磺酸(59毫克，0.25毫莫耳)在120℃下，於CEM微波中照射40分鐘。使試樣冷卻，以MP-碳酸酯樹脂處理，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析獲得7-[5-氮基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為白色固體(57毫克，41%)。熔點：246-248℃, LCMS: 553 (M+H);1 H-NMR, CDCl3 :8.39 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (m, 7H), 3.14 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.10 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.32 (s, 6H).
實例1673. (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧 酸醯胺
將2-甲氧基乙醇(4毫升)中之(S)-3-(7-胺基-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(88毫克，0.29毫莫耳)、(1S,2S,3R,4R)-3-(2,5,二氯-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(89毫克，0.30毫莫耳)及10-樟腦磺酸(105毫克，0.452毫莫耳)於微波小玻瓶中，在120℃下加熱4小時。將褐色溶液逐滴添加至飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)中，並將小玻瓶以2毫升水沖洗，且亦添加。使已沉澱之產物靜置30分鐘，過濾，並以水(5毫升)洗滌。使粗製固體層析(2X12克矽膠，0-80% EtOAc：己烷)，而得(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺，為米黃色固體(73毫克，44%)。LCMS: 567 (M+H)；熔點=120-126℃;1 H-NMR, CDCl3 :8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.33 (m, 2H), 5.57 (br s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (br s, 1H), 2.8-3.0 (m, 9H), 2.70 (m, 3H), 2.53 (d, 1H, J=8.1 Hz), 2.28 (d, 1H, J=9.4 Hz), 1,68 (d, 1H, J=8.7 Hz).
實例1674. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
1674a)添加丙酮(5毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(490毫克，1.4毫莫耳)、碳酸銫(706毫克，2.17毫莫耳)；於15分鐘後，添加碘化甲烷(95.0 微升，1.53毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌。於4小時後，添加第二液份之碘化甲烷(15微升，0.24毫莫耳)，以驅動反應完成。於30分鐘後，使混合物於20毫升DCM/20毫升水之間作分液處理，以2X20毫升DCM萃取。使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以定量產率獲得N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-N-甲基-甲烷磺醯胺，為油狀物。1 H-NMR (CDCl3 ): 8.02 (s, 1H), 5.94 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.11 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.71 (m, 1H),1.42 (m, 2H), 1.27 (m, 1H).
1674b)將異丙醇(4毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-N-甲基-甲烷磺醯胺(95毫克，0.27毫莫耳)添加至7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(56毫克，0.27毫莫耳)與10-樟腦磺酸(64毫克，0.28毫莫耳)中，並於微波小玻瓶中，在120℃下加熱90分鐘。在冷卻時，將混合物以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.29克，0.78毫莫耳)處理1小時，過濾，並在真空中濃縮。使物質溶於DCM中，並層析(ISCO，12克矽膠，50% EtOAc/己烷非保留)，而得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺，為灰白色固體(145毫克，100%)。熔點=140-145℃;LCMS: 521 (M+H);1 H-NMR, CDCl3 :7.92 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J=8.5 Hz), 5.69 (d, 1H, 7.8 Hz), 4.07 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.13 (m, 2H, J=7.0 Hz), 1.90 (m, 4H), 1.44 (s, 6H), 1.37 (m, 4H).
實例1675. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-乙基-甲烷磺醯胺
1675a)將丙酮(5毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(490毫克，1.4毫莫耳)添加至碳酸銫(706毫克，2.17毫莫耳)中；於15分鐘後，添加碘化乙烷(122微升，1.53毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌5天。於矽藻土上，在真空中濃縮，並層析(0-20% EtOAc：己烷，ISCO矽膠)，獲得N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-N-乙基-甲烷磺醯胺，為透明油(400毫克，75%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 8.01 (s, 1H), 6.32 (d, 1H, J=6.8 Hz), 4.03 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.21 (m, 4H).
1675b)將異丙醇(4毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-N-乙基-甲烷磺醯胺(99毫克，0.27毫莫耳)添加至10-樟腦磺酸(12毫克，0.052毫莫耳)與7-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(56毫克，0.27毫莫耳)中，並於微波小玻瓶中，在120℃下加熱90分鐘。在冷卻時，將混合物以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.29克，0.78毫莫耳)處理1小時，過濾，並於矽藻土上，在真空中濃縮。層析(ISCO，12克矽膠，40-80% EtOAc：己烷)，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-乙基-甲烷磺醯 胺，為灰白色泡沫物(78毫克，54%)。LCMS: 535 (M+H);1 H-NMR, CDCl3 :7.91 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.99 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.13 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.95 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.39 (m, 3H), 1.16 (t, 3H, J=7.0 Hz).
實例1676. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-甲基-甲烷磺醯胺
將異丙醇(4毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-N-甲基-甲烷磺醯胺(95毫克，0.27毫莫耳)、8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(67毫克，0.27毫莫耳)及10-樟腦磺酸(96毫克，0.41毫莫耳)於微波小玻瓶中，在120℃下加熱2小時。在冷卻時，將混合物以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.35克，0.941毫莫耳)處理1小時，過濾，並於矽藻土上，在真空中濃縮。層析(ISCO，12克矽膠，40-80% EtOAc：己烷)，獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-甲基-甲烷磺醯胺，為灰白色泡沫物(99毫克，65%)。LCMS: 567 (M+H);1 H-NMR, CDCl3 :8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.7 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.9 (m, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 1.9 (m, 4H), 1.65 (m, 3H), 1.35 (m, 4H).
實例1677. N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-乙基-甲烷磺醯胺
將異丙醇(4毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-N-乙基-甲烷磺醯胺(99毫克，0.27毫莫耳)、8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(67毫克，0.27毫莫耳)及10-樟腦磺酸(94毫克，0.40毫莫耳)於微波小玻瓶中，在120℃下加熱90分鐘。在冷卻時，將混合物以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.35克，0.94毫莫耳)處理1小時，過濾，並於矽藻土上，在真空中濃縮。層析(ISCO，12克矽膠，40-80% EtOAc：己烷)，獲得N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-乙基-甲烷磺醯胺，為灰白色泡沫物(70毫克，40%)。LCMS: 581 (M+H);1 H-NMR, CDCl3 :8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (m, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.25 (m, 3H), 2.6-2.9 (m, 10H), 2.45 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.1-1.5 (m, 7H).
實例1678. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
將異丙醇(3毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-N-甲基-甲烷磺醯胺(79毫克，0.22毫莫耳)、7-胺基-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(52毫 克，0.22毫莫耳)及10-樟腦磺酸(80毫克，0.34毫莫耳)於微波小玻瓶中，在120℃下加熱2小時。在冷卻時，將混合物以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.29克，0.78毫莫耳)處理1小時，過濾，並在真空中濃縮。層析(ISCO，2X12克矽膠，0-85% EtOAc：己烷)，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺，為白色泡沫物(32毫克，26%)。LCMS: 551 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.61 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.19 (br s, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.2-1.5 (m, 6H), 1.14 (t, 3H, J=7.0 Hz).
實例1679. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
將異丙醇(3毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]N-甲基-甲烷磺醯胺(79毫克，0.22毫莫耳)、7-胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(52毫克，0.22毫莫耳)及10-樟腦磺酸(80毫克，0.34毫莫耳)於微波小玻瓶中，在120℃下加熱2小時。在冷卻時，將混合物以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.29克，0.78毫莫耳)處理1小時，過濾，並在真空中濃縮。層析(ISCO，2X12克矽膠，0-80% EtOAc：己烷)，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧 啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺，為白色泡沫物(33毫克，27%)。LCMS: 551 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 8.35 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.9 Hz), 5.72 (d, 1H, J=7.4 Hz), 4.06 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.5 (br s, 1H), 3.0 (br s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.25-1.5 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J=7.1 Hz).
實例1680. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
將異丙醇(3毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-N-甲基-甲烷磺醯胺(79毫克，0.22毫莫耳)、7-胺基-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(49毫克，0.22毫莫耳)及10-樟腦磺酸(80毫克，0.34毫莫耳)於微波小玻瓶中，在120℃下加熱2小時。在冷卻時，將混合物以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.29克，0.78毫莫耳)處理1小時，過濾，並在真空中濃縮。層析(ISCO，2X12克矽膠，0-80% EtOAc：己烷)，獲得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺，為白色泡沫物(64毫克，53%)。LCMS: 535 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.85 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.08 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.25-1.5 (m, 10H).
實例1681. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
將異丙醇(3毫升)中之N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基-環己基]-N-甲基-甲烷磺醯胺(79毫克，0.22毫莫耳)、7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺(55毫克，0.22毫莫耳)及10-樟腦磺酸(80毫克，0.34毫莫耳)於微波小玻瓶中，在120℃下加熱2小時。在冷卻時，將混合物以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.29克，0.78毫莫耳)處理1小時，過濾，並在真空中濃縮。層析(ISCO，2X12克矽膠，0-5% MeOH: EtOAc)，獲得N-{(1R,2R)2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺之1:1非對映異構混合物，為白色泡沫物(50毫克，40%)。LCMS: 563 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 7.85 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J=7.9 Hz), 5.67 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.35 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.60 (m, 5H), 2.44 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (m, 6H).
實例1682. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲醯胺
1682a)於N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中之羧基苯胺甲酐(4.60克，28.2毫莫耳)內，添加3-甲胺基-丙腈(3.00毫升，32.1毫莫耳)，並將反應物於氮大氣下攪拌。於6小時後，將混合物倒入200毫升水中，然後以3X100毫升DCM萃取，以100 毫升飽和碳酸氫鈉洗滌，將其以50毫升DCM逆萃取。將合併之有機物質以鹽水(100毫升)洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥，然後在真空中濃縮，以定量產率獲得2-胺基-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲醯胺，為油狀物。1 H-NMR: 7.18 (dd, 1H, J=9.0, 9.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.74 (m, 2H), 4.31 (br s, 2H), 3.76 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.15 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J=6.6 Hz).
1682b)將N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)中之2-胺基-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲醯胺(5.73克，28.2毫莫耳)以2,4,5-三氯-嘧啶(4.00毫升，34.9毫莫耳)與碳酸鉀(5.8克，42毫莫耳)處理。將混合物在80℃下加熱4小時，然後冷卻至室溫，並攪拌4天。將反應物以200毫升水稀釋，以DCM(200毫升，然後2X50毫升)萃取。將合併之有機物質以1X100毫升鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，而得油狀物，使其層析(ISCO 330克矽膠，0-80% EtOAc：己烷)。使產物以～60% EtOAc溶離，而得N-(2-氰基-乙基)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺，為油狀物(5.0克，50%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 9.36 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.22 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (m, 2H).
1682c)將異丙醇(2.0毫升)中之N-(2-氰基-乙基)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(101毫克，0.288毫莫耳)、7-胺基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮(48毫克，0.25毫莫耳)及10-樟腦磺酸(5.0毫克，0.022毫莫耳)添加至微波小玻瓶中，並在120℃下照射30分鐘。將反應物以飽和碳酸氫鈉(5毫升)稀釋，並冷卻，以幫助沉澱物形成。 收集固體，並以7毫升水洗滌。固體含有具起始氯基嘧啶之產物與另一種雜質。濾液含有苯胺成份、產物及其他雜質。將濾液以3X10毫升DCM萃取，脫水乾燥，並濃縮。使固體個別地自濾液層析(ISCO，12克矽膠，0-100% EtOAc：己烷)，並合併純淨溶離份，而得產物，為黃色泡沫物(44毫克，35%)。LCMS: 504 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 8.93 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.18 (dd, 1H, J=7.4, 7.4 Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.95 (s, 1H), 3.81 (br s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (br s, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.32 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.15 (m, 2H).
實例1683. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-氟基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1683a)使6-氟--4-酮(539毫克，3.24毫莫耳)溶於硫酸(6.0毫升)中，並在室溫下添加疊氮化鈉(258毫克，3.97毫莫耳)。將反應物攪拌30小時，然後倒入水中。藉過濾收集固體，以50毫升水洗滌。於乾燥後，7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮係以白色固體單離(395毫克，67%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.65 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.74 (s, 1H)
1683b)將乙腈(10毫升)與三氟醋酸酐(0.85毫升，6.0毫莫耳)中之7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(346毫克，1.91毫莫耳)在室溫下以硝酸鉀(0.203克，2.00毫莫耳)處理24小時。添加NaOH水溶液(15% w/w，10毫升)，並將混合物以3X15毫升DCM萃取。將DCM萃液以水(20毫升)與鹽 水(20毫升)洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。1H-, 19F-NMR及HPLC顯示7-氟基-9-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮與7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮之2-3: 1混合物，使其層析(ISCO，40克，0-75% EtOAc：己烷)，而得7-氟基-9-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮，富含混合物，但仍然含有7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮。使此混合物溶於乙醇(10毫升)中，並添加至被少量水潤濕之鈀/碳10%(0.05克)中。使混合物於氫大氣(40 psi)下振盪1.5小時，然後經過矽藻土過濾，以乙醇洗滌。在真空中濃縮，獲得白色固體，使其溶於具有最少MeOH之Et2 O中，以溶解，接著以15毫升1N HCl萃取。將含水萃液以醚(10毫升)洗滌一次，然後以15% NaOH鹼化，接著以8X10毫升DCM萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，而得9-胺基-7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮，為白色固體(120毫克，35%，歷經兩個步驟。
1683c)將2-甲氧基乙醇(5毫升)中之9-胺基-7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(59毫克，0.30毫莫耳)、10-樟腦磺酸(11毫克，0.047毫莫耳)及N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(0.104克，0.306毫莫耳)在110℃及氮大氣下加熱2天。使混合物冷卻至室溫，以100毫克MP-碳酸酯中和，並在真空中濃縮。使殘留物部份溶於DCM/MeOH中，並使其餘部份形成粉末至矽藻土上，然後層析(2X12克矽膠，ISCO，0-100% EtOAc：己烷，接著10% MeOH)，而 得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-氟基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為米黃色固體(69毫克，46%)。熔點=177-181℃;LCMS: 499(M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 8.27 (dd, 1H, J=2.6, 10.9 Hz), 7.98 (1H, s), 7.62 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J=2.9, 8.6 Hz), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.02 (d, 1H, J=7.0 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.22 (m, 1H).
實例1684. 9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮
將2-甲氧基乙醇(5毫升)中之9-胺基-7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(59毫克，0.30毫莫耳)、10-樟腦磺酸(11毫克，0.047毫莫耳)在110℃及氮大氣下加熱2天。使混合物冷卻至室溫，以100毫克MP-碳酸酯中和，並在真空中濃縮。使殘留物形成粉末至矽藻土上，然後層析(2X12克矽膠，ISCO，0-10% MeOH: EtOAc)，而得9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮，為黃色固體(76毫克，50%)。熔點>230℃;LCMS: 515 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 8.37 (d, 1H, J=11.1 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J=2.6, 8.5 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.45 (t, 2H, J=4.9 Hz), 3.91 (m, 7H), 3.48 (m, 2H), 3.20 (t, 4H, J=4.5
實例1685. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
將10-樟腦磺酸(49毫克，0.21毫莫耳)添加至異丙醇(2毫升)中之3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(44毫克，0.20毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺(66毫克，0.19毫莫耳)內。將混合物在CEM微波中照射(140℃，30分鐘)。添加MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.16克，0.43毫莫耳)，並將混合物攪拌1小時，然後過濾，以2毫升iPrOH洗滌。添加鹽水，但唯一沉澱物為NaCl。將水層以EtOAc萃取，並與iPrOH合併，乾燥，且在真空中濃縮。使殘留物溶於具有數滴MeOH之DCM中，並層析(ISCO，2X12克，0-10% MeOH: DCM)，而得5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺，為無色油(63毫克，62%)。LCMS 530 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 9.58 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=7.8, 8.1 Hz), 7.24 (m, 3H), 7.02 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.94 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.24 (七重峰,1H, J=6.8 Hz), 2.88 (m, 4H), 2.73 (m, 6H), 1.31 (d, 6H, J=6.8 Hz).
實例1686. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺
將10-樟腦磺酸(53毫克，0.23毫莫耳)添加至異丙醇(2毫 升)中之3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氮-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(48毫克，0.22毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺(72毫克，0.21毫莫耳)內。將混合物在CEM微波中照射(140℃，30分鐘)。添加MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.18克，0.47毫莫耳)，並將混合物攪拌1小時，且過濾，以DCM洗滌。使濾液在真空中濃縮。使殘留物溶於具有數滴MeOH之DCM中，並層析(ISCO，2X12克，0-12% MeOH: DCM)，而得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺，為無色蠟(83毫克，75%)。LCMS 531 (M+H), 1H-NMR (CDCl3 ): 9.42 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=7.5, 8.2 Hz), 7.24 (m, 3H), 7.02 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.90 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.90 (m, 4H), 2.74 (m, 12H).
實例1687. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
1687a)將5-氟基-2-甲基-苯并唑(5.20克，0.0344莫耳)添加至冰冷硫酸(15.0毫升)中，以保持溫度低於25℃。在添加完成後，逐滴添加硫酸(2.75毫升)與硝酸(2.50毫升，0.0536莫耳)之混合物，保持溫度低於18℃。在添加完成後，移除冷卻浴，並將混合物於環境溫度下攪拌3小時，然後傾倒至100毫升冰上，並攪拌。收集固體，並以水(3X100毫升)洗滌，且乾燥，而得5-氟基-2-甲基-6-硝基-苯并唑，為黃色 固體。1 H-NMR (DMSO): 8.64 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J=10.8 Hz), 2.71 (s, 3H).
1687b)使5-氟基-2-甲基-6-硝基-苯并唑(2.556克，13.03毫莫耳)溶於四氫呋喃(90毫升)與醋酸(4.5毫升，79毫莫耳)中。添加硼氫化鈉(1.48克，39.1毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌90分鐘，然後倒入100毫升飽和碳酸氫鈉中。將溶液以3X50毫升DCM萃取，並將合併之有機物質以1:1鹽水：飽和碳酸氫鈉(50毫升)洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥，接著於10克矽藻土上濃縮。使粗產物層析(120克矽膠，ISCO，0-20-40% EtOAc：己烷)，而得2-乙胺基-4-氟基-5-硝基-酚，為黃色固體(2.20克，84%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.55 (d, 1H, J=6.8 Hz), 6.26 (d, 1H, J=13.2 Hz), 5.51 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.26 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J=6.8 Hz).
1687c)使2-乙胺基-4-氟基-5-硝基-酚(910毫克，4.5毫莫耳)與甲苯共沸，以確保乾涸，然後溶於四氫呋喃(100毫升)中，並在0℃下冷卻。連續添加3-溴基-1-丙醇(0.65毫升，7.2毫莫耳)、三丁基膦(2.0毫升，8.2毫莫耳)及甲苯中之40% w/wDEAD (3.8克，8.7毫莫耳)，並將反應物於氮大氣下攪拌過夜。使混合物於矽膠(10克)上，在真空中濃縮，並層析(ISCO，80克矽膠，0-35% EtOAc：己烷)，而得[2-(3-溴-丙氧基)-5-氟基-4-硝基-苯基]-乙胺，為橘色固體。使溴化物溶於四氫呋喃(100毫升)中，並添加氫化鈉，礦油中之60%分散液(0.20克)。於2小時後，未發現反應，因此添加N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)。於攪拌過夜後，沒有反應，因此添加另外之氫 化鈉，礦油中之60%分散液(0.35克)，並將混合物在65℃下加熱。於4小時後，反應己完成，並冷卻至室溫。以水使反應淬滅，以醚(300毫升)稀釋，並以水(40毫升)、飽和碳酸氫鈉(2X40毫升)及鹽水(80毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，且於6克矽膠上，在真空中濃縮。層析(ISCO，80克矽膠，0-30% EtOAc：己烷)，獲得9-乙基-2-氟基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯，為橘色固體(517毫克，47%，兩個步驟)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.62 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.33 (d, 1H, J=14 Hz), 4.21 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.63 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.35 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.12 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J=7.0 Hz).
1687d)使乙醇(30毫升)中之9-乙基-2-氟基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(515毫克，2.14毫莫耳)與10%鈀/碳(50%潤濕)(0.25克)於氫大氣(40 psi)下振盪4小時。使混合物經過矽藻土過濾，以乙醇洗滌，並在真空中濃縮，而得9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺，為綠色薄膜(0.375克，84%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.60 (d, 1H, J=12.8 Hz), 6.44 (d, 1H, J=9.2 Hz), 3.99 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.09 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J=7.0 Hz).
1687e)將10-樟腦磺酸(70毫克，0.30毫莫耳)添加至異丙醇(1毫升)中之9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(58毫克，0.28毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(94毫克，0.28毫莫耳)內。將混合物在CEM微波中照射(140℃，分鐘)。添加MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.22克，0.5793156293毫莫耳)與DCM (2 毫升)，並將混合物攪拌1小時，然後過濾至5克SiO2 藥筒上，使其風乾。使試樣層析(ISCO，2x12克SiO2 ，0-50% EtOAc：己烷)，而得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為紫色薄膜(40毫克，30%)。LCMS 513 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J=13.3 Hz), 5.39 (d, 1H, J=7.4 Hz), 5.11 (d, 1H, J=7.1 Hz), 4.09 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.93 (m, 1H), 3.25 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.20 (t, 3H, J=7.0 Hz). 19F-NMR:-135.
實例1688. 5-氯-N*2*-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
將10-樟腦磺酸(70.5毫克，0.303毫莫耳)添加至異丙醇(2毫升)中之9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(58毫克，0.28毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(98毫克，0.28毫莫耳)內。將混合物在CEM微波中照射(140℃，30分鐘)。添加MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.21克，0.57毫莫耳)與DCM(2毫升)，並將混合物攪拌1小時，然後過濾至5克SiO2 藥筒上，其使其風乾。使試樣層析(ISCO，2x12克SiO2 ，0-50% EtOAc：己烷)，而得5-氯-N*2*-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺，為淡紫色薄膜(43毫克，29%)。LCMS 529 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 8.23 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.58 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J=13.2 Hz), 6.55 (m, 2H), 4.08 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.88 (t, 4H, J=4.6 Hz), 3.17 (m, 8H), 1.98 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J=7.0 Hz); 19F-NMR:-135.
實例1689. 3-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-嗎福啉-4-基-苯氧基)-丙腈
1689a)將乙腈(20毫升)中之5-氟基-2-硝基-酚(3.05克，19.4毫莫耳；Alfa Aesar)，在氮大氣下，以嗎福啉(3.6毫升，41毫莫耳)處理。於室溫下40小時後，將混合物在50℃下加熱6小時，以驅動完成。使混合物濃縮至約1/2體積，沉澱物形成，並將混合物以100毫升水稀釋。收集固體，並以2X50毫升水洗滌，然後乾燥，而得5-嗎福啉-4-基-2-硝基-酚，為黃色固體(3.77克，87%)。1 H-NMR (DMSO): 7.88 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.64 (dd, 1H, J=2.4, 9.6 Hz), 6.43 (d, 1H, J=2.4 Hz), 3.70 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.41 (t, 4H, J=4.8 Hz).
1689b)將1,2-二溴乙烷(1.50毫升，17.4毫莫耳)添加至乙腈(40毫升)中之5-嗎福啉-4-基-2-硝基-酚(0.792克，3.53毫莫耳)與碳酸鉀(1.71克，12.4毫莫耳)內，並將反應物在氮大氣及室溫下攪拌72小時(藉HPLC得知沒有任何變化)，然後升溫至回流。於4天後，1 H-NMR顯示藉由LCMS呈現之起始物質係事實為2:1酚-二溴乙烷加成物。使反應物冷卻，以醋酸乙酯稀釋，並過濾，於5克矽藻土上濃縮。層析(ISCO，40克，0-40% EtOAc：己烷)，獲得4-[3-(2-溴-乙氧基)-4-硝基- 苯基]-嗎福啉(447毫克，38%)，為無色油。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.99 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.48 (m, 1H), 6.36 (d, 1H, J=1.5 Hz), 4.39 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.85 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.71 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.34 (t, 4H, J=4.8 Hz).
1689c)將氰化鈉(79毫克，1.6毫莫耳)添加至二甲亞碸(5毫升)中之4-[3-(2-溴-乙氧基)-4-硝基-苯基]-嗎福啉(447毫克，1.35毫莫耳)內，並將反應物在室溫下攪拌48小時。將混合物以50毫升Et2 O與20毫升水稀釋。添加DCM，以溶解沉澱物。分離液層，並將水溶液以3X50毫升DCM萃取。將合併之有機萃液以飽和碳酸氫鈉(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，在真空中濃縮，並溶於DCM中，供塗敷至25克SiO2 預裝填之藥筒。層析(0-100% EtOAc：己烷)，獲得3-(5-嗎福啉-4-基-2-硝基-苯氧基)-丙腈，為黃色固體(212毫克，57%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 8.01 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.40 (s, 1H), 4.31 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.86 (t, 4H, J=4.6 Hz), 3.35 (t, 4H, J=4.6 Hz), 2.93 (t, 2H, J=7.0 Hz).
1689d)使乙醇(45毫升)中之3-(5-嗎福啉-4-基-2-硝基-苯氧基)-丙腈(209毫克，0.754毫莫耳)與10%鈀/碳(50%潤濕)(120毫克)於氫大氣(45 psi)下振盪1小時。將混合物過濾，以乙醇洗滌，並將三乙胺(0.21毫升，1.5毫莫耳)與2,4,5-三氯-嘧啶(0.13毫升，1.1毫莫耳)添加至濾液中。將混合物攪拌過夜，然後倒入100毫升水中，接著冷卻。藉過濾收集固體，而得3-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-嗎福啉-4-基-苯氧基]-丙腈，為紫色固體(195毫克，66%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 8.28 (d1HJ=8.0Hz), 8.16 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.49 (s,1H), 4.31 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.88(t, 4H, J=4.1 Hz), 3.15 (t, 4H, J=4.1 Hz), 2.89 (t, 2H, J=5.2 Hz).
1689e)將異丙醇(2.0毫升)中之3-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-嗎福啉-4-基-苯氧基]-丙腈(84毫克，0.00021莫耳)、3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(47毫克，0.00021莫耳)及10-樟腦磺酸(58毫克，0.00025莫耳)於CEM微波中照射(140℃，30分鐘)。將混合物以2毫升水興0.5毫升飽和碳酸氫鈉稀釋，然後以2X10毫升DCM萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，並於1克矽藻土上濃縮。層析(ISCO，胺封端之SiO2 ，14克，25-100% EtOAc：己烷)，獲得3-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-嗎福啉-4-基-苯氧基)-丙腈，為淡粉紅色固體(91毫克，74%)。熔點：91-96℃, LCMS 578 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 8.23 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.50 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.88 (m, 4H), 3.53 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 2.90 (m, 6H), 2.72 (m, 6H).
實例1690. 3-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-嗎福啉-4-基-苯氧基}-丙腈
將異丙醇(2毫升)中之3-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-嗎福啉-4-基-苯氧基]-丙腈(88毫克，0.22毫莫耳)、8-胺基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(46毫克，0.22毫莫耳)及10-樟腦磺酸(7.8毫克，0.033毫莫耳)於CEM微波中照射(140 ℃，30分鐘)。將混合物以2毫升水與0.25毫升飽和碳酸氫鈉稀釋，攪拌10分鐘，然後冷卻1小時。收集所形成之固體，以水洗滌，於真空中乾燥，而得3-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-嗎福啉-4-基-苯氧基}-丙腈，為暗黃色固體(94毫克，75%)。熔點：150-156℃, LCMS 562 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 8.00 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.27 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.90 (t, 4H, J=4.7 Hz), 3.23 (t, 4H, J=4.7 Hz), 2.87 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.38 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.09 (t, 2H, J=7.0 Hz).
實例1691. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
將10-樟腦磺酸(77毫克，0.33毫莫耳)添加至異丙醇(3毫升)中之9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(62毫克，0.29毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(95毫克，0.30毫莫耳)內。將混合物於CEM微波中照射(130℃,40分鐘)，而造成～20%轉化率。使反應停止，在真空中濃縮，並藉HPLC純化，然後以DCM/MeCN中之MP-碳酸酯樹脂自由鹼化，而得2-[5-氯基-2-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，為紫色泡沫物(10毫克，7%)。LCMS 489 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 8.78 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J=13.4 Hz), 6.21 (s, 1H), 3.97 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.12 (m, 4H), 2.91 (d, 3H, J=4.7 Hz), 1.96 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J=6.9 Hz); 19F-NMR:-111,-136.
實例1692. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1692a)使2-甲基-6-硝基-苯并唑(12.25克，68.76毫莫耳)溶於四氫呋喃(500毫升)與醋酸(4.00毫升，70.4毫莫耳)中，並在0℃下冷卻。添加四氫硼酸鈉(5.20克，138毫莫耳)，歷經10分鐘，並將反應物在0℃下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫，且再攪拌2.5小時。藉過濾移除未溶解之硼氫化物，並使濾液在真空中濃縮至～100毫升。將濾液倒入水(800毫升)中，並以碳酸氫鈉粉末中和。將水溶液以3X200毫升DCM萃取；將有機萃液以100毫升水與200毫升1:1鹽水：飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，接著經過1/2"高x2"直徑之矽膠充填柱過濾，以500毫升1:1 DCM: EtOAc洗滌。使濾液濃縮，而得2-乙胺基-5-硝基-酚，為黃色固體(11.5克，92%)。
1692b)使2-乙胺基-5-硝基-酚(2.50克，13.7毫莫耳)與甲苯共沸，以確保乾涸，然後溶於四氫呋喃(300毫升)中。添加3-溴基-1-丙醇(1.50毫升，16.6毫莫耳)、三丁基膦(5.5毫升，22毫莫耳)及甲苯中之40% w/w DEAD (40:60，偶氮二羧酸二乙酯：甲苯，9.6克)，並將反應物於氮大氣下攪拌過夜。將溶劑部份移除(300毫升被移除)，並將混合物以300毫升EtOAc稀釋，然後以飽和碳酸氫鈉(100毫升)、水(2X100毫 升)及鹽水(100毫升)洗滌。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，並於15克SiO2 上濃縮，且層析(ISCO，120克，0-30% EtOAc：己烷)，而得[2-(3-溴-丙氧基)-4-硝基-苯基]-乙基-胺，為黃色固體。使[2-(3-溴-丙氧基)-4-硝基-苯基]-乙基-胺溶於四氫呋喃(200毫升)中，並添加氫化鈉，礦油中之60%分散液(0.55克)。於2小時後，未發現反應，因此添加N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)。於攪拌過夜後，反應接近完成，並以水使反應淬滅，以500毫升醚稀釋，接著以水(50毫升)、飽和碳酸氫鈉(2X50毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，且於8克SiO2 上，在真空中濃縮，然後層析(ISCO，0-30% EtOAc：己烷，120克SiO2 )。經單離之產物為～85%純度，具有烷基溴化物為主要雜質。使混合物再溶於DMF(20毫升)中。添加第三-丁醇鉀(0.23克，2.0毫莫耳)，並將混合物於氮氣下攪拌1小時，接著添加水(100毫升)。使沉澱物冷卻20分鐘，然後藉過濾收集，以水(2X50毫升)洗滌，而得9-乙基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(1.99克，48%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.83 (dd, 1H, J=2.5, 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.60 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.38 (q 2H, J=7.2 Hz), 2.11 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J=7.2 Hz).
1692c)使乙醇(25毫升)中之9-乙基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(0.865克，3.89毫莫耳)與10%鈀/碳(50%潤濕)(0.400克)於氫大氣(40 psi)下振盪。於2小時後，使混合物經過矽藻土過濾，以乙醇洗滌。在真空中濃縮，以定量產率獲得9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基 胺。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.75 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.32 (m, 2H), 4.04 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.43 (s, 2H), 3.09 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J=7.1 Hz).
1692d)將10-樟腦磺酸(91毫克，0.39毫莫耳)添加至異丙醇(3毫升)中之9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(65毫克，0.34毫莫耳)與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(110毫克，0.34毫莫耳)內。將混合物於CEM微波中照射(130℃，40分鐘)。達成完全轉化。將反應物以5毫升飽和碳酸氫鈉稀釋，並收集沉澱物。使沉澱物藉由ISCO純化(12克SiO2 ，0-100% EtOAc：己烷)，而得2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，為綠色泡沫物(68毫克，43%)。LCMS: 471 (M+H),1 H-NMR (CDCl3 ): 8.64 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.07 (q, 1H, J=4.5 Hz), 4.03 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.17 (m, 4H), 2.91 (d, 3H, J=4.5 Hz), 1.99 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J=7.0 Hz); 19F-NMR:-112
實例1693. N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺
將10-樟腦磺酸(86毫克，0.37毫莫耳)添加至異丙醇(3毫升)中之9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(65毫克，0.34毫莫耳)與N-[(1R,2R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺(110毫克，0.34毫莫耳)內。將混合物於CEM微波中照射(130℃，30分鐘)。使混合物濃縮，並藉HPLC 純化，濃縮，以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.50克，1.345毫莫耳)中和，過濾，並濃縮，而得N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺，為淺綠色泡沫物，熔點：108-110℃, LCMS: 495 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.67 (d, 1H, J=6.3 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J=7.0 Hz).
實例1694. 5-氯-N*2*-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺
將10-樟腦磺酸(1.012毫克，0.44毫莫耳)添加至異丙醇(3毫升)中之9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(65毫克，0.34毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-胺(102毫克，0.287毫莫耳)內。將混合物於CEM微波中照射(130℃，30分鐘)。使混合物濃縮，並純化，濃縮，以MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.50克，1.345毫莫耳)中和，過濾，並濃縮，而得5-氯-N*2*-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺，為淡紫色固體(150毫克，100%)。熔點：=185-188℃, LCMS: 511 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.00 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.06 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J=8.6 Hz), 6.51 (d, 1H, J=8.7 Hz), 3.96 (t, 2H, J=5.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.76 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.14 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.12 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J=6.9 Hz).
實例1695. 8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
將10-樟腦磺酸(39毫克，0.17毫莫耳)添加至異丙醇(2毫升)中之8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(27毫克，0.15毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺(51毫克，0.15毫莫耳)內。將混合物於CEM微波中照射(130℃，30分鐘)。使混合物在真空中濃縮，溶於乙腈中，並藉HPLC純化，而得8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，具有三氟醋酸之化合物(31毫克，34%)，為白色凍乾物。LCMS: 472 (M+H),1 H-NMR (DMSO): 9.27 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.96 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J=4.5 Hz), 3.51 (t, 2H, J=4.5 Hz), 3.16 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.03 (m, 4H). 19F-NMR (DMSO):-74,-119.
實例1696. 5-氯-N*4*-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
將10-樟腦磺酸(39毫克，0.17毫莫耳)添加至異丙醇(2毫升)中之3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(34毫克，0.15毫莫耳)與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基 -6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺(51毫克，0.15毫莫耳)內。將混合物於CEM微波中照射(130℃，30分鐘)。使混合物在真空中濃縮，溶於乙腈，並藉HPLC純化，而得5-氯-N*4*-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺三氟醋酸鹽，為白色泡沫物(14毫克，14%)。LCMS: 516 (M+H);1 H-NMR (CD3CN): 11.24 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=8 Hz), 6.80 (m, 3H), 4.00 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.66 (t, 2H, J=4.6 Hz), 3.56 (m, 2H), 3.47 (t, 2H, J=4.6 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.15 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 2.45 (m, 1H); 19F-NMR (CD3CN):-76,-120.
實例1697. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1697a)將丙酮(300毫升)中之5-硝基-3H-苯并唑-2-酮(5.35克，29.7毫莫耳)以碳酸鉀(6.99克，50.6毫莫耳)處理，然後添加1-溴基-3-氯丙烷(10.0毫升，101毫莫耳)。於45分鐘後，將混合物加熱至55℃過夜。使反應物冷卻，以100毫升水與150毫升EtOAc稀釋。分離液層，將有機物質以鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，經過1/2"hx2"w SiO2 墊片過濾，並在真空中濃縮至接近乾涸。使油狀殘留物懸浮於100毫升5% EtOAc：己烷中，造成產物沉澱。將固體研製2小時，以分解固體，藉過濾收集，並以己烷(2X60毫升)洗滌。於乾燥後，3-(3-氯-丙基)-5-硝基-3H-苯并唑-2-酮係以黃色固體單離(7.53克，99%)。1 H-NMR (DMSO): 8.27 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.10 (dd, 1H, J=2.2, 8.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.04 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.75 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2.17 (m, 2H).
1697b)使氫氧化鉀(2.19克，33.2毫莫耳)溶於乙醇(150毫升)中，並添加3-(3-氯-丙基)-5-硝基-3H-苯并唑-2-酮(8.11克，31.6毫莫耳)。於2小時後，使混合物在真空中濃縮，並使固體再溶於N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)中。將混合物加熱至80℃，歷經2小時。使混合物冷卻，並以500毫升EtOAc稀釋，且以水(4X50毫升)洗滌。將含水洗液以100毫升EtOAc逆萃取。將合併之有機物質以水(50毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，而得橘色固體，將其在10%醚：己烷(100毫升)中研製過夜。收集橘色固體，並以己烷洗滌，獲得2-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯(6.45克，77%)。1 H-NMR (DMSO): 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.19 (d, 1H,J=8.9 Hz), 4.25 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.19 (m, 3H).
1697c)將水中之1.00M氫氧化鉀(25毫升)添加至2-甲氧基乙醇(50毫升)中之2-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯(2.84克，10.7毫莫耳)內，並將反應物在110℃下加熱。於加熱過夜後，使混合物冷卻，以DCM(2X50毫升)萃取；將合併之有機物質以水(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥，且在真空中濃縮。使殘留物層析(120克SiO2 ，ISCO，0-20% EtOAc：己烷)，而得2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯，為橘色固體(1.64克，79%)。
1697d)使2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(278毫 克，1.43毫莫耳)溶於乙腈(15毫升)中，並添加乙醛(0.80毫升，14毫莫耳)。添加醋酸(0.15毫升，2.6毫莫耳)，接著為三乙醯氧基硼氫化鈉(0.85克，4.0毫莫耳)，並將混合物在氮大氣及室溫下攪拌1小時。將溶液以醋酸乙酯(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(50毫升)稀釋。分離液層，將有機物質以鹽水(50毫升)洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在真空中濃縮，接著層析(ISCO，SiO2 ，0-50% EtOAc：己烷)，獲得9-乙基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯，為橘色油(272毫克，85%)。1 H-NMR (CDCl3 )7.58 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.31 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.40 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.33 (q, 2H, J=6.8 Hz), 2.05 (tt, 2H, J=5.2, 5.2 Hz), 1.24 (t, 3H, J=6.8 Hz).
1697e)將乙醇(20毫升)中之9-乙基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(486毫克，2.19)、10%鈀/碳(50%潤濕)(302毫克)及肼單水合物(1.00克，20.0毫莫耳)在60℃下加熱。於4小時後，將混合物過濾，並在真空中濃縮。與甲苯一起共沸並乾燥後，9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺係以定量產率單離。
1697f)將異丙醇(2.0毫升)中之9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺(57毫克，0.30毫莫耳)、10-樟腦磺酸(72.3毫克，0.311毫莫耳)及2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(93毫克，0.30毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)。將反應物以水(1毫升)與飽和碳酸氫鈉(1毫升)稀釋，以EtOAc(20毫升)與水(10毫升)稀釋，分離，並萃取(2X10毫升EtOAc)，接著乾燥，且層析(0-70% EtOAc：己 烷)，獲得產物，為油狀物。使此油狀物溶於醚與甲醇中，並添加4N HCl/二氧陸圜，獲得2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺鹽酸鹽(67毫克，44%)。熔點=168-170℃;LCMS: 471 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.70 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.72 (d, 3H, J=4.4 Hz), 1.09 (t, 3H, J=7.0 Hz)
實例1698. 3-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
將異丙醇(2.0毫升)中之9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺(57毫克，0.30毫莫耳)、10-樟腦磺酸(72.3毫克，0.311毫莫耳)及3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(9.011毫克，0.30毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)。將混合物以飽和碳酸氫鈉(1毫升)與水(6毫升)稀釋。使柔毛狀固體自小玻瓶側面上之油狀殘留物分離，過濾，並以水洗滌。固體於真空中乾燥，獲得3-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(67毫克，49%)。熔點=153-155℃; LCMS: 459 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 11.27 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.08 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.02 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.03 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J=6.4 Hz).
實例1699. (1R,2S,3R,4S,5S,6R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧 啶-4-基胺基]-5,6-二羥基-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺
將水中之0.16M四氧化鋨(50微升)添加至丙酮(10毫升)與水(1.0毫升)中之(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺(152毫克，0.306毫莫耳)與4-甲基-嗎福啉4-氧化物水合物(65毫克，0.48毫莫耳)內，並將反應物於氮大氣下攪拌45分鐘。將反應物以DCM(15毫升)稀釋，以水(2X5毫升)與鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。殘留物之層析(ISCO 12克SiO2 ，0-10% MeOH: DCM)，獲得(1R,2S,3R,4S,5S,6R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5,6-二羥基-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺，為褐色固體(110毫克，67%)。熔點：164-170℃;LCMS: 531 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 8.40 (d, 1H, J=8.8 Hz),7.92 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.01 (d, 1H, J=9.0 Hz), 5.73 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.32 (t, 1H, J=8.0 Hz), 3.97 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (d, 1H, J=5.3 Hz), 2.98 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.12 (t, 3H, J=7.2 Hz).
實例1700. 2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1700a)將1,3,5-三氟-2-硝基-苯(5.30克，0.0299莫耳)與碳酸 鉀(4.96克，0.0359莫耳)在二甲亞碸(40.0毫升)中混合，並添加嗎福啉(2.74毫升，0.0314莫耳)。將反應物在室溫下攪拌48小時，然後以EtOAc稀釋，並以水洗滌兩次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉矽膠層析純化，使用0-40% EtOAc/己烷之梯度液作為溶離溶劑，獲得4-(3,5-二氟-4-硝基-苯基)-嗎福啉(2.85克，39%)，為黃色固體。熔點=112-114℃;LCMS＝245 (M+H); HNMR (CDC13 , 400 MHz)δ 6.45-6.37 (m, 2H), 3.86 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.33 (t, 4H, J=4.5 Hz); F19 NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ-115.
1700b)將2-丙烯-1-醇(0.160克，2.75毫莫耳)添加至二甲亞碸(10毫升)中之4-(3,5-二氟-4-硝基-苯基)-嗎福啉(0.616克，2.52毫莫耳)與碳酸鉀(0.783克，5.66毫莫耳)內。將混合物在100℃及氮大氣下加熱。於4天後，反應己達成～75%轉化率。使反應物冷卻，並於水(50毫升)與醚(100毫升)之間作分液處理，且分離。將有機層以水(2X50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並於2.5克SiO2 上，在真空中濃縮。層析(ISCO，40克，0-50% EtOAc：己烷)，獲得起始物質，接著為混合之溶離份，然後4-(3-烯丙氧基-5-氟基-4-硝基-苯基)-嗎福啉之純淨溶離份(203毫克，29%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.18 (d, 1H, J=19 Hz), 6.04 (d, 1H, J=5.0 Hz), 5.98 (ddt, 1H, J=Hz), 5.44 (d, 1H, J=17.3 Hz), 5.32 (d, 1H, J=10.6 Hz), 4.62 (d, 2H, J=5.0 Hz), 3.84 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.24 (t, 4H, J=4.5 Hz).
1700c)將硫(0.320克，9.98毫莫耳)添加至四氫呋喃(8毫升)中之四氫硼酸鈉(0.126克，3.33毫莫耳)內。於5分鐘後， 添加4-(3-烯丙氧基-5-氟基-4-硝基-苯基)-嗎福啉(0.188克，0.666毫莫耳)在四氫呋喃(6毫升)中之溶液，並將混合物在60℃下加熱過夜。使混合物冷卻，並以25毫升飽和碳酸氫鈉稀釋，然後以2X25毫升EtOAc萃取。將有機萃液以水(10毫升)與鹽水(25毫升)洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物於EtOAc(20毫升)與1N HCl(20毫升)之間作分液處理；濾出所形成之沉澱物。分離濾液，將水溶液以2X25毫升EtOAc洗滌，然後以飽和碳酸氫鈉溶液中和，接著以DCM(2X20毫升)萃取。使有機萃液以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，而得2-烯丙氧基-6-氟基-4-嗎福啉-4-基-苯胺(108毫克，64%)。LCMS: 253 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 6.30 (m, 2H), 6.06 (m, 1H), 5.42 (d, 1H, J=17 Hz), 5.29 (d, 1H, J=10.5 Hz), 4.55 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.00 (m, 4H); 19F-NMR (CDCl3 ):-133.
1700d)將異丙醇(3毫升)中之10-樟腦磺酸(3.4毫克，0.015毫莫耳)、2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(28毫克，0.15毫莫耳)及(2-烯丙氧基-6-氟基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺(59毫克，0.15毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)。使溶液藉由添加MP-碳酸酯(2.69毫莫耳/克裝填量；0.10克，0.269毫莫耳)中和，過濾，並在真空中濃縮。使所形成之油層析(ISCO，12克SiO2 ，0-100% EtOAc：己烷)，而得產物，為第二個溶離峰。當藉1 H-NMR測定時，經單離之產物係以1:1比例被其餘2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮污染。使產物與2-胺基 -5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮之混合物(32毫克)溶於二氧陸圜(5毫升)中，並添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1毫升)。添加氯甲酸9-茀基甲酯(21毫克，0.081毫莫耳)，並將混合物於氮大氣下攪拌。HPLC/LCMS顯示FMOC-併入雜質苯胺中。添加第二液份之氯甲酸9-茀基甲酯(42毫克，0.16毫莫耳)，並再攪拌48小時。將溶液以EtOAc(10毫升)與水(5毫升)稀釋。分離液層，將水溶液以5毫升DCM萃取，並使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，然後於1.5克SiO2 上濃縮。層析(ISCO，12克，0-85% EtOAc：己烷)，獲得4個主要吸收峰，在80%下之最後溶離為2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮，為米黃色泡沫物(14毫克，17%)。LCMS: 555 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.93 (d, 1H, J=8.1 Hz),6.86 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.30 (d. 1H, J=17.0 Hz), 5.21 (d, 1H, J=10.6 Hz), 4.52 (m, 2H), 4.41 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.86 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 2.78 (t, 2H, J=6.3 Hz).
實例1701. 2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1701a)將醋酸酐(1.00毫升，10.6毫莫耳)添加至2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(0.580克，2.99毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(20毫克，0.1毫莫耳；Acros)及三乙胺(1.0毫升，7.2毫莫耳)在乙腈(10毫升；Acros)中之溶液內。將反應物於氮大氣下攪拌過夜。轉化為溫和，因此將混合物在50 ℃下加熱，歷經週末。使溶液在真空中濃縮，以25毫升EtOAc稀釋，然後以1N HCl(10毫升)、飽和碳酸氫鈉(10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水乾燥後，使溶液濃縮，並使殘留物層析(ISCO，80克SiO2 ，0-65% EtOAc：己烷)，而得1-(2-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮，為淡黃色固體(522毫克，74%)。旋轉異構物之混合物在1 H-NMR中，造成關於脂族亞甲基之極寬廣信號。13C-NMR (CDCl3 ): 169.8, 160.3, 142.7, 134.3, 124.8, 124.6, 122.6, 71.1, 45.0, 28.0, 22.4
1701b)使乙醇(40毫升)中之1-(2-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮(0.520克，2.20毫莫耳)與10%鈀/碳(50%潤濕)(0.12克)在氫大氣(30psi)下振盪過夜。將混合物過濾，並以乙醇(100毫升)洗滌。在真空中濃縮，獲得1-(2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮(450毫克，99%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.94 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.32 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.73 (m, 1H).
1701c)將異丙醇(2毫升)中之1-(2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮(55毫克，0.27毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(89毫克，0.28毫莫耳)及10-樟腦磺酸(12毫克，0.052毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使內容物在真空中濃縮，並藉HPLC純化，且凍乾，而得2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物，為灰白色凍乾物(104毫克，65%)。熔點 125-128℃;LCMS: 485 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.47 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.57 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.73 (d, 3H, J=4 Hz), 2.60 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.63 (s, 3H).
實例1702. 2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
將異丙醇(2毫升)中之1-(2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮(55毫克，0.27毫莫耳)、3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(88毫克，0.29毫莫耳)及10-樟腦磺酸(12毫克，0.052毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘；140℃ 20分鐘，140℃ 60分鐘，140℃ 20分鐘)。使混合物在真空中濃縮，並懸浮於DMSO(3.5毫升)中，其會造成可觀數量之固體形成。將固體在己烷：EtOAc中研製，以己烷洗滌，並在真空中乾燥，而得3-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺，灰白色固體(45毫克，36%)。熔點>260℃;LCMS: 473 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 11.64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J=4 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.60 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.77 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (m, 4H).
實例1703. 2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將異丙醇(2毫升)中之1-(2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并 環庚烯-9-基)-乙酮(55毫克，0.27毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(85毫克，0.29毫莫耳)及10-樟腦磺酸(12毫克，0.052毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使內容物以1毫升飽和碳酸氫鈉中和，並以4毫升水稀釋，而得混濁溶液。將此溶液添加至正在攪拌之水(10毫升)中，而造成標的與微量氯基嘧啶之沉澱物。使固體層析(SiO2 ，0-100% EtOAc：己烷)，而得2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，為淡黃色泡沫物(54毫克，43%)。LCMS: 467 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 11.51 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.91 (d, 1H, J=4 Hz), 2.77 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.74 (m, 4H).
實例1704. 2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1704a)將氯化氯乙醯(0.50毫升，6.3毫莫耳；Acros)添加至2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(0.58克，3.0毫莫耳)、三乙胺(1.0毫升，7.2毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(20毫克，0.1毫莫耳；Acros)在乙腈(10毫升)中之溶液內(放熱-立即顏色改變成暗色混合物)。將反應物於氮大氣下攪拌。於1小時後，添加四氫吡咯(2.0毫升，24毫莫耳)，因HPLC己顯示第一次醯化作用完成。於攪拌過夜後，將混合物以DCM(30毫升)與水(30毫升)稀釋，分離液層，並將水溶液以10 毫升DCM萃取。將合併之有機物質以鹽水(20毫升)洗滌，並乾燥，然後濃縮，使殘留物層析(ISCO，40克，0-5% MeOH: DCM)，而得1-(2-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮，為黃色油(807毫克，88%)。1 H-NMR (CDCl3 )：旋轉異構物，寬廣光譜；13C-NMR (CDCl3 ): 169.8, 160.3, 142.5, 133.6, 124.8, 124.2, 122.1, 70.9, 57.6, 54.0, 45.3, 28.0, 23.7
1704b)使四氫呋喃(10毫升；EMD)與乙醇(10毫升)中之1-(2-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮(0.402克，1.32毫莫耳)與10%鈀/碳(50%潤濕)(0.1克)在氫大氣(25 psi)下振盪過夜。過濾，並以乙醇(50毫升)洗滌，接著濃縮，以定量產率獲得1-(2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮，為油狀物。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.93 (d, 1H, J=8 Hz), 6.58 (d, 1H, J=8 Hz), 6.57 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.71 (m, 1H), 0.86 (m, 1H).
1704c)將異丙醇(3毫升)中之1-(2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮(61毫克，0.22毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(75毫克，0.24毫莫耳)及10-樟腦磺酸(63毫克，0.27毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使內容物在真空中濃縮，並藉HPLC純化，且凍乾，而得2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物， 為灰白色凍乾物(51毫克，34%)。LCMS: 554 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.78 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.58 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.60 (m, 5H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 3H, J=4 Hz), 1.90 (m, 6H).
實例1705. 3-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
將異丙醇(3毫升)中之1-(2-胺基-7,8,二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮(61毫克，0.22毫莫耳)、3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(72毫克，0.24毫莫耳)及10-樟腦磺酸(63毫克，0.27毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使內容物在真空中濃縮，並藉HPLC純化，且凍乾，而得3-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺，具有三氟醋酸之化合物，為桃色凍乾物(72毫克，50%)。LCMS: 542 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 11.65 (s, 1H), 9.80 (m, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.62 (m, 1H), 4.33 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.78 (d, 3H, J=4 Hz), 2.04 (m, 1H), 1.88 (m, 5H).
實例1706. 2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
將異丙醇(3毫升)中之1-(2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氫-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮(61毫克，0.22毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(71毫克，0.24毫莫耳)及10-樟腦磺酸(63毫克，0.27毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使內容物在真空中濃縮，並藉HPLC純化，且凍乾，而得2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物，為淡桃色凍乾物(50毫克，35%)。LCMS: 536 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 11.53 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.85 (d, 3H, J=4 Hz), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 5H).
實例1707. 2-[5-氯基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1707a)將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.02克，4.82毫莫耳)添加至乙腈(15毫升)中之2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(0.312克，1.61毫莫耳)與醋酸(0.20毫升，3.5毫莫耳)內，然後添加水中之13M甲醛(0.60毫升)。於45分鐘後，將混合物倒入100毫升EtOAc中，並以飽和碳酸氫鈉(3X30毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水乾燥並濃縮後，使殘留物層析(ISCO，40克，0-40% EtOAc：己烷)，而得9-甲基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯，為橘色固體(298毫克，89%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.65 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.61 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=8.6 Hz), 4.29 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.33 ( t, 2H, J=6.0 Hz), 2.86 (t, 3H), 2.08 (tt, 2H, J=5.8, 6.0 Hz)
1707b)使乙醇(20毫升)中之9-甲基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(0.296克，1.42毫莫耳)與10%鈀/碳(50%潤濕)(0.097克)在氫大氣(30 psi)下振盪過夜。將混合物過濾，以20毫升乙醇洗滌。使濾液濃縮，而得9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺，為白色固體(206毫克，81%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.77 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.21 (s, 1H), 6.14 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.96 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.35 (br s, 2H), 3.09 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.86 (s, 3H), 1.99 (tt, 2H, J=5.5, 5.6 Hz).
1707c)將異丙醇(4毫升)中之9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺(51毫克，0.29毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(95毫克，0.30毫莫耳)及10-樟腦磺酸(81毫克，0.35毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使內容物在真空中濃縮，並藉HPLC純化，且凍乾，而得2-[5-氯基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物(29毫克，18%)，為黃色凍乾物。LCMS: 457 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.45 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J=8.7 Hz), 3.91 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.73 (m, 6H), 1.95 (m, 2H).
實例1708. 2-[5-氯基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將異丙醇(4毫升)中之9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺(51毫克，0.29毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺(92毫克，0.31毫莫耳)及10-樟腦磺酸(81毫克，0.35毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使內容物在真空中濃縮，並藉HPLC純化，且凍乾，而得2-[5-氯基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物(45毫克，28%)，為黃色凍乾物。LCMS: 439 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 11.83 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.81 (m, 6H), 2.00 (m, 2H).
實例1709. 2-[4-(2-烯丙氧基-4-二甲胺基-6-氟苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1709a)將1,3,5-三氟-2-硝基-苯(6.16克，34.8毫莫耳；TCI)與碳酸鉀(15.5克，112毫莫耳；EMO)在二甲亞碸(75毫升；EMD)中混合，並添加二甲胺鹽酸鹽(3.01克，36.9毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後以EtOAc稀釋，並以水洗滌兩次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並於13克SiO2 上，在減壓下濃縮。層析(0-20% EtOAc：己烷)首先獲得(3,5-二氟-2-硝基-苯基)-二甲基-胺，為黃色油(79%)。使管柱再溶劑化，並溶離(20-40% EtOAc：己烷)，於是獲得(3,5-二氟-4-硝基-苯基)-二甲基-胺，為黃色固體(635毫克，9%)。1H-NMR (CDCl3 ): 6.18 (d, 2H, J=13 Hz), 3.07 (s, 6H); 19F-NMR (CDCl3 ):-116
1709b)將水(4毫升)與二甲亞碸(8毫升)中之(3,5-二氟-4-硝基-苯基)-二甲基-胺(0.630克，3.12毫莫耳)與水中之19.1M氫氧化鈉(0.400毫升)加熱至70℃。添加另外之DMSO(8毫升)，以溶解混合物。於2小時後，使溶液冷卻，然後以水中之12.0M氯化氫(0.80毫升)賦與酸性。收集黃色沉澱物，使用水以幫助轉移及沖洗固體。5-二甲胺基-3-氟基-2-硝基-酚係以黃色固體單離(598毫克，96%)。1 H-NMR (DMSO): 11.10 (s, 1H), 6.29 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.02 (s, 1H), 3.01 (s, 6H); 19F-NMR (DMSO):-118.
1709c)將3-碘基-1-丙烯(0.30毫升，3.3毫莫耳)添加至二甲亞碸(15毫升)中之5-二甲胺基-3-氟基-2-硝基-酚(0.592克，2.96毫莫耳)與碳酸鉀(1.1克，7.9毫莫耳)內，並將反應物於氮大氣下攪拌45分鐘。將混合物以醚(120毫升)與水(50毫升)稀釋，分離液層，並將水溶液以25毫升醚逆萃取。將合併之有機物質以水(60毫升)與鹽水(60毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水乾燥後，使溶液在真空中濃縮，並使殘留物層析(ISCO，52克SiO2 ，0-50% EtOAc：己烷)，而得(3-烯丙氧基-5-氟基-4-硝基-苯基)-二甲基-胺，為黃色固體(0.61克，86%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.01 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.46 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.32 (d, 1H, J=10.6 Hz), 4.63 (m, 2H), 3.03 (s, 6H); 19F-NMR (CDCl3 ):-119.
1709d)將硫(1.2克，38毫莫耳)添加至四氫呋喃(20毫升)中之四氫硼酸鈉(0.48克，13毫莫耳)內。於20分鐘後，添加(3-烯丙氧基-5-氟基-4-硝基-苯基)-二甲基-胺(0.61克，2.5毫莫耳)在四氫呋喃(20毫升)中之溶液，並於20分鐘後，將混合 物在60℃下加熱另外2.5小時。使混合物冷卻，以100毫升飽和碳酸氫鈉使反應淬滅，並以EtOAc(3X50毫升)萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，且在真空中濃縮。使殘留物溶於N-甲基四氫吡咯酮(10毫升)，並添加N,N-二異丙基乙胺(0.65毫升，3.7毫莫耳)與2,4,5-三氯-嘧啶(0.60毫升，5.2毫莫耳)。將混合物在氮大氣及80℃下加熱。於2小時後，使溶液冷卻，以100毫升醚稀釋，並以水(3X20毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。將含水萃液以DCM(2X50毫升)逆萃取，然後將其以100毫升醚稀釋，並以水(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。使有機萃液合併，以硫酸鈉脫水乾燥，並以等體積之己烷稀釋，然後經過2"hx3"w圓形矽膠墊過濾，以移除基線有色雜質。使濾液濃縮，並層析(ISCO 80克矽膠，0-20% EtOAc：己烷)，其中產物係在20%下溶離。在濃縮之後，2-烯丙氧基-N(1)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-6-氟-N(4),N(4)-二甲基-苯-1,4-二胺係以綠色薄膜單離(140毫克，15%，歷經兩個步驟)。1 H-NMR (CDCl3 ): 8.11 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.12 (d, 1H, J=13.1 Hz), 5.97 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.32 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.23 (d, 1H, J=9.4 Hz), 4.55 (m, 2H), 2.96 (s, 6H); 19F-NMR (CDCl3 ):-118.
1709e)將異丙醇(4毫升)中之10-樟腦磺酸(51毫克，0.22毫莫耳)、2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(37毫克，0.19毫莫耳)及-2-烯丙氧基-N(1)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-6-氟-N(4),N(4)-二甲基-苯-1,4-二胺(69毫克，0.19毫莫耳)(使用微量DCM以溶解，並加熱)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使混合物通過濾器，2-[4-(2-烯丙氧基-4-二甲胺基-6- 氟苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮，具有三氟醋酸之化合物係藉預備之HPLC單離，為灰白色凍乾物(22毫克，18%)。LCMS: 513 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=9.5 Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.22 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 5.23 (d, 1H, J=17 Hz), 5.07 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.55 (m, 2H), 4.17 (t, 22, J=6.4 Hz), 3.18 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 2.57 (t, 2H, J=6.4 Hz); 19F-NMR (DMSO):-74,-120.
實例1710. N*4*-(2-烯丙氧基-4-二甲胺基-6-氟苯基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺
將異丙醇(4毫升)中之2-烯丙氧基-N(1)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-6-氟-N(4),N(4)-二甲基-苯-1,4-二胺(69毫克，0.19毫莫耳)、3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(46毫克，0.21毫莫耳)及10-樟腦磺酸(107毫克，0.461毫莫耳)(使用微量DCM以溶解，並加熱)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使混合物通過濾器，而N(4)-(2-烯丙氧基-4-二甲胺基-6-氟苯基)-5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺，具有三氟醋酸之化合物，係藉預備之HPLC單離，為灰白色凍乾物(22毫克，17%)。LCMS: 541 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.60 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.23 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 5.24 (d, 1H, J=17.6 Hz), 5.10 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.55 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.34 (m, 5H), 2.97 (m, 7H), 2.85 (m, 1H); 19F-NMR (DMSO):-74,-120.
實例1711. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基甲基-3-氟-苯甲醯胺
1711a)類似實例308a，2-胺基-N-環丙基甲基-3-氟-苯甲醯胺係以49%產率製自3-氟基羧基苯胺甲酐。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.13 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.05 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.28 (m, 2H); 19F-NMR (CDCl3 ):-135.
1711b)類似實例308b，N-環丙基甲基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯甲醯胺係以78%產率製成。熔點210-213℃; LCMS: 355 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 9.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 1.01 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.25 (m, 2H); 19F-NMR (CDCl3 ):-111.
1711c)將異丙醇(3毫升)中之10-樟腦磺酸(88毫克，0.38毫莫耳)、N-環丙基甲基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯甲醯胺(110毫克，0.30毫莫耳)及3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(66毫克，0.30毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。在HPLC純化之後，2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基甲基-3-氟-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物，係以白色凍乾物單離(52毫克，26%)。LCMS: 539 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.77 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J=8.1 Hz), 3.70 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (m, 3H)2.98 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.16 (m, 2H); 19F-NMR (DMSO):-74,-116.
實例1712. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-環丙基甲基-3-氟-苯甲醯胺
將乙腈(3毫升)中之10-樟腦磺酸(21毫克，0.090毫莫耳)、8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(53毫克，0.30毫莫耳)及N-環丙基甲基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯甲醯胺(110毫克，0.30毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。只有部份轉化，此係由於不良溶劑化合作用所致。添加異丙醇(2毫升)，並照射另外3小時，120℃。藉由倒入20毫升1:1水：飽和碳酸氫鈉水溶液中進行處理，並以DCM(2X15毫升)萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並於1克矽膠上濃縮。層析(ISCO，2X12克矽膠，0-5% MeOH: DCM)，而得2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-環丙基甲基-3-氟-苯甲醯胺，為灰白色薄膜(60毫克，40%)。LCMS: 495 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.32 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.31 (s, 2H), 3.07 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 0.89 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.14 (m, 2H); 19F-NMR (DMSO):-115.
實例1713. 2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯 甲醯胺
將異丙醇(3毫升)中之1-(2-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮(56毫克，0.00027莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(92.4毫克，0.000272莫耳)及10-樟腦磺酸(16毫克，0.000068莫耳)於CEM微波中照射(120℃，60分鐘)。將混合物逐滴添加至20毫升1:1水：飽和碳酸氫鈉中，並攪拌，獲得懸浮液，其係群集成褐色固體。將固體攪拌30分鐘，使其靜置，並收集。使固體層析(ISCO，2X12克，0-100% EtOAc：己烷)，而得2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，為橘色泡沫物(64毫克，46%)。LCMS: 509 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 8.65 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.31 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 4.77 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.76 (m, 4H); 19F-NMR (CDCl3 ):-112.
實例1714. 2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1714a)3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并唑-2-酮係以類似實例1697a之方式，以95%產率製成，為黃色固體。
1714b)將N-甲基四氫吡咯酮(60毫升)中之3-(3-氯-丙基)-6-硝基-3H-苯并唑-2-酮(5.08克，19.8毫莫耳)與乙醇鉀(1.80克，21.4毫莫耳)在室溫及氮大氣下攪拌。在24小時之時，添加另一液份乙醇鉀(0.91克，11毫莫耳)。於攪拌過夜 後，將溶液倒入醚(100毫升)與水(50毫升)中，分離，並以2X100毫升醚萃取。將有機萃液以水(2X50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物成粉末至矽膠上，並層析(ISCO，0-30% EtOAc：己烷)，而得3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯，為黃色固體(2.657克，50%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.84 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.26 (m, 3H).
1714c)於80℃下，將水中之1.00M氫氧化鉀(38毫升)添加至2-甲氧基乙醇(80毫升)中之3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯(1.967克，7.388毫莫耳)內，並在100℃下進一步加熱3小時。使溶液冷卻，並以200毫升水稀釋，且以EtOAc(3X100毫升)萃取。將有機萃液以水(2X50毫升)鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮，而得3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯，為黃色固體(1.34克，93%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.69 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.34 (s, 1H), 4.25 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.49 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
1714d)將氯化氯乙醯(0.50毫升，6.3毫莫耳；Acros)添加至3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(0.580克，2.99毫莫耳)、三乙胺(1.0毫升，7.2毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(20毫克，0.1毫莫耳；Acros)在乙腈(40毫升)中之溶液內。將反應物於氮大氣下攪拌。於3.5小時後，添加四氫吡咯(2.0毫升，24毫莫耳)，並攪拌過夜。將混合物以DCM(30毫升)與水(30毫升)稀釋，分離液層，並將水溶液以10毫升DCM萃取。將 合併之有機物質以鹽水(20毫升)洗滌，並乾燥，然後於4.5克矽藻土上濃縮。使殘留物層析(ISCO，80克鹼性氧化鋁，0-70% EtOAc：己烷)，而得1-(3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮，為黃色油(664毫克，74%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.92 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.2-4.6 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.70 (m, 4H).
1714e)將乙醇(20毫升)中之10%鈀/碳(50%潤濕)(0.09克)、1-(3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮(0.262克，0.858毫莫耳)及肼水合物(0.25克，5.0毫莫耳)在60℃下加熱5小時。使混合物冷卻，經過矽藻土過濾，以50毫升甲醇洗滌。使濾液濃縮，並與3X30毫升甲苯共沸，而得1-(3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮，為白色固體(226毫克，96%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.95 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.41 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.82 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.39 (d, 1H, J=12.1 Hz), 3.68 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.66 (m, 1H).
1714f)將異丙醇(3毫升)中之1-(3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮(75毫克，0.27毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(85.8毫克，0.272毫莫耳)及10-樟腦磺酸(79.1毫克，0.340毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使混合物藉HPLC純化，而得2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯 甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物，為米黃色凍乾物(27毫克，15%)。LCMS: 554 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.79 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.54 (m, 6H), 3.02 (m, 1H), 2.80 (m, 1H),2.75 (m, 2H), 1.90 (m, 6H). 19F-NMR (DMSO):-74,-114
實例1715. 3-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
將異丙醇(3毫升)中之1-(3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮(75毫克，0.00027莫耳)、3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(82.6毫克，0.000272莫耳)及10-樟腦磺酸(79.1毫克，0.000340莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使混合物藉HPLC純化，而得3-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺，具有三氟醋酸之化合物，為淡褐色凍乾物(62毫克，35%)。LCMS: 542 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 11.70 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 7.80 (m, 6H).
實例1716. 2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
將異丙醇(4毫升)中之1-(3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并 環庚烯-9-基)2-四氫吡咯-1-基-乙酮(75毫克，0.00027莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(92.4毫克，0.000272莫耳)及10-樟腦磺酸(79.1毫克，0.000340莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。使溶液藉HPLC純化，而得2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；具有三氟醋酸之化合物，為灰白色凍乾物(72毫克，38%)。LCMS: 578 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.78 (m, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.12 (s, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.82 (m, 6H); 19F-NMR (DMSO):-74,-115.
實例1717. 2-{5-氯基-4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基)-6-氟苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
將水中之0.16M四氧化鋨(21微升)添加至丙酮(1.0毫升)與水(0.10毫升)中之4-甲基-嗎福啉4-氧化物，水合物(22毫克，0.16毫莫耳)與2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(24毫克，0.051毫莫耳)內，並在小玻瓶中攪拌過夜。使混合物藉HPLC純化，並凍乾，而得2-{5-氯基-4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基)-6-氟苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮，具有三氟醋酸之化合物，為白色凍乾物(18毫克，57%)。LCMS: 504 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.35 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.63 (m, 2H).
實例1718. 2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1718a)將四氫呋喃中之1.00M硼烷-THF複合物在(10.0毫升；Acros)添加至四氫呋喃(10毫升)中之1-(3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-四氫吡咯-1-基-乙酮(0.401克，1.31毫莫耳)內。將混合物在60℃及氮大氣下加熱過夜。以1N HCl(5毫升)使混合物淬滅，並在60℃下攪拌1小時。使溶液藉由倒入飽和碳酸氫鈉內中和，並以DCM萃取(3X)。使萃液乾燥，並在真空中濃縮，而得3-硝基-9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯，為油狀物(270毫克，70%)。
1718b)使乙醇(15毫升)中之10%鈀/碳(50%潤濕)(174毫克)與3-硝基-9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(270毫克，0.93毫莫耳)在氫大氣(40 psi)下振盪過夜。將混合物於矽藻土上過濾，以60毫升乙醇洗滌。於濃縮後，獲得9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺，為油狀物(224毫克，92%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.80 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.34 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.14 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.56 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 4H).
1718c)將異丙醇(3.0毫升)中之10-樟腦磺酸(171毫克，0.736毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(91毫克，0.29毫莫耳)及9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(74毫克，0.28毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，60分鐘)。使混合物藉HPLC純化，並凍乾，而得2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物，為白色凍乾物(38毫克，20%)。LCMS: 540 (M+H); 1H-NMR (DMSO): 9.39 (m, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=9.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J=9.1 Hz), 3.89 (m, 6H), 3.35 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.74 (d, 3H, J=4.4 Hz), 1.9 (m, 6H).
實例1719. 2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
將異丙醇(3.0毫升)中之10-樟腦磺酸(171毫克，0.736毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(101毫克，0.298毫莫耳)及9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(74毫克，0.28毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，60分鐘)。使混合物藉HPLC純化，並凍乾，而得2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；具有三氟醋酸之化合物，為白色凍乾物(63毫克，33%)。LCMS: 564 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.38 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.00 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.06 (m, 2H), 1.92 (m, 6H),被溶劑水吸收峰遮蔽之4個信號.
實例1720. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氟-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1720a)2-乙胺基-4-硝基-酚係類似實例1692a，以定量產率製自2-甲基-5-硝基苯并唑。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.55 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6.72 (d, 1H, J=8.3 Hz), 4.92 (br s, 2H), 3.24 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J=7.2 Hz).
1720b)將氫化鈉，礦油中之60%分散液(7.9克)添加至N,N-二甲基甲醯胺(600毫升)中之2-乙胺基-4-硝基-酚(10.2克，56.0毫莫耳)內。於45分鐘後，添加3-氯基-2-氯基甲基-1-丙烯(8.00毫升，69.1毫莫耳)，並將反應物於氮大氣下攪拌7天。以10毫升飽和碳酸氫鈉使混合物淬滅，並濃縮至1/5體積。將殘留物倒入飽和碳酸氫鈉(200毫升)中，並以醚(2X200毫升)萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉(200毫升)與鹽水(3X100毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水乾燥後，使殘留物濃縮，並使粗製烯烴溶於丙酮(600毫升)與水(60克)中；添加4-甲基-嗎福啉4-氧化物，水合物(14.8克，109毫莫耳)及第三-丁醇中之0.077M四氧化鋨(10.0毫升)，且將混合物於氮氣下攪拌7天。然後使混合物濃縮至1/3體積，並於EtOAc與水之間作分液處理。在萃取之後，使混合物乾燥，濃縮，並層析 (ISCO120克矽膠，0-65% EtOAc：己烷)。9-乙基-7-羥甲基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇係以黃色固體單離(8.44克，56%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.63 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.09 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 4H), 2.67 (s, 1H), 1.94 (m, IH), 1.25 (t, 3H, J=7.0 Hz).
1720c)乙醇(15毫升)中之9-乙基-7-羥甲基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇(0.225克，0.839毫莫耳)以10%鈀/碳(50%潤濕)(89毫克)於氫大氣(40 psi)下之氫化作用，歷經6小時，接著過濾，以定量產率獲得2-胺基-9-乙基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇，為油狀物(199毫克)。1 H-NMR (DMSO): 9.7 (br s, 3H), 6.80 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.64 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.96 (d, 1H, J=12 Hz), 3.81 (d, 1H, J=12 Hz), 3.22 (m, 6H), 1.05 (m, 3H).
1720d)將10-樟腦磺酸(107毫克，0.462毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(133毫克，0.420毫莫耳)及2-胺基-9-乙基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇(0.100克，0.420毫莫耳)在異丙醇(3.0毫升)中之混合物，於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。藉HPLC純化，獲得2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物(51毫克，19%)，為黃色凍乾物。LCMS: 517 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.38 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.85 (d, 1H, J=12 Hz), 3.69 (d, 1H, J=12 Hz), 3.40 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.73 (d, 1H, J=4.2 Hz), 1.05 (t, 3H, J=6.8 Hz)
實例1721. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
將異丙醇(3.0毫升)中之10-樟腦磺酸(107毫克，0.462毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(142毫克，0.420毫莫耳)及2-胺基-9-乙基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇(0.100克，0.420毫莫耳)之混合物，於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。藉HPLC純化，獲得2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物(73毫克，26%)，為米黃色凍乾物。LCMS: 541 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J=9.1 Hz), 4.00 (d, 2H, J=3.3 Hz), 3.85 (d, 1H, J=12 Hz), 3.69 (d, 1H, J=12 Hz), 3.40 (s, 2H), 3.10 (m, 5H), 1.05 (t, 3H, J=6.6 Hz).
實例1722. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1722a)將過碘酸鈉(0.454克，2.12毫莫耳)添加至丙酮(15毫升)與水(5毫升)中之9-乙基-7-羥甲基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇(0.114克，0.425毫莫耳)內。於1小時 後，將非均勻混合物以水(10毫升)與四氫呋喃(10毫升)進一步稀釋，其並未產生均勻混合物。將混合物攪拌過夜，然後於水與DCM之間作分液處理。以DCM萃取，並以鹽水洗滌，接著乾燥，獲得9-乙基-2-硝基-8,9-二氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-酮(74毫克，74%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.42 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz).
1722b)將二氯甲烷(5毫升)中之嗎福啉(0.10毫升，1.1毫莫耳)與9-乙基-2-硝基-8,9-二氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-酮(74毫克，0.31毫莫耳)攪拌4小時，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.13克，0.63毫莫耳)。於攪拌過夜後，發現產物之混合物。使反應混合物於DCM與飽和碳酸氫鈉之間作分液處理；將有機物質以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。層析(0-100% EtOAc：己烷)，獲得9-乙基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇(23毫克，31%)與9-乙基-7-嗎福啉-4-基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(60毫克，60%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.55 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.72 (m, 5H), 3.37 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.66 (m, 4H), 1.25 (t, 3H, J=7.0 Hz).
1722c)使乙醇(10毫升)中之9-乙基-7-嗎福啉-4-基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(59毫克，0.19毫莫耳)與10%鈀/碳(50%潤濕)(25毫克)在氫大氣(40 Psi)下振盪6小時。在過濾與濃縮之後，單離9-乙基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺(46毫克，86%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.64 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.06 (s, 1H), 6.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.28 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.69 (m, 5H), 3.23 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.66 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J=7.0 Hz).
1722d)將異丙醇(1.7毫升)中之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(53毫克，0.17毫莫耳)、10-樟腦磺酸(85毫克，0.36毫莫耳)及9-乙基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺(46毫克，0.16毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，40分鐘)，然後藉HPLC純化。2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物，係以黃色凍乾物單離(39毫克，35%)。LCMS: 556 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.91 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.61 (d, 1H, J=12 Hz), 4.10 (d, 1H, J=12 Hz), 3.98 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.19 (m, 3H), 2.73 (d, 3H, J=4.4 Hz), 1.13 (t, 3H, J=6.8 Hz).
實例1723. 2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1723a)使乙醇(10毫升)中之3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(281毫克，1.45毫莫耳)與10%鈀/碳(50%潤濕)(77毫克)在氫大氣(50 psi)下振盪5小時，過濾，並濃縮，而得6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(230毫克，97%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 6.58 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.40 (s, 1H), 6.27 (d, 1H, J =8.1 Hz), 4.01 (m, 2H), 3.39 (br s, 3H), 3.10 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
1723b)將異丙醇(4.00毫升)中之6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺(0.115克，0.700毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(0.243克，0.770毫莫耳)及10-樟腦磺酸(251毫克，1.08毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)。將混合物過濾，並藉HPLC直接純化，而得富含之產物，使其濃縮，並再純化。使溶離份濃縮，並以MP-碳酸酯樹脂中和，而得2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，為黃色泡沫物(29毫克，9%)。LCMS: 443;1 H-NMR (CDCl3 ): 8.65 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.10 (q, 1H, J=4.0 Hz), 4.00 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.15 (t, 2H, J=5.5 Hz), 2.91 (d, 3H, J=4.8 Hz), 1.98 (m, 2H).
實例1724. 2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1724a)將氯化乙醯(0.080毫升，1.1毫莫耳)添加至吡啶(3.5毫升)中之3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(203毫克，1.04毫莫耳)與4-二甲胺基吡啶(13毫克，0.10毫莫耳)內，並將反應物在室溫下攪拌過夜。使混合物於20毫升EtOAc與20毫升飽和碳酸氫鈉之間作分液處理，然後將有機物質以1N HCl(20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌，脫水乾燥，並在真空中濃縮，而得1-(3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮，為黃色固體(225毫克，91%)。
1724b)使1-(3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮(0.225克，0.952毫莫耳)與乙醇(10毫升)中之10%鈀/碳(50%潤濕)(51毫克)在氫大氣(40 psi)下振盪6小時。過濾，並濃縮，獲得1-(3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮，為白色固體(195毫克，99%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.06 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.81 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.81 (m, 2H).
1724c)將異丙醇(4毫升)中之1-(3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮(97毫克，0.47毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(169毫克，0.536毫莫耳)及10-樟腦磺酸(16毫克，0.070毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)。使混合物以MP-碳酸酯(0.3毫莫耳)中和，並於矽膠上純化(ISCO，2X12克，0-100% EtOAc：己烷)，而得2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，為灰白色固體(122毫克，53%)。熔點=226-228℃;LCMS: 485 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.51 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.56 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.54 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.74 (d, 3H, J=4.5 Hz), 1.92 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1H被溶劑遮蔽.
實例1725. 2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
將異丙醇(4毫升)中之1-(3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并 環庚烯-9-基)-乙酮(97毫克，0.47毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(167毫克，0.494毫莫耳)及10-樟腦磺酸(16毫克，0.070毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)。使混合物以MP-碳酸酯(0.3毫莫耳)中和，並於矽膠上純化(ISCO，2X12克，0-100% EtOAc：己烷)，而得2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，為淡褐色泡沫物(144毫克，60%)。熔點=196-199℃;LCMS: 509 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.50 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.01 (d, 2H, J=2.3 Hz), 3.55 (m, 1H), 3.11 (t, 1H, J=2.3 Hz), 2.62 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.72 (m, 4H).
實例1726. 2-{5-氯基-2-[9-(2-甲氧基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1726a)將吡啶(3.5毫升)中之3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(203毫克，1.04毫莫耳)與4-二甲胺基吡啶(13毫克，0.10毫莫耳)以甲氧基氯化乙醯(0.15毫升，1.6毫莫耳)處理，添加至小玻瓶中，並於室溫下攪拌。於4小時後，使混合物於EtOAc與水之間作分液處理，分離，並將有機層以1N HCl洗滌。以鹽水洗滌並乾燥後，在矽膠層析(0-100% EtOAc：己烷)之後，單離2-甲氧基-1-(3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮，為黃色固體(270毫克，97%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.96 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.13 (m, 2H).
1726b)使乙醇(10毫升)中之2-甲氧基-1-(3-硝基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-乙酮(269毫克，1.01毫莫耳)與10%鈀/碳(50%潤濕)(65毫克)在氫大氣(40 psi)下振盪6小時。在過濾與濃縮之後，1-(3-胺基-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-基)-2-甲氧基-乙酮(202毫克，85%)係以白色固體單離。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.05 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.80 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
1726c)將異丙醇(4毫升)中之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(135毫克，0.427毫莫耳)與10-樟腦磺酸(13毫克，0.056毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)。使反應物於DCM與飽和碳酸氫鈉之間作分液處理(各5毫升)，將水溶液以1X5毫升DCM萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，並脫水乾燥。於濃縮後，使殘留物藉管柱層析純化(ISCO，2X12克矽膠，0-100% EtOAc：己烷)，而得2-{5-氯基-2-[9-(2-甲氧基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，為米黃色泡沫物(104毫克，47%)。LCMS: 515 (M+H);1 H-NMR (CDCl3 ): 9.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.14 (q, 1H, J=4.8 Hz), 4.81 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.96 (d, 3H, J=4.9 Hz), 2.69 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.77 (m, 1H).
實例1727. (2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-醋酸甲酯
1727a)於冰浴上已冷卻至0℃之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-酚(0.300克，1.09毫莫耳)、乙醇酸甲酯(0.118克，1.31毫莫耳)及三苯膦(0.459克，1.75毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之懸浮液內，慢慢添加偶氮二羧酸二-第三-丁酯(0.403克，1.75毫莫耳)，此時溶液形成。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應並未進行至完成，因此將另一當量之乙醇酸甲酯與三苯膦添加至反應混合物中，然後使其冷卻至0℃，且亦添加一當量之偶氮二羧酸二-第三-丁酯。將反應物在室溫下攪拌一小時。
使反應混合物濃縮，且溶於最少量之DCM中。然後，使其藉矽膠層析，在0-50%醋酸乙酯溶劑中純化，而得[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-醋酸甲酯，為透明油(0.30克，79%)。1 H-NMR (DMSO): 9.26 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
1727b)將3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(0.21克，0.00095莫耳)、[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-醋酸甲酯(0.300克，0.000867莫耳)、10-樟腦磺酸(0.242克，0.00104莫耳)及異丙醇(6毫升)在120℃下微波30分鐘。使反應混合物濃縮，並藉HPLC純化，而得(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-醋酸甲酯，具有三氟醋酸之化合物，為灰白色凍乾物(153毫克，27%)。LCMS: 530 (M+H); HNMR (DMSO): 9.58 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.15 (d, J=6.84 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.08 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.36 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.70 (t, J=4.52 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.96 (m, 4H)；
實例1728. 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
1728a)使3,5-二氟-2-硝基-苯甲酸(2.908克，0.01432莫耳)、10%鈀/碳(50%潤濕)(0.61克)及甲醇(15毫升)於氫大氣下，在38 PSI下振盪過夜。使反應混合物經過矽藻土過濾，並在減壓下濃縮，且與甲苯共沸，而得2-胺基-3,5-二氟-苯甲酸，為灰白色固體(2.44克，99%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 7.45 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.03 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H).
1728b)使2-胺基-3,5-二氟-苯甲酸(2.44克，0.0141莫耳)溶於四氫呋喃(100毫升)中。使三光氣(4.18克，0.0141莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)中，並添加。將所形成之溶液在室溫下攪拌4小時。使反應混合物濃縮，並使所形成之殘留物在H2O中音振。將桃色沉澱物過濾，溶於丙酮中，並在減壓下濃縮。然後使其在甲苯中共沸，而得6,8-二氟-1H-3,1-苯并 -2,4-二酮，為黃褐色固體(2.64克，94%)。1 H-NMR (DMSO): 12.00 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.60 (m, 1H); 19F-NMR (DMSO):-116,-125.
1728c)類似實例308a，2-胺基-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以64%產率製自6,8-二氟-1H-3,1-苯并 -2,4-二酮與 炔丙基胺。1 H-NMR (DMSO): 8.86 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.01 (d, 2H, J=3.1 Hz), 3.13 (t, 1H, J=3.1 Hz).
1728d)類似實例308b，2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以51%產率製成，為黃色固體。1 H-NMR (DMSO): 9.47 (s, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.10 (m, 1H).
1728e)將異丙醇(2毫升)中之3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺(0.051克，0.23毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(0.075克，0.21毫莫耳)及10-樟腦磺酸(0.0585克，0.252毫莫耳)在120℃下微波30分鐘，然後藉HPLC純化，而得2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物，為白色凍乾物(64毫克，48%)。LCMS: 541 (M+H); HNMR (DMSO): 9.65 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.90 (dd, J=4.00 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.56 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.08 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.60 Hz, 1H), 4.00 (d, J=3.28 Hz, 2H), 3.68 (t, J=4.80 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.86 (m, 1H).
實例1729. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
將異丙醇(1毫升)中之8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜 烯-2-酮(0.037克，0.00021莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(0.069克，0.00019莫耳)及10-樟腦磺酸(0.0045克，0.000019莫耳)在120℃下微波30分鐘。將碳酸氫鈉添加至反應混合物中，然後將其過濾，並將所形成之沉澱物洗滌，首先以水，接著以1毫升異丙醇三次。2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺係以黃褐色固體單離(49毫克，51%)。熔點：194℃;LCMS: 497 (M+H); HNMR (DMSO): 9.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.93 (d, J=5.64 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (t, J=8.84 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.19 (d, J=9.36 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J=7.56 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.57 (t, J=5.52 Hz, 2H), 2.08 (d, J=5.56 Hz, 2H), 2.03 (t, J=6.80 Hz, 2H)；
實例1730. 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
將異丙醇(2毫升)中之3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7基-胺(0.051克，0.23毫莫耳)、(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺(0.078克，0.21毫莫耳)及10-樟腦磺酸(0.0585克，0.252毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)，然後藉HPLC純化。5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺，具有三氟醋酸之化合物，係以白色凍乾物單離(55毫克，39%)。LCMS: 557 (M+H); 1H-NMR (DMSO): 9.66 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.15 (m, 6H), 3.02 (m, 3H), 1.68 (m, 4H).
實例1731. 8-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮
將異丙醇(1毫升)中之8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮(0.037克，0.21毫莫耳)、(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-胺(0.072克，0.19毫莫耳)及10-樟腦磺酸(0.0045克，0.019毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)。將一毫升碳酸氫鈉與1毫升水添加至反應混合物中，然後將其過濾，並將所形成之沉澱物洗滌，首先以水，接著以1毫升異丙醇三次。然後使固體藉矽膠層析純化(ISCO，0-100% EtOAc)，而得8-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮，為白色粉末(59毫克，60%)。熔點249-251℃;LCMS: 513 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.56 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.14 (t, J=4.0 Hz, 4H), 2.62 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.68 (m, 4H).
實例1732. 2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-羥基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1732a)於已在冰浴上冷卻至0℃之2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基 胺基)-3-氟-酚(0.150克，0.547毫莫耳)、2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙醇(0.0960克，0.657毫莫耳)及三苯膦(0.230克，0.876毫莫耳)在二氯甲烷(6毫升)中之懸浮液內，慢慢添加偶氮二羧酸二-第三-丁酯(0.202克，0.876毫莫耳)，此時溶液形成。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應並未進行至完成，因此添加與在反應開始時等量之2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙醇、三苯膦、二氯甲烷及偶氮二羧酸二-第三-丁酯，並攪拌。然後使反應混合物濃縮，並溶於最少量之DCM中。接著使其藉矽膠層析純化(ISCO，0-30% EtOAc)，而得(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-{2-氟基-6-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-胺，為透明油(98毫克，44%)。1 H-NMR (CDCl3 ): 8.17 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.49 (m, 2H)
1732b)將2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(0.0435克，0.000226莫耳)、(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-{2-氟基-6-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-胺(0.091克，0.00023莫耳)、10-樟腦磺酸(0.0788克，0.000339莫耳)及異丙醇(2毫升)添加至10毫升微波管件中，並在120℃下微波30分鐘。然後使反應混合物藉HPLC純化，凍乾，並以MP-碳酸酯中和，而得2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-羥基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮，為黃色固體(11毫克，10%)。熔點=199-201℃;LCMS: 474 (M+H); HNMR (CDCl3 ): 8.07 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.84 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 4.42 (t, J=7.04 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.78 (t, J=6.32 Hz, 2H).
實例1733. 2-[5-氯基2-(9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
1733a)將丙酮(0.284毫升，3.86毫莫耳)添加至2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(0.250克，1.29毫莫耳)在1,2-二氯乙烷(5毫升)中之溶液內，接著為二氯甲烷中之1.00M四氯化鈦(1.29毫升)。將反應混合物攪拌2小時。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.36克，6.44毫莫耳)，並將反應物攪拌過夜。將反應混合物以30毫升DCM、30毫升飽和碳酸氫鈉稀釋，及萃取。接著使有機層濃縮，並藉管柱層析純化(ISCO 0-60% EtOAc)，而得9-異丙基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯，為橘色固體(128毫克，42%)。LCMS: 237;1 H-NMR (DMSO): 7.47 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.31 (m, 2H), 3.86(七重峰，1H, J=6.5 Hz),3.30 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.19 (d, 6H, J=6.5 Hz).
1733b)使9-異丙基-2-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯(0.128克，0.000542莫耳)、10%鈀/碳(50%潤濕)(0.023克)及甲醇(0.57毫升)，於氫大氣下，在40 psi下振盪過夜。過濾，並濃縮，獲得9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并-環庚烯-2-基胺，為褐色油(109毫克，98%)。LCMS: 206.
1733c)將異丙醇(2毫升)中之9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.054克，0.26毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(0.081克，0.24毫莫 耳)及10-樟腦磺酸(0.0663克，0.286毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)，然後藉HPLC純化。2-[5-氯基-2-(9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物，係以灰白色凍乾物單離(36毫克，24%)。LCMS: 509 (M+H);1 H-NMR (DMSO): 9.20 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 4.34 (m, 5H), 4.00 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.11 (m, 6H).
實例1734. 2-[5-氯基-2-(9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
將異丙醇(2毫升)中之9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺(0.054克，0.26毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(0.075克，0.24毫莫耳)及10-樟腦磺酸(0.0663克，0.286毫莫耳)於CEM微波中照射(120℃，30分鐘)，然後藉HPLC純化。2-[5-氯基-2-(9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，具有三氟醋酸之化合物，係以黃色凍乾物單離(41毫克，29%)。LCMS: 485;1 H-NMR (DMSO): 9.38 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 4.11 (m, 5H), 2.72 (d, 3H, J=4.4 Hz), 1.91 (m, 2H), 1.10 (m, 6H).
實例1735. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺
1735a)類似實例1720b，9-乙基-7-羥甲基-3-硝基-6,7,8,9-四 氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇係以50%產率製自2-乙胺基-5-硝基-酚，為黃色固體。8.20 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=9.3 Hz), 5.43 (s, 1H), 5.26 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.46 (d, 1H, J=12 Hz), 4.29 (d, 1H, J=12 Hz), 3.87 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 1.55 (t, 3H, J=7.0 Hz).
1735b)類似實例1720c，3-胺基-9-乙基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇係以定量產率製自9-乙基-7-羥甲基-3-硝基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇，為黑色油。
1735c)將異丙醇(3.0毫升)中之10-樟腦磺酸(107毫克，0.462毫莫耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(142毫克，0.420毫莫耳)及3-胺基-9-乙基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇(0.100克，0.420毫莫耳)之混合物在CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。然後使反應混合物藉HPLC純化，並凍乾，而得2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺，為黃色凍乾物(2毫克，1%)。LCMS: 541.31 (M+H); HNMR (CDCl3 ): 9.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.32 Hz, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.65 (d, J=7.80 Hz, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.12 (t, J=7.04 Hz, 3H)
實例1736. 2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
將異丙醇(3.0毫升)中之10-樟腦磺酸(107毫克，0.462毫莫 耳)、2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(132毫克，0.420毫莫耳)及3-胺基-9-乙基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-7-醇(0.100克，0.420毫莫耳)之混合物在CEM微波中照射(120℃，40分鐘)。然後使反應混合物藉HPLC純化，並凍乾，而得2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺，為黑色凍乾物(2毫克，1%)。LCMS: 517.32 (M+H); HNMR (CD3CN): 9.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.84 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.60 Hz, 1H), 4.02 (q, J=6.80 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.81 (s, 5H), 1.12 (t, J=7.08 Hz, 3H).
實例1741. 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
1741a)在室溫下，於2-胺基苯乙醇(4.0克，29.16毫莫耳)在THF(200毫升)中之溶液內，添加2M光氣在甲苯中之溶液(17毫升，34毫莫耳)。將反應物攪拌15分鐘，濃縮，並以急驟式層析，使用己烷中之醋酸乙酯(5%→20%)純化，而產生8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(4克，84%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.02 (bs, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (dt, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 3.21 (t, 2H).
1741b)於8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(2.2克，13.5毫莫耳)在硫酸(15毫升)中之0℃溶液內，添加硝酸(0.61毫升，13.5毫莫耳，1當量)。移除冰浴，並將反應物攪拌30 分鐘。將混合物傾倒在冰上，而造成2-硝基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮之沉澱作用，將其藉過濾收集。將產物以水與最少丙酮洗滌，然後在真空下乾燥，而產生純產物(2.0克，71%)：1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 10.19 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.25 (t, 2H).
1741c)將2-硝基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(0.7克，3.36毫莫耳)、碳酸鉀(1.4克，10.1毫莫耳，3當量)及碘甲烷(0.42毫升，6.7毫莫耳，2當量)之混合物在DMF(10毫升)中攪拌16小時。將混合物以水(50毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(3x20毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，並濃縮，以提供2-硝基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.19 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (t, 2H).
1741d)使2-硝基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(0.7克)與50%阮尼Ni(1毫升)在乙醇(25毫升)中之混合物於30 psi下氫化3小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並濃縮，而產生2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.94 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.67 (bs, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.87 (t, 2H).
1741e)將2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(50毫克，0.17毫莫耳)、2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(49毫克，0.25毫莫耳)及樟腦磺酸(4毫克，0.02毫莫耳)在IPA(5毫升)中之混合物於120℃下微波-加熱3.5小時。使混合物濃縮，並以預備之TLC層析(二氯甲烷與醋酸 乙酯(4:1))，而得54毫克2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(71%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.33 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 2.85 (t, 2H); MS (m/e): 453.3 (M+1).
實例1742. 3-氟基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
將2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與3-氟基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺在IPA(3毫升)中之混合物以4滴4N HCl/二氧陸圜處理，並於120℃下微波-加熱90分鐘。使混合物濃縮，並藉半預備之HPLC純化，而得3-氟基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 6.10 (bq, 1H), 4.41 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.81 (t, 2H); MS (m/e)471 (M+1).
實例1743. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺轉化成3-氯基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基 -5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺：TFA鹽之1 H NMR (300 MHz, 5% CD3 OD，在CDCl3 中)δ 8.06 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.92 (t, 3H), 2.84 (t, 2H); MS (m/e)487 (M+1).
實例1744. 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,N-二甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.84 (bs, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.53-7.33 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 6.52 (bq, 1H), 4.46 (bs, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.08 (d, 3H), 2.83 (bt, 2H), 2.32 (s, 3H); MS (m/e)467 [M+1).
實例1745. 2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741c之程序，使2-硝基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與碘化乙烷轉化成2-硝基-5-乙基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮，使用類似實例1741d之程序，使其轉化成2-胺基-5-乙基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮。使用類似實例1742a之程序，獲得最後化合物2-[5- 氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺.TFA鹽：1 H NMR (400 MHz, 5% CD3 OD/CDCl3 )δ 8.35 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.44 (t, 2H), 3.89 (q, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 1.24 (t, 3H); MS (m/e)466 (M+1).
實例1746. 2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-乙基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。HCl鹽：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.04 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 0.98 (t, 3H); MS (m/e)485 (M+1).
實例1747. 3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1742a之程序，使3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮轉化成3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.95 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.95 (t, 3H), 2.92 (s, 3H); MS (m/e): 459.3 (M+1).
實例1748. {2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈轉化成{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.20 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.98 (t, 2H); MS (m/e)451 (M+1).
實例1749. 2-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1749a)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺轉化成2-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.22 (s, 1H), 7.90-7.55 (m, 7H), 7.30 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.88 (t, 2H); MS (m/e)476 (M+1).
實例1750. 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺
1750a)將2-胺基-3,5-二甲基-苯甲酸(550毫克)在DCM(30毫升)中之溶液以HOBt(225毫克)、EDC(1280毫克)及CH3 NH2 (8.5毫升，2N，在THF中)處理。將反應混合物於密封瓶中攪拌16小時，以DCM(100毫升)稀釋，並以鹽水洗滌三次。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，並在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，提供573毫克2-胺基-3,5-二甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 6.1 (bs, 1H), 5.3 (bs, 2H), 2.9 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.1 (s, 3H).
1750b)將2-胺基-3,5-二甲基-苯甲醯胺(573毫克)、DIEA(580毫升)及2,4,5-三氯嘧啶(660毫克)在DMSO中之溶液於65℃下加熱4.5小時，然後以DCM稀釋，以鹽水洗滌兩次，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，提供460毫克2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MRz, CDCl3 )δ 9.3 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 3.0 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
1750c)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz,在CDCl3 中之5% CD3 OD)δ 8.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.03 (bd, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (d, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (m/e)481 (M+1).
實例1751. 3-溴基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1751a)按照類似實例1750a之程序，使2-胺基-3-溴-苯甲酸轉化成2-胺基-3-溴-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.2 (bs, 3H), 3.1 (d, 3H).
1751b)將2-胺基-3-溴-N-甲基-苯甲醯胺(420毫克)、2,4,5-三氯嘧啶(540毫克)及K2 CO3 (47毫克)在DMF中之混合物於85℃下加熱過夜。將反應混合物裝填於矽膠上，在真空中乾燥，並藉矽膠層析純化，提供50毫克3-溴基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.4 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 6.3 (bs, 1H, NH), 3.0 (d, 3H).
1751c)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與3-溴基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺轉化成3-溴基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz,在CDCl3 中之5% CD3 OD)δ 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.10 (bd, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.78 (m, 5H); MS (m/e)533 (M+1).
實例1752. 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1752a)使2-胺基-5-氟-苯甲酸之溶液(880毫克)溶於THF(20毫升)中，並以COCl2 (20毫升，20%，在甲苯中)處理。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，並濃縮。使殘留物溶於THF(10毫升)中，以CH3 NH2 (10毫升，2N，在THF中)處理，並在密封瓶中攪拌16小時。使反應物濃縮，並藉矽膠層析純化，而得2-胺基-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺(800毫克)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.1 (ddd, 2H), 6.7 (dd, 1H), 6.1 (bs, 1H), 5.4 (bs, 2H), 3.0 (d, 3H).
1752b)按照類似實例1751b之程序，使2-胺基-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.5 (bs, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 3.2 (d, 3H).
1752c)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.57 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.06 (s, 3H); MS (m/e)471 (M+1).
實例1753. 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
1753a)按照類似實例1752a之程序，使2-胺基-6-甲基苯甲酸轉化成2-胺基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺，使用類似實 例1751b之程序，使其轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 6.27 (br, 1H), 2.96 (d, 3H); MS (m/e): 365.2 (M+1).
1753b)按照類似實例1471e之程序，使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮轉化成2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.1 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.04 (br, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.68 (d, 3H); MS (m/e): 521.0 (M+1).
實例1754. 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯胺
1754a)按照類似實例1752a之程序，使2-胺基-4-三氟甲基苯甲酸轉化成2-胺基-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯胺，使用類似實例1751b之程序，使其轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.8 (bs, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 6.4 (bs, 1H), 3.2 (d, 3H).
1754b)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-甲基-6- 酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-4-三氯甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (bd, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.26 (bq, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.35 (s, 300, 3.04 (d, 3H), 2.90 (t, 2H); MS (m/e)521 (M+1).
實例1755. 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-6,N-二甲基-苯甲醯胺
1755a)按照類似實例1752a之程序，使2-胺基-6-甲基苯甲酸轉化成2-胺基-6,N-二甲基-苯甲醯胺，使用類似實例1750b之程序，使其轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-6,N-二甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.08 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.95 (bs, 1H), 3.85 (d, 1H), 2.32 (s, 3H); MS (m/e)311 (M+1).
1755b)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-6,N-二甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-6,N-二甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.46 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.05 (bs, 1H), 5.94 (bd, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.10 (d, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.52 (s, 3H); MS (m/e)467 (M+1).
實例1756. 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-6-氟-N-甲基- 苯甲醯胺
1756a)按照類似實例1750a之程序，使2-胺基-6-氟苯甲酸轉化成2-胺基-6-氟-N-甲基-苯甲醯胺，按照類似實例1751b之程序，使其轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-6-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 12.25 (bs, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.98 (bs, 1H), 3.20 (d, 3H); MS (m/e)315 (M+1).
1756b)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-6-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-6-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.70 (bs, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (bs, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.85 (bs, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.16 (d, 3H), 3.04 (t, 2H); MS (m/e)471 (M+1).
實例1757. 3,4-二氯-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氧-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1757a)於含有氯醛(4克，27毫莫耳)與硫酸鈉(35克，244毫莫耳)在20毫升水中之溶液內，添加含有2,3-二氯苯胺(4.47克，27.6毫莫耳)與3.5毫升濃HCl在5毫升水中之溶液。於此混合物中，添加10毫升水中之6.0克(87毫莫耳)羥胺鹽酸鹽。使反應混合物在100℃油浴中回流10分鐘。使反應物冷卻至室溫，且5.7克N-(2,3-二氯-苯基)-2-[(E)-羥亞胺基]-乙醯胺係藉 過濾單離，為黃色固體(90%): MS (m/e): 233.1 (M+1).
1757b)在70℃下，於濃硫酸(50毫升)中，分次添加5.7克(24.5毫莫耳)N-(2,3-二氯-苯基)-2-[(E)-羥亞胺基]-乙醯胺，歷經20分鐘，以致使反應溫度保持在70℃下。在添加完成後，將反應混合物在80℃下加熱1小時。使混合物冷卻，並過濾，而得4.95克6,7-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮，為褐色固體(93%):1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.2 (br, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 1H).
1757c)在85℃下，於6,7-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮(4.95克)在25毫升冰酸與25毫升醋酸酐中之混合物內，分次添加氧化鉻(VI)(3.9克，39毫莫耳)。於添加後，將混合物在90℃下攪拌30分鐘，並冷卻至室溫。過濾，提供少量之7,8-二氯-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮。蒸發濾液，獲得大部份之產物，為綠色固體，含有氧化鉻(III)。
1757d)使粗製7,8-二氯-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮(12.8克)溶於50毫升DMF中，並以35毫升MeOH中之2M甲胺處理。將混合物於室溫下攪拌16小時，並以二氯甲烷萃取。將有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。於矽膠管柱上使用二氯甲烷與甲醇(50:1)層析，獲得1.0克2-胺基-3,4-二氯-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.12 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.27 (br, 2H), 6.04 (br, 1H), 2.96 (d, 3H); MS (m/e): 219.2 (M+1).
1757e)按照類似實例1751b之程序，使2-胺基-3,4-二氯-N-甲基-苯甲醯胺轉化成3,4-二氯-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.07 (s, 1H), 7.3 (q, 2H), 2.74 (s, 3H); MS (m/e): 367.1 (M+1).
1757f)按照類似實例1741e之程序，使3,4-二氯-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮轉化成3,4-二氯-2-[5-氯基-2(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (br, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.23 (br, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.82 (t, 2H); MS (m/e): 521.3 (M+1).
實例1758. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1758a)將含有NH2 OH.HCl(3.2克，46毫莫耳)、無水硫酸鈉(13克，93毫莫耳)及2.2.2-三氯-1-乙氧基乙醇(4.1克，21.2毫莫耳)在水(60毫升)中之溶液添加至2-氯基-4-氟苯胺(2克，0.27毫莫耳)在4M HCl(25毫升)中之溶液內。使溶液回流40分鐘，在此過程中形成白色沉澱物。使混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯萃取三次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮，提供2.01克N-(2-氯基-4-氟苯基)-2-((E)-羥亞胺基)-乙醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.8 (bs, 1H), 8.4 (dd, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.0 (ddd, 1H).
1758b)按照類似實例1757b之程序，使N-(2-氯基-4-氟苯基)-2-((E)-羥亞胺基)-乙醯胺轉化成7-氯基-5-氟基-1H-吲哚-2,3-二酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.1 (bs, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H).
1758c)將7-氯基-5-氟基-1H-吲哚-2,3-二酮(270毫克)在1M氫氧化鈉溶液(5毫升)中之溶液，以30%過氧化氫(5毫升)經由逐滴添加進行處理。於一小時攪拌後，使反應物以HCl酸化至pH 1，並以醋酸乙酯萃取三次。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空中濃縮，提供200毫克2-胺基-3-氯基-5-氟-苯甲酸。
1758d)按照類似實例1752a之程序，使2-胺基-3-氯基-5-氟-苯甲酸轉化成2-胺基-3-氯基-5-氟-N-甲基苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.1 (bs, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.0 (dd, 1H), 3.0 (d, 3H).
1758e)按照類似實例1751b之程序，使2-胺基-3-氯基-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.8 (bs, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.4 (bs, 1H), 3.0 (d, 3H).
1758f)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成3-氯基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47-7.30 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.45 (q, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.85 (d, 3H); MS (m/e)505 (M+1).
實例1759. 3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1759a)將3-胺基-4-甲基-2-噻吩羧酸甲酯(5克，29毫莫耳)與氫氧化鈉(3.5克，88毫莫耳)在混合溶液(甲醇：H2 O/30毫升：120毫升)中之溶液，於50℃下加熱過夜。使溶液冷卻至室溫，並以二氯甲烷萃取。使水相以6N HCl酸化，直到pH等於5為止。將水相以醋酸乙酯再一次萃取，並以鹽水洗滌溶劑相，且以硫酸鈉脫水乾燥。於過濾並以溶劑脫水乾燥後，蒸發溶劑，以84%產率獲得3.85克3-胺基-4-甲基-噻吩-2-羧酸，為白色固體：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.05 (d, 1H), 3.12 (br, 2H), 2.16 (s, 3H); MS (m/e): 157.9 (M+1).
1759b)按照類似實例1750a之程序，使3-胺基-4-甲基-噻吩-2-羧酸轉化成3-胺基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.9 (s, 1H), 5.65 (br, 2H), 5.5 (br, 1H), 3.03 (d, 3H), 2.16 (s, 3H).
1759c)按照類似實例1751b之程序，使3-胺基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.23 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.72 (br, 1H), 3.15 (br, 1H), 2.95 (d, 3H), 2.24 (s, 3H); MS (m/e): 317.3 (M+1).
1759d)按照類似實例1742a之程序，使3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮轉化成3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.9 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.13 (br, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.03 (d, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.22 (s, 3H); MS (m/e): 473.2 (M+1).
實例1760. 3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺
1760a)按照類似實例1759a之程序，使3-胺基-噻吩-2-羧酸甲酯轉化成3-胺基-噻吩-2-羧酸，按照類似實例1750a之程序並利用炔丙基胺代替甲胺，使其轉化成3-胺基-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.7 (bs, 2H), 4.3 (d, 2H), 2.3 (s, 1H).
1760b)按照類似實例1751b之程序，使3-胺基-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺轉化成3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.6 (bs, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 5.8 (bs, 1H), 4.3 (d, 2H), 2.3 (s, 1H).
1760c)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD/CDCl3 )δ 8.10 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.30 (t, 1H); MS (m/e)483 (M+1).
實例1761. 5-第三-丁基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]- 噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1761a)於氬氣下，將3-胺基-5-第三-丁基-噻吩-2-羧酸酯(2.13克，10毫莫耳)添加至三甲基鋁(5.0毫升，2.0M，在己烷中)與甲胺(5.0毫升，2.0M，在THF中)之預混合(15分鐘)二氯甲烷(50毫升)溶液中。將混合物溶液於室溫下攪拌10分鐘，並在41℃下加熱3天。使混合物冷卻，並小心地以稀HCl使反應淬滅，接著以二氯甲烷萃取。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。管柱層析(己烷/醋酸乙酯)，以14%產率獲得0.3克3-胺基-5-第三-丁基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.44 (s, 1H), 5.6 (br, 2H), 5.4 (br, 1H), 3.02 (d, 3H), 1.44 (s, 9H); MS (m/e): 212.9 (M+1).
1761b)按照類似實例1751b之程序，使3-胺基-5-第三-丁基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成5-第三-丁基-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺，按照類似實例1741e之程序，使其轉化成5-第三-丁基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.72 (br, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.1 (d, 3H), 3.07 (t, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (m/e): 515.3 (M+1).
實例1762. 3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯
1762a)將3-胺基-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.25克， 5.06毫莫耳)、碳酸鉀(0.7克，5.06毫莫耳)及三氯嘧啶(2.78克，15.2毫莫耳)之溶液，在50℃下，於DMF(10毫升)中加熱16小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以鹽水與水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。蒸發溶劑，及管柱層析(己烷與醋酸乙酯(9:1))，以2%產率獲得39毫克3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.58 (s, 1H), 7.5 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); MS (m/e): 393.9 (M+1).
1762b)按照類似實例1741e之程序，使3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮轉化成3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (br, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.1 (t, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (m/e): 549.9 (M+1).
實例1763. (R)-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺
1763a)將(R)-2-胺基-3-甲基-丁醯胺(50毫克)、2,4,5-三氯嘧啶(67毫克)及K2 CO3 (116毫克)在DMF(3毫升)中之混合物於室溫下攪拌5小時。將反應混合物以DCM稀釋，並以鹽水洗滌三次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，提供60毫克(R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺 基)-3-甲基-丁醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )8.2 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 5.8 (bs, 1H), 5.6 (bs, 1H), 4.6 (dd, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.2 (d, 6H). MS (m/e)263 (M+1).
1763b)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-丁醯胺轉化成(R)-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.06 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.51 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (d, 3H); MS (m/e)419 (M+1).
實例1764. (S)-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺
1764a)按照類似實例1763a之程序，使(S)-2-胺基-3-甲基-丁醯胺(50毫克)與2,4,5-三氯嘧啶轉化成(S)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-丁醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )8.2 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 5.8 (bs, 1H), 5.6 (bs, 1H), 4.6 (dd, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
1764b)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(S)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-丁醯胺轉化成(S)-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-丁醯胺，HCl鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.10 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 4.52 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.08 (d, 3H), 1.02 (d, 3H); MS (m/e)419 (M+1).
實例1765. 2-{[5-氟基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
1765a)將N-甲基羧基苯胺甲酐(5克，28毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液以甲胺(THF溶液，2.0M，60毫升)處理。將混合物攪拌18小時，並蒸發溶劑。使殘留物於醋酸乙酯(100毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。將有機層以鹽水(30毫升)洗滌一次，以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮，而得N-甲基-2-甲胺基-苯甲醯胺(5克，30毫莫耳)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.3 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 2.96 (d, 3H), 2.86 (d, 3H); MS (m/e)165 (M+1).
1765b)將5-氟基-2,6-二氯嘧啶(1.0克，6毫莫耳，2.0當量)、N-甲基-2-甲胺基-苯甲醯胺(0.5克，3毫莫耳)及碳酸鉀(0.85克，6毫莫耳，2.0當量)之混合物在DMF(100毫升)中攪拌24小時。在高真空下移除溶劑，並使殘留物於矽膠上以DCM/MeOH (9.5/0.5)純化，而得2-[(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-甲基-胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(230毫克，26%)：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.93 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.6 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (s, 3H).
1765c)按照類似實例1741e之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-[(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-甲基-胺基]-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-{[5-氟基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4- 基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.77 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.75 (s, 3H);19 F NMR (282 MHz, CD3 OD)δ-158.7; MS (m/e)451 (M+1).
實例1766. 2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1766a)按照類似實例1763a之程序，使2-吡唑-1-基-苯胺轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )8.7 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.6-7.3 (m, 3H), 6.6 (t, 1H).
1766b)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺轉化成2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 10.28 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.91 (t, 2H); MS (m/e)462 (M+1).
實例1767. 2-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1767a)按照類似實例1741d之程序，使3-(2-硝基苯基)吡唑轉化成2-(1H-吡唑-3-基)苯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.6 (br, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.18 (br, 2H).
1767b)按照類似實例1763a之程序，使2-(1H-吡唑-3-基)- 苯胺(0.4克，2.51毫莫耳)以39%產率轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.62 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.76 (t, 2H), 5.78 (br, 1H); MS (m/e): 306.2 (M+1).
1767c)按照類似實例1742a之程序，使(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮轉化成2-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.47 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (t, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.96 (m, 2H); MS (m/e): 462.4 (M+1).
實例1768. 2-[5-氯基-4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1768a)按照類似實例1763a之程序，使2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基胺轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2,2-二氟-苯(1,3)二氧伍圜烯-4-基)-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )8.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.2 (bs, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H).
1768b)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基)-胺轉化成2-[5-氯基-4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.11 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.06-6.98 (m, 4H), 6.88 (dd, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.87 (t, 2H); MS (m/e)476 (M+1).
實例1769. 2-{5-氯基-4-(1H-吲唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1769a)按照類似實例1763a之程序，使1H-吲唑-4-基胺轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(1H-吲唑-4-基)-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )8.3 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.2 (bs, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H).
1769b)按照類似實例1741e之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(1H-吲唑-4-基)-胺轉化成2-[5-氯基-4-(1H-吲唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.91 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.66 (t, 2H); MS (m/e)436 (M+1).
實例1770. 5-氯基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1770a)將3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(0.105克，0.33毫莫耳)在二氯甲烷(4毫升)中之冰冷溶液以二氯化硫醯(33微升)處理。將混合物攪拌16小時，並濃縮。於預備之TLC板上層析(己烷/醋酸乙酯/甲醇(50:25:1))，獲得5-氯基-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(10.4毫克，9%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.9 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.82 (br, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.22 (s, 3H); MS (m/e): 351.1 (M+1).
1770b)按照類似實例1741e之程序，使5-氯基-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮轉化成5-氯基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.15 (br, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.85 (q, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.0 (s, 3H); MS (m/e): 507.2 (M+1).
實例1771. 5-溴基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1771a)於3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(0.27克，0.7毫莫耳)在1:1 DCM:AcOH中之溶液內，添加N-溴基琥珀醯亞胺(0.37克，2.1毫莫耳)。將混合物攪拌16小時。蒸發，並於矽膠上以3:1二氯甲烷/醋酸乙酯層析，獲得85毫克5-溴基-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(31%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.16 (s, 1H), 6.45 (br, 1H), 2.83 (d, 3H), 2.04 (s, 3H); MS (m/e): 395.1 (M+1).
1771b)按照類似實例1741e之程序，使5-溴基-3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺與2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮轉化成5-溴基-.3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.84 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.08 (q, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.0 (d, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.12 (s, 3H); MS (m/e): 553.1 (M+1).
實例1772. 5-甲基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1772a)將5-溴基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(50毫克，0.09毫莫耳)、甲基二羥基硼烷(16.4毫克，0.27毫莫耳)、2M磷酸鉀水溶液(2毫升)及肆(三苯膦)鈀(0)(6毫克，0.004毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(2毫升)中之溶液於100℃下加熱24小時。使混合物冷卻，並以二氯甲烷萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。以預備之TLC層析(二氯甲烷與甲醇(40:1))，接著為半預備之HPLC，獲得5-甲基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(2毫克，5%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.1 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.53 (q, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); MS (m/e): 487.3 (M+1).
實例1773. 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
1773a)將2-(三氟甲氧基)苯胺(10克，56.5毫莫耳)與二碳 酸二-第三-丁酯(12.3克，56.5毫莫耳)在甲苯(60毫升)中之溶液於100℃下加熱2小時。蒸發溶劑，獲得14.3克(2-三氟甲氧基-苯基)-胺甲基酸第三-丁酯(91%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.17 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.75 (br, 1H), 1.52 (s, 9H).
1773b)使(2-三氟甲氧基-苯基)-胺甲基酸第三-丁酯(14.3克，52毫莫耳)在100毫升無水THF中之溶液冷卻至-78℃，並以戊烷中之1.7M第三-丁基鋰(61毫升，103毫莫耳)逐滴處理。於-78℃下攪拌2小時後，使CO2 氣體起泡進入混合物中，歷經10分鐘。使反應物溫熱至室溫，並以100毫升水使反應淬滅。分離水相，並以醚萃取。使水相以6N HCl酸化至pH 1，且再一次以醚萃取。使酸性萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得0.8克2-第三-丁氧羰基胺基-3-三氟甲氧基-苯甲酸(5%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 10.68 (br, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (m/e): 322.0 (M+1).
1773c)將2-第三-丁氧羰基胺基-3-三氟甲氧基-苯甲酸(0.8克，2.5毫莫耳)在30% v/v TFA/二氯甲烷(50毫升)中之溶液於室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，獲得2-胺基-3-三氟甲氧基-苯甲酸(0.39克，71%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.88 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.04 (br, 2H).
1773d)按照類似實例1752a之程序，使2-胺基-3-三氟甲氧基-苯甲酸轉化成2-胺基-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (t, 2H), 6.58 (t, 1H), 6.09 (br, 1H), 5.77 (br, 2H), 2.96 (d, 3H); MS (m/e): 235.2 (M+1).
1773e)按照類似實例1751b之程序，使2-胺基-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺轉化成2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.82 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 6.35 (br, 1H), 2.93 (d, 3H).
1773f)按照類似實例1741e之程序，使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.23 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.24 (br, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.81 (t, 2H); MS (m/e): 537.4 (M+1).
實例1774. 2,5-二氯-4-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺
1774a)按照類似實例1750a之程序，使2,5-二氯-噻吩-3-羧酸轉化成2,5-二氯-噻吩-3-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (s, 1H), 6.4 (bs, 1H), 3.0 (d, 3H).
1774b)將2,5-二氯-噻吩-3-羧酸甲基醯胺(475毫克)在H2 SO4 (20毫升，95-98%)中之冰冷混合物以發煙HNO3 (25毫升)處理。將混合物攪拌1小時，並慢慢地傾倒在冰上，以醋酸乙酯萃取三次，及以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，並濃縮，提供2,5-二氯-4-硝基-噻吩-3-羧酸甲基醯胺(565毫克)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.0 (bs, 1H), 3.0 (d, 3H).
1774c)將2,5-二氯-4-硝基-噻吩-3-羧酸甲基醯胺(565毫克) 與阮尼Ni(5D毫克)在乙醇中之混合物於1大氣壓氫下攪拌5小時。將反應混合物過濾，並濃縮，而得510毫克4-胺基-2,5-二氯-噻吩-3-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 3.8-3.6 (bs, 3H), 3.0 (d, 3H).
1774d)按照類似實例1751b之程序，使4-胺基-2,5-二氯-噻吩-3-羧酸甲基醯胺(224毫克)轉化成2,5-二氯-4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-3-羧酸甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.6 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 6.3 (bs, 1H), 3.0 (d, 3H).
1774e)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2,5-二氯-4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-3-羧酸甲基醯胺轉化成2,5-二氯-4-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.29 (bq, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.02 (d, 3H); MS (m/e)527 (M+1).
實例1775. 4-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲基-異唑-3-羧酸甲基醯胺
1775a)按照類似實例1750a之程序，使5-甲基-異唑-3-羧酸轉化成5-甲基-異唑-3-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.8 (bs, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.1 (d, 3H), 2.6 (s, 3H).
1775b)按照類似實例1774b與1774c之2步驟順序，使5-甲基-異唑-3-羧酸甲基醯胺轉化成4-胺基-5-甲基-異唑-3-羧 酸甲基醯胺，按照類似實例1751b之程序，使其轉化成4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲基-異唑-3-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.3 (s, 1H), 5.8 (bs, 1H), 3.4 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
1775c)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-甲基-異唑-3-羧酸甲基醯胺轉化成4-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲基-異唑-3-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.00 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.99 (d, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.38 (bs, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.32 (s, 3H); MS (m/e)458 (M+1).
實例1776. 5-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺
1776a)在-78℃下，於第三-丁醇鉀(157毫升，1.0M，在THF中)與無水DMF(40毫升)之溶液中，經由逐滴方式添加1-甲基-5-硝基-1H-吡唑(5.0克，39毫莫耳)在無水二氯甲烷(3.5毫升)與無水DMF(25毫升)中之混合物。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，並藉由小心添加甲醇(40毫升)中之醋酸(20毫升)使反應淬滅。使所形成之混合物溫熱至室溫，並倒入冰水中，且以醋酸乙酯萃取。將有機相以水及鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於矽膠上以己烷與醋酸乙酯(3:1→2:1)層析，獲得1.47克4-二氯甲基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑(18%);1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.23 (s, 3H); MS (m/e): 210.2 (M+1).
1776b)於50℃下，將硝酸銀(4.7克，27.4毫莫耳)在乙醇(15毫升)與水(4毫升)中之熱溶液添加至4-二氯甲基-1-甲基-5-硝基-1H-吡唑(1.44克，6.85毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之正在攪拌溶液內。將混合物於回流下激烈攪拌1小時，冷卻至室溫，並以水(14毫升)稀釋。將水層以氯仿萃取，並經過一層矽藻土過濾。濃縮，並於矽膠管柱上以己烷與醋酸乙酯(6:1)層析，獲得1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧甲醛(0.42克，41%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.36 (s, 3H).
1776c)將1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧甲醛(0.42克，2.8毫莫耳)在甲醇(5毫升)中之溶液以氧化銀(I)(1.29克，5.6毫莫耳)，接著以5毫升甲醇中之5N氫氧化鉀(1.5毫升)處理，然後回流16小時。使混合物冷卻至室溫，並以濃HCl(8毫升)與醋酸乙酯使反應淬滅。使混合物經過一層矽藻土過濾，並濃縮，而得粗製1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧酸：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.05 (s, 1H), 4.22 (s, 3H).
1776d)按照類似實例1750a之程序，使1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧酸轉化成1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.03 (s, 1H), 7.48 (br, 1H), 4.2 (s, 3H), 2.97 (d, 3H); MS (m/e): 185.2 (M+1).
1776e)按照類似實例1741d之程序，使1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺轉化成5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲 基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.5 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (d, 3H); MS (m/e): 155.3 (M+1).
1776f)按照類似實例1751b之程序，使5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺轉化成5-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺，按照類似實例1741e之程序，使其轉化成5-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.93 (s, 3H); MS (m/e): 457.4 (M+1).
實例1777. 2-{5-氯基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1777a)將2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺(800毫克)在DMSO(15毫升)中之溶液以2,4,5-三氯嘧啶(1.1克)與DIEA(1.8毫升)處理16小時。將混合物以DCM(50毫升)稀釋，並以鹽水洗滌三次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。矽膠層析提供1.0克(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.48 (d, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.42 (s, 3H); MS (m/e)314 (M+1).
1777b)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺轉化成2-{5-氯基-4-[2-(2-甲 氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.38 (d, 1H), 81.8 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28-7.00 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.38 (dd, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.05 (t, 2H); MS (m/e)469 (M+1).
實例1778. 2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-3-氮-苯并環庚烯-6-酮
1778a)將1,3-二氟-2-硝基-苯(1.0克)、2-甲氧基乙醇(480毫克)及CsCO3 (3.6克)在DMF(20毫升)中之溶液於60℃下加熱16小時。過濾反應混合物，濃縮，並藉矽膠層析純化，而得675毫克1-氟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.4 (dd, 1H), 6.8 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.4 (s, 3H).
1778b)使1-氟基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯(675毫克)與Pd/C(10%，30毫克)在乙醇中之混合物於50 psi氫下振盪4小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並濃縮，而得580毫克2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.8-6.7 (m, 3H), 4.2 (t, 2H), 3.9 (bs, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.5 (s, 3H).
1778c)將2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺(580毫克)、2,4,5-三氯嘧啶(182毫克，1.1當量)及K2 CO3 (250毫克，2當量)在NMP中之混合物在50℃下攪拌15小時，並於75℃下再6小時。將混合物過濾，裝填於矽膠上，並藉矽膠層析純化，而得290毫克(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-(2-甲氧基)-苯基)- 胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.3 (s, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.1 (bs, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.5 (s, 3H).
1778d)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-胺轉化成2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.19 (bs, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.77 (t, 2H); MS (m/e)488 (M+1).
實例1779. 2-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1779a)按照類似實例1778a之程序，使1,3-二氟-2-硝基-苯與炔丙醇轉化成1-氟基-2-硝基-3-丙-2-炔基氧基-苯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.5 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 4.9 (s, 2H), 2.7 (s, 1H).
1779b)於1-氟基-2-硝基-3-丙-2-炔基氧基-苯(460毫克)在EtOAc(50毫升)中之溶液內，添加氯化錫(II)二水合物，並攪拌。於6小時後，將混合物以EtOAc稀釋，並以鹽水洗滌3次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，並使殘留物藉矽膠層析純化，而得150毫克2-氟基-6-丙-2-炔基氧基-苯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.9-6.7 (m, 3H), 4.8 (s, 2H), 4.0 (bs, 2H), 2.6 (s, 1H).
1779c)按照類似實例1751b之程序，使2-氟基-6-丙-2-炔基氧基-苯胺轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-丙-2-炔基氧基-苯基)-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.2 (s, 1H), 7.3 (dd, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (bs, 1H), 4.8 (s, 2H), 2.6 (s, 1H).
1779d)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-氟基-6-丙-2-炔基氧基-苯基)-胺轉化成2-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.99 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (q, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (t, 1H), 2.72 (t, 2H); MS (m/e)468 (M+1).
實例1780. 2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1780a)按照類似實例1778a之程序，使1,3-二氟-2-硝基-苯與烯丙醇轉化成1-烯丙氧基-3-氟基-2-硝基-苯并：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.5 (dd, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 5.6-5.4 (dd, 2H), 4.8 (d, 2H).
1780b)按照類似實例1779b之程序，使1-烯丙氧基-3-氟基-2-硝基-苯并轉化成2-烯丙氧基-6-氟苯基胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.7-7.5 (m, 3H), 6.0 (m, 1H), 5.4-5.2 (dd, 2H), 4.5 (d, 2H).
1780c)按照類似實例1751b之程序，使2-烯丙氧基-6-氟苯基胺轉化成(2-烯丙氧基-6-氟苯基)-2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.3 (s, 1H), 7.3 (dd, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.1-6.0 (m, 1H), 5.5-5.3 (dd, 2H), 4.7 (d, 2H).
1780d)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2-烯丙氧基-6-氟苯基)-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-胺轉化成2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.14 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.88 (t, 2H); MS (m/e)470 (M+1).
實例1781. 2-{4-[2-(2-胺基-乙氧基)-6-氟苯基胺基]-5-氯-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1781a)按照類似實例1778a之程序，使1,3-二氟-2-硝基-苯與(2-羥基-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯轉化成(2-(3-氟基-2-硝基-苯氧基)-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.5 (dd, 1H), 6.9 (m, 2H), 5.1 (bs, 1H), 4.2 (dd, 2H), 3.6 (d, 2H), 1.5 (s, 9H).
1781b)將1(2-(3-氟基-2-硝基-苯氧基)-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(300毫克)在THF(100毫升)中之溶液以Na2 S2 O4 (1.1克)與飽和碳酸氫鈉(100毫升)之水溶液處理。於攪拌30分鐘後，添加EtOAc(250毫升)與鹽水(250毫升)，並分離有機層。將水層以EtOAc再一次萃取，並以鹽水洗滌合併之有機層。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得260毫克 (2-(2-胺基-3-氟-苯氧基)-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.7-6.5 (m, 3H), 5.0 (bs, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7 (bs, 1H), 2.5 (td, 2H), 1.5 (s, 9H).
1781c)按照類似實例1751b之程序，使(2-(2-胺基-3-氟-苯氧基)-乙基)-碳酸第三-丁酯轉化成{2-[2-(2,5-二氯-吡啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-乙基}-胺甲基酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.3 (s, 1H), 7.4-7.3 (dd, 1H), 7.0-6.8 (m, 2H), 4.9 (bs, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (td, 2H), 1.5 (s, 9H).
1781d)按照類似實例1742a之程序(伴隨著Boc基團損失)，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與{2-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-乙基}-胺甲基酸第三-丁酯轉化成2-{4-[2-(2-胺基-乙氧基)-6-氟苯基胺基]-5-氯-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.33 (s, 1H), 7.60 (q, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.95 (t, 2H); MS (m/e)473 (M+1).
實例1782. N-(2-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙基)-乙醯胺
1782a)將2-(2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基)-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(120毫克)之混合物在TFA/DCM (1:1，20毫升)中攪拌3小時。使混合物濃縮，並以DCM(10毫升)中之醋酸(200毫克)、EDC(400毫克)及HOBt(100毫克)處理16小時。將反應物以DCM(30毫升)稀釋，並以鹽水洗滌三次。 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，而得49毫克N-(2-(2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基)-乙基)-乙醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.2 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.8 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (td, 2H), 1.9 (s, 3H).
1782b)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與N-{2-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-乙基}-乙醯胺轉化成N-(2-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙基)-乙醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.18 (s, 1H), 7.44 (q, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 1.86 (s, 3H); MS (m/e)515 (M+1).
實例1783. 2-{5-氯基-4-[2-(5-乙胺基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1783a)於2-硝基-苯甲酸醯肼(3克)在DMF(20毫升)中之混合物內，添加異氰酸基-乙烷(1.3克)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，並於真空中濃縮，提供4克4-乙基-1-(2-硝基苯甲醯基)-胺脲：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (s, 3H), 6.4 (bs, 1H), 3.3 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
1783b)將4-乙基-1-(2-硝基苯甲醯基)胺脲(4克)在DCM(30毫升)中之混合物以三乙胺(12毫升)、PTS-C1(4.8克)及DMAP(100毫克)處理。將反應混合物攪拌4小時，濃縮，並藉矽膠層析純化，而得2.3克乙基-(5-(2-硝基-苯基)-(1,3,4)二唑-2- 基)-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.1 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 4.9 (bs, 1H), 3.6 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
1783c)將乙基-(5-(2-硝基-苯基)-(1,3,4)二唑2-基)-胺(3.5克)在DCM(30毫升)中之溶液以三乙胺(6毫升)與二碳酸二-第三-丁酯(9克)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以DCM稀釋，並以鹽水洗滌3次。使濃殘留物藉矽膠層析純化(己烷：EtOAc:MeOH，75:22:3)，提供5.5克(5-(2-硝基-苯基)-(1,3,4)二唑-2-基)-胺甲基酸第三-丁酯。
1783d)按照類似實例1778b之程序，使乙基-(5-(2-硝基-苯基)-(1,3,4)二唑-2-基)-胺甲基酸第三-丁酯轉化成(5-(2-胺基-苯基)-(1,3,4)二唑-2-基)-乙基-胺甲基酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.7 (dd, 1H), 7.3 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.0 (q, 2H), 1.6 (s, 9H), 1.4 (t, 3H)
1783e)按照類似實例1751b之程序，使(5-(2-胺基-苯基)-(1,3,4)二唑-2-基)-乙基-胺甲基酸第三-丁酯轉化成[5-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-[1,3,4]二唑-2-基}-乙基-胺甲基酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.0 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 4.1 (q, 2H), 1.6 (s, 9H), 1.4 (t, 3H).
1783f)按照類似實例1742a之程序(伴隨著Boc基團損失)，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與[5-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-[1,3,4]二唑-2-基}-乙基-胺甲基酸第三-丁酯轉化成2-{5-氯基-4-[2-(5-乙胺基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD/CDCl3 )δ 8.48 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.70-7.42 (m, 5H), 4.57 (t, 2H), 3.56 (q, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 1.45 (t, 3H); MS (m/e)507 (M+1).
實例1784. 2-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1784a)將1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮(3.5克)在THF(35毫升)中之混合物以N-羥基-乙脒(1.7克)與DIEA(8毫升)處理。將反應混合物在180℃下微波加熱5分鐘，濃縮，並藉矽膠層析純化，而得2.6克2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.0 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.0 (bs, 2H), 2.6 (s, 3H).
1784b)按照類似實例1751b之程序，使2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯胺轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基]-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.0 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 7.6 (m, 2H), 2.5 (s, 3H).
1784c)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基]-胺轉化成2-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD/CDCl3 )δ 8.75 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.59 (s, 3H); MS (m/e)478 (M+1).
實例1785. 2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯 基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1785a)於DCM(20毫升)中之2-胺基-3-氟-苯甲酸(2.3克)內，添加氯甲酸三氯甲酯(3.0克)，並將混合物在室溫下攪拌16小時。然後使反應物濃縮，提供8-氟基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮(2.5克)。
1785b)按照類似實例1784a之程序，使8-氟基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮轉化成8-氟基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮，成為2-氟基-6-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.8 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.9 (td, 1H), 6.0 (bs, 2H), 2.6 (s, 3H).
1785c)按照類似實例1751b之程序，使2-氟基-6-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯胺轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基]-胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.3 (s, 1H), 8.0 (td, 1H), 7.5 (m, 2H), 2.5 (s, 3H).
1785d)按照類似實例1741e之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基]-胺轉化成2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.09 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (m/e)496 (M+1).
實例1786. 2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺 基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1786a)使2-硝基-苯甲酸醯肼(4.0克，22.0毫莫耳)與對-甲苯磺酸(0.04克，0.21毫莫耳)在原醋酸三乙酯(20毫升)中之混合物回流22小時。於冷卻至室溫後，收集沉澱物，並以乙醇洗滌，而產生4.4克綠黃色固體。使此中間物(2克)在氯化磷醯(15毫升)中回流3小時，並濃縮。藉矽膠層析純化(在二氯甲烷中之醋酸乙酯)，獲得1.4克2-甲基-5-(2-硝基-苯基)-[1,3,4]二唑：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.04 (bs, 2H), 7.77 (bs, 2H), 2.70 (bs, 3H).
1786b)使2-甲基-5-(2-硝基-苯基)-[1,3,4]二唑(0.73克)與50%阮尼Ni(1毫升)在甲醇(5毫升)與醋酸乙酯(25毫升)中之混合物於50 psi氫下振盪3小時。經過矽藻土過濾，並濃縮濾液，提供0.62克2-甲基-5-(2-胺基-苯基)-[1,3,4]二唑：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.71 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.81 (bs, 2H), 2.61 (s, 3H).
1786c)按照類似實例1751b之程序，使2-甲基-5-(2-胺基-苯基)-[1,3,4]二唑轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基]-胺：MS (m/e)322 (M+1).
1786d)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基]-胺轉化成2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.40 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.64 (s, 3H)；
實例1787. 2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1787a)於DCM(30毫升)中之8-氟基-1H-苯并[d][1,3] -2,4-二酮(800毫克)內，添加N-胺基乙脒(490毫克)與三乙胺(1.9毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並在45℃下2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以PTS-C1(1.67克)、TEA(1.3毫升)及DMAP(100毫克)處理。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，並在45℃下2小時。濃縮混合物，並藉矽膠層析純化，而得490毫克2-氟基-6-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)苯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.6 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.8 (td, 1H), 6.0 (bs, 2H), 2.7 (s, 3H).
1787b)按照類似實例1751b之程序，使2-氟基-6-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)苯胺轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基]-胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.5 (bs, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (td, 1H), 7.5 (m, 2H), 2.7 (s, 3H).
1787c)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基]-胺轉化成2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.21 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (s, 3H); MS (m/e)496 (M+1).
實例1788. 2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1788a)於N-胺基乙脒(2.7克)在乙醇(30毫升)中之溶液內，添加甲醇鈉溶液(0.5M，58毫升)，並將所形成之，乳白色漿液攪拌30分鐘。過濾混合物，並將濾液以2-硝基-苯甲酸醯肼(4.0克)處理3小時。使混合物於真空中，在室溫下濃縮，並將所形成之殘留物以冰冷無水乙醇洗滌。使沉澱物在50℃下，於真空中乾燥，提供4.3克2-硝基-苯甲酸N'-(1-亞胺基-乙基)-醯肼。
1788b)使2-硝基-苯甲酸N'-(1-亞胺基-乙基)-醯肼(4.3克)在二甲苯(50毫升)中之懸浮液於裝有Dean-Stark集氣瓶之燒瓶內回流。於加熱45分鐘後，反應懸浮液變成溶液，伴隨著水在集氣瓶中之快速凝結。使溶液冷卻至-5℃，並攪拌30分鐘。藉過濾收集已沉澱之產物，以冰冷二甲苯洗滌兩次，並在真空中乾燥，提供3.6克3-甲基-5-(2-硝基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.9-7.5 (m, 4H), 2.5 (s, 3H).
1788c)按照類似實例1783c之程序，使3-甲基-5-(2-硝基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑轉化成3-甲基-5-(2-硝基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-4-羧酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.9-7.5 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 1.6 (s, 9H).
1788d)按照類似實例1778b之程序，使3-甲基-5-(2-硝基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-4-羧酸第三-丁酯轉化成3-(2-胺基-苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-羧酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.2 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 6.9-6.8 (m, 2H), 5.7 (bs, 2H), 2.9 (s, 3H), 1.8 (s, 9H).
1788e)按照類似實例1750b之程序，使3-(2-胺基-苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-羧酸第三-丁酯轉化成3-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯基]-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-羧酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.40 (bs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
1788f)按照類似實例1742a之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(5-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]-胺轉化成2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD/CDCl3 )δ 8.65 (bd, 1H), 8.18 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (m/e)477 (M+1).
實例1789. 2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-甲基-唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1789a)將2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺(108毫克)與氯化金(III)(20毫克)在乙腈(20毫升)中之懸 浮液攪拌16小時，並過濾。使濾液濃縮，並藉矽膠層析純化，提供2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-亞甲基-4,5-二氫-唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(80毫克)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 10.10 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.14 (bs, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.92 (t, 1H).
1789b)於2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-亞甲基-4,5-二氫-唑2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮(80毫克)在乙腈(10毫升)中之溶液內，添加4N HCl/二氧陸圜(0.3毫升)。將混合物攪拌16小時，濃縮，並以乙醚研製，提供66毫克2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-甲基-唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮，為HCl鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.22 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (m/e)495 (M+1).
實例1790. 2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-唑-2-基)-噻吩-3-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1790a)按照類似實例1789a之程序，使3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺轉化成2-{5-氯基-4-[2-(5-亞甲基-4,5-二氫-唑-2-基)-噻吩-3-基胺基]嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.38 (bs, 1H), 8.10 (bs, 2H), 7.62-7.20 (m, 4H), 4.95 (dd, 1H), 4.8 (t, 2H), 4.55 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.10 (t, 2H).
1790b)按照類似實例1789b之程序，使2-{5-氯基-4-[2-(5-亞甲基-4,5-二氫-唑2-基)-噻吩-3-基胺基]嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮轉化成2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-唑-2-基)-噻吩-3-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.46 (s, 3H); MS (m/e)483(M+1).
實例1791. 2-[5-氯基-4-(2-甲胺基甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮
1791a)按照類似實例1783c之程序，使甲基-(2-硝基-苄基)-胺轉化成甲基-(2-硝基-苄基)-胺甲基酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.07 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
1791b)將甲基-(2-硝基-苄基)-胺甲基酸第三-丁酯(2.0克，7.5毫莫耳)與10% Pd-C(100毫克)在甲醇(150毫升)中之混合物於氫大氣下攪拌12小時。藉過濾移除觸媒，並蒸發溶劑，而得甲基-(2-胺基-苄基)-胺甲基酸第三-丁酯(1.58克，6.8毫莫耳，91%)。
1791c)按照類似實例1751b之程序，使甲基-(2-胺基-苄基)-胺甲基酸第三-丁酯轉化成[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苄基]-甲基-胺甲基酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.17 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
1791d)按照類似實例1773c之程序，使[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苄基]-甲基-胺甲基酸第三-丁酯轉化成(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲胺基甲基-苯基)-胺，按照類似實例1741e之程序，使其以TFA鹽轉化成2-[5-氯基-4-(2-甲胺基甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.16 (s, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.61 (s, 3H); MS (m/e)439 (M+1).
實例1792. N-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苄基}-N-甲基-乙醯胺
1792a)將(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲胺基甲基-苯基)-胺在THF中之溶液(25毫升)於25℃下以醋酸酐(60毫克，0.59毫莫耳，1.2當量)與吡啶(50毫克，0.63毫莫耳，1.3當量)處理2小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉半預備之HPLC純化，而得N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苄基]-N-甲基-乙醯胺(40毫克，0.12毫莫耳，24%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (m/e)325 (M+1).
1792b)按照類似實例1741e之程序，使2-胺基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與N-[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苄基]-N-甲基-乙醯胺轉化成N-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮 基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苄基}-N-甲基-乙醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.10 (s, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.05 (s, 3H); MS (m/e)481 (M+1).
實例1793. N-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苄基}-乙醯胺
按照類似實例1783c之程序，使2-硝基-苄胺轉化成2-硝基-苄基-胺甲基酸第三-丁酯，按照類似實例1791b之程序，使其轉化成2-胺基-苄基-胺甲基酸第三-丁酯。按照類似實例1751b之程序，使2-胺基-苄基-胺甲基酸第三-丁酯轉化成[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苄基]-胺甲基酸第三-丁酯，按照類似實例1773c之程序，使其轉化成N-(2-(胺基甲基)苯基)-2,5-二氯嘧啶-4-胺。按照類似實例1792a之程序，使N-(2-(胺基甲基)苯基)-2,5-二氯嘧啶-4-胺轉化成N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)苄基)乙醯胺，按照類似實例1741e之程序，使其轉化成N-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苄基}-乙醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.12 (s, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.3 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 1.89 (s, 3H); MS (m/e)467 (M+1).
實例1794. 2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
1794a)於65℃下，使β-四氫萘酮(5克，34.2毫莫耳)溶於 三氯醋酸(56克，0.34莫耳)中。然後分次添加疊氮化鈉(3.3克，50毫莫耳，1.5當量)。將混合物攪拌9小時，接著添加水(400毫升)。將混合物以二氯甲烷(3x200毫升)萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。然後使粗製混合物自二氯甲烷/己烷再結晶，而得1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(4克)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (m, 4H), 4.37 (d, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 2H)，與1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(1.5克)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.12 (t, 2H).
1794b)於0℃下，將1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(1克，6.2毫莫耳)添加至發煙硝酸(3毫升)中，並在1小時期間，使混合物慢慢溫熱至25℃。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，並傾倒在冰上。將混合物以二氯甲烷(3x50毫升)萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。然後使粗製混合物自二氯甲烷/己烷再結晶，而得8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(0.2克)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.12 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H).
1794c)按照類似實例1791b之程序，使8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮轉化成8-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.0 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H); MS (m/e)177 (M+1).
1794d)按照類似實例1742a之程序，使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺與8-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七 圜烯-3-酮轉化，而得2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.54 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.95 (d, 3H), 2.86 (t, 2H); MS (m/e): 437.3 (M+1).
實例1795. 3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1795a)按照類似實例1741e之程序，使3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺與8-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮轉化成3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.78 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.87 (br, 1H), 6.3 (br, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.05 (d, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.18 (s, 3H); MS (m/e): 457.3 (M+1).
實例1796. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
按照類似實例1742a之程序，使3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺與8-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮轉化成3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.84 (t, 2H); MS (m/e): 471.2 (M+1).
實例1797. 3-外向-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基]胺基雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-外向-羧醯胺
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與3-外向-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)胺基雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-外向-羧醯胺轉化成3-外向-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基]胺基雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-外向-羧醯胺：1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.37 (s, 1H), 8.1-7.8 (m, 5H), 7.46 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.47 (d, 2H), 4.27 (br, 2H), 4.24 (br, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.6 (br, 1H), 2.23 (d, 1H), 1.53 (d, 1H); MS (m/e)439 (M+1).
實例1798. 2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺與2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1798a)於25℃下，將氫化鈉(150毫克，6.3毫莫耳)添加至1,2,4,5-四氫-苯并[c]-氮七圜烯-3-酮(1克，6毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內。將此懸浮液攪拌10分鐘，並以碘化甲烷(1克，7毫莫耳)處理。將混合物再攪拌4小時，然後於醋酸乙酯(100毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。以鹽水(30毫 升)洗滌一次，以無水硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發溶劑，獲得2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(1克，5.7毫莫耳，95%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (t, 2H).
1798b)按照類似實例1794b之程序，使2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮轉化成2-甲基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.13 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (t, 2H).
1798c)按照類似實例1791b之程序，使2-甲基-8-硝基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮轉化成8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 3.31 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (t, 2H); MS (m/e)191 (M+1).
1798d)按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.42 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.42-7.29 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.94 (s, 3H); MS (m/e)451 (M+1))，與2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(HCl鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.39 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H); MS (m/e)449 (M+1))之混合物。
實例1799. 3-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1742a之程序，使3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺與8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮轉化成3-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.06 (q, 1H), 4.3 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.93 (d, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.1 (s, 3H); MS (m/e): 471.3 (M+1).
實例1800. 2-{[5-氟基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與2-[(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-甲基-胺基]-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-{[5-氟基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.73 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.74 (s, 3H);19 F NMR (282 MHz, CD3 OD)δ-158.9; MS (m/e)449 (M+1).
實例1801. 2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.12 (s, 1H), 7.38 (bs, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 4.38 (bs, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS (m/e)479 (M+1).
實例1802. 8-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-胺轉化成8-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 10.87 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.01 (t, 2H); MS (m/e)474 (M+1).
實例1803. 8-[5-氯基-4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮 七圜烯-3-酮
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基)-胺轉化成8-[5-氯基-4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.22 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20-7.04 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.00 (t, 2H); MS (m/e)474 (M+1).
實例1804. 8-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮
按照類似實例1741e之程序，使(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺與8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮轉化成8-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.5 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (t, 2H); MS (m/e): 460.4 (M+1).
實例1805. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺轉化成3-氯基-2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺 基]-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.25 (bq, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.92 (d, 3H); MS (m/e)485 (M+1).
實例1806. 3-氟基-2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與3-氟基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺轉化成3-氟基-2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.20 (bq, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.87 (t, 2H); MS (m/e)469 (M+1).
實例1807. 2,5-二氯-4-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與2,5-二氯-4-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-3-羧酸甲基醯胺轉化成2,5-二氯-4-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.21 (bq, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.00 (d, 3H); MS (m/e)525, 527 (M+1).
實例1808. 8-[5-氯基-4-(2-甲胺基甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮
按照類似實例1741e之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-甲胺基甲基-苯基)-胺(TFA鹽)轉化成8-[5-氯基-4-(2-甲胺基甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮,HCl鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.18 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.65 (s, 3H); MS (m/e)437 (M+1).
實例1809. 2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.82 (bs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.23 (dd, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (m, 5H); MS (m/e)469 (M+1).
實例1810. {2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-2-甲基-1,2,4,5-四氫- 苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與[2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-苯氧基]-乙腈轉化成{2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.21 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.04 (t, 2H); MS (m/e)449 (M+1).
實例1811. 2-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
按照類似實例1794b之程序，使1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮轉化成8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮，按照類似實例1794c之程序，使其轉化成8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮。按照類似實例1742a之程序，使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺與8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮轉化成2-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d)一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.63 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.41 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.06 (s, 3H); MS (m/e): 437.3 (M+1).
實例1812. 3-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1742a之程序，使3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺與8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮轉化成3-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.15 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.2 (s, 3H); MS (m/e): 457.3 (M+1).
實例1813. 7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例1742a之程序，使7-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺轉化成7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 10.32 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59-7.30 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.83 (bt, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.20 (t, 2H); MS (m/e)446 (M+1).
實例1814. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1742a之程序，使7-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz,在CDCl3 中之5% CD3 OD)δ 8.00 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 3.58 (bs, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (m/e)465 (M+1).
實例1815. 2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一 氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
1815a)於-75℃下，將氯化氯乙醯(11.3克，8.1毫升，0.1莫耳)慢慢添加至甲基-苯乙基-胺(13.5克，0.1莫耳)、三乙胺(15毫升)在二氯甲烷(50毫升)中之懸浮液內。使此懸浮液溫熱至25℃，歷經3小時過程，並藉過濾移除鹽。將有機相以HCl溶液(1N，200毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥。在真空中蒸發溶劑，而得2-氯-N-甲基-N-苯乙基-乙醯胺(20克，95%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (m, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.8 (m, 2H).
1815b)於140℃下，將2-氯-N-甲基-N-苯乙基-乙醯胺(20克，94毫莫耳)與三氯化鋁(18.9克，142毫莫耳，1.5當量)加熱8小時。使混合物冷卻至環境溫度，並傾倒於冰上。將混合物以二氯甲烷(3x200毫升)萃取，並以硫酸鈉脫水乾燥。蒸發溶劑，而得3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮(18.2克，100%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.1 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.03 (s, 3H).
1815c)按照類似實例1794b之程序，使3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮轉化成3-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.9 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.03 (s, 3H).
1815d)按照類似實例1791b之程序，使3-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮轉化成8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d)一氮七圜烯-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.3 (m, 3H), 4.0 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.98 (s, 3H); MS (m/e)191 (M+1).
1815e)按照類似實例1741e之程序，使2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺與8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮轉化成2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.44 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.13 (br, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.95 (d, 3H), 2.90 (s, 3H); MS (m/e): 451.3 (M+1).
實例1816. 3-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺與8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮以78%產率轉化成3-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.76 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.34 (br, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.9 (d, 3H), 2.07 (s, 3H); MS (m/e): 471.3 (M+1).
實例1817. 3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使3-氯基-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺與8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮轉化成3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.15 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88 (d, 3H); MS (m/e): 485.3 (M+1).
實例1818. 2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.62 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (bd, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.89 (bd, 1H), 3.58 (bs, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (d, 3H), 2.92 (bd, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); MS (m/e)464 (M+1).
實例1819. 8-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-(2-吡唑-1-基-苯基)-胺轉化成8-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基 胺基]-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 10.30 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.13 (s, 3H); MS (m/e)446 (M+1).
實例1820. 3-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺
1820a)按照類似實例1750a之程序，使3-胺基-吡啶-2-羧酸轉化成3-胺基-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，按照類似實例1751b之程序，使其轉化成3-(2,5)-二氯-嘧啶-4-基胺基)-嘧啶-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.4 (d, 1H), 8.6 (bs, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 3.1 (d, 3H).
1820b)按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-吡啶-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[5-氯-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.58 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.94 (s, 3H); MS (m/e)452 (M+1).
實例1821. 5-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使5-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺與8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮轉化成5-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (br, 2H), 6.9 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 2.86 (d, 3H); MS (m/e): 455.4 (M+1).
實例1822. (R)-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與(R)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-丁醯胺轉化成(R)-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.03 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.10-3.59 (m, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.97 (d, 3H); MS (m/e)417 (M+1).
實例1823. (S)-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺
按照類似實例1742a之程序，使8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與(S)-2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-甲基-丁醯胺轉化成(S)-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 3.89 (dd, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 1.00 (d, 3H); MS (m/e)417 (M+1).
實例1824. 2-{[5-氟基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基)-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮與2-[(2-氯基-5-氟-嘧啶-4-基)-甲基-胺基]-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-{[5-氟基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.73 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.73 (s, 3H);19 F NMR (282 MHz, CD3 OD)δ-159.0; MS (m/e)449 (M+1).
實例1825. 8-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮
按照類似實例1741e之程序，使(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基]-胺與8-胺基-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮轉化成8-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.48 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.02 (s, 3H); MS (m/e): 460.4 (M+1).
實例1826. 2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺
1826a)在-30℃下，於100毫升HNO3 (90%)中，慢慢添加12克1,1-二甲基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(參考：J. Am. Chem. Soc. (1993), 115, 10628)。將混合物攪拌10分鐘，並慢慢傾倒至含有120克KOH之600毫升冰水上(按需要添加更多冰，以保持混合物冷卻)。將混合物以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。藉由重複矽膠管柱，使用己烷中之20%醋酸乙酯，分離異構物，接著以乙醚研製，提供3.8克較高Rf之1,1-二甲基-6-硝基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.1 (dd, 1H, C7-H), 8.0 (d, 1H, C5-H), 7.5 (d, 1H, C8-H), 3.2 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.5 (s, 6H)，與5.1克較低Rf之1,1-二甲基-7-硝基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.2 (d, 1H, C8-H), 8.0 (dd, 1H, C6-H), 7.3 (d, 1H, C5-H), 3.2 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.5 (s, 6H).
1826b)使1,1-二甲基-6-硝基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(3.26克)在甲烷磺酸(30毫升)中之溶液冷卻至0℃，並以1.3克疊氮化鈉分次處理。於0℃下攪拌3小時後，使混合物在0℃下藉由傾倒至過量之飽和碳酸氫鈉上而被中和。將混合物以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。管柱層析(20% EtOAc/己烷)提供3-(5-硝基2-(丙-1-烯-2-基)苯基)丙腈與1,1-二甲基-7-硝基-4,5-二氫苯并[c]氧七圜烯-3(1H)-酮之 混合物。使內醯胺1,1-二甲基-7-硝基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(1.75克)以二氯甲烷中之5%甲醇溶離：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.0 (dd, 1H, C8-H), 8.0 (d, 1H, C6-H), 7.5 (d, 1H, C9-H), 3.2 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 1.7 (s, 6H).
1826c)將1,1-二甲基-7-硝基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(1.75克)在THF(175毫升)與MeOH(20毫升)中之溶液以Na2 S2 O4 (5克)與碳酸氫鈉(5克)在水(200毫升)中之溶液處理。於15分鐘後，添加250毫升EtOAc與250毫升飽和NaCl，並分離有機層。以EtOAc再一次萃取水層，並將合併之有機層以鹽水再一次洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮，提供400毫克7-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.1 (d, 1H, C9-H), 6.5 (dd, 1H, C8-H), 6.4 (d, 1H, C6-H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.6 (s, 6H).
1826d)將7-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(40毫克)、2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺(50毫克)及2滴在IPA中之4N HCl/二氧陸圜(3毫升)之混合物於120℃下微波加熱1.5小時。使混合物濃縮，而得粗製2-(2-(3-(3-胺基-3-酮基丙基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯基胺基)-5-氯基嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺。將粗製混合物在TFA中攪拌4小時，並濃縮。藉半預備之HPLC純化，提供2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺(45.7毫克)，為TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.3 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.65 (s, 1H,慢慢地交換之NH),7.4 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 3.0 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 1.8 (s, 6H).
實例1827. 2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺
按照類似實例1826d之程序，使7-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺轉化成2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺，TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.55 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.5-7.45 (m, 2H), 7.4 (td, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.0 (s, 6H).
實例1828. 3-氯基-2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺
按照類似實例1826d之程序，使7-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與3-氯基-2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺轉化成3-氯基-2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺,TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.3 (s, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (dd, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 1.8 (s, 6H).
實例1829. 3-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基噻 吩-2-羧醯胺
按照類似實例1826d之程序，使7-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與3-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N4-二甲基噻吩-2-羧醯胺轉化成3-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基噻吩-2-羧醯胺,TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.2 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.7 (s, 6H).
實例1830. 2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺
1830a)於80℃下，將2-胺基-N,3-二甲基苯甲醯胺(562毫克)與2,4,5-三氯嘧啶(1.3克)在N-甲基四氫吡咯酮(20毫升)中之溶液與碳酸鉀(2克)一起加熱16小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌三次，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮。管柱層析(在二氯甲烷中之20-30%醋酸乙酯)，接著以乙醚研製，提供200毫克2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.3 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 6.05 (m, 1H), 3.0 (d, 3H), 2.2 (s, 3H).
1830b)於120℃下，將7-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(46毫克)、2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺(42毫克)及樟腦磺酸(40微升之100毫克/毫升水溶液)在異丙醇(2毫升)中之懸浮液使用微波照射加熱4小時。蒸發溶劑，而得粗製2-(2-(3-(3-胺基-3-酮基丙基)-4-(丙 -1-烯-2-基)苯基胺基)-5-氯基嘧啶-4-基胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺。使粗製混合物溶於TFA中，並使其靜置4小時，然後濃縮。藉半預備之HPLC純化，提供2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N,3-二甲基苯甲醯胺，為TFA鹽。非鹽係藉由在具有300毫克MP-碳酸酯(Argonaut，2.91毫莫耳/克)之乙腈中攪拌該TFA鹽2天而獲得。藉過濾分離樹脂，然後以甲醇與二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，並將殘留物以乙醚研製，提供14毫克中性化合物：1 H NMR (300 MHz,具有5% CD3 OD之CDCl3 )δ 8.05 (s, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 2.9 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.8 (s, 6H).
實例1831. 2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺
1831a)按照類似實例1826b之程序，使1,1-二甲基-7-硝基-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(3.3克)轉化成1,1-二甲基-8-硝基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(1.0克)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.2 (d, 1H, C9-H), 8.0 (dd, 1H, C7-H), 7.3 (d, 1H, C6-H), 6.6 (br, 1H, NH), 3.2 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 1.8 (s, 6H).
1831b)將1,1-二甲基-8-硝基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(0.46克)在甲醇(50毫升)中之溶液以氬噴射，並添加10% Pd-C(46毫克)。將混合物於氫大氣下攪拌16小時，經過矽藻土過濾，並濃縮，定量地提供8-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.9 (d, 1H, C6-H), 6.6 (d, 1H, C9-H), 6.5 (dd, 1H, C7-H), 5.9 (br, 1H), 3.6 (br, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.6 (s, 6H).
1831c)將8-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮(32毫克)、2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺(50毫克)及樟腦磺酸(30微升之100毫克/毫升水溶液)在IPA(2毫升)中之混合物於120℃下微波加熱3小時。使混合物濃縮，並藉半預備之HPLC純化，提供2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺，為TFA鹽。非鹽係藉由在具有200毫克MP-碳酸酯(Argonaut，3.17毫莫耳/克)之乙腈中攪拌該TFA鹽16小時而獲得。藉過濾分離樹脂，然後以甲醇與二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，提供25.9毫克中性化合物：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.8 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.2 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.9 (d, 3H), 2.6 (m, 2H), 1.6 (s, 6H).
實例1832. 3-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺
按照類似實例1831c之程序，使8-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與3-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺轉化成3-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)雙環并[2.2.1)庚-5-烯-2-羧醯胺：1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,部份光譜)δ 9.6 (br, 1H), 8.6 (br, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.9 (s, 1H), 2.8 (s, 2H), 2.0 (d, 1H), 1.6 (s, 6H), 1.4 (d, 1H).
實例1833. 2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺
按照類似實例1831c之程序，使8-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺轉化成2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,部份光譜，能譜，波譜，(效用)範圍)δ 9.6 (s, 1H), 8.8-9.0 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (d, 3H), 1.7 (s, 6H).
實例1834. 3-氯基-2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺
按照類似實例1831c之程序，使8-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與3-氯基-2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺轉化成3-氯基-2-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺，而不會中和成非鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.3 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 1.8 (s, 6H).
實例1835. 3-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N4-二甲基噻吩-2-羧醯胺
按照類似實例1831c之程序，使8-胺基-1,1-二甲基-1,2,4,5-四氫苯并[c]一氮七圜烯-3-酮與3-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N4-二甲基噻吩-2-羧醯胺轉化成3-(5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基)-N4-二甲基噻吩-2-羧醯胺，而不會中和成非鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.3 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (s, 6H).
實例1836. 2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1836a)將8-胺基-苯并一氮七圜烯-2-酮(5.0克，28.4毫莫耳)與三乙胺(3.4克，34.1毫莫耳，1.2當量)在無水DMF(500毫升)中之溶液以二碳酸二-第三-丁酯(7.5克，34毫莫耳，1.2當量)處理。將混合物在50℃下攪拌24小時，並濃縮。使殘留物溶於DCM(300毫升)中，並以水洗滌3次。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並蒸發溶劑。使殘留物自DCM/己烷再結晶，而得(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯(5.0克，18.1毫莫耳，64%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.4 (br, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.5 (br, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
1836b)將(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)- 胺甲基酸第三-丁酯(5.0克，18.1毫莫耳)在THF(400毫升)中之溶液以Lawesson氏試劑(7.5克，18.5毫莫耳)處理。於攪拌12小時後，移除沉澱物，並濃縮濾液。使殘留物藉矽膠層析，以DCM純化，而得(2-硫酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯(5.0克，17.1毫莫耳，94%)：MS (m/e)293 (M+1).
1836c)將(2-硫酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯(5.0克，17.1毫莫耳)與碳酸鉀(4.7克，34.0毫莫耳)在丙酮(400毫升)中之溶液以碘甲烷(2.5毫升，5.7克，40.0毫莫耳)處理。將混合物攪拌12小時，並濃縮。使殘留物於水(100毫升)與DCM(200毫升)之間作分液處理。將水相以DCM再一次萃取，並使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，且濃縮。使殘留物藉矽膠層析，以DCM/MeOH (9:1)純化，而得(2-甲硫基-4,5-二氫-3H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯(2.2克，7.2毫莫耳，42%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.1 (m, 3H), 2.92 (t, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.4 (q, 2H), 2.32 (q, 2H), 1.6 (s, 9H); MS (m/e)307 (M+1).
1836d)將(2-甲硫基-4,5-二氫-3H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯(2.2克，7.2毫莫耳)與2,2-二甲氧基乙胺(1.0克，9.5毫莫耳)在乙醇(200毫升)中之溶液，於油浴中，在100℃下加熱14小時。使混合物濃縮，並藉矽膠層析，以DCM/MeOH (9:1)純化，而得[2-(2,2-二甲氧基-乙胺基)-4,5-二氫-3H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-胺甲基酸第三-丁酯(1.6克，4.4毫莫耳，61%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.1 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.2 (br, 4H), 1.61 (s, 9H); MS (m/e)364 (M+1).
1836e)將[2-(2,2-二甲氧基-乙胺基)-4,5-二氫-3H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-胺甲基酸第三-丁酯(1.6克，4.4毫莫耳)在2:1甲醇/濃HCl(150毫升)中之混合物於90℃下加熱15小時。蒸發溶劑，而得固體，將其以乙醚研製，並乾燥，而得5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺，為HCl鹽(703毫克，3.5毫莫耳，80%)：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.98 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.48(五重峰,2H)；MS (m/e)200 (M+1).
1836f)按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.59 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.27(五重峰,2H)；MS (m/e)460 (M+1).
實例1837. 2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.04 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.16 (五重峰,2H)；19 F NMR (282 MHz, CD3 OD)δ-116.8; MS (m/e)478 (M+1).
實例1838. 3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.05 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.18(五重峰,2H),2.09 (s, 3H); MS (m/e)480 (M+1).
實例1839. 2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.09 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.1 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.18(五重峰,2H)；MS (m/e)494 (M+1).
實例1840. 3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
100a)按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺.HCl鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.51 (d, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50(五重峰,2H)；MS (m/e)466 (M+1).
實例1841. 2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.25(五重峰,2H)；19 F NMR (282 MHz, CD3 OD)δ-121.1; MS (m/e)478 (M+1).
實例1842. 5-氯-N*2*-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基)-N*4*-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺
按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-胺轉化成5-氯-N*2*-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基)-N*4*-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.19 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.38(五重峰,2H),1.19 (d, 6H);19 F NMR (282 MHz, CD3 OD)δ-77.4,-114.8 (d); MS (m/e)527 (M+1).
實例1843. 2-[5-氯基-2-(1-甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1843a)將2,2-二甲氧基-丙醯胺(5克，37.5毫莫耳)與硼烷-硫化二甲烷(70毫莫耳)在THF(200毫升)中之溶液於90℃下加熱8小時。在0℃下，以甲醇(50毫升)小心地使混合物淬滅，然後濃縮。使混合物與醚/水在分液漏斗中振盪，並分離有機層。將有機相以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮，而得2,2-二甲氧基-丙胺(5克)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 3.6 (t, 2H), 3.4 (s, 6H), 3.2 (d, 2H), 1.4 (s, 3H).
1843b)按照類似實例1836d之程序，使(2-甲硫基-4,5-二氫-3H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-胺甲基酸第三-丁酯與2,2-二甲氧基-丙胺為轉化成[2-(2,2-二甲氧基-丙胺基)-4,5-二氫-3H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-胺甲基酸第三-7酯：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.97 (s, 1H), 7.2 (br, 2H), 4.1 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.3 (s, 6H), 2.6 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 1.7 (s, 3H), 1.5 (s, 9H). MS (m/e)378 (M+1).
1843c)按照類似實例1836e之程序，使[2-(2,2-二甲氧基-丙胺基)-4,5-二氫-3H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-胺甲基酸第三-丁酯轉化成1-甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺.HCl鹽：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.8 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.2 (br, 1H), 2.9 (br, 1H), 2.8 (br, 1H), 2.7 (br, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.4 (br, 3H); MS (m/e)214 (M+1).
1843d)按照類似實例1741e之程序，使1-甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(1-甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.08 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.6-2.1 (m, 6H), 2.08 (s, 3H);19 F NMR (282 MHz, CD3 OD)δ-116.9; MS (m/e)492 (M+1).
實例1844. 2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1844a)按照類似實例1794b之程序，使2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮轉化成8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.58 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.2 (q, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.17(五重峰,2H).
1844b)按照類似實例1836b之程序，使8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-酮轉化成8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-硫酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.76 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.28 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.21(五重峰,2H)；MS (m/e)223 (M+1).
1844c)於5℃下，將8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-1-硫酮(2克，9毫莫耳)與2,2-二甲氧基-乙胺(4.7克，45毫莫耳，5.0當量)在THF(100毫升)中之溶液以Hg(OAc)2 (4.3克，13.5毫莫耳，1.5當量)處理。使混合物溫熱至25℃，並攪拌2小時，接著濃縮。使殘留物溶於甲苯/水(11:1，150毫升)中， 並以對-甲苯磺酸(0.76克，4毫莫耳)處理。然後將此混合物於65℃下加熱24小時，並接著在真空下濃縮。使所形成之殘留物溶於甲醇/HCl溶液(2:1，100毫升)中，並在90℃下加熱12小時。溶劑蒸發，並以矽膠層析純化(DCM/MeOH (9:1))，獲得9-硝基-5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁(300毫克，1.3毫莫耳，15%)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.50 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.42 (五重峰,2H)；MS (m/e)230 (M+1).
1844d)按照類似實例1791b之程序，使9-硝基-5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁轉化成5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.35(五重峰,2H)；MS (m/e)200 (M+1).
1844e)按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 3.93 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.28(五重峰,2H)；MS (m/e)478 (M+1).
實例1845. 2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氯-N-甲基-苯甲醯 胺轉化成2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.46 (五重峰,2H)；MS (m/e)494 (M+1).
實例1846. 3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.19 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.48(五重峰,2H),2.02 (s, 3H); MS (m/e)480 (M+1).
實例1847. 2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.43 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.03 (td, 1H), 4.26 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.52(五重峰,2H)；19 F NMR (282 MHz, CD3 OD)δ-77.9,-119.1; MS (m/e)478 (M+1).
實例1848. 2-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1848a)將2-溴基-5-硝基苯胺(10克，46毫莫耳)在DMF(100毫升)與吡啶(40毫升，490毫莫耳)中之溶液以氰化銅(I)(11.5克，128毫莫耳)處理。將混合物於160℃下，在回流冷凝管下加熱2天。於混合物已冷卻至室溫後，使其經過矽藻土過濾，並以醋酸乙酯洗滌。濃縮，並使用二氯甲烷矽膠層析，獲得5.57克2-胺基-4-硝基-苯甲腈(74%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.72 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 4.9 (br, 2H); MS (m/e): 164.1 (M+1).
1848b)於室溫下，將硼烷-硫化二甲烷(40毫升，80毫莫耳)逐滴添加至2-胺基-4-硝基-苯甲腈(2.27克，14毫莫耳)在無水THF(50毫升)中之正在攪拌溶液內。將混合物在相同溫度下攪拌3小時，然後以1N HCl水溶液小心地使反應淬滅。使混合物以4N氫氧化鈉呈鹼性(pH>11)，並以二氯甲烷萃取。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮，提供1.75克2-胺基甲基-5-硝基-苯胺(75%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.6 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.1 (br, 2H), 4.1 (s, 3H); MS (m/e): 168.1 (M+1).
1848c)於2-胺基甲基-5-硝基-苯胺(2.84克，17毫莫耳)在無水THE(150毫升)與三乙胺(12毫升，85毫莫耳)中之溶液內，添加溴基醋酸第三-丁酯(5毫升，34毫莫耳)。將混合物溶液於室溫下攪拌16小時，並濃縮。所形成之殘留物於矽膠上以二氯甲烷與甲醇(50:1)之層析，獲得2.15克(2-胺基-4- 硝基-苄胺基)-醋酸第三-丁酯(45%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.58 (dd, 1H), 7.55 (5, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.2 (br, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.58 (s, 9H); MS (m/e): 282.3 (M+1).
1848d)將(2-胺基-4-硝基-苄胺基)-醋酸第三-丁酯(234毫克，0.8毫莫耳)在醋酸(20毫升)中之溶液於120℃下攪拌16小時。使混合物濃縮，並於矽膠上以二氯甲烷與甲醇(30:1)層析，而得115毫克4-乙醯基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(55%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.9 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.3 (s, 1H), 2.05 (s, 3H); MS (m/e): 250.2 (M+1).
1848e)按照類似實例1791b之程序，使4-乙醯基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮轉化成4-乙醯基-8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.18 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.6 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.3 (s, 3H); MS (m/e): 220.3 (M+1).
1848f)按照類似實例1741e之程序，使4-乙醯基-8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺轉化成2-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e[1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.0 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.9 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); MS (m/e): 498.2 (M+1).
實例1849. 3-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧 酸甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使4-乙醯基-8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, DMSO)δ 11.67 (s, 1H), 10.15 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.2 (s, 1H), 2.78 (d, 2H), 2.05 (d, 3H); MS (m/e): 486.2 (M+1).
實例1850. 3-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使4-乙醯基-8-胺基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.15 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.6 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.0 (d, 3H), 2.22 (dd, 3H), 2.16 (s, 3H); MS (m/e): 500.2 (M+1).
實例1851. 2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1851a)將4-乙醯基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七 圜-2-酮(0.6克，2.4毫莫耳)、碳酸鉀(1.0克，7.2毫莫耳)及碘化乙烷(0.58毫升，7.2毫莫耳)在15毫升DMF中之混合物於60℃下攪拌4小時。濃縮，並於矽膠上以二氯甲烷與甲醇(30:1)層析，獲得0.55克4-乙醯基-1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(83%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.24 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (t, 3H); MS (m/e): 278.2 (M+1).
1851b)按照類似實例1791b之程序，使4-乙醯基-1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮轉化成4-乙醯基-8-胺基-1-乙基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.2 (dd, 1H), 6.73 (br, 2H), 4.5 (ss, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.0 (br, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.28 (t, 3H); MS (m/e): 248.1 (M+1).
1851c)按照類似實例1741e之程序，使4-乙醯基-1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺轉化成2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.6 (ss, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 6.23 (br, 1H), 4.4 (ss, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (br, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.15 (ss, 3H), 1.22 (t, 3H); MS (m/e): 526.2 (M+1).
實例1852. 3-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸-甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使4-乙醯基-1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[2-(4-乙醯基2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.18 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (br, 2H),3.05 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.15 (t, 3H); MS (m/e): 528.2 (M+1).
實例1853. 3-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使4-乙醯基-1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, DMSO)δ 11.7 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.82 (q, 2H), 2.78 (d, 3H), 3.0 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 1.1 (t, 3H); MS (m/e): 514.3 (M+1).
實例1854. 2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使4-乙醯基-1-乙基-8-硝基 -1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-氯-N-甲基苯甲醯胺轉化成2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.4 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.32 (br, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.9 (br, 2H), 2.95 (d, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.18 (t, 3H); MS (m/e): 542.3 (M+1).
實例1855. 2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使4-乙醯基-1-乙基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺轉化成2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.3 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (t, 1H), 6.5 (br, 1H), 4.5s (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.92 (q, 2H), 3.12 (d, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.2 (t, 3H); MS (m/e): 508.4 (M+1).
實例1856. 3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1856a)將3-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(157毫克，0.3毫莫耳)在12毫升40%甲胺/水與3毫 升2M甲胺/THF)中之溶液，於密封管中，在120℃下加熱16小時。濃殘留物於TLC板上以二氯甲烷與甲醇(100:9)之層析，獲得43毫克3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(29%)：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.42 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.9 (s, 3H), 1.18 (t, 3H); MS (m/e): 472.1 (M+1).
1856b)於0℃下，將乙醛(20毫克，0.45毫莫耳)添加至3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(42.5毫克，0.09毫莫耳)在THF: DCE (1:2)中之溶液內。於15分鐘後，添加100毫克三乙醯氧基硼氫化鈉，並將混合物在0℃下攪拌2小時，且於室溫下1小時。蒸發，並於預備之TLC上，以二氯甲烷與甲醇(100:7)層析，獲得31毫克3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(50%)：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.42 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.9 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (m, 6H); MS (m/e): 500.4 (M+1).
實例1857. 8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯
1857a)於0℃下，將氯甲酸苄酯(6.8毫升，48毫莫耳)慢慢添加至(2-胺基-4-硝基-苄胺基)-醋酸第三-丁酯(9.08克，32 毫莫耳)與三乙胺(13.5毫升，97毫莫耳)在無水二氯甲烷(300毫升)中之溶液內。將混合物攪拌2小時，並溫熱至室溫，歷經另外1小時。使混合物濃縮，並以己烷與醋酸乙酯層析，而得[(2-胺基-4-硝基-苄基)-苄氧羰基-胺基]-醋酸第三-丁酯(8.39克)，為黃色固體(62%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.58 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (br, 5H), 7.12 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); MS (m/e): 416.3 (M+1).
1857b)按照類似實例1848d之程序，使[(2-胺基-4-硝基-苄基)-苄氧羰基-胺基]-醋酸第三-丁酯轉化成8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.55 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.3 (s, 3H), 7.18 (br, 1H), 5.1 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.5 (s, 1H), 4.45 (s, 1H); MS (m/e): 342.5 (M+1).
1857c)按照類似實例1774c之程序，使8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯轉化成8-胺基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.9 (m, 2H), 7.3 (s, 3H), 7.22 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.4 (m, 4H), 1.55 (br, 2H); MS (m/e): 312.4 (M+1).
1857d)按照類似實例1741e之程序，使8-胺基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺(31.4毫克，0.1毫莫耳)轉化成8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.1 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (br, 10H), 7.3 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.5 (dd, 2H), 4.37 (dd, 2H), 2.95 (d, 3H), 2.92 (d, 3H); MS (m/e): 590.3 (M+1).
實例1858. 2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1858a)按照類似實例1741e之程序，使8-胺基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺轉化成8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 10.98 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.1 (m, 3H), 6.32 (br, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.5 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 3.0 (d, 3H); MS (m/e): 572.3 (M+1).
1858b)於0℃下，將碘基三甲基矽烷(12.3毫克，0.06毫莫耳)慢慢添加至8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯(25毫克，0.04毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內。使混合物溶液溫熱至室溫，並攪拌1小時。以數滴甲醇使混合物淬滅，攪拌10分鐘，並濃縮。將殘留物以1N HCl(0.5毫升)處理，然後以碳酸鉀使呈鹼性(pH 10)。將混合物以二氯甲烷與氯仿萃取，接著以硫酸鈉脫水乾燥。粗製固體以預備之TLC，使用二氯甲烷與甲醇(25:1)之層析，獲得6.3毫克2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(33%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.45 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.6 (q, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.92 (s, 3H); MS (m/e): 438.3 (M+1).
實例1859. 2-[2-(4-苄基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
副產物2-[2-(4-苄基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺係得自程序118b:1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.4 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (br, 2H), 7.3 (m, 8H), 7.05 (m, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.9 (d, 3H); MS (m/e): 528.2 (M+1).
實例1860. 2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1860a)將8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯(0.21克，0.36毫莫耳)在硫化甲烷(3.5毫升)與三氟醋酸(11毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時。濃縮，並於矽膠上以二氯甲烷與甲醇(20:1)層析，獲得0.11克2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(68%產率)：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.18 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.27 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.84 (d, 3H); MS (m/e): 456.4 (M+1).
1860b)將2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1.4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(99 毫克，0.22毫莫耳)、吡啶(33微升，0.44毫莫耳)及甲烷磺酸酐(38毫克，0.22毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液於70℃下攪拌16小時。濃縮，並於預備之TLC上以二氯甲烷與甲醇(25:1)層析，獲得16.7毫克2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(14%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.9 (s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.7 (s, 3H); MS (m/e): 534.2 (M+1).
實例1861. 2-{5-氯基-2-[2-酮基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
將2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(50毫克，0.11毫莫耳)、碳酸鉀(31毫克，0.22毫莫耳)及1-碘基-3,3,3-三氟丙烷(58毫克，0.25毫莫耳)之溶液，在115℃下，於丁醇(3毫升)中加熱24小時。於蒸發溶劑後，粗製固體於TLC板上以二氯甲烷與甲醇(25:1)層析，以14%產率獲得15.6毫克2-{5-氯基-2-[2-酮基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.82 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.07 (d, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.46 (m, 2H); MS (m/e): 552.2 (M+1).
實例1862. 2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺 基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1861a之程序，使2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺與DMF中之2-溴乙基甲基醚轉化成2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.08 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.85 (m, 5H); MS (m/e): 514.2 (M+1).
實例1863. 2-[5-氯基-2-(4-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1863a)按照類似實例1856b之程序，使2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(4-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.93 (s, 1H), 8.2 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.63 (br, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.03 (d, 3H), 2.8 (q, 2H), 1.24 (t, 3H); MS (m/e): 484.4 (M+1).
實例1864. 2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1862a之程序，使2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.1 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 6.42 (br, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.1 (d, 3H), 2.95 (m, 2H); MS (m/e): 496.4 (M+1).
實例1865. 3-[5-氯基-2-(4-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1865a)按照類似實例1741e之程序，使8-胺基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成8-[5-氯基-4-(4-甲基-2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯，按照類似實例1860a之程序，使其轉化成3-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4)二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.26 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS (m/e): 458.4 (M+1).
1865b)按照類似實例1856b之程序，使3-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(4-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氯-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基 胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.97 (br, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.28 (br, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.02 (d, 3H), 2.86 (q, 2H, 2.17 (s, 3H), 1.27 (t, 3H); MS (m/e): 486.4 (M+1).
實例1866. 3-{5-氯基-2-[2-酮基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1866a)將(2-胺基-4-硝基-苄胺基)-醋酸第三-丁酯(0.28克，1.0毫莫耳)之溶液在120℃下，於TFA(5毫升)中加熱16小時。濃縮，並於矽膠上以二氯甲烷與甲醇(20:1)層析，獲得0.3克[(2-胺基-4-硝基-苄基)-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-醋酸。按照類似實例1848d之程序，使[(2-胺基-4-硝基-苄基)-(2,2,2-三氟-乙醯基)-胺基]-醋酸轉化成8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.0 (m, 2H), 7.6 (dd, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.53 (s, 1H).
1866b)按照類似實例1791b之程序，使8-硝基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮轉化成8-胺基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.07 (m, 1H), 6.5 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.4 (m, 4H); MS (m/e): 274.2 (M+1).
1866c)按照類似實例1741e之程序，使8-胺基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(23.8毫克，0.09毫莫耳)與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲 基醯胺轉化成3-{5-氯基-2-[2-酮基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.1 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.7 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS (m/e): 554.1 (M+1).
實例1867. 2-[5-氯基-2-(4-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1867a)將(2-胺基-4-硝基-苄胺基)-醋酸第三-丁酯(0.33克，1.16毫莫耳)、碘甲烷(0.22毫升，3.5毫莫耳)及聚苯乙烯上之2-第三-丁基亞胺基-2-二乙基-胺基-1,3-二甲基-全氫-1,2,3-二氮磷烷(Fluka)(2.6克，5.8毫莫耳)在THF(15毫升)中之混合物於40℃下加熱6小時。過濾，蒸發濾液溶劑，並於預備之TLC上以二氯甲烷與甲醇(40:1)層析，以67%產率獲得0.23克[(2-胺基-4-硝基-苄基)-甲基-胺基]-醋酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.54 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.43 (br, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (m/e): 296.4 (M+1).
1867b)按照類似實例1858d之程序，使[(2-胺基-4-硝基-苄基)-甲基-胺基]-醋酸第三-丁酯轉化成4-甲基-8-硝基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.05 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.6 (s, 3H); MS (m/e): 222.2 (M+1).
1867c)按照類似實例1791b之程序，使4-甲基-8-硝基 -1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮轉化成8-胺基-4-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.13 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); MS (m/e): 192.1 (M+1).
1867d)將8-胺基-4-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-N-甲基苯甲醯胺(22毫克，0.08毫莫耳)及樟腦磺酸(17.4毫克，0.08毫莫耳)之混合物，於IPA(3毫升)中，在120℃下加熱16小時。於添加10滴4N HCl/二氧陸圜後，將混合物在120℃下再加熱2.5小時。濃縮，並於預備之TLC上以二氯甲烷與甲醇(100:8)層析，接著為半預備之HPLC，獲得5毫克2-[5-氯基-2-(4-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺(16%產率)：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.7 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); MS (m/e): 452.2 (M+1).
實例1868. 3-[5-氯基-2-(4-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
將8-胺基-4-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮(25毫克，0.13毫莫耳)、3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(49.6毫克，0.16毫莫耳)及樟腦磺酸(33毫克，0.13毫莫耳)之混合物，於IPA(3毫升)中，在120℃下加熱16小時。濃縮，並於預備之TLC上以二氯甲烷與甲醇 (100:8)層析，獲得2.1毫克3-[5-氯基-2-(4-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(3.4%):1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.1 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.2 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); MS (m/e): 472.2 (M+1).
實例1869. 8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯
將2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(68毫克，0.15毫莫耳)、吡啶(38微升，0.5毫莫耳)及焦碳酸二乙酯(22微升，0.15毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液於70℃下攪拌16小時。濃縮，並於預備之TLC上以二氯甲烷與甲醇(12.5:1)層析，獲得33毫克8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯(42%):1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.03 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.03 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.12 (m, 2H), 1.27 (t, 3H); MS (m/e): 528.4 (M+1).
實例1870. 2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1870a)按照類似實例1851a之程序，使8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯轉化成1-乙基 -8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.1 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.0 (m, 4H), 1.0 (t, 3H); MS (m/e): 370.4 (M+1).
1870b)按照類似實例1774c之程序，使1-乙基-8-硝基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯轉化成8-胺基-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.47 (m, 6H), 6.95 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.27 (t, 3H); MS (m/e): 340.6 (M+1).
1870c)按照類似實例1741e之程序，使8-胺基-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯與2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基苯甲醯胺轉化成8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯(64%):1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.4 (s, 1H), 8.03 (br, 2H), 7.52 (br, 1H), 7.3 (br, 10H),6.19 (br, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.9 (br, 2H), 3.78 (br, 2H), 2.95 (d, 3H), 1.05 (t, 3H); MS (m/e): 618.5 (M+1).
1870d)按照類似實例1860a之程序，使8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯轉化成2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.12 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.77 (q, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.1 (t, 3H); MS (m/e): 484.6 (M+1).
1870e)按照類似實例1856b之程序，使2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.1 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 3.75 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.1 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.07 (t, 3H); MS (m/e): 512.6 (M+1).
實例1871. 3-{5-氯基-2-[1-乙基-2-酮基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1862a之程序，使3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺與1-碘基-3,3,3-三氟丙烷轉化成3-{5-氯基-2-[1-乙基-2-酮基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 11.46 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.22 (br, 1H), 5.83 (br, 1H), 4.0 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.12 (d, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.27 (t, 3H); MS (m/e): 500.4 (M+1).
實例1872. 3-[5-氯基-2-(1-乙基-4-甲烷磺醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1860b之程序，使3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(1-乙基-4-甲烷磺醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, DMSO)δ 11.67 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.83 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (q, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.1 (t, 3H); MS (m/e): 550.2 (M+1).
實例1873. 2-{5-氯基-2-[1-乙基-4-(2-羥基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
將2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(90毫克，0.19毫莫耳)、碳酸鉀(77毫克，0.56毫莫耳)及2-溴基乙醇(47毫克，0.37毫莫耳)在乙醇(5毫升)中之混合物於75℃下加熱16小時。濃縮，並於預備之TLC上以二氯甲烷與甲醇(100:9)層析，獲得45毫克2-{5-氯基-2-[1-乙基-4-(2-羥基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺(46%):1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.1 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.72 (q, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.1 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 1.07 (t, 3H); MS (m/e)528.4 (M+1).
實例1874. 3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
1874a)按照類似實例1741e之程序，使8-胺基-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成8-[5-氯基-4-(4-甲基-2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基)-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.58 (br, 1H), 8.9 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.7 (br, 1H), 7.48 (br, 5H), 7.3 (br, 10H), 7.26 (br, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.02 (q, 1H), 5.28 (br, 2H), 4.58 (br, 2H), 4.1 (br, 2H), 3.82 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.15 (t, 3H); MS (m/e): 620.6 (M+1).
1874b)按照類似實例1860a之程序，使8-[5-氯基-4-(4-甲基-2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯轉化成3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺(92%):1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.84 (br, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.12 (t, 3H); MS (m/e): 486.4 (M+1).
1874c)按照類似實例1856b之程序，使3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.12 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.78 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.07 (t, 3H); MS (m/e): 514.5 (M+1).
實例1875. 8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯
按照類似實例1869a之程序，使2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸類乙酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.35 (br, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (q, 2H), 3.07 (d, 3H), 1.38 (br, 3H), 1.17 (t, 3H); MS (m/e): 556.4 (M+1).
實例1876. 8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯
1876a)按照類似實例1869a之程序，使8-胺基-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯之HCl鹽與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺轉化成8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.9 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.4 (m, 10H), 5.24 (br, 2H), 4.52 (br, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.03 (br, 2H), 3.88 (br, 2H), 1.16 (t, 3H); MS (m/e): 642.6 (M+1).
1876b)按照類似實例1860a之程序，使8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄酯轉化成2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.48 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.78 (br, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.12 (t, 3H); MS (m/e): 508.5 (M+1).
1876c)按照類似實例1869a之程序，使2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺轉化成8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.96 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.65 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.6 (br, 1H), 4.5 (br, 2H), 4.27 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 3.88 (q, 2H), 3.07 (d, 3H), 1.38 (br, 3H), 1.17 (t, 3H); MS (m/e): 580.4 (M+1).
實例1877. 2-[2-(1-乙醯基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1877a)將2-氟基-4-硝基-苯甲腈(16.6克，0.1莫耳)、甘胺酸甲酯(16克，0.125莫耳，1.25當量)及三乙胺(20克，0.2莫耳)在DMSO(250毫升)中之溶液於70℃下攪拌12小時。添加 水(2升)，並藉過濾收集固體沉澱物。以醚洗滌，並乾燥，而得(2-氰基-5-硝基-苯基胺基)-醋酸甲酯(23克，97.8毫莫耳，98%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.61 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.87 (s, 3H).
1877b)於50℃下，將(2-氰基-5-硝基-苯基胺基)-醋酸甲酯(0.5克，2.1毫莫耳)在氯化乙醯(100毫升)中，於催化用之DMAP存在下加熱3小時。將混合物傾倒於冰上，然後於醋酸乙酯(100毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。將有機層以1M NaOH(100毫升)洗滌一次，並以硫酸鈉脫水乾燥。濃縮，及矽膠純化(EtOAc/己烷9:1)，獲得[乙醯基-(2-氰基-5-硝基-苯基)-胺基]-醋酸甲酯(0.5克，1.8毫莫耳，86%)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.59 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 3.9 (b, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
1877c)按照類似實例1791b之程序，使[乙醯基-(2-氰基-5-硝基-苯基)-胺基]-醋酸甲酯轉化成[乙醯基-(5-胺基-2-氰基-苯基)-胺基]-醋酸甲酯：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.89 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
1877d)使[乙醯基-(5-胺基-2-氰基-苯基)-胺基]-醋酸甲酯(0.4克，1.6毫莫耳)、甲醇鈉(87毫克，1.6毫莫耳)及阮尼鎳(50毫克)之混合物在50 psi H2 大氣下振盪12小時。藉過濾移除觸媒，並濃縮濾液。矽膠層析(DCM/MeOH 9:1)，獲得1-乙醯基-8-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-3-酮(120毫克，0.55毫莫耳，34%)：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.12 (d, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 1.93 (s, 3H); MS (m/e)220 (M+1).
1877e)按照類似實例1741e之程序，使1-乙醯基-8-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-3-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[2-(1-乙醯基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.08 (s, 1H), 7.8 (br, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (d, 2H), 5.4 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 3.8 (br, 1H), 3.3 (br, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.77 (s, 3H);19 F NMR (282 MHz, CD3 OD)δ-117.5; MS (m/e)498 (M+1)；熔點179-185℃.
實例1878. 3-[2-(1-乙醯基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使1-乙醯基-8-胺基-1,2,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-3-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[2-(1-乙醯基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.46 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.8 (br, 1H), 3.3 (br, 1H), 2.77 (d, 3H), 1.83 (s, 3H); MS (m/e)486 (M+1).
實例1879. 2-[2-(1-乙醯基-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
1879a)將2-氟基-4-硝基苯甲腈(13.2克)、N-乙基乙二胺(16 毫升)及碳酸鉀(10克)在乙腈(250毫升)中之混合物激烈攪拌16小時，而造成橘色固體之形成。將混合物以水稀釋，並過濾。將沉澱物以水洗滌，並乾燥，提供2-(2-甲胺基-乙胺基)-4-硝基-苯甲腈(10克)：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 5.8 (br, 1H), 3.4 (q, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
1879b)使2-(2-甲胺基-乙胺基)-4-硝基-苯甲腈(1克)在二氯甲烷(100毫升)中之溶液冷卻至-78℃，並以己烷中之1M DIBAL-H(8.5毫升)處理。使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌16小時。將混合物以HOAc(2毫升)，接著以THF中之1M氰基硼氫化鈉(4毫升)處理。於1小時後，將混合物以水稀釋，並分離有機層。以二氯甲烷再一次萃取水相，並使合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，且濃縮。矽膠層析(1→2% MeOH/二氯甲烷)，提供4-乙基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜烯，將其於醋酸酐中，在100℃下加熱2小時，在濃縮及矽膠層析後，提供1-(4-乙基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-1-基)-乙酮(90毫克)。
1879c)按照類似實例1774c之程序，使1-(4-乙基-8-硝基-2,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-1-基)-乙酮轉化成1-(8-胺基-4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-1-基)-乙酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.18 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.33 (t, 3H); MS (m/e): 234.4 (M+1).
1879d)按照類似實例1741e之程序，使1-(8-胺基-4-乙基-2,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-1-基)-乙酮之HCl鹽轉化成 2-[2-(1-乙醯基-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.28 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.24 (t, 3H); MS (m/e): 512.6 (M+1).
實例1880. 2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺
1880a)按照類似實例1794a之程序，使6-硝基--4-酮轉化成7-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.08 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.6 (m, 2H), 3.7 (m, 2H).
1880b)按照類似實例1791b之程序，使7-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮(3.1克，15毫莫耳)轉化成7-胺基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.3 (m, 2H).
1880c)按照類似實例1741e之程序，使7-胺基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.42 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.41 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.92 (s, 3H); MS (m/e)439 (M+1).
實例1881. 2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲 醯胺
1881a)在0℃下，於4-甲基-3-硝基苯甲酸(10.2克，56.3毫莫耳)、DMAP(0.68克，5.56毫莫耳，0.1當量)及第三-丁醇(8.1毫升，84.69毫莫耳，1.5當量)在二氯甲烷(150毫升)中之正在攪拌溶液內，添加DIC(9.7毫升，61.6毫莫耳，1.1當量)。於5分鐘後，使反應物溫熱至室溫，並再攪拌5小時。過濾沉澱物，並以二氯甲烷洗滌，且使合併之有機層濃縮。使產物4-甲基-3-硝基-苯甲酸第三-丁酯藉矽膠層析純化，使用己烷作為溶離劑：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.51 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
1881b)將4-甲基-3-硝基-苯甲酸第三-丁酯(8.66克，36.5毫莫耳)在無水DMSO(135毫升)中之溶液以聚甲醛(1.32克，44.0毫莫耳，1.2當量)，接著以t-BuOK(0.32克，2.7毫莫耳，0.074當量)處理。將混合物於室溫下攪拌2.5小時，並以NH4 Cl水溶液(250毫升)使反應淬滅。以醋酸乙酯(3x50毫升)萃取混合物，並將合併之有機層以鹽水與水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。使用二氯甲烷中之醋酸乙酯(0→30%)矽膠層析，提供4-(2-羥基-乙基)-3-硝基-苯甲酸第三-丁酯(4.8克，白色固體)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.47 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.60 (s, 9H)，與4-(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-3-硝基-苯甲酸第三-丁酯(3.7克，白色固體)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.35 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.05 (t, 4H), 3.61 (q, 1H), 2.05 (t, 2H), 1.59 (s, 9H).
1881c)按照類似實例1741d之程序，使4-(2-羥基-乙基)-3- 硝基-苯甲酸第三-丁酯轉化成3-胺基-4-(2-羥基-乙基)-苯甲酸第三-丁酯：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.35 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.55 (s, 9H); MS (m/e)238 (M+1).
1881d)在0℃下，於3-胺基-4-(2-羥基-乙基)-苯甲酸第三-丁酯(2.1克，8.86毫莫耳)在THF(150毫升)與二氯甲烷(50毫升)中之正在攪拌溶液內，全部立即添加雙光氣(0.65毫升，5.38毫莫耳)。於1分鐘後，反應物轉變成乳白色，且變成透明。使反應物溫熱至室溫，並攪拌150分鐘。蒸發溶劑，提供6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-羧酸第三-丁酯：MS (m/e)264 (M+1).
1881e)將6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-羧酸第三-丁酯(1.1克，4.18毫莫耳)、碳酸鉀(2.5克，18.1毫莫耳，4.3當量)及碘化乙烷(1.67毫升，20.87毫莫耳，5當量)之混合物，於DMF(20毫升)中，在60℃下攪拌16小時。將反應物以水(50毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(3x20毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，並濃縮。矽膠層析(在己烷中之0→20%醋酸乙酯)，以定量產率提供5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-羧酸第三-丁酯，為淡色固體：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.81 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.23 (t, 3H).
1881f)將5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-羧酸第三-丁酯(0.91克，3.12毫莫耳)之溶液在TFA/DCM(1:1，3毫升)中攪拌16小時。使反應物濃縮，提供5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-羧酸(0.73克)。
1881g)於0℃下，將5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-羧酸(0.73克，3.1毫莫耳)與三乙胺(0.5毫升，3.6毫莫耳，1.15當量)在1:1甲苯/DCM(20毫升)中之混合物以疊氮化二苯基磷醯(0.68毫升，3.14毫莫耳)處理。使反應物溫熱至室溫，並攪拌2小時。使混合物在真空中濃縮，而未加熱，以移除二氯甲烷，然後添加第三-丁醇(30毫升)。使反應物回流3小時，並濃縮。矽膠層析(在己烷中之0→30%醋酸乙酯)，提供(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(0.73克)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.41 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.44 (t, 2H), 3.88 (q, 2H), 2.90 (t, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.21 (t, 3H).
1881h)按照類似實例1773c之程序，使(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯轉化成3-胺基-5-乙基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮，按照類似實例1741e之程序，使其偶合至2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺，提供2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺.HCl鹽：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD/D2 O)δ 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.03 (t, 3H); MS (m/e)467 (M+1).
實例1882. 2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺
按照類似實例1741e之程序，使3-胺基-5-乙基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺轉化成2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺.HCl鹽：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.24 (s, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.30 (dd, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.67 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.05 (t, 3H); MS (m/e)485 (M+1).
實例1883. 3-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺
按照類似實例1741e之程序，使3-胺基-5-乙基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮與3-(2,5-二氯-嘧啶-4-基胺基)-噻吩-2-羧酸甲基醯胺轉化成3-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-塞吩-2-羧酸甲基醯胺.TFA鹽：1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 11.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.80 (bq, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.12 (d, 3H), 3.06 (t, 2H), 1.26 (t, 3H); MS (m/e)473 (M+1).
應明瞭的是，本文中所述之實例與具體實施例係僅供說明目的用，而在對其明白之後，各種修正或改變將對熟諳此藝者由然心生，且欲被包含在本申請案及隨文所附請求項範圍之精神與條款內。所有於本文中引用之刊物、專利及專利申請案，均據此以其全文針對所有目的併於本文供參考。

Claims (22)

  1. 一種式I或II化合物， 或其藥學上可接受之鹽形式，其中R1 為氯基；R2 為選自C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、C3-10 -環烷基、3-15員雜環烷基及5-15員雜芳基之基團，其中R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自鹵素、-NO2 、-OR20 、=O、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)NR22 R23 、-NR20 R21 、C1-6 -烷基-(R25 )x 、C6-15 -芳基-(R25 )x 、5-15員雜芳基-(R25 )x 、C3-10 環烷基-(R25 )x 、3-15員雜環烷基-(R25 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R20 、-S(=O)2 NR22 R23 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R20 、-OC(=O)NR22 R23 、-NR20 C(=O)R21 、-NR20 C(=O)OR21 、-NR20 S(=O)2 R21 、-NR20 C(=O)NR22 R23 、-NR20 S(=O)2 NR22 R23 及-SCF3 ；R3 ,R4 及R5 係獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR30 、-C(=O)R30 、-C(=O)OR30 、-C(=O)NR32 R33 、-NR30 R31 、C1-6 -烷基-(R35 )x 、C6-15 -芳基-(R35 )x 、5-15員雜芳基-(R35 )x 、C3-10 環烷基-(R35 )x 、3-15員雜環烷基-(R35 )x 、擬鹵素、 -S(=O)n R30 、-S(=O)2 NR32 R33 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R30 、-OC(=O)NR32 R33 、-NR30 C(=O)R31 、-NR30 C(=O)OR31 、-NR30 S(=O)2 R31 、-NR30 C(=O)NR32 R33 、-NR30 S(=O)2 NR32 R33 及-SCF3 ；A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 各獨立為-CZ1 Z2 -、-(CZ1 Z2 )2 -、-C(=O)-、-NZ3 -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -或-O-，其附帶條件是，A1 ,A2 ,A3 ,A4 及A5 中至多一個為-(CZ1 Z2 )2 -，其中：(a)當Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，(b)任何Z1 ,Z2 及Z3 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR40 、-C(=O)R40 、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-NR40 R41 、C1-6 -烷基-(R45 )x 、C6-15 -芳基-(R45 )x 、5-15員雜芳基-(R45 )x 、C3-10 環烷基-(R45 )x 、3-15員雜環烷基-(R45 )x 、C2-6 -烯基-(R45 )x 、C2-6 -炔基-(R45 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R40 、-S(=O)2 NR42 R43 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R40 、-OC(=O)NR42 R43 、-NR40 C(=O)R41 、-NR40 C(=O)OR41 、-NR40 S(=O)2 R41 、-NR40 C(=O)NR42 R43 、-NR40 S(=O)2 NR42 R43 及-SCF3 ，及(c)Z1 ,Z2 及Z3 之任兩個可一起形成式-A6 -A7 -A8 -A9 -A10 -之基團，其中A6 ,A7 ,A8 ,A9 及A10 係獨立選自鍵結、-CZ4 Z5 -、-C(=O)-、-NZ6 -、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2 -或-O-，其中： (i)當Z1 ,Z2 ,Z3 ,Z4 ,Z5 及Z6 之任兩個係位在相鄰原子上時，其可形成原子間之鍵結，與(i)任何Z4 ,Z5 及Z6 可獨立選自H、鹵素、-NO2 、-OR50 、-C(=O)R50 、-C(=O)OR50 、-C(=O)NR52 R53 、-NR50 R51 、C1-6 -烷基-(R55 )x 、C6-15 -芳基-(R55 )x 、5-15員雜芳基-(R55 )x 、C3-10 環烷基-(R55 )x 、3-15員雜環烷基-(R55 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R50 、-S(=O)2 NR52 R53 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R50 、-OC(=O)NR52 R53 、-NR50 C(=O)R51 、-NR50 C(=O)OR51 、-NR50 S(=O)2 R51 、-NR50 C(=O)NR52 R53 、-NR50 S(=O)2 NR52 R53 及-SCF3 ；R25 ,R35 ,R45 及R55 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、=O、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-O-C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基-(R77 )x 、5-15員雜芳基-(R77 )x 、C3-10 環烷基-(R77 )x 、3-15員雜環烷基-(R77 )x 、擬鹵素、-S(=O)n R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-OP(=O)(OH)2 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 、-NR60 C(=O)NR62 R63 、-NR60 S(=O)2 NR62 R63 及-SCF3 ；R20 ,R21 ,R30 ,R31 ,R40 ,R41 ,R50 ,R51 ,R60 及R61 在每一存 在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、鹵素、氰基、苯基、5-10員雜芳基-(R79 )x 、3-10員雜環烷基、-N(R76 )2 、-C(=O)OR76 、-C(=O)N(R76 )2 、=O及-OR76 ；R22 ,R23 ,R32 ,R33 ,R42 ,R43 ,R52 ,R53 ,R62 及R63 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基，其中該C1-6 -烷基、C2-6 -炔基、C1-6 -鹵烷基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素、C3-10 環烷基、3-10員雜環烷基-(R87 )x 、-N(R86 )2 、氰基、C2-6 -炔基、=O及-OR86 ；或R22 與R23 ，R32 與R33 ，R42 與R43 ，R52 與R53 ，或R62 與R63 和彼等所連接之氮原子一起可形成3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基，其中該3-15員雜環烷基或5-15員雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 -烷基、鹵素及-OH；R76 與R86 在每一存在處係獨立選自H、C1-6 -烷基-(R78 )x 及-C(=O)-C1-6 -烷基；R77 與R87 在每一存在處係獨立選自C1-6 -烷基；R78 在每一存在處係獨立選自=O與苯基；R79 在每一存在處為=O；n在每一存在處係獨立選自0,1及2；且x在每一存在處係獨立選自0,1,2,3,4,5及6；其附帶條件是，化合物不為： 其中R=Cl；或 其中R=Cl。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其在ALK激酶檢測中具有IC50 <0.1μM。
  5. 如請求項1之化合物，其在c-Met激酶檢測中具有IC50 <0.1μM。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其包含式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項6之醫藥組合物，其包含式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
  9. 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療增生病症。
  10. 如請求項9之用途，其中化合物為式I化合物或其藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項9之用途，其中化合物為式II化合物或其藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物為選自由以下所組成之群之式I化合物：2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯 -7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺；{7-[5-氯基-4-(2-甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-醋酸甲酯；{7-[5-氯基-4-(2-甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-醋酸；2-(5-氯基-2-{1-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[(S)-(2,3,3a,4-四氫-1H,6H-5-氧-10b-氮-苯并[e]薁-8-基)胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(7,7a8,9,10,11-六氫-5H-6-氧-11a-氮-二苯并[a,c]環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲醯胺；2-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-四氫唑-2-醇； 2-[5-氯基-2-(1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；4-氯基-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-2-甲基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-異丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-胺基-3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6,8,9-四氫-7-氧-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4- 基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯；2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(12-丙-2-炔基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(12-環丙烷羰基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二 -2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯基-4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯；3-氯基-4-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-12-羧酸乙酯；N-(2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(12-異丙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-異丙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(12-第二-丁基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(12-第二-丁基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-氯基-12-異丙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-氯基-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5-氯基-12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺； N-{(1R,2R)-2-[2-(12-第二-丁基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[2-(12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-3-甲氧基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(+/-)-2-[5-氯基-2-(12-乙基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(+/-)-2-[5-氯基-2-(12-甲烷磺醯基-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺； 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺； 7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[6-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺 基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；7-[5-氯基-4-(5-氯基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺； 2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,3-二乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,3-二乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-丙-2-炔基-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺； (2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-一氮七圜烷-2-酮；2-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環-庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環-庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺 基]-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮；順式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]-一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-12-氧-10-氮-三環并[6.3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-溴-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5- 硝基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氰基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氟-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-溴基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-溴基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*,N*4*-雙-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-吡啶-2,4-二胺；順式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-丙醯胺；4-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-丁醯胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,6,8,9-四氫-苯并環庚烯-7-酮； 5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(7,7-二氟-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*4*-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-[2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(2-吡啶-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡啶-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,3]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯 -2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-6-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1R,2S)-1-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-氫茚-2-醇；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環 己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；N-(2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙基)-乙醯胺；N-(2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2- 基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙基)-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-乙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-氰基甲基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2-氟-乙基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(10-氰基甲基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2-甲氧基-乙基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三 -2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(10-丙-2-炔基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯磺醯胺；2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-{4-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-10-基}-2,2,2-三氟-乙酮；N-(2-{5-氯基-2-[10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[(1R,8S)-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三 環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[(1S,8R)-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-甲烷磺醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(10-乙醯基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(10-異丙基-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-{2-[3-溴基-10-(2,2,2-三氟-乙醯基)-10-氮-三環并[6.3.2.0*2,7*]十三-2,4,6-三烯-4-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-乙基}-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-乙基)-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7- 基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-乙基}-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1-甲基-乙基)-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-丙基}-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-丙基)-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1,1-二甲基-乙基}-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1,1-二甲基-乙基)-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-2-甲基-丙基)-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-甲基-丙基}-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5,N-二甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基-苯甲醯胺；3,5-二氯-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；反式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己醇；反式-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己醇；5-氯-N*2*-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯 -7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-甲烷磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(3-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-羧酸二甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(S)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2- 基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(R)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-異丙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-環丙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-異丙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基-苯甲醯胺；7-[4-(2-乙醯基-苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；反式-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-六氫吡啶-1-基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-5-嗎福啉-4-基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-溴基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；N-(反式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環戊基)-甲烷磺醯胺；順式-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環戊烷羧酸甲基醯胺； 順式-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺；N-{反式-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊基}-甲烷磺醯胺；順式-2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺；2-[5-溴基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲 烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮； (2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二乙胺基-乙基)-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺； N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(7-氯基-1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7- 基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(3-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-2,2,2-三氟-乙醯胺；3-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-1,1-二甲基-脲；2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-2,2,2-三氟-乙醯胺；N*4*-((1R,2R)-2-胺基-環己基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2,2,2-三氟-乙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺；乙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺；環丙烷磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺；丙烷-2-磺酸((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-醯胺；2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[12-(2-甲氧基-乙基)-12-氮-三環并[7.2.1.0(2,7)]十二-2(7),3,5-三烯-4-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲酸異丙酯；(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸乙酯；(2-內向,3-內向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七 圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(S)-3-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇；N-{2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；{8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸甲酯；醋酸2-{8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯；N-{2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；醋酸2-{8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-乙酯；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸二甲基醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-羥基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[4-(咪唑-1-羰基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸二甲基醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-1-甲基-4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(7-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯 基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(R)-3-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-1,1,1-三氟-丙-2-醇；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲基-7-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3,4-二氫-2H-苯并[b]1,4]二氧氮七圜烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(4-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-乙基-6,7,8,9-四氫-5-硫-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{2-[3-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5H-5λ*6*-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-{2-[5-氯基-2(5,5-二酮基-6,7,8,9-四氫-5H-5λ*6*-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-苯并[f]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{-5-氯基-2-[8-(2-羥基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮苯并-環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}環己基)-甲烷磺 醯胺；醋酸2-{2-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-8-基}-乙酯；醋酸2-{2-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7-二氫-9H-5-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-8-基}-乙酯；2-{5-氯基-2-[8-(羥基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯甲醯基環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸異丙基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸異丙基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙 基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸二甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-苯甲酸異丙酯；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；N*4*-[(2-外向-3-外向)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮； (2-外向-3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇； (2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸甲基醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-吡唑-1-基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；1-{4-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸；1-{4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-吡唑-1-基-苯基}-六氫吡啶-4-羧酸；2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-((S)-7-乙醯胺基-1-甲氧基-9-酮基-6,7,8,9-四氫 -5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-[1,4]二氧陸圜-2-基-甲酮；2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-([1,4]二氧陸圜-2-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d] 一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-(3-[1,4]二氧陸圜-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*4*-(2-乙基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺；(1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基-環己烷羧酸醯胺；1S,2R,3S,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；5-氯-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺； 5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯 -7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-異丙基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5- 烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-甲基-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯 胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(2,2,2-三氟-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四 氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；1-(2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-[(1R,2R)-2-(5-氯基-2-{1-甲氧基-7-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺 基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺；1-(2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇；2-{2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基}-乙醇；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1}庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基 胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；5-氯-N*4*(5-氯基-2-甲氧基-苯基-N*2*-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-嘧啶)-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*,N*4*-雙(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-嘧啶-2,4-二胺；8-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1,4-二乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮；2-{{7-[5-氯基-4-[1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(1,4-二乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺； 8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉--4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；{2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N(2)-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基)-N(4)-[8-(2-甲氧基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-硫-8-氮-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-({5-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-氟-苄基}-乙基-胺基)-乙醇；2-{7-[5-氯基-4-(3-{[乙基-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-4-氟苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮 七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；N,N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,4-二乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2,,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-([5-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-2-氟-苄基}-乙胺基)-乙醇；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環 并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-[(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3[5--氯基-2-(4-氰基甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-[4-環丙基甲基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環(2.2.1)庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-環丙基甲基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；8-(5-氯基-4-{3-[(2-羥基-乙胺基)-甲基]-4-甲氧基-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-4-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；6-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-{7-[5-氯基-4-(4-甲烷磺醯基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基 -1,2,4,5-四氫-苯并(d)一氮七圜烯-3-基}-NN-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺；5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲 氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；(2-外向,3-外向)-3-{2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-丙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-環丙基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-異丙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(5-氯基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氟基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(2-氧-5-氮-雙環并[2.2.1]庚-5-基)-苯 基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[4-(5-乙基-2,5-二氮-雙環并[2.2.1]庚-2-基)-2-甲氧基-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(3-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氟基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[3-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N-甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺；{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-醋酸異丙酯；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧 啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(3-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氟-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醯胺；2-{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基 胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺；{7-[5-氟基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-醋酸異丙酯；2-{7-[5-氯基-4-(2,4-二甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[7-(5-氯基-4-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基胺基-4-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲胺基-4-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺； 5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2,2-二氟-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-氟苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-氯基-2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺； 2-[7-(5-氯基-4-{2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-六氫吡-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(嗎福啉-4-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-六氫吡-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯基-2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯基-2-(5-氯基-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺； 2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-4-三氟甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-乙醯胺；2-(1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-乙醯胺；2-(1-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺； 2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-二甲胺基-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-5-嗎福啉-4-基-苯磺醯胺；5-氯-N(2)-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醇；2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-甲基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； 2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-[(1R,2R)-2-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-環己基]-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙腈；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9- 四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-一氮七圜烷-2-酮；(1S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯；(1S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸2-甲氧基-乙酯；1-{2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯磺醯基}-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[7-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫 -5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；1-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基)-六氫吡啶-3-醇；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(3-羥基-六氫吡啶-1-基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；1-{2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基}-六氫吡啶-3-醇；5-氯-N*2*-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚 烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{2-[3-(2-甲氧基乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-三氟甲基嘧啶-4-基胺基}-3,N-二甲基苯甲醯胺；N-甲基-2-[2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺；N(2)-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-5-三氟甲基嘧啶-2,4-二胺；3-氟基-2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；{3-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；{2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈； 4-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-正-丙基-苯甲醯胺；{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙腈；(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-乙腈；2-(7-甲氧基-8-{4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基}-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；7-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-{7-[5-氯基-4-(7-甲氧基-2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺； 7-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；7-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N(2)-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲酸異丙酯；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；7-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(7-{5-氯基-4-[7-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-3-酮基-2,3- 二氫-1H-異吲哚-4-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-3-苯并一氮七圜烯基-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N(2)-(1-甲氧基-6-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-(4-異丙基-六氫吡-1-基)-2-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-N(4)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N(2)-[1-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺； (1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇；(R)-1-(2-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(S)-1-(2-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-6-基胺基)-乙醇；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[6-(2-羥基-乙胺基)-1-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮； 5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(2-吡-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-嘧啶-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-嘧啶-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(2-噻唑-2-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-噻唑-2-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；7-(5-氯基-4-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*4*-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苯基}-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-唑-5-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮； 7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-唑-5-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；6-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-1H-嘧啶-2,4-二酮；7-{5-氯基-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺； 7-[5-氯基-4-(3-吡啶-3-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-唑-5-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-(7-{5-氮基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2,4-二 胺；7-[5-氯基-4-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*4*-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-4-[2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇；5-氯-N*4*-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-正-丙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-正-丙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-正-丙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-正-丙基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-正-丙基-苯甲 醯胺；正-丁基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺；正-丁基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲醯胺；正-丁基-2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺；正-丁基-2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯甲醯胺；正-丁基-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(7-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇；5-氯-N*2*-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-醇； 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-氰基-乙基)-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺； (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(3-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺； 5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七 圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；1-(2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并 環庚烯-2-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-(2-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇；1-(2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-(2-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基)-乙醇；2-{2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-7-基胺基}-乙醇；2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫 -5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-(2-羥基-乙胺基)-3-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；1-(2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1- 基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-甲氧基-7-(4-甲基-六氫吡-1-基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(3-二甲胺基-丙基)-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸異丙酯；2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向,3-外向)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(5-氯基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；1-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙酮；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(3-乙基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；1-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺； 3-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲氧基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲氧基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-乙氧基苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基 -1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(3-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-氰基甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲烷磺醯基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{7-[5-氯基-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(5-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1-四氫吡咯-1-基-乙酮；4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-四氫吡咯-1-基-乙酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-酮基-2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4- 基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；4-{5-氯基-2-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[4-甲氧基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-氰基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧 基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*4*-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[8-甲氧基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；4-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基 -N-甲基-苯甲醯胺；4-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲烷磺醯基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；4-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(3-嗎福啉-4-基-丙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[7-(5-氯基-4-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺磺醯基]-苯基胺基}-嘧啶-2-基胺基)-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七 圜烯-3-基]-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[4-二甲胺基-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-(8-甲氧基-3-唑-2-基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基)-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二 甲基-苯磺醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環丙烷羧酸甲基醯胺；1-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環丙烷羧酸氰基甲基-醯胺；1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環丙烷羧酸甲基醯胺；1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環丙烷羧酸氰基甲基-醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺； 2-{2-[3-(2-一氮四圜-1-基-2-酮基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸異丙酯；1-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環戊烷羧酸甲基醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-((S)-3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺；2-{2-[3-(2-胺基-2-甲基-丙醯基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(6-甲氧基-2-甲胺基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺； 2-{7-[5-氯基-4-(2-甲胺基-6-嗎福啉-4-基-吡啶-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(8-酮基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-{3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈；2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；{4-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-乙腈；{4-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-羥基-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；{3-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-乙腈； {2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；[C]{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；3-{2-[5-氯基-2-(1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈；3-{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-丙腈；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-4-硝基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-1,5-苯并二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-丙腈；3-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-丙腈；4-胺基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七 圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙腈；2-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙醯胺；(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-醋酸；8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；4-乙醯胺基-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈；{2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯氧基}-乙腈；(2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-甲基-苯氧基)-乙腈；8-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-(2-甲烷磺醯基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；7-[5-氯基-4-(2-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基 胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；7-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯甲醯胺；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮； 5-氯-N(4)-(2-氟基-6-甲烷磺醯基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；3-({2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈；3-({2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈；3-[(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟苯基)-甲基-胺基]-丙腈；3-({2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈；3-({2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟苯基}-甲基-胺基)-丙腈；2-[5-氯基-2-(4-酮基-4,5-二氫-6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6-氧-10b-氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6,6-二甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基甲氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺； 2-[2-(3-胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-[2-氟基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯基]-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；8-{4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基胺基]-5-氯-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；N(4)-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-氟苯基]-5-氯-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；8-[5-氯基-4-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-1-苯并一氮七圜烯基-2-酮；5-氯-N(4)-(2,4-二氟-6-嗎福啉-4-基-苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；3-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙胺基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；四氫吡咯-1-羧酸{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-醯胺；四氫吡咯-1-羧酸{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-醯胺； 2-{5-氯基-2-[(S)-5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[(R)-5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并一氮七圜烯基-3-基}-胺甲基酸甲酯；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-2-[4-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[2-(1-乙醯基-4-酮基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[b][1,5]二氮八圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；{5-氯基-4-[2-氟基-6-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯氧基]-嘧啶-2-基}-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并一氮七圜烯基-7-基]-胺；7-{5-氯基-4-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(8-甲氧基-1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8- 甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-{7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；(1R,2R,3S,4S)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1- 乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺；2-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一 氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；3-胺基-7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[2-(3-胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺；7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；3-胺基-7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((R)-1-乙基-6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-1-乙基-6-甲氧基-3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((R)-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-((S)-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；7-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-二甲胺基-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(R)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(S)-1-乙基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2-甲氧基-乙醯胺； (1S,2S,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(R)-3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(S)-3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-2-二甲胺基-乙醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(R)-3-(環丙烷羰基-胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[(S)-3-(環丙烷羰基-胺基)-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；環丙烷羧酸{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-3-基}-醯胺；2-{5-氯基-2-[3-((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺； 3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-二甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-甲基胺甲醯基甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{7-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-N-甲基-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N(4)-(2-氯苯基)-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N(4)-環己基-N(2)-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；反式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；相對-N-((1R,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；相對-N-((1S,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H- 苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；順式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；相對-N-((1R,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺；順式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺；反式-N-(4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺；相對-N-((1S,3R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-氰基甲基-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺； 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；5-氯-N(2)-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N(2)-[3-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸乙酯；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-異丁基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-二甲胺基-乙基)-苯 甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(4-二甲胺基-丁基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(3-二甲胺基-丙基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙基]-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸甲酯；3-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；2-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-二甲胺基-N-甲基-苯甲醯胺；5-溴基-2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；5-溴基-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七 圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-苯甲醯胺；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸乙酯；4-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4'-氰基-5-氟-聯苯基-3-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- 苯甲醯胺；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯；3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯；3-[5-氯基-4-(2-丙-2-炔基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸3-二甲胺基-丙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸甲酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯；3-{5-氯基-4-[2-氟基-6-甲基胺甲醯基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環 庚烯-9-羧酸甲酯；3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸異丙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸2-甲氧基-乙酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯；3-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯；3-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-噻吩-3-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7,8-二氫-6H-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-9-羧酸1-甲基-六氫吡啶-3-基酯；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮；2-[5-氯基-2-(4-乙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1-乙基-1,2,3,4-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-5-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；{8-[4-((1R,2S,3R,4S)-3-胺甲醯基-雙環并[2.2.1]庚-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯；{8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯；{8-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-醋酸2-甲氧基-乙酯；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{8-[5-氯基-4-((1R,2R)-2-甲烷磺醯基胺基-環己胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-7-甲氧基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-4-(2,2,2-三 氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,5,10b-三氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-溴基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-溴基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-溴基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-異丙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯甲醯胺； 3-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；4-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺；4-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺；4-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺；4-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯并[1,3]二氧伍圜烯-5-羧酸甲基醯胺；[2-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-苯氧基]-乙腈；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺； 2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；3-氯基-2-(5-氯基-2-{7-[4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-六氫吡啶-1-基]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(1-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(1-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-嗎福啉-4-基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；8-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；N-((順式)-2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環戊基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己烷羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮； 2-[5-溴基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-4-(2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲氧基-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；{3-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-溴基-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；{2-[5-氯基-2-(3-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-甲氧基-3-[4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮； {2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙腈；(2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-乙腈；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1-嗎福啉-4-基-乙酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醇；2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺 基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-嗎福啉-4-基-乙酮；5-氯-N*4*-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基)-N*2*-[8-甲氧基-3-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-(5-氯基-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-(5-氯基-2-{8-甲氧基-3-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-2-酮基-乙基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{7-[5-氯基-4-(4-二甲胺基-2-甲氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮；2-(7-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-1-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙酮；胺基-醋酸2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙酯；2-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-乙醇；(S)-2-胺基-3-甲基-丁酸2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯 基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙酯；磷酸單-(2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙基)酯；丙酸2-{7-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基}-乙酯；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯甲酸2-甲氧基-乙酯；1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-乙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并 [d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；1-(7-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-3-基)-丙-2-醇；(R)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((S)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(S)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((S)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(S)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((R)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(R)-1-(2-{5-氯基-2-[3-((R)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-((S)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-((R)-2-羥基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(R)-1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；(S)-1-(2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯磺醯基)-四氫吡咯-3-醇；2-{5-氯基-2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,5,5-三甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b] 一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-苯甲醯胺；{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；{2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯氧基)-乙腈；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-異丙基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-異丁基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-異丁基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-異丁基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[2-(1-乙醯基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；1-{8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-1-基}-乙酮；2-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[1-(2-甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)- 嘧啶-2,4-二胺；2-[2-(1-乙醯基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[2-(1-乙醯基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N- 丙-2-炔基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[5,5-二甲基-1-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{2-[1-(2-胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-(5-氯基-2-{1-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醯基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{2-[1-(2-胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-5-氯-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔 基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(四氫吡咯-1-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(3-羥基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-{5-氯基-2-[5,5-二甲基-1-(四氫吡咯-1-羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺； (1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(1-異丙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙醯基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(1-乙基-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[2-(3-乙醯胺基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一 氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-氰基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-[1-(2-二甲胺基-乙基)-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基]-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(3-乙醯胺基-1-乙基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[1-乙基-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-5,5-二甲基-2-酮基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；3-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-{8-[5-氯基-4-(2-二甲基胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-二甲基胺甲醯基甲基-7-甲氧基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-4-基}-N,N-二甲基-乙醯胺；N7.N-{(1R,2R)-2-[2-(4-乙醯基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二-一氮七圜烯-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷-磺醯胺；2-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯 磺醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；8-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；8-[5-氯基-4-(4-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-4-乙基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-乙基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環-[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-(1R,2R)-(2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-(1R,2R)-{2-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；(1S,2S,3R,4R)-3-[5-氯基-2-(4-環丙基甲基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺； 8-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-4-環丙基甲基-7-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜-2-酮；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；7-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；(1S,2S,3R,4R)-3-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-乙基-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[8-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-N-乙基-甲烷磺醯胺； N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-8-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,5,5-三甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-N-甲基-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺； 3-(2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-5-嗎福啉-4-基-苯氧基)-丙腈；3-{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-嗎福啉-4-基-苯氧基}-丙腈；2-[5-氯基-2-(9-乙基-2-氟基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；8-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；5-氟-N*4*-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(9-乙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；(1R,2S,3R,4S,5S,6R)-3-[5-氯基-2-(1-乙基-6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5,6-二羥基-雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸醯胺；2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[4-(2-烯丙氧基-4-二甲胺基-6-氟苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基 胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；N*4*-(2-烯丙氧基-4-二甲胺基-6-氟苯基)-5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-環丙基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-環丙基甲基-3-氟-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基)-6-氟苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲 醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-四氫吡咯-1-基-乙基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(9-乙醯基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[9-(2-甲氧基-乙醯基)-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(2-{5-氯基-1-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-苯氧基)-醋酸甲酯； 2-{5-氯基-2-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5-二氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-[3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基]-N*4*-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；8-{5-氯基-4-[2-(四氫吡咯-1-磺醯基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-羥基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-2-(9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-異丙基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-丙-2-炔基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(9-乙基-7-羥基-7-羥甲基-6,7,8,9-四氫-5-氧-9-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；3-溴基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-6,N-二甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-6-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3,4-二氯-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基醯胺；5-第三-丁基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯；(R)-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺；(S)-2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺； 2-{[5-氟基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-4-(1H-吲唑-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；5-氯基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；5-溴基-3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4,5-二甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺；2,5-二氯-4-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯 胺；4-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲基-異唑-3-羧酸甲基醯胺；5-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基氧基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[4-(2-烯丙氧基-6-氟苯基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{4-[2-(2-胺基-乙氧基)-6-氟苯基胺基]-5-氯-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；N-(2-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-苯氧基}-乙基)-乙醯胺；2-{5-氯基-4-[2-(5-乙胺基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基胺基]-嘧啶-2- 基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(3-甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-甲基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-氟基-6-(5-甲基-唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-{5-氯基-4-[2-(5-甲基-唑-2-基)-噻吩-3-基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；2-[5-氯基-4-(2-甲胺基甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-5-甲基-8,9-二氫-5H-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-6-酮；N-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苄基}-N-甲基-乙醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-2-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苄基}-乙醯胺；2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺 基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{[5-氟基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮；8-[5-氯基-4-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮；8-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮；3-氯基-2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺； 2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2,5-二氯-4-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-甲胺基甲基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[c]一氮七圜烯-3-酮；2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺；{2-[5-氯基-2-(2-甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；2-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮 七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,5,N-三甲基-苯甲醯胺；8-[5-氯基-4-(2-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；3-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺；5-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲基醯胺；(R)-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺；(S)-2-[5-氯基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-甲基-丁醯胺；2-{[5-氟基-2-(3-甲基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；8-{5-氯基-4-[2-(1H-吡唑-3-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-3-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯 胺；3-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3,N-二甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(1,1-二甲基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-(5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基)-N*4*-[2-氟基-6-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-5,6-二氫-4H-3,10b-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-氯基-2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；4-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-甲基-噻吩-3-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(5,6-二氫-4H-1,3a-二氮-苯并[e]薁-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-5-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[2-(4-乙醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8- 基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氯-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(4-乙醯基-1-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸苄基酯；2-[5-氯基-2-(2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(4-苄基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基 胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲烷磺醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[2-酮基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(4-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-{5-氯基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(4-乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-{5-氯基-2-[2-酮基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(4-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七 圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯；2-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-{5-氯基-2-[1-乙基-2-酮基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；3-[5-氯基-2-(1-乙基-4-甲烷磺醯基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-{5-氯基-2-[1-乙基-4-(2-羥基-乙基)-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[5-氯基-2-(1,4-二乙基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜烯-4-羧酸乙酯；8-[5-氯基-4-(2-氟基-6-丙-2-炔基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-2-酮基-1,2,3,5-四氫-苯并[e][1,4]二氮七圜 烯-4-羧酸乙酯；2-[2-(1-乙醯基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；3-[2-(1-乙醯基-3-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；2-[2-(1-乙醯基-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-7-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；及3-[5-氯基-2-(5-乙基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-3-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-噻吩-2-羧酸甲基醯胺；或其藥學上可接受之鹽形式。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物為選自由以下所組成之群之式II化合物：2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(3-乙基-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；6-[5-氯基-4-(2-甲基胺甲醯基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-12-氮-三環并[7.2.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-三烯-4,12-二羧酸12-乙 酯4-甲酯；2-[5-氯基-2-(8-甲氧基-2-甲基-1-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(6-甲氧基-1-甲基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-6-甲氧基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-1-乙基-6-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(3-乙基-9-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4] 二氮七圜-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯基}-甲烷磺醯胺；2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[3-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；N-(2-{5-氯基-2-[2-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-苯基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[2-甲基-5-酮基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；2-[2-(4-乙醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；(2-外向,3-外向)-3-{5-氯基-2-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N(2)-[7-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氮七圜烯-6-基]-N(4)-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺； 2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}甲烷磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1,4-二甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(1-甲基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-[2-(1-烯丙基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-9-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；(2-外向-3-外向)-3-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-N*2*-(2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-9-基)嘧啶-2,4-二胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*4*-(2-甲氧基-苯基)-N*2*-(2,3,4,5-四氫苯并[b]氧七圜烯-9-基)-嘧啶-2,4-二胺；(1R,2R,3S,4S)-3-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)- N*4*-[2-甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-3-氟-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-(2-氰基-乙基)-苯甲醯胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；{2-[5-氯基-2-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-苯氧基}-乙腈；5-氯-N*2*-(5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-苯并[b]氧七圜烯-9-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；3-[5-氯基-2-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸醯胺；2-[5-氯基-2-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚 烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；5-氯-N(2)-(4-甲氧基-8-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基)-N(4)-[2-(丙烷-2-磺醯基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺；9-{5-氯基-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基胺基]-嘧啶-2-基胺基}-8-甲氧基-5,5-二甲基-1,3,4,5-四氫-苯并[b]一氮七圜烯-2-酮；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基)-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-7-嗎福啉-4-基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；N-((1R,2R)-2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-環己基)-甲烷磺醯胺；5-氯-N*2*-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基]-N*4*-(2-吡唑-1-基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯 并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N,N-二甲基-苯磺醯胺；2-{5-氯基-2-[7-(2,2-二氟-乙胺基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-1-基胺基]-嘧啶-4-基胺基}-N-甲基-苯甲醯胺；9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-3-乙基-8-甲氧基-1,3,4,5-四氫-苯并[d]一氮七圜烯-2-酮；2-[5-氯基-2-(3-乙基-7-甲氧基-4-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]一氯七圜烯-6-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-乙基-苯甲醯胺；2-[5-氯基-2-(2-甲氧基-5-甲基-6-酮基-5,6,8,9-四氫-7-氧-5-氮-苯并環庚烯-1-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-N-甲基-苯甲醯胺；2-(5-氯基-2-{1-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙醯基]-5,5-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]一氮七圜烯-8-基胺基}-嘧啶-4-基胺基)-3-氟-N-甲基-苯甲醯胺；N-{(1R,2R)-2-[2-(4-苄基-7-甲氧基-2-酮基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮七圜-6-基胺基)-5-氯-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；N-{(1R,2R)-2-[5-氯基-2-(7-氟基-5-酮基-2,3,4,5-四氫-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-9-基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-環己基}-甲烷磺醯胺；及9-[5-氯基-4-(2-甲氧基-4-嗎福啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-2-基胺基]-7-氟基-3,4-二氫-2H-苯并[f][1,4]氧氮七圜烯-5-酮；或其藥學上可接受之鹽形式。
  14. 如請求項12之化合物，其在ALK激酶檢測中具有IC50 <0.1 μM。
  15. 如請求項12之化合物，其在c-Met激酶檢測中具有IC50 <0.1μM。
  16. 如請求項13之化合物，其在ALK激酶檢測中具有IC50 <0.1μM。
  17. 如請求項13之化合物，其在c-Met激酶檢測中具有IC50 <0.1μM。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項12之化合物。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項13之化合物。
  20. 一種如請求項12之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療增生病症。
  21. 一種如請求項13之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療增生病症。
  22. 一種式I化合物， 或其藥學上可接受之鹽形式，其中R1 為氯基；R2 為選自苯基、[2.2.1]-雙環庚烯基及環己基之基團，其中R2 基團係視情況被一或多個成員取代，該成員獨立選自-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 、-C(=O)NHCH(CH3 )2 、-C(=O)NHCH2 CH3 及嗎福啉基； R3 係選自H、F、Cl、-OCH3 及-OCH2 CF3 ；R4 係選自H、F、-C(=O)CH3 及-NH2 ；R5 係選自H、Cl、Br及-OCH3 ；其條件為R3 ,R4 及R5 之至少一個不為氫；-A1 -A2 -A3 -A4 -A5 -為式-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -CHZ1 -CH2 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -CH2 -CZ1 Z2 -C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-CH2 -CH2 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -C(=O)-NH-CZ1 Z2 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -O-C(=O)-NZ3 -、-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-CHZ1 -、-CH2 -C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -O-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NZ3 -CH2 -CH2 -S-、-CH2 -NH-CH2 -CH2 -SO2 -、-CH2 -NZ3 -CH2 -C(=O)-NH-、-CZ1 Z2 -NZ3 -C(=O)-CH2 -CH2 -、-CH2 -NZ3 -C(=O)-CH=CH-、-CH2 -NH-C(=O)-NH-CH2 -、-C(=O)-CH2 -CHZ1 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-C(=O)-NH-CH2 -CH2 -O-、-C(=O)-NZ3 -CHZ1 -CHZ1 -NZ3 -、-NH-CH2 -CHZ1 -CH2 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -O-、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -CH2 -、-NZ3 -CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-NZ3 -CH2 -C(=O)-NH-CH2 -、-NZ3 -C(=O)-CHZ1 -CH2 -CZ1 Z2 -、-NH-C(=O)-CH2 -CH2 -O-、-NZ3 -C(=O)-CH2 -NZ3 -CZ1 Z2 -、-NZ3 -C(=O)-O-CH2 -CH2 -、-O-CH2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -、-O-CH2 -CH2 -NZ3 -C(=O)-、-O-CH2 -CZ1 Z2 -CH2 -NZ3 -、 -O-CH2 -CH2 -CH2 -O-、-CH2 -NH-C(=O)-CH2 -CH2 -NZ3 -、-CZ1 Z2 -NZ3 -CH2 -CH2 -CH2 -、-NZ3 -CZ1 Z2 -C(=O)-CH2 -O-、-NZ3 -CZ1 Z2 -CH=CH-O-、-NZ3 -CZ1 Z2 -CH2 -CH2 -CZ1 Z2 -或-NZ3 -CZ1 Z2 -CH2 -NH-CH2 -之基團；各Z1 與Z2 係獨立選自H、鹵素、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-OR40 、-NR40 R41 、-OR40 、5-7員雜環烷基、5-7員雜環烷基-(R45 )x 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -鹵烷基、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-N(R76 )2 、-N(R76 )C(=O)C1-6 -烷基-OR76 、-N(R76 )C(=O)-(5-7員雜環烷基)、-N(R76 )C(=O)-(C3-7 -環烷基)及-N(R76 )C(=O)OC1-6 -烷基；各Z3 係獨立選自H、C1-6 -烷基、-C1-6 -烷基-(R45 )x 、-C(=O)R40 、C1-6 -鹵烷基、-C(=O)OR40 、-C(=O)NR42 R43 、-C1-6 -鹵烷基-OR76 、C2-6 -炔基及-S(=O)2 -C1-6 -烷基；R45 在每一存在處係獨立選自鹵素、-NO2 、-OR60 、=O、-C(=O)R60 、-C(=O)OR60 、-C(=O)NR62 R63 、-NR60 R61 、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基、3-15員雜環烷基、擬鹵素、-S(=O)n R60 、-S(=O)2 NR62 R63 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-NHOH、-OC(=O)R60 、-OC(=O)NR62 R63 、-OP(=O)(OH)2 、-NR60 C(=O)R61 、-NR60 C(=O)OR61 、-NR60 S(=O)2 R61 、-NR60 C(=O)-NR62 R63 、-NR60 S(=O)2 NR62 R63 及-SCF3 ，其中該C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、C6-15 -芳基、5-15員雜芳基、C3-10 環烷基及3-15員雜環烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自C1-6 - 烷基、C2-6 -烯基、C2-6 -炔基、鹵素、氰基、C3-10 環烷基、苯基、5-10員雜芳基-(R79 )x 、3-10員雜環烷基、-N(R76 )2 、-C(=O)OR76 、-C(=O)N(R76 )2 、=O及-OR76 ；R40 ,R41 ,R60 及R61 在每一存在處係獨立選自H及C1-6 -烷基；R42 ,R43 ,R62 及R63 在每一存在處係獨立選自H及C1-6 -烷基；R76 在每一存在處係獨立選自H及C1-6 -烷基；R79 在每一存在處係為=O；且x或n獨立為0,1或2。
TW096139772A 2006-10-23 2007-10-23 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物 TWI432427B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85356206P 2006-10-23 2006-10-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200833686A TW200833686A (en) 2008-08-16
TWI432427B true TWI432427B (zh) 2014-04-01

Family

ID=39050187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096139772A TWI432427B (zh) 2006-10-23 2007-10-23 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8148391B2 (zh)
EP (2) EP2684874B1 (zh)
JP (1) JP5512274B2 (zh)
CN (1) CN101535276B (zh)
AR (1) AR063527A1 (zh)
AU (1) AU2007309427B2 (zh)
CA (1) CA2669111C (zh)
CL (1) CL2007003049A1 (zh)
ES (2) ES2633318T3 (zh)
HK (1) HK1147748A1 (zh)
IL (1) IL198150A (zh)
MX (1) MX2009004426A (zh)
NZ (1) NZ576425A (zh)
TW (1) TWI432427B (zh)
WO (1) WO2008051547A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI750855B (zh) * 2019-10-22 2021-12-21 昊運股份有限公司 嘧啶醯胺化合物及其用途

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
RS53588B1 (en) 2006-12-08 2015-02-27 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
EP2091918B1 (en) * 2006-12-08 2014-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2727909A1 (en) 2007-03-16 2014-05-07 The Scripps Research Institute Inhibitors of focal adhesion kinase
TWI389893B (zh) 2007-07-06 2013-03-21 Astellas Pharma Inc 二（芳胺基）芳基化合物
BRPI0815979A2 (pt) * 2007-08-28 2017-06-13 Irm Llc compostos e composições com inibidores de quinase, bem como uso dos mesmos
WO2009122180A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
EA018282B1 (ru) 2008-04-07 2013-06-28 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
ES2546502T3 (es) 2008-04-16 2015-09-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-Diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o JAK quinasas
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009248923B2 (en) 2008-05-21 2015-01-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PT2540297E (pt) 2008-11-19 2015-08-26 Forum Pharmaceuticals Inc Tratamento de distúrbios cognitivos com (r)-7-cloro-n- (quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida e sais farmaceuticamente aceitáveis desta
CA2746004C (en) 2008-12-03 2017-06-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
MX2011011875A (es) 2009-05-08 2011-12-08 Astellas Pharma Inc Compuesto de carboxamida heterociclica diamino.
AU2010247835A1 (en) * 2009-05-11 2011-12-08 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
HUE046402T2 (hu) 2009-06-10 2020-03-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Tetraciklusos vegyületek
WO2010142766A2 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
RS56410B1 (sr) * 2009-07-27 2018-01-31 Gilead Sciences Inc Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
JP5539518B2 (ja) 2009-08-14 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の位置選択的調製
EP2501685A1 (en) * 2009-11-16 2012-09-26 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
SA111320455B1 (ar) 2010-05-17 2014-10-16 Envivo Pharmaceuticals Inc صورة بلورية من (R)-7- كلورو -N- (كينوكليدين -3- يل) بنزو[b] ثيوفين -2- كربوكساميد هيدروكلوريد أحادي الهيدرات
JP2013532627A (ja) 2010-07-01 2013-08-19 武田薬品工業株式会社 ｃＭＥＴ阻害剤とＨＧＦおよび／またはｃＭＥＴに対する抗体との組み合わせ
JP5858586B2 (ja) 2010-07-02 2016-02-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物
WO2012019132A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Cell Signaling Technology, Inc. Anaplastic lymphoma kinase in kidney cancer
CN103052386B (zh) 2010-08-20 2016-03-02 中外制药株式会社 含有四环化合物的组合物
JP5006987B2 (ja) * 2010-11-22 2012-08-22 中外製薬株式会社 ４環性化合物を含む医薬
WO2012074951A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Macrocyclic kinase inhibitors
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
US9115096B2 (en) 2011-05-10 2015-08-25 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
TWI549944B (zh) 2011-07-01 2016-09-21 吉李德科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (zh) 2011-07-01 2018-04-28
EP2554544A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
EA026939B1 (ru) 2011-11-23 2017-06-30 Портола Фармасьютикалз, Инк. Пиразиновые ингибиторы киназы
CA2850594C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CN106166155B (zh) 2012-03-06 2019-01-18 赛福伦公司 作为alk和fak双重抑制剂的稠合双环2,4-二氨基嘧啶衍生物
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
EP3666272A1 (en) 2012-05-08 2020-06-17 Forum Pharmaceuticals Inc. Use of encenicline in the treatment of cognitive impairment, alzheimer's disease, memory deficit
KR101446742B1 (ko) 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN103664903A (zh) * 2012-09-04 2014-03-26 中国科学院上海药物研究所 苯氮卓类化合物及其制备方法和用途
CA3077553C (en) 2012-09-25 2022-08-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Ret inhibitor
KR102156398B1 (ko) * 2012-11-06 2020-09-15 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 Ａｌｋ 키나아제 억제제
CN104968667B (zh) * 2013-02-05 2017-06-20 山东轩竹医药科技有限公司 四并环激酶抑制剂
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
WO2014151871A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CA2914310A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2015038868A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Cephalon, Inc. Fused bicyclic 2,4-diaminopyrimidine derivatives
KR101656382B1 (ko) 2014-02-28 2016-09-09 한국화학연구원 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
KR20160142383A (ko) 2014-04-25 2016-12-12 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 4환성 화합물의 신규 결정
CN106456651A (zh) 2014-04-25 2017-02-22 中外制药株式会社 以高用量含有四环性化合物的制剂
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
EP3150592B1 (en) * 2014-05-30 2023-08-30 Shanghai Emerald Wellcares Pharmaceutical Co., LTD Alk kinase inhibitor, and preparation method and use thereof
CA2952787A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pyrimidine-2,4-diamine derivative and anticancer pharmaceutical composition comprising same as effective ingredient
TWI803187B (zh) 2014-08-08 2023-05-21 日商中外製藥股份有限公司 包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑
KR101633722B1 (ko) 2014-10-08 2016-06-28 한국화학연구원 4-(1-퍼롤-3,4-디카르복시아미드)피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN105524045B (zh) * 2014-10-22 2020-04-10 山东轩竹医药科技有限公司 四环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
ES2732437T3 (es) 2014-12-01 2019-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores del receptor de CXCR7
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ａｘｌに対するヒトモノクローナル抗体
WO2016100711A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Modulators of hepatic lipoprotein metabolism
MX2017009246A (es) 2015-01-16 2017-10-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Farmaco de combinacion.
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
KR101772134B1 (ko) 2015-04-14 2017-08-29 한국화학연구원 N2-(2-메톡시페닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101653571B1 (ko) 2015-04-22 2016-09-05 한국화학연구원 4-(2-아미노-테트라하이드로나프탈렌닐)피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN105400143B (zh) * 2015-12-11 2017-10-03 广州欣凯化工科技有限公司 一种木制品缝隙的修补组合物
BR112018013955B1 (pt) 2016-01-15 2024-01-16 Pfizer Inc Compostos ligantes de dopamina d3 de 6,7,8,9-tetra-hidro-5h-pirido [2,3- d] azepina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
MD3658552T2 (ro) 2017-07-28 2024-02-29 Yuhan Corp Procedeu de obținere a N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamidei prin prin reacţia aminei corespunzătoare cu clorură de 3-halo-propionil
WO2019034153A1 (zh) * 2017-08-18 2019-02-21 北京韩美药品有限公司 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
CN110240545B (zh) * 2018-03-08 2022-04-26 迈克斯(如东)化工有限公司 一种2-(5-氟-2,4-二硝基苯氧)乙酸的制备方法
TWI674931B (zh) * 2018-03-13 2019-10-21 川尚股份有限公司 污染混合物的處理方法
JP7149089B2 (ja) * 2018-03-26 2022-10-06 株式会社日本触媒 含窒素複素環化合物およびスクアリリウム化合物の製造方法
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
AU2019337018B2 (en) 2018-09-04 2024-03-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of producing tetracyclic compound
CN109632773B (zh) * 2019-01-08 2021-11-12 贵州大学 一种二氢硫辛酸琥珀酰转移酶抑制剂的筛选方法
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
CN110950797A (zh) * 2019-12-06 2020-04-03 丽水绿氟科技有限公司 一种2-三氟甲基-3-氟-4-吡啶甲酸及其衍生物的制备方法
US20230158157A1 (en) * 2020-02-25 2023-05-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Potent and selective degraders of alk
US20240034743A9 (en) * 2020-04-14 2024-02-01 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compounds as egfr inhibitors
AU2021280113B2 (en) * 2020-05-29 2023-12-21 Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound as AXL inhibitor
CN112213428A (zh) * 2020-10-13 2021-01-12 辽宁科技大学 一种超临界co2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法
CN116981664A (zh) * 2021-01-07 2023-10-31 安大略省癌症研究所(Oicr) 作为nuak激酶的抑制剂的噻吩基和环烷基氨基嘧啶化合物、其组合物和用途
WO2022199561A1 (zh) * 2021-03-23 2022-09-29 杭州阿诺生物医药科技有限公司 Hpk1激酶抑制剂化合物
WO2022214681A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
CN115838383A (zh) * 2021-09-22 2023-03-24 南京正大天晴制药有限公司 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物
TW202317117A (zh) * 2021-10-14 2023-05-01 大陸商齊魯製藥有限公司 一種三環化合物的用途
CN114133360A (zh) * 2021-11-30 2022-03-04 南京工业大学 一种含氟苯并[d]-1,3-氧氮杂卓化合物及其合成方法
CN114539104A (zh) * 2022-03-09 2022-05-27 常州佳德医药科技有限公司 一种艾拉莫德中间体的制备方法

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999005107A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonist
SK287996B6 (sk) * 1998-03-27 2012-09-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrimide compound, pharmaceutical composition the compound is comprised, method for preparation thereof, combination and product containing the composition and use of the pyrimide compound
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
KR100874791B1 (ko) 2001-05-29 2008-12-18 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 Ｃｄｋ-억제 피리미딘, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도
HUP0401711A3 (en) 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003026665A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
JP4460292B2 (ja) 2001-10-17 2010-05-12 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法
WO2003032994A2 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
AU2002363177B2 (en) 2001-11-01 2008-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2002367172A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003077921A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
ATE468336T1 (de) 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
WO2003078426A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
AU2003231231A1 (en) 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
US7449456B2 (en) * 2002-06-28 2008-11-11 Astellas Pharma, Inc. Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1644362A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Sugen, Inc. Indolinone hydrazides as c-met inhibitors
US7037909B2 (en) 2003-07-02 2006-05-02 Sugen, Inc. Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
WO2005006945A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor
US7872014B2 (en) 2003-07-23 2011-01-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2533377C (en) 2003-07-30 2012-11-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
WO2005013996A2 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
BR122019017579B8 (pt) * 2003-08-15 2021-07-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas, seus usos, combinação e composição farmacêutica
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
CN100584832C (zh) * 2003-09-18 2010-01-27 诺瓦提斯公司 可用于治疗增殖性病症的2,4-二(苯基氨基)嘧啶类
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
US7144889B2 (en) 2003-10-16 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Triarylimidazoles
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
WO2005063722A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
US7435823B2 (en) 2004-01-23 2008-10-14 Amgen Inc. Compounds and methods of use
US7968557B2 (en) 2004-02-14 2011-06-28 Novartis Ag Substituted pyrrolo[2,3-2]pyrimidines as protein kinase inhibitors
EP1720574A4 (en) 2004-02-23 2009-09-09 Sugen Inc METHOD OF TREATING ABNORMAL CELL GROWTH USING C-MET AND M-TOR INHIBITORS
AU2005230847B2 (en) 2004-03-31 2012-11-08 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
BRPI0510980A (pt) 2004-05-14 2007-11-27 Pfizer Prod Inc derivados de pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
CA2564199A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7754714B2 (en) 2004-05-18 2010-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1841760B1 (en) 2004-12-30 2011-08-10 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
RU2485106C2 (ru) 2005-06-08 2013-06-20 Райджел Фамэсьютикэлз, Инк. Соединения, проявляющие активность в отношении jak-киназы (варианты), способ лечения заболеваний, опосредованных jak-киназой, способ ингибирования активности jak-киназы (варианты), фармацевтическая композиция на основе указанных соединений
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
EP1904479A2 (fr) 2005-07-11 2008-04-02 Sanofi-Aventis Nouveaux derives de 2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation, a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2007028445A1 (en) 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
KR100674813B1 (ko) 2005-08-05 2007-01-29 일양약품주식회사 Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
EP1951684B1 (en) 2005-11-01 2016-07-13 TargeGen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP4332590B2 (ja) 2005-12-21 2009-09-16 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖を治療するためのピリミジン誘導体
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
EA200870217A1 (ru) 2006-01-30 2009-02-27 Экселиксис, Инк. 4-арил-2-аминопиримидины или 4-арил-2-аминоалкилпиримидины в качестве модуляторов jak-2 и содержащие их фармацевтические композиции
TW200804364A (en) 2006-02-22 2008-01-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds
CA2654670A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
EP2091918B1 (en) 2006-12-08 2014-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
RS53588B1 (en) 2006-12-08 2015-02-27 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI750855B (zh) * 2019-10-22 2021-12-21 昊運股份有限公司 嘧啶醯胺化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP5512274B2 (ja) 2014-06-04
US8148391B2 (en) 2012-04-03
EP2222647B1 (en) 2015-08-05
JP2010507665A (ja) 2010-03-11
TW200833686A (en) 2008-08-16
US8552186B2 (en) 2013-10-08
AU2007309427B2 (en) 2013-02-28
AU2007309427A1 (en) 2008-05-02
US20120165519A1 (en) 2012-06-28
EP2684874A1 (en) 2014-01-15
IL198150A (en) 2014-06-30
CA2669111A1 (en) 2008-05-02
HK1147748A1 (zh) 2011-08-19
CN101535276A (zh) 2009-09-16
WO2008051547A1 (en) 2008-05-02
CA2669111C (en) 2016-04-12
MX2009004426A (es) 2009-08-12
CL2007003049A1 (es) 2008-05-16
ES2555803T3 (es) 2016-01-08
US20090221555A1 (en) 2009-09-03
NZ576425A (en) 2012-04-27
CN101535276B (zh) 2013-08-28
IL198150A0 (en) 2009-12-24
AR063527A1 (es) 2009-01-28
EP2222647A1 (en) 2010-09-01
EP2684874B1 (en) 2017-05-17
ES2633318T3 (es) 2017-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI432427B (zh) 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
EP2519235B1 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2009262068B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
JP4658477B2 (ja) ２，４−ピリミジンジアミン化合物とその用途
TWI436987B (zh) 雜環化合物及其用途
TWI413522B (zh) 苯并二氮呯化合物及藥學組成物
RU2509770C2 (ru) Новые химические соединения производные 2,4-диамино-1,3,5-триазина для профилактики и лечения заболеваний человека и животных
TW200410945A (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments&#34;
JP2005516046A5 (zh)
BRPI0413018B1 (pt) composto, e, uso de um composto
AU2014248763B2 (en) Substituted piperidine compounds and their use as orexin receptor modulators
NO342270B1 (no) MAPK/ERK-kinaseinhibitorer, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike og anvendelse
JPWO2005095419A1 (ja) チアゾロピリミジン誘導体
SK8982002A3 (en) Benzazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising the same and their use
KR20130122778A (ko) FAK/Pyk2 억제제인 2,4-디아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3]피리미딘 유도체
CA2963607A1 (en) Heparan sulfate biosynthesis inhibitors for the treatment of diseases
CA3168909A1 (en) Inhibitors of apol1 and methods of using same
JP2024502178A (ja) Ｓｇｋ－１を阻害するためのピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－スルホンアミド誘導体
TW202229283A (zh) 雙環化合物
HUT77734A (hu) Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees