KR20180100432A - 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드 - Google Patents
6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180100432A KR20180100432A KR1020187023277A KR20187023277A KR20180100432A KR 20180100432 A KR20180100432 A KR 20180100432A KR 1020187023277 A KR1020187023277 A KR 1020187023277A KR 20187023277 A KR20187023277 A KR 20187023277A KR 20180100432 A KR20180100432 A KR 20180100432A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tetrahydro
- methoxy
- pyrido
- azepin
- methyl
- Prior art date
Links
- 0 Cc1ccc(*)cc1* Chemical compound Cc1ccc(*)cc1* 0.000 description 8
- IQTQWBMVSOTDDI-UHFFFAOYSA-N CC#C[N](C)(C)C Chemical compound CC#C[N](C)(C)C IQTQWBMVSOTDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTVNYMJQHSSEA-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O ZPTVNYMJQHSSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 이의 제조 방법; 이의 제조에 사용되는 중간체; 상기 화합물 또는 염을 함유하는 조성물; 및 D3-매개된(또는 D3-연관된) 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 남용, 조현병(예를 들어 이의 인지성 증상), 인지 손상(예를 들어 조현병, AD 또는 PD와 연관된 인지 손상), 파킨슨병, 갈망증, 불안증, 충동 조절 장애, 성적 장애 및 우울증의 치료를 위한 이의 용도를 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, a 및 A는 본원에 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, a 및 A는 본원에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 일반적으로 도파민 D3 리간드, 예를 들어 도파인 D3 길항제 또는 부분적 작용제인 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
도파민은 2개 패밀리(family)의 도파민 수용체, 즉 D1-유사 수용체(D1R) 및 D2-유사 수용체(D2R)를 통해 뉴런 상에 작용한다. D2-유사 수용체 패밀리는 D2, D3 및 D4 수용체로 이루어지는데, D2 및 D3 수용체가 가장 상동인 짝이고 막횡단 도메인 및 추정성 리간드 결합 부위에서 광범위한 서열 동일성을 공유한다. 문헌[Chien, E.Y.T., et al. "Structure of the Human Dopamine D3 Receptor in Complex with a D2/D3 Selective Antagonist", Science 330:1091-1095 (2010)]을 참고한다. 약리학 연구들은 D1 및 D5 수용체(D1/D5), 즉 D1-유사 수용체가 촉진성 Gs 단백질에 결합하고 아데닐일 사이클라제(AC) 활성을 촉진하고 세포질의 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 수준을 증가시키는 반면, D2, D3 및 D4 수용체, 즉 D2-유사 수용체는 AC 활성을 억제하고 cAMP 생성을 감소시키는 억제성 Gi /o 단백질에 결합함을 보고하였다.
D3 수용체 mRNA는 중독과 연관된 설치류 및 인간 뇌의 특정 영역에서 발견되었다. 예를 들어 문헌[Micheli, F.; Heidbreder, C. "Selective dopamine D3 receptor antagonists. A decade of progress: 1997-2007", Expert Opin . Ther . Patents 18(8):821-840 (2008)]을 참고한다. 인간의 뇌에서, D3 수용체는 중변연계(mesolimbic) 영역, 예컨대 배쪽 선조, 배쪽 창백, 내부 창백핵, 중격핵, 칼레야 섬(island of Calleja), 후각 결절, 측면 격막, 편도체 및 배쪽 피개 영역(VTA)에서 주로 발현된다. 문헌[Cho, D.I. et al. "Current perspectives on the selective regulation of dopamine D(2) and D(3) receptors", Archives of Pharmacol . Research, 33:1521-1538 (2010)]; 문헌[Gurevich, E.V., Joyce, J.N. "Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: Comparison with D2 receptor expressing neurons." Neuropsychopharmacology, 20:60-80 (1999)]; 및 문헌[Searle, G. et al. "Imaging dopamine D3 receptors in the human brain with positron emission tomography, [11C]PHNO, and a selective D3 receptor antagonist." Biological Psychiatry, 68:392-399 (2010)]을 참고한다. 이러한 뇌 영역은 특정한 동기적 행동 및 중독성 약물의 보상적 특성을 지배하는 것으로 발견되었다. 문헌[Heidbreder, C.A.; Newman, A. H. "Current perspectives on selective dopamine D3 receptor antagonists as pharmacotherapeutics for addictions and related disorders" Ann. N.Y . Acad . Sci . Addiction Reviews 2, 1187:4-34 (2010)]을 참고한다. 추가적으로, 특정 D3 수용체 유전자 다형체는 신경정신과적 장애와 연관되어 있다. 예를 들어, 기능적 미스센스 돌연변이 Ser9Gly를 인코딩하는 rs6280 다형체는 보상-관련된 도파민 방출을 강화시킬 수 있고, 이러한 다형체는 니코틴 의존증, 알코올 의존증 및 조기 개시 헤로인 의존증과 연관되어 있다. 문헌[Keck, T.M. et al. "Identifying Medication Targets for Psychostimulant Addiction: Unraveling the Dopamine D3 Receptor Hypothesis" J. Med . Chem . 58:5361-5380 (2015)]를 참고한다. 약물-추구 행동으로 회귀하는 다양한 동물 모델에서 관찰된 효능을 기반으로, D3 수용체의 길항은 금단 후의 약물-유도, 자극-유도 및 스트레스-유도된 섭취의 재발을 감소시킬 뿐 아니라, 전인식 효과를 제공할 가능성이 있다. 예를 들어, 문헌[Heidbreder, C. "Rationale in support of the use of selective dopamine D3 receptor antagonists for the pharmacotherapeutic management of substance use disorders" Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol . 386:167-176 (2013)]; 문헌[Hachimine, P. et al. "The novel dopamine D3 receptor antagonist, SR 21502, reduces cocaine conditioned place preference in rats" Neuroscience Letters 569:137-141 (2014)]; 및 문헌[Galaj, E. et al. "The selective dopamine D3 receptor antagonist, SR 21502, reduces cue-induced reinstatement of heroin seeking and heroin conditioned place preference in rats" Drug and Alcohol Dependence 156:228-233 (2015)]를 참고한다. 예를 들어, D3 길항제 화합물은 약물 물질, 예컨대 정신자극성 코카인, 암페타민 및 메트암페타민 등; 오피오이드, 예컨대 헤로인, 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈 및 하이드로모르폰 등; 니코틴; 칸나비노이드, 예컨대 마리화나; 및 알코올에 대한 중독증, 예컨대 재발성 중독증의 치료에 유용할 것이다.
또한, 도파민 D3 수용체는 다수의 다른 신경약리학적 및 신경생물학적 기능과 연관되어 있다. 예를 들어, D3 수용체는 상이한 유형의 기억 기능, 예컨대 인지에 있어서의 역할을 갖는 것으로 연관되어 있다. D3 수용체의 길항은 특정 동물 모델에서 인지적 결손을 개선하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Watson, D.J.G., et al. "Selective Blockade of Dopamine D3 Receptors Enhances while D2 Antagonism Impairs Social Novelty Discrimination and Novel Object Recognition in Rats: A Key Role for the Prefrontal Cortex", Neuropsychopharmacology 37:770-786 (2012)]를 참고한다. 또한, D3 수용체는 다수의 다른 질환 및 장애와 연관되어 있다. D3 길항제는 하기 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다: 충동 조절 장애; 예컨대 정신병적 도박, 성욕 과도, 강박성 쇼핑(문헌[Moore, T. et al. "Reports of Pathological Gambling, Hypersexuality, and Compulsive Shopping Associated with Dopamine Receptor Agonist Drugs", JAMA Internal Medicine 2014, 174(12), 1930-1933]을 참고), 강박 조절 장애; 섭취 장애, 예컨대 거식증, 활동-기반 식욕 부진(예를 들어 문헌[Klenotich, S.J. et al. "Dopamine D2/3 receptor antagonism reduces activity-based anorexia" Transl. Psychiatry 5:e613 (2015)]를 참고) 또는 폭식증 및 비만증(예를 들어 문헌[Nathan, P.J. et al. "The effects of the dopamine D3 receptor antagonist GSK598809 on attentional bias to palatable food cues in overweight and obese subjects", International Journal of Neuropsychopharmacology 15:149-161 (2012)] 참고); 공격성; 떨림증; 조현병 및 기타 정신병(예를 들어 문헌[Gross, G. et al. "Dopamine D3 receptor antagonism - still a therapeutic option for the treatment of schizophrenia", Naunyn - Schmiedeberg's Arch. Pharmacol . 386:155-166 (2013)]을 참고); 단극성 및 양극성 우울증; 스트레스(예컨대 불안증 및 독물 갈망증(toxicomania))에 의해 야기되는 장애; 주의력-결핍 과잉행동 장애(ADHD); 하지 불안 증후군; 통증; 구역질(예컨대 세포독성제 또는 도파민제에 의한 구역질); 파킨슨병; 조루; L-도파 유도 운동 이상증(LID) 및 지발성 운동 이상증(예를 들어 문헌[Solis, O. et al. "Dopamine D3 receptor modulates L-DOPA-Induced Dyskinesia by Targeting D1 Receptor Mediated Striatal Signaling", Cerebral Cortex October 18, 2015, 1-12]; 문헌[Payer, D. et al. "D3 dopamine receptor preferring [11C]PHNO PET imaging in Parkinson patients with dyskinesia" Neurology published ahead of print December 30, 2015]; 및 문헌[Mahmoudi, S. et al. "Upregulation of Dopamine D3, Not D2, Receptors Correlates With Tardive Dyskinesia in a Primate Model" Movement Disorders 2014, 29(9), 1125] 참고). D3 수용체의 길항은 상기 질환 및 장애에 대한 효능적 치료를 제공할 것이다. 추가적으로, 신장의 말단 D3 수용체의 길항은, 예를 들어 당뇨병을 앓는 환자 또는 대사작용-방해 항정신제로 치료되는 환자에게 신장보호 효과(renoprotective effect)를 제공할 것이다. 예를 들어 문헌[Micheli, F.; Heidbreder, C. "Dopamine D3 receptor antagonists: A patent review (2007-2012)", Expert Opin . Ther . Patents 23(3):363-381 (2013)]을 참고한다.
D3 수용체를 조절(예컨대 길항 또는 부분적 작용)하는 신규 약제 또는 개선된 약제는 D3 수용체의 조절불능 활성화와 연관된 질환 또는 병태, 예컨대 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 위한 개선된 치료 옵션을 제공하기 위해 필요하다. 또한, 밀접하게 연관된 D2 수용체보다 D3 수용체에 대한 선택성을 나타내는 신규한 약제를 고안하는 것이 바람직할 것이다. 문헌[Keck, T.M. et al. "Beyond Small-Molecule SAR: Using the Dopamine D3 Receptor Crystal Structure to Guide Drug Design" Advances in Pharmacology, 69:267-300 (2014)]를 참고한다.
본 발명의 제1 양상의 제1 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 C3-C7사이클로알킬C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 C3-C7사이클로알킬C1-C3알킬은 각각 할로, 하이드록시 및 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 각각의 경우 할로, 하이드록시 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이되, C1-C6알킬은 플루오로, C1-C3알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
A는 C6-C10아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, C6-C10아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6으로 임의적으로 치환되고;
R5는 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C6알킬, C3-C7사이클로알콕시, 페녹시, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시C1-C6알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C6알킬, C3-C7사이클로알콕시, 페녹시, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알콕시는 1 내지 4개의 R7로 임의적으로 치환되거나;
R4 및 R5가 함께 C1-C3알킬렌이고;
R6은 할로, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R6이 함께 C1-C3알킬렌이거나;
R5 및 R6은 인접 탄소에 부착되고 이들이 부착된 상기 인접 탄소와 함께 각각이 1 내지 4개의 R8로 임의적으로 치환된 융합된 5- 내지 7-원 사이클로알킬 고리 또는 5- 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 각각의 경우 독립적으로 할로, 하이드록시, 1 내지 3개의 플루오로 또는 C1-C3알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 및 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 각각의 경우 독립적으로 할로, 하이드록시, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 및 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본원에 기재된 약제학적 조성물은 환자의 D3 수용체를 조절(예컨대 D3 수용체에 길항)하고, D3 수용체와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 중독증, 충동 조절 장애 또는 조현병을 치료하는데에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하는 하기와 같은 치료 방법에 관한 것이다:
(1) 치료 효과량의 화학식 I의 임의의 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 D3 수용체를 조절(D3 수용체에 길항)하는 방법;
(2) 포유동물, 바람직하게는 인간의 D3 수용체와 연관될 수 있는 중추 신경계 및 신경성 장애, 예컨대 파킨슨병, 인지 장애(예컨대 기억 상실, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 약물-연관 치매, 지발성 운동 이상증, 간대성 근경련, 긴장이상증, 섬망, 픽병, 크로이펠츠-야콥병, HIV 질환, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 떨림증을 비롯한 근육의 경련성 또는 약화와 연관된 근육 연축 및 장애, 및 경증 인지 손상(MCI); 수면 장애(예컨대 과다수면, 일주기성 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면(parasomnia), 및 수면 결핍증) 및 정신과적 장애, 예컨대 불안증(예컨대 급성 스트레스 장애, 보편화된 불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 광장 공포증, 및 충동 조절 장애, 예컨대 망상성-강박성 장애); 인위 장애(factitious disorder)(예컨대 급성 환각-갈망 장애); 충동 조절 장애(예컨대 강박성 도박 및 간헐 폭발성 장애); 기분 장애(예컨대 양극화 I 장애, 양극화 II 장애, 갈망증, 혼합 정서 상태, 주 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병성 우울증, 계절성 우울증, 월경전 증후군(PMS), 월경전 불쾌 장애(PDD) 및 산후 우울증); 정신 운동성 장애; 정신병성 장애(예컨대 조현병, 분열정동 장애, 정신분열형증, 및 망상 장애); 약물 의존증/중독증(즉 재발성 중독증을 비롯한 중독증), 예컨대 마취제 의존증(예컨대 오피오이드, 예컨대 헤로인, 옥시코돈, 모르핀, 하이드로코돈 및 하이드로모르폰 등에 대한 중독증), 알코올 중독증, 암페타민 의존증, 메트암페타민 의존증, 코카인 의존증, 니코틴 의존증, 칸나비노이드 의존증(예컨대 마리화나(THC) 의존증), 및 약물 금단 증후군); 섭취 장애(예컨대 식욕 부진, 식욕 이상 항진, 폭식 장애, 식욕 과다, 비만증, 강박성 섭취 장애 및 냉식증); 성기능 장애, 예컨대 조루; 및 소아정신과적 장애(예컨대 주의력 결힙 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애, 및 자폐 스펙트럼 장애)의 병태 또는 질환의 치료 방법으로서 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 전술된 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법(또한, 화학식 I의 화합물은 인지 결핍 및 기억력(단기 및 장기 모두) 및 학습 능력을 개선하는데에 유용할 수 있다. 문헌[the fourth edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]의 본문 개정판은 본원에 기재된 다수의 장애를 동정하기 위한 진단 수단을 제공한다. 당업자는 DMS-IV-TR에 기재된 바를 포함한 대체 용어, 질환 분류, 및 본원에 기재된 장애에 대한 분류 체계가 존재함, 및 전문 용어 및 분류 체계가 의과학 발전에 의해 진보됨을 인지할 것이다);
(3) 포유동물, 바람직하게는 인간의 신경성 장애(예컨대 파킨슨병; 인지 장애; 또는 수면 장애) 또는 정신 장애(예컨대 불안증; 인위 장애; 충동 조절 장애; 기분 장애, 정신 운동성 장애; 정신병성 장애; 약물 의존증; 섭취 장애; 소아정신과적 장애)의 치료 방법으로서, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 전술된 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법;
(4) 1형 및 2형 당뇨병을 비롯한 당뇨병과 연관된 신장-연관 장애의 치료(예를 들어 진행 또는 개시를 지연시킴) 방법;
(5) 섭취 장애 또는 비만증의 치료 방법; 및
(6) 물질 중독증, 예컨대 재발성 중독증의 치료 방법(상기 물질 중독증은 비제한적으로 알코올, 코카인, 암페타민, 메트암페타민, 오피오이드, 칸나비노이드(마리화나) 또는 니코틴 중독증을 포함함).
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물이 본원에 기재된 질환, 병태 및/또는 장애의 치료를 위한 다른 약제학적 제제와 병용될 수도 있는, 조합 치료에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 약제학적 제제와의 조합으로 투여하는 치료 방법 또한 제공된다.
이에 따라, 본원에 참조된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 본 발명을 기재하는 발명의 설명 및 첨부된 청구범위로부터 자명할 것이다. 전술된 바 및 후술된 구체적인 내용은 단지 예시적인 것이고 청구된 바의 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기 본 발명의 예시적인 양태의 구체적인 내용 및 이에 포함된 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 것이다. 본 발명은 당연히 달라질 수 있는 구체적인 합성법으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 양태를 설명하기 위한 것이고 제한적인 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
발명의 설명 및 이후의 청구범위에서, 하기 의미를 갖도록 정의된 다수의 용어가 지칭될 것이다.
본원에 사용된 "섭식 장애"는 환자가 그/그녀의 섭식 행동, 관련된 생각 및 감정에 방해를 겪는, 병을 지칭한다. 비만-관련 섭식 장애의 대표적인 예는 과식, 식욕 이상 항진, 폭식 장애, 강박성 다이어트, 야간 수면-관련 섭식 장애, 이식증, 프래더-윌리 증후군, 및 야간-섭취 증후군을 포함한다.
"환자"는 온혈 동물, 예컨대 기니 피그, 마우스, 랫, 게빌루스쥐, 고양이, 토끼, 개, 소, 염소, 양, 말, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이에 의해 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학상으로 호환성이 있어야 함을 의미한다.
용어 "치료 효과량"은 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나; (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나; (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 효과량을 의미한다. D3-매개된 질환 또는 장애(예를 들어 중독증, 충동 조절 장애 또는 조현병)의 치료와 관련하여, 치료 효과량은 D3-매개된 질환 또는 장애(예를 들어 중독증, 충동 조절 장애, 조현병, 조현병의 인지적 및 부정적 증상, 또는 조현병과 연관된 인지 손상)과 연관된 하나 이상의 증상을 다소 경감(또는, 예를 들어 제거)하는 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 달리 지시되지 않는 한 상기 용어가 적용되는 질병, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 역행시키거나, 경감하거나, 이의 진행을 억제하거나, 이의 진행을 지연시키거나, 이의 개시를 지연시키거나, 이를 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 제시되지 않는 한, 바로 상기에 "치료하는"이 정의된 바와 같은 치료의 행위를 언급한다. 또한, 용어 "치료하는"은 대상의 보조 및 신-보조(neo-adjuvant) 치료를 포함한다. 모호함을 피하기 위해, "치료"는 치유적, 완화적 및 예방적 치료, 및 이러한 치료에 사용되는 약제의 투여에 대한 지칭을 포함하는 것으로 본원에 언급된다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 치환기(즉 탄화수소로부터 수소의 제거에 의해 수득된 치환기)를 지칭하고, 이는 하나의 양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C6알킬). 이러한 치환기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필 (예컨대 n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예컨대 n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸), 펜틸, 이소아밀 및 헥실 등을 포함한다. 또 다른 양태는 1 내지 3개의 탄소을 함유하는 알킬(C1-C3알킬)이고, 이는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 라디칼에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌 치환기(즉 탄화수소 알코올에서 OH로부터 수소의 제거에 의해 수득된 치환기)를 지칭하고, 이는 하나의 양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C6알콕시). 이러한 치환기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예컨대 n-프로폭시 및 이소프로폭시), 부톡시 (예컨대 n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시), 펜톡시 및 헥속시 등을 포함한다. 또 다른 양태는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시(C1-C3알콕시)이고, 이는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
용어 "알킬렌"은 알칸다이일 기(즉 탄화수소로부터 2개의 수소의 제거에 의해 수득된 치환기)를 지칭하고, 이는 하나의 양태에서 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다(C1-C3알킬렌). 알킬렌 기는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 다이일 기일 수 있다. 이러한 기의 비제한적인 예는 메틸렌(즉 -CH2-), 에틸렌(즉 -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-) 및 프로필렌(즉 -CH2CH2CH2-, -CH(CH2CH3)- 또는 -CH(CH3)CH2-)을 포함한다.
일부 경우에서, 하이드로카빌 치환기(즉 알킬, 사이클로알킬 등)의 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-Cy-" 또는 "Cx -y"에 의해 지시되되, 치환기에서 x는 탄소 원자 수의 최소값이고 y는 탄소 원자 수의 최대값이다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6-알킬" 또는 "C1- 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭한다. 추가로 설명하자면, C3-C7-사이클로알킬 또는 C3- 7사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 함유하는 사이클로알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 탄소환 분자, 예를 들어 3 내지 6개의 탄소를 갖거나 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄소환 분자로부터 수소를 제거함으로써 수득되는 탄소환 치환기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 단일환, 이환 및 삼환 포화 탄소환, 가교된 고리 탄소환, 융합된 고리 탄소환, 및 스피로-융합된 탄소환 고리 시스템을 포함한다. 용어 "C3- 7사이클로알킬"은 3- 내지 7-원 고리 시스템의 라디칼을 지칭하고, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로펜틸, 바이사이클로헥실, 바이사이클로헵틸, 스피로펜틸, 스피로헥실 및 스피로헵틸 기를 포함한다. 용어 "C3- 6사이클로알킬"은 3- 내지 6-원 고리 시스템의 라디칼을 의미하고, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로펜틸, 바이사이클로헥실, 스피로펜틸 및 스피로헥실 기를 포함한다. 용어 "C3- 7사이클로알콕시"는 산소 라디칼에 부착된 3- 내지 7-원 사이클로 알킬 기를 지칭한다. 이의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시 및 사이클로헵톡시를 포함한다.
일부 경우에서, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 환형 치환기(즉 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)의 원자 수는 접두어 "x- 내지 y-원"에 의해 지시되되, 치환기의 환형 잔기를 형성하는 탄소의 수에 있어서 x는 최소값이고 y는 최대값이다. 따라서, 예를 들어 "4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로알킬의 환형 잔기에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한 4 내지 10개의 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬을 지칭하고, "5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로알킬의 환형 잔기에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한 5 내지 7개의 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "5- 내지 6-원 헤테로아릴"은 헤테로아릴의 환형 잔기에서 5 내지 6개의 원자를 함유하는 헤테로아릴을 지칭하고, "5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 헤테로아릴의 환형 잔기에서 각각이 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한 5 내지 10개의 원자를 함유하는 헤테로아릴을 지칭한다. 또한, 용어 "5-원 헤테로아릴" 및 "6-원 헤테로아릴"은 5-원 헤테로방향족 고리 시스템 및 6-원 헤테로방향족 고리 시스템 각각을 지칭한다. 이러한 고리 시스템에 존재하는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다. 또 다른 용어와 조합으로 사용될 때, 접두어 "하이드록시"는 접두어가 붙은 치환기가 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환되었음을 지시한다. 하나 이상의 하이드록시 치환기가 연결된 탄소를 갖는 화합물은, 예를 들어 알코올, 에놀 및 페놀을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소(-F로도 표시될 수 있음), 염소(-Cl로도 표현될 수 있음), 브롬(-Br로도 표현될 수 있음), 또는 요오드(-I로도 표현될 수 있음)을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 특정된 총 수의 원자, 예컨대 4 내지 10개의 고리 원자 또는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 고리 구조로부터 수소가 제거됨으로써 수득된 치환기를 지칭하되, 고리 원자 중 적어도 하나는 헤테로원자(즉 산소, 수소 또는 황)이고 나머지 고리 원자는 독립적으로 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로사이클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합된 헤테로사이클로알킬 치환기의 고리 원자는 질소 헤테로원자일 수 있거나, 고리 탄소 원자일 수 있다. 이와 유사하게, 헤테로사이클로알킬 치환기가 기 또는 치환기로 순차적으로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 고리 질소 원자에 결합할 수 있거나, 고리 탄소 원자에 결합할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로 원자(즉 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자가 독립적으로 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 특정된 수의 고리 원자를 함유하는 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴 치환기의 예는 6-원 헤테로아릴 치환기, 예컨대 피리딜, 피라진일, 피리미딘일 및 피리다진일; 5-원 헤테로아릴 치환기, 예컨대 트라이아졸일, 이미다졸일, 퓨란일, 티오펜일, 피라졸일, 피로릴일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사다이아졸일 및 이속사졸일을 포함한다. 또한, 헤테로아릴 기는 헤테로방향족 기, 예컨대 인돌일, 벤조푸란일, 벤조티티엔일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 옥사졸로피리딘일, 이미다조피리딘일 또는 이미다조피리미딘일 등일 수 있다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 상기 기에 결합하는 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 고리 질소 원자일 수 있거나, 고리 탄소 원자일 수 있다. 이와 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 기 또는 치환기로 순차적으로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 고리 질소 원자에 결합할 수 있거나, 고리 탄소 원자에 결합할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 피리딜 N-옥사이드를 함유하는 기 및 피리딜 N-옥사이드를 포함한다. 추가적으로, 헤테로아릴 기는 옥소 기, 예컨대 피리돈 기에 존재하는 옥소 기를 함유할 수 있다. 추가적인 예는 퓨릴, 티엔일, 옥사졸일, 티엔일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피리딘-2(1H)-온일, 피리다진-2(1H)-온일, 피리미딘-2(1H)-온일, 피라진-2(1H)-온일, 이미다조[1,2-a]피리딘일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘일을 포함한다. 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
단일환 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬의 예는 퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 티오페닐, 다이하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤일, 이소피롤일, 피롤린일, 피롤리딘일, 이미다졸일, 이소이미다졸일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 다이티오일, 옥사티오일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아졸린일, 이소티아졸린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 티아옥사다이아졸일, 옥사티아졸일, 옥사다이아졸일(예컨대 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,2,4-옥사다이아졸일, 1,2,5-옥사다이아졸일 또는 1,3,4-옥사다이아졸일), 피란일(예컨대 2H-피란일 또는 4H-피란일), 다이하이드로피란일, 피리딘일, 피페리딘일, 다이아진일(예컨대 피리다진일, 피리미딘일, 피페라진일, 트라이아진일(예컨대 s-트라이아진일, as-트라이아진일 또는 v-트라이아진일), 옥사진일(예컨대 2H-1,2-옥사진일, 6H-1,3-옥사진일 또는 2H-1,4-옥사진일), 이속사진일(예컨대 o-이속사진일 또는 p-이속사진일), 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 옥사티아진일(예컨대 1,2,5-옥사티아진일 또는 1,2,6-옥사티아진일), 옥사다이아진일(예컨대 2H-1,2,4-옥사다이아진일 또는 2H-1,2,5-옥사다이아진일) 및 모르폴린일을 포함한다.
또한, 용어 "헤테로아릴"은 고리가 융합되고 하나 이상의 고리가 방향족이고 다른 고리가 전적으로 공액된 방향족 시스템의 부분이 아닌 바(즉 헤테로방향족 고리가 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합될 수 있음)와 같이 특정될 때 2개의 고리를 갖는 고리 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 고리 시스템의 비제한적인 예는 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린일, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘일, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘일, 1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸일, 2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸일, 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸일, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸일을 포함한다. 탄소환 또는 헤테로환 잔기가 구체적인 부착점에 대한 언급 없이 다른 고리 원자에 결합하거나 부착되는 경우에, 탄소 원자 또는, 예를 들어 3가 질소 원자를 통해서든 모든 가능한 점이 의도된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티엔일"은 2- 또는 3-티엔일을 의미하고, 나머지도 이와 같다.
치환기가 "독립적으로" 하나 초과의 변형을 갖는 것으로서 기재되는 경우, 각각의 경우의 치환기는 가능한 변형의 나열로부터 다른 것에 대해 비종속적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기재되는 경우, 각각의 경우의 치환기는 다른 것에 대해 비종속적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I"은 이후로 "본 발명의 화합물", "본 발명" 및 화학식 I의 화합물"로서 지칭될 수 있다. 또한, 이러한 용어는 화학식 I의 화합물의 모든 형태, 예컨대 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정형 및 비-결정형, 이형체, 다형체 및 이의 대사물을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 강하게 결합할 때, 착물은 습도에 독립적으로 명확한 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합할 때, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 의존할 것이다. 이러한 경우, 비-화학량론이 표준이 될 것이다.
본 발명의 화합물은 포접물 또는 기타 착물(예컨대 공-결정(co-crystal))로서 존재할 수 있다. 착물, 예컨대 포접물, 약물 및 호스트가 화학량론 또는 비-화학량론의 양으로 존재하는, 약물-호스트 포접 착물이 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 본 발명의 화합물의 착물이 포함되고, 이는 화학량론 또는 비-화학량론의 양일 수 있다. 생성되는 착믈은 이온화되거나, 부분 이온화되거나, 비-이온화될 수 있다. 이러한 착물의 검토를 위해, 문헌[J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]를 참고한다. 전형적으로, 공-결정은 비-공유 상호작용을 통해 결합된 중성 분자 성분의 결정형 착물로서 정의되지만, 염을 갖는 중성 분자의 착물일 수도 있다. 공-결정은 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화, 또는 성분들의 물리적 분쇄(grinding)에 의해 제조될 수 있다(문헌[O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem . Commun. 2004, 17, 1889-1896] 참고). 다-성분 착물의 일반적 검토를 위해, 문헌[J. K. Haleblian, J. Pharm . Sci. 1975, 64, 1269-1288]을 참고한다.
또한, 본 발명의 화합물(이의 염을 포함)은 적합한 조건을 전제로 하여 준결정 상태(중간상(mesophase) 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진결정상태(true crystalline state)와 진액체 상태(true liquid state)(용융액 또는 용액)의 중간이다. 온도의 변화에 의해 야기되는 준결정성(mesomorphism)은 열방성(thermotropic)으로도 기재되고, 제2 성분, 예컨대 물 또는 또 다른 용매의 첨가로부터 야기되는 것은 이액성(lyotropic)으로서 기재된다. 이액성 중간상을 형성할 수 있는 잠재성을 갖는 화합물은 양친매성으로서 기재되고, 이온(예컨대 -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온(예컨대 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어진다. 추가적인 정보를 위해, 문헌[Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참고한다.
또한, 약물의 투여시 체내에서 생성된 화합물인 화학식 I의 화합물의 대사물이 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 본원에서 실선(
), 쐐기 실선(
) 또는 쐐기 점선(
)을 사용하여 표시될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자가 포함된 가능한 모든 입체 이성질체(예를 들어 특정 거울상 이성질체, 라세미 화합물 등)를 나타낸다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하기 위한 쐐기 실선 또는 쐐기 점선의 사용은 제시된 입체 이성질체만이 포함되는 것을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 이러한 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하기 위한 실선의 사용은 가능한 모든 입체 이성질체가 포함됨을 의미한다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체로서, 또는 라세미체 및 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표기하기 위한 실선의 사용 및 동일 화합물의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하기 위한 쐐기 점선의 사용은 부분입체 이성질체의 혼합물이 존재함을 나타낸다.
화학식 I의 입체 이성질체는 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스-이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 호변 이성질체, 하나 초과의 이성질체형을 나타내는 화합물; 및 이의 혼합물(예컨대 라세미체 및 부분입체 이성질체 짝들(pairs))을 포함한다. 또한, 반대이온이 광학적 활성인, 산 부가 염 또는 염기 부가 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 반대이온이 라세미체인, 산 부가 염 또는 염기 부가염, 예를 들어 DL-타르타레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 일부는 호변 이성 현상을 나타낼 수 있고, 이러한 호변 이성질체도 본 발명의 화합물로서 간주됨이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라, 화합물의 염은 상기 염의 물리적 특성, 예컨대 변화하는 온도 및 습도에서의 강화된 약제학적 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 때문에 유리할 수 있다. 일부 경우에서, 염이 단리, 정제 및 용해에서의 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 환자에게 투여되도록 의도될 때(예를 들어 체외 상황에서 사용되는 것과는 반대됨), 상기 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용된다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 음이온이 일반적으로 인간 섭취에 적합하다고 고려되는 산, 또는 양이온이 일반적으로 인간 섭취에 적합하다고 고려되는 염기와 화학식 I의 화합물을 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 부모 화합물보다 큰 수용해도를 갖기 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 약제에서의 사용에 있어서, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성의 약제학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"에 포괄되는 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 가능한 무기산, 예컨대 염소산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 붕산, 플루오로붕소산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 설폰산 및 황산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티오산, 젖산, 락토바이오산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트라이플루오로아세트산으로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 유기산은 일반적으로, 예를 들어 지방산, 지환족 산, 방향족 산, 방향지방족 산(araliphatic), 헤테로환족 산, 카복실산 및 설폰산 부류의 유기산이다.
적합한 유기산의 특정한 예는 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 포르메이이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 다이글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루코로네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 칼락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알지네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 경금속 염, 즉 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 염 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예를 들어 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 염기 염은 비-독성 염, 예컨대 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올아민, 트로메타민 및 아연 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 다이에틸아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프루카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 제제, 예컨대 저급 알킬(C1-C6)할라이드(예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 다이알킬설페이트(예를 들어 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀의 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴의 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(예를 들어 벤질 및 페네틸의 브로마이드) 등에 의해 4급화될 수 있다.
하나의 양태에서, 산 및 염기의 반염(hemisalt), 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 형성될 수 있다.
이른바 본 발명의 화합물의 "전구약물"도 본 발명의 범주에 포함된다. 따라서, 자체적으로 약리학적 활성을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는 신체 내 또는 상에 투여될 때, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 목적 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 전구약물로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가적인 정보는 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and V. Stella)] 및 문헌["Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 임의의 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재되어 있는 바와 같이 당업자에게 "전구-잔기"로 공지되어 있는 특정 잔기로 대체함으써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 동위원소로 표지된 화합물을 포함하고, 이는 화학식 I에 설명된 바와 동일하되, 하나 이상의 원자가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 전구약물 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범주에 포함된다. 특정한 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소가 이들의 제조의 용이성 및 검출성 때문에 특히 바람직하다. 추가적으로, 중동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사적 안정성, 예를 들어 증가된 체내 반감기 또는 감소된 투약 요구량으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점이 가능하기에, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자-방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 시험하는 양전자 방출 토모그래피(PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소로 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조법에 개시된 절차를 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약으로 대체함으로써 수행됨에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물(이의 염을 포함)은 완전 비정형으로부터 완전 결정형까지의 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 "비정형"은 물질이 분자 수준에서 장-범위(long-range) 정렬을 결여하고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 뚜렷히 구별되는 X-선 회절 패턴을 나타내지 않고, 고체의 특성을 나타내는 동안은 액체로서 보다 형식적으로 기재된다. 가열시, 상태 변화에 의해 특징지어지는, 명백한 고체로부터 액체 특성을 갖는 물질로의 변화는 전형적으로 2차로 일어난다(유리 전이). 용어 "결정형"은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고 피크를 갖는 뚜렷하게 구별되는 X-선 회절 패턴을 나타내는, 고체 상태를 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열될 때 액체의 특성도 나타내지만, 고체로부터 액체로의 변화는 전형적으로 1차의 상 변화로 특징지어진다(융점).
본 발명의 제1 양상의 제2 양태는 R1이 수소이거나 C1-C3알콕시 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알킬이고; R2가 C1-C3알킬이고; a가 0 또는 1이고; R3이 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시이고; R4가 수소인, 제1 양상의 제1 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제3 양태는 R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 3-플루오로프로필 또는 2-메톡시에틸이고; a가 0이고; R3이 메톡시, 다이플루오로메톡시 또는 이소프로폭시인, 제1 양상의 제2 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제4 양태는 A가 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 페닐닐 또는 6-원 헤테로아릴이 R6으로 임의적으로 치환된, 제1 양상의 제1 양태 내지 제3 양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제5 양태는
A가
이고;
R5가 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알콕시C1-C4알킬이 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 하이드록시로 임의적으로 치환되고, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시가 1 내지 3개의 R7로 임의적으로 치환되고;
R6이 할로 또는 C1-C3알킬이거나;
R5 및 R6이 인접 탄소에 부착되고 이들이 부착된 상기 인접 탄소와 함께 1 내지 3개의 R8로 임의적으로 치환된 융합된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는
제1 양상의 제4 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제6 양태는
R5가 클로로, 메틸, 프로필, 이소프로필, 다이플루오로메톡시, 에톡시, 1-(메톡시)에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 사이클로펜톡시, 테트라하이드로퓨라녹시 및 테트라하이드로피라녹시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 사이클로펜톡시, 테트라하이드로퓨라녹시 및 테트라하이드로피라녹시가 각각 1 내지 2개의 R7로 임의적으로 치환되고;
R6이 플루오로 또는 메틸이거나;
R5 및 R6이 인접 탄소에 부착되고 이들이 부착된 상기 인접 탄소와 함께 각각이 1 내지 2개의 R8로 임의적으로 치환된 융합된 테트라하이드로퓨란 또는 융합된 테트라하이드로피란을 형성하고;
R7이 각각의 경우 독립적으로 플루오로, 하이드록시, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 2-플루오로에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8이 각각의 경우 플루오로 또는 메틸인,
본 발명의 제1 양상의 제5 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제7 양태는
A가
인, 제1 양상의 제6 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제8 양태는
A가
인, 제1 양상의 제6 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제9 양태는
A가
인, 제1 양상의 제6 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제10 양태는 R5가 메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로피란-4-일 및 테트라하이드로피란-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로피란-4-일 및 테트라하이드로피란-2-일이 각각 1 내지 2개의 R7로 임의적으로 치환된, 제1 양상의 제7 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제11 양태는 A가 R6로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴인, 제1 양상의 제4 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제12 양태는 A가 각각이 R6으로 임의적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일인, 제1 양상의 제11 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제13 양태는
A가
이고;
R5가 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬C1-C3알킬, C3-C6사이클로알콕시, 페녹시, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알콕시C1-C4알킬이 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로 또는 하이드록시로 임의적으로 치환되고, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬C1-C3알킬, C3-C6사이클로알콕시, 페녹시, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시가 1 내지 3개의 R7로 임의적으로 치환되고; R6이 할로 또는 C1-C3알킬인 제1 양상의 제12 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제14 양태는
R5가 3급-부톡시, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 페녹시, 사이클로펜틸메틸 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 페녹시, 사이클로펜틸메틸 및 테트라하이드로피란일이 1 내지 2개의 R7로 임의적으로 치환되고;
R6이 플루오로 또는 메틸이고;
R7이 각각의 경우 독립적으로 플루오로, 하이드록시, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 2-플루오로에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는
제1 양상의 제13 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제15 양태는
A가
인, 제1 양상의 제14 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제16 양태는
A가
인, 제1 양상의 제14양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제17 양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 양상의 제1 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
6-사이클로헥실-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-1-플루오로-3-메톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
6-(1-플루오로사이클로펜틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-[2-(다이플루오로메톡시)-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-[7-에틸-2-(프로판-2-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]벤젠설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로펜틸-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로부틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
2-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
6-(1-플루오로사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]벤젠설폰아미드;
4-(시스 -3-에톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-3-에톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-(시스 -1-하이드록시-3-메톡시사이클로부틸)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로부틸-5-플루오로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(시스 -1-플루오로-3-메틸사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드;
4-클로로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-[2-메톡시-7-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]벤젠설폰아미드;
4-사이클로프로필-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-설폰아미드;
4-(1-메톡시에틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(옥세탄-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-플루오로-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시]벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(시스 -1-플루오로-4-메톡시사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(4,4-다이플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-[(2R)-4,4-다이플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-[(2S)-4,4-다이플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-플루오로-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-[7-(3-플루오로프로필)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
4-사이클로헥실-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
6-[사이클로펜틸(다이플루오로)메틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-(트랜스-3-에톡시-1-플루오로사이클로부틸)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-(2-메톡시-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-설폰아미드;
4-(다이플루오로메톡시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-페녹시피리딘-3-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3,4-다이메틸벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-프로필벤젠설폰아미드;
4-(사이클로펜틸옥시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2,4-다이메틸벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2,4-다이메틸벤젠설폰아미드;
N-[7-에틸-2-(프로판-2-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(시스 -3-메톡시사이클로부틸)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(시스 -3-메톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2S,4R)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]벤젠설폰아미드;;
4-[(4R)-2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-[(4S)-2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R,4S)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일]벤젠설폰아미드;
4-[(1S)-1-메톡시에틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(3S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시]벤젠설폰아미드;
4-(시스 -4-메톡시사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-1-플루오로-4-메톡시사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(1-플루오로-4-메톡시사이클로헥실)벤젠설폰아미드;
4-(1-메톡시사이클로펜틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(트랜스-1-플루오로-3-메톡시사이클로부틸)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드;
6-(1-메톡시사이클로펜틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-(1-플루오로사이클로펜틸)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로펜틸-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-3급-부톡시-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-메틸-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-메틸-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-메틸-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드, 부분입체 이성질체-1;
4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드, 부분입체 이성질체-2;
3-플루오로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
3-플루오로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-(1-플루오로사이클로헥실)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로부틸-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로헥실-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-[7-(3-플루오로프로필)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-4-메틸벤젠설폰아미드;
2-(사이클로부틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
2-3급-부톡시-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-프로필벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[시스 -3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]벤젠설폰아미드;
4-(시스 -3-에톡시사이클로부틸)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-3-에톡시사이클로부틸)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-[7-(3-플루오로프로필)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]피리딘-3-설폰아미드;
2-사이클로펜틸-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로부틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드;
2-사이클로헥실-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2-메틸피리딘-3-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸메틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-(트랜스-3-에톡시-1-플루오로사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-[트랜스-1-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
6-(트랜스-3-에톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(시스 -3-에톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(트랜스-1-플루오로-3-메틸사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-5-플루오로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-에톡시-N-(7-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-클로로-N-(7-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-메틸-N-[7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]벤젠설폰아미드; 및
N-(2-에틸-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드.
본 발명의 제1 양상의 제18 양태는 화합물 6-(사이클로펜틸옥시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제19 양태는 화합물 4-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제20 양태는 화합물 N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제21 양태는 화합물 N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제22 양태는 화합물 N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제23 양태는 화합물 4-(트랜스-1-플루오로-3-메톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제1 양상의 제24 양태는 화합물 N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제2 양상의 제1 양태는 치료 효과량의 제1 양상의 제1 내지 제24 양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 제3 양상의 제1 양태는 파킨슨병, 조현병, 치매, 정신병, 우울증, 갈망증, 불안증, 운동 이상증, 물질 남용증, 물질 중독증, 성적 장애, 하지 불안 증후군, 심혈관계 질환, 대사 장애, 호르몬 장애, 신부전증 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 치료 효과량의 제1 양상의 제1 내지 제24 양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제3 양상의 제2 양태는 질환 또는 장애가 물질 중독증인, 제3 양상의 제1 양태의 방법이다.
본 발명의 제3 양상의 제3양태는 물질 중독증이 재발성 물질 중독증인, 제3 양상의 제2 양태의 방법이다.
본 발명의 제3 양상의 제4 양태는 물질 중독증이 알코올, 코카인, 암페타민, 메트암페타민, 오피오이드, 마리화나 또는 니코틴 중독증인, 제3 양상의 제2 양태의 방법이다.
본 발명의 제4 양상의 제1 양태는 화합물이 제1 양상의 제1 내지 제24 양태 중 어느 하나에 정의된, 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 파킨슨병, 조현병, 치매, 정신병, 우울증, 갈망증, 불안증, 운동 이상증, 물질 남용증, 물질 중독증, 성적 장애, 하지 불안 증후군, 심혈관계 질환, 대사 장애, 호르몬 장애, 신부전증 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기에 유용한 약제의 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 제4 양상의 제2 양태는 질환 또는 장애가 물질 중독증인, 제4 양상의 제1 양태의 용도이다.
본 발명의 제4 양상의 제3 양태는 물질 중독증이 재발성 물질 중독증인, 제4 양상의 제2 양태의 용도이다.
본 발명의 제4 양상의 제4 양태는 물질 중독증이 알코올, 코카인, 암페타민, 메트암페타민, 오피오이드, 마리화나 또는 니코틴 중독증인, 제4 양상의 제2 양태의 용도이다.
본 발명의 제5 양상의 제1 양태는 화합물이 제1 양상의 제1 내지 제24 양태 중 어느 하나에 정의된, 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 파킨슨병, 조현병, 치매, 정신병, 우울증, 갈망증, 불안증, 운동 이상증, 물질 남용증, 물질 중독증, 성적 장애, 하지 불안 증후군, 심혈관계 질환, 대사 장애, 호르몬 장애, 신부전증 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 용도이다.
본 발명의 제5 양상의 제2 양태는 질환 또는 장애가 물질 중독증인, 제5 양상의 제1 양태의 용도이다.
본 발명의 제5 양상의 제3 양태는 물질 중독증이 재발성 물질 중독증인, 제5 양상의 제2 양태의 용도이다.
본 발명의 제5 양상의 제4 양태는 물질 중독증이 알코올, 코카인, 암페타민, 메트암페타민, 오피오이드, 마리화나 또는 니코틴 중독증인, 제5 양상의 제2 양태의 용도이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제2 양상에서 신규한 화학식 I의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)을 포함하는 조성물(예를 들어 약제학적 조성물)을 제공한다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 (치료 효과량의) 신규한 화학식 I의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 임의적으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 추가적인 양태에서, 본 발명은 (치료 효과량의) 신규한 화학식 I의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 임의적으로 포함하고, 임의적으로 하나 이상의 추가적인 의약적 제제 또는 약제학적 제제(예컨대 본원에 기재된 중독증에 사용되는 약제, 충동 조절 장애 또는 항정신병제 또는 항조현병제)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 추가적인 의약적 제제 또는 약제학적 제제는 중독증 치료에 사용되는 약제이다. 또 다른 양태에서, 추가적인 의약적 제제 또는 약제학적 제제는 충동 조절 장애의 치료에 사용되는 약제이다. 또 다른 양태에서, 추가적인 의약적 제제 또는 약제학적 제제는 본원에 기재된 항조현병제이다.
약제학적으로 허용되는 담체는 임의의 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매(예컨대 수화물 및 용매화물)을 포함한다. 약제학적 조성물은 필요에 따라 추가적인 성분, 예컨대 향미제, 결합제 및 부형제 등을 함유할 수 있다. 이에 따라, 경구 투여에 있어서, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 녹말, 알긴산 및 특정 착물 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 정제화 목적에 통상적으로 유용하다. 유사 유형의 고체 조성물도 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적인 예는 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서제(elixer)가 경구 투여에 목적되는 경우, 여기서 활성 화합물이 다양한 감미제 또는 향미제, 착색물 또는 염료, 및 필요에 따른 유화제 또는 현탁제, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이의 조합물과 조합될 수 있다.
약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환약(pill), 분말, 지속 방출 제형, 용액 또는 분산액으로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투약 형태는 필요에 따라 적합하게 완충될 수 있다.
약제학적 조성물은 정밀 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약량일 수 있다. 당업자는 다중 투약이 고안되어 조성물이 하위(sub)-치료 투약량으로 제형화될 수 있음을 이해할 것이다.
하나의 양태에서, 조성물은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
화학식 I의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)은 D3R 조절제이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 D3R 길항제(즉 D3R 수용체에 결합하고(친화성을 갖고), 이를 비활성화시킴)이다. 화합물을 지칭할 때, 본원에 사용된 용어 "D3R 조절제" 또는 "D3R 길항제"는 D3 수용체 조절제 또는 D3 수용체 길항제를 각각 지칭한다(즉 D-유사 수용체의 하위유형 사이의/중의 전체적인 선택성이 필요하지 않음. 예를 들어, 화합물이 D3 수용체에 대해 선택성일 수 있지만, 특히 밀접하게 관련된 D2 수용체에 대하여 전체적이지는 않을 수 있음).
화학식 I의 화합물의 투여는 화합물의 작용 위치로의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 장용성 경로(enteral route)(예를 들어 경구 경로, 볼(buccal) 경로, 입술밑 경로, 혀밑), 비내 경로, 흡입 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(예컨대 정맥내, 피하, 근육내 주사 또는 주입), 경막내 경로, 경막외 경로, 대뇌내 경로, 뇌실내 경로, 국소 경로 및 직장 투여를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
투약법은 최적의 목적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼러스(bolus)가 투여될 수 있거나, 몇몇의 분할된 투약이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 투약이 치료 상황의 필요성에 의해 지시됨에 따라 비례적으로 감소하거나 증가할 수 있다. 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 단위 투약량 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 "단위 투약량 형태"는 치료되어야 하는 포유동물 대상에 대해 통일된 투약량으로서 적합한 별개의 물리적 단위를 지칭하고 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 연관하여 목적 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 화합물의 선결된 정량이다. 본 발명의 단위 투약량 형태에 대한 내용은 다양한 요소, 예컨대 치료제의 고유 특성 및 성취되어야 하는 특정 치료 효과 또는 예방 효과에 의해 설명된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인간을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
투약량 값은 경감되어야 하는 병태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 투약을 포함할 수 있다. 임의의 특정한 대상에 있어서, 특정한 투약법이 개체의 필요, 및 조성물의 투여를 실행하거나 관리하는 개인의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 제시되는 투약량 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하지 않도록 의도됨이 추가적으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 투약은 약물동력학 또는 약역학 매개변수를 기반으로 하여 조성되어야 하고, 이는 임상적 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험값을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에 의해 결정되는 환자 개인별(intra-patient) 투약 증대를 포괄한다. 화학요법제에 대한 적절한 투약량 및 투약법을 결정하는 것은 당업계에 주지되어 있고, 본원에 개시된 교리의 제공시 당업자에 의해 포괄됨이 이해될 것이다.
투여되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 치료를 받는 대상, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 처방 주치의의 재량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 유효 투약량은 단일 또는 분할 투약량으로 약 0.0001 내지 약 50 mg/kg/일(day), 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일이다. 70 kg의 인간에 있어서, 이는 약 0.007 내지 약 3500 mg/일, 예를 들어 약 0.7 내지 약 700 mg/일의 양일 것이다. 일부 경우에서, 전술된 범위의 하한값 이하의 투약량 수준은 임의의 해로운 부작용을 야기함 없이 사용될 수 있되, 이보다 많은 투약량은 1일에 걸친 투여를 위해 몇몇의 적은 투약량으로 분할된다.
본원에 사용된 용어 "조합 치료"는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제 또는 의약적 제제(예를 들어 약물 중독증의 치료 또는 항조현병제에 사용되는 약제)와 순차적 또는 동시에 투여하는 것을 지칭한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 하나 이상의 추가적인 약제학 활성제의 조합물의 사용을 포함한다. 활성제의 조합물이 사용되는 경우, 이는 순차적 또는 동시에 분리된 투약량 형태로, 또는 단일 투여량 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 일정량의 하기를 포함하는 약제학적 조성물도 포함한다: (a) 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 제제; (b) 제2의 약제학적 활성제; 및 (c) 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제.
다양한 약제학적 활성제가 치료되어야 하는 질환, 장애 또는 병태에 따라 화학식 I의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)과 연계된 사용을 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합으로 사용될 수 있는 약제학적 활성제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(i) 아세틸클로린스테아라제 억제제, 예컨대 도네페질(donepezil) 하이드로클로라이드(아리셉트(ARICEPT), 메맥(MEMAC)); 또는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 예컨대 프렐라데난트(Preladenant)(SCH 420814) 또는 SCH 412348;
(ii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편), 예컨대 판(pan) HLA DR-결합 에피토프(PADRE)에 공액된 Aβ1-15 및 ACC-001(엘런/와이어스(Elan/Wyeth));
(iii) 아밀로이드-β에 대한 항체(또는 이의 단편), 예컨대 바피네우주맙(bapineuzumab)(AAB-001로도 공지되어 있음) 및 AAB-002(엘런/와이어스);
(iv) 아밀로이드 감소제 또는 아밀로이드 억제제(예컨대 아밀로이드 생성, 축적 및 피브릴화를 감소시키는 것들), 예컨대 콜로스트리닌(colostrinin) 및 비스노르심세린(bisnorcymserine)(BNC로도 공지됨);
(v) 알파-아드레날린성 수용체 작용제, 예컨대 클로니딘(clonidine)(카타프레스(CATAPRES));
(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제(베타 차단제), 예컨대 카테올롤;
(vii) 항콜린제, 예컨대 아미트라이프틸린(amitriptyline)(엘라빌(ELAVIL), 엔데프(ENDEP));
(viii) 항경련제, 예컨대 카밤아제핀(테그레톨(TEGRETOL), 카바트롤(CARBATROL));
(ix) 항정신제, 예컨대 루라시돈(lurasidone)(SM-13496로도 공지되어 있음; 다이니폰 스미토모(Dainippon Sumitomo));
(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 닐바디핀(nilvadipine)(에스코르(ESCOR), 니바딜(NIVADIL));
(xi) 카테콜 O-메틸전이효소(COMT) 억제제 예컨대 톨카폰(tolcapone)(타스마르(TASMAR));
(xii) 중추 신경계 자극제, 예컨대 카페인;
(xiii) 코르티코스테로이드(corticosteroid), 예컨대 프리드니스온(prednisone)(스테라프레드(STERAPRED), 델타스온(DELTASONE));
(xiv) 도파민 수용체 작용제, 예컨대 아포모르핀(apomorphine)(아포킨(APOKYN));
(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 테트레베나진(tetrabenazine)(니토만(NITOMAN), 제나진(XENAZINE), 도파민 D2 길항제, 예컨대 퀘티아핀(Quetiapine)); 도파민 D3 길항제 또는 부분 작용제, 예컨대 BP 897, PG 619, YQA14, RGH 188(카리프라진(cariprazine)), [3H]LS-3-134, SB277011A, GSK598809, 부스피론(Buspirone)(부스파(Buspar: 등록상표)), NGB 2904, CJB 090, PG01037, PG 622, R-PG 648, BAK 2-66, S33138, BP1.4979, SR 21502;
(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 노미펜신 말리에이트(nomifensine maleate)(메리탈(MERITAL));
(xvii) 감마-아미노부티르산(GABA) 수용체 작용제, 예컨대 바클로펜(baclofen)(피오레살(LIORESAL), 켐스트로(KEMSTRO));
(xviii) 히스타민 3(H3) 길항제, 예컨대 시프록시판(ciproxifan);
(xix) 면역 조절제, 예컨대 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate)(공중합체-1로도 공지됨; 코팍스온(COPAXONE));
(xx) 면억 억제제, 예컨대 메토트렉세이트(methotrexate)(트렉살(TREXALL), 류마트렉스(RHEUMATREX));
(xxi) 인터페론, 예컨대 인터페론 베타-1a(아보넥스(AVONEX), 레비프(REBIF)) 및 인터페론 베타-1b(베타세론(BETASERON), 베타페론(BETAFERON));
(xxii) 레보도파(levodopa)(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터) 단독 또는 도파(DOPA) 데카복실라제 억제제와의 조합(예를 들어 카비도파(carbidopa)(시네메트(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA)));
(xxiii) N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴(나멘다(NAMENDA), 억수라(AXURA), 에빅사(EBIXA));
(xxiv) 모노아민 옥시다제(MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린(selegiline)(EMSAM);
(xxv) 무스카린 수용체(특히 M1 서브타입) 작용제, 예컨대 베탄콜 클로라이드(bethanechol chloride)(듀보이드(DUVOID), 우레콜린(URECHOLINE));
(xxvi) 신경 보호성 약물, 예컨대 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-온 옥심;
(xxvii) 니코틴 수용체 작용제, 예컨대 에피바티딘(epibatidine);
(xxviii) 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토모제틴(atomoxetine)(스트라트테라(STRATTERA));
(xxix) 포스포다이에스터라제(PDE) 억제제, 예를 들어 PDE9 억제제, 예컨대 베이(BAY) 73-6691(베이어 아게(Bayer AG)) 및 PDE 10(예를 들어 PDE10A) 억제제, 예컨대 파파베린(papaverine);
(xxx) 기타 PDE 억제제, 예컨대 (a) PDE1 억제제(예를 들어 빈포세틴(vinpocetine)), (b) PDE2 억제제(예를 들어 에리트로-9-(2-하이드록시-3-논일)아데닌(EHNA)), (c) PDE4 억제제(예를 들어 롤리프람(rolipram)), 및 (d) PDE5 억제제(예를 들어 실데나필(sildenafil)(비아그라(VIAGRA), 레바티오(REVATIO)));
(xxxi) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌(예컨대 이의 하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트 및 글루코네이트 염);
(xxxii) β-세크레타제 억제제, 예컨대 WY-25105;
(xxxiii) γ-세크레타제 억제제, 예컨대 LY-411575(릴리(Lilly));
(xxxiv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 1A(5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론(spiperone);
(xxxv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 4(5-HT4) 수용체 길항제, 예컨대 PRX-03140(에틱스(Epix));
(xxxvi) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 6(5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 미안세린(mianserin)(토르볼(TORVOL), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL));
(xxxvii) 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알아프로클레이트(alaproclate), 시탈로프람(citalopram)(셀렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL));
(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자(NGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF; 에르소페르민(ERSOFERMIN)), 뉴로트로핀-3(NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌-유래 신경 영양 인자(BDNF), 뉴블라스틴(neublastin), 메테오린(meteorin), 및 신경교-유래 신경 영양 인자(GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 제제, 예컨대 프로펜토필린(propentofylline); 및
(xxxix) 다양한 약물 중독증 치료에 사용되는 약제, 예컨대 메타돈(methadone), 부프레노르핀(buprenorphine)(서복스온(Suboxone: 등록상표)) 및 서부텍스(Subutex: 등록상표)), 날록손(naloxone)(나르칸(Narcan: 등록상표)), 에브지오(Evzio: 등록상표)), 날트렉스온(naltrexone)(레비아(ReVia: 등록상표)), 레보-알파 아세틸 메탄올(LAAM), 부프로피온(bupropion)(웰부트린(Wellbutrin: 등록상표)), 부프로반(Buproban: 등록상표), 아플레진(Aplenzin: 등록상표), 부데프리온(Budeprion: 등록상표), 자이반(Zyban: 등록상표), 바레니클린(varenicline)(찬틱스(Chantix: 등록상표), 니크틴 패치 또는 껌, 아캄프로세이트(acamprosate)(캄프랄(Campral: 등록상표)), 다이설피람(disulfiram)(안타뷰즈(Antabuse: 등록상표), 및 토피라메이트(topiramate)(토파맥스(Topamax: 등록상표)).
화학식 I의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)은 임의적으로 또 다른 활성제와의 조합으로 사용된다. 이러한 활성제는, 예를 들어 비전형적 항정신병제 또는 항파킨슨병제, 또는 항알츠하이머 제제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 D3-매개된 장애(예를 들어 D3와 연관된 신경 및 정신과적 장애)의 치료 방법으로서, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물(상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 추가적으로는 또 다른 활성제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "또 다른 활성제"는 화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함) 이외에 대상 장애의 치료에 유용한 임의의 치료제를 지칭한다. 추가적인 치료제의 예는 중독증 치료에 사용되는 약제, 충동 조절 장애에 사용되는 약제, 항우울제, 항정신병제(예컨대 항조현병제), 항진통제, 항파킨슨병제, 항LID(레보도파-유도된 운동 이상증)제, 항알츠하이머제 및 항불안제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 특정 부류의 항우울제의 예는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), NK-1 슈용체 길항제, 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다아제의 가역성 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방충 인자(CRF) 길항제, α-아드레노수용체 길항제, 및 비전형적 항우울제를 포함한다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제는 3급 아민 삼환 및 2급 아민 삼환을 포함한다. 적합한 3급 아민 삼환 및 2급 아민 삼환의 예는 아미트리프틸린, 글로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트라이미프라민, 도티에핀, 부트리프틸린, 이프르인돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 데시프라민 및 마프로틸린을 포함한다. 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르탈린을 포함한다. 모노아민 옥시다제 억제제의 예는 이소카복사지드, 페넬진 및 트라닐사이클로프라민을 포함한다. 모노아민 옥시다제의 적합한 가역성 억제제의 예는 모클로베미드를 포함한다. 본 발명에서의 사용에 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예는 벤라팍신을 포함한다. 적합한 비전형적 항우울제의 예는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진을 포함한다. 항알츠하이머제의 예는 다이메본, NMDA, 수용체 길항제, 예컨대 메만틴; 및 콜린에스터라제 억제제, 예컨대 도네페질 및 갈란타민을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 적합한 부류의 항불안제의 예는 벤조다이아제핀 및 세로토닌 1A(5-HT1A) 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제를 포함한다. 적합한 벤조다이아제핀은 알프라졸람, 클로르다이아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 다디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜을 포함한다. 적합한 5-HT1A 수용제 작용제 또는 길항제는 부스피론, 플레시녹산, 제피르온 및 이프사피르온을 포함한다. 적합한 비전형적 항정신병제는 팔리페리돈, 바이페프루녹스, 지프라시돈, 리스페리돈, 아리피프라졸, 올란자핀 및 퀘티아핀을 포함한다. 적합한 니코틴 아세틸콜린 작용제는 이스프로니클린, 바레니클린 및 MEM 3454를 포함한다. 항진통제는 프레가발린, 카바펜틴, 클로니딘, 네오스티그민, 바클로펜, 미다졸람, 케타민 및 지코노티드를 포함한다. 적합한 항파킨슨병제의 예는 L-DOPA(또는 이의 메틸 또는 에틸 에스터), DOPA 데카복실라제 억제제(예를 들어 카비도파(시네메트(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA)), 아데노신 A2A 수용체 길항제(예를 들어 프렐라데난트(Preladenant)(SCH 420814) 또는 SCH 412348), 벤세라지드(마도파르(MADOPAR)), α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 다이플루오로메틸도파, 브로크레신 또는 m-하이드록시벤질하이드라진), 도파민 작용제[예컨대 아포모르핀(아포킨(APOKYN)), 브로모크립틴(파르로델(PARLODEL)), 카베르골린(도스티넥스(DOSTINEX)), 다이하이드렉시딘, 다이하이드로에르고크립틴, 페놀도팜(코르로팜(CORLOPAM)), 리수리드(도페르긴(DOPERGIN)), 페르골리드(페르맥스(PERMAX)), 피리베딜(트라이바스탈(TRIVASTAL), 트라스탈(TRASTAL)), 프라미펙솔(미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤(레큅(REQUIP)), 로티고틴(뉴프로(NEUPRO)), SKF-82958(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 및 사리조탄], 모노아민 산화효소(MAO) 억제제[예컨대 셀레길린(엠샘(EMSAM)), 셀레길린 하이드로클로라이드(L-데프렌일, 엘데프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)), 다이메틸셀레길렌, 브로파로민, 페넬진[나르딜(NARDIL)], 트란일사이프로민[파르네이트(PARNATE)], 모클로베미드[아우로릭스(AURORIX), 마네릭스(MANERIX)], 베플록사톤, 사핀아미드, 이소카복사지드[마르플란(MARPLAN)], 니알라미드[니아미드(NIAMID)], 라사길린[아질렉트(AZILECT)], 이프로니아지드[마르실리드(MARSILID), 이프로지드(IPROZID), 이프로니드(IPRONID)], CHF-3381[치에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)], 이프로클로지드, 톨록사톤[휴모릴(HUMORYL), 페레늄(PERENUM)], 바이페멜란, 데속시페가닌, 하르민(텔레파틴 또는 바나스테린으로도 공지됨), 하르말린, 리네졸리드[자이복스(ZYVOX), 자이복시드(ZYVOXID)], 및 파르길린[유다틴(EUDATIN), 수피르딜(SUPIRDYL)], 카테콜 O-메틸전이효소(COMT) 억제제[예컨대 톨카폰(타스마르(TASMAR)), 엔타카폰(콤탄(COMTAN)), 및 트로폴론], N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제[예컨대 아만타딘(심메트렐(SYMMETREL))], 항콜린제[예컨대 아미트립틸린(엘라빌(ELAVIL), 엔뎁(ENDEP)), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트(코겐틴(COGENTIN)), 트라이헥실페니딜(아르탄(ARTANE)), 다이페닐하이드라민(베나드릴(BENADRYL)), 오르페나드린(노르플렉스(NORFLEX)), 하이오사이아민, 아트로핀(아트로펜(ATROPEN)), 스코폴라민(트랜스데름-스코프(TRANSDERM-SCOP)), 스코폴라민 메틸브로마이드(파르민(PARMINE)), 다이사이클로베린(벤틸(BENTYL), 바이클로민(BYCLOMINE), 다이벤트(DIBENT), 다이로민(DILOMINE), 톨테로딘(데트롤(DETROL)), 옥시부티닌(다이트로판(DITROPAN), 라이리넬(LYRINEL) XL, 옥시트롤(OXITROL)), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린(프로-반틴(PRO-BANTHINE)), 사이클리진, 이미프라민 하이드로클로라이드(토프란일(TOFRANIL)), 이미프라민 말레에이트(수르몬틸(SURMONTIL)), 로페프라민, 데시프라민(노르프라민(NORPRAMIN)), 독세핀(시네퀴안(SINEQUAN), 조날론(ZONALON)), 트라이미프라민(수르몬틸(SURMONTIL)), 및 글라이코피롤레이트(로비눌(ROBINUL))], 또는 이들의 조합을 포함한다. 항조현병제의 예는 지프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에티아핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 블로난세린 또는 일로페리돈을 포함한다. 일부 추가적인 "또 다른 활성제"의 예는 리바스티그민(엑셀론(Exelon)), 클로자핀(Clozapine), 레보도파(Levodopa), 로티고틴(Rotigotine), 아리셉트(Aricept), 메틸페니데이트(Methylphenidate), 메만틴, 밀나시프란, 구안파신, 부프로피온 및 아토목세틴을 포함한다.
상기 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물(이의 약학적으로 허용되는 염을 포함)은 본원에 기재된 하나 이상의 추가적인 제제와 조합으로 사용될 수 있다. 조합 치료가 사용되는 경우, 하나 이상의 추가적인 제제는 본 발명의 화합물과 연속적으로 또는 동시적으로 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 추가적인 제제는 본 발명의 화합물의 투여 전 포유동물(예를 들어 인간)에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 추가적인 제제는 본 발명의 화합물의 투여 후 포유동물에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 추가적인 제제는 본 발명의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)과 동시에 포유동물(예를 들어 인간)에게 투여된다.
또한, 본 발명은 포유동물, 예컨대 인간의 중독증 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하고, 이는 치료 효과량의 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)(전술된 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)을 중독증 치료에 사용되는 하나 이상(예를 들어 1 내지 3개)의 약제, 예컨대 메타돈, 부프레노르핀, 날록스온, 날트렉스온, 레보-알파-아세틸메타돌(LAAM), 부프로피온, 바레니클린, 니코틴 패치 또는 검, 아캄프로세이트, 다이설피람 및 토피라메이트와의 조합으로 포함하되, 전체적으로 활성제 및 조합의 양은 중독증 치료에 치료적으로 유효하다. 약제학적 조성물에 사용되는 추가적인 제제의 선택은 치료되는 특정 중독증을 표적으로 할 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물, 예컨대 인간의 충동 조절 장애(예컨대 간헐 폭발성 장애, 도벽증, 병적 도박, 방화 충동증, 발모 충동증 및 피부 뜯기 충동증(dermatillomania))의 치료를 위한 조성물을 제공하고, 이는 치료 효과량의 상기 정의된 바의 화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)(전술된 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)을 충동 조절 장애 치료에 사용되는 하나 이상(예를 들어 1 내지 3개)의 약제, 예컨대 클로미프라민, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 피모지드, 항경련제(예컨대 토피라메이트), 항정신제병제 및 항불안제(예컨대 벤조다이아제핀)와의 조합으로 포함하되, 전체적으로 활성제 및 조합의 양은 충동 조절 장애 치료에 치료적으로 유효하다.
상기 도시된 화학식 I의 화합물은 나타낸 특정 입체 이성질체(예를 들어 거울상 이성질체 또는 회전장애 이성질체)에 제한되지 않을 뿐만 아니라 모든 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 포함함이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 유사하게 공지되어 있는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 후술된 반응식은 유기 화학 분야에 공지되어 있는 합성 방법 또는 당업자에게 익숙한 이의 변형 및 유도화와 함께 상기 화합물의 제조 방법을 설명한다. 이의 변형을 비롯한 다른 것들은 당업자에게 즉시 명백할 것이다.
본원에 사용되는 출발 물질은 시판되어 이용가능하거나, 당업계에 공지되어 있는 경로 방법(이러한 방법은 표준서, 예컨대 문헌[COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XIII(윌리-인터사이언스(Wiley-Interscience)에 의해 출판됨)]에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 비제한적으로 후술된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매에서 수행될 수 있고, 이는 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 냉동 온도로부터 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
임의의 하기 합성 과정 동안, 임의의 관심 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 포호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수도 있다. 이는 통상적인 보호 기(예컨대 본원에 참조로 혼입되는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981]; 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]; 및 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2007]에 기재되어 있는 것들)에 의해 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변 이성질체 및 방사성 동위원소는 본원의 하기 논의되는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 반응식의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 통상적인 숙련의 화학자에게 공지되어 있는 표준적인 절차에 의해 달성된다.
당업자는 일부 경우에 반응식 1 내지 5의 화합물이 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 생성될 것임을 인지할 것이다. 이는 반응식의 다양한 단계에서 통상적인 기법, 예컨대 비제한적으로 결정화, 정상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피, 또는 이러한 기법의 조합을 사용하여 분리되어 본 발명의 단일 거울상 이성질체가 수득될 수 있다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 어깨 글자(superscript) 및 첨자가 표면의 편의성을 위해서 사용되고/거나 반응식에 도입되는 순서를 반영하기 위해 사용되고, 첨부된 청구항의 기호, 어깨 글자 또는 첨자와 필연적으로 상응하지는 않음이 이해될 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 발명의 예시이다. 상기 반응식이 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 한정하지 않음이 이해되어야 한다.
일부 보호 기(-Z)가 하기 반응식에 기재된 일부 반응 조건을 견딜 수 없음이 당업자에게 이해된다. 따라서, 일부의 보호기 조작이 합성을 적절하게 완결하기 위해 요구될 수 있다. 보호-탈보호 가능성의 다수성에 기인하여, 이러한 조작이 명확하게 기재되지는 않을 것이다.
하기 반응식 1은 시판되어 이용가능한 출발 물질 A 또는 B로부터 중간체 니트로피리딜아제핀 F을 수득하기 위한 2개의 방법을 도시한다. 다이브로모피리돈 A(R3은 OH임)는 시판되어 이용가능하다. 염기 및 잠재적 첨가제, 예컨대 은 카보네이트의 존재하에 적절한 알킬화 시약, 예컨대 알킬 할라이드에 의한 A의 처리는 다이브로모알킬옥시피리딘 B를 제공할 수 있다(문헌[Synthesis 2009, 16, 2725-2728; Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(6), 921-924] 참고). 다르게는, 일부 다이브로모피리딘은 시판되어 이용가능하고, 아제핀 F를 제조하는 출발점으로서 바로 사용될 수 있다. 이어서, 다이브로모피리딘 B가 테트라하이드로피란-보호된 트라이플루오로보레이트 염 C에 의해 팔라듐-매개된 커플링을 거친다(문헌[JOC 2012, 77(22), 10399-10408]에 기재됨). 산성 수성 조건하에 테트라하이드로피란 보호기의 제거는 중간체 D를 제공한다. 중간체 D는 설포닐 클로라이드, 예컨대 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 및 염기로 처리되어 적절한 친핵체에 의해 결과적인 이동을 위한 히드록시 기를 활성화 시킨다. 다이설포네이트는 온화한 염기성 조건하에 아민 공급원으로 처리되어 설포네이트를 이동시키고 고리화된 아제핀 고리를 제공하는데, 이는 화학식 E의 화합물을 제공한다. 다이올로부터 아제핀으로의 유사 전환의 예는 참조 문헌, 예컨대 WO 2008051547, CN 101712675, WO 2008038051, WO 2007028132 및 WO 2005058328에 기재되어 있다. 아민 공급원(NH2Z로서 나타냄)은 원하는 R1 잔기가 이미 자리잡은(즉 Z가 R1 알킬 기임) 알킬아민인 단순 암모니아 내지는 후속으로 수행되는 화학반응의 유형에 따른 다양하게 보호된 아민일 수 있다. 이어서, 화학식 E의 화합물은 질화 조건(HNO3, H2SO4, 용매에 의하거나 용매 없이, 일반적으로 실온 미만의 온도에서 출발)하에 질화되어 화학식 F의 니트로 중간체를 제공한다.
다르게는, 화학식 F의 화합물은 합성이 문헌[JACS 2012, 134(42), 17440-17443]에 이미 기재되어 있는 화학식 G의 아제핀온에 의해 출발함으로써 합성될 수 있다. 화학식 G의 화합물은 실온 내지 150℃의 온도의 염기성 조건하에 화학식 H의 피리딘온아제핀을 생성한다. R3이 적절한 알콕시 기(예컨대 C1-C6알콕시)인 화합물을 원할 때, 피리딘온 H는 알킬 할라이드 및 염기에 의한 처리에 의해 알킬화되어 화학식 F의 화합물이 제공될 수 있다. 또한, 화합물 H는 인 옥시클로라이드, 인 옥시브로마이드 또는 인 펜톡사이드 및 테트라부틸암모늄 브로마이드에 의해 용매없이, 또는 적절한 용매 중에 20 내지 100℃의 온도에서 처리되어 X가 Cl 또는 Br인 화합물 J가 제공될 수 있다. 중간체 J는 일반적인 친핵성 방향족 치환 반응(SNAr의 예: 문헌[Australian Journal of Chemistry 2003, 56(9), 913-916]; 문헌[European Journal of Organic Chemistry 2004, 16, 3477-3483]; 및 문헌[Journal of Organic Chemistry 2003, 68(18), 7119-7122]) 조건하에 적절한 알코올에 의해 처리되어 R3이 적절한 알콕시 기인 화합물 F가 생성될 수 있다. 또한, 중간체 J는 스즈키-미야우라 유형 반응(Suzuki-Miyaura type reaction)(문헌[Chemical Society Reviews 2014, 43, 412-443; Accounts of Chemical Research 2013, 46, 2626-2634])에 사용될 수 있고, 여기서 팔라듐 공급원, 적절한 포스핀 리간드, 염기 및 적절한 보로네이트[B(OR)2R3]이 사용되어 적절한 R3 알킬 기를 생성하는데에 사용될 수 있다.
[반응식 1]
반응식 2는 중간체 F를 중간체 T로 전환하는 합성적 조작을 설명한다. 치환기 R3이 메톡시이고 최종 목적 치환기가 아닐 때, 메톡시의 메틸 부분은 다수의 기지의 방법론을 사용하여, 예컨대 증가된 온도에서 브롬화수소산 및 아세트산에 의한 처리(WO 2013025733) 또는 증가된 온도에서 p-톨루엔설폰산 및 리튬 클로라이드에 의한 처리(문헌[Synthetic Communications 2011, 41(12), 1852-1857])에 의해 제거되어 화학식 H의 니트로피리딘온아제판 중간체가 생성될 수 있다. 이어서, 화합물 H가 염기 및 잠재적인 첨가제, 예컨대 은 카보네이트의 존재하에 적절한 알킬화 시약, 예컨대 알킬 할라이드에 의한 H의 처리에 의해 목적 중간체 F로 전환될 수 있다(문헌[Synthesis 2009, 16, 2725-2728; Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(6), 921-924]). 이어서, 중간체 F의 니트로 기는 수소 기체의 존재하에 탄소 상의 팔라듐 또는 레니 니켈(Raney nickel)에 의한 처리(문헌[Tetrahedron 1997, 53(37), 12505-12524; Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48(6), 1948-1964]) 또는 통상적으로 산성 공급원의 존재하에 금속, 예컨대 철, 주석 또는 아연에 의한 처리(문헌[Organic Letters 2009, 11(22) 5142-5145]; 문헌[ACS Medicinal Chemistry Letters 2010, 1(1), 39-43]; 및 WO 2008038051)에 의해 화학식 Y의 목적 아민으로 환원될 수 있다. 기 Z가 보호기이고, 중간체 Y가 Z를 함유하는 경우, 보호기는 제거될 수 있고, 이어서 목적 R1 치환기가 목적 알킬 할라이드의 도입을 통해(WO 2014188173; 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442]; 및 문헌[ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308]), 또는 적절한 알데히드에 의한 축합 후 적절한 환원제에 의한 처리에 의해(문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256]; 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26]; 및 문헌[Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153]) 혼입되어 중간체 T가 제공될 수 있다.
[반응식 2]
반응식 3은 본 반응식에 OR3'으로서 표시된 R3이 적절한 C1-C6알콕시 기인 화학식 I의 화합물인 화학식 I'의 화합물에 대한 합성 경로를 설명한다. 화학식 P의 화합물의 합성은 이미 기재되어 있다(WO 2007/140213). 화학식 Q의 설폰아미드는 매우 통상적인 반응물이고 다수의 종류가 시판되어 이용가능하다. 화학식 Q의 화합물이 시판으로 이용가능하지 않은 경우, 이는 시판되는 공급원으로부터, 또는 염소화 시약, 예컨대 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드, 또는 티오닐 클로라이드에 의한 처리시 설폰산의 상응하는 화학식 J의 설포닐 클로라이드로의 전환으로부터 수득되는 화학식 J의 설포닐 클로라이드로부터 합성될 수 있다(WO 2015007668, WO 2014082379 및 WO 2014106800을 참고). 화학식 P의 화합물의 중간체는 하리트비크-부흐발트(Hartwig-Buchwald)-유형 커플링 반응에서 팔라듐 촉매, 적절한 리간드 및 염기의 존재하에 화학식 Q의 적절한 설폰아미드로 처리되어 목적 설폰아미드를 피리딜아제핀 코어 상에 생성한다(문헌[Organic Letters 2011, 13(10), 2564-2567]; WO 2010106436; 및 문헌[Tetrahedron Letters 2008, 49(31), 4585-4587] 참고). 설폰아미드와 아릴 브로마이드 사이의 유사 커플링은 구리, 적절한 리간드 및 염기를 통상적으로 증가된 온도에서 사용하는 것으로 설명되어 있다(문헌[Tetrahedron 2005, 46(43), 7295-7298; Journal of Chemical Sciences 2010, 122(2), 143-148]; 및 문헌[Tetrahedron Letters 2003, 44(16), 3385-3386]). 필요에 따른 보호기의 제거는 화학식 S의 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 S의 화합물은 목적 알킬 할라이드에 의한 아민 S의 처리(WO 2014188173; 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442]; 및 문헌[ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308]) 또는 적절한 알데히드에 의한 축합에 이어서 환원제에 의한 처리(문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256]; 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26]; 및 문헌[Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153])에 의해 목적 R1 치환기를 갖는 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 3]
반응식 4는 시판으로 이용가능하지 않은 설포닐 클로라이드의 대체 합성 경로를 설명하고, 이는 화학식 I의 특정 화합물을 제공하는데에 사용될 수 있다. 적절하게 치환된 아릴 할라이드, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드는 촉매(예컨대 다양한 팔라듐 또는 구리 촉매), 적절한 리간드, 염기 및 용매를 사용하여 통상적으로 증가된 온도에서 티올과 커플링(문헌[Journal of Organic Chemistry 2011, 76(11), 4371-4378]; 문헌[Tetrahedron Letters 2007 48(40), 7199-7202]; 및 문헌[Tetrahedron 2005, 61(22), 5253-5259])되어 중간체 U를 생성한다. 중간체 U는 산화제 및 클로라이드 공급원에 의해 처리되어 목적 설포닐 클로라이드 J가 생성된다. 이러한 변환의 예시적인 문헌의 예는 하기를 포함한다: 문헌[Tetrahedron 2010 51(2), 418-421; Tetrahedron 1998 54(45), 13737-13750]; 문헌[Journal of Organic Chemistry 1996, 61(26), 9289-9292].
[반응식 4]
반응식 5는 화학식 I의 화합물을 합성하는 추가적인 방법을 도시한다. 보호된 중간체 Y와 목적 설포닐 클로라이드 J의 적절한 용매 중에서 염기에 의하거나 의하지 않는 0 내지 100℃의 온도에서 상기 두 화합물의 혼합에 의한 반응은 중간체 W를 제공한다. 유사 축합의 예는 당업계에 공지되어 있고 참조 문헌, 예컨대 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009 19(22), 6452-6458]; WO 2008038051; 및 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(2), 400-405]에 기재되어 있다. R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직한 경우, 이어서 중간체 W는 탈보호되고, 목적 R1 치환기가 목적 알킬 할라이드에 의한 생성된 아민의 처리(WO 2014188173; 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442]; 및 문헌[ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308]) 또는 적절한 알데히드에 의한 축합에 이어서 적절한 환원제에 의한 처리(유사 환원성 아민화는 참조 문헌, 예컨대 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256]; 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26]; 및 문헌[Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153]에 기재됨)에 의해 도입되어 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. R4가 알킬 기인 것이 바람직한 경우, 중간체 W는 목적 알킬 할라이드 존재하에(예를 들어 US 20050137186; 및 WO 2005118549 참고), 또는 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에(예를 들어 WO 2003068732; 및 WO 2003068732 참고) 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드에 의해 처리되어, 목적 R4 알킬 기가 적절한 알코올에 의한 W의 처리로부터 생성되어 중간체 AA가 생성된다. AA의 탈보호에 이어서 목적 알킬 할라이드에 의한 생성된 아민의 처리(WO 2014188173, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(24), 10424-10442]; 및 문헌[ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5(4), 304-308]) 또는 적절한 알데히드에 이어서 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드에 의한 처리(유사 반응성 아민화는 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58(20), 8236-8256]; 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry 2014, 85, 16-26]; 및 문헌[Chemical Biology & Drug Design 2014, 83(2), 149-153]에 기재됨)에 의해 목적 R1 치환기가 첨가되어 R4가 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
목적 R1 기가 이미 아제핀(즉 중간체 T) 상에 존재할 때, 염기에 의하거나 의하지 않는 0 내지 100℃에서 적절한 용매 중에서 목적 설포닐 클로라이드 J에 의한 처리는 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 생성할 것이다(문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009 19(22), 6452-6458]; WO 2008038051; 및 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(2), 400-405]). R4가 적절한 알킬 기인 화학식 I의 화합물을 목적으로 할 때, R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 목적 알킬 할라이드 존재하에(예를 들어 US 20050137186; 및 WO 2005118549 참고) 또는 미츠노부 조건하에(예를 들어 WO 2003068732; 및 WO 2003068732 참고) 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드에 의해 처리되어 목적 R4 알킬 기가 목적 알코올에 의한 R이 수소인 화학식 I의 화합물의 처리로부터 생성되어 화학식 I의 목적 R4 알킬 화합물이 제공될 수 있다.
[반응식 5]
본원에 사용된 용어 "반응하는"(또는 "반응" 또는 "반응된")은 화학 변형이 임의의 초기에 도입된 시스템과는 상이한 화합물을 생성하도록 지정된 화학 반응물을 사용하는 것을 지칭한다. 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에 발생할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체 이성질체, 예컨대 회전장애 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체 또는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피의 용해를 포함한다. 다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알코올과 반응시킬 수 있거나, 이 경우 화합물은 산성 또는 염기성 잔기, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민을 함유한다. 생성된 부분입체 이성질체성 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화로 분리할 수 있고, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 모두를 당업자에게 주지된 방식에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)을 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20%의 2-프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체적으로 풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용리액의 농축으로 농축된 혼합물을 수득한다. 입체 이성질체 콘글로머레이트는 당업자에게 공지된 통상적인 기법으로 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Stereochemistry of Organic Compound by E. L. Eliel and S. H. Wilen, Wiley, New York, 1994]을 참조하고, 이의 전체는 참조로서 본원에 포함된다. 적합한 입체선택성 기법은 당업자에게 주지되어 있다.
화학식 I의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌(알킬리덴) 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 주지된 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화로 분리될 수 있다. 본 발명의 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
자연에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 산 및 유기 산을 갖는 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물에게 투여용으로 약제학적으로 허용되어야 할지라도, 초기에 약제학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 단리하고, 이어서 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 후자를 다시 간단하게 전환하고, 후속으로 후자의 유리 염기를 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환하는 실시가 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가 염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 실질적인 당량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리하여 제조될 수 있다. 용매의 증발시, 목적한 고체 염이 수득된다. 또한, 목적한 산 염은 적절한 무기 산 또는 유기 산을 용액에 첨가하여 유기 용매에서 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
본 화합물이 염기인 경우, 목적한 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유기 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 이소니코틴산, 락트산, 판토텐산, 아스코르브산, 2,5-다이하이드록시벤조산, 글루콘산, 사카르산, 폼산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 파모산[즉, 4,4'-메탄다이일비스(3-하이드록시나프탈렌-2-카복실산)], 피란오시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, α-하이드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 에탄설폰산 등으로 처리하여 제조될 수 있다.
자연에서 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약제학적으로 허용되는 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염은 모두 통상적인 기법으로 제조된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용된 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물을 갖는 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적한 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리하고, 이어서 생성된 용액을, 예를 들어 감압 하에 건조 증발시켜 제조될 수 있다. 다르게는, 상기 염은 또한 산성 화합물의 낮은 알칸올성 용액을 목적한 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 상기한 바와 동일한 방식으로 건조 증발시켜 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 시약의 화학량론적 양은, 예를 들어 반응의 완전성 및 목적한 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 이용된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 3가지 방법 중 하나 이상으로 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적한 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거하는 방법, 또는 목적한 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환형 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐의 고리를 개방하는 방법; 또는
(iii) 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 적합한 이온 교환 컬럼 방식으로 다른 염으로 전환하는 방법.
상기 3가지 반응은 모두 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과로 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염에서 이온화 정도는 완전히 이온화된 것으로부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다를 수 있다.
다형체는 당업자에게 주지된 기법, 예를 들어 결정화에 의해 제조될 수 있다.
임의의 라세미체를 결정화하는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은 결정의 하나의 동일한 형태가 등몰량의 2개의 거울상 이성질체를 함유하여 생성된 상기 언급된 라세미 화합물(실제 라세미체)이다. 두 번째 유형은 결정의 2개 형태가 단일 거울상 이성질체를 포함하는 각각의 등몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 콘글로머레이트이다.
라세미 혼합물에 존재하는 2개의 결정 형태가 거의 동일한 물성을 갖지만, 이들은 실제 라세미체와 비교하여 상이한 물성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당업자에게 공지된 기법(예를 들어 문헌[Stereochemistry of Organic Compound by E. L. Eliel and S. H. Wilen(Wiley, New York, 1994)] 참조)으로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 대체되지만 원자량 또는 질량수가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한, 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물 포함한다. 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 N-옥사이드)은 일반적으로 달리 사용된 비표지된 시약 대신에 적절하게 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 본원에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 제안된 증상의 치료를 위한 가장 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해 이의 생물약제학적 특성, 예컨대 가용성 및 용액 안정성(pH 전반에 걸쳐), 투과성 등에 대하여 평가되어야 한다. 생물약제학적 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정형 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.
이들은 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합으로(또는 이의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 회합하여 제형으로서 투여된다. 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물 이외에 임의의 성분을 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 가용성 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 특징과 같은 인자에 따라 상당한 정도로 변한다.
본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 상기 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 N-옥사이드 포함)은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키기를 수반할 수 있고/있거나 화합물이 입을 통해 직접 혈류에 들어가는 구강, 설측 또는 설하 투여를 수반할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중-미립자 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 로젠지(액체-충전물 함유); 츄잉검; 젤; 고속 분산 투여 형태; 필름; 배주(ovule); 분무; 및 구강/점막부착용 패치를 포함한다. 액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐(예를 들어 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 제조됨)의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 고체의 재구성물, 예를 들어 샤쉐로부터 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 고속-용해, 고속-분해 투여 형태로 사용될 수 있다. 예컨대 이들은 문헌[Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11, 981-986]에 기재되어 있다.
정제 투여 형태를 위해, 약물은 투여량에 따라, 1 내지 80 중량%의 투여 형태, 더욱 전형적으로 5 내지 60 중량%의 투여 형태로 제조될 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비겔화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 내지 25 중량%, 예를 들어 5 내지 20 중량%의 투여 형태를 포함한다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비겔화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 2염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
또한, 정제는 선택적으로 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 0.2 내지 5 중량%의 정제를 포함할 수 있고, 활주제는 0.2 내지 1 중량%의 정제를 포함할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 활택제는 일반적으로 0.25 내지 10 중량%, 예를 들어 0.5 내지 3 중량%의 정제를 포함한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제, 보존제 및 맛 차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80 중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 활택제를 함유한다.
정제 배합물은 직접 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 다르게는, 정제 배합물 및 배합물의 일부는 습식, 건식 또는 용융식 과립화, 용융식 응고, 또는 압출된 후 정제될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고, 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌[H. Lieberman and L. Lachman, Parmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의된다.
의학 또는 수의학에 사용하기 위한 소모성 경구 필름은 전형적으로 신속하게 용해되거나 점막부착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 얇은 필름이고, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제, 가소화제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함한다. 제형의 일부 성분은 한가지 이상의 작용을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 1 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 20 내지 50 중량%의 용질을 함유한다. 덜 수용성인 화합물은 적은 비율의 조성물, 전형적으로 30 중량% 이하의 용질을 포함할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 다입자 비드의 형태일 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 및 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%, 더욱 전형적으로 30 내지 80 중량%로 존재한다.
다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제 및 화학 조미료, 보존제, 침샘 자극제, 냉각제, 공용매(오일 포함), 진정제, 증량제, 소포제, 계면활성제 및 맛 차폐제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 뒤판 지지체 또는 종이 위에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조하여 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 혼합된 코팅 건조기에서, 또는 동결-건조 또는 진공처리에 의해 수행될 수 있다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 미국특허 US 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기법, 예컨대 고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자에 대한 상세한 설명은 문헌[Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)은 또한 혈류에, 근육에, 또는 내부 장기에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방식은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함), 무바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 제형은 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(예를 들어 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용시, 이들은 멸균 비수용액으로서 또는 건조 형태로서 더욱 적합하게 제형화되어 적합한 비히클, 예컨대 멸균 무발열 수와 함께 사용될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들어 동결 건조에 의한 비경구 제형의 제조는 당업자에 주지된 표준 약제학적 기법을 사용하여 용이하게 수행될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용된 화학식 I의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)의 가용성은 적절한 제형 기법, 예컨대 가용성-강화제의 투입에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 현탁액으로서, 또는 고체, 반고체 또는 투여용 틱소트로픽 액체로서, 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포(depot)로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트, 및 약물-로딩된 폴리(DL-락트-코글리콜산)(PLGA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)은 국소로, 피부(내)로, 경피로 피부 또는 점막에 투여될 수 있다. 이러한 목적에 전형적인 제형은 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 와이퍼, 이식물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로유화액을 포함한다. 또한, 리포솜이 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 경피흡수 촉진제가 혼입될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 955-958]을 참조한다.
국소 투여의 다른 방식은 전기천공법, 이온도입법, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무바늘(예를 들어 파우더젝트(Powderject: 상표명), 바이오젝트(Bioject: 상표명) 등) 주입에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)은 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스를 갖는 건조 배합물의 혼합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 성분입자로서), 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않고 가압된 용기, 펌프, 분무, 분사기(예를 들어 미세 먼지를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 분사기) 또는 분무기로부터 에어로졸 분무로서, 또는 점비액으로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 분무, 분사기 또는 분무기는 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올을 포함하는 본 발명의 용액 또는 현탁액, 또는 용매 및 선택적인 계면활성제로서 활성 추진제, 예컨대 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산의 분산화, 가용화 또는 확대 방출에 적합한 대체제를 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입으로 전달하기에 적합한 크기(전형적으로 5 ㎛ 미만)로 미분화된다. 이는 임의의 적절한 세분 방법, 예컨대 나선형 제트 분쇄, 유동 바닥 제트 분쇄, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 공정, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 L-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합을 함유하여 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
분사기에서 전기유체역학을 사용하여 미세 입자를 생성하도록 사용하기에 적합한 용액 제형은 구동 당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고 구동 용량은 1 내지 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 메탄올 및 레보메탄올, 또는 당의정, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은, 예를 들어 PGLA를 사용하는 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양의 전달자인 밸브 방식으로 측정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 0.01 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 투여량 또는 "퍼프"의 투여기로 처리된다. 전반적인 일일 투여량은 전형적으로 1 μg 내지 200 mg일 수 있고, 이는 단일 투여량으로, 또는 더욱 일반적으로 하루에 걸쳐서 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 좌제, 패서리 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 기제이지만, 다양한 대체제가 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램화 방출을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)은 전형적으로 등장성 pH-조절된 멸균 염수에서 미분된 현탁액 또는 용액의 방울 형태로 눈 또는 귀로 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 젤, 생분해성(예를 들어 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들어 실리콘) 이식물, 와이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교-연결된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 또는 메틸셀룰로스, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들어 젤란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 또한 이온도입법으로 전달될 수 있다.
눈/귀 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 또는 프로그램화 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함)은 상기한 임의의 투여 방식으로 사용하기 위해 가용성, 용해 속도, 맛-차폐, 생물학적 이용가능성 및/또는 안정성을 개선하기 위한 가용성 매크로분자 개체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 착물은 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비포접 착물이 둘 다 사용될 수 있다. 약물을 사용하는 직접적인 착물화에 대한 대안으로, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용된 것은 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이고, 이의 예는 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾을 수 있다.
본 발명은 별개로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합을 갖는 본원에 기재된 질병/병태의 치료에 관한 양상을 갖고, 또한, 본 발명은 키트 형태로 별개의 약제학적 조성물을 혼합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 별개의 약제학적 조성물, 즉, 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 염 및 상기 기재된 바와 같은 제2 화합물을 포함한다. 키트는 별개의 조성물을 함유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 나눠진 병 또는 나눠진 호일 통을 포함한다. 전형적으로 키트는 별개의 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분이, 예를 들어 상이한 투여 형태(예를 들어 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 조합물의 개별적인 성분의 적정이 처방 의사에 의해 바람직한 경우, 특히 유리하다.
상기 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 주지되어 있고 약제학적 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 광범위하게 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮여진 비교적 딱딱한 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안 플라스틱 호일 내에 공간이 형성된다. 이러한 공간은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 공간에 넣고 비교적 딱딱한 물질의 시트를 공간이 형성된 방향으로부터 반대쪽인 호일의 면에서 플라스틱 호일로 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 공간에서 밀봉된다. 일부 양태에서, 시트의 강도는 개구가 공간의 위치에서 시트로 형성되어 공간에 수동으로 압력을 적용함으로써 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 한다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐이 섭취되도록 명시된 섭생법의 일자와 상응하는 숫자로 정제 또는 캡슐의 옆에 숫자의 형태로 키트에 기억 보조장치를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조장치의 다른 예는, 예를 들어 "첫째 주, 월요일, 화요일 등... 둘째 주, 월요일, 화요일,..." 등과 같이 카드에 인쇄된 달력이다. 기억 보조장치의 다른 변형이 쉽게 이해될 것이다. "일일 투여량"은 주어진 일자에 취해지는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 알약 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 일일 투여량은 여러 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 반대로 이루어질 수 있다. 기억 보조장치는 이를 반영하여야 한다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 디스펜서(dispenser)는 이의 의도된 용도를 제공하기 위해 한 번에 하나의 일일 투여량을 제공하기 위해 고안된다. 예를 들어, 디스펜서는 섭생법에 따라 추가로 촉진하도록 기억 보조장치가 장착된다. 이러한 기억 보조장치의 예는 제공되는 일일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 상기 기억 보조장치의 다른 예는 액체 결정 판독 또는 예를 들어 다음 투여가 취해지는 경우 마지막 일일 투여가 한번 취해지고/지거나 상기되는 데이터를 판독하는 가청 기억 신호와 결부된 배터리-구동 마이크로칩 메모리이다.
실험 절차
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 설명한다. 본 발명의 범주 내의 추가적 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 일반적으로 당업계에 공지된 기술과 조합하여 사용함으로써 제조될 수 있다.
실험은 일반적으로 불활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에 수행되고, 특히 이 경우에 산소- 또는 습기-민감성 시약 또는 중간체가 이용된다. 시판 중인 용매 및 시약을 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)의 아크로실(AcroSeal: 등록상표) 제품 또는 이엠디 케미컬즈(EMD Chemicals)의 드라이솔브(DriSolv: 등록상표) 제품을 적절하게 사용하였다. 다른 경우, 물에 대한 하기 QC 기준에 이를 때까지, 시판 중인 용매를 4 Å 분자체로 채워진 컬럼을 통과시켰다: a) 다이클로로메탄, 톨루엔, N,N-다이메틸폼아미드 및 테트라하이드로퓨란의 경우 100 ppm 미만; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-다이옥산 및 다이이소프로필아민의 경우 180 ppm 미만. 고도의 민감성 반응의 경우, 용매를 금속성 나트륨, 칼륨 하이드라이드 또는 분자체로 추가로 처리하고 사용 직전에 증류하였다. 생성물은 일반적으로 진공 하에 건조된 후 추가적 반응을 수행하거나 생물학적 시험에 제공된다. 질량 스펙트럼 분석 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석(LCMS), 대기압 화학 이온화(APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석(GCMS) 장치로 기록된다. 핵 자기 공명(NMR) 데이터에 대한 화학 이동은 이용된 중수소화 용매로부터의 잔여 피크를 참조하여 ppm(δ)으로 표시된다. 일부 실시예에서, 키랄 분리가 본 발명의 특정 화합물의 거울상 이성질체를 분리하기 위해 수행되었다(일부 실시예에서, 분리된 거울상 이성질체는 이들의 용리 순서에 따라 ENT-1 및 ENT-2로 지정되었다). 일부 실시예에서, 거울상 이성질체의 광학 회전은 편광계를 사용하여 측정된다. 관찰된 회전 데이터(또는 이의 특정한 회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상 이성질체는 (+)-거울상 이성질체로서 나타내고, 시계 반대 방향 회전을 갖는 회전장애 이성질체(또는 회전장애 거울상 이성질체)를 (-)-거울상 이성질체로서 나타낸다. 일부 양태에서, 라세미 화합물은 구조에 인접한 (+/-)에 의해 나타내고; 이러한 경우에서, 나타낸 입체화학은 화합물의 치환기의 (절대적이기 보다는) 상대적인 배열을 나타낸다.
검출가능한 중간체를 통한 반응 진행은 일반적으로 LCMS가 뒤따르고, 후속적 시약의 첨가 전에 진행되어 완전히 전환된다. 다른 실시예 또는 방법에 언급한 절차의 합성을 위해, 반응 조건(반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 생성물을 박층 크로마토그래피 또는 질량 스펙트럼 분석을 수행한 후 적절한 때 후처리하였다. 정제는 실험 사이에 달라질 수 있고; 일반적으로, 용리/구배를 위해 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하기 위해 선택된다.
하기는 실험 항목의 설명에 사용될 수 있는 약어이다:
br = 광범위(broad); CDCl3 = 중수소클로로포름; CD3OD = 중수소메탄올; d = 이중, dd = 이중의 이중; EDC 또는 EDCI = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드; g = 그람; GCMS = 기체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석; h = 시간; HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HCl = 염소산; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; Hz = 헤르츠; L = 리터; LCMS = 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석; m = 다중; M = 몰농도; mg = 밀리그람; MHz = 메가헤르츠; min = 분; ㎕ = 마이크로리터; mL = 밀리리터, μmol = 마이크로몰; mmol = 밀리몰; mol = 몰; n-BuLi = n-부틸리튬; NEt3 = 트라이에틸아민; NH4Cl = 암모늄 클로라이드; NaHCO3 = 나트륨 바이카보네이트; NaOAc = 나트륨 아세테이트; NaOCl = 나트륨 하이포클로라이드; NaOH = 나트륨 하이드록사이드; NaOMe = 나트륨 메톡사이드; t-BuONa = 나트륨 3급-부톡사이드; NH2OH . HCl = 하이드록실아민 하이드로클로라이드; NMR = 핵 자기 공명; NOE = 핵 오버하우저(Overhauser) 효과; Pd2(dba)3 = 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0); Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센]다이클로로팔라듐(II); PPh3 = 트라이페닐포스핀; psi = 스퀘어 인치당 파운드; q = 사중; rt = 실온; s = 단일; t = 삼중; t-부틸XPhos = 다이-3급-부틸[2',4',6'-트라이(프로판-2-일)바이페닐-2-일]포스판; TFA 또는 CF3CO2H = 트라이플루오로아세트산; 잔트포스 = 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐.
제제 P1
2,2'-(6-메톡시피리딘-2,3-다이일)다이에탄올(P1)
단계 1. 2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에톡시]테트라하이드로-2H-피란(C1)의 합성.
2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(84.0 g, 402 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-다이옥사보롤란(153 g, 602 mmol), 리튬 메톡사이드(30.5 g, 803 mmol), 구리(I) 요오다이드(7.65 g, 40.2 mmol) 및 중합체 결합 트라이페닐포스핀(10.5 g 등가, 40.0 mmol)의 N,N-다이메틸포름아미드(2.0 L) 중 혼합물을 20시간 실온으로 교반하였다. 이어서, 이를 다이클로로메탄(2 L)에 의해 희석하고 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과 패드를 다이클로로메탄(2 x 500 mL)으로 세정하고 합친 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액(1.0 L)에 붓고 생성된 혼합물을 다이에틸 에터(4 x 500 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 물(2 x 500 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(500 mL)에 의해 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여, 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 85 g, 330 mmol, 82%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.60(dd, J=4.1, 2.8 Hz, 1H), 3.92-3.84(m, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 1.87-1.76(m, 1H), 1.73-1.64(m, 1H), 1.62-1.44(m, 4H), 1.23(s, 12H), 1.17(t, J=7.9 Hz, 2H).
단계 2. 칼륨 트라이플루오로[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]보레이트(C2)의 합성.
칼륨 수소플루오라이드 포화 수용액(56 g, 720 mmol)을 C1(60 g, 230 mmol)의 테트라하이드로퓨란(900 mL) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간동안 교반한 후, 진공에서 농축하고, 생성된 점성 검을 아세톤(4 x 200 mL)에 의해 세척하고, 아세톤 세척물을 여과하였다. 합친 여과물을 약 150 mL 체적까지 감압하에 농축하였다. 다이에틸 에터를 소량의 침전물이 형성될 때까지 첨가하고, 혼합물을 0℃로 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과 덩어리(filter cake)를 소량의 다이에틸 에터에 의해 세척하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 40 g, 170 mmol, 74%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), 특징적 피크: δ 4.46-4.41(m, 1H), 3.76-3.68(m, 1H), 3.57(ddd, J=13, 10, 5 Hz, 1H), 3.22(ddd, J=13, 10, 5 Hz, 1H), 1.76-1.65(m, 1H), 1.59-1.50(m, 1H), 1.49-1.31(m, 4H), 0.44-0.19(m, 2H).
단계 3. 6-메톡시-2,3-비스[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]피리딘(C3)의 합성.
1,4-다이옥산(450 mL) 및 물(150 mL)을 2,3-다이브로모-6-메톡시피리딘(12 g, 45 mmol), C2(31.8 g, 135 mmol), 다이(1-아다만틸)-n-부틸포스핀(카타시슘(cataCXium: 등록상표) A; 3.22 g, 8.98 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(3.03 g, 13.5 mmol) 및 세슘 카보네이트(87.9 g, 270 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 용기를 탈기시키고 질소로 충전하였다. 상기 탈기 사이클 을 2회 반복한 후, 반응 혼합물을 환류로 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 에틸 아세테이트(300 mL)와 나트륨 클로라이드 포화 수용액(200 mL)사이에 구획화 된 후, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(200 mL)에 의해 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 트라이에틸아민(3 mL)으로 처리하고, 다이클로로메탄 중에 용해시키고 실리카 겔에 의해 처리하고, 상기 혼합물을 농축건조시키고 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 6% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 10 g, 27 mmol, 60%. LCMS m/z 388.0[M+Na+]. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.63(dd, J=4.0, 2.8 Hz, 1H), 4.58(dd, J=4.0, 2.8 Hz, 1H), 4.19-4.11(m, 1H), 3.94-3.71(m, 4H), 3.89(s, 3H), 3.58-3.42(m, 3H), 3.05(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.89(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.86-1.74(m, 2H), 1.74-1.64(m, 2H), 1.62-1.44(m, 8H).
단계 4. 2,2'-(6-메톡시피리딘-2,3-다이일)다이에탄올(P1)의 합성.
C3(29.7 g, 81.3 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(16.2 g, 85.2 mmol)의 메탄올(400 mL) 중 혼합물을 15℃로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 다이클로로메탄(300 mL)과 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(200 mL) 사이에 구획화하고, 수성 층을 다이클로로메탄(5 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(50 mL)에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. 수율: 15.6 g, 79.1 mmol, 97%. LCMS m/z 198.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.06(t, J=5.3 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.98(t, J=5.3 Hz, 2H), 2.81(t, J=6.6 Hz, 2H).
제제 P2
1-(3-아미노-2-
메톡시
-5,6,8,9-
테트라하이드로
-7H-
피리도[2,3-d]아제핀
-7-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(P2)
단계 1.(6-메톡시피리딘-2,3-다이일)다이에탄-2,1-다이일 다이메탄설포네이트(C4)의 합성.
메탄설포닐 클로라이드(31.6 g, 276 mmol)를 P1(15.6 g, 79.1 mmol) 및 트라이에틸아민(40 g, 400 mmol)의 다이클로로메탄(400 mL) 중 0℃에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 20분 동안 교반한 후, 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(200 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(200 mL)에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 생성물을 갈색 검으로서 수득하고, 이를 방치하였더니 고형화되었다. 수율: 28 g, 79 mmol, 100%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.75(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.35(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.17(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.96(s, 3H), 2.95(s, 3H).
단계 2. 7-벤질-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C5)의 합성.
C4(12.5 g, 35.4 mmol) 및 벤질아민(40 mL, 370 mmol)의 1,2-다이클로로에탄(40 mL) 중 용액을 40로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(300 mL)에 의해 희석하고, 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(300 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(100 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 5.5 g, 20 mmol, 56%. LCMS m/z 269.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.2(m, 6H), 6.47(d, J=8 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.1-3.0(m, 2H), 2.8-2.7(m, 2H), 2.7-2.6(m, 4H).
단계 3. 2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C6)의 합성.
습식 탄소 상의 팔라듐(10%, 3 g)을 C5(6.0 g, 22 mmol)의 메탄올(150 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 탈기시키고 수소에 의해 퍼징(purging)하고, 상기 탈기 사이클을 수회 반복하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소(50 psi)하에 50℃로 72시간 동안 교반한 후, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과 패드를 메탄올(2 x 100 mL)에 의해 세척하고, 합친 여과물을 진공에서 농축하여, 생성물을 담황색 검으로서 수득하였다. 수율: 3.85 g, 21.6 mmol, 98%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.28(d, J=8 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.08-3.03(m, 2H), 3.02-2.96(m, 2H), 2.96-2.91(m, 2H), 2.83-2.77(m, 2H).
단계 4. 2,2,2-트라이플루오로-1-(2-메톡시-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-일)에탄온(C7)의 합성.
트라이플루오로아세트산 무수물(5.44 g, 25.9 mmol)을 C6(3.85 g, 21.6 mmol) 및 트라이에틸아민(6.56 g, 64.8 mmol)의 다이클로로메탄(60 mL) 중 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 20분 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(50 mL)에 의해 희석하고, 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(50 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(50 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 5.8 g, 21 mmol, 97%. 1H NMR 분석으로부터 상기 물질은 트라이플루오로아세트아미드 잔기에서의 2개의 회전 이성질체의 약 1:1 혼합물로서 존재하는 것으로 추측된다. 이는 상기 작용기를 갖는 다수의 후속 중합체에 있어서도 부합하였다. LCMS m/z 274.9[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ[7.35(d, J=8.3 Hz) 및 7.33(d, J=8.3 Hz), 총 1H],[6.56(d, J=8.2 Hz) 총 6.55(d, J=8.2 Hz), 총 1H],[3.92(s) 및 3.91(s), 총 3H], 3.85-3.68(m, 4H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.94-2.86(m, 2H).
단계 5. 2,2,2-트라이플루오로-1-(2-메톡시-3-니트로-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-일)에탄온(C8)의 합성.
질산(70%, 19 g, 211 mmol)을 C7(5.8 g, 21 mmol)의 황산(40 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 빙수(500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(50 mL)에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 4.2 g, 13 mmol, 62%. LCMS m/z 319.8[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ[8.13(s) 및 8.11(s), 총 1H],[4.11(s) 및 4.09(s), 총 3H], 3.89-3.73(m, 4H), 3.27-3.18(m, 2H), 3.04-2.96(m, 2H).
단계 6. 1-(3-아미노-2-메톡시-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(P2)의 합성.
습식 탄소 상의 팔라듐(10%, 1.00 g)을 C8(6.40 g, 20.0 mmol)의 메탄올(200 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 진공하에 탈기시킨 후 수소에 의해 퍼징하고, 상기 탈기 사이클을 수회 반복하였다. 반응 혼합물을 수소(30 psi)하에 30℃로 3시간 동안 교반한 후, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴(100 mL) 중에 용해시켰다. 감압하에 용매를 제거하여, 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.61 g, 19.4 mmol, 97%. LCMS m/z 289.8[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.08(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.85-3.65(m, 4H), 3.19-3.05(m, 2H), 2.92-2.80(m, 2H).
제제 P3 및 P4
2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-아민(P3) 및 2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-아민, 하이드로클로라이드 염(P4)
단계 1. 2-메톡시-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C9)의 합성.
C8(12.0 g, 37.6 mmol) 및 칼륨 카보네이트(7.79 g, 56.4 mmol)의 메탄올(100 mL) 중 혼합물을 50℃로 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(200 mL) 사이에 구획화하였다. 수성 층을 진공에서 농축하여 메탄올을 제거한 후, 에틸 아세테이트(2 x 240 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(60 mL)에 의해 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여, 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.03 g, 36.0 mmol, 96%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 4.08(s, 3H), 3.16-3.10(m, 2H), 3.04-2.96(m, 4H), 2.91-2.86(m, 2H).
단계 2. 2-메톡시-7-메틸-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C10)의 합성.
본 실험을 2개의 배취에서 수행하였다. C9(4.0 g, 18 mmol)에 포름산(8.25 g, 179 mmol) 및 포름알데히드(물 중 37% 용액, 11.6 g, 143 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2.5시간 동안 교반한 후, 합치고 나트륨 하이드록사이드 수용액의 첨가를 통해 10 미만의 pH로 염기성화시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 90 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.88 g, 29.0 mmol, 81%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 4.09(s, 3H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.94-2.87(m, 2H), 2.66-2.55(m, 4H), 2.40(s, 3H).
단계 3. 2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-아민(P3)의 합성.
C10(6.80 g, 28.7 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(10%, 800 mg)의 메탄올(250 mL) 중 현탁액을 수소(30 psi)하에 3시간 동안 22℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과물을 진공에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 중에서 잔류물을 감압하에 농축하여 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 5.7 g, 27 mmol, 94%. LCMS m/z 208.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.67(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.7-3.5(br s, 2H), 3.02-2.95(m, 2H), 2.78-2.71(m, 2H), 2.61-2.49(m, 4H), 2.37(s, 3H).
단계 4. 2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-아민, 하이드로클로라이드 염(P4)의 합성.
P3(정량 NMR에 의해, 본 배취는 85.7%의 순도를 가짐; 6.19 g, 25.6 mmol) 및 메톡시벤젠(40 mL)의 혼합물을 실온으로 10분 동안 교반한 후, 냉 수돗물의 욕에서 냉각하고 수소 클로라이드(에탄올 중 1.25 M 용액; 25 mL, 31.2 mmol)에 의해 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 교반하고, 침전물을 여과를 통해 수집하고, 여과물 덩어리를 메톡시벤젠(2 x 5 mL)에 의해 세척하여, 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.96 g, 20.3 mmol, 79%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11(br s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.85(br s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.59-3.43(m, 2H), 3.40-3.26(m, 1H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함), 3.23-3.09(m, 1H), 3.06-2.89(m, 2H), 2.89-2.68(m, 2H), 2.76(s, 3H).
C9의 대체합성
2-메톡시-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C9)
단계 1. 3급-부틸 4-에틴일-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(C11)의 합성.
n-부틸리튬의 헥산 중 용액(2.5 M, 50.5 mL, 126 mmol)을 30분에 에틴일(트라이메틸)실란(12.4 g, 126 mmol)의 테트라하이드로퓨란(250 mL) 중 -75℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -75℃로 30분 동안 교반한 후, 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(21.0 g, 105 mmol)의 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 용액을 40분에 걸쳐 적가하고, 교반을 상기 온도로 추가의 30분 동안 계속한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 메탄올(120 mL)에 이어서 칼륨 카보네이트(16.0 g, 116 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에터(200 mL) 중에 현탁하고, 물(50 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(50 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헵탄으로부터 재결정화하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22 g, 97 mmol, 92%. GCMS m/z 225.2[M+]. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.70(m, 2H), 3.28(ddd, J=13.4, 9.5, 3.1 Hz, 2H), 2.55(s, 1H), 2.10(s, 1H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.78-1.66(m, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 2. 3급-부틸 4-하이드록시-4-{1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일}피페리딘-1-카복실레이트(C12)의 합성.
4-메틸벤젠설포닐 아자이드(3.24 g, 16.4 mmol, 톨루엔 중 15% 용액) 및 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(94.5 mg, 0.496 mmol)를 C11(3.7 g, 16 mmol)의 톨루엔(30 mL) 중 0℃ 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 빙욕에서 30분 동안 냉각하고 여과하고, 수집된 고체를 냉 톨루엔(5 mL)에 의해 세척하여 생성물을 담백색 분말로서 수득하였다. 수율: 6.4 g, 15 mmol, 94%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.99(m, 2H), 8.02(s, 1H), 7.43-7.39(m, 2H), 4.00-3.79(m, 2H), 3.38-3.22(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.39-2.35(m, 1H), 2.07-1.97(m, 2H), 1.90-1.82(m, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 3. 3급-부틸(4E)-4-({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노} 메틸리덴)-5-옥소아제판-1-카복실레이트(C13)의 합성.
C12(6.1 g, 14 mmol)의 톨루엔(50 mL) 중 용액을 탈기하고 질소에 의해 퍼징하였다. 로듐(II) 옥타노에이트 이합체(112 mg, 0.144 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 25 내지 33% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 담백색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.9 g, 12 mmol, 86%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.49(br d, J=10 Hz, 1H), 7.75(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33(br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.92(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.57-3.47(m, 4H), 2.69-2.61(m, 2H), 2.47-2.39(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.46(s, 9H).
단계 4. 3급-부틸 3-니트로-2-옥소-1,2,5,6,8,9-헥사하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-카복실레이트(C14)의 합성.
2-니트로아세트아미드, 트라이에틸아민 염(838 mg, 4.08 mmol)의 물(0.9 mL) 및 2-프로판올(9 mL)의 혼합물 중 용액에 C13(1.24 g, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 15시간 교반한 후, 다이에틸 에터(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 을 30분 동안 교반하고 여과하고, 수집된 고체(869 mg)를 에틸 아세테이트(10 mL) 중에 현탁한 후, 환류로 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물이 용액이 될때까지 메탄올(2 mL)을 첨가하고 밤새 냉각하였다. 생성된고체를 여과를 통해 수집하여, 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 779 mg, 2.52 mmol, 80%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 13.71-13.54(br s, 1H), 8.33(s, 1H), 3.73-3.65(m, 2H), 3.64-3.56(m, 2H), 3.14-3.05(m, 2H), 2.87-2.79(m, 2H), 1.50(s, 9H).
단계 5. 3급-부틸 2-메톡시-3-니트로-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-카복실레이트(C15)의 합성.
C14(73.7 mg, 0.238 mmol), 요오도메탄(69 mg, 0.49 mmol) 및 은 카보네이트(133 mg, 0.482 mmol)의 다이클로로메탄 중 혼합물을 실온으로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여, 생성물을 수득하였다. 수율: 69 mg, 0.21 mmol, 88%. LCMS m/z 268.3[(M - 2-메틸프로프1-엔)+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(s, 1H), 4.09(s, 3H), 3.68-3.55(m, 4H), 3.17-3.09(m, 2H), 2.93-2.85(m, 2H), 1.50(s, 9H).
단계 6. 2-메톡시-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C9)의 합성.
트라이플루오로아세트산(3 mL)를 C15(620 mg, 1.92 mmol)의 다이클로로메탄(3 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 3시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(40 mL) 사이에 구획화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 417 mg, 1.87 mmol, 97%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 4.12(s, 3H), 3.49-3.40(m, 6H), 3.26-3.20(m, 2H).
제제 P5
7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-아민(P5)
단계 1. 7-에틸-2-메톡시-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C16)의 합성.
요오도에탄(8.87 g, 56.9 mmol)을 C9(6.35 g, 28.4 mmol) 및 칼륨 카보네이트(11.8 g, 85.4 mmol)의 아세토니트릴(100 mL) 중 5℃ 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 5시간 동안 교반한 후, 이어서 물(350 mL)로 처리하고 다이클로로메탄(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 6% 메탄올)에 의해 정제하여, 생성물을 주황색 검으로서 수득하였다. 수율: 5.68 g, 22.6 mmol, 80%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 4.09(s, 3H), 3.19-3.11(m, 2H), 2.96-2.88(m, 2H), 2.74-2.65(m, 4H), 2.61(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.12(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. 7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-아민(P5)의 합성.
C16(5.28 g, 21.0 mmol) 및 습식 탄소 상의 팔라듐(10%, 1.35 g)의 메탄올(200 mL) 중 현탁액을 27℃로 수소(30 psi)하에 4시간 동안 교반한 후, 교반 없이 16시간 동안 수소하에 27℃로 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하고 잔류물을 C16에서 수행된 유사 반응의 생성물(1.39 g, 5.53 mmol)과 합치고, 다이클로로메탄(150 mL) 중에 용해시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 생성물(5.92 g, 1H NMR 분석에 의하면 일부의 다이클로로메탄을 함유함)을 주황색 오일로서 수득하였다. 다이클로로메탄에 대하여 보정된 수율: 5.74 g, 25.9 mmol, 98%. LCMS m/z 221.9[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.67(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.59(br s, 2H), 3.03-2.95(m, 2H), 2.78-2.71(m, 2H), 2.67-2.58(m, 4H), 2.58(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.10(t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예
1
6-
사이클로헥실
-N-(2-
메톡시
-7-
메틸
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일)피리딘-3-설폰아미드(1)
단계 1. 1-(5-브로모피리딘-2-일)사이클로헥산올(C17).
2,5-다이브로모피리딘(10.0 g, 42.2 mmol)의 톨루엔(150 mL) 중 -78℃ 슬러리에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 18.6 mL, 46.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 사이클로헥산온(6.21 g, 63.3 mmol)의 톨루엔(10 mL) 중 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃로 교반한 후, 암모늄 클로라이드 포화 수용액(20 mL)을 첨가하여 급냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 의해 추출하고, 유기 층을 물(50 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(50 mL)에 의해 순차적으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 8.0 g, 31 mmol, 73%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58(dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.23(br s, 1H), 1.92-1.27(m, 10H, 추정됨; 합산하여 약 1.5배의 10H).
단계 2. 5-브로모-2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)피리딘(C18)의 합성.
C17(2.0 g, 7.8 mmol)에 농축된 황산(2 mL)을 15℃에서 적가하였다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 20℃로 1시간 동안 교반한 후, 빙수(50 mL)에 붓고 20% 나트륨 하이드록사이드 수용액의 첨가를 통해 8 미만의 pH까지 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.7 g, 7.1 mmol, 91%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58(br d, J=2.3 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.27(br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.73-6.68(m, 1H), 2.51-2.44(m, 2H), 2.29-2.22(m, 2H), 1.83-1.75(m, 2H), 1.72-1.64(m, 2H).
단계 3. 2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-5-[(4-메톡시벤질)설파닐]피리딘(C19)의 합성.
C18(1.7 g, 7.1 mmol),(4-메톡시페닐)메탄티올(1.43 g, 9.27 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(2.77 g, 21.4 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(131 mg, 0.143 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스; 207 mg, 0.358 mmol)의 1,4-다이옥산(20 mL) 중 혼합물을 질소에 의해 2분 동안 22℃로 퍼징한 후, 110℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C18을 사용한 유사 반응 혼합물(400 mg, 1.7 mmol)과 합치고 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.3 g, 7.4 mmol, 84%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16(br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81(br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.73-6.68(m, 1H), 4.03(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.51-2.43(m, 2H), 2.30-2.23(m, 2H), 1.83-1.75(m, 2H), 1.72-1.63(m, 2H).
단계 4. 2-사이클로헥실-5-[(4-메톡시벤질)설파닐]피리딘(C20)의 합성.
탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드(10%, 1 g)를 C19(1.8 g, 5.78 mmol)의 메탄올(100 mL) 중 용액에 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 탈기한 후 수소에 의해 퍼징하고, 상기 탈기-퍼징 사이클을 총 3회 수행하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소(50 psi)하에 40℃로 18시간 동안 교반한 후, 이를 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의하면, 상기 물질은 일부 분순물을 함유하였다. 수율: 1.1 g, <3.5 mmol, <61%. LCMS m/z 313.9[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적 생성물 피크: δ 8.45(br d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.15(br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81(br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.70-2.61(m, 1H).
단계 5. 6-사이클로헥실피리딘-3-설포닐 클로라이드(C21)의 합성.
N-클로로숙신이미드(1.87 g, 14.0 mmol)를 C20(1.1 g, 3.5 mmol)의 아세트산(20 mL) 및 물(5 mL) 중 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃로 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 희석하고 물(50 mL), 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(50 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(50 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 500 mg, 1.9 mmol, 54%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.14(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20(dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.86(tt, J=11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.02-1.86(m, 4H), 1.84-1.75(m, 1H), 1.64-1.51(m, 2H), 1.51-1.37(m, 2H), 1.37-1.24(m, 1H).
단계 6. 6-사이클로헥실-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드(1)의 합성.
P3(30 mg, 0.14 mmol) 및 C21(45.1 mg, 0.174 mmol)의 피리딘(2 mL) 중 용액을 20℃로 1시간 동안 교반한 후, 20℃로 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축건조하고, 잔류물을 다이클로로메탄(20 mL) 중에 용해시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(10 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(10 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 19.8 mg, 46.0 μmol, 33%. LCMS m/z 431.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.68-8.63(m, 1H), 7.96(br d, J=8 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.53(s, 3H), 3.04-2.94(m, 2H), 2.91-2.82(m, 2H), 2.82-2.71(m, 1H), 2.68-2.55(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.94-1.81(m, 4H), 1.81-1.72(m, 1H), 1.62-1.23(m, 5H).
실시예
2
6-(
사이클로펜틸옥시
)-N-(7-에틸-2-
메톡시
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일)피리딘-3-설폰아미드(2)
단계 1. 2-(사이클로펜틸옥시)-5-[(4-메톡시벤질)설파닐]피리딘(C22)의 합성.
5-브로모-2-(사이클로펜틸옥시)피리딘(2.90 g, 12.0 mmol),(4-메톡시페닐)메탄티올(2.5 mL, 18 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(3.10 g, 24.0 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(275 mg, 0.300 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(348 mg, 0.601 mmol)의 1,4-다이옥산(20 mL) 중 혼합물을 질소에 의해 1분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 105℃로 16시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 8% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.41 g, 10.8 mmol, 90%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.08(br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80(br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.56(dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 5.38-5.31(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.01-1.89(m, 2H), 1.84-1.73(m, 4H), 1.68-1.57(m, 2H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함).
단계 2. 6-(사이클로펜틸옥시)피리딘-3-설포닐 클로라이드(C23)의 합성.
N-클로로숙신이미드(5.76 g, 43.1 mmol)를 C22(3.40 g, 10.8 mmol)의 아세트산(30 mL) 및 물(8 mL) 중 0℃ 현탁액에 첨가하였다. 첨가 완결 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 26℃로 교반하였다. 이어서, 이를 물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하고 C22를 사용한 유사 반응으로부터 유도된 조 생성물(1.51 g, 4.79 mmol)과 합쳤다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)를 2회 수행하여, 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.4 g, 13 mmol, 83%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.81(dd, J=2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.83(dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H), 5.58-5.52(m, 1H), 2.07-1.95(m, 2H), 1.89-1.75(m, 4H), 1.73-1.61(m, 2H).
단계 3. 6-(사이클로펜틸옥시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드(2)의 합성.
P5(25.4 mg, 0.115 mmol)의 피리딘(2 mL) 중 용액에 C23(30.0 mg, 0.115 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 28℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)와 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(30 mL) 사이에 구획화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)에 의해 추출하고 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 제제용(preparative) 박층 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 10:1 다이클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 36.4 mg, 81.5 μmol, 71%. LCMS m/z 447.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.37(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.45-5.39(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.34-3.28(m, 4H, 추정됨; 용매 피크에 의해 불명확함), 3.23-3.15(m, 4H), 3.12-3.06(m, 2H), 2.02-1.91(m, 2H), 1.83-1.71(m, 4H), 1.70-1.61(m, 2H), 1.35(t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예
3
4-[트랜스-3-(2-
플루오로에톡시
)
사이클로부틸
]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드(3)
단계 1. 1-브로모-4-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]벤젠(C24)의 합성.
트랜스-3-(4-브로모페닐)사이클로부탄올(300 mg, 1.32 mmol)의 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 0℃ 용액에 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%, 79.3 mg, 1.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃로 30분 동안 교반하였다. 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(346 mg, 1.59 mmol)를 첨가하고, 교반을 15℃에서 1시간 동안 계속한 후, 반응 혼합물을 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 의해 추출하고, 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(3 x 30 mL)에 의해 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 260 mg, 0.952 mmol, 72%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43(br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12(br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.59(ddd, J=47.4, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 4.26-4.18(m, 1H), 3.64(ddd, J=29.5, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 3.6-3.54(m, 1H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.43-2.34(m, 2H).
단계 2. 1-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]-4-[(4-메톡시벤질) 설파닐]벤젠(C25)의 합성.
C24(260 mg, 0.952 mmol)의 1,4-다이옥산(10 mL) 중 용액에 (4-메톡시페닐)메탄티올(161 mg, 1.04 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(369 mg, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소에 의해 2분 동안 탈기한 후, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(21.8 mg, 23.8 μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(27.5 mg, 47.5 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 18시간 동안 교반한 후, 이를 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 265 mg, 0.765 mmol, 80%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.27(br d, J=7.9 Hz, 2H, 추정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 불명확함), 7.21(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14(br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83(br d, J=8.4 Hz, 2H), 4.59(ddd, J=47.6, 4.5, 3.8 Hz, 2H), 4.26-4.19(m, 1H), 4.06(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.64(ddd, J=29.5, 4.3, 3.9 Hz, 2H), 3.6-3.54(m, 1H), 2.55-2.45(m, 2H), 2.44-2.34(m, 2H).
단계 3. 4-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]벤젠설포닐 클로라이드(C26)의 합성.
N-클로로숙신이미드(231 mg, 1.73 mmol)를 C25(150 mg, 0.433 mmol)의 아세트산(5 mL) 및 물(1 mL) 중 10℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(30 mL)에 의해 희석하고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(50 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(2 x 30 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 127 mg, 정량적으로 추정됨.
단계 4. 4-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드(3)의 합성.
P3(40.0 mg, 0.193 mmol)의 피리딘(3 mL) 중 용액에 C26(63.5 mg, 0.217 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8 내지 10℃로 18시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 다이클로로메탄(30 mL) 중에 용해시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(20 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(20 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 감압하에 농축하였다. 제제용 박층 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 10:1 다이클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정재하여, 고체를 수득하고, 이를 아세토니트릴(3 mL) 중에 용해시키고 물(약 40 mL)로 처리하고 동결건조시켜, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 29.7 mg, 64.1 μmol, 33%. LCMS m/z 464.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.69(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.29(br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.58(ddd, J=47.7, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 4.24-4.17(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.70-3.62(m, 1H), 3.63(ddd, J=29.7, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 3.09-3.00(m, 2H), 2.93-2.84(m, 2H), 2.70-2.57(m, 4H), 2.58-2.49(m, 2H), 2.45-2.34(m, 2H), 2.44(s, 3H).
실시예
4
N-(2-
메톡시
-7-
메틸
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드(4)
단계 1. 4-[4-(벤질설파닐)페닐]테트라하이드로-2H-피란(C27)의 합성.
4-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-피란과 페닐메탄티올의 반응을 실시예 1의 C19의 C18로부터의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.9 g, 24 mmol, 86%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.22(m, 7H), 7.13(br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.14-4.05(m, 2H), 4.11(s, 2H), 3.57-3.48(m, 2H), 2.77-2.67(m, 1H), 1.85-1.70(m, 4H).
단계 2. 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설포닐 클로라이드(C28)의 합성.
N-클로로숙신이미드(14.8 g, 111 mmol)를 C27(10.0 g, 35.2 mmol)의 아세트산(60 mL) 및 물(20 mL) 중 0℃ 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(200 mL)에 의해 희석하고 물(100 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(2 x 100 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부분 정제된 생성물을 고체로서 수득하고, 상기 물질을 3급-부틸 메틸 에터(30 mL) 및 석유 에터(20 mL)에 의해 세척하였다. 여과를 통해 단리하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6.70 g, 25.7 mmol, 73%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00(br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48(br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.16-4.08(m, 2H), 3.60-3.51(m, 2H), 2.96-2.86(m, 1H), 1.92-1.76(m, 4H).
단계 3. N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드(4)의 합성.
P3(1.50 g, 7.24 mmol)의 피리딘(20 mL) 중 용액을 빙욕에서 냉각하고 C28(1.98 g, 7.59 mmol)에 의해 5 분할로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 26℃로 16시간 동안 교반한 후, 이를 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄(200 mL) 중에 용해시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(200 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(150 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 물질을 다이클로로메탄(10 mL) 중에 용해시키고 10분에 걸쳐 석유 에터(40 mL)에 서서히 첨가하고 24 내지 26℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각하고 10분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.75 g, 6.37 mmol, 88%. LCMS m/z 432.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61(br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41(br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 3.98-3.90(m, 2H), 3.47(s, 3H), 3.47-3.38(m, 2H), 2.90-2.80(m, 3H), 2.76-2.69(m, 2H), 2.47-2.39(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.72-1.61(m, 4H).
실시예
5
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(5)
4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(404 mg, 2.12 mmol)를 P3(418 mg, 2.02 mmol)의 피리딘(10 mL) 중 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헵탄에 의해 공비혼합한 후, 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(25 mL)과 다이클로로메탄(50 mL) 사이에 구획화하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(50 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 및 메탄올의 4:1 혼합물 중 0.15% 암모늄 하이드록사이드)에 의해 정제하여, 생성물을 완연한 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 500 mg, 1.38 mmol, 68%. LCMS m/z 362.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.63(br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 7.24-7.19(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.00-2.95(m, 2H), 2.84-2.79(m, 2H), 2.58-2.50(m, 4H), 2.37(s, 6H).
실시예
6
N-(2-
메톡시
-7-
메틸
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤젠설폰아미드(6)
단계 1. 1-(4-브로모페닐)-5-클로로펜탄-1-올(C29)의 합성.
나트륨 보로하이드라이드(412 mg, 10.9 mmol)를 1-(4-브로모페닐)-5-클로로펜탄-1-온(2.00 g, 7.26 mmol)의 테트라하이드로퓨란(50 mL) 및 물(5 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 교반하였다. 메탄올(10 mL) 첨가 후, 혼합물을 감압하에 농축건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)중에 용해 시키고 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여, 생성물을 무색 검으로서 수득하였다. 수율: 1.95 g, 7.02 mmol, 97%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.70-4.63(m, 1H), 3.53(t, J=6.6 Hz, 2H), 1.88(d, J=3.4 Hz, 1H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.64-1.51(m, 1H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함), 1.50-1.38(m, 1H).
단계 2. 2-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-피란(C30)의 합성.
칼륨 3급-부톡사이드(1.18 g, 10.5 mmol)를 C29(1.95 g, 7.02 mmol)의 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도(약 15℃)까지 가온하고 밤새 교반한 후, 이를 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL) 사이에 구획화하였다. 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(30 mL)에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 황색 액체로서 수득하고 밤새 방치하여 고형화시켰다. 수율: 1.62 g, 6.72 mmol, 96%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29(dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.11(m, 1H), 3.65-3.57(m, 1H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.85-1.77(m, 1H), 1.74-1.48(m, 4H).
단계 3. 2-{4-[(4-메톡시벤질)설파닐]페닐}테트라하이드로-2H-피란(C31)의 합성.
C30(1.62 g, 6.72 mmol)과 (4-메톡시페닐)메탄티올의 반응을 실시예 3의 C25의 C24로부터의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 본 경우에서는, 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 30% 다이클로로메탄 사용)을 수행하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.0 g, 6.4 mmol, 95%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26(br AB 4중, JAB=8.5 Hz, ΔνAB=12 Hz, 4H), 7.20(br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.81(br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.32-4.26(m, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 4.06(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65-3.57(m, 1H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.84-1.77(m, 1H), 1.73-1.62(m, 2H), 1.62-1.53(m, 2H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함).
단계 4. 4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤젠설포닐 클로라이드(C32)의 합성.
C31에서 C32로의 전환을 실시예 1의 C21의 C20으로부터의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하고, 이는 1H NMR 분석에 의하면, 일부 불순물을 함유하였다. 수율: 1.55 g, <5.94 mmol, <93%.1H NMR(400 MHz, CDCl3), 생성물 피크 단독: δ 8.01(br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60(br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.44(br dd, J=11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.21-4.15(m, 1H), 3.68-3.59(m, 1H), 2.02-1.96(m, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.76-1.60(m, 3H), 1.57-1.45(m, 1H).
단계 5. N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤젠설폰아미드(6)의 합성.
C32과 P3의 반응을 실시예 1의 1의 C21 및 P3로부터의 합성애 대하여 기재된 방법에 따라 수행하였다. 본 경우에서는, 제제용 박층 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 10:1 다이클로로메탄 / 메탄올)을 사용하여 크로마토그래피 정제를 수행하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 54.1 mg, 0.125 mmol, 66%. LCMS m/z 431.9[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.69(br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 7.44(br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.40(br dd, J=11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.12-4.06(m, 1H), 3.66-3.58(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.31-3.20(m, 4H), 3.20-3.12(m, 2H), 3.09-3.01(m, 2H), 2.86(s, 3H), 1.97-1.89(m, 1H), 1.88-1.80(m, 1H), 1.79-1.55(m, 3H), 1.50-1.39(m, 1H).
실시예
7
N-(2-
메톡시
-7-
메틸
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드(7)
단계 1. (1R)-1-(4-브로모페닐)-5-클로로펜탄-1-올(C33)의 합성.
본 실험을 3개의 평행 배취에서 수행하였다. (3aS)-1-메틸-3,3-다이페닐테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤[(S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘; 톨루엔 중 1 M 용액, 16 mL, 16 mmol]을 보란(테트라하이드로퓨란 중 1 M 용액; 188 mL, 188 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(500 mL)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 45분 동안 교반한 후, -5℃까지 냉각하고, 1-(4-브로모페닐)-5-클로로펜탄-1-온(43.0 g, 156 mmol)의 테트라하이드로퓨란(600 mL) 중 용액을 4시간에 걸쳐 적가하면서 반응 온도를 -4℃ 이하로 유지하였다. 첨가 완결 후, 반응 혼합물을 -5 내지 0℃로 10분 동안 교반하면서 반응물을 메탄올(300 mL)을 0 내지 5℃에서 첨가하여 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 -5 내지 5℃로 30분 동안 교반한 후, 수성 염소산(1 M, 450 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 25℃로 18시간 동안 교반한 후, 물(700 mL)에 의해 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 1 L)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 3개의 배취를 합치고 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 5 내지 17% 에틸 아세테이트)에 의해, 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 나타난 절대 입체화학을 7(하기 참고)에서 수행된 X-선 결정 구조 분석을 통해 확인하였다. 수율: 130 g, 468 mmol, 100%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(br d, J=8.4 Hz, 2H), 4.66(dd, J=7.3, 5.7 Hz, 1H), 3.53(t, J=6.6 Hz, 2H), 1.86-1.36(m, 6H).
단계 2. (2R)-2-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-피란(C34)의 합성.
본 실험을 2개의 평행 배취에서 수행하였다. 칼륨 3급-부톡사이드(테트라하이드로퓨란 중 1 M 용액; 330 mL, 330 mmol)를 C33(65.0 g, 234 mmol)의 테트라하이드로퓨란(700 mL)중 0℃ 용액에 서서히 첨가한 후, 첨가 완결 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 25℃로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 수성 염소산(1 M, 700 mL)의 첨가를 통해 급냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 1 L)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 배취를 합치고 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 5 내지 9% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 109 g, 452 mmol, 97%. LCMS m/z 241.1, 243.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23(br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29(br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.11(m, 1H), 3.65-3.57(m, 1H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.85-1.78(m, 1H), 1.73-1.48(m, 4H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함).
단계 3. (2R)-2-[4-(벤질설파닐)페닐]테트라하이드로-2H-피란(C35)의 합성.
본 실험을 2개의 평행 배취에서 수행하였다. C34(53.0 g, 220 mmol)의 1,4-다이옥산(700 mL) 중 교반된 용액에 페닐메탄티올(35.5 g, 286 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(85.2 g, 660 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(5.09 g, 8.80 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(4.03 g, 4.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 함유하는 용기를 탈기시키고 질소에 의해 충전하고, 상기 사이클을 2회 반복한 후, 반응 혼합물을 115℃로 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 2개의 조 혼합물을 합치고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 2 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 다이클로로메탄 및 석유 에터(1:12, 3.9 L)의 혼합물로부터 2회 재결정화시켜, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 100 g, 352 mmol, 80%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21(m, 9H), 4.29(br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.11(m, 1H), 4.10(s, 2H), 3.65-3.57(m, 1H), 1.99-1.90(m, 1H), 1.85-1.77(m, 1H), 1.73-1.51(m, 4H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함).
단계 4. 4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설포닐 클로라이드(C36)의 합성.
본 실험을 2개의 평행 배취에서 수행하였다. N-클로로숙신이미드(84.5 g, 633 mmol)를 C35(45.0 g, 158 mmol)의 아세트산(500 mL) 및 물(140 mL) 중 0℃ 교반된 현탁액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 22℃로 1시간 동안 교반하고 3급-부틸 메틸 에터(1.5 L)에 붓고, 생성된 혼합물을 물(3 x 1.5 L)에 의해 세척하고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액의 첨가에 의해 7의 pH로 조정하였다. 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 2개의 배취를 합치고 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 3 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 3급-부틸 메틸 에터 및 석유 에터(1:10, 1.1 L)로부터 -65℃에서 질소하에 재결정화하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 63.0 g, 242 mmol, 77%. LCMS, 다이클로로메탄 중 용해, 및 피리딘 및 벤질아민에 의한 처리 후, m/z 332.1[M+H]+ for N-벤질-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60(br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.44(br dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 4.22-4.14(m, 1H), 3.68-3.59(m, 1H), 2.04-1.93(m, 1H), 1.90(br d, J=13 Hz, 1H), 1.78-1.6(m, 3H), 1.57-1.45(m, 1H).
단계 5. N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드(7)의 합성.
C36(2.38 g, 9.13 mmol) 및 P3(1.80 g, 8.68 mmol)의 피리딘(20 mL) 중 용액을 28℃로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(40 mL)와 에틸 아세테이트(40 mL) 사이에 구획화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)에 의해 추출하고 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하고, 이는 양(+)의 회전을 나타냈다. 수율: 2.66 g, 6.16 mmol, 71%. LCMS m/z 432.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.72(br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.41(br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.34(br dd, J=11, 2 Hz, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.63-3.55(m, 1H), 3.00-2.94(m, 2H), 2.84-2.78(m, 2H), 2.58-2.49(m, 4H), 2.37(s, 3H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.85-1.78(m, 1H), 1.74-1.56(m, 3H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함), 1.53-1.41(m, 1H).
7의 샘플을 에틸 아세테이트 및 메탄올로부터 결정화하고, 단일-결정 X-선 구조 분석(하기 참고)은 7에 나타낸 절대 입체화학과 일치하였다.
7 상에서의 단일-결정 X-선 구조 측정
데이터 수집을 브루커 아펙스 회절분석계(Bruker APEX diffractometer)에서 실온으로 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 구성되었다.
구조를 스페이서 기 P21에서 쉘엑스(SHELX) 소프트웨어 슈트를 사용하는 직접적 방법에 의해 해결하였다. 이어서, 구조를 전체-행렬 최소 제곱법(full-matrix least square)에 의해 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 발견하고 이방성 변위 매개변수를 사용하여 정밀화하였다.
질소에 위치하는 수소 원자를 푸리에 차이 지도(Fourier difference map)으로부터 찾아내고 자유롭게 정밀화하였다. 남은 수소원자를 계산된 위치에 놓고 이의 보유 원자 상에 라이딩(riding)하게 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 매개변수를 포함하였다.
가능성 있는 방법(문헌[Hooft, 2008] 참고)을 사용한 절대 구조의 분석을 플라톤(PLATON(스펙(Spek), 2010))을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 정렬되었음을 나타냈다. 상기 방법은 구조가 정확할 확률이 100.0임을 계산하였다. 후프트(Hooft) 매개변수는 0.06의 오차를 갖는 0.12로서 보고되어 있다. 플랙(Flack) 매개변수 정밀화는 0.08(0.06)의 유사값을 나타낸다.
최종 R-지수는 5.5%였다. 최종 푸리에 차이는 부재하거나 잘못 놓여진 전자 밀도가 없음을 나타냈다.
적절한 결정(crystal), 데이터 수집 및 정밀화에 대한 정보는 하기 표 1에 요약되어 있다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합 각 및 변위 매개변수는 하기 표 2 내지 5에 나열되어 있다.
소프트웨어 및 참조 문헌
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
[표 1]
7에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화
[표 2]
7에 대한 원자 좌표(x 104) 및 등가 등방성 변위 매개변수(Å2 x 103)
(U(eq)는 직각화된 Uij 텐서(tensor)의 자취의 3분의 1로서 정의됨)
[표 3]
7에 대한 결합길이[Å] 및 각[°]
대칭 전환은 등가 원자를 생성하는데에 사용된다.
[표 4]
7에 대한 이방성 변위 매개변수(Å2 x 103)
(이방성 변위 인자의 지수는 하기 형태를 가짐: -2π2[h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12]).
[표 5]
7에 대한 수소 좌표(x 104) 및 등방성 변위 매개변수(Å2 x 103)
실시예
7의 대체 합성
N-(2-
메톡시
-7-
메틸
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드(7)
화합물 C36(3.98 g, 15.3 mmol)를 P4(93%, 4.01 g, 15.2 mmol) 및 피리딘(1.4 mL, 17 mmol)의 다이클로로메탄(40 mL) 중 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온으로 교반하였다. 유기 층을 물(20 mL), 수성 염소산(1 M, 20 mL, 20 mmol), 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(20 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(20 mL)에 의해 순차적으로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 80 내지 85℃의 온욕을 사용하여 회전식 증발기 상에서 플라스크를 회전시켜 에틸 아세테이트(130 mL)에 용해시켰다. 상기 욕을 40℃까지 냉각하고, 용액을 약 65 mL의 총 체적까지 농축하는 동안 상기 용액이 흐려졌다. 상기 고체를 밤새 과립화시킨 후, 상기 플라스크를 빙욕에서 30분 동안 냉각하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 모액을 사용하여 여과물 덩어리를 세척한 후, 이를 냉각된 헵탄(20 mL)에 의해 세척하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.18 g, 12.0 mmol, 79%. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.7-9.45(v br s, 1H), 7.63(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46(br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 4.38(br d, J=11 Hz, 1H), 4.06-3.99(m, 1H), 3.57-3.47(m, 1H), 3.47(s, 3H), 2.90-2.85(m, 2H), 2.76-2.70(m, 2H), 2.49-2.42(m, 4H), 2.27(s, 3H), 1.89-1.77(m, 2H), 1.70-1.58(m, 1H), 1.58-1.50(m, 2H), 1.40-1.27(m, 1H).
실시예
8
N-(2-
메톡시
-7-
메틸
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일)-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드(8)
단계 1. (1S)-1-(4-브로모페닐)-5-클로로펜탄-1-올(C37)의 합성.
(3aR)-1-메틸-3,3-다이페닐테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤[(R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘; 톨루엔 중 1 M 용액, 3.63 mL, 3.63 mmol], 보란(테트라하이드로퓨란 중 1 M 용액; 38.1 mL, 38.1 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(100 mL)의 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 1-(4-브로모페닐)-5-클로로펜탄-1-온(10.0 g, 36.3 mmol)의 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중 용액을 적가하는 동안 내부 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 30분 후, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 26℃로 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 메탄올(50 mL)에 의해 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 30분 동안 교반하면서 수성 염소산(1 M, 80 mL)을 첨가하고 26℃로 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 18시간 동안 방치 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)와 암모늄 클로라이드 포화 수용액(100 mL) 사이에 구획화 하였다. 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(100 mL)에 의해 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄(200 mL) 중에 용해시키고 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여, 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 10 g, 36 mmol, 99%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 특징적 피크: δ 7.49(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.67(dd, J=7.0, 5.9 Hz, 1H), 3.53(t, J=6.6 Hz, 2H).
단계 2. (2S)-2-(4-브로모페닐)테트라하이드로-2H-피란(C38)의 합성.
칼륨 3급-부톡사이드(테트라하이드로퓨란 중 1 M 용액; 54 mL, 54 mmol)을 C37(10 g, 36 mmol)의 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 0℃ 용액에 서서히 첨하하고, 첨가 완결 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 25℃로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 염소산(1 M, 80 mL)에 의해 처리하는 동안 내부 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(80 mL)에 의해 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 7.5 g, 31 mmol, 86%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29(br d, J=11 Hz, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 3.65-3.57(m, 1H), 1.99-1.91(m, 1H), 1.82(br d, J=13 Hz, 1H), 1.73-1.48(m, 4H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함).
단계 3. (2S)-2-[4-(벤질설파닐)페닐]테트라하이드로-2H-피란(C39)의 합성.
C38(7.5 g, 31 mmol), 페닐메탄티올(5.02 g, 40.4 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(12.1 g, 93.6 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(570 mg, 0.622 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(720 mg, 0.1.24 mmol)의 1,4-다이옥산(100 mL) 중 혼합물을 탈기시키고 질소에 의해 충전하고, 상기 사이클을 2회 반복하고 반응물을 110℃로 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 초임계 유체 크로마토그래피[컬럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD(Chiral Technologies Chiralpak AD), 10 ㎛; 이동상: 이산화 탄소 중 35%(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 에탄올)]에 사용하여, 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.5 g, 26 mmol, 84%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.19(m, 9H), 4.31-4.25(m, 1H), 4.16-4.10(m, 1H), 4.09(s, 2H), 3.64-3.56(m, 1H), 1.97-1.89(m, 1H), 1.83-1.76(m, 1H), 1.72-1.49(m, 4H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함).
단계 4. 4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설포닐 클로라이드(C40)의 합성.
N-클로로숙신이미드(14.1 g, 106 mmol)를 C39(7.5 g, 26 mmol)의 아세트산(70 mL) 및 물(20 mL) 중 0℃ 현탁액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃로 교반한 후, 에틸 아세테이트(80 mL)에 의해 희석하고 물(50 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(2 x 50 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)를 2회 수행하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 5.52 g, 21.2 mmol, 82%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.99(m, 2H), 7.62-7.58(m, 2H), 4.44(br dd, J=11.2, 2.1 Hz, 1H), 4.21-4.15(m, 1H), 3.68-3.59(m, 1H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.76-1.60(m, 3H), 1.57-1.45(m, 1H).
단계 5. N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드(8)의 합성.
P3(800 mg, 3.86 mmol) 및 C40(1.00 g, 3.84 mmol)의 피리딘(20 mL) 중 용액을 25℃로 16시간 동안 교반하였다. 또 다른 양의 C40(200 mg, 0.77 mmol)을 첨가하고 5시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL) 중에 용해시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(30 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(30 mL)에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 0 내지 7% 메탄올)에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질은 음(-)의 광학 회전을 나타냈다. 수율: 1.12 g, 2.60 mmol, 68%. LCMS m/z 432.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.72(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.41(br d, J=8.3 Hz, 2H), 4.35(br d, J=11 Hz, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.63-3.55(m, 1H), 3.01-2.94(m, 2H), 2.84-2.78(m, 2H), 2.58-2.50(m, 4H), 2.37(s, 3H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.86-1.78(m, 1H), 1.76-1.55(m, 3H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함), 1.53-1.41(m, 1H).
실시예
9
N-(2-
메톡시
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드(9)
단계 1. N-[2-메톡시-7-(트라이플루오로아세틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드(C41)의 합성.
P2(200 mg, 0.691 mmol)의 피리딘(3 mL) 중 용액에 1 분할의 C36(198 mg, 0.759 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃로 16시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트에 이어서 다이클로로메탄 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼으로부터, 상기 물질을 회전 이성질체의 혼합물로 판정하였다. 수율: 274 mg, 0.534 mmol, 77%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.71(m, 2H),[7.55(s) 및 7.54(s), 총 1H], 7.46-7.40(m, 2H),[6.82(br s) 및 6.81(br s), 총 1H], 4.35(br d, J=11 Hz, 1H), 4.17-4.10(m, 1H), 3.78-3.73(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.72-3.66(m, 2H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.07-3.00(m, 2H), 2.91-2.83(m, 2H), 1.99-1.92(m, 1H), 1.86-1.79(m, 1H), 1.72-1.6(m, 3H, 추정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 불명확함), 1.53-1.42(m, 1H).
단계 2. N-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드(9)의 합성.
칼륨 카보네이트(258 mg, 1.87 mmol)를 C41(274 mg, 0.534 mmol)의 메탄올(25 mL) 중 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 24℃로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC(컬럼: 아젤라 듀라셀(Agela Durashell) C18, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 9 내지 29% B)에 의해 정제하여, 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 202 mg, 0.484 mmol, 91%. LCMS m/z 418.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.71(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40(br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31(s, 1H), 4.38(br dd, J=11.2, 2.2 Hz, 1H), 4.11-4.05(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.65-3.58(m, 1H), 2.95-2.90(m, 2H), 2.87-2.81(m, 4H), 2.76-2.71(m, 2H), 1.97-1.89(m, 1H), 1.86-1.79(m, 1H), 1.75-1.55(m, 3H), 1.53-1.42(m, 1H).
실시예
10
4-(트랜스-1-
플루오로
-3-
메톡시사이클로부틸
)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드(10)
단계 1. 시스-1-(4-브로모페닐)-3-메톡시사이클로부탄올(C42)의 합성.
n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M 용액; 4.80 mL, 12.0 mmol)을 10분에 걸쳐 1,4-다이브로모벤젠(2.52 g, 10.7 mmol)의 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 -70℃ 용액에 적가하는 동안 내부 온도를 -65℃ 이하로 유지하였다. 첨가 완결 후, 상기 현탁액을 -70℃로 20분 동안 교반한 후, 3-메톡시사이클로부탄온(890 mg, 8.89 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 3시간에 걸쳐 가온한 후, 시트르산 수용액(2 M; 약 30 mL)에 의해 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 오일로서 수득하였다. 2-차원 NMR(NOE)는 나타난 상대적인 입체화학을 입증하였다. 수율: 1.39 g, 5.41 mmol, 61%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48(m, 2H), 7.38-7.34(m, 2H), 3.75-3.67(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.93-2.85(m, 2H), 2.42-2.34(m, 3H).
단계 2. 시스-3-메톡시-1-{4-[(4-메톡시벤질)설파닐]페닐} 사이클로부탄올(C43)의 합성.
본 실험을 2개의 동일한 배취에서 수행하였다. (4-메톡시페닐)메탄티올(500 mg, 3.24 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(750 mg, 5.80 mmol)을 C42(550 mg, 2.14 mmol)의 1,4-다이옥산(20 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소에 의해 2분 동안 탈기시켰다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(50 mg, 55 μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(60 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공에서 농축하고, 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL) 중에 용해시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(50 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(50 mL)에 의해 순차적으로 세척하고 감압하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 20 내지 50% 에틸 아세테이트) 및 2개의 배취 조합물에 의해 정제하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.26 g, 3.81 mmol, 89%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.35(m, 2H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.26-7.21(m, 2H), 6.86-6.81(m, 2H), 4.09(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.72-3.64(m, 1H), 3.29(s, 3H), 2.94-2.86(m, 2H), 2.41-2.33(m, 2H), 2.33-2.27(br s, 1H).
단계 3. 1-(트랜스-1-플루오로-3-메톡시사이클로부틸)-4-[(4-메톡시벤질) 설파닐]벤젠(C44)의 합성.
C43(1 g, 3.03 mmol)의 다이클로로메탄(40 mL) 중 -50℃ 용액에 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(732 mg, 4.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -30℃까지 30분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 -30℃에서 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(30 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(20 mL)에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 2-차원 NMR(NOE) 연구는 나타난 상대적인 입체화학을 입증하였다. 수율: 1.00 g, 3.01 mmol, 99%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.31(s, 4H), 7.26-7.21(m, 2H), 6.86-6.81(m, 2H), 4.33-4.25(m, 1H), 4.10(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.31(s, 3H), 2.98-2.84(m, 2H), 2.51-2.36(m, 2H).
단계 4. 4-(트랜스-1-플루오로-3-메톡시사이클로부틸)벤젠설포닐 클로라이드(C45)의 합성.
C44로부터 C45의 전환을 실시예 1의 C21의 C20으로부터의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라 수행하였다. 생성물을 황색 고체로서 수득하고, 이는 1H NMR 분석에 의하면 일부 불순물을 함유하였다. 2-차원 NMR(NOE) 연구는 나타난 상대적인 입체화학을 입증하였다. 수율: 620 mg, <2.22 mmol, <74%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3), 생성물 피크 단독: δ 8.09-8.04(m, 2H), 7.75-7.69(m, 2H), 4.37-4.28(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.06-2.92(m, 2H), 2.58-2.43(m, 2H).
단계 5. 4-(트랜스-1-플루오로-3-메톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드(10)의 합성.
C45와 P3의 반응을 실시예 2의 2의 C23 및 P5로부터의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 26.7 mg, 59.4 μmol, 49%. LCMS m/z 450.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.75(br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.55(br d, J=8 Hz, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.13-3.06(m, 2H), 3.05-2.95(m, 6H), 2.95-2.83(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.53-2.37(m, 2H).
실시예
11
6-(1-
플루오로사이클로펜틸
)-N-(2-
메톡시
-7-
메틸
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드(11)
단계 1. 5-브로모-2-(1-플루오로사이클로펜틸)피리딘(C46)의 합성.
(다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드(899 mg, 5.58 mmol)을 1-(5-브로모피리딘-2-일)사이클로펜탄올[문헌[B. Guo et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 2642-2650]에 의해 기재된 일반적인 방법을 사용하여 합성될 수 있음](900 mg, 3.72 mmol)의 다이클로로메탄(30 mL) 중 0℃ 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 30분 동안 교반한 후, 물(10 mL)에 의해 급냉각하고 다이클로로메탄(2 x 20 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액(10 mL)에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 650 mg, 2.66 mmol, 72%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.59(m, 1H), 7.82(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.50(ddd, J=8.4, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 2.35-2.04(m, 4H), 2.04-1.86(m, 4H).
단계 2. 2-(1-플루오로사이클로펜틸)-5-[(4-메톡시벤질)설파닐]피리딘(C47)의 합성.
C46으로부터 C47로의 전환을 실시예 2의 C22의 합성에 대하여 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 640 mg, 2.02 mmol, 76%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.44(m, 1H), 7.58(dd, 절반의 ABX 패턴, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.47(ddd, 절반의 ABXY 패턴, J=8.3, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.19(br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83(br d, J=8.8 Hz, 2H), 4.06(s, 2H), 3.80(s, 3H), 2.35-2.04(m, 4H), 2.03-1.85(m, 4H).
단계 3. 6-(1-플루오로사이클로펜틸)피리딘-3-설포닐 클로라이드(C48)의 합성.
C47로부터 C48로의 전환을 실시예 4의 C28의 C27로부터의 합성에 대하여 기재된 방법에 따라 수행하였다. 본 경우에서는, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 2회 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 300 mg, 1.14 mmol, 56%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.15(m, 1H), 8.31(dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.90-7.85(m, 1H), 2.42-2.10(m, 4H), 2.09-1.92(m, 4H).
단계 4. 6-(1-플루오로사이클로펜틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드(11)의 합성.
P3(20 mg, 96 μmol) 및 C48(25.4 mg, 96.3 μmol)의 피리딘(2 mL) 중 혼합물을 25℃로 16시간 동안 교반한 후, 이를 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄(30 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(20 mL) 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액(20 mL)에 의해 세척하고 감압하에 농축하였다. 제제용 박층 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 10:1 다이클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 21.2 mg, 48.8 μmol, 51%. LCMS m/z 435.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.77-8.74(m, 1H), 8.08(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.72-7.68(m, 1H), 7.62(s, 1H), 3.57(s, 3H), 3.18-3.09(m, 6H), 3.07-3.00(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.34-2.02(m, 4H), 2.02-1.87(m, 4H).
실시예
12
N-[2-(
다이플루오로메톡시
)-7-프로필-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일]-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드(12)
단계 1. 2-메톡시-3-니트로-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C49).
C9(830 mg, 3.72 mmol), 칼륨 카보네이트(1.54 g, 11.1 mmol) 및 1-브로모프로판(1.35 mL, 14.9 mmol)의 아세토니트릴(37 mL) 중 혼합물을 50℃까지 1.75시간 동안 가열하면서 1-브로모프로판(1.35 mL, 14.9 mmol)을 더 첨가하였다. 50℃로 3시간이 더 경과한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액 사이에 구획화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 오일로서 수득하고, 이를 실온에서 방치시켜 고형화하였다. 수율: 930 mg, 3.50 mmol, 94%. LCMS m/z 266.3[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 4.09(s, 3H), 3.19-3.12(m, 2H), 2.95-2.88(m, 2H), 2.77-2.65(m, 4H), 2.54-2.46(m, 2H), 1.61-1.50(m, 2H), 0.93(t, J=7.3 Hz, 3H).
단계 2. 2-메톡시-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-아민(C50)의 합성.
아연 분말(2.29 g, 35.0 mmol)을 C49(930 mg, 3.50 mmol) 및 아세트산(35 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃까지 2.5시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하고 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과 패드를 다이클로로메탄에 의해 세정하고, 합친 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액 및 고체 나트륨 바이카보네이트를 첨가하여 잔류물을 조심스럽게 염기성화시킨 후, 다이클로로메탄(2 x 110 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여, 생성물을 점성 주황색 검으로서 수득하였다. 수율: 830 mg, 3.5 mmol, 100%. LCMS m/z 236.3[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 6.80(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.18-3.07(m, 6H), 2.96-2.89(m, 4H), 1.79-1.67(m, 2H), 0.99(t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 3. 4-에톡시-N-(2-메톡시-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드(C51)의 합성.
4-에톡시벤젠설포닐 클로라이드(778 mg, 3.53 mmol)를 실온 C50(830 mg, 3.5 mmol)의 피리딘(15 mL) 중 실온 용액에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 헵탄에 의해 순차적으로 3회 공비혼합시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 정제(제1의 용리액: 에틸 아세테이트 중 15% 메탄올; 제2의 용리액: 에틸 아세테이트 중 8% 메탄올)에 의해 2회 정제하였다. 생성물을 연황색 고체로서 단리하였다. 수율: 441 mg, 1.05 mmol, 30%. LCMS m/z 420.4[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66(br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 6.86(br d, J=9.0 Hz, 2H), 4.04(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 2.99-2.92(m, 2H), 2.83-2.76(m, 2H), 2.64-2.56(m, 4H), 2.47-2.40(m, 2H), 1.58-1.46(m, 2H), 1.41(t, J=6.9 Hz, 3H), 0.90(t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 4. 3-아미노-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-2-올(C52)의 합성.
C51(165 mg, 0.393 mmol) 및 수소 브로마이드 수용액(48%, 4 mL)의 혼합물을 100℃까지 15분 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 고체 나트륨 바이카보네이트의 첨가에 의해 서서히 염기성화 시킨 후, 클로로포름 및 메탄올(2 x 40 mL)의 혼합물에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물(165 mg)을 검으로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의하면, 상기 물질은 4-에톡시벤젠설포닐 기를 갖는 상당한 불순을 함유하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. LCMS m/z 222.2[M+H]+에서 주(major) 피크를 나타냈다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD), 생성물 피크 단독: δ 6.69(s, 1H), 3.29-3.15(m, 4H), 3.10-2.96(m, 4H), 2.93-2.86(m, 2H), 1.82-1.69(m, 2H), 0.98(t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 5. N-(2-하이드록시-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드(C53)의 합성.
4-(프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드(130 ㎕, 0.72 mmol)를 C52(이전 단계로부터; 165 mg, =0.39 mmol)의 피리딘(1.4 mL) 중 실온 용액에 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 헵탄에 의해 공비혼합하였다. 잔류물을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(10 mL)과 다이클로로메탄(25 mL) 사이에 구획화하고, 수성 층을 다이클로로메탄(25 mL)에 의해 추출하고 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 80:20:0.2 에틸 아세테이트 / 메탄올 / 0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의해 정제하여, 생성물(100 mg)을 고체로서 수득하고, 이는 LCMS 및 1H NMR 분석에 의해 불순물을 갖는 것으로 입증되었다. 상기 물질을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 404.2[M+H]+을 갖는 주 피크를 나타냈다.
단계 6. N-[2-(다이플루오로메톡시)-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드(12)의 합성.
나트륨 하이드라이드(광물 오일 중 60% 현탁액, 13.4 mg, 0.335 mmol; 용 전, 헵탄에 의해 2회 세척된 후 고진공하에 건조됨)를 C53(이전 단계로부터; 75 mg, =0.19 mmol)의 아세토니트릴(1.9 mL) 중 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 15분 동안 교반한 후, 다이플루오로(플루오로설포닐)아세트산(19.2 ㎕, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 몇 액적(drop)의 물의 첨가에 의해 급냉각한 후, 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액과 다이클로로메탄 사이에 구획화하였다. 유기 층을 C53(이전 단계로부터; 25 mg, =62 μmol)을 사용하여 수행된 유사 반응으로부터의 유기 층과 합치고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 20% 메탄올)에 의해 정제하여, 생성물을 고체로서 수득하였다. 수율: 27 mg, 60 μmol, 3개의 단계에 걸쳐 15%. LCMS m/z 454.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 벤젠-d6) δ 7.73(s, 1H), 7.65(br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02(t, JHF=72.9 Hz, 1H), 6.76(br d, J=8.4 Hz, 2H), 2.78-2.71(m, 2H), 2.47-2.33(m, 3H), 2.31-2.18(m, 4H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.37-1.26(m, 2H), 0.85(d, J=6.8 Hz, 6H), 0.80(t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예
13
N-(7-에틸-2-
메톡시
-5-
메틸
-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(13)
단계 1. 2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에탄올(C54)의 합성.
2-(6-메톡시피리딘-2-일)에탄올(2.10 g, 13.7 mmol)의 에탄올(20 mL) 중 0℃ 용액에 브로민(3.29 g, 20.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 1.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 밤새 교반하였다. 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액에 의한 염기성화 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여, 생성물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 2.8 g, 12 mmol, 88%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.69(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.56(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.06(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.08(t, J=5.5 Hz, 2H).
단계 2. 2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에틸 메탄설포네이트(C55)의 합성.
메탄설포닐 클로라이드(3.33 g, 29.1 mmol)를 C54(2.8 g, 12 mmol) 및 트라이에틸아민(3.66 g, 36.2 mmol)의 다이클로로메탄(50 mL) 중 0℃ 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 3.70 g, 11.9 mmol, 99%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.66(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.55(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.72(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.31(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.99(s, 3H).
단계 3. N-[2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에틸]프로프2-엔-1-아민(C56)의 합성.
C55(3.70 g, 11.9 mmol)의 아세토니트릴(40 mL) 중 용액에 프로프2-엔-1-아민(9.74 g, 171 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액에 의해 순차적으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 물질(3.3 g)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 270.9(관측된 브로민 동위원소 패턴)[M+H]+.
단계 4. N-[2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에틸]-2,2,2-트라이플루오로-N-(프로프2-엔-1-일)아세트아미드(C57)의 합성.
트라이플루오로아세트산 무수물(3.07 g, 14.6 mmol)을 트라이에틸아민(3.69 g, 36.5 mmol) 및 C56(이전 단계로부터; 3.3 g, =11.9 mmol)의 다이클로로메탄(50 mL) 중 5 내지 10℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 10분 동안 교반한 후, 이를 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액과 다이클로로메탄 사이에 구획화하였다. 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 시험으로부터, 상기 물질은 회전 이성질체의 혼합물인 것으로 이해된다. 수율: 2.4 g, 6.5 mmol, 2개 단계에 걸쳐 55%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ[7.65(d, J=8.8 Hz) 및 7.64(d, J=8.8 Hz), 총 1H],[6.54(d, J=8.5 Hz) 및 6.52(d, J=8.5 Hz), 총 1H], 5.88-5.67(m, 1H), 5.30-5.17(m, 2H),[4.12(d, J=5.8 Hz) 및 3.92(d, J=5.8 Hz), 총 2H], 3.89(s, 3H), 3.86-3.78(m, 2H), 3.16(dd, J=7.5, 7.3 Hz, 2H).
단계 5. 2,2,2-트라이플루오로-1-(2-메톡시-5-메틸리덴-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-일)에탄온(C58)의 합성.
C57(2.4 g, 6.5 mmol), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(2.29 g, 3.26 mmol) 및 나트륨 아세테이트(1.61 g, 19.6 mmol)의 N,N-다이메틸아세트아미드(20 mL) 중 혼합물을 질소에 의해 수분 동안 탈기시켰다. 이어서, 생성된 혼합물 140℃로 24시간 동안 교반한 후, 이를 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 석유 에터 중 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 시험으로부터, 상기 물질은 회전 이성질체인 것으로 이해된다. 수율: 900 mg, 3.14 mmol, 48%. LCMS m/z 286.8[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ[7.52(d, J=8.5 Hz) 및 7.52(d, J=8.4 Hz), 총 1H], 6.62(d, J=8.4 Hz, 1H),[5.44-5.41(m), 5.37(br s), 5.33(br s), 및 5.29(br s), 총 2H],[4.45(br s) 및 4.42(br s), 총 2H], 3.95-3.88(m, 5H), 3.24-3.17(m, 2H).
단계 6. 2,2,2-트라이플루오로-1-(2-메톡시-5-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-일)에탄온(C59)의 합성.
습식 탄소 상의 팔라듐(10%, 35 mg)을 C58(350 mg, 1.22 mmol)의 메탄올(20 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 몇 사이클로 탈기시킨 후, 수소에 의해 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소(15 psi)하에 실온으로 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여, 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 시험으로부터, 상기 물질은 회전 이성질체의 혼합물인 것으로 이해된다. 수율: 330 mg, 1.14 mmol, 93%. LCMS m/z 288.9[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ[7.39(d, J=8.3 Hz) 및 7.38(d, J=8.4 Hz), 총 1H],[6.60(d, J=8.5 Hz) 및 6.58(d, J=8.3 Hz), 총 1H], 4.14-3.79(m, 2H),[3.92(s) 및 3.91(s), 총 3H], 3.66-3.38(m, 2H), 3.33-3.21(m, 1H), 3.18-3.05(m, 2H),[1.33(d, J=7.3 Hz) 및 1.30(d, J=7.3 Hz), 총 3H].
단계 7. 1-(3-브로모-2-메톡시-5-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(C60)의 합성.
C59(330 mg, 1.14 mmol)의 메탄올(20 mL) 및 이나트륨 수소 포스페이트 완충 용액(100 mL) 혼합물 중 용액에 브로민(274 mg, 1.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 교반한 후, 이를 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 나트륨 클로라이드 포화 수용액에 의해 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 시험으로부터, 상기 물질은 회전 이성질체의 혼합물인 것으로 이해된다. 수율: 370 mg, 1.01 mmol, 89%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60(s, 1H), 4.19-3.79(m, 2H),[3.99(s) 및 3.98(s), 총 3H], 3.67-3.35(m, 2H), 3.29-3.18(m, 1H), 3.17-3.03(m, 2H),[1.34(d, J=7.0 Hz) 및 1.30(d, J=7.3 Hz), 총 3H].
단계 8. N-(2-메톡시-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(C61)의 합성.
C60(50 mg, 0.14 mmol), 4-메틸벤젠설폰아미드(32.6 mg, 0.190 mmol) 및 세슘 카보네이트(222 mg, 0.681 mmol)의 2-메틸부탄-2-올(5 mL) 중 혼합물을 질소에 의해 수분 동안 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(1.63 mg, 7.26 μmol) 및 5-(다이-3급-부틸포스파닐)-1',3',5'-트라이페닐-1'H-1,4'-바이피라졸(빕피포스(BippyPhos); 8.28 mg, 16.3 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 밤새 교반하였따. 이어서, 이를 여과하고 진공에서 농축하고 제제용 박층 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 10:1 다이클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 32 mg, 89 μmol, 64%. 1H NMR(400 MHz, CD3OD), 특징적 피크: δ 7.66-7.6(m, 3H), 7.29(br d, J=8 Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.42(d, J=7.3 Hz, 3H).
단계 9. N-(7-에틸-2-메톡시-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(13)의 합성.
나트륨 시아노보로하이드라이드(55.6 mg, 0.885 mmol)를 C61(32 mg, 89 μmol) 및 아세트알데히드(에탄올 중 60% 용액; 65 mg, 0.89 mmol)의 에탄올(3 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 구획화하고, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 제제용 박층 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 10:1 다이클로로메탄 / 메탄올)에 이어서 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 8 ㎛; 이동상 A: 수성 암모니아, pH 10; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 26 내지 46% B)에 의해 정제하였다. 생성물을 회색 고체로서 단릭하였다. 수율: 9.9 mg, 25 μmol, 28%. LCMS m/z 390.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.59(br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.28(br d, J=8.0 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 3.17-2.83(m, 5H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.37-2.19(m, 2H), 1.32(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.13(t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예
14
4-
에톡시
-N-
[7-에틸-2-
(프로판-2-
일옥시
)-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5H-
피리도[2,3-d]아제핀
-3-일]벤젠설폰아미드(14)
단계 1. 2,2,2-트라이플루오로-1-(2-하이드록시-3-니트로-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-일)에탄온(C62)의 합성.
아세트산(33 중량%; 12 mL) 및 물(3 mL) 중 수소 브로마이드를 C8(1.20 g, 3.76 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온으로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액 및 고체 나트륨 바이카보네이트의 첨가에 의해 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하고; 실리카겔 크로마토그래피(구배: 에틸 아세테이트 중 0 내지 5% 메탄올), 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 시험으로부터, 상기 물질은 회전 이성질체의 혼합물인 것으로 이해된다. 수율: 485 mg, 1.59 mmol, 42%. LCMS m/z 306.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 13.75-12.70(v br s, 1H),[8.36(s) 및 8.34(s), 총 1H], 3.96-3.72(m, 4H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.00-2.90(m, 2H).
단계 2. 2,2,2-트라이플루오로-1-[3-니트로-2-(프로판-2-일옥시)-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-일]에탄온(C63)의 합성.
C62(100 mg, 0.328 mmol), 은 카보네이트(109 mg, 0.395 mmol) 및 2-요오도프로판(279 mg, 1.64 mmol)의 아세톤(2.6 mL) 중 혼합물을 실온으로 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트(80 mL)에 의해 희석하고 규조토 패드를 통해 여과하고였다. 여과물을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(15 mL)에 의해 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 검으로서 수득하였다 1H NMR 스펙트럼 시험으로부터, 상기 물질은 회전 이성질체의 혼합물인 것으로 이해된다. 수율: 110 mg, 0.317 mmol, 97%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ[8.04(s) 및 8.02(s), 총 1H], 5.56-5.42(m, 1H), 3.86-3.70(m, 4H), 3.23-3.12(m, 2H), 3.01-2.91(m, 2H),[1.38(d J=6.2 Hz) 및 1.37(d, J=6.2 Hz), 총 6H].
단계 3. 3-니트로-2-(프로판-2-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C64)의 합성.
C63(110 mg, 0.317 mmol) 및 칼륨 카보네이트(101 mg, 0.731 mmol)의 메탄올(3 mL) 및 물(0.6 mL) 중 혼합물을 60℃까지 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액(10 mL)과 다이클로로메탄 사이에 구획화하고, 수성 층을 다이클로로메탄에 의해 추출하고, 합친 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 갈색 섬으로서 수득하였다. 수율: 61 mg, 0.24 mmol, 76%. LCMS m/z 252.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.05(s, 1H), 5.51(7중, J=6.2 Hz, 1H), 3.18-3.11(m, 2H), 3.04-2.91(m, 6H), 1.36(d, J=6.2 Hz, 6H).
단계 4. 7-에틸-3-니트로-2-(프로판-2-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C65)의 합성.
C64(61 mg, 0.24 mmol)의 아세토니트릴(2.4 mL) 중 용액에 칼륨 카보네이트(101 mg, 0.731 mmol)에 이어서 요오도에탄(97.9 ㎕, 1.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(20 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에 구획화하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 중 25% 메탄올 )에 의해 정제하여, 생성물을 무색 검으로서 수득하였다. 수율: 50 mg, 0.18 mmol, 75%. LCMS m/z 280.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.98(s, 1H), 5.51(7중, J=6 Hz, 1H), 3.20-3.11(m, 2H), 2.97-2.89(m, 2H), 2.76-2.68(m, 4H), 2.65(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.39(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.14(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 5. 7-에틸-2-(프로판-2-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-아민(C66)의 합성.
수소화 밤(hydrogenation bomb)을 탄소 상의 팔라듐(10%, 50 mg)에 의해 충전하고, 촉매를 메탄올의 적가에 의해 습윤시키고, C65(50 mg, 0.18 mmol)의 메탄올(10 mL) 중 용액을 상기 촉매에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀폐하고 탈기시키고 질소로 채우고 다시 탈기시키고 질소에 의해 충전하였다. 수소화 반응을 실온으로 50 psi의 수소하에 2시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과한 후, 패드를 메탄올에 의해 세정하고, 합친 여과물을 진공에서 농축하여, 생성물을 검으로서 수득하였다. 수율: 36 mg, 0.14 mmol, 78%. LCMS m/z 250.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 6.78(s, 1H), 5.27(7중, J=6 Hz, 1H), 2.99-2.90(m, 2H), 2.81-2.73(m, 2H), 2.72-2.63(m, 4H), 2.62(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.31(d, J=6.1 Hz, 6H), 1.14(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 6. 4-에톡시-N-[7-에틸-2-(프로판-2-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]벤젠설폰아미드(14)의 합성.
C66(11 mg, 44 μmol)의 피리딘(0.5 mL) 중 용액을 4-에톡시벤젠설포닐 클로라이드(10.2 mg, 46.2 μmol)에 의해 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(3 mL)과 에틸 아세테이트(15 mL) 사이에 구획화하고, 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 역상 HPLC(컬럼: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 암모늄 하이드록사이드; 구배: 5 내지 100% B)에 의해 정제를 수행하였다. 수율: 10.9 mg, 25.1 μmol, 57%. LCMS m/z 434.3[M+H]+. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 9.25-9.13(br s, 1H), 7.62(br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.34(s, 1H), 7.01(br d, J=8.9 Hz, 2H), 5.00(7중, J=6.1 Hz, 1H), 4.08(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.90-2.81(br s, 2H), 2.77-2.69(br s, 2H), 2.6-2.4(m, 6H, 추정됨; 용매 피크에 의해 불명확함), 1.32(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J=6.1 Hz, 6H), 1.04-0.98(br m, 3H).
실시예
137
4-에톡시-N-(7-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드, 트라이플루오로아세테이트 염(137)
단계 1. 1-(2-브로모-3-니트로-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리도[2,3-d]아제핀-7-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(C67)의 합성.
C62(527 mg, 1.73 mmol), 인 펜톡사이드(613 mg, 4.32 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(741 mg, 2.30 mmol)의 톨루엔(30 mL) 중 혼합물을 110℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 황색 상청액을 따라내고(암갈색 물질이 반응 플라스크에 잔류함) 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물을 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR 분석에 의하면, 회전 이성질체의 혼합물로 구성된다. 수율: 300 mg, 0.815 mmol, 47%. LCMS m/z 368.0(관측된 브로민 동위원소 패턴)[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ[7.99(s) 및 7.96(s), 총 1H], 3.89-3.82(m, 2H), 3.82-3.76(m, 2H), 3.36-3.28(m, 2H), 3.11-3.01(m, 2H).
단계 2. 2-브로모-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C68)의 합성.
칼륨 카보네이트(260 mg, 1.88 mmol) 및 C67(300 mg, 0.815 mmol)의 메탄올(9 mL) 및 물(1.8 mL) 중 혼합물을 60℃까지 15분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액(15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 합친 유기 층(100 mL)을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여, 생성물을 갈색 검(230 mg)으로서 수득하였다. 상기 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다. LCMS m/z 272.0(관측된 브로민 동위원소 패턴)[M+H]+.
단계 3. 2-브로모-7-에틸-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C69)의 합성.
C68(이전 단계로부터; 230 mg, =0.815 mmol)의 아세토니트릴(8.4 mL) 중 용액을 칼륨 카보네이트(350 mg, 2.53 mmol)에 이어서 요오도에탄(204 ㎕, 2.55 mmol)에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 교반한 후, 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(20 mL)에 의해 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)에 의해 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 중 25% 메탄올 )에 의해 정제하여, 생성물을 점성 주황색 오일로서 수득하였다. 수율: 128 mg, 0.426 mmol, 2개의 단계에 걸쳐 52%. LCMS m/z 300.0(관측된 브로민 동위원소 패턴)[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.88(s, 1H), 3.27-3.20(m, 2H), 3.00-2.93(m, 2H), 2.73-2.66(m, 4H), 2.59(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.09(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 4. 7-에틸-2-메틸-3-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀(C70)의 합성.
C69(128 mg, 0.426 mmol), 칼륨 카보네이트(177 mg, 1.28 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(30.3 mg, 26.2 μmol) 및 트라이메틸보록신(64 mg, 0.51 mmol)의 1,4-다이옥산(2 mL) 및 물(2 mL) 중 혼합물을, 이를 통해 5분 동안 질소를 발포하여 탈기시켰다. 반응 혼합물을 환류로 5시간 가열한 후, 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물에 의해 희석하고, 생성된 슬러리를 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과 패드를 추가의 물 및 에틸 아세테이트에 의해 세정하고, 합친 여과물의 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 중 25% 메탄올 )에 의해 정제하여, 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 수율: 40 mg, 0.17 mmol, 40%. LCMS m/z 236.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 3.25-3.19(m, 2H), 3.00-2.94(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.73-2.66(m, 4H), 2.60(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.10(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 5. 7-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-아민(C71)의 합성.
탄소 상의 팔라듐(10%, 40 mg)을 메탄올의 적가에 의해 습윤시키고, C70(40 mg, 0.17 mmol)의 메탄올(10 mL) 중 용액을 상기 촉매에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 탈기시키고 질소로 채웠다. 수소화를 실온으로 2시간 동안 50 psi로 수행한 후, 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과 패드를 메탄올에 의해 세정하고, 합친 여과물을 진공에서 농축하였다, 생성물을 검으로서 수득하였다 수율: 35 mg, 0.17 mmol, 100%.
LCMS m/z 206.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 6.89(s, 1H), 3.11-3.04(m, 2H), 2.94-2.86(m, 6H), 2.82(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 6. 4-에톡시-N-(7-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드, 트라이플루오로아세테이트 염(137)의 합성.
4-에톡시벤젠설포닐 클로라이드(12.6 mg, 57.1 μmol)를 C71(11 mg, 54 μmol)의 피리딘(0.5 mL) 중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 교반한 후, 이를 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(3 mL)과 에틸 아세테이트(15 mL) 사이에 구획화하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하고 역상 HPLC(컬럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 5 ㎛; 이동상 A: 물 중 0.05%(v/v) 트라이플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05%(v/v) 트라이플루오로아세트산; 구배: 5 내지 40% B)에 의해 정제하여, 생성물을 수득하였다. 수율: 15.8 mg, 40.6 μmol, 75%. LCMS m/z 390.2[M+H]+. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6), 특징적 피크: δ 9.62(br s, 1H), 9.6-9.5(v br s, 1H), 7.58(br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.05(br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.10(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.67-3.56(m, 2H), 2.07(s, 3H), 1.34(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24(t, J=7.2 Hz, 3H).
[표 6]
실시예 15 내지 25에 대한 제조 방법, 구조 및 물리화학적 특성
[표 7]
실시예 26 내지 136, 및 138 내지 148에 대한 제조 방법, 구조 및 질량 스펙트럼 분석 데이터
인간 D2 수용체 및 인간 D3 수용체 결합 분석
[3H]-스피페론([3H]-Spiperone)을 갖는 인간 도파민 D2 수용체(hD2R), 또는 [3H]-7-OH-DPAT를 사용하는 인간 도파민 D3 수용체(hD3R)를 발현하는 차이니즈 햄스터(Chinese hamster) 난소 세포를 사용하여 포화 결합 연구를 수행하여 Kd값을 측정하였다. Kd는 hD2에 대하여 1.61 nM이고, hD3에 대하여 1.37 nM이다. 세포 균질액의 최적량은 2 nM의 [3H]-스피페론 또는 1.5 nM의 [3H]-7-OH-DPAT를 갖는 96 웰 플레이트당 hD2에 대하여 4 mg/mL이고, hD3에 대하여 7 mg/mL인 것으로 측정되었다. 상기 측정된 리간드 및 조직 농도를 시간 경과식 연구에 이용하여 결합에 대한 선형성 및 평형 조건을 측정하는데에 사용하였다. 결합은 특정량의 조직에 의해 20분 및 37℃에서 수용체들 둘 다에 대하여 평형에 있었다. hD2R 분석 완충액은 50 mM 트리스(pH 7.4 @ 37℃), 100 mM NaCl 및 1 mM MgCl2를 함유한다. hD3R 분석 완충액은 50 mM 트리스(pH 7.4 @ 37℃), 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 5 mM KCl 및 2 mM CaCl2로 이루어진다. 결합 경쟁 실험을 250 ㎕의 최종 체적에 대하여 2.5 ㎕ 시험 약물(½ 로그 희석을 사용한 10개 농도) 및 50 ㎕의 3H-방사성리간드를 함유하는 96 웰 플레이트에 200 ㎕의 각각의 세포 균질액을 첨가함으로써 개시하였다. 비-특이적 결합을 포화 농도의 할돌(Haldol)(10 μM)의 존재하에 방사성리간드 결합에 의해 측정하였다. 37℃에서 20분의 인큐베이션(incubation) 후, 분석 샘플을 유니필터(Unifilter)-96 GF/B PEI-코팅된 여과 플레이트를 통해 신속하게 여과하고 빙-냉 50 mM 트리스 완충액(4℃에서 pH 7.4)에 의해 세정하였다. 막 결합 [3H]-스피페론 또는 [3H]-7-OH-DPAT 수준을 50 ㎕ 에콜룸(Ecolume)에서 여과 플레이트의 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다. IC50값(특이적 결합의 50% 억제가 일어나는 농도)을 액티비티베이스(ActivityBase)에서 농도-반응 데이터의 선형 회귀에 의해 계산하였다. 이어서, Ki값을 하기 수학식 1의 쳉-프루소프 등식(Cheng-Prusoff equation)에 따라 계산하였다:
[수학식 1]
상기 식에서
[L]은 유리 방사성리간드의 농도이고;
Kd는 D3 수용체 또는 D2 수용체에 대한 방사성 리간드의 해리 상수이다.
[표 8]
실시예 1 내지 140에 대한 생물학적 활성 및 IUPAC 명칭
본원에 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 전술된 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 각각의 참조 문헌(예컨대 모든 특히, 특허 출원, 저널 논문, 서적 및 임의의 기타 간행물)은 본원에 그 전체가 참조로 혼입된다.
Claims (29)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 C3-C7사이클로알킬C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬 및 C3-C7사이클로알킬C1-C3알킬은 각각 할로, 하이드록시 및 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2는 독립적으로 각각의 경우 할로, 하이드록시 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R3은 수소, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환되고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이되, C1-C6알킬은 플루오로, C1-C3알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
A는 C6-C10아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, C6-C10아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R6으로 임의적으로 치환되고;
R5는 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C6알킬, C3-C7사이클로알콕시, 페녹시, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시C1-C6알킬은 할로 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬C1-C6알킬, C3-C7사이클로알콕시, 페녹시, 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로알콕시는 1 내지 4개의 R7로 임의적으로 치환되거나;
R4 및 R5가 함께 C1-C3알킬렌이고;
R6은 할로, 시아노, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R6이 함께 C1-C3알킬렌이거나;
R5 및 R6은 인접 탄소에 부착되고 이들이 부착된 상기 인접 탄소와 함께 각각이 1 내지 4개의 R8로 임의적으로 치환된 융합된 5- 내지 7-원 사이클로알킬 고리 또는 5- 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R7은 각각의 경우 독립적으로 할로, 하이드록시, 1 내지 3개의 플루오로 또는 C1-C3알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 및 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 각각의 경우 독립적으로 할로, 하이드록시, 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알킬 및 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
R1이 수소이거나 C1-C3알콕시 또는 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알킬이고;
R2가 C1-C3알킬이고;
a가 0 또는 1이고;
R3이 1 내지 3개의 플루오로로 임의적으로 치환된 C1-C3알콕시이고;
R4가 수소인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제2항에 있어서,
R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 3-플루오로프로필 또는 2-메톡시에틸이고;
a가 0이고;
R3이 메톡시, 다이플루오로메톡시 또는 이소프로폭시인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
A가 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이되, 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이 R6으로 임의적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제4항에 있어서,
A가
이고;
R5가 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알콕시C1-C4알킬이 할로 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알콕시, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시가 1 내지 3개의 R7로 임의적으로 치환되고;
R6이 할로 또는 C1-C3알킬이거나;
R5 및 R6이 인접 탄소에 부착되고 이들이 부착된 상기 인접 탄소와 함께 1 내지 3개의 R8로 임의적으로 치환된 융합된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제5항에 있어서,
R5가 클로로, 메틸, 프로필, 이소프로필, 다이플루오로메톡시, 에톡시, 1-(메톡시)에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 사이클로펜톡시, 테트라하이드로퓨라녹시 및 테트라하이드로피라녹시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 사이클로펜톡시, 테트라하이드로퓨라녹시 및 테트라하이드로피라녹시가 각각 1 내지 2개의 R7로 임의적으로 치환되고;
R6이 플루오로 또는 메틸이거나;
R5 및 R6이 인접 탄소에 부착되고 이들이 부착된 상기 인접 탄소와 함께 각각이 1 내지 2개의 R8로 임의적으로 치환된 융합된 테트라하이드로퓨란 또는 융합된 테트라하이드로피란을 형성하고;
R7이 각각의 경우 독립적으로 플루오로, 하이드록시, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 2-플루오로에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8이 각각의 경우 플루오로 또는 메틸인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제6항에 있어서,
A가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제6항에 있어서,
A가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제6항에 있어서,
A가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제7항에 있어서,
R5가 메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로피란-4-일 및 테트라하이드로피란-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로피란-4-일 및 테트라하이드로피란-2-일이 각각 1 내지 2개의 R7로 임의적으로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제4항에 있어서,
A가 R6으로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제11항에 있어서,
A가 각각이 R6으로 임의적으로 치환된 피리딘일 또는 피리미딘일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제12항에 있어서,
A가
이고;
R5가 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬C1-C3알킬, C3-C6사이클로알콕시, 페녹시, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알콕시C1-C4알킬이 할로 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬C1-C3알킬, C3-C6사이클로알콕시, 페녹시, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시가 1 내지 3개의 R7로 임의적으로 치환되고;
R6이 할로 또는 C1-C3알킬인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제13항에 있어서,
R5가 3급-부톡시, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 페녹시, 사이클로펜틸메틸 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 페녹시, 사이클로펜틸메틸 및 테트라하이드로피란일이 1 내지 2개의 R7로 임의적으로 치환되고;
R6이 플루오로 또는 메틸이고;
R7이 각각의 경우 독립적으로 플루오로, 하이드록시, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 2-플루오로에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제14항에 있어서,
A가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제14항에 있어서,
A가
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
6-사이클로헥실-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-1-플루오로-3-메톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
6-(1-플루오로사이클로펜틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-[2-(다이플루오로메톡시)-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-[7-에틸-2-(프로판-2-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]벤젠설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로펜틸-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로부틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
2-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
6-(1-플루오로사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]벤젠설폰아미드;
4-(시스 -3-에톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-3-에톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-(시스 -1-하이드록시-3-메톡시사이클로부틸)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로부틸-5-플루오로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(시스 -1-플루오로-3-메틸사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠 설폰아미드;
4-클로로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-[2-메톡시-7-(2-메톡시에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]벤젠설폰아미드;
4-사이클로프로필-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-설폰아미드;
4-(1-메톡시에틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(옥세탄-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-플루오로-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시]벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(시스 -1-플루오로-4-메톡시사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(4,4-다이플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-((2R)-4,4-다이플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-((2S)-4,4-다이플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-플루오로-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-[7-(3-플루오로프로필)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
4-사이클로헥실-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
6-[사이클로펜틸(다이플루오로)메틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-(트랜스-3-에톡시-1-플루오로사이클로부틸)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-(2-메톡시-7-프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
4-에톡시-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(프로판-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-설폰아미드;
4-(다이플루오로메톡시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-페녹시피리딘-3-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3,4-다이메틸 벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-프로필벤젠설폰아미드;
4-(사이클로펜틸옥시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2,4-다이메틸벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2,4-다이메틸벤젠설폰아미드;
N-[7-에틸-2-(프로판-2-일옥시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2-메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-5-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(시스 -3-메톡시사이클로부틸)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-((2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-((2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-3-메톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(시스 -3-메톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-((3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-((3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(트랜스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
4-((4R)-2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-((4S)-2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(트랜스-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드;
4-[(1S)-1-메톡시에틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-[(1R)-1-메톡시에틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(3S)-테트라하이드로퓨란-3-일옥시]벤젠설폰아미드;
4-(시스 -4-메톡시사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-1-플루오로-4-메톡시사이클로헥실)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(1-플루오로-4-메톡시사이클로헥실)벤젠설폰아미드;
4-(1-메톡시사이클로펜틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(트랜스-1-플루오로-3-메톡시사이클로부틸)벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)피리딘-3-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드;
6-(1-메톡시사이클로펜틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-(1-플루오로사이클로펜틸)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로펜틸-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-3급-부톡시-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-메틸-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-메틸-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-3-메틸-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드, 부분입체 이성질체-1;
4-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드, 부분입체 이성질체-2;
3-플루오로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
3-플루오로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2S)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-(1-플루오로사이클로헥실)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로부틸-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-사이클로헥실-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
N-[7-(3-플루오로프로필)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]-4-메틸벤젠설폰아미드;
2-(사이클로부틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
2-3급-부톡시-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-프로필벤젠설폰아미드;
N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[시스 -3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]벤젠설폰아미드;
4-(시스 -3-에톡시사이클로부틸)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-(트랜스-3-에톡시사이클로부틸)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-[7-(3-플루오로프로필)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]피리딘-3-설폰아미드;
2-사이클로펜틸-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로부틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-5-메틸피리딘-3-설폰아미드;
2-사이클로헥실-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리미딘-5-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-2-메틸피리딘-3-설폰아미드;
N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-6-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸메틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-(트랜스-3-에톡시-1-플루오로사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-[트랜스-1-플루오로-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
6-(트랜스-3-에톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(시스 -3-에톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(트랜스-1-플루오로-3-메틸사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
6-(사이클로펜틸옥시)-5-플루오로-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드;
4-에톡시-N-(7-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-클로로-N-(7-에틸-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드;
4-메틸-N-[7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일]벤젠설폰아미드; 및
N-(2-에틸-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드. - 화합물 6-(사이클로펜틸옥시)-N-(7-에틸-2-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 화합물 4-[트랜스-3-(2-플루오로에톡시)사이클로부틸]-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 화합물 N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 화합물 N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 화합물 N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)-4-[(2R)-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 화합물 4-(트랜스-1-플루오로-3-메톡시사이클로부틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)벤젠설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 화합물 6-(1-플루오로사이클로펜틸)-N-(2-메톡시-7-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀-3-일)피리딘-3-설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 치료 효과량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 비히클(vehicle), 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 파킨슨병, 조현병, 치매, 정신병, 우울증, 갈망증, 불안증, 운동 이상증, 물질 남용증, 물질 중독증, 성적 장애, 하지 불안 증후군, 심혈관계 질환, 대사 장애, 호르몬 장애, 신부전증 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제26항에 있어서,
질환 또는 장애가 물질 중독증인, 용도. - 제27항에 있어서,
물질 중독증이 재발성 물질 중독증인, 용도. - 제26항에 있어서,
물질 중독증이 알코올, 코카인, 암페타민, 메트암페타민, 오피오이드, 마리화나 또는 니코틴 중독증인, 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662279037P | 2016-01-15 | 2016-01-15 | |
| US62/279,037 | 2016-01-15 | ||
| PCT/IB2017/050094 WO2017122116A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-01-09 | 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-PYRIDO[2,3-d]AZEPINE DOPAMINE D3 LIGANDS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180100432A true KR20180100432A (ko) | 2018-09-10 |
| KR102206321B1 KR102206321B1 (ko) | 2021-01-21 |
Family
ID=57838441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187023277A KR102206321B1 (ko) | 2016-01-15 | 2017-01-09 | 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10590128B2 (ko) |
| EP (1) | EP3402796B1 (ko) |
| JP (1) | JP6929857B2 (ko) |
| KR (1) | KR102206321B1 (ko) |
| CN (1) | CN108884093B (ko) |
| AU (1) | AU2017208119B2 (ko) |
| BR (1) | BR112018013955B1 (ko) |
| CA (1) | CA3011201C (ko) |
| ES (1) | ES2837018T3 (ko) |
| IL (1) | IL260298B (ko) |
| MX (1) | MX2018008653A (ko) |
| RU (1) | RU2712455C1 (ko) |
| SG (1) | SG11201805202VA (ko) |
| TW (1) | TWI633104B (ko) |
| WO (1) | WO2017122116A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201803776B (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102206321B1 (ko) | 2016-01-15 | 2021-01-21 | 화이자 인코포레이티드 | 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드 |
| EP3495363B1 (en) | 2016-07-28 | 2023-08-23 | Shionogi & Co., Ltd | Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect |
| TW201938537A (zh) | 2018-01-26 | 2019-10-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 具有多巴胺ｄ３受體拮抗作用的稠環化合物 |
| CN108997287B (zh) * | 2018-07-23 | 2021-12-28 | 陕西师范大学 | 以四氟硼酸的离子液体为氟源催化合成4-氟代四氢吡喃衍生物的方法 |
| CN109608451A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-04-12 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种2-氧亚基-吡啶并[2,3-d]氮杂卓-7(2H)-甲酸叔丁酯合成方法 |
| WO2023172497A2 (en) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating, ameliorating, and/or preventing cocaine use disorder |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050137186A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| WO2007140213A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pyridoazepine derivatives |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| EP1487801B1 (en) | 2002-02-13 | 2006-04-19 | Glaxo Group Limited | 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo¬d|azepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the treatment of cns disorders |
| EP1495004A2 (en) | 2002-02-13 | 2005-01-12 | Glaxo Group Limited | Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor ligands |
| WO2005023771A1 (ja) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途 |
| EP1694334B1 (en) | 2003-12-18 | 2011-10-19 | Abbott GmbH & Co. KG | Tetrahydrobenzazepines and their use in the modulation of the dopamine d3 receptor |
| GB0412314D0 (en) | 2004-06-02 | 2004-07-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| MX2007000428A (es) * | 2004-07-15 | 2008-03-05 | Amr Technology Inc | Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. |
| AP2007004160A0 (en) * | 2005-04-01 | 2007-10-31 | Warner Lambert Co | Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| US7981882B2 (en) | 2005-09-01 | 2011-07-19 | Eli Lilly And Company | 6-N-linked heterocycle-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists |
| JP2009543812A (ja) | 2006-07-20 | 2009-12-10 | キャスケイド・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ５−ＨＴ２Ｃリガンドとしてのテトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン |
| GB0619176D0 (en) | 2006-09-29 | 2006-11-08 | Lectus Therapeutics Ltd | Ion channel modulators & uses thereof |
| ES2633318T3 (es) | 2006-10-23 | 2017-09-20 | Cephalon, Inc. | Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met |
| GB0710844D0 (en) | 2007-06-06 | 2007-07-18 | Lectus Therapeutics Ltd | Potassium ion channel modulators & uses thereof |
| US8386479B2 (en) | 2007-07-09 | 2013-02-26 | University Of Toronto | Routing methods for multiple geographical entities |
| CN101712675B (zh) | 2008-10-07 | 2013-07-03 | 江苏恒谊药业有限公司 | 苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用 |
| NZ595747A (en) | 2009-03-18 | 2015-06-26 | Resverlogix Corp | Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents |
| WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
| CN104066729A (zh) | 2011-08-15 | 2014-09-24 | 英特穆恩公司 | 溶血磷脂酸受体拮抗剂 |
| TWI585082B (zh) | 2012-11-29 | 2017-06-01 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 作爲丙型肝炎抑制劑的螺環化合物、藥物組合物及它們的用途 |
| WO2014106800A2 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
| GB201309085D0 (en) | 2013-05-20 | 2013-07-03 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
| WO2014207601A1 (en) * | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands |
| US20160159805A1 (en) | 2013-07-17 | 2016-06-09 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclic sulfonylamino(thio)carbonyl-derivatives with nematicidal properties |
| KR102206321B1 (ko) | 2016-01-15 | 2021-01-21 | 화이자 인코포레이티드 | 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[2,3-d]아제핀 도파민 D3 리간드 |
-
2017
- 2017-01-09 KR KR1020187023277A patent/KR102206321B1/ko active IP Right Grant
- 2017-01-09 EP EP17700748.1A patent/EP3402796B1/en active Active
- 2017-01-09 SG SG11201805202VA patent/SG11201805202VA/en unknown
- 2017-01-09 AU AU2017208119A patent/AU2017208119B2/en active Active
- 2017-01-09 RU RU2018125942A patent/RU2712455C1/ru active
- 2017-01-09 WO PCT/IB2017/050094 patent/WO2017122116A1/en active Application Filing
- 2017-01-09 CA CA3011201A patent/CA3011201C/en active Active
- 2017-01-09 BR BR112018013955-6A patent/BR112018013955B1/pt active IP Right Grant
- 2017-01-09 CN CN201780017459.4A patent/CN108884093B/zh active Active
- 2017-01-09 US US16/069,585 patent/US10590128B2/en active Active
- 2017-01-09 MX MX2018008653A patent/MX2018008653A/es unknown
- 2017-01-09 ES ES17700748T patent/ES2837018T3/es active Active
- 2017-01-09 JP JP2018536264A patent/JP6929857B2/ja active Active
- 2017-01-13 TW TW106101286A patent/TWI633104B/zh active
-
2018
- 2018-06-07 ZA ZA2018/03776A patent/ZA201803776B/en unknown
- 2018-06-27 IL IL260298A patent/IL260298B/en unknown
-
2020
- 2020-01-23 US US16/750,505 patent/US11390623B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050137186A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| WO2007140213A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pyridoazepine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11201805202VA (en) | 2018-07-30 |
| WO2017122116A1 (en) | 2017-07-20 |
| BR112018013955A2 (pt) | 2018-12-11 |
| CN108884093A (zh) | 2018-11-23 |
| CA3011201C (en) | 2020-09-22 |
| CA3011201A1 (en) | 2017-07-20 |
| AU2017208119B2 (en) | 2019-11-07 |
| TWI633104B (zh) | 2018-08-21 |
| ES2837018T3 (es) | 2021-06-29 |
| CN108884093B (zh) | 2021-07-09 |
| AU2017208119A1 (en) | 2018-06-28 |
| US20200157098A1 (en) | 2020-05-21 |
| US10590128B2 (en) | 2020-03-17 |
| US11390623B2 (en) | 2022-07-19 |
| RU2712455C1 (ru) | 2020-01-29 |
| EP3402796A1 (en) | 2018-11-21 |
| JP2019501930A (ja) | 2019-01-24 |
| KR102206321B1 (ko) | 2021-01-21 |
| BR112018013955B1 (pt) | 2024-01-16 |
| US20190047997A1 (en) | 2019-02-14 |
| MX2018008653A (es) | 2018-12-10 |
| ZA201803776B (en) | 2020-09-30 |
| TW201736367A (zh) | 2017-10-16 |
| EP3402796B1 (en) | 2020-11-18 |
| JP6929857B2 (ja) | 2021-09-01 |
| IL260298A (en) | 2018-08-30 |
| IL260298B (en) | 2021-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10723711B2 (en) | 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as MAGL inhibitors | |
| RU2726631C1 (ru) | Гетероциклические спиросоединения в качестве ингибиторов magl | |
| US11390623B2 (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands | |
| ES2948192T3 (es) | Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1 | |
| KR101660664B1 (ko) | 도파민 d1 리간드로서의 헤테로방향족 화합물 | |
| JP6190076B2 (ja) | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用 | |
| JP6239149B2 (ja) | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用 | |
| JP6564394B2 (ja) | 複素環式化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用 | |
| OA18535A (en) | Heteroramatic Compounds and their use as Dopamine D1 Ligands. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |