BR112018013955B1 - Compostos ligantes de dopamina d3 de 6,7,8,9-tetra-hidro-5h-pirido [2,3- d] azepina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos - Google Patents

Compostos ligantes de dopamina d3 de 6,7,8,9-tetra-hidro-5h-pirido [2,3- d] azepina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (i): e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que as variáveis r1, r2, r3, r4, r5 e a são como definidas aqui; processos para a preparação de intermediários usados na preparação de; e composições contendo tais compostos e sais, e seus usos para o tratamento de distúrbios mediados por d3 (ou associados com d3) incluindo, por exemplo, vício de substância, abuso de substância, esquizofrenia (por exemplo, seus sintomas cognitivos), comprometimento cognitivo (por exemplo, comprometimento cognitivo associado com esquizofrenia ad, ou pd), doença de parkinson, mania, ansiedade, distúrbios de controle de impulso, distúrbios sexuais e depressão.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção geralmente refere-se aos compostos de 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepina, que são ligantes de dopamina D3, por exemplo, antagonistas ou agonistas parciais de dopamina D3, e às composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos de tratamento usando os compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A dopamina age nos neurônios através de duas famílias de receptores de dopamina, receptores tipo D1 (D1Rs) e receptores tipo D2 (D2Rs). A família de receptor tipo D2 consiste em receptores de D2, D3 e D4, com os receptores de D2 e D3 sendo o par mais homólogo e compartilhando identidade de sequência extensiva no domínio de transmembrana e no sítio de ligação de ligante putativo. Vide, Chien, E.Y.T., et al. "Structure of the Human Dopamina D3 Receptor in Complex with a D2/D3 Selective Antagonist", Science 330: 1091-1095 (2010). Estudos farmacológicos reportaram que os receptores de D1 e D5 (D1/D5), a saber receptores tipo D1, se acoplam às proteínas Gs estimulatórias e estimulam a atividade de adenilila ciclase (AC) e aumentam os níveis de monofosfato cíclico de de adenosina cíclica (cAMP), enquanto os receptores de D2, D3, e D4, a saber, receptores tipo D2, se acoplam às proteínas Gi/O inibitórias que suprimem a atividade de AC e diminuem a produção de cAMP.
[003] O mRNA de receptor de D3 foi encontrado em regiões específicas do cérebro de roedor e humano que foram associadas com vício. Vide, por exemplo, Micheli, F.; Heidbreder, C. "Selective dopamina D3 receptor antagonists. A decade of progress: 1997-2007",Expert Opin. Ther. Patents 18(8):821-840 (2008). No cérebro humano, os receptores de D3 são expressos primeiramente em regiões mesolímbicas tais como o estriado ventral, pálido ventral, globo pálido interno, núcleo accumbens, ilhotas de Calleja, tubérculo olfativo, septo lateral, amígdala e área tegmentar ventral (VTA). Vide, por exemplo, Cho, D. I. et al. "Current perspectives on the selective regulation of dopamina D(2) and D(3) receptors", Archives of Pharmacol. Research, 33: 1521-1538 (2010); Gurevich, E.V., Joyce, J. N. "Distribution of dopamina D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: Comparison with D2 receptor expressing neurons." Neuropsychopharmacology, 20:60-80 (1999); e Searle, G. et al. "Imaging dopamina D3 receptors in the human brain with positron emission tomography, [11C]PHNO, and a selective D3 receptor antagonist." Biological Psychiatry, 68:392-399 (2010). Estas áreas cerebrais foram constatadas controlar certos comportamentos motivacionais e as propriedades de recompensa de drogas viciantes. Vide, Heidbreder, C.A.; Newman, A. H. "Current perspectives on selective dopamina D3 receptor antagonists as pharmacotherapeutics for addictions and related disorders" Ann. N. Y. Acad. Sci. Addiction Reviews 2, 1187:4-34 (2010). Além disso, certos polimorfismos de gene de receptor de D3 foram ligados a distúrbios neuropsiquiátricos. Por exemplo, o polimorfismo rs6280 que codifica a mutação de troca de sentido funcional Ser9Gly, pode realçar a liberação de dopamina relacionada à recompensa e este polimorfismo foi associado com dependência de nicotina, dependência de álcool e dependência de heroína de início precoce. Vide, Keck, T.M. et al. "Identifying Medication Targets for Psychostimulant Addiction: Unraveling the Dopamina D3 Receptor Hypothesis" J. Med. Chem. 58:5361-5380 (2015). Com base na eficácia observada em vários modelos de animal de comportamento de reintegração à busca de droga, o antagonismo de receptor de D3 provavelmente reduziria a reincidência ao consumo induzido por droga, induzido por estímulo e induzido por estresse pós- abstinência, bem como forneceria efeitos pró-cognitivos. Vide, por exemplo, Heidbreder, C. "Rationale in support of the use of selective dopamina D3 receptor antagonists for the pharmacotherapeutic management of substance use disorders" Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 386: 167-176 (2013); Hachimine, P. et al. "The novel dopamina D3 receptor antagonist, SR 21502, reduces cocaine conditioned place preference in rats" Neuroscience Letters 569: 137141 (2014); e Galaj, E. et al. "The selective dopamina D3 receptor antagonist, SR 21502, reduces cue-induced reinstatement of heroin seeking and heroin conditioned place preference in rats" Drug and Alcohol Dependence 156:228-233 (2015). Por exemplo, os compostos antagonistas de D3 podem ser úteis no tratamento de vício, tal como reincidência de dependência, às drogas tais como os psicoestimulantes, cocaína, anfetamina, metanfetamina e similares; opioides tais como heroína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona e similares; nicotina; canabinoides, tal como maconha e álcool.
[004] Os receptores de dopamina D3 foram também implicados em numerosas outras funções neurofarmacológicas e neurobiológicas. Por exemplo, os receptores de D3 foram implicados como tendo um papel em diferentes tipos de função de memória, tal como cognição. O antagonismo do receptor de D3 foi mostrado melhorar os déficits cognitivos em certos modelos de animal. Vide, por exemplo, Watson, D.J.G., et al. "Selective Blockade of Dopamina D3 Receptors Enhances enquanto D2 Antagonism Impairs Social Novelty Discrimination and Novel Object Recognition in Rats: A Key Role for the Prefrontal Cortex", Neuropsychopharmacology 37:770-786 (2012). Os receptores de D3 foram associados com numerosas outras doenças e distúrbios. Antagonistas de D3 podem ser úteis para o tratamento das seguintes doenças ou distúrbios: distúrbios de controle de impulso tais como jogo patológico, hipersexualidade, compra compulsiva [See Moore, T. et al. "Reports of Pathological Gambling, Hypersexuality, and Compulsive Shopping Associated with Dopamina Receptor Agonist Drugs", JAMA Internal Medicine 2014, 174(12), 1930-1933], distúrbios de controle obsessivo; distúrbio alimentars tais como anorexia nervosa, anorexia com base em atividade [Vide, por exemplo, Klenotich, S.J. et al. "Dopamina D2/3 receptor antagonism reduces activity-based anorexia" Transl. Psychiatry 5:e613 (2015)] ou compulsão alimentar e obesidade [Vide, por exemplo, Nathan, P.J. et al. "The effects of the dopamina D3 receptor antagonist GSK598809 on attentional bias to palatable food cues in overweight e obese subjects", International Journal of Neuropsychopharmacology 15:149-161 (2012)]; agressividade; tremores; esquizofrenia e outras psicoses [Vide, por exemplo, Gross, G. et al. "Dopamina D3 receptor antagonism-still a therapeutic option for the treatment of schizophrenia", Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 386: 155166 (2013)]; depressão unipolar e bipolar; distúrbios causados por estresse tais como ansiedade e toxicomania; distúrbio de espectro autístico; distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD); síndome da perna inquieta; dor; náusea (tal como náusea causada por agentes citotóxicos ou agentes dopaminérgicos); doença de Parkinson; discinesia prematura; discinesia induzida por L-dopa (LID) e discinesia tardia [Vide, por exemplo, Solis, O. et al. "Dopamina D3 receptor modulates L-DOPA-lnduced Dyskinesia by Targeting D1 Receptor Mediated Striatal Signaling", Cerebral Cortex, 18 de Outubro de 2015, 1-12; Payer, D. et al. "D3 dopamina receptor preferring [11 C]PHNO PET imaging in Parkinson patients with dyskinesia" Neurology publicado antes da impressão de 30 de Dezembro de 2015; e Mahmoudi, S. et al. "Upregulation of Dopamina D3, Not D2, Receptors Correlates with Tardive Dyskinesia in a Primate Model", Movement Disorders 2014, 29(9), 1125. O antagonismo do receptor de D3 pode fornecer tratamentos eficazes para estas doenças e distúrbios. Além disso, o antagonismo de receptores de D3 periféricos no rim pode fornecer um efeito renoprotetor, por exemplo, em pacientes com diabetes ou que foram tratados com um agente antipsicótico de interrupção de metabolismo. Vide, por exemplo, Micheli, F.; Heidbreder, C. "Dopamina D3 receptor antagonists: A patent review (2007-2012)", Expert Opin. Ther. Patents 23(3): 363-381 (2013).
[005] Agentes novos ou melhorados que modulam (tal como antagonizam ou parcialmente agonizam) os receptores de D3 são necessários para fornecer opções terapêuticas melhoradas para o tratamento de doenças ou condições associadas com ativação desregulada do receptor de D3, tais como aqueles descritos aqui. Pode também ser desejável conceber novos agentes que exibem seletividade com relação ao receptor de D3 sobre o receptor de D2 intimamente relacionado. Vide, Keck, T.M. et al. "Beyond SmallMolecule SAR: Using the Dopamina D3 Receptor Crystal Structure to Guide Drug Design" Advances in Pharmacology, 69:267-300 (2014).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Uma primeira modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é um composto de Fórmula I
[007] em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-C7 cicloalquila e C3-C7 cicloalquilC1-3alquila; em que a C1-6 alquila, C3-C7 cicloalquila e C3-C7 cicloalquilC1-3alquila são cada qual opcionalmente substituídas com um a três independentemente selecionados halo, hidróxi ou C1-C3 alcóxi;
[008] R2 é independentemente selecionado em cada ocorrência do grupo que consiste em halo, hidróxi e C1-C3 alquila; a é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[009] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,hidróxi, C1-C3 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são cada qual opcionalmente substituídos com 1 a 3 flúor;
[0010] R4 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, C1-C3alcóxi e hidróxi;
[0011] A é selecionado do grupo que consiste em C6-C10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que a C6-C10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 3 R6;
[0012] R5 é selecionado do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxiC1-C6alquila C3-C7cicloalquila, C3- C7cicloalquilC1-C6 alquila, C3-C7 cicloalcóxi, fenóxi, heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 10 membros; em que a C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi e C1-C6 alcóxiC1-C6 alquila são opcionalmente substituídos com um a quatro independentemente selecionados halo ou hidróxi; e em que a C3-C7cicloalquila, C3-C7cicloalquilC1-6 alquila, C3-C7 cicloalcóxi, fenóxi, heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 10 membros são opcionalmente substituídos com um a quatro R7; ou R4 e R5 considerados juntamente são um C1C3 alquileno; R6 é selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, C1-C3 alquila opcionalmente substituídos com um a três flúor, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três flúor, e C1-C6 alcóxiC1- C6 alquila; ou R4 e R6 considerados juntamente são um C1-C3 alquileno; ou R5 e R6 quando ligados aos carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos adjacentes aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquila de 5 a 7 membros fundido ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a quatro R8;
[0013] R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, hidróxi, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com um a três flúor ou C1-C3 alcóxi, e C1-C3alcóxi opcionalmente substituído com um a três flúor; e R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com um a três flúor, e C1-C3alcóxi opcionalmente substituído com um a três flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] Outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos juntamente com um veículo, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser usadas para modulação do receptor de D3 (tal como antagonizando o receptor de D3) em um paciente; e para o tratamento de doenças ou distúrbios associados com o receptor de D3, tais como vício, distúrbios de controle de impulso ou esquizofrenia.
[0015] A presente invenção está também direcionada aos métodos de tratamento empregando os compostos de fórmula I, tais como:
[0016] (1) Métodos de modulação do receptor de D3 (tal como antagonizando o receptor de D3), administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, a um paciente em necessidade do mesmo.
[0017] (2) Métodos para o tratamento de condições ou doenças do sistema nervoso central e distúrbios neurológicos nos quais o receptor de D3 pode estar envolvido, tais como doença de Parkinson; distúrbios cognitivos (incluindo amnésia, demência senil, demência associada ao HIV, doença de Alzheimer, doença de Huntigton, demência de corpo de Lewy, demência vascular, demência relacionada à droga, discinesia tardia, mioclonia, distonia, delírio, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, doença de HIV, síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares e distúrbios associados com fraqueza ou espasticidade muscular incluindo tremores, e comprometimento cognitivo branco ("MCI")); distúrbios do sono (incluindo hipersônia, distúrbio do sono do ritmo circadiano, insônia, parassonia, e privação de sono) e distúrbios psiquiátricos tais como ansiedade (incluindo distúrbio do estresse agudo, distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio da ansiedade social, distúrbio do pânico, distúrbio do estresse pós-traumático, agorafobia, e distúrbios de controle de impulso tal como distúrbio obsessivo-compulsivo); transtorno factício (incluindo mania alucinatória aguda); distúrbios de controle de impulso (incluindo jogo compulsivo e distúrbio explosivo intermitente); distúrbios de humor (incluindo distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, mania, estado afetivo misto, depressão maior, depressão crônica, depressão sazonal, depressão psicótica, síndrome pré-menstrual (PMS), distúrbio disfórico pré-menstrual (PDD), e depressão pós- parto); distúrbio psicomotor; distúrbios psicóticos (incluindo esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, esquizofreniforme, e transtorno delirante); depedência/vício de droga (isto é, vício, incluindo vício reincidente), tal como dependência de narcótico (incluindo dependência de opioides tais como heroína, oxicodona, morfina, hidrocodona, hidromorfona e similares), alcoolismo, dependência de anfetamina, dependência de metanfetamina, dependência de cocaína, dependência de nicotina, dependência de canabinoide (tal como dependência de maconha (THC)), e síndrome da abstinência de fármaco); distúrbios alimentares (incluindo anorexia, bulimia, distúrbio alimentar, hiperfagia, obesidade, distúrbios compulsivos alimentares e pagofagia); distúrbios de disfunção sexual, tal como discinesia prematura; e distúrbios psiquiátricos pediátricos (incluindo distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade/déficit de atenção, distúrbio de conduta, e distúrbios de espectro de autismo) em um mamífero, preferivelmente um humano, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos de fórmula I podem também ser úteis para melhorar os déficits cognitivos e memória (tanto a curto prazo quanto longo prazo) e capacidade de aprendizado. A revisão de texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) fornece uma ferramenta diagnóstica para identificar a maioria dos distúrbios descritos aqui. O técnico versado reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias, e sistemas de classificação para distúrbios descritos aqui, incluindo aqueles descritos no DMS-IV- TR, e tal terminologia e sistemas de classificação se desenvolvem com o progresso científico médico;
[0018] (3) Métodos para o tratamento de um distúrbio neurológico (tal como doença de Parkinson; distúrbio cognitivo; ou um distúrbio do sono) ou um distúrbio psiquiátrico (tal como ansiedade; transtorno factício; distúrbio de controle de impulso; distúrbio de humor; distúrbio psicomotor; distúrbio psicótico; dependência de droga; distúrbio alimentar; e distúrbio psiquiátrico pediátrico) em um mamífero, preferivelmente um humano, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0019] (4) Métodos para o tratamento (por exemplo, retardo da progressão ou início) de distúrbios relacionados ao rim associados com diabetes, incluindo diabetes tipo 1 ou tipo 2;
[0020] (5) Métodos para o tratamento de distúrbios alimentares ou obesidade; e
[0021] (6) Métodos para o tratamento de vício de substância, tal como uma dependência reincidente, em que o vício de substância inclui, porém não está limitado à dependência de álcool, cocaína, anfetamina, metanfetamina, opioide, canabinoide (maconha) ou nicotina.
[0022] A presente invenção está também direcionada às terapias de combinação, em que os compostos desta invenção podem também ser usados em conjunção com outros agentes farmacêuticos para o tratamento das doenças, condições e/ou distúrbios descritos aqui. Portanto, métodos de tratamento que incluem administrar os compostos da presente invenção em combinação com outros agentes farmacêuticos são também fornecidos.
[0023] Todas as patentes, pedidos de patente e referências referidas aqui são pelo presente incorporados em sua totalidade.
[0024] Outras características e vantagens desta invenção serão evidentes a partir desta especificação e das reivindicações anexas que descrevem a invenção. Deve-se entender que tanto os anteriores quanto a descrição anterior são apenas exemplares e não são restritivos da invenção como reivindicado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0025] A presente invenção pode ser entendida mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada de modalidades exemplares da invenção e os exemplos incluídos na mesma. Deve-se entender que esta invenção não é limitada aos métodos específicos de síntese, que podem, certamente, variar. Deve-se entender também que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever as modalidades particulares e não se destina a ser limitante.
[0026] Nesta especificação e nas reivindicações que seguem, referência será feita a diversos termos que devem ter os seguintes significados:
[0027] Como usado aqui, "distúrbios alimentares" refere-se a enfermidade em que o paciente sofre distúrbios em seus comportamentos alimentares e emoções e pensamento relacionados. Exemplos representativos de distúrbios alimentares relacionados à obesidade incluem comer em excesso, bulimia, distúrbio de compulsão alimentar, dieta compulsiva, distúrbio alimentar relacionado com sono noturno, pica, síndrome de Prader-Willi, e síndrome do comer noturno.
[0028] "Paciente" refere-se a animais de sangue quente tais como,por exemplo, cobaias, camundongos, ratos, gerbils, gatos, coelhos, cachorros, gado vacum, cabras, ovelhas, cavalos, macacos, chimpanzés e humanos.
[0029] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa que a substância ou composição deve ser compatível, química e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou o mamífero que está sendo tratado com a mesma.
[0030] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto de a presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição, ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular, ou (iii) impede ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular descrito aqui. Em referência ao tratamento de doença ou distúrbio mediado por D3 (por exemplo, um vício, distúrbio de controle de impulso, ou esquizofrenia), a quantidade terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade que tem o efeito de aliviar, até certo ponto, (ou, por exemplo, eliminar) um ou mais sintomas associados com uma doença ou distúrbio mediado por D3 (por exemplo, um vício, distúrbio de controle de impulso, esquizofrenia, sintomas cognitivos e negativos em esquizofrenia, ou comprometimento cognitivo associado com com esquizofrenia).
[0031] O termo "tratamento", como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progressode, retardar o progresso de, retardar o início de, ou prevenir a doença, distúrbio ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio ou condição. O termo "tratamento", como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, refere-se à ação de tratar, visto que "tratar" é imediatamente definido acima. O termo "tratar" também inclui tratamento com adjuvante e neoadjuvante de um indivíduo. Para evitar dúvidas, a referência aqui ao "tratamento" inclui referência ao tratamento curativo, paliativo e profilático, e à administração de um medicamento para o uso em tal tratamento.
[0032] O termo "alquila" refere-se a um substituinte de hidrocarbila saturada de cadeia linear ou ramificada (isto é, um substituinte obtido de um hidrocarboneto de um hidrogênio); em uma modalidade contendo de um a seis átomos de carbono (um C1-C6 alquila). Exemplos não limitantes de tais substituintes incluem metila, etila, propila (incluindo n-propila e isopropila), butila (incluindo n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butil), pentila, isoamila, hexila e similares. Outra modalidade é uma alquila contendo de um a três carbonos (a C1-C3 alquila), que inclui metila, etila, propila e isopropila.
[0033] O termo "alcóxi" refere-se a um substituinte de hidrocarbila saturada de cadeia linear ou ramificada ligado a um radical de oxigênio (isto é, um substituinte obtido de álcool de hidrocarboneto por remoção do hidrogênio do OH); em uma modalidade contendo de um a seis átomos de carbono (um C1-C6 alcóxi). Exemplos não limitantes de tais substituintes incluem metóxi, etóxi, propóxi (incluindo n-propóxi e isopropóxi), butóxi (incluindo n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc- butóxi), pentóxi, hexóxi e similares. Outra modalidade é um alcóxi contendo de um a três carbonos (um C1-C3 alcóxi) incluindo metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi.
[0034] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alcanodi-ila (isto é, um substituinte obtido de um hidrocarboneto por remoção de dois hidrogênios); em uma modalidade contendo de um a três carbonos (a C1-C3 alquileno). O grupo alquileno pode ser um grupo alcanodi-ila de cadeia linear ou ramificada. Exemplos não limitantes de tais grupos incluem metileno (isto é, -CH2-), etileno (isto é, -CH2CH2- ou - CH(CH3)-) e propileno (isto é, -CH2CH2CH2-, -CH(CH2CH3)- ou - CH(CH3)CH2-).
[0035] Em alguns casos, o número de átomos de carbono em um substituinte de hidrocarbila (isto é, alquila, cicloalquila, etc.) é indicado pelo prefixo "Cx-Cy-" ou "Cx-y", em que x é o número mínimo e y é o máximo de átomos de carbono no substituinte. Desse modo, por exemplo, "C1-C6-alquila" ou "C1-6alquila" refere-se a um substituinte de alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ilustrando também, C3- C7-cicloalquila ou C3-7cicloalquila refere-se a um grupo cicloalquila saturada contendo de 3 a 7 átomos de anel de carbono.
[0036] O termo "cicloalquila" refere-se a um substituinte carbocíclico obtido por remoção de um hidrogênio de uma molécula carbocíclica saturada, por exemplo, um tendo de três a seis átomos de carbono ou tendo de três a sete átomos de carbono. O termo "cicloalquila" inclui carbociclos saturados mono-, bi-e tricíclicos, bem como carbociclos de anel em ponte ou fundido e também sistemas de anel carbocíclico fundido espiro. O termo "C3-7cicloalquila" significa um radical de um sistema de anel de três a sete membros, que inclui os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclopentila, biciclo-hexila, biciclo-heptila, espiropentila, espiro-hexila e espiro-heptila. O termo "C3-6cicloalquila" significa um radical de um sistema de anel de três a seis membros, que inclui os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclopentila, biciclo- hexila, espiropentila e espiro-hexila. O termo "C3-7cicloalcóxi" refere-se a um grupo cicloalquila de três a sete membros ligado a um radical de oxigênio. Exemplos incluem ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclo-hexóxi e ciclo-heptóxi.
[0037] Em alguns casos, o número de átomos em um substituinte cíclico contendo um ou mais heteroátomos (isto é, heteroarila ou heterocicloalquil) é indicado pelo prefixo "x a y membros", em que x é o número mínimo e y é o máximo de átomos que formam a porção cíclica do substituinte. Desse modo, por exemplo, "heterocicloalquila de 4 a 10 membros" refere-se a uma heterocicloalquila contendo de 4 a 10 átomos, incluindo um a três heteroátomos, na porção cíclica da heterocicloalquila e "heterocicloalquila de 5 a 7 membros" refere-se a uma heterocicloalquila contendo de 5 a 7 átomos, incluindo um a três heteroátomos, na porção cíclica da heterocicloalquila. Igualmente, a frase "heteroarila de 5 a 6 membros" refere-se a uma heteroarila contendo de 5 a 6 átomos, e "heteroarila de 5 a 10 membros" refere-se a um heteroarila contendo de 5 a 10 átomos, cada qual incluindo um ou mais heteroátomos, na porção cíclica da heteroarila. Além disso, as frases "heteroarila de 5 membros" e " heteroarila de 6 membros" referem-se a um sistema de anel heteroaromático de cinco membros e um sistema de anel heteroaromático de seis membros, respectivamente. Os heteroátomos presentes nestes sistemas de anel são selecionados de N, O e S.
[0038] O termo "hidróxi" ou "hidroxila" refere-se a -OH. Quando usado em combinação com outro termo(s), o prefixo "hidróxi" indica que o substituinte ao qual o prefixo é ligado é substituído com um ou mais substituintes de hidróxi. Compostos que transportam um carbono ao qual um ou mais substituintes de hidróxi incluem, por exemplo, álcoois, enóis e fenol.
[0039] O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (que pode ser descrito como -F), cloro (que pode ser descrito como -CI), bromo (que pode ser descrito como -Br), ou iodo (que pode ser descrito como -I).
[0040] O termo "heterocicloalquila" refere-se a um substituinte obtido por remoção de um hidrogênio de uma estrutura de anel saturada ou parcialmente saturada contendo um total do número especificado de átomos, tais como de 4 a 10 átomos de anel ou 5 a 7 átomos de anel, em que pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (isto é, oxigênio, nitrogênio, ou enxofre), com os átomos de anel restantes sendo independentemente selecionados do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Em um grupo que tem um substituinte de heterocicloalquila, o átomo de anel do substituinte de heterocicloalquila que é ligado ao grupo pode ser um heteroátomo de nitrogênio, ou pode ser um átomo de carbono de anel. Similarmente, se o substituinte de heterocicloalquila for, por sua vez, substituído com grupo ou substituinte, o grupo ou substituinte poderá ser ligado a um átomo de nitrogênio de anel, ou poderá ser ligado a um átomo de carbono de anel.
[0041] O termo "heteroarila" refere-se a uma estrutura de anel aromático contendo o número especificado de átomos de anel, em que pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (isto é, oxigênio, nitrogênio ou enxofre), com os átomos de anel restantes being independentemente selecionados do grupo que consiste em carbon, oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Exemplos de substituintes de heteroarila incluem substituintes de heteroarila de 6 membros tais como piridila, pirazila, pirimidinila e piridazinila; e substituintes de heteroarila de 5 membros tais como triazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, pirazolila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1,2,3-, 1,2,4- , 1,2,5-, ou 1,3,4-oxadiazolila e isotiazolila. O grupo heteroarila pode também ser um grupo heteroaromático bicíclico tal como indolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila,benzoxazolila, benzoisoxazolila, oxazolopiridinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila e similares. Em um grupo que tem um substituinte de heteroarila, o átomo de anel do substituinte de heteroarila que é ligado ao grupo pode ser um átomo de nitrogênio de anel, ou pode ser um átomo de carbono de anel. Similarmente, se o substituinte de heteroarila for, por sua vez, substituído com um grupo ou substituinte, o grupo ou substituinte poderá ser ligado a um átomo de nitrogênio de anel, ou poderá ser ligada a um átomo de carbono de anel. O termo "heteroarila" também inclui N-óxidos de piridila e grupos contendo um anel de N-óxido de piridina. Além disso, o grupo heteroarila pode conter um grupo oxo tal como o único presente em um grupo piridona. Outros exemplos incluem furila, tienila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, thiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridin-2(1H)- onila, piridazin-2(1H)-onila, pirimidin-2(1H)-onila, pirazin-2(1H)-onila, imidazo[1,2-a]piridinila, e pirazolo[1,5-a]piridinila. A heteroarila pode também ser substituída como definido aqui.
[0042] Exemplos de heteroarilas e heterocicloalquilas de único anel incluem furanila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, tiofenila, di- hidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila, pirrolila, isopirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, isoimidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, triazolila, tetrazolila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiazolinila, isotiazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, thiaoxadiazolila, oxatiazolila, oxadiazolila (incluindo 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, ou 1,3,4-oxadiazolila), piranila (incluindo 2H-piranila ou 4H-piranila), di-hidropiranila, piridinila, piperidinila, diazinila (incluindo piridazinila, pirimidinila, piperazinila, triazinila (incluindo s-triazinila, as- triazinila e v-triazinila), oxazinila (incluindo 2H-1,2-oxazinila, 6H-1,3- oxazinila, ou 2H-1,4-oxazinila), isoxazinila (incluindo o-isoxazinila ou p- isoxazinila), oxazolidinila, isoxazolidinila, oxatiazinila (incluindo 1,2,5- oxatiazinila ou 1,2,6-oxatiazinila), oxadiazinila (incluindo 2H-1,2,4- oxadiazinila ou 2H-1,2,5-oxadiazinila) e morfolinila.
[0043] O termo "heteroarila" pode também incluir, quando especificado como tal, sistemas de anel tendo dois anéis, em que tais anéis podem ser fundidos e em que um anel é aromático e o outro anel não é totalmente parte do sistema aromático conjugado (isto é, o anel heteroaromático pode ser fundido a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila). Exemplos não limitantes de tais sistemas de anel incluem 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinila, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridinila, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridinila, 1,4,5,6-tetra-hidrociclopenta[c]pirazolila, 2,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazolila, 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolila, 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazolila, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazolila e 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazolila. Deve se entender que se uma porção carbocíclica ou heterocíclica pode ser ligada ou de outro modo ligada a um substrato designado através de diferentes átomos de anel sem denotar um ponto específico de ligação, em seguida todos os pontos possíveis são pretendidos, seja através de um átomo de carbono ou, por exemplo, um átomo de nitrogênio trivalente. Por exemplo, o termo "piridila" significa 2-, 3-ou 4- piridila, o termo "tienila" significa 2-ou 3-tienila, e assim por diante.
[0044] Se os substituintes forem descritos como "independentemente" tendo mais do que uma variável, cada caso de substituinte será selecionado independente do outro(s) da lista de variáveis disponíveis. Cada substituinte, portanto, pode ser idêntico a ou diferente do outro substituinte(s).
[0045] Se os substituintes forem descritos como sendo "independentemente selecionados" de um grupo, cada caso de um substituinte será independente do outro(s). Cada substituinte, portanto, pode ser idêntico a ou diferente de outro substituinte(s).
[0046] Como usado aqui, o termo "Fórmula I" pode ser aqui a seguir referido um "composto(s) da invenção," "a presente invenção," e "composto de fórmula I." Tais termos são também definidos incluir todas as formas do composto de fórmula I, incluindo hidratos, solvatos, isômeros, formas cristalinas e não cristalinas, isomorfos, polimorfos, e metabólitos dos mesmos. Por exemplo, os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem exiagitar em formas não solvatadas e solvatadas. Quando o solvente ou água é fortemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente de umidade. Quando, entretanto, o solvente ou água é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependente de condições de umidade e secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.
[0047] Os compostos da invenção podem exiagitar como clatratos ou outros complexos (incluindo cocristais). Incluídos no escopo da invenção estão os complexos tais como clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro, em que o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também são incluídos os complexos dos compostos da invenção contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos, que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequeiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, vide J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975). Cocristais são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados juntamente através de interações não covalentes, porém também seriam um complexo de uma molécula neutra com um sal. Cocristais podem ser preparados por cristalização de fusão, por recristalização de solventes, ou fisicamente moendo os componentes juntamente; Vide O. Almarsson e M. J. Zaworotko, Chem. Commun. 2004, 17, 1889-1896. Para uma revisão geral de complexos de múltiplos componentes, vide J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288.
[0048] Os compostos da invenção (incluindo sais dos mesmos) podem também existem em um estado mesomórfico (cristal líquido ou mesofase) quando submetidos às condições adequados. O estado mesomórfico é intermediário entre o estado cristalino real e o estado líquido real (derretido ou solução). Mesomorfismo que se origina como um resultado de uma mudança na temperatura descrita como 'termotrópica' e que resulta da adição de um segundo componente, tal como água ou outro solvente, é descrito como 'liotrópico'. Compostos que têm o potencial de formar mesofases iotrópicas são descritos como 'anfifílicos' e consistem em moléculas que possuem um grupo cabeça polar iônico (tal como -COO-Na+, -COO-K+ ou -SO3-Na+) ou não iônico (tais como -N-N+(CH3)3). Para maiores informações, vide, Crystals and the Polarizing Microscope por N.H. Hartshorne e A. Stuart, 4a Edição (Edward Arnold, 1970).
[0049] Estão também incluídos no escopo da invenção metabolites de compostos de Fórmula I, isto é, compostos formados in vivo na administração do fármaco.
[0050] Os compostos da invenção podem ter átomos de carbon assimétricos. As ligações de carbono-carbono dos compostos da invenção podem ser descritas aqui usando uma linha sólida 1 ■, uma cunha sólida i — ।, ou uma cunha pontilhada 1 1. O usode uma linha sólida para descrever as ligações aos átomos de carbono assimétricos destina-se a indicar que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros, misturas racêmicas, etc.) naquele átomo de carbono são incluídos, a menos que de outro modo especificado. O uso de uma cunha sólida ou pontilhada para descrever as ligações átomos de carbono assimétricos destina-se a indicar que apenas o estereoisômero mostrado pretende-se ser incluído. É possível que os compostos de Fórmula I possam conter mais do que um átomo de carbono assimétrico. Naqueles compostos, o uso de uma linha sólida para descrever ligações aos átomos de carbono assimétricos destina-se indicar que todos os estereoisômeros possíveis pretendem-se ser incluídos, a menos que de outro modo especificado. Por exemplo, a menos que estabelecido de outro modo, destina-se que os compostos de fórmula I possam exiagitar como enantiômeros e dastereômeros ou como racematos e misturas dos mesmos. O uso de uma linha sólida para descrever ligações a um ou mais átomos de carbono assimétricos em um composto de Fórmula I e o uso de uma cunha sólida ou pontilhada para descrever ligações a outros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto destina- se a indicar que uma mistura de diastereômeros está presente.
[0051] Estereoisômeros de fórmula I incluem isômeros cis e trans, isômeros óticos tais como enantiômeros R e S, diastereômeros, isômeros geométricos, isômeros rotacionais, isômeros conformacionais, e tautômeros dos compostos da invenção, incluindo compostos que exibe, mais do que um tipo de isomerismo; e misturas dos mesmos (tais como racematos e pares diastereoméricos). São também incluídos sais de adição de ácido ou adição de base, em que o contra-íon é oticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.
[0052] Certos compostos de fórmula I podem exibir o fenômeno de tautomerismo; deve-se entender que tais tautômeros são também considerados como compostos da invenção.
[0053] Os compostos desta invenção podem ser usados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Dependendo do composto particular, um sal do composto pode ser vantajoso devido a uma ou mais das propriedades físicas do sal, tais como estabilidade farmacêutica realçada em diferentes temperaturas e umidades, ou uma solubilidade desejável em água ou óleo. Em alguns casos, um sal de um composto também pode ser usado como um auxiliar no isolamento, purificação, e/ou resolução do composto.
[0054] Onde um sal se destina a ser administrado a um paciente (como oposto a, por exemplo, ser usado em um contexto in vitro), o sal preferivelmente é farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal preparado combinando um composto de Fórmula I com um ácido cujo ânion, ou uma base cujo cátion, é geralmente considerado adequado para consumo humano. Sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodos da presente invenção por causa de sua maior solubilidade aquosa com relação ao composto origem. Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção são "sais farmaceuticamente aceitáveis." Não tóxicos. Sais abrangidos dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais não tóxicos dos compostos desta invenção que são geralmente preparados reagindo a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico.
[0055] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção, quando possível, incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos hidroclórico, hidrobrômico, hidrofluórico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbônico, sulfônico, e enxofreico, e ácidos orgânicos tais como ácidos acético, benzenossulfônico, benzoico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isotiônico, láctico, lactobiônico, maleico, málico, metanossulfônico,trifluorometanossulfônico, succínico, toluenossulfônico, tartárico, e trifluoroacético. Ácidos orgânicos adequados geralmente incluem, por exemplo, classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos.
[0056] Exemplos específicos de suitable organic acids incluem acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gliconato, digliconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glicuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glitamato, benzoato, antranilato, estearato, salicilato, p- hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, pantotenato, toluenossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, sufanilato, ciclo- hexilaminossulfonato, ácido algênico, ácido β-hidroxibutirico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glico- heptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2- naftalossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato e undecanoato.
[0057] Além disso, onde os compostos da invenção transportam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem incluir os sais de metal de álcali mais leves, isto é, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Em outra modalidade, sais de base são formados de bases que formam sais não tóxicos, incluindo sais de alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina e zinco.
[0058] Sais orgânicos podem ser feitos de sais de amina secundária, terciária ou quaternária, tais como trometamina, dietilamina, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina,dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), e procaína. Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila (C1-C6) inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila, e estearila), haletos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.
[0059] Em uma modalidade, hemissais de ácido e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
[0060] Também dentro do escopo da presente invenção são assim chamados "pró-fármacos" do composto da invenção. Desse modo, certos derivados do composto da invenção que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si sós podem, quando administrados no ou sob o corpo, ser convertidos no composto da invenção tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como "pró-fármacos." Outra informação sobre o uso de pró-fármacos pode ser encontrada em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) e "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de qualquer um de fórmula I com certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como "pró-porções" como descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0061] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados, que são idênticos àqueles relacionados na fórmula I, porém pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respectivamente. Os compostos da presente invenção, pró-fármacos dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitável dos referidos compostos ou dos referidos pró-fármacos que contêm os isótopos anteriormente mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Isótopos triciado, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando em maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em alguns casos. A substituição com isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos Estudos de Tomagrafia de Emissão de Pósitron (PET) para exame de ocupância de receptor de substrato.
[0062] Compostos isotopicamente rotulados de Fórmula I desta invenção e pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível por um reagente não isotopicamente rotulado.
[0063] Compostos de Fórmula I (incluindo sais dos mesmos) podem existir em um contínuo de estados sólidos variando de totalmente amorfo a totalmente cristalino. O termo 'amorfo' refere-se a um estado em que o material não tem ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou líquido. Tipicamente tais materiais não fornecem padrões distintos de difração de raio X e, enquanto exibindo as propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Sob aquecimento, uma mudança de sólido evidente para um material com propriedades líquidas ocorre, que é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem ('transição de vidro'). O termo 'cristalino' refere-se a uma fase sólida em que o material tem uma estrutura interna ordenada regular no nível molecular e fornece um padrão distinto de difração de raio X com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente exibirão também as propriedades de um líquido, porém a mudança de líquido para sólido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem ('ponto de fusão').
[0064] A segunda modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da primeira modalidade do primeiro aspecto, em que R1 é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com um C1-C3alcóxi ou flúor; R2 é C1-C3 alquila; a é 0 ou 1; R3 é C1-C3 alcóxi opcionalmente substituído com um a três flúor; e R4 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] Uma terceira modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da segunda modalidade do primeiro aspecto, em que R1 é hidrogênio, metila, etila, propila, 3-fluoropropila ou 2-metoxietila; a é 0; e R3 é metóxi, difluorometóxi ou isopropóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] A quarta modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto de qualquer uma da primeira a terceira modalidade do primeiro aspecto, em que A é fenila ou 6 membros heteroarila, em que a fenila ou heteroarila de 6 membros é opcionalmente substituído com um R6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] Uma quinta modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da quarta modalidade do primeiro aspecto, em que
[0068] R5 é selecionado do grupo que consiste em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4alcóxiC1-C4alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 6 membros; em que a C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C1-C4 alcóxiC1- C4 alquila são opcionalmente substituídos com um a três independentemente selecionados halo ou hidróxi; e em que a C3- C6cicloalquila, C3-C6cicloalcóxi, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídos com um a três R7; R6 é halo ou C1-C6 alquila; ou R5 e R6 quando ligados aos carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos adjacentes aos quais eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros fundidos, que é opcionalmente substituído com um a três R8; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0069] Uma sexta modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da quinta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em cloro, metila, propila, isopropila, difluorometóxi, etóxi, 1- (metóxi)etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ciclopentóxi, tetra- hidrofuranóxi e tetra-hidropiranóxi, em que a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopentóxi, tetra-hidrofuranóxi e tetra-hidropiranóxi são cada qual opcionalmente substituídos com um a dois R7; R6 é flúor ou metila; ou R5 e R6 quando ligados aos carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos adjacentes aos quais eles são ligados formam um tetra-hidrofurano fundido ou tetra-hidropirano fundido, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a dois R8; R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, hidróxi, metila, trifluorometila, metóxi, etóxi e 2-fluoroetóxi; e R8 em cada ocorrência é flúor ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0070] Uma sétima modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da sexta modalidade do primeiro aspecto, em que
[0071] A é
[0072] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0073] Uma oitava modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da sexta modalidade do primeiro aspecto, em que
[0074] A é
[0075] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Uma nona modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da sexta modalidade do primeiro aspecto, em que
[0077] A é
[0078] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0079] Uma décima modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da sétima modalidade do primeiro aspecto, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em metila, ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidropiran-4-ila e tetra-hidropiran-2-ila, em que a ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidropiran-4-ila e tetra-hidropiran-2- ila são cada qual opcionalmente substituídas com um a dois R7; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0080] Uma décima primeira modalidade de um primeiro aspect da presente invenção é o composto da quarta modalidade do primeiro aspecto, em que A é uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um R6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] Uma décima segunda modalidade de um primeiro aspect da presente invenção é o composto da décima primeira modalidade do primeiro aspecto, em que A é piridinila ou pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um R6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0082] Uma décima terceira modalidade de um primeiro aspect da presente invenção é o composto da décima segunda modalidade do primeiro aspecto, em que
[0083] A é
[0084] R5 é selecionado do grupo que consiste em C1-C4 alquila, C1-C4alcóxi, C1-C4alcóxiC1-C4alquila, C3-C6cicloalquila, C3-C6cicloalquilC1-C3alquila, C3-C6cicloalcóxi, fenóxi, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 6 membros; em que a C1-C4 alquila, C1-C4alcóxi e C1-C4 alcóxiC1-C4 alquila são opcionalmente substituídos com um a três independentemente selecionados halo ou hidróxi; e em que a C3-C6cicloalquila, C3-C6cicloalquilC1-C3alquila, C3- C6cicloalcóxi, fenóxi, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídos com um a três R7; e R6 é halo ou C1-C3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0085] Uma décima quarta modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da décima terceira modalidade do primeiro aspecto, em que R5 é selecionado do grupo que consiste em terc-butóxi, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, fenóxi, ciclopentilmetila e tetra-hidropiranila, em que a ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, fenóxi, ciclopentilmetil e tetra-hidropiranila são opcionalmente substituídos com um a dois R7; R6 é flúor ou metila; e R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, hidróxi, metila, trifluorometila, metóxi, etóxi e 2-fluoroetóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Uma décima quinta modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da décima quarta modalidade do primeiro aspecto, em que
[0087] A é
[0088] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0089] Uma décima sexta modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto da décima quarta modalidade do primeiro aspecto, em que
[0090] A é
[0091] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0092] Uma décima sétima modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é um composto da primeira modalidade do primeiro aspecto selecionado do grupo que consiste em:
[0093] 6-ciclo-hexil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[0094] 6-(ciclopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[0095] 4-[trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[0096] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
[0097] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida;
[0098] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)benzenossulfonamida;
[0099] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00100] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00101] N-(2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00102] 4-(trans-1-fluoro-3-metoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00103] 6-(1-fluorociclopentil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00104] N-[2-(difluorometóxi)-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida;
[00105] N-(7-etil-2-metóxi-5-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida;
[00106] 4-etóxi-N-[7-etil-2-(propan-2-ilóxi)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]benzenossulfonamida;
[00107] 6-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-c]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00108] 6-ciclopentil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00109] 6-(ciclobutilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00110] 2-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida;
[00111] 6-(1-fluorociclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00112] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]benzenossulfonamida;
[00113] 4-(cis-3-etoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00114] 4-(trans-3-etoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00115] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-c]azepin-3-il)-6-(cis-1-hidróxi-3-metoxiciclobutil)piridina-3-sulfonamida;
[00116] 6-ciclobutil-5-fluoro-N-(2-metóxi-7-metil-6,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00117] 6-(cis-1-fluoro-3-metilciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00118] N-(2-metóxi-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida;
[00119] 4-cloro-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00120] 4-etóxi-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00121] 4-etóxi-N-[2-metóxi-7-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]benzenossulfonamida;
[00122] 4-ciclopropil-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00123] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-sulfonamida;
[00124] 4-(1-metoxietil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00125] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(oxetari-3-il)benzenossulfonamida;
[00126] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-sulfonamida;
[00127] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3-fluoro-4-metilbenzenossulfonamida;
[00128] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidrofuran-3-il)benzenossulfonamida;
[00129] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzenossulfonamida;
[00130] 4-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00131] 4-(cis-1-fluoro-4-metoxiciclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00132] 4-(4,4-difluorotetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00133] 4-[(2R)-4,4-difluorotetra-hidro-2H-piran-2-il]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida;
[00134] 4-[(2S)-4,4-difluorotetra-hidro-2H-piran-2-il]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida;
[00135] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3-fluoro-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00136] N-[7-(3-fluoropropil)-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida;
[00137] 4-ciclo-hexil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00138] 4-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00139] 6-[ciclopentil(difluoro)metil]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00140] 4-(trans-3-etóxi-1-fluorociclobutil)-N-(7-etil-2-rnetóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00141] N-(2-metóxi-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(propari-2-il)benzenossulfonamida;
[00142] 4-etóxi-N-(2-metóxi-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00143] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida;
[00144] 4-etóxi-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00145] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida;
[00146] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(propari-2-il)benzenossulfonamida;
[00147] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzenossulfonamida;
[00148] N-(7-etil-2-metóxi-5-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida;
[00149] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
[00150] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-sulfonamida;
[00151] 4-(difluorometóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00152] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-6-fenoxipiridina-3-sulfonamida;
[00153] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3,4-dimetilbenzenossulfonamida;
[00154] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-propilbenzenossulfonamida;
[00155] 4-(ciclopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00156] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-sulfonamida;
[00157] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-2,4-dimetilbenzenossulfonamida;
[00158] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-2,4-dimetilbenzenossulfonamida;
[00159] N-[7-etil-2-(propan-2-ilóxi)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-sulfonamida;
[00160] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-2-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-sulfonamida;
[00161] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(trans-3-metoxiciclobutil)benzenossulfonamida;
[00162] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
[00163] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)benzenossulfonamida;
[00164] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidrofuran-3-il)benzenossulfonamida;
[00165] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(cis-3-metoxiciclobutil)benzenossulfonamida;
[00166] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00167] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00168] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
[00169] 4-(trans-3-metoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00170] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)benzenossulfonamida;
[00171] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzenossulfonamida;
[00172] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida;
[00173] 4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00174] 4-(cis-3-metoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00175] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)benzenossulfonamida;
[00176] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(3R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il]benzenossulfonamida;
[00177] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il]benzenossulfonamida;
[00178] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2S,4-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il]benzenossulfonamida;
[00179] 4-[(4R)-2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida;
[00180] 4-[(4S)-2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonaiTiide;
[00181] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R,4S)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il]benzenossulfonamida;
[00182] 4-[(1S)-1-metoxietil]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00183] 4-[(1R)-1-metoxietil]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00184] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzenossulfonamida;
[00185] 4-(cis-4-metoxiciclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00186] 4-(trans-1-fluoro-4-metoxiciclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00187] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(1-fluoro-4-metoxiciclo-hexil)benzenossulfonamida;
[00188] 4-(1-metoxiciclopentil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00189] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(trans-1-fluoro-3-metoxiciclobutil)benzenossulfonamida;
[00190] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)piridina-3-sulfonamida;
[00191] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]benzenossulfonamida;
[00192] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]benzenossulfonamida;
[00193] 6-(1-metoxiciclopentil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00194] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-6-(1-fluorociclopentil)piridina-3-sulfonamida;
[00195] 6-ciclopentil-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00196] 6-terc-butóxi-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00197] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3-metil-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00198] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3-metil-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2- il]benzenossulfonamida;
[00199] 4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00200] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-3-metil-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00201] 4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida, diastereômero-1;
[00202] 4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida, diastereômero-2;
[00203] 3-fluoro-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2- il]benzenossulfonamida;
[00204] 3-flúor-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00205] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-6-(1-fluoraciclo-hexil)piridina-3-sulfonamida;
[00206] 6-ciclobutil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00207] 6-ciclo-hexil-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00208] N-[7-(3-fluoropropil)-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-metilbenzenossulfonamida;
[00209] 2-(ciclobutilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida;
[00210] 2-terc-butóxi-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida;
[00211] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-propilbenzenossulfonamida;
[00212] N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[cis-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]benzenossulfonamida;
[00213] 4-(cis-3-etoxiciclobutil)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00214] 4-(trans-3-etoxiciclobutil)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00215] 6-(ciclopentilóxi)-N-[7-(3-fluoropropil)-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]piridina-3-sulfonamida;
[00216] 2-ciclopentil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida;
[00217] 6-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-5-metilpiridina-3-sulfonamida;
[00218] 6-(ciclopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-5-metilpiridina-3-sulfonamida;
[00219] 6-(ciclobutilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-5-metilpiridina-3-sulfonamida;
[00220] 2-ciclo-hexil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida;
[00221] 6-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-2-metilpiridina-3-sulfonamida;
[00222] N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-6-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]piridina-3-sulfonamida;
[00223] 6-(ciclopentilmetil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00224] 4-(trans-3-etóxi-1-fluorociclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00225] 4-[trans-1-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]-N-(2-metóxi-7- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida;
[00226] 6-(trans-3-etoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00227] 6-(cis-3-etoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00228] 6-(trans-1-fluoro-3-metilciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00229] 6-(ciclopentilóxi)-5-fluoro-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[00230] 4-etóxi-N-(7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00231] 4-cloro-N-(7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00232] 4-metil-N-[7-metil-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida;
[00233] e
[00234] N-(2-etil-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;
[00235] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00236] Uma décima oitava modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto 6-(ciclopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00237] Uma décima nona modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto 4-[trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]-N- (2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00238] Uma vigésima modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00239] Uma vigésima primeira modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00240] Uma vigésima segunda modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2- il]benzenossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00241] Uma vigésima modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto 4-(trans-1-fluoro-3-metoxiciclobutil)- N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00242] Uma vigésima quarta modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é o composto 6-(1-fluorociclopentil)-N-(2-metóxi- 7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3- sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00243] Uma primeira modalidade de um segundo aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma da primeira a vigésima quarta modalidade do primeiro aspecto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00244] Uma primeira modalidade de um terceiro aspecto da presente invenção é um método de tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença de Parkinson, esquizofrenia, demência, psicose, depressão, mania, ansiedade, discinesia, abuso de substância, dependência de substância, distúrbios sexuais, síndrome da perna inquieta, doença cardiovascular, distúrbio metabólico, distúrbio hormonal, insuficiência renal e diabetes, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma da primeira a vigésima quarta modalidades do primeiro aspecto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos.
[00245] Uma segunda modalidade de um terceiro aspecto da presente invenção é o método da primeira modalidade do terceiro aspecto em que a doença ou distúrbio é dependência de substância.
[00246] Uma terceira modalidade de um terceiro aspecto da presente invenção é o método da segunda modalidade do terceiro aspecto em que a dependência de substância é uma reincidência de dependência de substância.
[00247] A quarta modalidade de um terceiro aspecto da presente invenção é o método da segunda modalidade do terceiro aspecto em que a dependência de substância é um vício em álcool, cocaína, anfetamina, metanfetamina, opioide, maconha ou nicotina.
[00248] A primeira modalidade de um quarto aspecto da presente invenção é o uso de um composto, em que o composto é como definido em qualquer uma da primeira a décima quarta modalidade do primeiro aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, para a preparação de um medicamento útil para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença de Parkinson, esquizofrenia, demência, psicose, depressão, mania, ansiedade, discinesia, abuso de substância, dependência de substância, distúrbios sexuais, síndrome da perna inquieta, doença cardiovascular, distúrbio metabólico, distúrbio hormonal, insuficiência renal e diabetes.
[00249] Uma segunda modalidade de um quarto aspecto da presente invenção é o uso da primeira modalidade do quarto aspecto, em que a doença ou distúrbio é dependência de substância.
[00250] Uma terceira modalidade de um quarto aspecto da presente invenção é o uso da segunda modalidade do quarto aspecto, em que a dependência de substância é um reincidência de dependência de substância.
[00251] Uma quarta modalidade de um quarto aspecto da presente invenção é o uso da segunda modalidade do quarto aspecto, em que a dependência de substância é uma dependência de álcool, cocaína, anfetamina, metanfetamina, opioide, maconha ou nicotina.
[00252] Uma primeira modalidade de um quinto aspecto da presente invenção é o uso de um composto, em que o composto é como definido em qualquer uma da primeira a vigésima quarta modalidade do primeiro aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença de Parkinson, esquizofrenia, demência, psicose, depressão, mania, ansiedade, discinesia, abuso de substância, dependência de substância, distúrbios sexuais, síndrome da perna inquieta, doença cardiovascular, distúrbio metabólico, distúrbio hormonal, insuficiência renal e diabetes.
[00253] Uma segunda modalidade de um quinto aspecto da presente invenção é o uso da primeira modalidade do quinto aspecto, em que a doença ou distúrbio é dependência de substância.
[00254] Uma terceira modalidade de um quinto aspecto da presente invenção é o uso da segunda modalidade do quinto aspecto, em que a dependência de substância é uma reincidência de dependência de substância.
[00255] Uma quarta modalidade de um quinto aspecto da presente invenção é o uso da segunda modalidade do quinto aspecto, em que a dependência de substância é uma dependência de álcool, cocaína, anfetamina, metanfetamina, opioide, maconha ou nicotina.
[00256] A presente invenção também fornece composições (por exemplo, composições farmacêuticas) compreendendo um novo composto de fórmula I (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) no segundo aspecto da invenção. Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (uma quantidade terapeuticamente eficaz de) um novo composto de fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e opcionalmente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (uma quantidade terapeuticamente eficaz de) um composto de Fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), opcionalmente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos um agente farmacêutico ou medicinal adicional (tal como um medicamento usado no tratamento de vício, um medicamento usado no tratamento de um distúrbio de controle de impulso ou um agente antipsicótico ou agente antiesquizofrenia como descrito aqui). Em uma modalidade, o agente farmacêutico ou medicinal adicional é um medicamento usado no tratamento de dependência. Em outra modalidade, o agente farmacêutico ou medicinal adicional é um medicamento usado no tratamento de um distúrbio de controle de impulso. Ainda em outra modalidade, o agente farmacêutico ou medicinal adicional é um agente antiesquizofrenia como descrito aqui.
[00257] O carreador farmaceuticamente aceitável pode compreender qualquer veículo ou excipiente farmacêutico.Carreadoress farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou cargas, água e vários solventes orgânicos (tais como hidratos e solvatos). As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como aromatizantes, aglutinantes, excipientes e similares. Desse modo, para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tal como ácido cítrico, podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes tais como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos e com agentes de ligação tais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato de laurila de sódio e talco são frequentemente úteis para os propósitos de produção de comprimido. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas em cápsulas de gelatina carregadas macia e duras. Exemplos não limitantes de materiais, portanto, incluem lactose ou açúcar de leite (lactose) e polietileno glicóis de peso molecular elevado. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o composto ativo nas mesmas pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, substâncias corantes ou tintas e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações dos mesmos.
[00258] A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral adequada como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulação de liberação prolongada, solução ou suspensão, para injeção parenteral como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como um unguento ou creme, ou para administração retal como um supositório.
[00259] Formas de administração parenteral exemplar incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções aquosas de propileno glicol ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
[00260] A composição farmacêutica pode ser em formas de dosagem unitária adequada para administração simples de dosagens precisas. Alguém versado na técnica apreciaria que a composição pode ser formulada em dosagem subterapêutica, de modo que múltiplas doses sejam previstas.
[00261] Em uma modalidade, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00262] Os compostos de Fórmula I (incluindo sais farmaceuticamente aceitável dos mesmos) são moduladores de D3R. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I é um antagonista de D3R [isto é, ligação (tendo afinidade para) e desativação de receptores de D3R]. Como usado aqui, quando referindo-se a um composto, o termo "modulador de D3R" ou "antagonista de D3R" refere-se a um composto que é um modulador de receptor de D3 ou um antagonista de recepetor de D3, respectivamente (isto é, não necessariamente inteiramente seletivo entre/dentre os subtipos de receptores tipo D2; por exemplo, o composto pode ser seletivo para o receptor de D3, porém pode não ser inteiramente assim, particularmente com respeito ao receptor de D2 intimamente relacionado).
[00263] A administração dos compostos de fórmula I pode ser realizada por qualquer método que permite a liberação dos compostos ao sítio de ação. Estes métodos incluem, por exemplo, rotinas enterais (por exemplo, rotinas orais, rotinas bucais, rotinas sublabiais, rotinas sublinguais), rotinas intranasais, rotinas inaladas, rotinas intraduodenais, rotinas parenterais (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), rotinas intratecais, rotinas epidurais, rotinas intracerebrais, rotinas intracerebroventriculares, rotinas tópicas, e administração retal.
[00264] Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula I podem ser administrados por rotinas orais.
[00265] Regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer uma resposta desejada ideal. Por exemplo, um bolo simples pode ser administrado, diversas doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Pode ser vantajoso formular composições parenterais em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, como usado aqui, refere-se à unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. As especificações para as formas de unidade de dosagem da invenção são ditadas por uma variedade de fatores, tais como as características exclusivas do agente terapêutico ou o efeito terapêutico ou profilático particular a ser obtido. Em uma modalidade da presente invenção, os compostos de Fórmula I podem ser usados para tratar humanos.
[00266] Deve-se observar que os valores de dosagem podem variar com o tipo e gravidade da condição a ser avaliada, e podem incluir doses simples ou múltiplas. Deve-se também entender que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com as necessidades do indivíduo e o julgamento profissional da pessoa administrando ou supervisionando a administração das composições, e que as faixas de dosagem estabelecidas aqui são exemplares apenas e não se destinam a limitar o escopo e prática da composição reivindicada. Por exemplo, as doses podem ser ajustadas com base em parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos, que podem incluir efeitos clínicos tais como efeitos tóxicos e/ou valores laboratoriais. Desse modo, a presente invenção abrange escalonamento de dose intra-paciente como determinado pelo técnico versado. A determinação das dosagens e regimes apropriados para administração do agente quimioterapêutico é bem conhecida na técnica relevante e seria entendida ser abrangida pelo técnico versado uma vez fornecidos os ensinamentos descritos aqui.
[00267] A quantidade do composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrada será dependente do indivíduo que está sendo tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico prescritor. Geralmente, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 50 mg por kg de peso corporal por dia, por exemplo, cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/dia, em doses simples ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto equivaleria a cerca de 0,007 mg a cerca de 3500 mg/dia, por exemplo, cerca de 0,7 mg a cerca de 700 mg/dia. Em alguns casos, níveis de dosagens abaixo do limite inferior da faixa anteriormente referida podem ser maiores do que o adequado, enquanto em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral nocivo, contanto que tais doses maiores sejam primeiro divididas em diversas doses menores para administração ao longo do dia.
[00268] Como usado aqui, o termo "terapia de combinação" refere- se à administração de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com pelo menos um agente farmacêutico ou medicinal adicional (por exemplo, um medicamento usado no tratamento de dependência de droga ou um agente antiesquizofrenia), sequencialmente ou simultaneamente.
[00269] A presente invenção inclui o uso de uma combinação de um composto de Fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Se uma combinação de agentes ativos for administrada, em seguida ela poderá ser administrada sequencial ou simultaneamente, em formas de dosagem separada ou combinada em uma forma de dosagem simples. Consequentemente, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade de: (a) um primeiro agente compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto; (b) um segundo agente farmaceuticamente ativo; e (c) um carreador, veículo ou diluente.
[00270] Vários farmaceuticamente ativos podem ser selecionados para uso em conjunção com os compostos de fórmula I (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), dependendo da doença, distúrbio, ou condição a ser tratada. Agentes farmaceuticamente ativos que podem ser usados em combinação com as composições da presente invenção incluem, sem limitação: (i) inibidores de acetilcolinesterase tais como cloridrato de donepezila (ARICEPT, MEMAC); ou antagonistas de receptor de Adenosina A2A receptor tais como Preladenant (SCH 420814) ou SCH 412348; (ii) amiloide-β (ou fragmentos dos mesmos), tal como Aβi-15 conjugado ao epítopo de ligação de pan HLA DR (PADRE) e ACC-001 (Elan/Wyeth); (iii) anticorpos para amiloide-β (ou fragmentos do mesmo), tal como bapineuzumabe (também conhecido como AAB-001) e AAB- 002 (Wyeth/Elan); (iv) agentes de inibição ou diminuição de amiloide (incluindo aqueles que reduzem a produção, acúmumo e fibrilização de amiloide) tal como colostrinina e bisnorcinserina (também conhecida como BNC); (v) agonistas de receptor alfa-adrenérgico tal como clonidina (CATAPRES); (vi) agentes de bloqueio de receptor beta-adrenérgico (beta bloqueadores) tal como carteolol; (vii) anticolinérgicos tal como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP); (viii) anticonvulsionantes tal como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL); (ix) antipsicóticos, tal como lurasidona (também conhecida como SM-13496; Dainippon Sumitomo); (x) bloqueadores de canal de cálcio tal como nilvadipina (ESCOR, NIVADIL); (xi) inibidores de catecol O-metiltransferase (COMT) tal como tolcapona (TASMAR); (xii) estimulantes do sistema nervoso central tal como cafeína; (xiii) corticosteroides tal como prednisona (STERAPRED, DELTASONE); (xiv) dopamina receptor agonista tais como apomorfina (APOKYN); (xv) antagonistas de receptor de dopamina tal como tetrabenazina (NITOMAN, XENAZINE, antagonistas de dopamina D2 tal como Quetiapina); antagonistas ou agonistas parciais de dopamina D3 s tais como BP 897, PG 619, YQA14, RGH 188 (cariprazina), [3H]LS-3-134, SB277011A, GSK598809, Buspirona (Buspar®), NGB 2904, CJB 090, PG01037, PG622, R-PG 648, BAK 2-66, S33138, BP1.4979, SR 21502; (xvi) inibidores de recaptação de dopamina tal como maleato de nomifensina (MERITAL); (xvii) agonistas de receptor de ácido gama-aminobutírico (GABA) tal como baclofeno (LIORESAL, KEMSTRO); (xviii) antagonistas de histamina 3 (H3) tal como ciproxifano; (xix) imunomoduladores tal como acetato de glatirâmero (também conhecido como copolímero-1; COPAXONE); (xx) imunossupressores tal como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX); (xxi) interferons, incluindo interferon beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferon beta-1b (BETASERON, BETAFERON); (xxii) levodopa (ou seu metil ou etil éster), sozinho ou em combinação com um inibidor de DOPA decarboxilase (por exemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA)); (xxiii) antagonistas de receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA) tal como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA); (xxiv) inibidores de monoamina oxidase (MAO) tal como selegilina (EMSAM); (xxv) agonistas de receptor muscarínico (particularmente subtipo M1) tal como cloreto de betanocol (DUVOID, URECOLINA); (xxvi) fármacos neuroprotetores tal como 2,3,4,9-tetra- hidro-1H-carbazol-3-ona oxima; (xxvii) agonistas de receptor nicotínico tal como epibatidina; (xxviii) inibidores de recaptação de norepinefrina (noradrenaline) tal como atomoxetina (STRATTERA); (xxix) inibidores de fosfodiesterase (PDE), por exemplo, inibidores de PDE9 tais como BAY 73-6691 (Bayer AG) e inibidores de PDE 10 (por exemplo, PDE 10A) tal como papaverina; (xxx) outros inibidores de PDE incluindo (a) inibidores de PDE1 (por exemplo, vinpocetina), (b) inibidores de PDE2 (por exemplo, eritro-9-(2-hidróxi-3-nonil)adenina (EHNA)), (c) inibidores de PDE4 (por exemplo, rolipram), e (d) inibidores de PDE5 (por exemplo, sildenafil (VIAGRA, REVATIO)); (xxxi) quinolinas tal como quinina (incluindo seus sais de cloridrato, di-cloridrato, sulfato, bissulfato e gliconato); (xxxii) inibidores de β-secretase tal como WY-25105; (xxxiii) inibidores de Y-secretase tal como LY-411575 (Lilly); (xxxiv) antagonistas de receptor de serotonina (5- hidroxitriptamina) 1 A (5-HT-1A) tal como espiperona; (xxxv) agonistas de receptor de serotonina (5- hidroxitriptamina) 4 (5-HT4) tal como PRX-03140 (Epix); (xxxvi) antagonistas de receptor de serotonina (5- hidroxitriptamina) 6 (5-HT6) tal como mianserina (TORVOL, BOLVI DON, NORVAL); (xxxvii) inibidores de recaptação de serotonina (5-HT) tais como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL); (xxxviii) fatores tróficos, tais como fator de crescimento de nervo (NGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF; ERSOFERMIN), neurotrofina-3 (NT-3), cardiotrofina-1, fator neutrotrófico derivado de cérebro (BDNF), neublastina, meteorina, e fator neurotrófico derivado de glial (GDNF), e agentes que estimulam a produção de fatores tróficos, tais como propentofilina; e similares. (xxxix) Medicamentos usados no tratamento de dependência de várias drogas tais como metadona, buprenorfina (Suboxone® e Subutex®), naloxona (Narcan®, Evzio®), naltrexona (ReVia®), Levo-alfa Acetil Metadol (LAAM), bupropiona (Wellbutrin®, Buproban®, Aplenzin®, Budeprion®, Zyban®), vareniclina (Chantix®), gomas ou emplastros de nicotina, acamprosato (Campral®),dissulfiram (Antabuse®) e topiramato (Topamax®).
[00271] O composto de fórmula I (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é opcionalmente usado em combinação com outro agente ativo. Tal agente ativo pode ser, por exemplo, um antipsicótico atípico ou um agente antidoença de Parkinson ou um agente antidoença de Alzheimer. Consequentemente, outra modalidade da invenção fornece métodos de tratamento de um distúrbio mediado por D3 (por exemplo, um distúrbio neurológico e psiquiátrico associado com D3), compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do composto) e também compreendendo administrar outro agente ativo.
[00272] Como usado aqui, o termo "outro agente ativo" refere-se a qualquer agente terapêutico, diferente do composto de fórmula I (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) que é útil para o tratamento de um distúrbio de indivíduo. Exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem medicamentos usados no tratamento de dependência, medicamentos usados para tratar distúrbios de controle de impulso, antidepressivos, antipsicóticos (tal como antiesquizofrenia), agentes antidor, anti-Parkinson, anti-LID (discinecia induzida por levodopa), agentes anti-Alzheimer, antiansiedade. Exemplos de classes particulares de antidepressivos que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção incluem inibidores de recaptação de norepinefrina, inibidores de recaptação de serotonina seletivas (SSRIs), antagonistas de receptores de NK-1, inibidores de monoamina oxidase (MAOIs), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAs), inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), antagonistas de α-adrenorreceptor, e antidepressivos atípicos. Inibidores de recaptação de norepinefrina incluem tricíclicos de anima terciária e tricíclicos de anima secundária. Exemplos de tricíclicos de anima terciária adequados e tricíclicos de anima secundária adequados incluem amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindole, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina e maprotilina. Exemplos de inibidores de recaptação de serotonina seletiva adequados incluem fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Exemplos de inibidores de monoamina oxidase incluem isocarboxazida, fenelzina e tranilciclopramina. Exemplos de inibidores reversíveis adequados de monoamina oxidase incluem moclobemida. Exemplos de inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina adequados de uso na presente invenção incluem venlafaxina. Exemplos de antidepressivos atípicos adequados incluem bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina. Exemplos de agentes antiAlzheimer incluem Dimebon, antagonistas de receptor de NMDA tal como memantina; e inibidores de colinesterase tais como donepezila e galantamina. Exemplos de classes adequadas de agentes antiansiedade que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção incluem agonistas e antagonistas de benzodiazepinas e serotonina 1A (5-HT-1A), especialmente agonistas parciais de 5-HT1A, e antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF). Benzodiazepinas adequadas incluem alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam. Agonistas e antagonistas de receptor de 5-HT1A incluem buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona. Antipsicóticos atípicos adequados incluem paliperidona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina. Agonistas de acetilcolina de nicotina adequados incluem isproniclina, vareniclina e MEM 3454. Agentes antidor incluem pregabalina, gabapentina, clonidina, neostigmina, baclofeno, midazolam, cetamina e ziconotida. Exemplos de agentes antidoença de Parkinson adequados incluem L-DOPA (ou seu metil ou etil éster), um inibidor de DOPA decarboxilase (por exemplo, carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), um antagonista de receptor de Adenosina A2A [por exemplo, Preladenant (SCH 420814) ou SCH 412348], benserazida (MADOPAR), α-metildopa, monofluorometildopa, difluorometildopa, brocresina, ou m-hidroxibenzil-hidrazina), um agonista de dopamina [tal como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), di-hidrexidina, di- hidroergocriptina, fenoldopam (CORLOPAM), lisurida (DOPERGIN), pergolida (PERMAX), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), quinpirol, ropinirol (REQUIP), rotigotina (NEUPRO), SKF- 82958 (GlaxoSmith Kline), e sarizotan], um inibidor de monoamina oxidase (MAO) [tal como selegilina (EMSAM), cloridrato de selegilina (L-deprenila, ELDEPRILA, ZELAPAR), dimetilselegileno, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATE), moclobemida (AURORIX, MANERIX), befloxatona, safinamida, isocarboxazida (MARPLAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), iproclozida, toloxatona (HUMORILA, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (também conhecida como telepatina ou banasterina), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYVOXID), e pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL)], um inibidor de catecol O-metiltransferase (COMT) [tal como tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN), e tropolona], um antagonista de receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA) [tal como amantadina (SYMMETREL)], anticolinérgicos [tal como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benztropina (COGENTIN), tri-hexifenidila (ARTANE), difenidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbrometo de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTILA, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE, tolterodina (DETROL), oxibutina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), brometo de pentienato, propantelina (PRO- BANTHINE), ciclizina, cloridrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL), e glicopirrolato (ROBI NUL)], ou uma combinação dos mesmos. Exemplos de agentes antiesquizofrenia incluem ziprasidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina, blonanserina ou iloperidona. Alguns exemplos adicionais de "outro agente ativo" incluem rivastigmina (Exelon), Clozapina, Levodopa, Rotigotina, Aricept, Metilfenidato, memantina, milnacipran, guanfacina, bupropiona e atomoxetina.
[00273] Como observado acima, os compostos de fórmula I (incluindo sais farmaceuticamente aceitável dos mesmos) podem ser usados em combinação com um ou mais agentes adicionais que são descritos aqui. Quando uma terapia de combinação é usada, um ou mais agentes adicionais podem ser administrados sequencial ou simultaneamente com o composto da invenção. Em uma modalidade, o agente adicional é administrado a um mamífero (por exemplo, um humano) antes da administração do composto da invenção. Em outra modalidade, o agente adicional é administrado ao mamífero após administração do composto da invenção. Em outra modalidade, o agente adicional é administrado ao mamífero (por exemplo, um humano) simultaneamente com a administração do composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00274] A invenção também fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de dependência em um mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), como definido acima (incluindo hidratos, solvatos e polimorfos do referido composto ou sais farmaceuticamente aceitável do mesmo), em combinação com um ou mais (por exemplo, um a três) medicamentos usados no tratamento de dependência tais como metadona, buprenorfina, naloxona, naltrexona, levo-alfa-acetilmetadol (LAAM), bupropiona, vareniclina, emplastros ou gomas de nicotina, acamprosato, dissulfiram e topiramato, em que as quantidades do agente ativo e a combinação quando tomadas como um todo são terapeuticamente eficazes para o tratamento da dependência. A seleção dos agentes adicionais usados na composição farmacêutica pode ser alvejada à dependência(s) particular sendo tratada.
[00275] A invenção também fornece uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios de controle de impulso (incluindo distúrbios tais como distúrbio explosivo intermitente, cleptomania, jogo patológico, piromania, tricotilomania e dermatilomania) em um mamífero, incluindo um humano, que compreende uma quantidade de um composto de Fórmula I (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), como definido acima (incluindo hidratos, solvatos e polimorfos do referido composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo), em combinação com um ou mais (por exemplo, um a três) agentes usados para tratar distúrbios de controle de impulso tais como clomipramina, inibidores de recaptação de serotonina seletiva (SSRIs), pimozida, anticonvulsionantes tal como topiramato, antipsicóticos e antiansiolíticos tal como benzodiazepinas, em que as quantidades do agente ativo e da combinação, quando tomadas como um todo são terapeuticamente eficazes para o tratamento do(s) distúrbio(s) de controle de impulso particular.
[00276] Será entendido que os compostos de fórmula I descritos acima não estão limitados a um estereoisômero particular (por exemplo, enantiômero ou atropisômero) mostrado, porém também incluem todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos.
[00277] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados por uma variedade de métodos que são analogamente mostrados na técnica. Os esquemas de reação descritos abaixo, juntamente com os métodos sintéticos mostrados na técnica de química orgânica, ou modificações e derivações que são familiares para aqueles versados na técnica, ilustram os métodos para a preparação dos compostos. Outros, incluindo modificações dos mesmos, serão facilmente evidentes para alguém versado na técnica.
[00278] Os materiais de partida usados aqui são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos na técnica (tais como aqueles métodos descritos nos livros de referência padrões tal como o COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XIII (publicado por Wiley-lnterscience)). Métodos preferidos incluem, porém não estão limitados àqueles descritos abaixo.
[00279] As reações para a preparação dos compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas em que as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Por meio de consideração da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo técnico versado.
[00280] Durante qualquer uma das seguintes sequências sintéticas, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas envolvidas. Isto pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; e T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999; e T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2007, que são pelo presente incorporados por referência.
[00281] Os compostos da presente invenção ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou tautômeros e radioisótopos, podem ser preparados de acordo com os Esquemas de reação descritos aqui abaixo. A menos que de outro modo indicado, os substituintes nos Esquemas são definidos como acima. O isolamento e purificação dos produtos são realizados por procedimentos padrões, que são conhecidos por um químico versado.
[00282] Alguém versado na técnica reconhecerá que em alguns casos, os compostos nos Esquemas 1 ao 5 serão gerados como uma mistura de diastereômeros e/ou enantiômeros; estes podem ser separados em vários estágios do Esquema sintético usando técnicas convencionais ou uma combinação de tais técnicas, tais como, porém não limitadas à cristalização, cromatografia de fase normal, cromatografia de fase reversa e cromatografia quiral, para fornecer os enantiômeros simples da invenção.
[00283] Será entendido por alguém versado na técnica que os vários símbolos, sobrescritos e subscritos usados nos Esquemas, métodos e exemplos são usados para conveniência de representação e/ou para refletir a ordem na qual eles são introduzidos no Esquema, e não se destinam necessariamente a corresponder aos símbolos, sobrescritos ou subscritos nas reivindicações anexas. Os esquemas são representativos de métodos úteis na sintetização dos compostos da presente invenção. Deve-se entender que eles não são para restringir o escopo da invenção, de modo algum.
[00284] É entendido por aqueles versados na técnica que alguns grupos de proteção (-Z) podem não aguentar algumas das condições de reação descritas nos esquemas de reação abaixo. Portanto, algumas manipulações de grupo de proteção podem ser requeridas a fim de adequadamente completar as sínteses. Devido à multiplicidade das possibilidades de proteção — desproteção, estas manipulações não serão expressamente descritas.
[00285] O esquema 1 abaixo ilustra dois métodos para acessar o intermediário nitro-piridilazepina F de materiais de partida comercialmente disponíveis A ou B. Dibromopiridona A (em que R3 é OH) é comercialmente disponível. O tratamento de A com o reagente de alquilação apropriado, tal como um haleto de alquila na presença de uma base e potencialmente um aditivo tal como carbonato de prata (Synthesis 2009, 16, 2725-2728; Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(6), 921-924), pode fornecer uma dibromoalquiloxipiridina B desejada. Alternativamente, algumas dibromopiridinas são comercialmente disponíveis e podem ser usadas diretamente como o ponto de partida para preparar a azepina F. A dibromopiridina B pode, em seguida, sofrer um acoplamento mediado por paládio com o sal de trifluoroborato protegido por tetra-hidropirano C como descrito em JOC 2012, 77(22), 10399-10408. A remoão do grupo de proteção de tetra- hidropirano sob condições aquosas acídicas fornece o intermediário D. Intermediário D é tratado com um cloreto de sulfonila tal como cloreto de metanossulfonila ou cloreto de p-toluenesulfonila e uma base para ativar os grupos hidroxila para deslocamento eventual com os nucleófilos apropriados. O dissulfonato é tratado com uma fonte de amina son condições brandamente básicas para deslocar os sulfonatos e fornecer o anel azepina ciclizado, que fornece os compostos de fórmula geral E. Exemplos de transformações similares de dióis em azepinas foram descritas nas referências tais como WO 2008051547, CN 101712675, WO 2008038051, WO 2007028132, e WO 2005058328. A fonte de amina (como mostrado, NH2Z) pode variar de amônia simples, uma alquilamina com a porção R1 desejada já no lugar (isto é, Z é o grupo R1 alquila), para aminas variavelmente protegidas dependendo dos tipos de química que subsequentemente serão realizados. Os compostos de Fórmula E podem, em seguida, ser nitrados sob condições de nitração padrões (HNO3, H2SO4, puros ou com solvente, geralmente iniciando em < temperatura ambiente) para fornecer o intermediário de nitro de fórmula F.
[00286] Alternativamente, os compostos de Fórmula F podem ser sintetizados partindo com a azepinona de fórmula G, cuja síntese foi anteriormente descrita na literatura (JACS 2012, 134(42), 1744017443). O composto de fórmula G pode ser tratado com nitroacetamida sob condições básicas de temperatura ambiente a 150 °C para fornecer a piridinoneazepina de fórmula H. Quando a composto onde R3 é um grupo alcóxi apropriado (tal como C1-C6 alcóxi) é desejado, a piridinona H pode ser alquilada por tratamento com um haleto de alquila e base para fornecer compostos de Fórmula F. O Composto H pode também ser tratado com oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, ou pentóxido de fósforo e brometo de tetrabutilamônio, puros ou em um solvente apropriado em temperaturas de 20 °C a -100 °C, para fornecer os compostos J, onde X é CI ou Br. O intermediário J pode ser tratado com os álcoois apropriados sob condições de reação de substituição aromática nucleofílica geral (Exemplos de SnAr: Australian Journal of Chemistry 2003, 56(9), 913-916; European Journal of Organic Chemistry 2004, 16, 3477-3483; Journal of Organic Chemistry 2003, 68(18), 7119-7122) para fornecer o composto F, quando R3 é um grupo alcóxi apropriado. O intermediário J pode também ser usado em uma reação do tipo Suzuki-Miyaura (Chemical Society Reviews 2014, 43, 412-443; Accounts of Chemical Research 2013, 46, 2626-2634) onde uma fonte de paládio, um ligante de fosfina apropriado, base, e o boronato apropriado [B(OR)2R3] podem ser usados para implantar um grupo R3 alquila apropriado. Esquema 1 Legendas da figura: Agentes de alquilação - comercial, quando - para - Oalquila - reações Suzuki - grupos de proteção ou alquila.
[00287] O Esquema 2 descreve as manipulações sintéticas para converter o intermediário F no intermediário T. Quando o substituinte R3 é um metóxi e não o substituinte final desejado, a porção metila do metóxi pode ser removida usando muitas metodologias conhecidas, tal como por tratamento com ácido hidrobrômico e ácido acético em temperaturas elevadas (WO 2013025733) ou por tratamento com ácido p-toluenossulfônico e cloreto de lítio em temperatura elevadas (Synthetic Communications 2011, 41 (12), 1852-1857) para fornecer o intermediário de nitropiridinoneazepina de fórmula H. O composto H pode em seguida ser convertido no intermediário F desejado por tratamento de H com o reagente de alquilação apropriado, tal como um haleto de alquila na presença de uma base e potencialmente um aditivo tal como carbonato de prata (Synthesis 2009, 16, 2725-2728; Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(6), 921-924). O grupo nitro de intermediário F pode em seguida ser reduzido para amina desejada de fórmula Y por tratamento com paládio sob carbono ou níquel de Raney na presença de gás de hidrogênio (Tetrahedron 1997, 53(37), 1250512524; Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48(6), 1948-1964) ou por tratamento com um metal tal como ferro, estanho ou zinco, geralmente na presença de uma fonte de ácido (Organic Letters 2009, 11 (22) 5142-5145; ACS Medicinal Chemistry Letters 2010, 1 (1), 39-43; WO 2008038051). Se o intermediário Y contiver um Z, em que o grupo Z é um grupo de proteção, o grupo de proteção poderá ser removido e o substituinte R1 desejado poderá em seguida ser incorporado através da introdução do haleto de alquila desejado (WO 2014188173, Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) ou por condensação com an aldeído apropriado seguido por tratamento com um agente de edução apropriado (Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153) para fornecer o intermediário T.Esquema 2Legendas da figura: Para mudar - alquilação - redução - quando.
[00288] O Esquema 3 descreve uma rotina sintética para compostos de Fórmula I’ que é um composto de Fórmula I, em que R3 é um grupo C1-C6 alcóxi apropriado representado neste Esquema como OR3’. A síntese de compostos de Fórmula P foi anteriormente descrita (WO 2007/140213). Sulfonamidas de fórmula Q são reagentes muito comuns e uma grande variedade deste é comercialmente disponível. Se o composto de fórmula Q desejado não for comercialmente disponível, ele poderá ser sintetizado de um cloreto de sulfonila de fórmula J, que vem de uma fonte comercial ou da conversão de um ácido sulfônico no cloreto de sulfonila correspondente de fórmula J sob tratamento com um reagente de cloração tal como oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, ou cloreto de tionila (Vide, por exemplo, WO 2015007668, WO 2014082379, WO 2014106800). O intermediário de fórmula P pode ser submetido ao tratamento com sulfonamida apropriada de fórmula Q na presença de um catalisador de paládio, um ligante apropriado, e uma base em uma reação de acoplamento do tipo Hartwig-Buchwald para implementar a sulfonamida desejada no núcleo piridilazepina (Vide, por exemplo, Organic Letters 2011, 13(10), 2564-2567; WO 2010106436; Tetrahedron Letters 2008, 49(31), 4585-4587). Um acoplamento similar entre as sulfonamidas e brometos de arila foi descrito usando cobre, um ligante apropriado, e base geralmente em temperaturas elevadas (Tetrahedron 2005, 46(43), 7295-7298; Journal of Chemical Sciences 2010, 122(2), 143-148; Tetrahedron Letters 2003, 44(16), 3385-3386). A remoção do grupo de proteção, se necessário, fornece compostos de fórmula geral S. O composto de fórmula S pode em seguida ser convertido em um composto de Fórmula I' tendo o substituinte de R1 desejado pelo tratamento de amina S com o haleto de alquila desejado (WO 2014188173, Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) ou condensação com o aldeído apropriado seguido por tratamento com um agente de redução (Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153). Esquema 3Legendas da figura: Comercial - desidratação - cloração - ou comercial - ligante - onde - e - haletos de alquila ou aminações redutivas - fórmula - onde - é - grupo alcóxi.
[00289] O Esquema 4 descreve uma via sintética alternativa para os cloretos de sulfonila que não são comercialmente disponíveis, que podem ser usados para fornecer certos compostos de Fórmula I. Um haleto de arila apropriadamente substituído, tal como um cloreto, brometo ou iodeto, pode ser acoplado com um tiol (tal como benzil tiol, como mostrado, ou p-metoxibenzil tiol) usando um catalisador (tal como vários catalisadores de paládio ou cobre), um ligante apropriado, uma base, e um solvente, geralmente em temperatura elevada, (Journal of Organic Chemistry 2011, 76(11), 4371-4378; Tetrahedron Letters 2007 48(40), 7199-7202; Tetrahedron 2005, 61(22), 5253 5259) para fornecer o intermediário U. O intermediário U pode ser tratado com um oxidante e uma fonte de cloreto para fornecer o cloreto de sulfonila desejado J. Exemplos de literatura representativa desta transformação incluem: Tetrahedron 2010 51(2), 418-421; Tetrahedron 1998 54(45), 13737-13750; Journal of Organic Chemistry 1996, 61 (26), 9289-9292.Esquema 4Legendas da figura: Halogênio - ligante - base - ou comercial
[00290] O Esquema 5 descreve um método adicional para sintetizar os compostos de Fórmula I. A reação do intermediário Y protegido com o cloreto de sulfonila desejado J misturando os dois em um solvente apropriado, com ou sem base, em temperaturas de 0 °C a 100 °C fornece o intermediário W. Exemplos de condensações similares são conhecidos na técnica e foram descritos em referências tais como Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009 19(22),6452-6458; WO 2008038051; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(2), 400-405. Se um composto de Fórmula I, em que R4 é hidrogênio, for desejado, o intermediário W poderá em seguida ser desprotegido e o substituinte de R1 desejado poderá ser introduzido por tratamento da amina resultante com o haleto de alquila desejado (WO 2014188173; Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) ou condensação com aldeído apropriado seguido por tratamento com um agente de redução apropriado (aminações redutivas similares são descrita em referências tais como: Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153) para fornecer um composto de Fórmula I onde R4 é hidrogênio. Se R4 for desejado ser um grupo alquila, o intermediário W poderá ser tratado com uma base tal como hidreto de sódio na presença do haleto de alquila desejado (Vide, por exemplo,US 20050137186; WO 2005118549), ou sob condições Mitsunobu (Vide, por exemplo, WO 2003068732; WO 2003068732), onde o grupo R4 alquila desejado vem do tratamento de W com o álcool apropriado para fornecer o intermediário AA. A desproteção de AA seguido pela adição do substituinte de R1 desejado por tratamento da amina resultante com o haleto de alquila desejado (WO 2014188173, Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442; ACS MedicinalChemistry Letters 2014, 5(4), 304-308) ou condensação com o aldeído apropriado seguido por tratamento com um agente de redução tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio (aminações redutivas similares foram descritas: Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 82368256; European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26; Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153) fornece um composto de Fórmula I, em que R4 é alquila.
[00291] Quando o grupo R1 desejado já está presente na azepina (isto é, intermediário T), o tratamento com o cloreto de sulfonila J, com ou sem a base, em um solvente apropriado em temperaturas de 0 °C a 100 °C fornecerá compostos de Fórmula I, onde R4 é hidrogênio (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009 19(22), 6452-6458; WO 2008038051; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(2), 400-405). Quando um composto de Fórmula I, onde R4 é um grupo alquila apropriado é desejado, o composto de fórmula I, onde R4 é hidrogênio pode ser tratado com uma base tal como hidreto de sódio na presença do haleto de alquila desejado (Vide, por exemplo, US 20050137186; WO 2005118549) ou sob condições Mitsunobu (Vide, por exemplo, WO 2003068732; WO 2003068732) onde o grupo R4 alquila desejado vem do tratamento do composto de fórmula I, onde R é hidrogênio com o álcool desejado para fornecer o composto de R4 alquila desejado de fórmula I.Esquema 5Legenda da figura: Fórmula.
[00292] Como usado aqui, o termo "reagir" (ou "reação" ou "reagido") refere-se à condução conjunta de reagentes químicos designados, de modo que a transformação química ocorra gerando um composto diferente de qualquer um inicialmente introduzido no sistema. As reações podem ocorrer na presença ou ausência de solvente.
[00293] Os compostos de Fórmula I podem existir como como estereoisômeros, tais como atropisômeros, racematos, enantiômeros ou diastereômeros. Técnicas convencionais para apreparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor oticamente puro adequado ou resolução do racemato usando, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho quiral (HPLC) ou cromatografia de fluido supercrítico quiral. Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto oticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no onde o composto contém uma porção acídica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1- feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou ambos os diastereoisômeros convertidos no enantiômero(s) puro correspondente por meio bem conhecido por alguém versado na técnica. Compostos quirais de Fórmula I (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com a fase móvel consistindo em hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0% a 50% de 2-propanol, tipicamente de 2% a 20%, e de 0% a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1 % de dietilamina. A concentração do eluato fornece a mistura enriquecida. Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Vide, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, Nova Iorque, 1994), a descrição do qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Técnicas estereosseletivas adequadas são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00294] Onde um composto de Fórmula I contém um grupo alquenila ou alquenileno (alquilideno), isômeros cis/trans (ou Z/E) geométricos são possíveis. Os isômeros cist/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracional. Os sais da presente invenção podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00295] Os compostos de fórmula I que são básicos por natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sair com ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para a administração aos animais, é frequentemente desejável na prática para inicialmente isolar o composto da presente invenção da mistura reacional como um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguida simplesmente converter o último de volta para o composto de base por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a última base livre para um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos desta invenção podem ser preparados por tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânicos selecionado em um meio de solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Sob a evaporação do solvente, o sal sólido desejado é obtido. O sal de ácido desejado pode também ser precipitado de uma solução da base livre em um solvente orgânico por adição de um ácido mineral ou orgânico apropriado à solução.
[00296] Se o composto inventivo for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido enxofreico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido pantotênico, ácido ascórbico, ácido 2,5-di-hidroxibenzoico, ácidoglicônico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e ácido pamoico [isto é, ácido 4,4'-metanodi-ilbis(3-hidroxinaftaleno-2- carboxílico)], um ácido de piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, ácido alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, ácido aromático, tal como ácido benzoico ou ácido cinâmico, ácido sulfônico, tal como ácido etanossulfônico ou similares.
[00297] Aqueles compostos de Fórmula I que são acídicos por natureza são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metal de álcali ou metal alcalino terroso, e particularmente os sais de sódio e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de base não tóxicas com os compostos acídicos de Fórmula I. Estes sais podem ser preparados por qualquer método adequado, por exemplo, o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso, ou similares. Estes sais podem também ser preparados por tratamento dos compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa contendo os cátions farmacologicamente aceitáveis desejados, e em seguida evaporando a solução resultante até secura, por exemplo, sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podem também ser preparados misturando soluções alcanólicos inferiores dos compostos acídicos e o alcóxido de metal de álcali desejado juntamente, e em seguida evaporando a solução resultante até secura da mesma maneira como anterior. Em qualquer caso, quantidades estequiométricas de reagentes são, por exemplo, empregadas a fim de garantir a completude de reação e produções máximas do produto final desejado.
[00298] Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I podem ser preparados por um ou mais dos três métodos: (i) por reação do composto de fórmula I com a base ou ácido desejado; (ii) por remoção de um grupo de proteção lábil ao ácido ou base de um precursor adequado do composto de fórmula I ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactam, usando a base ou ácido desejado; ou (iii) por conversão de um sal do composto de fórmula I em outro por reação com um ácido ou base apropriada ou por meio de uma coluna de permuta de íon adequada.
[00299] Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar-se e ser coletado por filtragem ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar completamente de ionizado a quase não ionizado.
[00300] Os polimorfos podem ser preparados de acordo com técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, por cristalização.
[00301] Quando qualquer racemato se cristaliza, os cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato real) referido acima, em que uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado, em que duas formas de cristal são produzidas em quantidade equimolares, cada qual compreendendo um enantiômero simples.
[00302] Enquanto ambas as formas cristalinas presentes em uma mistura racêmica podem ter propriedades físicas quase idênticas, elas podem ter propriedades físicas diferentes em comparação com o racemato real. Misturas racêmicas podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica, vide, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel e S. H. Wilen (Wiley, Nova Iorque, 1994).
[00303] A invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados de Fórmula I, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, porém um número de massa ou massa atômica diferente do número de massa ou massa atômica geralmente encontrado na natureza. Compostos isotopicamente rotulados de Fórmula I (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou N-óxidos dos mesmos) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado, de outro modo empregado.
[00304] Os compostos de fórmula I devem ser avaliados quanto às suas propriedades biofarmacêuticas, tais como solubilidade e estabilidade de solução (através do pH), permeabilidade, etc., a fim de selecionar a forma de dosagem mais apropriada e rotina de administração para o tratamento da indicação proposta. Os compostos da invenção destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, secagem por spray, ou secagem evaporativa.
[00305] Secagem por micro-ondas ou radiofrequência pode ser usada para este propósito.
[00306] Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado aqui para descrever qualquer ingrediente diferente do composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá, em grande parte, de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem. Composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos da presente invenção (ou sais farmaceuticamente aceitáveis) e métodos para sua preparação serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
[00307] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e N-óxidos dos mesmos) podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, e/ou administração bucal, lingual, ou sublingual pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.
[00308] Formulações adequadas para administração oral incluem sistemas sólidos, semissólidos e líquidos tais como comprimidos, cápsulas macias ou duras contendo múltiplos ou nano particulados, líquidos ou pós; losangos (incluindo preenchidos com líquido); mastigáveis; géis; formas de dosagem de rápida dispersão; películas; óvulos; sprays; e emplastros bucais/mucoadesivos.
[00309] Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropil metilcelulose) e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes de emulsificação e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê. Os compostos da invenção podem também ser usados em formas de dosagem de rápida dissolução, rápida desintegração, tais como aquelas descritas por Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986.
[00310] Para formas de dosagem de comprimido, dependendo da dose, o fármaco pode compor de 1 % em peso a 80 % em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5 % em peso a 60 % em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboximetil celulose, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída por alquila inferior, amido, amido pré-galatinado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1 % em peso a 25 % em peso, por exemplo, de 5 % em peso a 20 % em peso da forma de dosagem.
[00311] Aglutinantes são geralmente usados para conferir qualidades coesas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Os comprimidos podem também conter diluentes, tais como, lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidroso e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.
[00312] Os comprimidos podem também opcionalmente compreender agentes ativos de superfície, tais como, sulfato de laurila de sódio e polissorbato 80, e agentes de deslizamento, tais como, dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes ativos de superfície podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e agentes de deslizamento podem compreender de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.
[00313] Os comprimidos também geralmente contêm lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de estearila de sódio, e misturas de estearato de magnésio com sulfato de laurila de sódio. Os lubrificantes geralmente compreendem de 0,25% em peso a 10% em peso, por exemplo, de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.
[00314] Outros possíveis ingredientes incluem antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, preservativos e agentes de mascaramento de sabor.
[00315] Os comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
[00316] As misturas para comprimido podem ser comprimidas diretamente ou pelo rolo para formar comprimidos. As misturas para comprimido ou porções de misturas podem alternativamente ser granuladas por fusão, úmidas ou secas, congeladas por fusão, ou extrudidas antes de fazer o comprimido. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; ela pode ainda ser encapsulada.
[00317] A formulação de comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, Nova Iorque, 1980).
[00318] As películas orais consumíveis para uso humano ou veterinário são tipicamente formas de dosagens de película fina dilatável por água ou solúvel em água, flexíveis que podem ser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas e tipicamente compreendem um composto de Fórmula I, um polímero formador de película, um aglutinante, um solvente, um umectante, um plastificante, um estabilizante ou emulsificante, um agente modificador de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem realizar mais do que uma função.
[00319] O composto de fórmula I (ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) pode ser solúvel em água ou insolúvel. Um composto solúvel em água tipicamente compreende de 1% em peso a 80% em peso, mais tipicamente de 20% em peso a 50% em peso, dos solutos. Os compostos menos solúveis podem compreender uma proporção menor da composição, tipicamente até 30% em peso dos solutos. Alternativamente, o composto de fórmula I pode ser na forma de contas multiparticuladas.
[00320] O polímero formador de película pode ser selecionado de polissacarídeos naturais, proteínas, ou hidrocoloides sintéticos e está tipicamente presente na faixa de 0,01 a 99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80% em peso.
[00321] Outros possíveis ingredientes incluem antioxidantes, colorantes, aromatizantes e realçadores de sabor, preservativos, agentes estimulantes salivares, agentes de resfriamento, cossolventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes antiespumantes, tensoativos e agentes de mascaramento de sabor.
[00322] As películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas revestidas sobre um papel ou suporte de apoio removível. Isto pode ser feito em um túnel ou forno de secagem, tipicamente, um secador revestidor combinado, ou por liofilização ou aspiração.
[00323] As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de liberação modificada e/ou imediata. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[00324] Adequadas formulações de liberação modificada para os propósitos da invenção são descritas em patente dos Estados Unidos No. 6.106.864. Detalhes de outras adequadas tecnologias de liberação, tais como, dispersões de energia elevadas e partículas revestidas e osmóticas devem ser encontrados em Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para ativar liberação controlada é descrito em WO 00/35298.
[00325] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem também ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasinovial e subcutâneo. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores livres de agulha e técnicas de infusão.
[00326] As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes, tais como, sais, carboidratos e agentes de tamponamento (por exemplo, em um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em conjunção com um veículo adequado, tal como, água livre de pirogênio estéril.
[00327] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode prontamente ser realizada usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00328] A solubilidade de compostos de Fórmula I (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de apropriadas técnicas de formulação, tal como, a incorporação de agentes realçadores de solubilidade.
[00329] As formulações para administração parenteral podem ser formuladas para serem de liberação modificada e/ou imediata. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada. Desse modo, os compostos da invenção podem ser formulados como uma suspensão ou como um sólido, semissólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado fornecendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos por fármaco e semissólidos e suspensões compreendendo microesferas de poli(ácido DL-lático-coglicólico) (PLGA) carregadas por fármaco.
[00330] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem também ser administrados topicamente, (intra)dermicamente, outransdermicamente à pele ou mucosa. As formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós de varredura, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Lipossomos podem também ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Os realçadores de penetração podem ser incorporados. Vide, por exemplo, Finnin e Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958.
[00331] Outros meios de administração tópica incluem liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção livre de agulha ou microagulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
[00332] Formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação modificada e/ou imediata. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[00333] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente, na forma de um pó seco (sozinho; como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose; ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturada com fosfolipídios, tais como, fosfatidilcolina) de um inalador de pó seco, como um pulverizador aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (por exemplo, um atomizador usando eletro- hidrodinâmicos para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um adequado propulsor, tais como, 1,1,1,2- tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, ou como gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
[00334] O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um adequado agente alternativo para dispersar, solubilizar, ou estender a liberação do ativo, um propulsor(es) como solvente e um tensoativo opcional, tais como, trioleato de sorbitano, ácido oleico, ou um ácido oligolático.
[00335] Antes do uso em um pó seco ou formulação de suspensão, o produto de fármaco é micronizado para um tamanho adequado para liberação por inalação (tipicamente menos do que 5 mícrons). Isto pode ser ativado por qualquer apropriado método de fragmentação, tais como, moagem em jato espiral, moagem a jato de leito fluidizado, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de pressão elevada, ou secagem por pulverização.
[00336] As cápsulas (preparadas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropil metilcelulose), blisters e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma adequada base em pó, tais como, lactose ou amido e um modificador de performance, tais como, L-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidrosa ou na forma do mono-hidrato. Outros adequados excipientes incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
[00337] Uma adequada formulação de solução para uso em um atomizador usando eletro-hidrodinâmicos para produzir uma névoa fina pode conter de 1 μg a 20 mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1 μL a 100 μL. Uma formulação típica pode compreender um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usado no lugar de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
[00338] Adequados aromatizantes, tais como, mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como, sacarina ou sacarina de sódio, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção destinadas à administração inalada/intranasal.
[00339] Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de liberação modificada e/ou imediata usando, por exemplo, PGLA. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[00340] No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente organizadas para administrar uma dose medida ou "sopro" contendo de 0,01 a 100 mg do composto de fórmula I. A dose diária total tipicamente será na faixa de 1 μg a 200 mg, que pode ser administrada em uma dose única ou, mais frequentemente, como doses divididas ao longo do dia.
[00341] Os compostos da invenção podem ser administrados retal ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou enema. Manteiga de cacau é uma tradicional base de supositório, porém várias alternativas podem ser usadas como apropriado.
[00342] Formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para serem de liberação modificada e/ou imediata. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.
[00343] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem também ser administrados diretamente ao olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em solução salina estéril, ajustada por pH, isotônica. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem unguentos, géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvível, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), wafers, lentes e sistemas vesiculares ou particulados, tais como, niossomos ou lipossomos. Um polímero, tais como, ácido poliacrílico reticulado, polivinilálcool, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, ou metilcelulose, ou um polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma qelana, podem ser incorporados juntamente com um preservativo, tal como, cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser liberadas por iontoforese.
[00344] Formulações para administração ocular/auricular podem ser formuladas para serem de liberação modificada e/ou imediata. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada ou programada.
[00345] Os compostos da invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tal como, ciclodextrina e adequados derivados das mesmas ou polímeros contendo polietileno glicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos anteriormente mencionados de administração.
[00346] Os complexos de ciclodextrina-fármacos, por exemplo, são descobertos ser geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e rotinas de administração. Ambos os complexos de inclusão e não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um veículo, diluente ou solubilizante. Mais comumente usadas para estes propósitos são ciclodextrinas alfa, beta e gama, exemplos dos quais podem ser encontrados em Pedidos de Patente Internacional Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
[00347] Visto que a presente invenção tem um aspecto que se refere ao tratamento das doenças/condições descritas aqui com uma combinação de ingredientes ativos que podem ser administrados separadamente, a invenção também refere-se à combinação de composições farmacêuticas separadas em forma de kit. O kit compreende duas composições farmacêuticas separadas: um composto de Fórmula I, um pró-fármaco do mesmo, ou um sal de tal composto ou pró-fármaco, e um segundo composto como descrito acima. O kit compreende meios para conter as composições separadas, tais como, um recipiente, um frasco dividido ou um pacote de folha dividida. Tipicamente, o kit compreende direções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são, por exemplo, administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico de prescrição.
[00348] Um exemplo de um tal kit é uma assim chamada cartela. As cartelas são bem conhecidas na indústria de embalagens e estão sendo amplamente usadas para o empacotamento de formas de dosagem unitárias farmacêuticas (comprimidos, cápsulas e similares). As cartelas geralmente consistem em uma lâmina de material relativamente rígido coberta com uma folha de um material plástico transparente. Durante o processo de empacotamento, recessos são formados na folha plástica. Os recessos têm o tamanho e forma dos comprimidos ou cápsulas a serem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos e a lâmina de material relativamente rígido é selada contra a folha plástica na superfície da folha que é oposta da direção em que os recessos foram formados. Como um resultado, os comprimidos ou cápsulas são selados nos recessos entre a folha plástica e a lâmina. Em algumas modalidades, a força da lâmina é de tal modo que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da cartela manualmente aplicando pressão sobre os recessos através dos quais uma abertura é formada na lâmina no lugar do recesso. O comprimido ou cápsula pode, em seguida, ser removido por meio de referida abertura.
[00349] Pode ser desejável fornecer um auxiliar de memória sobre o kit, por exemplo, na forma de números próximos aos comprimidos ou cápsulas em que os números correspondem com os dias do regime que os comprimidos ou cápsulas então especificados devem ser ingeridos. Outro exemplo de um tal auxiliar de memória é um calendário impresso no cartão, por exemplo, como segue "primeira semana, segunda, terça, etc segunda semana, segunda, terça, ..."etc. Outras variações de auxiliares de memória serão prontamente aparente. Uma "dose diária" pode ser um único comprimido ou cápsula ou diversas pílulas ou cápsulas a serem tomadas em um dado dia. Também, a dose diária do composto de Fórmula I pode consistir em um comprimido ou cápsula enquanto a dose diária do segundo composto pode consistir em diversos comprimidos ou cápsulas e vice- versa. O auxiliar de memória deve refletir isso.
[00350] Em outra específica modalidade da invenção, um dispensador designado para dispensar as doses diárias, uma de cada vez, na ordem de seu uso pretendido é fornecido. Por exemplo, o dispensador é equipado com um auxiliar de memória, a fim de também facilitar conformidade com o regime. Um exemplo de um tal auxiliar de memória é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de um tal auxiliar de memória é uma memória microchip alimentada por bateria acoplada com uma leitura de cristal líquido ou sinal de lembrete audível que, por exemplo, lê a data que a última dose diária foi tomada e/ou lembra quando a próxima dose deve ser tomada.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
[00351] Os seguintes ilustram a síntese de vários compostos da presente invenção. Compostos adicionais dentro do escopo desta invenção podem ser preparados usando os métodos ilustrados nestes exemplos, sozinhos ou em combinação com técnicas geralmente conhecidas na arte.
[00352] Os experimentos foram geralmente realizados sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), particularmente, em casos onde intermediários ou reagentes sensíveis à umidade ou oxigênio foram empregados. Os solventes e reagentes comerciais foram geralmente usados sem outra purificação. Os solventes anidrosos foram empregados onde apropriado, geralmente produtos AcroSeal® de produtos Acros Organics ou DriSolv® de EMD Chemicals. Em outros casos, os solventes comerciais foram passados através de colunas embaladas com peneiras moleculares 4Á, até os seguintes padrões QC para água serem alcançados: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida e tetra-hidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4-dioxano e di-isopropilamina. Para reações muito sensíveis, os solventes foram também tratados com sódio metálico, hidreto de cálcio ou peneiras moleculares, e destilados pouco antes de usar. Os produtos foram geralmente secados sob vácuo antes de serem levados para outras reações ou submetidos a testes biológicos. Dados de espectrometria de massa são reportados de espectrometria de massa de cromatografia líquida (LCMS), ionização química de pressão atmosférica (APCI) ou instrumentação de espectrometria de massa de cromatografia a gás (GCMS).Mudanças químicas para dados de ressonância magnética nuclear (RMN) são expressas em partes por milhão (ppm, δ) referenciadas em picos residuais dos solventes deuterados empregados. Em alguns exemplos, as separações quirais foram realizadas para separar enantiômeros de certos compostos da invenção (em alguns exemplos, os enantiômeros separados são designados como ENT-1 e ENT-2, de acordo com sua ordem de eluição). Em alguns exemplos, a rotação óptica de um enantiômero foi medida usando um polarímetro. De acordo com seus dados de rotação observados (ou seus específicos dados de rotação), um enantiômero com uma rotação no sentido horário foi designado como o (+)-enantiômero e um enantiômero com uma rotação anti-horária foi designado como o (-)-enantiômero. Em alguns casos, os compostos racêmicos são indicados pela presença de (+/-) adjacentes à estrutura; nestes casos, a estereoquímica indicada representa a configuração relativa (em vez de absoluta) dos substituintes de composto.
[00353] As reações procedentes através de intermediários detectáveis foram geralmente seguidas por LCMS, e deixadas prosseguir para conversão total antes da adição de subsequentes reagentes. Para procedimentos de referência de sínteses em outros exemplos ou métodos, as condições de reação (tempo de reação e temperatura) podem variar. Em geral, as reações foram seguidas por cromatografia de camada fina ou espectrometria de massa, e submetidas à preparação quando apropriado. As purificações podem variar entre experimentos: em geral, os solventes e as relações de solvente usadas para eluentes/gradientes foram escolhidos para fornecer apropriados Rfs ou tempos de retenção.
[00354] Os seguintes são abreviações que podem ser usadas na descrição da seção experimental:
[00355] br = amplo; CDC = deuteroclorofórmio; CD3OD = deuterometanol; d = dupleto, dd = dupleto de dupletos; EDC ou EDCI = cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; g = grama; GCMS = espectrometria de massa de cromatografia a gás; h = hora; HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N’- tetrametilurônio; HCI = ácido hidroclórico; HPLC = cromatografia líquida de performance elevada; Hz = hertz; L = litro; LCMS = espectrometria de massa de cromatografia líquida; m = multipleto; M = molar; mg = miligrama; MHz = megahertz; min = minuto; μL = microlitro; mL = mililitro, μmol = micromol; mmol = milimol; mol = mol; n-BuLi = n-butillítio; NEt3 = trietilamina; NH4CI = cloreto de amônio; NaHCO3 = bicarbonato de sódio; NaOAc = acetato de sódio; NaOCI = hipoclorito de sódio; NaOH = hidróxido de sódio; NaOMe = metóxido de sódio; t-BuONa = terc-butóxido de sódio; NH2OH^HCI = cloridrato de hidroxilamina; NMR = ressonância magnética nuclear; NOE = efeito Overhauser nuclear; Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0); Pd(dppf)CI2 = [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll); PPh3 = trifenilfosfina; psi = libras por polegada quadrada; q = quarteto; rt = temperatura ambiente; s = singleto; t = tripleto; t-butilXPhos = di-terc-butil[2',4',6'- tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano; TFA ou CF3CO2H = ácido trifluoroacético; Xantphos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Preparação P1 22 - (6-metoxipiridina-2,3-di-il)dietanol (P1)Legenda da figura: Polímero.Etapa 1. Síntese de 2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etóxi]tetra-hidro-2H-pirano (C1).
[00356] Uma mistura de 2-(2-bromoetóxi)tetra-hidro-2H-pirano (84,0 g, 402 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (153 g, 602 mmol), metóxido de lítio (30,5 g, 803 mmol), iodeto de cobre (I) (7,65 g, 40,2 mmol), e trifenilfosfina ligada ao polímero (equivalente a 10,5 g, 40,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,0 L) foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. Ela foi em seguida diluída com diclorometano (2 L) e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea; a almofada filtrante foi lavada com diclorometano (2 x 500 mL) e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. O resíduo foi vertido em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1,0 L) e a mistura resultante foi extraída com dietil éter (4 x 500 mL). Após as camadas orgânicas combinadas terem sido lavadas com água (2 x 500 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (500 mL), elas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo incolor. Produção: 85 g, 330 mmol, 82%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,60 (dd, J=4,1, 2,8 Hz, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,56-3,44 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H), 1,62-1,44 (m, 4H), 1,23 (s, 12H), 1,17 (t, J=7,9 Hz, 2H).Etapa 2. Síntese de trifluoro[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)etil]borato de potássio (C2).
[00357] Solução aquosa saturada de hidrogeniofluoreto de potássio (56 g, 720 mmol) foi adicionado a uma solução de C1 (60 g, 230 mmol) em tetra-hidrofurano (900 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, sob as quais ela foi concentrada em vácuo; a goma viscosa resultante foi lavada com acetona (4 x 200 mL), e as lavagens com acetona foram filtradas. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para um volume de aproximadamente 150 mL. Dietil éter foi adicionado até uma pequena quantidade de precipitado formar-se, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, sob os quais ela foi filtrada. A massa filtrada foi lavada com um volume pequeno de dietil éter para fornecer o produto como um sólido branco. Produção: 40 g, 170 mmol, 74%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), picos característicos: δ 4,46-4,41 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,57 (ddd, J=13, 10, 5 Hz, 1H), 3,22 (ddd, J=13, 10, 5 Hz, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 4H), 0,44-0,19 (m, 2H).Etapa 3. Síntese de 6-metóxi-2,3-bis[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi) etil]piridina (C3).
[00358] 1,4-dioxano (450 mL) e água (150 mL) foram adicionados a uma mistura de 2,3-dibromo-6-metoxipiridina (12 g, 45 mmol), C2 (31,8 g, 135 mmol), di(1-adamantil)-n-butilfosfina (cataCXium® A; 3,22 g, 8,98 mmol), acetato de paládio (II) (3,03 g, 13,5 mmol), e carbonato de césio (87,9 g, 270 mmol), e o vaso de reação foi evacuado e carregado com nitrogênio. O ciclo de evacuação foi repetido duas vezes, e a mistura reacional foi em seguida agitada em refluxo durante 20 horas. Após a mistura reacional had been dividido entre acetato de etila (300 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (200 mL), a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL); as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (200 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi tratado com trietilamina (3 mL), dissolvido em diclorometano e tratado com silica gel; esta mistura foi concentrada até secura e usada para cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 6% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um óleo marrom. Produção: 10 g, 27 mmol, 60%. LCMS m/z 388,0 [M+Na+]. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,63 (dd, J=4,0, 2,8 Hz, 1H), 4,58 (dd, J=4,0, 2,8 Hz, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,94-3,71 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,58-3,42 (m, 3H), 3,05 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,62-1,44 (m, 8H).Etapa 4. Síntese de 2,2'-(6-metoxipiridina-2,3-di-il)dietanol (P1).
[00359] Uma mistura de C3 (29,7 g, 81,3 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (16,2 g, 85,2 mmol) em metanol (400 mL) foi agitada a 15 °C durante a noite. Após a mistura reacional ter sido concentrada em vácuo, o resíduo foi dividido entre diclorometano (300 mL) e solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (200 mL), e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (5 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como uma goma marrom. Produção: 15,6 g, 79,1 mmol, 97%, LCMS m/z 198,2 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,43 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,06 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,98 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,81 (t, J=6,6 Hz, 2H), Preparação P21-(3-Amino-2 -metóxi-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-pirido[2,3-d] azepin-7-il)- 2,2,2-trifluoroetanona (P2)Etapa 1. Síntese de dimetanossulfonato de (6-metoxipiridina-2,3-di- il)dietano-2,1-di-ila (C4).
[00360] Cloreto de metanossulfonila (31,6 g, 276 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 °C de P1 (15,6 g, 79,1 mmol) e trietilamina (40 g, 400 mmol) em diclorometano (400 mL).
[00361] A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, sob os quais ela foi extinta com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (200 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (200 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto como uma goma marrom, que se solidificou sob repouso. Produção: 28 g, 79 mmol, 100%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,75 (t, J=6,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,17 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,04 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).Etapa 2. Síntese de 7-benzil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- diazepina (C 5).
[00362] Uma solução de C4 (12,5 g, 35,4 mmol) e benzilamina (40 mL, 370 mmol) em 1,2-dicloroetano (40 mL) foi aquecida a 40 °C durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com diclorometano (300 mL), lavada sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (300 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como uma goma amarela. Produção: 5,5 g, 20 mmol, 56%. LCMS m/z 269,0 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDC) δ 7,47,2 (m, 6H), 6,47 (d, J=8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,7-2,6 (m, 4H).Etapa 3. Síntese de 2 -metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3 -d] azepina (C 6).
[00363] Paládio úmido em carbono (10%, 3 g) foi adicionado a uma solução de C5 (6,0 g, 22 mmol) em metanol (150 mL), e a mistura reacional foi desgaseificada sob vácuo e subsequentemente purgada com hidrogênio; o ciclo de evacuação foi repetido diversas vezes. A mistura reacional foi em seguida agitada sob hidrogênio (3,53 km/cm2 (3,51 kg/cm2 (50 psi))) a 50 °C durante 72 horas, sob o qual ela foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada filtrante foi lavada com metanol (2 x 100 mL), e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo, fornecendo o produto como uma goma amarelo. Produção: 3,85 g, 21,6 mmol, 98%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,28 (d, J=8 Hz, 1H), 6,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,08-3,03 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,96-2,91 (m, 2H), 2,832,77 (m, 2H).Etapa 4. Síntese de 2,2,2-flúor-1-(2-metóxi-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)etanona (C7).
[00364] Anidrido trifluoroacético (5,44 g, 25,9 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 °C de C6 (3,85 g, 21,6 mmol) e trietilamina (6,56 g, 64,8 mmol) em diclorometano (60 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, sob os quais ela foi diluída com diclorometano (50 mL), lavada sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo, fornecendo o produto como uma goma amarela. Produção: 5,8 g, 21 mmol, 97%. Este material foi presumido, a partir da análise do 1H RMN, exiagitar como uma mistura 1:1 de dois rotâmeros na porção trifluoroacetamida. Isto foi real para muito intermediários subsequentes que transportam este grupo funcional. LCMS m/z 274,9 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ [7,35 (d, J=8,3 Hz) e 7,33 (d, J=8,3 Hz), total 1H], [6,56 (d, J=8,2 Hz) e 6,55 (d, J=8,2 Hz), total 1H], [3,92 (s) e 3,91 (s), total 3H], 3,85-3,68 (m, 4H), 3,183,10 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H).Etapa 5. Síntese de 2,2,2-trifluoro-1-(2-metóxi-3-nitro-5,6,8,9-tetra- hidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)etanona (C8).
[00365] Ácido nítrico (70%, 19 g, 211 mmol) foi adicionado a uma solução de C7 (5,8 g, 21 mmol) em ácido enxofreico (40 mL), e a mistura reacional foi agitada a 45 °C durante 16 horas. Ela foi em seguida vertida em água gelada (500 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL); as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (50 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia em sílica gel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como uma goma amarela. Produção: 4,2 g, 13 mmol, 62%. LCMS m/z 319,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ [8,13 (s) e 8,11 (s), total 1H], [4,11 (s) e 4,09 (s), total 3H], 3,89-3,73 (m, 4H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H). Etapa 6. Síntese de 1-(3-amino-2-metóxi-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-pirido[2,3-d]azepin- 7-il)-2,2,2-trifluoroetanona (P2).
[00366] Paládio úmido em carbono (10%, 1,00 g) foi adicionado a uma solução de C8 (6,40 g, 20,0 mmol) em metanol (200 mL), e a mistura reacional foi desgaseificada sob vácuo e subsequentemente purgada com hidrogênio; o ciclo de evacuação foi repetido diversas vezes. A mistura reacional foi agitada sob hidrogênio (2,12 kg/cm2 (2,21 kg/cm2 (30 psi))) a 30 °C durante 3 horas, sob as quais ela foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (100 mL). A remoção de solvente sob pressão reduzida forneceu o produto como um sólido marrom claro. Produção: 5,61 g, 19,4 mmol, 97%, LCMS m/z 289,8 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,22-7,08 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,85-3,65 (m, 4H), 3,19-3,05 (m, 2H), 2,92-2,80 (m, 2H).Preparações P3 e P4 2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina (P3) e 2 - Metóxi- 7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina, sal de cloridrato (P4)Etapa 1. Síntese de 2-metóxi-3-nitro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepina(C9)
[00367] Uma mistura de C8 (12,0 g, 37,6 mmol) e carbonato de potássio (7,79 g, 56,4 mmol) em metanol (100 mL) foi agitada a 50 °C durante 3 horas, sob as quais a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). A camada aquosa foi concentrada em vácuo para remover o metanol, e subsequentemente extraída com acetato de etila (2 x 240 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (60 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido marrom. Produção: 8,03 g, 36,0 mmol, 96%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,16-3,10 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 4H), 2,91-2,86 (m, 2H).Etapa 2. Síntese de 2-metóxi-7-metil-3-nitro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2, 3-d]azepina (C10).
[00368] Este experimento foi realizado em duas bateladas. Ao C9 (4,0 g, 18 mmol) foram adicionados ácido fórmico (8,25 g, 179 mmol) e formaldeído (37% de solução em água, 11,6 g, 143 mmol). Após as misturas reacionais terem sido agitadas a 70 °C durante 2,5 horas, elas foram combinadas e basificadas para um pH maior do que 10 por meio de adição de solução aquosa de hidróxido de sódio. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 90 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 10% de metanol em diclorometano) forneceu o produto como um sólido amarelo. Produção: 6,88 g, 29,0 mmol, 81 %. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).Etapa 3. Síntese de 2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-amina (P3).
[00369] Uma suspensão de C10 (6,80 g, 28,7 mmol) e paládio sob carbono (10%, 800 mg) em metanol (250 mL) foi agitada sob hidrogênio (2,21 kg/cm2 (30 psi)) durante 3 horas a 22 °C.
[00370] Após a mistura reacional ter sido filtrada, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi apreendido em acetato de etila e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto como uma goma amarela. Produção: 5,7 g, 27 mmol, 94%. LCMS m/z 208,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,67 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,7-3,5 (br s, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).Etapa 4. Síntese de 2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-pirido[2,3- d]azepin-3-amina, sal de cloridrato (P4).
[00371] Uma mistura de P3 (por RMN quantitativa, esta batelada teve uma pureza de 85,7%; 6,19 g, 25,6 mmol) e metoxibenzeno (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, sob os quais foi resfriada em um banho de água de torneira gelada e tratada gota a gota com cloreto de hidrogênio (soluçãoa a 1,25 M em ethanol; 25 mL, 31,2 mmol). Após a mistura reacional had agitada em temperatura ambiente durante a noite, o precipitado foi coletado por meio de filtragem, e a massa filtrada foi lavada com metoxibenzeno (2 x 5 mL), fornecendo o produto como um sólido off-white. Produção: 4,96 g, 20,3 mmol, 79%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (br s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,85 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,59-3,43 (m, 2H), 3,403,26 (m, 1H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de água), 3,23-3,09 (m, 1H), 3,06-2,89 (m, 2H), 2,89-2,68 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).Síntese Alternativa de C9 2-metóxi:3:nito6^189-tetr^hido:5H:pirido[2,3:dlazepinaJÇ9Etapa 1. Síntese de 4-etinil-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (C11).
[00372] Uma solução de n-butil-lítio em hexanos (2,5 M, 50,5 mL, 126 mmol) foi adicionada de uma maneira gota a gota durante 30 minutos a uma solução a -75 °C de etinil(trimetil)silano (12,4 g, 126 mmol) em tetra-hidrofurano (250 mL). Após a mistura reacional ser agitada a -75 °C durante 30 minutos, uma solução de 4-oxopiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (21,0 g, 105 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionada gota a gota durante 40 minutos; a agitação foi continuada nesta temperatura durante mais 30 minutos, sob os quais a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 3 horas. A esta solução foi adicionado metanol (120 mL), seguido por carbonato de potássio (16,0 g, 116 mmol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi em seguida removido em vácuo e o resíduo foi suspenso em dietil éter (200 mL), lavado sequencialmente com água (50 mL) e com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (50 mL), secado sobre sulfato de magnésio, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de heptano para fornecer o produto como um sólido branco. Produção: 22 g, 97 mmol, 92%. GCMS m/z 225,2 [M+], 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,87-3,70 (m, 2H), 3,28 (ddd, J=13,4, 9,5, 3,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,961,84 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).Etapa 2. Síntese de 4-hidróxi-4-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-1,2,3-triazol- 4-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (C12).
[00373] 4-metilbenzenossulfonil azida (3,24 g, 16,4 mmol, como uma solução a 15% em tolueno) e tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) (94,5 mg, 0,496 mmol) foram adicionados a uma solução a 0 °C de C11 (3,7 g, 16 mmol) em tolueno (30 mL). Após 1 hora, o banho de gelo foi removido, e a mistura reacional foi deixada agitar durante 10 horas. Ela foi em seguida resfriada em um banho de gelo durante 30 minutos e filtrada; o sólido coletado foi lavado com tolueno frio (5 mL) para fornecer o produto como um pó brnaco claro. Produção: 6,4 g, 15 mmol, 94%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,03-7,99 (m, 2H), 8,02 (s,1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 4,00-3,79 (m, 2H), 3,38-3,22 (m, 2H), 2,47 (s,3H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,47 (s,9H).Etapa 3. Síntese de (4E)-4-({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}metilideno)-5- oxoazepano-1-carboxilato de terc-butila (C13).
[00374] Uma solução de C12 (6,1 g, 14 mmol) em tolueno (50 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. Dímero de octanoato de ródio(II) (112 mg, 0,144 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. Após o solvente ter sido removido em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Gradiente: 25% a 33% de acetato de etila em heptano) para fornecer o produto como um sólido branco pálido. Produção: 4,9 g, 12 mmol, 86%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,49 (br d, J=10 Hz, 1H), 7,75 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,33 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,57-3,47 (m, 4H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).Etapa 4. Síntese de 3-nitro-2-oxo-1,2,5,6,8,9-hexa-hidro-7H-pirido[2,3- o]azepina-7-carboxilato de terc-butila (C14).
[00375] A uma solução de 2-nitroacetamida, sal de trietilamina (838 mg, 4,08 mmol) em uma mistura de água (0,9 mL) e 2-propanol (9 mL) foi adicionada C13 (1,24 g, 3,14 mmol). A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 15 horas, sob as quais dietil éter (10 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e filtrada; o sólido coletado (869 mg) foi suspenso em acetato de etila (10 mL) e em seguida aquecida até o refluxo durante 10 minutos. Metanol (2 mL) foi adicionado até a mistura tornar-se uma solução, que foi deixada resfriar durante a noite. O sólido resultante foi coletado por meio de filtragem para fornecer o produto como um sólido amarelo brilhante. Produção: 779 mg, 2,52 mmol, 80%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 13,71-13,54 (br s, 1H), 8,33 (s, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,643,56 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).Etapa 5. Síntese de 2-metóxi-3-nitro-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-pirido[2,3- d]azepina-7-carboxilato de terc-butila (C15).
[00376] Uma mistura de C14 (73,7 mg, 0,238 mmol), iodometano (69 mg, 0,49 mmol), e carbonato de prata (133 mg, 0,482 mmol) em diclorometano foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto. Produção: 69 mg, 0,21 mmol, 88%. LCMS m/z 268,3 [(M-2-metilprop-1-eno)+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,68-3,55 (m, 4H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,932,85 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).Etapa 6. Síntese de 2-metóxi-3-nitro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepina (C9).
[00377] Ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado a uma solução de C15 (620 mg, 1,92 mmol) em diclorometano (3 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, sob as quais solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (40 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como um óleo amarelo. Produção: 417 mg, 1,87 mmol, 97%, 1HRMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,16 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,49-3,40 (m, 6H), 3,26-3,20 (m, 2H).Preparação P5 7-Etil-2-metóxi-6,7, 8, 9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina (P5)Etapa 1. Síntese de 7-etil-2-metóxi-3-nitro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepina (C16).
[00378] lodoetano (8,87 g, 56,9 mmol) foi adicionado a uma mistura a 5 °C de C9 (6,35 g, 28,4 mmol) e carbonato de potássio (11,8 g, 85,4 mmol) em acetonitrila (100 mL). A mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 5 horas, sob as quais ela foi tratada com água (350 mL) e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo; cromatografia em sílica gel (Gradiente: 0% a 6% de metanol em diclorometano) forneceu o produto como uma goma laranja. Produção: 5,68 g, 22,6 mmol, 80%. 1H RMN (400 MHz, CDC) δ 8,05 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 4H), 2,61 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,12 (t, J=7,2 Hz, 3H).Etapa 2. Síntese de 7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-amina (P5).
[00379] Uma suspensão de C16 (5,28 g, 21,0 mmol) e paládio úmido em carbono (10%, 1,35 g) em metanol (200 mL) foi agitada a 27 °C sob hidrogênio (2,21 kg/cm2 (30 psi)) durante 4 horas, em seguida foi deixada repousar sob hidrogênio a 27 °C sem agitação durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo foi combinado com o produto de uma reação similar realizada em C16 (1,39 g, 5,53 mmol), e dissolvido em diclorometano (150 mL). A remoção de solvente sob pressão reduzida forneceu o produto (5,92 g, contendo algum diclorometano por análise de 1H RMN) como um óleo laranja. Produção, corrigida por diclorometano: 5,74 g, 25,9 mmol, 98%. LCMS m/z 221,9 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,67 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,59 (br s, 2H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 4H), 2,58 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3H).Exemplo 1 6- C ic lo-hexil-H-(2-metóxi-7-metil-6,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3--3-sulfonamida (1)Etapa 1. Síntese de 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclo-hexanol (C17).
[00380] A uma suspensão a -78 °C de 2,5-dibromopiridina (10,0 g, 42,2 mmol) em tolueno (150 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 18,6 mL, 46,4 mmol). Uma solução de ciclo-hexanona (6,21 g, 63,3 mmol) em tolueno (10 mL) foi em seguida adicionada gota a gota, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas a -78 °C, sob a qual ela foi extinta por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (150 mL) e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água (50 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um óleo amarelo. Produção: 8,0 g, 31 mmol, 73%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (dd, J=2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,5, 0,7 Hz, 1H), 4,23 (br s, 1H), 1,92-1,27 (m, 10H, assumida; integrar-se a ~1,5 vezes 10H).Etapa 2. Síntese de 5-bromo-2-(ciclo-hex-1-en-1-il)piridina (C18).
[00381] Ao C17 (2,0 g, 7,8 mmol) foi adicionado ácido enxofreico concentrado (2 mL) de uma maneira gota a gota a 15 °C. Após a conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a 20 °C durante 1 hora, sob a qual ela foi vertida em água gelada (50 mL) e basificada para um pH de >8 por meio de adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a t20%. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o produto como um óleo amarelo. Produção: 1,7 g, 7,1 mmol, 91 %. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (br d, J=2,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 2,512,44 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H). Etapa 3 Síntese de 2-(ciclo-hex-1-en-1-il)-5-[(4-metoxibenzil)sulfanil]piridina (C19).
[00382] Uma mistura de C18 (1,7 g, 7,1 mmol), (4-metoxifenil)etanotiol (1,43 g, 9,27 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (2,77 g, 21,4 mmol), dipaládio(0) de tris(dibenzilidenoacetona) (131 mg, 0,143 mmol), e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos; 207 mg, 0,358 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi purgada com nitrogênio durante 2 minutos a 22 °C, e em seguida agitada a 110 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi combinada com uma mistura reacional similar empregando C18 (400 mg, 1,7 mmol),concentrada em vácuo, e purificado por cromatografia em sílica gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um sólido amarelo. Produção: 2,3 g, 7,4 mmol, 84%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,16 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6,81 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 6,73-6,68 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,51-2,43 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H).Etapa 4. Síntese de 2-ciclo-hexil-5-[(4-metoxibenzil)sulfanil]piridina (C 20).
[00383] Hidróxido de paládio sob carbono (10%, 1 g) foi adicionado a uma solução de C19 (1,8 g, 5,78 mmol) em metanol (100 mL). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e em seguida purgada com hidrogênio; este ciclo de evacuação-purga foi realizado em um total de 3 vezes. A mistura reacional foi em seguida agitada sob hidrogênio (3,51 kg/cm2 (50 psi)) a 40 °C durante 18 horas, sob os quais ela foi filtrada e concentrada em vácuo, fornecendo o produto como um sólido off-white. Por análise de 1H RMN, este material continha algumas impurezas. Produção: 1,1 g, <3,5 mmol, <61 %. LCMS m/z 313,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos de produto característicos: δ 8,45 (br d, J=2,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,81 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,70-2,61 (m, 1H).Etapa 5. Síntese de Cloreto de 6-ciclo-hexilpiridina-3-sulfonila (C21).
[00384] N-clorossuccinimida (1,87 g, 14,0 mmol) foi adicionada a uma suspensão de C20 (1,1 g, 3,5 mmol) em ácido acético (20 mL) e água (5 mL), e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 1 hora. Ela foi em seguida diluída com acetato de etila (50 mL), lavada sequencialmente com água (50 mL), solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL), e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (50 mL), e concentrada em vácuo. A cromatografia em sílica gel (Gradiente: 0% a 5% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um sólido off-white. Produção: 500 mg, 1,9 mmol, 54%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,14 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,86 (tt, J=11,8, 3,4 Hz, 1H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 2H), 1,37-1,24 (m, 1H).Etapa 6. Síntese de 6-ciclo-hexil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida (1).
[00385] Uma solução de P3 (30 mg, 0,14 mmol) e C21 (45,1 mg, 0,174 mmol) em piridina (2 mL) foi agitada a 20 °C durante 1 hora, e em seguida deixada repousar a 20 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada até secura em vácuo; o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL), lavado sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (10 mL), secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. Cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 10% de metanol em diclorometano) forneceu o produto como um sólido branco. Produção: 19,8 mg, 46,0 μmol, 33%. LCMS m/z 431,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,68-8,63 (m, 1H), 7,96 (br d, J=8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,04-2,94 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,68- 2,55 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,94-1,81 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,621,23 (m, 5H). Exemplo 2 6-(C ic lopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d] azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida (2)Etapa 1. Síntese de 2-(ciclopentilóxi)-5-[(4-metoxibenzil)sulfanil]piridina (C 22).
[00386] Uma mistura de 5-bromo-2-(ciclopentilóxi)piridina (2,90 g, 12,0 mmol), (4-metoxifenil)etanotiol (2,5 mL, 18 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (3,10 g, 24,0 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (275 mg, 0,300 mmol), e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (348 mg, 0,601 mmol) em 1,4- dioxano (20 mL) foi purgada com nitrogênio durante 1 minuto. A mistura reacional foi agitada a 105 °C durante 16 horas, sob as quais ela foi concentrada em vácuo; cromatografia em sílica gel (Gradiente: 0% a 8% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um óleo amarelo claro. Produção: 3,41 g, 10,8 mmol, 90%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 6,80 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 6,56 (dd, J=8,6, 0,7 Hz, 1H), 5,38-5,31 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 4H), 1,68-1,57 (m, 2H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de água).Etapa 2. Síntese de cloreto de 6-(ciclopentilóxi)piridina-3-sulfonila (C 23).
[00387] N-clorossuccinimida (5,76 g, 43,1 mmol) foi adicionada a uma suspensão a °C de C22 (3,40 g, 10,8 mmol) em ácido acético (30 mL) e água (8 mL). Após a conclusão da adição, o banho de gelo foi removido, e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 26 °C. Ela foi em seguida vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL); as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas em vácuo, e combinadas com o produto cru derivado de uma reação similar empregando C22 (1,51 g, 4,79 mmol). Cromatografia em sílica gel foi realizada duas vezes (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produa um óleo incolor. Produção: 3,4 g, 13 mmol, 83%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,81 (dd, J=2,6, 0,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=9,0, 0,6 Hz, 1H), 5,58-5,52 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,89-1,75 (m, 4H), 1,73-1,61 (m, 2H).Etapa 3. Síntese de 6-(ciclopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida (2).
[00388] A uma solução de P5 (25,4 mg, 0,115 mmol) em piridina (2 mL) foi adicionado C23 (30,0 mg, 0,115 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 28 °C durante 16 horas. Após a mistura reacional ter sido concentrada em vácuo, o resíduo foi dividido entre acetato de etila (30 mL) e solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (30 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel de camada fina preparativa (Eluente:10:1 de diclorometano/metanol) forneceu o produto como uma goma amarela. Produção: 36,4 mg, 81,5 μmol, 71 %. LCMS m/z 447,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,45-5,39 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 4H, assumida; obscurecida por pico de solvente), 3,23-3,15 (m, 4H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H),1,83-1,71 (m, 4H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,35 (t, J=7,3 Hz, 3H). Exemplo 3 4-[trans-3-(2-fluoroetóxi) c ic lobutil]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida (3)Etapa 1 Síntese de 1-bromo-4-[trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]benzeno (C24).
[00389] A uma solução a 0 °C de trans-3-(4-bromofenil)ciclobutanol (300 mg, 1,32 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 79,3 mg, 1,98 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 15 °C durante 30 minutos. 4- metilbenzenossulfonato de 2-fluoroetila (346 mg, 1,59 mmol) foi adicionado, e agitação foi continuada a 15 °C durante 1 hora, sob a qual a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 18 horas. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL); a camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (3 x 30 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia em sílica gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um óleo amarelo claro. Produção: 260 mg, 0,952 mmol, 72%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,43 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,12 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 4,59 (ddd, J=47,4, 4,1, 4,1 Hz, 2H), 4,26-4,18 (m, 1H), 3,64 (ddd, J=29,5, 4,1, 4,1 Hz, 2H), 3,6-3,54 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,43-2,34 (m, 2H). Etapa 2. Síntese de 1-[trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]-4-[(4- metoxibenzil) sulfaniljbenzeno (C25).
[00390] A uma solução de C24 (260 mg, 0,952 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) foram adicionados (4-metoxifenil)etanotiol (161 mg, 1,04 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (369 mg, 2,85 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 2 minutos, e em seguida tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (21,8 mg, 23,8 μmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (27,5 mg, 47,5 μmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 18 horas, sob as quais ela foi concentrada em vácuo; o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um sólido branco. Produção: 265 mg, 0,765 mmol, 80%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (br d, J=7,9 Hz, 2H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de solvente), 7,21 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,14 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 6,83 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 4,59 (ddd, J=47,6, 4,5, 3,8 Hz, 2H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,64 (ddd, J=29,5, 4,3, 3,9 Hz, 2H), 3,6-3,54 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H). Etapa 3. Síntese de cloreto de 4-trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]benzenossulfonila (C26).
[00391] N-clorossuccinimida (231 mg, 1,73 mmol) foi adicionada a uma solução a 10 °C de C25 (150 mg, 0,433 mmol) em ácido acético (5 mL) e água (1 mL), e a mistura reacional foi agitada a 10 °C durante 30 minutos. Ela foi em seguida diluída com acetato de etila (30 mL), lavada sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (2 x 30 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o produto como um óleo amarelo claro. Produção: 127 mg, quantitativa assumida.Etapa 4. Síntese de 4-[trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]-H-(2-metóxi-7- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida (3).
[00392] A uma solução de P3 (40,0 mg, 0,193 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado C26 (63,5 mg, 0,217 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 8 a 10 °C durante 18 horas. Após a remoção de solvente em vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL), lavado sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (20 mL), e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel de camada fina preparativa (Eluente: 10: 1 diclorometano/metanol) forneceu um sólido, que foi dissolvido em acetonitrila (3 mL), tratado com água (~40 mL), e liofilizado, fornecendo o produto como um sólido branco. Produção: 29,7 mg, 64,1 μmol, 33%. LCMS m/z 464,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,69 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,29 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 4,58 (ddd, J=47,7, 4,1, 4,1 Hz, 2H), 4,24-4,17 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,703,62 (m, 1H), 3,63 (ddd, J=29,7, 4,1, 4,1 Hz, 2H), 3,09-3,00 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,70-2,57 (m, 4H), 2,58-2,49 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). Exemplo 4 N-(2-Metóxi-7-metil-6,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida (4)Etapa 1. Síntese de 4-[4-(benzilsulfanil)fenil]tetra-hidro-2H-pirano(C 27).
[00393] A reação de 4-(4-bromofenil)tetra-hidro-2H-pirano com feniletanotiol foi realizada usando o método descrito para síntese de C19 de C18 no Exemplo 1. O produto foi obtido como um sólido amarelo. Produção: 6,9 g, 24 mmol, 86%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,33-7,22 (m, 7H), 7,13 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 4,14-4,05 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 4H).Etapa 2. Síntese de cloreto de 4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonila (C28).
[00394] N-clorossuccinimida (14,8 g, 111 mmol) foi adicionada a uma suspensão a 0 °C de C27 (10,0 g, 35,2 mmol) em ácido acético (60 mL) e água (20 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer a 25 °C e agitar durante 2 horas, sob as quais ela foi diluída com acetato de etila (200 mL), lavada sequencialmente com água (100 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (2 x 100 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 60% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto parcialmente purificado como um sólido; este material foi lavado com metil éter de terc-butila (30 mL) e éter de petróleo (20 mL). Isolamento por meio de filtragem forneceu o produto como um sólido branco. Produção: 6,70 g, 25,7 mmol, 73%. 1H RMN (400 MHz, CDC) δ 8,00 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 7,48 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 4H).Etapa 3. Síntese de N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida (4).
[00395] Uma solução de P3 (1,50 g, 7,24 mmol) em piridina (20 mL) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com C28 (1,98 g, 7,59 mmol) em cinco porções. A mistura reacional foi em seguida deixada agitar a 26 °C durante 16 horas, sob as quais ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL), lavada sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (200 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (150 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material resultante foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e lentamente adicionada durante 10 minutos ao éter de petróleo (40 mL) que foi agitada a 24 a 26 °C. A mistura foi em seguida resfriada para 5 a 10 °C, e agitada durante 10 minutos; o precipitado resultante foi coletado por meio de filtragem para fornecer o produto como um sólido amarelo. Produção: 2,75 g, 6,37 mmol, 88%. LCMS m/z 432,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,41 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 3H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,72-1,61 (m, 4H).Exemplo 5 N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida (5)
[00396] Cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (404 mg, 2,12 mmol) foi adicionado a uma solução de P3 (418 mg, 2,02 mmol) em piridina (10 mL). Após a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi azeotropeado com heptano e em seguida dividido entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (25 mL) e diclorometano (50 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica gel (Eluente: 0,15% de hidróxido de amônio em uma mistura de 4:1 de acetato de etila e metanol) forneceu o produto como um sólido amarelo muito claro. Produção: 500 mg, 1,38 mmol, 68%. LCMS m/z 362,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,63 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 6H). Exemplo 6N-(2-Metóxi-7-metil-6,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)benzenossulfonamida (6)Etapa 1. Síntese de 1-(4-bromofenil)-5-cloropentan-1-ol (C29).
[00397] Boro-hidreto de sódio (412 mg, 10,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4-bromofenil)-5-cloropentan-1-ona (2,00 g, 7,26 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) e água (5 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após adição de metanol (10 mL), a mistura foi concentrada até secura sob pressão reduzida; o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e filtrado através de uma almofada de terra diatomácea. A concentração do filtrado em vácuo forneceu o produto como uma goma incolor. Produção: 1,95 g, 7,02 mmol, 97%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 4,70-4,63 (m, 1H), 3,53 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,88 (d, J=3,4 Hz, 1H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,64-1,51 (m, 1H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de água), 1,50-1,38 (m, 1H).Etapa 2. Síntese de 2-(4-bromofenil)tetra-hidro-2-pirano (C30).
[00398] Terc-butóxido de potássio (1,18 g, 10,5 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 °C de C29 (1,95 g, 7,02 mmol) em tetra- hidrofurano (50 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente (cerca de 15 °C) e agitada durante a noite, sob a qual ela foi dividida entre água (50 imL) e acetato de etila (100 mL).A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (30 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo, fornecendo o produto como um líquido amarelo que se solidificou sob repouso durante a noite. Produção: 1,62 g, 6,72 mmol, 96%. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 4,29 (dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,74-1,48 (m, 4H). Etapa 3. Síntese de 2-{4-[(4-metoxibenzil)sulfanil]fenil}tetra-hidro-2H- pirano (C31).
[00399] A reação de C30 (1,62 g, 6,72 mmol) com (4-metoxifenil)etanotiol foi realizada usando o método descrito para síntese de C25 de C24 no Exemplo 3. Neste caso, cromatografia de sílica gel foi realizada usando um gradiente de 0% a 30% de diclorometano em éter de petróleo. O produto foi obtido como um sólido branco. Produção: 2,0 g, 6,4 mmol, 95%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,26 (br AB quarteto, JAB=8,5 Hz, ΔvAB=12 Hz, 4H), 7,20 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 6,81 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,174,10 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,57 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H,assumida; parcialmente obscurecida por pico de água).Etapa 4. Síntese de c loreto de 4-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)benzenossulfonila (C32).
[00400] A conversão de C31 a C32 foi realizada usando o método descrito para síntese de C21 de C20 no Exemplo 1. O produto foi obtido como um sólido branco, que por análise de 1H RMN continha algumas impurezas. Produção: 1,55 g, <5,94 mmol, <93%.1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos de produto apenas: δ 8,01 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 7,60 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 4,44 (br dd, J=11,2, 1,9 Hz, 1H), 4,214,15 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 1H). Etapa 5. Síntese de N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido [2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2-piran-2-il)benzenossulfonamida (6).
[00401] A reação de C32 com P3 foi realizada de acordo com o método descrito para síntese de 1 de C21 e P3 no Exemplo 1. Purificação cromatográfica neste caso foi realizada usando cromatografia em sílica gel de camada fina preparativa (Eluente: 10: 1 diclorometano/metanol), fornecendo o produto como um sólido branco. Produção: 54,1 mg, 0,125 mmol, 66%. LCMS m/z 431,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 4,40 (br dd, J=11,2, 1,9 Hz, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,31-3,20 (m, 4H), 3,20-3,12 (m,2H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,88-1,80 (m,1H), 1,79-1,55 (m, 3H), 1,50-1,39 (m, 1H).Exemplo 7 N-(2-metóxi-7-metil-6,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4- [(2R)]-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida (7)Etapa 1. Síntese de (1R)-1-(4-bromofenil)-5-cloropentan-1-ol (C33).
[00402] Este experimento foi realizado em três bateladas paralelas.[(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina de (3aS)-1-metil-3,3-difeniltetra- hidro-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol; solução a 1 M em tolueno, 16 mL, 16 mmol] foi adicionado a uma solução a 0 °C de borano (solução a 1 M em tetra-hidrofurano; 188 mL, 188 mmol) e tetra-hidrofurano (500 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, sob os quais ela foi resfriada para -5 °C e uma solução de 1-(4- bromofenil)-5-cloropentan-1-ona (43,0 g, 156 mmol) em tetra- hidrofurano (600 mL) foi adicionada gota a gota durante 4 horas enquanto a temperatura de reação foi mantida abaixo de -4 °C. Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi agitada a -5 a 0 °C durante 10 minutos, em cujo tempo a reação foi extinta por meio de adição de metanol (300 mL) a 0 a 5 °C. A mistura resultante foi agitada a -5 a 5 °C durante 30 minutos, sob os quais ácido hidroclórico d (1 M, 450 mL) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada a 25 °C durante 18 horas; ela foi em seguida diluída com água (700 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. As três bateladas foram combinadas e submetidas à cromatografia de sílica gel (Gradiente: 5% a 17% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um óleo incolor. A estereoquímica absoluta indicada foi confirmada por meio de análise de estrutura cristalina de raio X realizada em 7 (vide abaixo). Produção: 130 g, 468 mmol, 100%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 4,66 (dd, J=7,3, 5,7 Hz, 1H), 3,53 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,86-1,36 (m, 6H).Etapa 2. Síntese de (2R)-2-(4-bromofenil)tetra-hidro-2H-pirano (C34).
[00403] Este experimento foi realizado em duas bateladas paralelas. Terc-butóxido de potássio (solução a 1 M em tetra- hidrofurano; 330 mL, 330 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução a 0 °C de C33 (65,0 g, 234 mmol) em tetra-hidrofurano (700 mL); após a conclusão da adição, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0 °C e extinta por meio de adição de ácido hidroclórico aquoso (1 M, 700 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 1 L), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. As bateladas foram combinadas e purificadas por cromatografia em sílica gel (Gradiente: 5% a 9% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um óleo incolor. Produção: 109 g, 452 mmol, 97%. LCMS m/z 241,1, 243,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 7,23 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 4,29 (br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,73-1,48 (m, 4H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de água).Etapa 3. Síntese de (2R)-2-[4-(benzilsulfanil)fenil]tetra-hidro-2H-pirano (C35).
[00404] Este experimento foi realizado em duas bateladas paralelas. A uma solução agitada de C34 (53,0 g, 220 mmol) em 1,4- dioxano (700 mL) foram adicionados feniletanotiol (35,5 g, 286 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (85,2 g, 660 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (5,09 g, 8,80 mmol), etris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (4,03 g, 4,40 mmol). O vaso contendo a mistura reacional foi evacuado e carregado com nitrogênio; este ciclo foi repetido duas vezes, e a mistura reacional foi em seguida agitada a 115 °C durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, as duas misturas cruas foram combinadas e concentradas em vácuo. Cromatografia de sílica gel (Gradiente: 2% a 5% de acetato de etila em éter de petróleo) foi seguida por duas recristalizações de uma mistura de diclorometano e éter de petróleo (1:12, 3,9 L), para fornecer o produto como um sólido amarelo. Produção: 100 g, 352 mmol, 80%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,21 (m, 9H), 4,29 (br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,65-3,57 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,73-1,51 (m, 4H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de água).Etapa 4. Síntese de cloreto de 4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonila (C36).
[00405] Este experimento foi realizado em duas bateladas paralelas. N-Clorossuccinimida (84,5 g, 633 mmol) foi lentamente adicionada a uma suspensão agitada a 0 °C de C35 (45,0 g, 158 mmol) em ácido acético (500 mL) e água (140 mL). A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente, agitada a 22 °C durante 1 hora, e vertida em metil éter de terc-butila (1,5 L); a mistura resultante foi lavada com água (3 x 1,5 L) e ajustada para um pH de 7 por meio de adição de solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. As duas bateladas foram combinadas e purificadas por meio de cromatografia de sílica gel (Gradiente: 3% a 5% de acetato de etila em éter de petróleo) seguido por cristalização de metil éter de terc-butila e éter de petróleo (1:10, 1,1 L) a -65 °C sob nitrogênio, fornecendo o produto como um sólido branco. Produção: 63,0 g, 242 mmol, 77%. LCMS, após dissolução em diclorometano e tratamento com piridina e benzilamina, m/z 332,1 [M+H]+ para N-benzil-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 7,60 (br d, J=8,7 Hz, 2H), 4,44 (br dd, J=11,3, 2,0 Hz, 1H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,90 (br d, J=13 Hz, 1H), 1,78-1,6 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 1H). Etapa 5. Síntese de N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2- il]benzenossulfonamida (7).
[00406] Uma solução de C36 (2,38 g, 9,13 mmol) e P3 (1,80 g, 8,68 mmol) em piridina (20 mL) foi agitada a 28 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada em vácuo e o resíduo foi dividido entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (40 mL) e acetato de etila (40 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica gel (Gradiente: 0% a 10% de metanol em diclorometano) forneceu o produto como um sólido branco, que exibiu uma rotação positiva (+). Produção: 2,66 g, 6,16 mmol, 71 %. LCMS m/z 432,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDC ) δ 7,72 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 4,34 (br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,74-1,56 (m, 3H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de água), 1,53-1,41 (m, 1H).
[00407] Uma amostra de 7 foi cristalizada de acetato de etila e metanol; a análise estrutural de raio X de cristal simples (vide abaixo) confirmou a estereoquímica absoluta mostrada para 7.Determinação de estrutura de raio X de cristal simples em 7
[00408] A coleta de dados foi realizada em um difractômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. A coleta de dados consistia em varreduras ômega e phi.
[00409] A estrutura foi resolvida por métodos diretos usando suíte de software SHELX no grupo de espaço P21. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método dos mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrópico.
[00410] O átomo de hidrogênio localizado no nitrogênio foi encontrado a partir de um mapa de diferença Fourier e livremente refinado. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram deixados andar em seus átomos carreadores. O refinamento final incluía os parâmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hidrogênio.
[00411] Análise da estrutura absolura usando métodos de probabilidade (Hooft, 2008) foi realizada usando PLATON (Spek, 2010). Os resultados indicam que a estrutura absoluta foi corretamente designada. O método calcula que a probabilidade de que a estrutura seja corrigida é de 100,0. O parâmetro Hooft é reportado como 0,12 com um esd de 0,06. O refinamento de parâmetro Flack oferece valores similares de 0,08(0,06).
[00412] O índice R final foi de 5,5%. Uma diferença Fourier final não revelou nenhuma densidade eletrônica em falta ou extraviada.
[00413] Infomação de refinamento, coleta de dados e cristal pertinente são sumariados na Tabela 1. Coordenadas atômicas, comprimentos de ligação, ângulos de ligação, e parâmetros de deslocamento são listados nas Tabelas 2-5. Software e Referências SHELXTL, Versão 5,1, Bruker AXS, 1997. PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13. MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457. OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341. R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl.
[00414] Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes.
[00415] O composto C36 (3,98 g, 15,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão de P4 (93%, 01 g, 15,2 mmol) e piridina (1,4 mL, 17 mmol) em diclorometano (40 mL), e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água (20 mL), ácido hidroclórico aquoso (1 M, 20 mL, 20 mmol), solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL), e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (20 mL), em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (130 mL) por meio de centrifugação do frasco em um evaporador giratório usando um banho de aquecimento a 80 a 85 °C. O banho foi resfriado para 40 °C, e a solução foi concentrada para um volume total de aproximadamente 65 mL, durante cujo tempo ela se tornou turva. O sólido foi deixado granular durante a noite, sob a qual o frasco foi resfriado em um banho de gelo durante 30 minutos. O precipitado foi coletado por meio de filtragem, usando o licor mãe para lavar a massa filtrada; ela foi em seguida lavada com heptano resfriado (20 mL), fornecendo o produto como um sólido branco. Produção: 5,18 g, 12,0 mmol, 79%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,7-9,45 (v br s, 1H), 7,63 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 4,38 (br d, J=11 Hz, 1H), 4,063,99 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,762,70 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,701,58 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 1H).Exemplo 8 N-(2-Metóxi-7-metil-6,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4- [(2S)]-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida (8)Etapa 1. Síntese de (1S)-1-(4-bromofenil)-5-cloropentan-1-ol (C3 7).
[00416] Uma mistura de [(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina de (3aR)- 1-metil-3,3-difeniltetra-hidro-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol; solução a 1 M em tolueno, 3,63 mL, 3,63 mmol], borano (solução a 1 M em tetra-hidrofurano; 38,1 mL, 38,1 mmol), e tetra-hidrofurano (100 mL) foi resfriada para 0 °C. Uma solução de 1-(4-bromofenil)-5-cloropentan-1- ona (10,0 g, 36,3 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada de uma maneira gota a gota, enquanto a temperatura de reação interna foi mantida abaixo de 5 °C. Após 30 minutos, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura reacional foi deixada agitar a 26 °C durante 3 horas, sob as quais a mistura reacional foi resfriada para 0 °C e tratada com metanol (50 mL). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, em cujo tempo ácido hidroclórico aquoso (1 M, 80 mL) foi adicionada e agitação foi continuada a 26 °C durante 1 hora. Após repousar durante 18 horas, a mistura foi dividida entre acetato de etila (150 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (100 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e filtrado; a concentração do filtrado sob pressão reduzida forneceu o produto como um óleo amarelo claro. Produção: 10 g, 36 mmol, 99%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 7,49 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 4,67 (dd, J=7,0, 5,9 Hz, 1H), 3,53 (t, J=6,6 Hz, 2H).Etapa 2. Síntese de (2S)-2-(4-bromofenil)tetra-hidro-2-pirano (C38).
[00417] Terc-butóxido de potássio (solução a 1 M em tetra- hidrofurano; 54 mL, 54 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução a 0 °C de C37 (10 g, 36 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL); após a conclusão da adição, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada para 0 °C, tratada com ácido hidroclórico aquoso (1 M, 80 mL) enquanto mantendo a temperatura de reação interna abaixo de 10 °C, e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (80 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um óleo amarelo. Produção: 7,5 g, 31 mmol, 86%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 4,29 (br d, J=11 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,82 (br d, J=13 Hz, 1H), 1,73-1,48 (m, 4H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de água). Etapa 3. Síntese de (2S)-2-[4-(benzilsulfanil)fenil]tetra-hidro-2H-pirano (C39).
[00418] Uma mistura de C38 (7,5 g, 31 mmol), feniletanotiol (5,02 g, 40,4 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (12,1 g, 93,6 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (570 mg, 0,622 mmol), e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (720 mg, 0,1,24 mmol) em 1,4- dioxano (100 mL) foi evacuada e carregada com nitrogênio; este ciclo foi repetido duas vezes, e a reação foi em seguida agitada a 110 °C durante 16 horas. Após o solvente ter sido removido em vácuo, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo), e em seguida submetido à cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 μm; Fase móvel: 35% (etanol contendo 0,1 % de hidróxido de amônio) em dióxido de carbono]; o produto foi obtido como um sólido off-white. Produção: 7,5 g, 26 mmol, 84%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,19 (m, 9H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,64-3,56 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,72-1,49 (m, 4H, assumida; parcialmenteobscurecida por pico de água). Etapa 4. Síntese de cloreto de 4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonila (C40).
[00419] N-clorossuccinimida (14,1 g, 106 mmol) foi adicionada a uma suspensão a °C de C39 (7,5 g, 26 mmol) em ácido acético (70 mL) e água (20 mL). O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi deixada agitar durante 2 horas a 25 °C, sob as quais ela foi diluída com acetato de etila (80 mL), lavada sequencialmente com água (50 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (2 x 50 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica gel foi realizada duas vezes (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo), para fornecer o produto como um sólido branco. Produção: 5,52 g, 21,2 mmol, 82%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,03-7,99 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 4,44 (br dd, J=11,2, 2,1 Hz, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 1H).Etapa 5. Síntese de N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida (8).
[00420] Uma solução de P3 (800 mg, 3,86 mmol) e C40 (1,00 g, 3,84 mmol) em piridina (20 mL) foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Outra carga de C40 (200 mg, 0,77 mmol) foi adicionada, e agitação foi continuada durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL), lavada sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (30 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (30 m L), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 7% de metanol em diclorometano) forneceu o produto como um sólido branco. Este material exibiu uma rotação ótica negativa (-). Produção: 1,12 g, 2,60 mmol, 68%. LCMS m/z 432,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 4,35 (br d, J=11 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 3H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de água), 1,53-1,41 (m, 1H).Exemplo 9 N-(2-metóxi-6,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra- hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida (9)Etapa 1. Síntese de N-[2-metóxi-7-(trifluoroacetil)-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-[(2R)-tetra-hidro-2-piran-2- il]benzenossulfonamida (C41).
[00421] A uma solução de P2 (200 mg, 0,691 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionada C36 (198 mg, 0,759 mmol) em uma porção, e a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 16 horas. Após a remoção de solvente em vácuo, o resíduo foi submetido à cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo, seguido por 30% de acetato de etila em diclorometano) para fornecer o produto como um sólido vermelho. Este material foi julgado ser uma mistura de rotâmeros do espectro de 1H RMN. Produção: 274 mg, 0,534 mmol, 77%. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) δ 7,78-7,71 (m, 2H), [7,55 (s) e 7,54 (s), total 1H], 7,46-7,40 (m, 2H), [6,82 (br. s) e 6,81 (br s), total 1H], 4,35 (br d, J= Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,643,55 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,91-2,83 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,72-1,6 (m, 3H, assumida; parcialmente obscurecida por pico de água), 1,53-1,42 (m, 1H).Etapa 2. Síntese de N-(2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida (9).
[00422] Carbonato de potássio (258 mg, 1,87 mmol) foi adicionado a uma solução de C41 (274 mg, 0,534 mmol) em metanol (25 mL), e a suspensão resultante foi agitada a 24 °C durante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada em vácuo e purificada por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Agela Durashell C18, 5 μm; Fase móvel A: amônia em água, pH 10; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 9% a 29% B) para fornecer o produto como um sólido amarelo claro. Produção: 202 mg, 0,484 mmol, 91 %. LCMS m/z 418,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,38 (br dd, J=11,2, 2,2 Hz, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65-3,58 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 2H),2,87-2,81 (m, 4H), 2,76-2,71 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,86-1,79 (m,1H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,53-1,42 (m, 1H).Exemplo 10 4-(trans-1-Fluoro-3-metoxic ic lobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida (10)Etapa 1. Síntese de cis-1-(4-bromofenil)-3-metoxiciclobutanol (C42).
[00423] n-Butil-lítio (solução a 2,5 M em hexanos; 4,80 mL, 12,0 mmol) foi adicionada gota a gota, durante um período de 10 minutos, uma solução a -70 °C de 1,4-dibromobenzeno (2,52 g, 10,7 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL), enquanto a temperatura interna foi mantida abaixo de -65 °C. Após a conclusão da adição, a suspensão foi agitada a 70 °C durante 20 minutos, sob os quais 3- metoxiciclobutanona (890 mg, 8,89 mmol) foi adicionada gota a gota durante um período de 2 minutos. A mistura reacional foi deixada aquecer para 25 °C durante 3 horas; ela foi em seguida tratada com solução aquosa de ácido cítrico (2 M; ~30 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um óleo amarelo. RMN 2-dimensional (NOE) suportou a estereoquímica relativa indicada. Produção: 1,39 g, 5,41 mmol, 61 %. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,537,48 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,932,85 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 3H).Etapa 2. Síntese de cis-3-metóxi-1-{4-[(4-metoxibenzil)sulfanil]fenil} ciclobutanol (C43).
[00424] Este experimento foi realizado em duas bateladas idênticas. (4-metoxifenil)etanotiol (500 mg, 3,24 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (750 mg, 5,80 mmol) foram adicionados a uma solução de C42 (550 mg, 2,14 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL), e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 2 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (50 mg, 55 μmol) e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (60 mg, 0,10 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 20 horas. Ela foi em seguida concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL), lavado sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (50 mL), e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica gel (Gradiente: 20% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) e combinação das duas bateladas forneceram o produto como um sólido amarelo. Produção: 1,26 g, 3,81 mmol, 89%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,39-7,35 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,33-2,27 (br s, 1H).Etapa 3. Síntese de 1-(trans-1-fluoro-3-metoxic ic lobutil)-4-[(4-metoxibenzil) sulfaniljbenzeno (C44).
[00425] A uma solução a -50 °C de C43 (1 g, 3,03 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)súlfur (732 mg, 4,54 mmol), e a mistura reacional foi deixada aquecer para - 30 °C durante um período de 30 minutos. A reação foi extinta por meio de adição de solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (30 mL) a -30 °C; a camada orgânica foi em seguida lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio (20 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo. Estudos de RMN 2-dimensional (NOE) suportaram a estereoquímica relativa indicada. Produção: 1,00 g, 3,01 mmol, 99%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (s, 4H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,33-4,25 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,51-2,36 (m, 2H).Etapa 4. Síntese de c loreto de 4-trans-7-fluoro-3-metoxiciclobutil)benzenossulfonila (C45).
[00426] Conversão de C44 em C45 foi realizada de acordo com o método descrito para síntese de C21 de C20 no Exemplo 1. O produto foi obtido como um sólido amarelo, que continha algumas impurezas por meio de análise de 1H RMN. Estudos de RMN 2-dimensional (NOE) suportaram a estereoquímica relativa indicada. Produção: 620 mg, <2,22 mmol, <74%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), picos de produto apenas: δ 8,09-8,04 (m, 2H), 7,75-7,69 (m, 2H), 4,37-4,28 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,58-2,43 (m, 2H).Etapa 5. Síntese de 4-(trans-7-fluoro-3-metoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida (10).
[00427] Reação de C45 com P3 foi realizada usando o método descrito para síntese de 2 de C23 e P5 no Exemplo 2. O produto foi obtido como um sólido amarelo. Produção: 26,7 mg, 59.4 μmol, 49%. LCMS m/z 450,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (br d, J=8,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (br d, J=8 Hz, 2H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 6H), 2,952,83 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,53-2,37 (m, 2H).Exemplo 11 6-(1-Fluoro c ic lopentil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5- pirido[2,3-d]azepin-2-il)piridina-3-sulfonamida (11)Etapa 1. Síntese de 5-bromo-2-(1-fluorociclopentil)piridina (C46).
[00428] Trifluoreto de (dietilamino)súlfur (899 mg, 5,58 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura a 0 °C de 1-(5-bromopiridin-2- il)ciclopentanol [que pode ser sintetizado usando o método geral descrito por B. Guo et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650] (900 mg, 3,72 mmol) em diclorometano (30 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, sob os quais ela foi extinta com água (10 mL) e extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo; cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um óleo amarelo. Produção: 650 mg, 2,66 mmol, 72%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,62-8,59 (m, 1H), 7.82 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J=8,4, 1,5, 0,7 Hz, 1H), 2,35-2,04 (m, 4H), 2,04-1,86 (m, 4H).Etapa 2. Síntese de 2-(1-fluoro c ic lopentil)-5-[(4-metoxibenzil)sulfanil]piridina (C47).
[00429] A conversão de C46 em C47 foi realizada usando o método descrito para síntese de C22 no Exemplo 2. O produto foi obtido como um sólido branco. Produção: 640 mg, 2,02 mmol, 76%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,47-8,44 (m, 1H), 7,58 (dd, metade de padrão ABX, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,47 (ddd, metade de padrão ABXY, J=8,3, 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 6,83 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,35-2,04 (m, 4H), 2,03-1,85 (m, 4H).Etapa 3. Síntese de cloreto de 6-(1-fluorociclopentil)piridina-3-sulfonila (C48L
[00430] Conversão de C47 a C48 foi realizada de acordo com o método descrito para síntese de C28 de C27 no Exemplo 4. Neste caso, o produto cru foi submetido à cromatografia de sílica gel duas vezes (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo), fornecendo o produto como um sólido branco. Produção: 300 mg, 1,14 mmol, 56%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,18-9,15 (m, 1H), 8,31 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,90-7.85 (m, 1H), 2,42-2,10 (m, 4H), 2,09-1,92 (m, 4H).Etapa 4. Síntese de 6-(1-fluorociclopentil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida (11).
[00431] Uma mistura de P3 (20 mg, 96 μmol) e C48 (25,4 mg, 96,3 μmol) em piridina (2 mL) foi agitada a 25 °C durante 16 horas, sob as quais ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL), lavada sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL) e solução saturada aquosa de cloreto de sódio (20 mL), e concentrado sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica gel de camada fina preparativa (Eluente: 10:1 diclorometano/metanol) forneceu o produto como um sólido branco. Produção: 21,2 mg, 48,8 μmol, 51 %. LCMS m/z 435,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,77-8,74 (m, 1H), 8,08 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,18-3,09 (m, 6H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,34-2,02 (m, 4H), 2,02-1,87 (m, 4H).Exemplo 12 N-[2-(difluorometóxi)-7H-propil-6,8,9-tetra-hidro-5H-pirido-[2,3- d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida (12)Etapa 1. Síntese de 2-metóxi-3-nitro-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepina (C49).
[00432] Uma mistura de C9 (830 mg, 3,72 mmol), carbonato de potássio (1,54 g, 11,1 mmol), e 1-bromopropano (1,35 mL, 14,9 mmol) em acetonitrila (37 mL) foi aquecida para 50 °C durante 1,75 horas, em cujo tempo mais 1-bromopropano (1,35 mL, 14,9 mmol) foi adicionado. Após mais 3 horas a 50 °C, a mistura reacional foi resfriada e dividida entre acetato de etila e solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer o produto como um óleo, que se solidificou sob repouso em temperatura ambiente. Produção: 930 mg, 3,50 mmol, 94%. LCMS m/z 266,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,193,12 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,77-2,65 (m, 4H), 2,54-2,46 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H).Etapa 2. Síntese de 2-metóxi-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-amina (C50).
[00433] Pó de zinco (2,29 g, 35,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de C49 (930 mg, 3,50 mmol) e ácido acético (35 mL). A mistura reacional foi aquecida para 30 °C durante 2,5 horas, sob as quais ela foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada filtrante foi lavada com diclorometano, e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo; o resíduo foi cuidadosamente basificado por meio de adição de solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e bicarbonato de sódio sólido, e em seguida extraída com diclorometano (2 x 110 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida, fornecendo o produto como uma goma laranja viscosa. Produção: 830 mg, 3,5 mmol, 100%. LCMS m/z 236,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,80 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,18-3,07 (m, 6H), 2,96-2,89 (m, 4H), 1,79- 1,67 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H).Etapa 3. Síntese de 4-etóxi-H-(2-metóxi-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida (C51).
[00434] Cloreto de 4-etoxibenzenossulfonila (778 mg, 3,53 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente à solução de C50 (830 mg, 3,5 mmol) em piridina (15 mL). Após 5 minutos, a mistura reacional foi concentrada em vácuo, e subsequentemente submetida à azeotropia três vezes com heptano; o resíduo foi submetido à duas purificações cromatográficas em sílica gel (Eluente #1: 15% de metanol em acetato de etila; Eluente #2: 8% de metanol em acetato de etila). O produto foi isolado como um sólido amarelo claro. Produção: 441 mg, 1,05 mmol, 30%. LCMS m/z 420,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,66 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,86 (br d, J=9,0 Hz, 2H), 4,04 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 4H), 2,47-2,40 (m, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,41 (t, J=6,9 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H).Etapa 4. Síntese de 3-amino-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-2-ol (C52).
[00435] Uma mistura de C51 (165 mg, 0,393 mmol) e soluçãoaquosa de brometo de hidrogênio (48%, 4 mL) foi aquecida para 100 °C durante 15 minutos, sob os quais ela foi resfriada para temperatura ambiente. A mistura reacional foi lentamente basificada por meio de adição de bicarbonato de sódio sólido, e em seguida extraída com uma mistura de clorofórmio e metanol (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo, fornecendo o produto (165 mg) como uma goma. Por análise de 1H RMN, este material continha uma impureza significante transportanto o grupo 4-etoxibenzenossulfonila; ela foi levada para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS exibiu um pico maior com m/z 222,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD), picos de produto apenas: δ 6,69 (s, 1H), 3,29-3,15 (m, 4H), 3,10-2,96 (m, 4H), 2,93-2,86 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3H).Etapa 5. Síntese de H-(2-hidróxi-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida (C53).
[00436] Cloreto de 4-(propan-2-il)benzenossulfonila (130 μL, 0,72 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente à solução de C52 (da etapa anterior; 165 mg, <0,39 mmol) em piridina (1,4 mL). Após 15 minutos, a mistura reacional foi concentrada em vácuo e submetida à azeotropia com heptano. O resíduo foi dividido entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 mL) e diclorometano (25 mL), e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (25 mL); as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtrado, e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia em sílica gel (Eluente: 80:20:0,2 acetato de etila / metanol / 0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o produto (100 mg) como um sólido, que provou ser impuro por análise de LCMS e 1H RMN. Este material foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS exibiu um pico maior com m/z 404,2 [M+H]+.Etapa 6. Síntese de N-[2-(difluorometóxi)-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida (12).
[00437] Hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral, 13,4 mg, 0,335 mmol; este foi lavado duas vezes com heptano e subsequentemente secado sob vácuo elevado antes do uso) foi adicionado a uma suspensão de C53 (da etapa anterior; 75 mg, <0,19 mmol) em acetonitrila (1,9 mL). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 15 minutos, sob os quais ácido difluoro(fluorosulfonil)acético (19,2 μi, 0,186 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, a reação foi extinta por meio de adição de algumas gotas de água; a mistura foi em seguida dividida entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e diclorometano. A camada orgânica foi combinada com a camada orgânica de uma reação similar realizada usando C53 (da etapa anterior; 25 mg, <62 μmol), e purificada por meio de cromatografia de sílica gel (Eluente: 20% de metanol em acetato de etila), fornecendo o produto como um sólido. Produção: 27 mg, 60 μmol, 15% durante 3 etapas. LCMS m/z 454,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, benzeno-d6) δ 7,73 (s, 1H), 7,65 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,02 (t, JHF=72,9 Hz, 1H), 6,76 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,47-2,33 (m, 3H), 2,31-2,18 (m, 4H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,37-1,26 (m, 2H), 0,85 (d, J=6,8 Hz, 6H), 0,80 (t, J=7,3 Hz, 3H). Exemplo 13 N-(7-etil-2-metóxi-5-metil-6,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida (13)Etapa 1. Síntese de 2-(3-bromo-6-metoxipiridin-2-il)etanol (C54).
[00438] A uma solução a 0 °C de 2-(6-metoxipiridin-2-il)etanol (2,10g, 13,7 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado brometo (3,29 g, 20,6 mmol); a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas, e em seguida deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Após basificação com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M, a mistura foi concentrada em vácuo para remover o etanol, e o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como um líquido amarelo. Produção: 2,8 g, 12 mmol, 88%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,69 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,56 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,06 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,08 (t, J=5,5 Hz, 2H).Etapa 2. Síntese de etanossulfonato de 2-(3-bromo-6-metoxipiridin-2- il)etila (C55).
[00439] Cloreto de metanossulfonila (3,33 g, 29,1 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 °C de C54 (2,8 g, 12 mmol) e trietilamina (3,66 g, 36,2 mmol) em diclorometano (50 mL). Após 1 hora, solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o produto como um óleo amarelo. Produção: 3,70 g, 11,9 mmol, 99%. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) δ 7,66 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,72 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,31 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H).Etapa 3. Síntese de N-[2-(3-bromo-6-metoxipirídin-2-il)etil]prop-2-en-1- amina (C56).
[00440] A uma solução de C55 (3,70 g, 11,9 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi adicionada prop-2-en-1-amina (9,74 g, 171 mmol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após o solvente ter sido removido em vácuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado sequencialmente com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O material resultante (3,3 g) foi diretamente usado na etapa seguinte, sem outra purificação. LCMS m/z 270,9 (padrão de isótopo de brometo observado) [M+H]+. Etapa 4. Síntese de N-[2-(3-bromo-6-metoxipiridin-2-il)etil]-2,2,2-trifíuoro-N-(prop-2-en-1-il)acetamida (C57).
[00441] Anidrido trifluoroacético (3,07 g, 14,6 mmol) foi adicionado a uma solução a 5 °C a 10 °C de trietilamina (3,69 g, 36,5 mmol) e C56 (da etapa anterior; 3,3 g, <11,9 mmol) em diclorometano (50 mL). A mistura reacional foi agitada nesta temperatura durante 10 minutos, sob os quais ela foi dividida entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo; cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 5% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu o produto como um óleo amarelo claro. A partir do exame do espectro de 1H RMN, este material foi considerado ser uma mistura de rotâmeros. Produção: 2,4 g, 6,5 mmol, 55% sobre 2 etapas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ [7,65 (d, J=8,8 Hz) e 7,64 (d, J=8,8 Hz), total 1H], [6,54 (d, J=8,5 Hz) e 6,52 (d, J=8,5 Hz), total 1H], 5,88-5,67 (m, 1H), 5,30-5,17 (m, 2H), [4,12 (d, J=5,8 Hz) e 3,92 (d, J=5,8 Hz), total 2H], 3,89 (s, 3H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,16 (dd, J=7,5, 7,3 Hz, 2H).Etapa 5. Síntese de 2,2,2-trifluoro-1-(2-metóxi-5-metilideno-5,6,8,9- tetra-hidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)etanona (C58).
[00442] Uma mistura de C57 (2,4 g, 6,5 mmol),diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (2,29 g, 3,26 mmol), e acetato de sódio (1,61 g, 19,6 mmol) em N,N-dimetilacetamida (20 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante diversos minutos. A mistura resultante foi em seguida agitada a 140 °C durante 24 horas, sob as quais ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o produto como um óleo amarelo. A partir do exame do espectro de 1H RMN, este material foi presumido ser uma mistura de rotâmeros. Produção: 900 mg, 3,14 mmol, 48%. LCMS m/z 286,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ [7,52 (d, J=8,5 Hz) e 7,52 (d, J=8,4 Hz), total 1H], 6,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), [5,44-5,41 (m), 5,37 (br s), 5,33 (br s), e 5,29 (br s), total 2H], [4,45 (br s) e 4,42 (br s), total 2H], 3,95-3,88 (m, 5H), 3,24-3,17 (m, 2H). Etapa 6. Síntese de 2,2,2-trifluoro-1-(2-metóxi-5-metil-5,6,8,9-tetra- hidro-7H-pirido[2, 3-d]azepin-7-il) etanona (C59).
[00443] Paládio úmido em carbono (10%, 35 mg) foi adicionado a uma solução de C58 (350 mg, 1,22 mmol) em metanol (20 mL); a mistura foi submetida a diversos ciclos de evacuação seguido por purga com hidrogênio. A mistura reacional foi em seguida agitada sob hidrogênio (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em temperatura ambiente durante 1 hora, sob a qual ela foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo, fornecendo o produto como um óleo incolor. A partir do exame do espectro de 1H RMN, este material foi presumido ser uma mistura de rotamers. Produção: 330 mg, 1,14 mmol, 93%. LCMS m/z 288,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ [7,39 (d, J=8,3 Hz) e 7,38 (d, J=8,4 Hz), total 1H], [6,60 (d, J=8,5 Hz) e 6,58 (d, J=8,3 Hz), total 1H], 4,14-3,79 (m, 2H), [3,92 (s) e 3,91 (s), total 3H], 3,66-3,38 (m, 2H), 3,33-3,21 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), [1,33 (d, J=7,3 Hz) e 1,30 (d, J=7,3 Hz), total 3H].Etapa 7. Síntese de 1-(3-bromo-2-metóxi-5-metil-5,6,8,9-tetra-hidro-7- pirido[2,3-d]azepin-7-il)-2,2,2-trifluoroetanona (C60).
[00444] A uma solução de C59 (330 mg, 1,14 mmol) em uma mistura de metanol (20 mL) e tampão de fosfato de hidrogênio de dissódio solution (100 mL) foi adicionado brometo (274 mg, 1,71 mmol); a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, sob as quais ela foi concentrada em vácuo para remover metanol. O resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (2 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido amarelo. A partir do exame do espectro de 1H RMN, este material foi presumido ser uma mistura de rotâmeros. Produção: 370 mg, 1,01 mmol, 89%. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (s, 1H), 4,19-3,79 (m, 2H), [3,99 (s) e 3,98 (s), total 3H], 3,67-3,35 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 2H), [1,34 (d, J=7,0 Hz) e 1,30 (d, J=7,3 Hz), total 3H].Etapa 8. Síntese de N-(2-metóxi-5-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida (C 61)
[00445] Uma mistura de C60 (50 mg, 0,14 mmol), 4- metilbenzenossulfonamida (32,6 mg, 0,190 mmol), e carbonato de césio (222 mg, 0,681 mmol) em 2-metilbutan-2-ol (5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante diversos minutos. Acetato de paládio(ll) (1,63 mg, 7,26 μiTiol) e 5-(di-terc-butilfosfanil)-1',3',5'-trifenil- 1'H-1,4'-bipirazol (BippyPhos; 8,28 mg, 16,3 μmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 120 °C durante a noite. Ela foi em seguida filtrada e concentrada em vácuo; cromatografia em sílica gel de camada fina preparativa (Eluente: 10:1 diclorometano/metanol) forneceu o produto como um sólido amarelo. Produção: 32 mg, 89 μmol, 64%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD), picos característicos: δ 7,667,6 (m, 3H), 7,29 (br d, J=8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,42 (d, J=7,3 Hz, 3H).Etapa 9. Síntese de N-(7-etil-2-metóxi-5-metil-6,7, 8, 9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida (13).
[00446] Cianoboro-hidreto de sódio (55,6 mg, 0,885 mmol) foi adicionado a uma solução de C61 (32 mg, 89 mol) e acetaldeído (60% de solução em etanol; 65 mg, 0,89 mmol) em etanol (3 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após os solventes terem sido removidos em vácuo, o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila; a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação foi realizada por meio de cromatografia em sílica gel de camada fina preparativa (Eluente: 10:1 diclorometano/metanol) seguido por HPLC de fase reversa (Coluna: Fenomenex Gemini C18, 8 μm; Fase móvel A: amônia aquosa, pH 10; Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 26% a 46% B). O produto foi isolado como um sólido cinza. Produção: 9,9 mg, 25 Mmol, 28%. LCMS m/z 390,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (br d, J=8,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,17-2,83 (m, 5H), 2,682,57 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37-2,19 (m, 2H), 1,32 (d, J=7,3 Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,1 Hz, 3H).Exemplo 14 4-Etóxi-N-[7-etil-2-(propan-2-ilóxi)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d] azepin-3-iljbenzenossulfonamida (14)Etapa 1. Síntese de 2,2,2-trifluoro-1-(2-hidróxi-3-nitro-5,6,8,9-tetra- hidro-7H-pirido[2, 3-d]azepin-7-il) etanona (C62).
[00447] Brometo de hidrogênio em ácido acético (33 por cento em peso; 12 mL) e água (3 mL) foram adicionados ao C8 (1,20 g, 3,76 mmol), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reacional foi neutralizada por adição de solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e bicarbonato de sódio sólido, e em seguida extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida; cromatografia em sílica gel (Gradiente: 0% a 5% de metanol em acetato de etila) forneceu o produto como um sólido amarelo. A partir do exame do espectro de 1H RMN, este material foi presumido ser uma mistura de rotâmeros. Produção: 485 mg, 1,59 mmol, 42%. LCMS m/z 306,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 13,75-12,70 (v br s, 1H), [8,36 (s) e 8,34 (s), total 1H], 3,96-3,72 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H).Etapa 2. Síntese de 2,2,2-trifluoro-1-[3-nitro-2-(propan-2-ilóxi)-5,6,8,9- tetra-hidro- 7H-pirido[2,3-d]azepin- 7-il]etanona (C 63).
[00448] Uma mistura de C62 (100 mg, 0,328 mmol), carbonato de prata (109 mg, 0,395 mmol), e 2-iodopropano (279 mg, 1,64 mmol) em acetona (2,6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, sob a qual ela foi diluída com acetato de etila (80 mL) e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. O filtrado foi lavado com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (15 mL), secado sobre sulfato de magnésio, filtrado, e concentrado em vácuo, fornecendo o produto como uma goma. A partir do exame do espectro de 1H RMN, este material foi presumido ser uma mistura de rotâmeros. Produção: 110 mg, 0,317 mmol, 97%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ [8,04 (s) e 8,02 (s), total 1H], 5,56-5,42 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 4H), 3,23-3,12 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), [1,38 (d J=6,2 Hz) e 1,37 (d, J=6,2 Hz), total 6H].Etapa 3. Síntese de 3-nitro-2-(propan-2-ilóxi)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-diazepina (C 64).
[00449] Uma mistura de C63 (110 mg, 0,317 mmol) e carbonato de potássio (101 mg, 0,731 mmol) em metanol (3 mL) e água (0,6 mL) foi aquecida para 60 °C durante 15 minutos. A mistura reacional foi em seguida dividida entre solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e diclorometano; a camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo, fornecendo o produto como uma goma marrom. Produção: 61 mg, 0,24 mmol, 76%. LCMS m/z 252,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), 5,51 (septet, J=6,2 Hz, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 3,042,91 (m, 6H), 1,36 (d, J=6,2 Hz, 6H).Etapa 4. Síntese de 7-etil-3-nitro-2-(propan-2-ilóxi)-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[2, 3-d]azepina (C 65).
[00450] A uma solução de C64 (61 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (2,4 mL) foi adicionada carbonato de potássio (101 mg, 0,731 mmol), seguido por iodoetano (97,9 μL, 1,22 mmol), e a mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Ela foi em seguida dividida entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL) e acetato de etila (50 mL), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, e concentradas em vácuo; cromatografia de sílica gel (Eluente: 25% de metanol em acetato de etila) forneceu o produto como uma goma incolor. Produção: 50 mg, 0,18 mmol, 75%. LCMS m/z 280,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDC) δ 7,98 (s, 1H), 5,51 (septet, J=6 Hz, 1H), 3,20-3,11 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 4H), 2,65 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,39 (d, J=6,2 Hz, 6H), 1,14 (t, J=7,1 Hz, 3H). Etapa 5. Síntese de 7-etil-2-(propan-2-ilóxi)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina (C 66).
[00451] Uma bomba de hidrogenação foi carregada com paládio sob carbono (10%, 50 mg); o catalisador foi umedecido por meio de adição gota a gota de metanol, e uma solução de C65 (50 mg, 0,18 mmol) em metanol (10 mL) foi lentamente adicionada ao catalisador. O vaso de reação foi em seguida selado, evacuado, carregado com nitrogênio, evacuado novamente, e carregado com hidrogênio. A reação de hidrogenação foi realizada em temperatura ambiente sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio durante 2 horas. Após a mistura reacional ter sido filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, a almofada foi lavada com metanol e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo, fornecendo o produto como uma goma. Produção: 36 mg, 0,14 mmol, 78%. LCMS m/z 250,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,78 (s, 1H), 5,27 (septeto, J=6 Hz, 1H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 4H), 2,62 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,31 (d, J=6,1 Hz, 6H), 1,14 (t, J=7,2 Hz, 3H).Etapa 6. Síntese de 4-etóxi-N-[7-etil-2-(propan-2-ilóxi)-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2, 3-d]azepin-3-il]benzenossulfonamida (14).
[00452] Uma solução de C66 (11 mg, 44 μmol) em piridina (0,5 mL) foi tratada com cloreto de 4-etoxibenzenossulfonila (10,2 mg, 46,2 μmol). Após ser agitada durante 1 hora, a mistura reacional foi dividida entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (3 mL) e acetato de etila (15 mL); a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada em vácuo. A purificação foi realizada por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Waters XBridge C18, 5 μm; Fase móvel A: 0,03% de hidróxido de amônio em água; Fase móvel B: 0,03% de hidróxido de amônio em acetonitrila; Gradiente: 5% a 100% B). Produção: 10,9 mg, 25,1 mmol, 57%. LCMS m/z 434,3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,25-9,13 (br s, 1H), 7,62 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,01 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 5,00 (septeto, J=6,1 Hz, 1H), 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,90-2,81 (br s, 2H), 2,77-2,69 (br s, 2H), 2,6-2,4 (m, 6H, assumida; obscurecida por pico de solvente), 1,32 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,1 Hz, 6H), 1,040,98 (br m, 3H).Exemplo 137 4-Etóxi-N-(7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)- benzenossulfonamida, sal de trifluoroacetato (137)Etapa 1. Síntese de 1-(2-bromo-3-nitro-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)-2,2,2-trifluoroetanona (C67).
[00453] Uma mistura de C62 (527 mg, 1,73 mmol), pentóxido de fósforo (613 mg, 4,32 mmol), e brometo de tetrabutilamônio (741 mg, 2,30 mmol) em tolueno (30 mL) foi aquecida para 110 °C. Após 30 minutos, a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente; o sobrenadante amarelo foi decantado (um material marrom claro permaneceu em um frasco de reação) e concentrado em vácuo. O material resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (Eluente: 25% de acetato de etila em heptano) para fornecer o produto como uma goma incolor. Por análise de 1H RMN, isto foi composto de uma mistura de rotâmeros. Produção: 300 mg, 0,815 mmol, 47%. LCMS m/z 368,0 (padrão de isótopo de brometo observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ [7,99 (s) e 7,96 (s), total 1H], 3,89-3,82 (m, 2H), 3,82-3,76 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 2H).Etapa 2. Síntese de 2-bromo-3-nitro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepina (C 68).
[00454] Uma mistura de carbonato de potássio (260 mg, 1,88 mmol) e C67 (300 mg, 0,815 mmol) em metanol (9 mL) e água (1,8 mL) foi aquecida para 60 °C durante 15 minutos, sob os quais a mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila; as camadas orgânicas combinadas (100 mL) foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo, fornecendo o produto como uma goma marrom (230 mg). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 272,0 (padrão de isótopo de brometo observado) [M+H]+.Etapa 3. Síntese de 2-bromo-7-etil-3-nitro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepina (C 69).
[00455] Uma solução de C68 (da etapa anterior; 230 mg, <0,815 mmol) em acetonitrila (8,4 mL) foi tratada com carbonato de potássio (350 mg, 2,53 mmol), seguido por iodoetano (204 μL, 2,55 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite, sob a qual ela foi diluída com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, concentradas em vácuo, e submetidas à cromatografia de sílica gel (Eluente: 25% de metanol em acetato de etila), fornecendo o produto como um óleo laranja viscoso. Produção: 128 mg, 0,426 mmol, 52% sobre 2 etapas. LCMS m/z 300,0 (padrão de isótopo de brometo observado) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,88 (s, 1H), 3,273,20 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 4H), 2,59 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,09 (t, J=7,0 Hz, 3H). Etapa 4. Síntese de 7-etil-2-metil-3-nitro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepina (C 70).
[00456] Uma mistura de C69 (128 mg, 0,426 mmol), carbonato de potássio (177 mg, 1,28 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), (30,3 mg, 26,2 μmol) e trimetilboroxina (64 mg, 0,51 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada por meio de borbulhamento de nitrogênio através dela durante 5 minutos. A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 5 horas, resfriada para temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila e água; a suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada filtrante foi lavada com mais água e acetato de etila, e a camada orgânica dos filtrados combinados foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada em vácuo. A purificação por meio de cromatografia de sílica gel (Eluente: 25% de metanol em acetato de etila) forneceu o produto como uma goma amarela. Produção: 40 mg, 0,17 mmol, 40%. LCMS m/z 236,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,732,66 (m, 4H), 2,60 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,10 (t, J=7A Hz, 3H).Etapa 5. Síntese de 7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina (C 71).
[00457] Paládio sob carbono (10%, 40 mg) foi umedecido por meio de adição gota a gota de metanol, e uma solução de C70 (40 mg, 0,17 mmol) em metanol (10 mL) foi lentamente adicionada ao catalisador. O vaso de reação foi em seguida evacuado e carregado com nitrogênio. hidrogenação foi realizada em temperatura ambiente durante 2 horas a 3,51 kg/cm2 (50 psi), sob a qual a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. A almofada filtrante foi lavada com metanol e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo, fornecendo o produto como uma goma. Produção: 35 mg, 0,17 mmol, 100%.
[00458] LCMS m/z 206,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,89 (s, 1H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 6H), 2,82 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).Etapa 6. Síntese de 4-etóxi-H-(7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida, sal de trifluoroacetato Í137L
[00459] Cloreto de 4-etoxibenzenossulfonila (12,6 mg, 57,1 μmol) foi adicionado a uma solução de C71 (11 mg, 54 μmol) em piridina (0,5 mL). Após a mistura reacional ter sido agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, ela foi dividida entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (3 mL) e acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada em vácuo; a purificação por meio de HPLC de fase reversa (Coluna: Waters Sunfire C18, 5 μm; Fase móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase móvel B: 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5% a 40% B) forneceu o produto. Produção: 15,8 mg, 40,6 μmol, 75%. LCMS m/z 390,2 [M+H]+. 1HRMN (600 MHz, DMSO-d6), picos característicos: δ 9,62 (br s, 1H), 9,6-9,5 (v br s, 1H), 7,58 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,05 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 4,10 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,67-3,56 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[00460] 1. O 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclopentol requerido pode ser sintetizado usando o método geral descrito por B. Guo et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650.
[00461] 2. O material de partida, 5-bromo-2-(ciclobutilóxi)piridina, foi sintezado por meio de reação mediada por hidreto de sódio de reação de 5-bromo-2-fluoropiridina com ciclobutanol.
[00462] 3. cis-3-(4-Bromofenil)ciclobutanol foi desprotonado com hidreto de sódio e alquilado com iodoetano para gerar o 1-bromo-4-(cis-3-etoxiciclobutil)benzeno requerido.
[00463] 4. 2,5-dibromopiridina foi reagida com n-butil-lítio, seguido por 3-metoxiciclobutanona, para fornecer o cis-1-(5-bromopiridin-2-il)- 3-metoxiciclobutanol requerido.
[00464] 5. Neste caso, a reação de desidratação foi realizada por meio de tratamento com hidreto de sódio e cloreto de etanossulfonila, em vez de ácido.
[00465] 6. O produto de fluoração, 2-(1-fluoro-3-metilciclobutil)-5- [(4-metoxibenzil)sulfanil]piridina, foi obtido como uma mistura de isômeros; cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 10 μm; Fase móvel: 4:1 dióxido de carbono/(0,1 % de hidróxido de amônio em etanol)] forneceu os dois isômeros. O isômero de segunda eluição foi designado como 2-(cis-1- fluoro-3-metilciclobutil)-5-[(4-metoxibenzil)sulfanil]piridina com base nos estudos de NOE, e este material foi usado para sintetizar o Exemplo 25. Exemplo - trans de; De isômero de segunda eluição; Diastereômero-1 de isômero de primeira eluição; Padrão de isótopo de cloro observado; Preparações - e.
[00466] 1. A 2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- amina 7-substituída foi sintetizada de C9 usando o procedimento descrito na Preparação P5.
[00467] 2. A porção metil éter do intermediário bromoaromático requerido foi instalada por meio de reação do álcool comercialmente disponível com hidreto de sódio e iodoetano.
[00468] 3. 3-(4-Bromofenil)oxetano foi preparado por meio de uma reação de acoplamento Suzuki-Miyaura catalisado por níquel de ácido (4-bromofenil)borônico com 3-iodooxetane.
[00469] 4. Reação de 2-hidroxibenzaldeído com brometo de (propan-2-il)magnésio forneceu 2-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenol; o tratamento com Amberlyst 15 em temperatura elevada em seguida forneceu 2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofurano. Reação subsequente com ácido clorossulfônico forneceu o cloreto de 2,2-dimetil-2,3-di- hidro-1-benzofuran-5-sulfonila requerido.
[00470] 5. Reação Mitsunobu de 4-bromofenol e (3S)-tetra- hidrofuran-3-ol forneceu o (3R)-3-(4-bromofenóxi)tetra-hidrofurano requerido.
[00471] 6. Neste caso, o álcool derivado da adição do reagent aromático litiado à cetona foi desoxigenado por meio de tratamento com trietilsilano e ácido trifluoroacético.
[00472] 7. Neste caso, ambos os isômeros de cloreto de 4-(1-fluoro- 4-metoxiciclo-hexil)benzenossulfonila foram obtidos; estes foram separados por meio de cromatografia em sílica gel (Gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo). O isômero de primeira eluição (ISÔMERO-1) foi empregado nos Exemplos 93 e 94, e o isômero de segunda eluição (ISÔMERO-2) foi usado pelo exemplo, 39.
[00473] 8. Tratamento de 4-bromobenzaldeído com but-3-en-1-ol e ácido enxofreico em temperatura elevada, seguido por oxidação de clorocromato de piridínio do álcool resultante, forneceu 2-(4- bromofenil)tetra-hidro-4H-piran-4-ona. Reação com trifluoreto de (dietilamino)súlfur forneceu o 2-(4-bromofenil)-4,4-difluorotetra-hidro- 2H-pirano requerido.
[00474] 9. O Exemplo Racêmico 40 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 μm; Fase móvel: 65:35 de dióxido de carbono/(0,1 % de hidróxido de amônio em ethanol)]. O Exemplo 41 foi o enantiômero de primeira eluição, e O Exemplo 42 foi o enantiômero de segunda eluição.
[00475] 10. O material de partida de bromoaril cetona requerido foi gerado por meio de uma reação Friedel-Crafts entre os reagentes de cloreto de ácido e bromoaromáticos apropriados.
[00476] 11. Neste caso, (3aR)-1-metil-3,3-difeniltetra-hidro-3H- pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol [(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina] foi empregado para redução de cetona.
[00477] 12. Neste caso, a alquilação de C9 foi realizada com um reagente de 4-metilbenzenossulfonato, diferente de um derivado de bromo ou cloro.
[00478] 13. 2,5-dibromopiridina foi litiada com n-butil-lítio e tratada com ciclopentanocarbaldeído; o (5-bromopiridin-2-il)(ciclopentil)metanol resultante foi oxidado para a cetona com iodo e carbonato de potássio em terc-butanol. Reação subsequente com trifluoreto de (dietilamino)súlfur forneceu a 5-bromo-2- [ciclopentil(difluoro)metil]piridina requerida.
[00479] 14. O cloreto de 4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzenossulfonila requerido foi sintetizado por meio de tratamento de [1-(trifluorometil)ciclopropil]benzeno com ácido clorossulfônico.
[00480] 15. Reação de 1-bromo-4-iodobenzeno com cloreto de (propan-2-il)magnésio, seguido por introdução de tetra-hidro-4H-piran- 4-ona, forneceu 4-(4-bromofenil)tetra-hidro-2H-piran-4-ol; este material foi reagido com uma mistura de cloreto de titânio (IV) e dimetilzinco para fornecer o 4-(4-bromofenil)-4-metiltetra-hidro-2H-pirano requerido.
[00481] 16. O Exemplo Racêmico 70 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 μm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(0,1 % de hidróxido de amônio em ethanol)]. Exemplo 73 foi o enantiômero de primeira eluição, e Exemplo 74 foi o enantiômero de segunda eluição.
[00482] 17. A alquilação mediada por carbonato de césiode 4- (benzilsulfanil)fenol com 4-metilbenzenossulfonato de tetra-hidro-2H- piran-4-ila forneceu 4-[4-(benzilsulfanil)fenoxi]tetra-hidro-2H-pirano, que foi reagido com N-clorossuccinimida em ácido acético e água para fornecer o cloreto de 4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzenossulfonila requerido.
[00483] 18. O Exemplo Racêmico 77 foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 μm; Fase móvel: 3:2 de dióxido de carbono/(0,1 % de hidróxido de amônio em metanol)]. Exemplo 83 foi o enantiômero de primeira eluição, e Exemplo 84 foi o de segunda eluição.
[00484] 19. O intermediário, trans-4-{4-[(4- metoxibenzil)sulfanil]fenil}-2-metiltetra-hidro-2H-pirano, foi separado em seus enantiômeros por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AS, 10 μm; Fase móvel: 3:1 de dióxido de carbono/(0,1 % de hidróxido de amônio em etanol)]. O enantiômero de segunda eluição (ENT-2) foi empregado no Exemplo 85, e o enantiômero de primeira eluição (ENT-1) no Exemplo 88.
[00485] 20. O produto racêmico foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 μm; Fase móvel: 7:3 de dióxido de carbono/(0,1 % de hidróxido de amônio em metanol)]. O Exemplo 86 foi o enantiômero de primeira eluição, e o Exemplo 87 foi o enantiômero de segunda eluição.
[00486] 21. 1-Bromo-4-(1-metoxiciclopentil)benzeno foi tratado com n-butil-lítio, dióxido de enxofre, e cloreto de enxofreíla para gerar o cloreto de 4-(1-metoxiciclopentil)benzenossulfonila requerido.
[00487] 22. O 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclopentanol requerido pode ser sintetizado usando o método geral descrito por B. Guo et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650.
[00488] 23. Neste caso, o álcool de intermediário 1-(5-bromopiridin- 2-il)ciclopentanol foi metilado com hidreto de sódio e iodoetano, em vez de convertido no fluoreto.
[00489] 24. A reação de 2,5-dibromopiridina com terc-butóxido de potássio forneceu 5-bromo-2-terc-butoxipiridina.
[00490] 25. 2-(4-Bromofenil)-4-fluorotetra-hidro-2H-pirano pode ser preparado por meio de reação de 4-bromobenzaldeído com but-3-en- 1-ol e eterato de dietila de trifluoreto de boro, seguido por tratamento com anodrido trifluorometanossulfônico e fluoreto de césio.
[00491] 26. Os isômeros de 4-fluoro-2-{4-[(4- metoxibenzil)sulfanil]fenil}tetra-hidro-2H-pirano foram separados por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 μm; Fase móvel A: dióxido de carbono; Fase móvel B: 0,1 % de hidróxido de amônio em etanol; Gradiente: 50% a 80% B). O material de primeira eluição provou ser um racemato, que foi usada para sintetizar os Exemplos 108 e 109. O material de segunda eluição foi um enantiômero do outro isômero geométrico, que foi usado para preparar o Exemplo 106. O material de terceira eluição, por análise de 1H RMN, foi o enantiômero do material de segunda eluição.
[00492] 27. 4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida racêmica, derivado do material de primeira eluição descrito em nota de rodapé 26, foi separado em seus enantiômeros componentes por meio de cromatografia de fluido supercrítico [Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 μm; Fase móvel 4:1 de dióxido de carbono/(0,05% dietilamina em etanol)]. Exemplo 108 foi o enantiômero de primeira eluição (ENT-1), e Exemplo 109 foi o enantiômero de segunda eluição (ENT-2).
[00493] 28. A reação de ciclobutanol com hidreto de sódio e 5- bromo-2-cloropirimidina forneceu a 5-bromo-2-(ciclobutilóxi)pirimidina requerida.
[00494] 29. A reação de 5-bromo-2-cloropirimidina com terc- butóxido de potássio forneceu 5-bromo-2-terc-butoxipirimidina.
[00495] 30. cis-3-(4-Bromofenil)ciclobutanol foi desprotonado com hidreto de sódio e alquilado com iodoetano para gerar o 1-bromo-4- (cis-3-etoxiciclobutil)benzeno requerido.
[00496] 31. A 5-bromo-2-(ciclopentilóxi)-3-metilpiridina requerida foi preparada por meio de reação de 5-bromo-3-metilpiridin-2(1H)-ona com bromociclopentano e silver carbonate.
[00497] 32. Reação de ciclobutanol com hidreto de sódio e 5- bromo-2-fluoro-3-metilpiridina forneceu a 5-bromo-2-(ciclobutilóxi)-3- metilpiridina requerida.
[00498] 33. Reação de cloreto de 5-cloropentanoíla com N,0- dimetilhidroxilamina forneceu 5-cloro-N-metóxi-N-metilpentanamida.2,5-dibromopiridina foi tratada com n-butil-lítio e adicionada à 5-cloro- N-metóxi-N-metilpentanamida para fornecer 1-(5-bromopiridin-2-il)-5- cloropentan-1-ona.
[00499] 34. Neste caso, ciclopentanocarbaldeído foi usado; em vez de ser fluorado, o ciclopentil{5-[(4-metoxibenzil)sulfanil]piridin-2- il}metanol intermediário foi desoxigenado por meio de tratamento com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina seguido por zinco em ácido acético. O produto foi em seguida levado para o cloreto de 6- (ciclopentilmetil)piridina-3-sulfonila requerido.
[00500] 35. O intermediário, 1-(trans-3-etóxi-1-fluorociclobutil)-4-[(4- metoxibenzil)sulfanil]benzeno. foi analisado usando os estudos de NOE para confirmar a orientação de substituintes no ciclobutano.
[00501] 36. Acetato de 3-oxociclobutila foi usado neste caso; o grupo acetato foi mantido até o acetato de trans-3-fluoro-3-{4-[(4- metoxibenzil)sulfanil]fenil}ciclobutila ser preparado, sob o qual ele foi removido por meio de tratamento com hidróxido de lítio. O álcool resultante foi alquilado com hidreto de sódio e 4- metilbenzenossulfonato de 2-fluoroetila para fornecer 1-[trans-1-fluoro- 3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]-4-[(4-metoxibenzil)sulfanil]benzeno.
[00502] 37. O intermediário, 2-(1-fluoro-3-metilciclobutil)-5-[(4- metoxibenzil)sulfanil] piridina, foi submetido à cromatografia de fluido supercrítico (Coluna: Chiral Technologies Chiralcel OJ, 10 μm; Fase móvel: 4:1 de dióxido de carbono/(0,1 % de hidróxido de amônio em ethanol)]. O isômero de primeira eluição foi analisado por estudos de NOE e designado como 2-(trans-1-fluoro-3-metilciclobutil)-5-[(4- metoxibenzil)sulfanil]piridina; este material foi usado para sintetizar o Exemplo 136.
[00503] 38. A reação de C67 com difluoro(fluorosulfonil)acetato de metila e iodeto de cobre (I) na presença de triamida N,N,N’,N’,N",N"- hexametilfosfórica forneceu 2,2,2-trifluoro-1-[3-nitro-2- (trifluoroil]etanona; este material foi convertido na 7-metil-2- (trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina requerida usando a química descrita nas Preparações P3 e P4.
[00504] 39. A reação de 7-metil-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina com cloreto de 4-metilbenzenossulfonila e trietilamina em diclorometano forneceu grandemente o produto dissulfonilado, 4-metil-N-[(4-metilfenil)sulfonil]- N-[7-metil-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il]benzenossulfonamida; este material foi tratado com hidróxido de sódio e metanol a 50 °C para fornecer o Exemplo 139.
[00505] 40. Reação de C67 com tributil(etenil)estanano, tetracis(trifenilfosfina) paládio(0), e trifenilfosfina forneceu 1-(2-etenil-3- nitro-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-pirido[2,3-d]azepin-7-il)-2,2,2- trifluoroetanona. Este material foi convertido na 2-etil-7-metil-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-amina requerida usando a química descrita nas Preparações P3 e P4.
ENSAIOS DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR DE D2 HUMANO E D3 HUMANO:
[00506] Os estudos de ligação de saturação usando células de ovário de hamster chinês expressando o receptor de dopamina D2 humana (hD2R) com [3H]-Espiperona, ou receptor de dopamina D3 humana (hD3R) usando [3H]-7-OH-DPAT, foram realizados para determinar os valores de Kd. O Kd para hD2 é de 1,61 nM e 1,37 nM para hD3. A quantidade ideal de homogenizado de célula foi determinada ser de 4 mg/mL para hD2 e 7 mg/mL para hD3 por placa de 96 cavidades com 2 nM de [3H]-espiperona ou 1,5 nM de [3H]-7- OH-DPAT. Estas concentrações de tecido e ligante determinadas foram utilizadas em estudos de curso de tempo para determinar as condições de linearidade e equilíbrio para ligação. A ligação estava em equilíbrio com a quantidade especificada de tecido em 20 minutos a 37° C para ambos os receptores. O tampão de ensaio de hD2R contém Tris a 50 mM (pH 7,4 @ 37° C), NaCI a 100 mM e MgCI2 a 1 mM. O tampão de ensaio de hD3R consiste em Tris a 50 mM (pH 7,4 a 37° C), NaCI a 120 mM, MgCI2 a 5 mM, KCI a 5 mM e CaCI2 a 2 mM. Os experimentos de ligação competitivos foram iniciados pela adição de 200 μL do respectivo homogeneizado às placas de 96 cavidades contendo 2,5 μL de fármacos teste (10 concentrações usando ^ diluições de log) e 50 μL de 3H-radioligante para um volume final de 250 μL. A ligação não específica foi determinada por ligação de radioligante na presença de uma concentração de saturação de Haldol (10 μM). Após a incubação de 20 minutos a 37 °C, as amostras de ensaio foram rapidamente filtradas através de placas de filtro revestidas com PEI Unifilter-96 GF/B e lavadas com tampão de Tris a 50 mM resfriado com gelo (pH 7,4 a 4 °C). Os níveis de [3H]- Espiperona ou [3H]-7-OH-DPAT ligados à membrana foram determinados por contagem de cintilação líquida das placas de filtro em 50 μL de Ecolume. O valor IC50 (concentração na qual 50% de inibição de ligação específica ocorrem) foi calculado por regressão linear dos dados de resposta à concentração e ActivityBase. Valores Kj foram em seguida calculados de acordo com a equação Cheng- Prusoff:
[00507] onde [L] = concentração do radioligante livre e Kd = dissociação constante de radioligante com relação ao receptor de D3 ou receptor de D2. a. Valores Kj reportados são a média geométrica de 2 a 5 determinações, a menos que de outro modo indicado. b. O valor Kj é de uma única determinação. c. N.D. - não determinado.
[00508] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão evidentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior. Tais modificações destinam-se também a incluir-se no escopo das reivindicações anexas. Cada referência (incluindo todas as patentes, pedidos de patente, artigos de jornal, livros, e quaisquer outras publicações) citadas no presente pedido é pelo presente incorporado por referência em sua totalidade.

Claims (29)

1. Composto de fórmula l caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, C3-C7 cicloalquila e C3-C7 cicloalquilC1-3alquila; em que a C1-6 alquila, C3-C7 cicloalquila e C3-C7 cicloalquilC1-3alquila são cada qual opcionalmente substituídas com um a três independentemente selecionados halo, hidróxi ou C1-C3 alcóxi; R2 é independentemente selecionado em cada ocorrência do grupo que consiste em halo, hidróxi e C1-C3 alquila; a é 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi, em que a C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi são cada qual opcionalmente substituídos com 1 a 3 flúor; R4 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, C1-C3alcóxi e hidróxi; A é selecionado do grupo que consiste em C6-C10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros; em que a C6-C10 arila e heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas com 1 a 3 R6; R5 é selecionado do grupo que consiste em halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxiC1-C6alquila C3-C7cicloalquila, C3- C7cicloalquilC1-C6 alquila, C3-C7 cicloalcóxi, fenóxi, heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 10 membros; em que a C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi e C1-C6 alcóxiC1-C6 alquila são opcionalmente substituídos com um a quatro independentemente selecionados halo ou hidróxi; e em que a C3-C7cicloalquila, C3-C7cicloalquilC1-6 alquila, C3-C7 cicloalcóxi, fenóxi, heterocicloalquila de 4 a 10 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 10 membros são opcionalmente substituídos com um a quatro R7; ou R4 e R5 considerados juntamente são um C1-C3 alquileno; R6 é selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, C1C6 alquila opcionalmente substituídos com um a três flúor, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído com um a três flúor e C1-C6 alcóxiC1-C6 alquila; ou R4 e R6 considerados juntamente são um C1-C3 alquileno; ou R5 e R6 quando ligados aos carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos adjacentes aos quais eles são ligados formam um anel cicloalquila de 5 a 7 membros fundido ou um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a quatro R8; R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, hidróxi, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com um a três flúor ou C1-C3 alcóxi, e C1-C3alcóxi opcionalmente substituído com um a três flúor; e R8 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, hidróxi, C1-C3 alquila opcionalmente substituído com um a três flúor, e C1-C3alcóxi opcionalmente substituído com um a três flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituída com C1-C3 alcóxi ou flúor; R2 é C1-C3 alquila; a é 0 ou 1; R3 é C1-C3 alcóxi opcionalmente substituído com um a três flúor; e R4é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, metila, etila, propila, 3-fluoropropila ou 2- metoximetila; a é 0; e R3é metóxi, difluorometóxi ou isopropóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: A é fenila ou heteroarila de 6 membros, em que a fenila ou heteroarila de 6 membros é substituída com um R6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que:A é R5 é selecionado do grupo que consiste em halo, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4alcóxiC1-C4alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 6 membros; em que a C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C1-C4 alcóxiC1- C4 alquila são opcionalmente substituídos com um a três independentemente selecionados halo ou hidróxi; e em que a C3- C6cicloalquila, C3-C6cicloalcóxi, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídos com um a três R7; R6 é halo ou C1-C3 alquila; ou R5 e R6 quando ligados aos carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos adjacentes aos quais eles são ligados formam um anel heterocicloalquila de 5 a 6 membros fundidos, que é opcionalmente substituído com um a três R8; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: R5 é selecionado do grupo que consiste em cloro, metila, propila, isopropila, difluorometóxi, etóxi, 1-(metóxi)etila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopentóxi, tetra-hidrofuranóxi e tetra-hidropiranóxi, em que a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ciclopentóxi, tetra-hidrofuranóxi e tetra-hidropiranóxi são cada qual opcionalmente substituídos com um a dois R7; R6 é flúor ou metila; ou R5 e R6 quando ligados aos carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos adjacentes aos quais eles são ligados formam um tetra-hidrofurano fundido ou tetra-hidropirano fundido, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um a dois R8; R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, hidróxi, metila, trifluorometila, metóxi, etóxi e 2-fluoroetóxi; e R8 em cada ocorrência é flúor ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que: R5 é selecionado do grupo que consiste em metila, ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidropiran-4-ila e tetra-hidropiran-2-ila, em que a ciclobutila, ciclopentila, tetra-hidropiran-4-ila e tetra-hidropiran-2- ila são cada qual opcionalmente substituídas com um a dois R7; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: A é uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um R6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: A é piridinila ou pirimidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um R6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que:R5 é selecionado do grupo que consiste em C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4alcóxiC1-C4alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquilC1-C3alquila, C3-C6 cicloalcóxi, fenóxi, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 6 membros; em que a C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C1-C4 alcóxiC1-C4 alquila são opcionalmente substituídos com um a três independentemente selecionados halo ou hidróxi; e em que a C3-C6cicloalquila, C3-C6cicloalquilC1-C3alquila, C3- C6cicloalcóxi, fenóxi, heterocicloalquila de 4 a 6 membros e heterocicloalcóxi de 4 a 6 membros são opcionalmente substituídos com um a três R7; R6 é halo ou C1-C3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: R5 é selecionado do grupo que consiste em terc-butóxi, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, fenóxi, ciclopentilmetila e tetra-hidropiranila, em que a ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclobutóxi, ciclopentóxi, fenóxi, ciclopentilmetila e tetra- hidropiranila são opcionalmente substituídos com um a dois R7; R6 é flúor ou metila; e R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em flúor, hidróxi, metila, trifluorometila, metóxi, etóxi e 2-fluoroetóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação selecionado do grupo que consiste em: 6-ciclo-hexil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 6-(ciclopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 4-[trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)- 4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida; 4-(trans-1-fluoro-3-metoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 6-(1-fluorociclopentil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; N-[2-(difluorometóxi)-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-5-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida; 4-etóxi-N-[7-etil-2-(propan-2-ilóxi)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il]benzenossulfonamida; 6-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-c]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 6-ciclopentil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 6-(ciclobutilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 2-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida; 6-(1-fluorociclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-[trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]benzenossulfonamida; 4-(cis-3-etoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-(trans-3-etoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-c]azepin- 3-il)-6-(cis-1-hidróxi-3-metoxiciclobutil)piridina-3-sulfonamida; 6-ciclobutil-5-fluoro-N-(2-metóxi-7-metil-6,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 6-(cis-1-fluoro-3-metilciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; N-(2-metóxi-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-metilbenzenossulfonamida; 4-cloro-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-etóxi-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-etóxi-N-[2-metóxi-7-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il]benzenossulfonamida; 4-ciclopropil-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-sulfonamida; 4-(1-metoxietil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(oxetari-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-sulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-3-fluoro-4-metilbenzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidrofuran-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(3R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzenossulfonamida; 4-(trans-4-metoxiciclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-(cis-1-fluoro-4-metoxiciclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-(4,4-difluorotetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-[(2R)-4,4-difluorotetra-hidro-2H-piran-2-il]-N-(2-metóxi-7- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida; 4-[(2S)-4,4-difluorotetra-hidro-2H-piran-2-il]-N-(2-metóxi-7- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-3-fluoro-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida; N-[7-(3-fluoropropil)-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida; 4-ciclo-hexil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 6-[ciclopentil(difluoro)metil]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 4-(trans-3-etóxi-1-fluorociclobutil)-N-(7-etil-2-rnetóxi-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(propari-2-il)benzenossulfonamida; 4-etóxi-N-(2-metóxi-7-propil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida; 4-etóxi-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-metilbenzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(propari-2-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[1-(trifluorometil)ciclopropil]benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-5-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(propan-2-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-sulfonamida; 4-(difluorometóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-6-fenoxipiridina-3-sulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-3,4-dimetilbenzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-propilbenzenossulfonamida; 4-(ciclopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-sulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-2,4-dimetilbenzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-2,4-dimetilbenzenossulfonamida; N-[7-etil-2-(propan-2-ilóxi)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il]-3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-sulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-2-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-sulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(trans-3-metoxiciclobutil)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(tetra-hidrofuran-3-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(cis-3-metoxiciclobutil)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida; 4-(trans-3-metoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida; 4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-(cis-3-metoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(3R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il]benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(3S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il]benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(2S,4-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il]benzenossulfonamida; 4-[(4R)-2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-N-(2-metóxi-7- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida; 4-[(4S)-2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-N-(2-metóxi-7- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonaiTiide; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(2R,4S)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il]benzenossulfonamida; 4-[(1S)-1-metoxietil]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-[(1R)-1-metoxietil]-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(3S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi]benzenossulfonamida; 4-(cis-4-metoxiciclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-(trans-1-fluoro-4-metoxiciclo-hexil)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(1-fluoro-4-metoxiciclo-hexil)benzenossulfonamida; 4-(1-metoxiciclopentil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-(trans-1-fluoro-3-metoxiciclobutil)benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-6-(tetra-hidrofuran-3-ilóxi)piridina-3-sulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-il]benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidrofuran-2-il]benzenossulfonamida; 6-(1-metoxiciclopentil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-6-(1-fluorociclopentil)piridina-3-sulfonamida; 6-ciclopentil-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 6-terc-butóxi-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-3-metil-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2- il]benzenossulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-3-metil-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2- il]benzenossulfonamida; 4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-3-metil-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida; 4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida, diastereômero-1; 4-(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida, diastereômero-2; 3-fluoro-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2- il]benzenossulfonamida; 3-flúor-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-[(2S)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-6-(1-fluoraciclo-hexil)piridina-3-sulfonamida; 6-ciclobutil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 6-ciclo-hexil-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; N-[7-(3-fluoropropil)-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il]-4-metilbenzenossulfonamida; 2-(ciclobutilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida; 2-terc-butóxi-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-4-propilbenzenossulfonamida; N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin- 3-il)-4-[cis-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]benzenossulfonamida; 4-(cis-3-etoxiciclobutil)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-(trans-3-etoxiciclobutil)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 6-(ciclopentilóxi)-N-[7-(3-fluoropropil)-2-metóxi-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il]piridina-3-sulfonamida; 2-ciclopentil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida; 6-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)-5-metilpiridina-3-sulfonamida; 6-(ciclopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)-5-metilpiridina-3-sulfonamida; 6-(ciclobutilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)-5-metilpiridina-3-sulfonamida; 2-ciclo-hexil-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)pirimidina-5-sulfonamida; 6-(ciclopentilóxi)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)-2-metilpiridina-3-sulfonamida; N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)-6-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]piridina-3-sulfonamida; 6-(ciclopentilmetil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 4-(trans-3-etóxi-1-fluorociclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-[trans-1-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]-N-(2-metóxi-7- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzenossulfonamida; 6-(trans-3-etoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 6-(cis-3-etoxiciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 6-(trans-1-fluoro-3-metilciclobutil)-N-(2-metóxi-7-metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 6-(ciclopentilóxi)-5-fluoro-N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3-sulfonamida; 4-etóxi-N-(7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-cloro-N-(7-etil-2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3- d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; 4-metil-N-[7-metil-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[2,3-d]azepin-3-il)benzenossulfonamida; e N-(2-etil-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzenossulfonamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é 6-(ciclopentilóxi)-N-(7-etil-2-metóxi- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é 4-[trans-3-(2-fluoroetóxi)ciclobutil]-N- (2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-(tetra-hidro-2H-pirano-4- il)benzossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)metilbenzossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é N-(2-metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)-4-[(2R)-tetra-hidro-2H-piran-2- il]benzossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é 4-(trans1-fluoro-3-metoxicilobutil-N-(2- metóxi-7-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3- il)benzossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é 6-(1-fluorociclopentil)-N-(2-metóxi-7- metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[2,3-d]azepin-3-il)piridina-3- sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença de Parkinson, esquizofrenia, demência, psicose, depressão, ansiedade, estresse, discinesia, abuso de substância, dependência de susbtância, distúrbios sexuais, síndrome da perna inquieta, doença cardiovascular, distúrbio metabólico, distúrbio hormonal, insuficiência renal e diabetes.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é dependência de substância.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a dependência de substância é uma reincidência de dependência de substância.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a dependência de substância é uma dependência de álcool, cocaína, anfetamina, metanfetamina, opioide, maconha ou nicotina.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR102206321B1 (ko) 2016-01-15 2021-01-21 화이자 인코포레이티드 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드
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TW201938537A (zh) 2018-01-26 2019-10-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有多巴胺ｄ３受體拮抗作用的稠環化合物
CN108997287B (zh) * 2018-07-23 2021-12-28 陕西师范大学 以四氟硼酸的离子液体为氟源催化合成4-氟代四氢吡喃衍生物的方法
CN109608451A (zh) * 2018-12-17 2019-04-12 上海药明康德新药开发有限公司 一种2-氧亚基-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯合成方法
WO2023172497A2 (en) * 2022-03-07 2023-09-14 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating, ameliorating, and/or preventing cocaine use disorder

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP1487801B1 (en) 2002-02-13 2006-04-19 Glaxo Group Limited 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo¬d|azepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the treatment of cns disorders
EP1495004A2 (en) 2002-02-13 2005-01-12 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor ligands
WO2005023771A1 (ja) 2003-09-05 2005-03-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
EP1694334B1 (en) 2003-12-18 2011-10-19 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydrobenzazepines and their use in the modulation of the dopamine d3 receptor
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
GB0412314D0 (en) 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007000428A (es) * 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
AP2007004160A0 (en) * 2005-04-01 2007-10-31 Warner Lambert Co Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7981882B2 (en) 2005-09-01 2011-07-19 Eli Lilly And Company 6-N-linked heterocycle-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists
US7897595B2 (en) 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
JP2009543812A (ja) 2006-07-20 2009-12-10 キャスケイド・セラピューティクス・インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ｃリガンドとしてのテトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン
GB0619176D0 (en) 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
ES2633318T3 (es) 2006-10-23 2017-09-20 Cephalon, Inc. Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met
GB0710844D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
US8386479B2 (en) 2007-07-09 2013-02-26 University Of Toronto Routing methods for multiple geographical entities
CN101712675B (zh) 2008-10-07 2013-07-03 江苏恒谊药业有限公司 苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用
NZ595747A (en) 2009-03-18 2015-06-26 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CN104066729A (zh) 2011-08-15 2014-09-24 英特穆恩公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂
TWI585082B (zh) 2012-11-29 2017-06-01 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們的用途
WO2014106800A2 (en) 2013-01-04 2014-07-10 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2014207601A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
US20160159805A1 (en) 2013-07-17 2016-06-09 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic sulfonylamino(thio)carbonyl-derivatives with nematicidal properties
KR102206321B1 (ko) 2016-01-15 2021-01-21 화이자 인코포레이티드 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드

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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

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