CN104066729A - 溶血磷脂酸受体拮抗剂 - Google Patents

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布莱德·O·巴克曼
约翰·B·尼古拉斯
库马拉斯瓦米·叶马杰恩
斯科特·D·塞沃特
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Abstract

提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物及药物，以及使用此类化合物来治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸受体相关的疾病、病症或病状的方法。

Description

溶血磷脂酸受体拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年8月15日申请的美国申请第61/523,776号、2011年12月14日申请的美国申请第61/570,739号、2012年3月20日申请的美国申请第61/613,395号及2012年7月20日申请的美国申请第61/674,214号的优先权，所有申请均整体并入本文作为参考。
发明领域
提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物及药物，以及使用此类化合物来治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸受体相关的疾病、病症或病状的方法。
发明背景
溶血磷脂是影响基本细胞功能的膜衍生生物活性脂质介体。这些细胞功能包括，但不限于，增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭及形态发生(morphogensis)。这些细胞功能影响包括但不限于神经发生(neurogensis)、血管生成、伤口愈合、纤维化、免疫性及癌发生的生物过程。
溶血磷脂酸(LPA)是已被证明通过一组特定G蛋白偶联受体(GPCR)以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。结合于其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6)的LPA活化细胞内信号转导通路以产生多种生物反应。LPA受体的拮抗剂可用于治疗LPA起作用的疾病、病症或病状。
发明概述
在第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
举例而言，A可选自：
其中各*为A与L1或L3的连接点，且其中A中的环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代(oxo)的取代基取代；
B为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
举例而言，B可选自：
其中各*为B与L1或L3的连接点，且其中B中的环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
或当为或其任选取代的变体时，B任选地不存在；
G与其所连接的原子一起形成选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环、8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；
为选自5-7元杂环、5-7元环烃基、8-11元双环杂环及8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统可为任选取代的；
举例而言，可选自：
或其任选取代的变体，且L4为
或者，为
选自：
或其任选取代的变体；
L1选自键、-O-连接部分、-NH-连接部分、-C(O)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-C≡C-连接部分、-CH=CH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分；
L2选自键、-O-连接部分、-NH-连接部分、-C(O)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-C≡C-连接部分或-CH=CH-连接部分；
L3为不存在、为 =C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分；
W为C(R6)2、NR6或O；X为或S(O)p；
各Y独立地选自CR6或N；
Y1为C(R6)2、NR6或O；Y2为-CH=、=CH-或N；Y3为C(R6)2、NR6、O或S；各Y4独立地为不存在、为CR9、C(R9)2、N或NH，条件为仅一个Y4可不存在；
L5选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分或4-7元杂环；
D选自 或羧酸电子等排体；
R2及R3各自独立地选自H、烷基、芳基或杂芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R2选自H、烷基、芳基或杂芳基，且R3接合于L5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R3选自H、烷基、芳基或杂芳基，且R2接合于L5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
各R4及R5独立地选自H及烷基；或R4及R5与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
各R6独立地选自H、烷基、卤素、芳基或C3-6环烷基；
各R10独立地选自H、烷基、卤素、芳基、C3-6环烷基或氰基；
各R9独立地选自H、烷基或卤素或两个R9与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
各R7及R8独立地为H或C1-6烷基，或R7及R8与其所连接的一个或多个原子接合在一起以形成螺环杂环、螺环碳环、稠合杂环或稠合碳环；
各R15独立地选自H、烷基、卤素或氰基；
m独立地为0-3的整数；n为0-3的整数；p为1-2的整数；q为1-6的整数；且表示单键或双键；条件为式(I)化合物中满足以下条件中的至少一个：
(1)若A及B各自独立地选自苯基、环己基、吲哚基、5元杂芳基、6元杂芳基、及其经卤素或甲基取代的变体；
若为
若L3不存在；若L5为键；若D为-COOR6且m为0或1；且若R2与R3均为H，或R2为H且R3为烷基，或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基；
若R9选自H、烷基或卤素；则不为
(2)若A与B均为苯基；
若L1为-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分或-C≡C-连接部分；
若为
若L3不存在；若L5为键；且若D为-COOH且m为1；
则不为
(3)若A与B均为苯基；
若为
若L1、L2及L5均为键；若L3不存在；若D为-COOH且m为1；若R2与R3均为H，或R2为H且R3为烷基，或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基；若R4及R5为H或烷基；
若为则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-CH2S(=O)CH2-键或-CH2C(=O)CH2-键；
(4)若A与B均为苯基；
若为
若L1、L2及L5均为键；若L3不存在；若D为-COOH且m为1；若n为1；若一个R9为氯；且若R4与R5均为H；
若为则L4不为-NH-SO2-键；以及
(5)若A为
若B为苯基；
若为
若n为1；
若一个R9为氯；
若R4为甲基；且
若R5为氢；
若为
则L4不为-NHC(O)O-；
且条件为式(I)化合物不能具有选自以下的结构：
其中Ra为H或乙基。
在第一方面的一实施方案中，式(I)化合物或其药用盐进一步包括以下条件中的至少一个：
(1)若L1、L2及L5均为键；若L3不存在；且若D为-COOH且m为1；则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-CH2S(=O)CH2-键或-CH2C(=O)CH2-键；及
(2)若A与B均为苯基；若L1、L2及L5均为键；若L3不存在；若D为-COOH且m为1；若n为1；若一个R9为氯；且若R4与R5均为H；则L4不为-NH-SO2-键。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表2的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表3的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表4的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表5的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表6的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表7的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表8的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表9的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表10的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表11的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表12的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表13的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表14的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表15的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表16的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表17的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表18的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自表19的化合物及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，化合物选自如本说明书中所述的化合物5-8、14-21、23、24、26、27、29、31-34、37-42、44-46、51-53、56、60-94、96-255及274及其药学上可接受的盐。
在第一方面的一实施方案中，式(I)化合物为由式(Ig)表示的(R)-异构体：
在第一方面的一实施方案中，式(I)化合物为由式(Ih)表示的(S)-异构体：
在第一方面的一实施方案中，式(I)化合物中满足以下条件中的至少一个：
(1)若L1、L2及L5均为键；若L3不存在；且若D为-COOH且m为1；则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-CH2S(=O)CH2-键或-CH2C(=O)CH2-键；及
(2)若A与B均为苯基；若L1、L2及L5均为键；若L3不存在；若D为-COOH且m为1；若n为1；若一个R9为氯；且若R4与R5均为H；则L4不为-NH-SO2-键。
在第一方面的一实施方案中，式(I)化合物中至少满足以下条件：
若A及B各自独立地选自苯基、环己基、吲哚基、5元杂芳基、6元杂芳基及其经卤素或甲基取代的变体；
若为
若L3不存在；
若L5为键；
若D为-COOR6且m为0或1；且
若R2与R3均为H，或R2为H且R3为烷基，或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基；
则不为
在第二方面，第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(Ia)表示：
A选自：
其中A中的环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
B选自：
其中B中的环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
C选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑及任选取代的异噻唑；
L1选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、-NH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分；
L2选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分或-NH-连接部分；及
L5各自独立地选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分或4-7元杂环。
在第二方面的一实施方案中，G选自：
其中各R4独立地选自H或烷基。
在第二方面的一实施方案中，R6为H。
在第二方面的一实施方案中，m=1；R2为氢且R3选自苯基、咪唑、吡啶、噻唑或噁唑。
在第二方面的一实施方案中，m=1；R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的氧杂环丁烷、任选取代的β-内酰胺、任选取代的四氢吡喃、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
在第二方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
在第二方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成1-任选取代的氮杂环丁烷，且其中取代基选自烷基、芳基、苄基、酯、磺酰基及酰胺基。
在第二方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丁基。
在第二方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环戊基。
在第二方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环己基。
在第二方面的一实施方案中，其中A为苯基，B为苯基，L1为键，且L3选自：
在第二方面的一实施方案中，L3为
在第二方面的一实施方案中，L5为键且其中R3选自： 其中*为R3与A的连接点。
在第二方面的一实施方案中，A为苯基且其中B选自：
在第二方面的一实施方案中，B为苯基且其中A选自：
在第二方面的一实施方案中，A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
在第二方面的一实施方案中，A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
在第二方面的一实施方案中，A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
在第二方面的一实施方案中，A为苯基且B为或B为苯基且A为
在第二方面的一实施方案中，A为苯基且B为或B为苯基且A为
在第二方面的一实施方案中，A为苯基且B为或B为苯基且A为
在第二方面的一实施方案中，A为苯基且B为 或其中B为苯基且A为
在第三方面，第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(Ib)表示：
各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；各R4独立地选自H及烷基；且L2为键、-O-、-C(O)-或-CH2-；各R11及R12独立地选自烷基、卤素或氰基；s为0-4的整数；且t为0-4的整数。
在第三方面的一实施方案中，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的氧杂环丁烷、任选取代的β-内酰胺、任选取代的四氢吡喃、或任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
在第三方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环丙基。
在第三方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环丁基。
在第三方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环戊基。
在第三方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环己基。
在第三方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氧杂环丁烷。
在第三方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的四氢吡喃。
在第三方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成1-任选取代的氮杂环丁烷，且其中取代基选自烷基、芳基、苄基、酯、磺酰基及酰胺基。
在第三方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的β-内酰胺。
在第三方面的一实施方案中，R6为H。
在第三方面的一实施方案中，R2及R3均为H。
在第三方面的一实施方案中，R4为C1-3烷基。
在第三方面的一实施方案中，至少一个R9为卤素或烷基。
在第三方面的一实施方案中，所有R9均为氢。
在第三方面的一实施方案中，至少一个R11为卤素、烷基或氰基。
在另一实施方案中，至少一个R11为卤素。
在第三方面的一实施方案中，至少一个R12为卤素、烷基或氰基。在另一实施方案中，至少一个R12为卤素。
在第三方面的一实施方案中，s与t均为零。
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的其中Z选自NR10或S。
在第三方面的一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的其中Z选自NR10、O或S。
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的任选取代的或任选取代的
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的其中Z选自O及S。
在第三方面的一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的其中Z选自O及S。
在第三方面的一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，选自任选取代的：
在第三方面的一实施方案中，为且其中R10为C1-3烷基或C3-6环烷基。
在第三方面的一实施方案中，为且其中R10为氢或C1-3烷基。
在第三方面的一实施方案中，为其中R10为氢或C1-3烷基。
在第三方面的一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的其中Z为O或S。在一特定实施方案中，为任选取代的
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的或任选取代的且其中C中的苯基部分任选地经一个或多个烷基或卤素取代。
在第三方面的一实施方案中，为且其中C中的苯基部分任选地经一个或多个烷基或卤素基团取代。
在第三方面的一实施方案中，为任选取代
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的或任选取代的其中环C中任选的取代基为C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在第三方面的一实施方案中，选自
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的其中Y3为O或S。
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的在另一实施方案中，为
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的在另一实施方案中，为任选取代的
在第三方面的一实施方案中，选自任选取代的：：
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的在另一实施方案中，选自任选取代的：
在第三方面的一实施方案中，为任选取代的在另一实施方案中，选自任选取代的：
在第三方面的一实施方案中，环C中任选取代的基团选自C1-3烷基、卤素、C3-6环烷基、C1-3卤代烷基或氰基。
在第三方面的一实施方案中，R6为氢。
在第三方面的一实施方案中，R6为C1-3烷基。
在第四方面，第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(Ic)表示：
各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；且
选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的异噻唑及任选取代的噻唑。
在第四方面的一实施方案中，R6为H。
在第四方面的一实施方案中，R6为C1-3烷基。
在第四方面的一实施方案中，R2及R3中的至少一个为C1-3烷基。
在第四方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
在第四方面的一实施方案中，R2与R3均为H。
在第四方面的一实施方案中，n为1且R4与R5均为H。
在第四方面的一实施方案中，n为0。
在第四方面的一实施方案中，R4及R5与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基。
在第四方面的一实施方案中，n为1、2或3，且R4及R5各自独立地选自H及C1-3烷基。
在第四方面的一实施方案中，至少一个Y4为CR9。
在第四方面的一实施方案中，至少一个R9为卤素。
在第四方面的一实施方案中，至少一个Y4为N。
在第四方面的一实施方案中，所有R9均为氢。
在第四方面的一实施方案中，式(Ic)也由式(Im)表示：
在第四方面的一实施方案中，介于两个Y4原子之间的至少一个为双键。在另一实施方案中，为或
在第四方面的一实施方案中，为或
在第四方面的一实施方案中，各Y为CH。
在第四方面的一实施方案中，L4为-NH-SO2-键。
在第四方面的一实施方案中，L4为
在第四方面的一实施方案中，L4为
在第四方面的一实施方案中，L4为
在第四方面的一实施方案中，L4为
在第四方面的一实施方案中，L4为
在第四方面的一实施方案中，各R6独立地选自H或烷基。
在第四方面的一实施方案中，q为1或2，且在L4的定义中，R2及R3各自独立地选自H或C1-3烷基。
在第四方面的一实施方案中，L4包含-NH-SO2-NH-键。
在第四方面的一实施方案中，L4包含-NH-C(=O)-SO2-键。
在第四方面的一实施方案中，L4包含-NH-(CH2)2-O-键。
在第四方面的一实施方案中，L4包含-NH-CH2-C(=O)-O-键。
在第五方面，第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(Id)或(Ie)表示：
L1、L2及L5各自独立地选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分及-CH=CH-连接部分；且R4选自H及烷基。
在第五方面的一实施方案中，D为COOH。
在第五方面的一实施方案中，A选自苯基、 其中A中的各环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
在第五方面的一实施方案中，B选自苯基、 其中B中的各环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
在第五方面的一实施方案中，各A或B独立地选自：
各自是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
在第五方面的一实施方案中，R4选自H及C1-3烷基。
在第五方面的一实施方案中，至少一个R9为C1-3烷基或卤素。
在第五方面的一实施方案中，A或B为其是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
在第五方面的一实施方案中，D为-C(=O)OH且R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
在第五方面的一实施方案中，D为-C(=O)OH，且R2与R3均为氢。
在第五方面的一实施方案中，A或B为
在第五方面的一实施方案中，A或B为其是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
在第五方面的一实施方案中，A或B为
在第五方面的一实施方案中，A或B为其是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。在另一实施方案中，A或B为
在第五方面的一实施方案中，选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑、任选取代的异噻唑、任选取代的或任选取代的
在第五方面的一实施方案中，选自 且其中各环C是未取代的或经一个或多个选自C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素或氰基的取代基取代。
在第五方面的一实施方案中，选自 其中各环C是未取代的或经一个或多个选自C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素或氰基的取代基取代。
在第五方面的一实施方案中，为且其中R10选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基或氰基。
在第五方面的一实施方案中，各环C是未取代的或经一个或多个选自C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素或氰基的取代基取代。
在第五方面的一实施方案中，L1与L2均为键。
在第五方面的一实施方案中，L1及L2中的一个为键且另一个独立地选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分及-CH=CH-连接部分。
在第五方面的一实施方案中，L1及L2中的一个为键且另一个为-CH2O-连接部分。
在第五方面的一实施方案中，L1及L2中的一个为键且另一个为-OCH2-连接部分。
在第五方面的一实施方案中，L1及L2中的一个为键且另一个为-CH=CH-连接部分。
在第六方面，第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(If)表示：
其中各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；L5选自键或4-7元杂环，L2选自键、-O-连接部分、-NH-连接部分、-C(O)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-C≡C-连接部分或-CH=CH-连接部分，且其中C选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑及任选取代的异噻唑。
在第六方面的一实施方案中，m为0。
在第六方面的一实施方案中，m为1。
在第六方面的一实施方案中，L5为键。
在第六方面的一实施方案中，L2为键。
在第六方面的一实施方案中，其中m=1，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基，且D为
在第六方面的一实施方案中，D为C(=O)OR6。
在第六方面的一实施方案中，R6为H。
在第六方面的一实施方案中，L5选自任选取代的吡咯烷或任选取代的哌啶。
在第六方面的一实施方案中，L5为或
在第七方面，第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(Ii)表示：
在第七方面的一实施方案中，L2为键且C为任选取代的
在第七方面的一实施方案中，各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
在第七方面的一实施方案中，其中R4为H或烷基。
在第七方面的一实施方案中，R6与R9均为H。
在第八方面，第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(Ij)表示：
其中：A选自
B选自其中各*为L1或L3的连接点；且
其中L1及L3独立地为=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分。
在第八方面的一实施方案中，A为且B为
在第八方面的一实施方案中，其中C为任选取代的异噁唑。在另一实施方案中，C为
在第八方面的一实施方案中，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
在第八方面的一实施方案中，R4为氢或C1-3烷基。
在第八方面的一实施方案中，其中式(Ij)选自：
在第九方面，第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(Ik)表示：
其中：A选自：
或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；且
B选自：
或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；且
选自：
或其任选取代的变体，且
L4为
或者，为
选自：
或其任选取代的变体；
L1及L2各自独立地选自键、-O-连接部分、-C(O)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-C≡C-连接部分或-CH=CH-连接部分；
L3为不存在、为
D选自 或羧酸电子等排体；
L5选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分或-CH=CH-连接部分；R9选自H、烷基或卤素；
各R6及R10独立地选自H或烷基；
Y2为-CH=、=CH-或N；及
Y3为C(R6)2、NR6、O或S；且
条件为式(Ik)化合物中满足以下条件中的至少一个：
(1)若A及B各自独立地选自苯基、环己基、吲哚基、5元杂芳基、6元杂芳基、及其经氟、三氟甲基或甲氧基取代的变体；
若为
若L3不存在；若L5为键；且若D为-COOH且m为1；
则不为
(2)若A与B均为苯基；
若L1为-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分或-C≡C-连接部分；
若为若L3不存在；若L5为键；且若D为-COOH且m为1；
则不为
(3)若A与B均为苯基；
若为若L1、L2及L5均为键；若L3不存在；且若D为-COOH且m为1；则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-CH2S(=O)CH2-键或-CH2C(=O)CH2-键；以及
(4)若A与B均为苯基；
若为若L1、L2及L5均为键；若L3不存在；若D为-COOH且m为1；若n为1；若R9为氯；且若R4与R5均为H；则L4不为-NH-SO2-键。
在第十方面，提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
举例而言，A可选自：
其中各*为A与L1或L3的连接点，且其中A中的环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
B为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
举例而言，B可选自：
其中各*为B与L1或L3的连接点，且其中B中的环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
G与其所连接的原子一起形成选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环、8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；
L1选自键、-O-连接部分、-NH-连接部分、-C(O)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-C≡C-连接部分、-CH=CH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分；
L3为不存在、为 =C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分；
L4为
W为C(R6)2、NR6或O；
各X独立地为或S(O)p；
各Y独立地选自CR6或N；
各Y1独立地为C(R6)2、NR6或O；
各Y4独立地为CR9或N，其中一个Y4可以不存在；
Y2为-CH=、=CH-或N；
Y3为C(R6)2、NR6、O或S；
L5选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、-NH-连接部分或4-7元杂环；
D选自 或羧酸电子等排体；
R2及R3各自独立地选自H、烷基、芳基或杂芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R2选自H、烷基或芳基且R3接合于L5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R3选自H、烷基及芳基且R2接合于L5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
各R4及R5独立地选自H及烷基；或R4及R5与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
各R6独立地选自H、烷基、卤素、芳基或环烷基；
各R7及R8独立地为H或C1-6烷基，或R7及R8与其所连接的一个或多个原子接合在一起以形成螺环杂环、螺环碳环、稠合杂环或稠合碳环；
各R9独立地选自H、烷基或卤素或两个R9与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
各R15独立地选自H、烷基、卤素或氰基；
各R13及R14独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；或R13及R14与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
m独立地为0-3的整数；
n为0-3的整数；
p为1-2的整数；
q为1-6的整数；及
表示单键或双键。
在第十方面的一实施方案中，式(II)化合物为由式(IIc)表示的(R)-异构体：
在第十方面的一实施方案中，式(II)化合物为由式(IId)表示的(S)-异构体：
在第十方面的一实施方案中，式(II)化合物选自表21的化合物及其药学上可接受的盐。
在第十一方面，第十方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(IIa)表示：
在第十一方面的一实施方案中，L5选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、4-7元杂环。
在第十一方面的一实施方案中，L1选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、-NH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分。
在第十一方面的一实施方案中，m为1，R2为氢，且R3为氢。
在第十一方面的一实施方案中，m为1，且其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的氧杂环丁烷、任选取代的β-内酰胺、任选取代的四氢吡喃、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
在第十一方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
在第十一方面的一实施方案中，其中A为且其中B为
在第十一方面的一实施方案中，其中B为且其中A为
在第十一方面的一实施方案中，q为1。
在第十一方面的一实施方案中，q为2。
在第十一方面的一实施方案中，q为3。
在第十一方面的一实施方案中，L4为
在第十一方面的一实施方案中，W为NR6，L4的X为且Y1为O。
在第十一方面的一实施方案中，其中n为1，且其中R4及R5中的一个为氢。
在第十二方面，第十方面所述的化合物或其药学上可接受的盐也由式(IIb)表示：
其中
B为
各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；及
各R4及R6独立地选自H及烷基。
在第十二方面的一实施方案中，R2与R3均为氢。
在第十二方面的一实施方案中，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环丙基。
在第十二方面的一实施方案中，R13与R14均为氢。
在第十二方面的一实施方案中，q为1，R13为氢，且R14选自烷基、任选取代的苯基或任选取代的苄基。
在第十二方面的一实施方案中，R4为氢。
在第十二方面的一实施方案中，R4为烷基。
在第十二方面的一实施方案中，R6为烷基。
在第十二方面的一实施方案中，所有R9均为氢。
下文更详细地描述这些及其他实施方案。
优选实施方案详述
溶血磷脂酸(LPA)活性
溶血磷脂(诸如溶血磷脂酸(LPA))影响包括细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭及形态发生在内的基本细胞功能。这些功能影响包括神经发生、血管生成、伤口愈合、免疫性及癌发生在内的许多生物过程。LPA通过一组特定G蛋白偶联受体(GPCR)以自分泌及旁分泌方式起作用。结合于同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6)的LPA活化细胞内信号转导通路以产生多种生物反应。LPA具有作为生物效应分子的作用，且具有多种不同的生理作用，例如，但不限于，对血压、血小板活化及平滑肌收缩的影响、以及多种细胞作用，其包括细胞生长、细胞变圆、神经突回缩、及肌动蛋白应力纤维形成以及细胞迁移。LPA的作用主要由受体介导。LPA受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6)与LPA的活化介导多种下游信号转导级联。实际通路及所实现的终点取决于多种变量，其包括受体使用、细胞类型、受体或信号转导蛋白的表达水平以及LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织及器官共同表达若干LPA-受体亚型，其指示LPA受体以合作方式转导信号。LPA1、LPA2及LPA3共有高氨基酸序列相似性。
优选实施方案的治疗方法包含通过向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的优选实施方案的化合物或其药学上可接受的盐来抑制该哺乳动物中LPA的生理活性。
提供了用于治疗哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导性疾病或病状的药物，其包含治疗有效量的优选实施方案的化合物。优选实施方案的化合物还可用于制备用于治疗LPA依赖性或LPA介导性疾病或病状的药物。还提供优选实施方案的化合物在治疗或预防中的用途。
在涉及通过给予优选实施方案的化合物来治疗LPA依赖性疾病或病状的任何本文所述的治疗方法中，还涵盖包括给予除优选实施方案的化合物以外的至少一种其他药剂的方法。在多种实施方案中，各药剂以任何次序给予，包括同时给予。优选实施方案的化合物可用作至少一种LPA受体的拮抗剂，或用于抑制至少一种LPA受体的活性，或用于治疗将从至少一种LPA受体的活性的抑制中受益的疾病或病状。
作为至少一种LPA受体(例如LPA1、LPA2、LPA3)的拮抗剂的优选实施方案的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药及药学上可接受的溶剂合物可用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或LPA介导性病状或疾病(包括但不限于，特发性肺纤维化)的患者。在一些实施方案中，LPA依赖性病状或疾病包括存在和/或观测到LPA绝对或相对过量的病状或疾病。
一种或多种优选实施方案的化合物可以以其药学上可接受的盐、溶剂合物、活性代谢物、互变异构体或前药形式提供。优选实施方案的化合物可提供于包含治疗有效量的化合物的药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物还含有至少一种药学上可接受的非活性成分。药物组合物可经配制用于静脉内注射、皮下注射、经口给予、吸入、经鼻给予、局部给予、经眼给予或经耳给予。药物组合物可为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻用喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂形式。
优选实施方案的药物组合物可进一步包含除优选实施方案的化合物以外的一种或多种其他治疗活性剂。这类药剂可包括，但不限于，皮质类固醇、免疫抑制剂、止痛剂、抗癌剂、消炎剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰化甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂及溶血磷脂酶D(溶血PLD)抑制剂、自体毒素抑制剂、解充血剂、抗组织胺、黏液溶解剂、抗胆碱激导性剂、止咳剂、化痰剂及β13-2激动剂。
本文所述的化合物、方法及组合物的其他目的、特征及优势由以下详细描述将变得显而易见。然而，应了解，详细描述及特定实例尽管指示特定实施方案，但仅作为说明给出，因为本发明的精神及范围内的各种变化及修改根据此详细描述对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语的含义与本领域技术人员通常所了解的含义相同。除非另外说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请及其他公开均整体并入本文作为参考。在本文的术语存在多种定义的状况下，除非另外说明，否则以此部分中的定义为准。除非上下文中另外明确规定，否则如本说明书及随附权利要求书中所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”及“所述(the)”包括复数指示物。除非另外说明，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术及药理学的常规方法。除非另外说明，否则使用“或”或“和”意指“和/或”。此外，使用术语“包括(including)”以及其他形式(诸如“include”、“includes”及“included”)不具有限制性。如本说明书中所用，无论在过渡短语中或权利要求主体中，术语“包括(comprise(s))”或“包括(comprising)”应理解为具有开放式含义。即，所述术语应理解为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所叙述的步骤，但可能包括其他步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指该化合物、组合物或装置至少包括所叙述的特征或组分，但还可包括其他特征或组分。
本文使用的章节标题仅出于组织目的，且不应理解为限制所述目标物。
如本文所用，常见有机缩写如下定义：
Ac 乙酰基
Ac2O 乙酸酐
aq. 水的
Bn 苄基
Bz 苄甲酰基
BOC或Boc 叔丁氧基羰基
Bu 正丁基
cat. 催化剂
Cbz 苄氧羰基
CDI 1,1’-羰基二咪唑
℃ 摄氏度温度
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N'-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
ee% 对映异构体过量
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h或hr 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBT N-羟基苯并三唑
iPr 异丙基
LCMS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂
m 分钟
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
mL 毫升
MTBE 甲基叔丁醚
NH4OAc 乙酸铵
PG 保护基团
Pd/C 活性炭上的钯
Pd(dppf)Cl2 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
Ph 苯基
ppt 沉淀物
RCM 关环复分解
rt 室温
sBuLi 仲丁基锂
SFC 超临界流体色谱
TEA 三乙胺
TCDI 1,1'-硫羰基二咪唑
Tert、t 叔
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMEDA 四甲基乙二胺
μL 微升
术语“个体(individual)”、“宿主”、“个体(subject)”及“患者”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物，包括猿猴(黑猩猩、猿、猴)及人类、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、天竺鼠等。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”，“治疗(treating)”及其类似形式为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指获得所需药理学和/或生理学作用。就完全或部分预防疾病或其症状而言，作用可为预防性的；和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于该疾病的不利影响而言，作用可为治疗性的。如本文所用，“治疗”涵盖哺乳动物、尤其人类的疾病的任何治疗，且包括：(a)预防疾病在易患该疾病但经诊断尚未患有该疾病的个体体内发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；及(c)减轻疾病，即使疾病消退。
如本文所用的术语“调节”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指直接地或间接地与标靶相互作用以改变标靶的活性，包括，仅举例而言，增强标靶的活性、抑制标靶的活性、限制标靶的活性或扩展标靶的活性。
如本文所用的术语“调节剂”为宽泛术语，且赋予其对于本领域不同技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指直接地或间接地与标靶相互作用的分子。相互作用包括，但不限于，激动剂、部分激动剂、反向激动剂与拮抗剂的相互作用。在一实施方案中，调节剂为拮抗剂。
如本文所用的术语“激动剂”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指结合特定受体且触发细胞中的反应的分子，诸如化合物、药物、酶活化剂或激素调节剂。激动剂模拟与相同受体结合的内源配体(诸如LPA、前列腺素、激素或神经传递素)的作用。
如本文所用的术语“拮抗剂”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指降低、抑制或防止另一分子的作用或受体位点的活性的分子，诸如化合物。拮抗剂包括，但不限于，竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、无竞争性拮抗剂、部分激动剂及反向激动剂。
如本文所用的术语“LPA依赖性”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指在不存在LPA的情况下将不会发生或将不会在相同程度上发生的病状或病症。
如本文所用的术语“LPA介导性”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指在不存在LPA的情况下可能发生但在存在LPA的情况下能够发生的病状或病症。
如本文所用的应用于一种LPA受体相对于其他LPA受体的术语“选择性”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指化合物对于指定LPA受体的IC50(钙通量分析法)比其对于其他LPA受体的IC50小至少10倍。在一些实施方案中，一种LPA受体相对于其他LPA受体的选择性意指化合物对于指定LPA受体的IC50比其对于其他LPA受体的IC50小至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少1000倍。举例而言，选择性LPA1受体拮抗剂的IC50比其对于其他LPA受体(例如LPA2、LPA3)的IC50小至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少1000倍。
如本文所用的术语“共同给予”及类似术语为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指向单个患者给予所选治疗剂，且意欲包括通过相同或不同给予途径或在相同或不同时间给予药剂的治疗方案。
术语“有效量”及“治疗有效量”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指足以在某种程度上减轻所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的所给予的药剂或化合物的量。结果可为疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓和，或生物系统的任何其他所需改变。举例而言，用于治疗用途的“有效量”为提供疾病症状的临床上显著降低所需的包含如本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下可使用诸如剂量递增研究的技术来确定适当的“有效”量。若药物已经美国食品及药物管理局(FDA)或对应的外国医学机构批准，则“治疗有效量”任选地是指由FDA或其对应的外国机构批准用于治疗所鉴别的疾病或病状的剂量。
如本文所用的术语“医药组合”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指由混合或组合一种以上活性成分所产生的产品且包括所述活性成分的固定组合及非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分(例如优选实施方案的化合物及助剂)均以单一实体或剂量形式向患者同时给予。术语“非固定组合”意指活性成分(例如优选实施方案的化合物及助剂)以独立的实体形式同时、并行或在无特定间隔时间限制的情况下依次向患者给予，其中该给予在患者体内提供有效含量的两种化合物。后者还适用于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如给予三种或更多种活性成分。
如本文所用，任何“R”基团(例如，不限于，R2、R3、R4、R5、R6、R9及R10)表示可连接至指定原子的取代基。R基团可经取代或未取代的。若两个“R”基团被描述为“连在一起”，则所述R基团与其所连接的原子可形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环。举例而言(不加限制)，若R2及R3、或R2、R3或R4，与其所连接的原子被指定为“连在一起”或“接合在一起”，则意指其彼此共价连接以形成环：
当基团被描述为“任选取代”时，则该基团可未取代或经一个或多个指定取代基取代。同样，当基团被描述为“未取代或经取代”时，若经取代，则取代基可选自一种或多种指定取代基。若未指定取代基，则意指指定的“任选取代”或“经取代”基团可单独且独立地经一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、经保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、经保护的C-羧基、O-羧基、异氰酰基、硫氰基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、次磺酰基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰胺基、氨基、经单取代的氨基及经双取代的氨基、及其经保护的衍生物。
如本文所用，“Ca至Cb”(其中“a”及“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可含有“a”至“b”(包括“a”及“b”)个碳原子。因此，举例而言，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基未指定“a”及“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(不含双键或叁键)烃基的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(当其在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各整数；例如“1至20个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至20个碳原子(且包括20个碳原子)组成，尽管本发明定义还涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可为具有1至10个碳原子的中型烷基。烷基还可为具有1至6个碳原子的低碳数烷基。化合物的烷基可指定为“C1-C4烷基”或类似指定。仅举例而言，“C1-C4烷基”指示烷基链中存在1至4个碳原子，即该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。典型烷基包括，但决不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基及己基。烷基可经取代或未取代。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基。烯基可未取代或经取代。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个叁键的烷基。炔基可未取代或经取代。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(不含双键或叁键)的单环或多环烃环系统。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合方式接合在一起。环烷基在环中可含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烷基可未取代或经取代。典型环烷基包括，但决不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环系统；尽管若存在一个以上双键，则双键不能在整个所有环中形成完全离域的π电子系统(否则该基团为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合方式连接在一起。环烯基可未取代或经取代。
如本文所用，“环炔基”是指在至少一个环中含有一个或多个叁键的单环或多环烃环系统。若存在一个以上叁键，则所述叁键不能在整个所有环中形成完全离域的π电子系统。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合方式接合在一起。环炔基可未取代或经取代。
如本文所用，“碳环基”或“环烃基”是指所有碳环系统。所述系统可不饱和，可包括一些不饱和度，或可含有一些芳族部分，或全部为芳族。碳环基可未取代或经取代。
如本文所用，“芳基”是指在整个至少一个环中具有完全离域的π电子系统的碳环(均为碳)单环或多环芳族环系统(包括例如两个碳环共享化学键的稠合、桥联或螺环系统，例如一个或多个芳基环与一个或多个芳基或非芳基环)。芳基中的碳原子数可不同。举例而言，芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括，但不限于，苯、萘及甘菊环(azulene)。芳基可经取代或未取代。
如本文所用，“杂环基”是指包括至少一个杂原子(例如O、N、S)的环系统。所述系统可不饱和，可包括一些不饱和度，或可含有一些芳族部分，或全部为芳族。杂环基可未取代或经取代。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(即，除碳之外的元素，包括，但不限于，氮、氧及硫)及至少一个芳族环的单环或多环芳族环系统(至少一个环具有完全离域的π电子系统的环系统)。杂芳基的环中的原子数可不同。举例而言，杂芳基在环中可含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环(诸如至少一个芳基环及至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键的稠合环系统。杂芳基环的实例包括，但不限于，呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉及三嗪。杂芳基可经取代或未取代。
如本文所用，“杂脂环状”或“杂脂环基”是指3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元直至18元单环、双环及三环系统，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环系统。杂环可任选地含有一个或多个不饱和键，然而，该一个或多个不饱和键以在整个所有环中不存在完全离域的π电子系统的方式安置。杂原子独立地选自氧、硫及氮。杂环可进一步含有一个或多个羰基或硫羰基官能基，以使该定义包括氧代系统及硫代系统，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺及环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合方式接合在一起。另外，杂脂环基中的任何氮可经季铵化。杂脂环基或杂脂环基团可未取代或经取代。所述“杂脂环基团”或“杂脂环基”的实例包括，但不限于，1,3-二噁英、1,3-二氧己环、1,4-二氧己环、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、顺丁烯二酰亚胺、丁二酰亚胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、N-氧化哌啶、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-羰基吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢硫代吡喃、硫吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜，及其苯并稠合类似物(例如苯并咪唑烷二酮、四氢喹啉、3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳烷基”及“芳基(烷基)”是指作为取代基通过低碳数亚烷基连接的芳基。芳烷基的低碳数亚烷基及芳基可经取代或未取代。实例包括，但不限于，苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。
如本文所用，“杂芳烷基”及“杂芳基(烷基)”是指作为取代基通过低碳数亚烷基连接的杂芳基。杂芳烷基的低碳数亚烷基及杂芳基可经取代或未取代。实例包括，但不限于，2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基及咪唑基烷基及其苯并稠合类似物。
“(杂脂环基)烷基”为作为取代基通过低碳数亚烷基连接的杂环状或杂脂环状基团。(杂脂环基)烷基的低碳数亚烷基及杂环状基团或杂环基可经取代或未取代。实例包括，但不限于，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)甲基及(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。
“低碳数亚烷基”为直链-CH2-联结基团，其形成键以通过其末端碳原子连接分子片段。实例包括，但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)及亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低碳数亚烷基可通过用“经取代”的定义下所列出的取代基替换低碳数亚烷基的一个或多个氢而经取代。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为如上文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烷氧基的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。烷氧基可经取代或未取代。
如本文所用，“酰基”是指作为取代基通过羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基及丙烯酰基。酰基可经取代或未取代。
如本文所用，“羟基烷基”是指一个或多个氢原子经羟基替换的烷基。示例性羟基烷基包括，但不限于，2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基及2,2-二羟基乙基。羟基烷基可经取代或未取代。
如本文所用，“卤代烷基”是指一个或多个氢原子经卤素替换的烷基(例如单卤代烷基、二卤代烷基及三卤代烷基)。所述基团包括，但不限于，氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可经取代或未取代。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子经卤素替换的烷氧基(例如单卤代烷氧基、二卤代烷氧基及三卤代烷氧基)。所述基团包括，但不限于，氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及1-氟-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤烷氧基可经取代或未取代。
如本文所用，“芳氧基”及“芳硫基”是指RO-及RS-，其中R为芳基，例如，但不限于，苯基。芳氧基及芳硫基均可经取代或未取代。
“次磺酰基”是指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。次磺酰基可经取代或未取代。
“亚磺酰基”是指“-S(=O)-R”基团，其中R可与关于次磺酰基所定义相同。亚磺酰基可经取代或未取代。
“磺酰基”是指“SO2R”基团，其中R可与关于次磺酰基所定义相同。磺酰基可经取代或未取代。
“O-羧基”是指“RC(=O)O-”基团，其中R可为氢、如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-羧基可经取代或未取代。
术语“酯”及“C-羧基”是指“-C(=O)OR”基团，其中R可与关于O-羧基所定义相同。酯及C-羧基可经取代或未取代。
“硫羰基”是指“-C(=S)R”基团，其中R可与关于O-羧基所定义相同。硫羰基可经取代或未取代。
“三卤代甲磺酰基”是指“X3CSO2-”基团，其中X为卤素。
“三卤代甲磺酰胺基”是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中X为卤素且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酰基”是指“-NCO”基团。
“硫氰基”是指“-CNS”基团。
“异硫氰基”是指“-NCS”基团。
“巯基”是指“-SH”基团。
“羰基”是指C=O基团。
“S-磺酰胺基”是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA及RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。S-磺酰胺基可经取代或未取代。
“N-磺酰胺基”是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R及RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-磺酰胺基可经取代或未取代。
“O-氨甲酰基”是指“-OC(=O)N(RARB)”基团，其中RA及RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-氨甲酰基可经取代或未取代。
“N-氨甲酰基”是指“ROC(=O)N(RA)-”基团，其中R及RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-氨甲酰基可经取代或未取代。
“O-硫代氨甲酰基”是指“-OC(=S)-N(RARB)”基团，其中RA及RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨甲酰基可经取代或未取代。
“N-硫代氨甲酰基”是指“ROC(=S)N(RA)-”基团，其中R及RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨甲酰基可经取代或未取代。
“C-酰胺基”是指“-C(=O)N(RARB)”基团，其中RA及RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。C-酰胺基可经取代或未取代。
“N-酰胺基”是指“RC(=O)N(RA)-”基团，其中R及RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-酰胺基可经取代或未取代。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7栏的放射稳定性原子中的任一者，诸如氟、氯、溴及碘。
在未说明取代基数目的情况下(例如卤代烷基)，可能存在一个或多个取代基。举例而言，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烷氧基苯基”可包括一个或多个相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基。
除非另外说明，否则如本文所用，关于任何保护基、氨基酸及其他化合物的缩写与其常见用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委元会(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)(参见Biochem.11：942-944(1972))一致。
术语“-N-连接的氨基酸”是指通过主链氨基或经单取代的氨基中的一个连接至指定部分的氨基酸。当氨基酸以-N-连接的氨基酸形式连接时，作为主链氨基或经单取代的氨基的一部分的一个氢不存在且氨基酸通过氮连接。如本文所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准氨基酸及非标准氨基酸)，包括，但不限于，α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸及δ-氨基酸。适合氨基酸的实例包括，但不限于，丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸及缬氨酸。适合氨基酸的其他实例包括，但不限于，硒代半胱氨酸、鸟氨酸、牛磺酸、羟基脯氨酸、硒代甲硫氨酸、羟腐胺赖氨酸(hypusine)、羊毛硫氨酸(lanthionine)、2-氨基异丁酸、去氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸、高丙氨酸及正亮氨酸。N连接的氨基酸可经取代或未取代。
术语“-N-连接的氨基酸酯衍生物”是指其主链羧酸基团中的一个已转化为酯基的氨基酸。在一些实施方案中，酯基具有选自以下的式：烷基-O-C(=O)-、环烷基-O-C(=O)-、芳基-O-C(=O)-及芳基(烷基)-O-C(=O)-。酯基的非限制性列表包括甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、异丙基-O-C(=O)-、正丁基-O-C(=O)-、异丁基-O-C(=O)-、叔丁基-O-C(=O)-、新戊基-O-C(=O)-、环丙基-O-C(=O)-、环丁基-O-C(=O)-、环戊基-O-C(=O)-、环己基-O-C(=O)-、苯基-O-C(=O)-，及苄基-O-C(=O)-。N-连接的氨基酸酯衍生物可经取代或未取代。
如本文所用，术语“保护基”和“多个保护基”是指添加至分子中以防止分子中存在的基团经历不需要的化学反应的任何原子或原子团。保护基部分的实例描述于T.W.Greene及P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons,1999；及J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，所述参考文献均出于公开适合保护基的有限目的以引用的方式并入本文中。保护基部分可以以使其对特定反应条件稳定且容易在适宜阶段使用本领域已知的方法移除的方式进行选择。保护基的非限制性列举包括：苄基；经取代的苄基；烷基羰基(例如叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基(例如苄氧基羰基或苯甲酰基)；经取代的甲醚(例如甲氧基甲醚)；经取代的乙醚；经取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非环状缩酮(例如二甲基缩醛)；环状缩酮(例如1,3-二氧己环或1,3-二氧戊环)；非环状缩醛；环状缩醛；非环状半缩醛；环状半缩醛；环状二硫缩酮(例如1,3-二硫己环或1,3-二硫戊环)；及三芳基甲基(例如三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；或4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr))。
如本文所用，“离去基”是指能够在化学反应中由另一原子或部分替换的任何原子或部分。更具体而言，在一些实施方案中，“离去基”是指在亲核取代反应中被替换的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基”为作为强酸的共轭碱的任何原子或部分。适合离去基的实例包括，但不限于，甲苯磺酸酯基及卤素。离去基的非限制性特征及实例可见于例如Organic Chemistry，第2版，Francis Carey(1992)，第328-331页；Introduction to Organic Chemistry，第2版，Andrew Streitwieser和Clayton Heathcock(1981)，第169-171页；及Organic Chemistry，第5版，John McMurry(2000)，第398页及第408页；所述参考文献皆出于公开离去基的特征及实例的有限目的以引用的方式并入本文中。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指对所给予的生物体不造成显著刺激且不消除化合物的生物活性及性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐为化合物的酸加成盐。药用盐可通过使化合物与无机酸(诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反应而获得。药用盐还可通过使化合物与有机酸反应而获得，有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、丁二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。药用盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐而获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐、镁盐)或铝盐、有机碱(诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺)的盐、及与氨基酸(诸如精氨酸及赖氨酸)形成的盐；或无机碱(诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等)的盐。
如本文所用的术语“前药”为宽泛术语，且赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义(且不限于特殊或专用含义)，且是不加限制地指可以较小活性或非活性形式给予患者的化合物或药物组合物，其随后可在体内代谢成活性更大的代谢物。在某些实施方案中，在体内给药时，前药以化学方式转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或方法以酶促方式代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
应了解，在具有一个或多个手性中心的本文所述的任何化合物中，若未明确指示绝对立体化学，则各中心可独立地具有R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可为对映异构性纯、对映异构性富集，或可为立体异构体混合物，且包括所有非对映异构形式及对映异构形式。另外，应了解，在具有一个或多个双键从而产生可定义为E或Z的几何异构体的本文所述的任何化合物中，各双键可独立地为E或Z或其混合物。必要时通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱管柱来分离立体异构体的方法而获得立体异构体。
同样，应了解，在所述的任何化合物中，还意欲包括所有互变异构形式。
除非另外说明，否则若取代基描绘为二基(di-radical)(即与分子其余部分具有两个连接点)，则应了解取代基可以任何方向构型来连接。因此，举例而言，描绘为-AE-或的取代基包括取代基经定位以使得A在分子的最左侧连接点处连接以及A在分子的最右侧连接点处连接的情形。
应了解某些基团命名惯例可包括单基(mono-radical)或二基，视上下文而定。举例而言，当取代基需要与分子其余部分有两个连接点时，应了解该取代基为二基。需要两个连接点的经鉴别为烷基的取代基包括诸如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等的二基；需要两个连接点的描绘为烷氧基的取代基包括诸如-OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH(CH3)CH2-等的二基；且需要两个连接点的描绘为芳基C(=O)-的取代基包括诸如等的二基。
应了解，若本文所公开的化合物具有未填满价态，则所述价态应由氢和/或氘填充。
应了解，本文所述的化合物可以同位素方式标记或通过另一其他方法标记，包括，但不限于，使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。经同位素(诸如氘)取代可因代谢稳定性较大而提供某些治疗优势(诸如体内半衰期延长或剂量需要减少)。化合物结构中所表示的各化学元素可包括该元素的任何同位素。举例而言，在化合物结构中，氢原子可明确地公开或理解为存在于化合物中。在化合物中氢原子可能存在的任何位置上，氢原子可为氢的任何同位素，包括，但不限于，氢-1(氕)及氢-2(氘)。因此，除非上下文另外明确规定，否则本文对化合物的提及涵盖所有可能的同位素形式。
应了解，本文所述的方法及制剂包括使用优选实施方案的化合物的N-氧化物(适当时)、结晶形式(还称为多晶型物，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶形相和/或药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物及构象异构体，以及具有相同类型活性的这些化合物的代谢物及活性代谢物。构象异构体为作为构象异构体的结构。构象异构为结构式相同但原子围绕旋转键的构象不同(构象异构体)的现象。在具体实施方案中，本文所述的化合物以与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂合物形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂合物形式存在。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，且可在与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)一起结晶的制程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。另外，本文提供的化合物可以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式存在。一般而言，就本文提供的化合物及方法而言，溶剂合物形式被视作等同于非溶剂合物形式。可提供优选实施方案的化合物的其他形式包括非晶形形式、经研磨形式及纳米微粒形式。
同样，应了解，本文所述的化合物(诸如优选实施方案的化合物)包括呈任何本文所述形式(例如药学上可接受的盐、前药、结晶形式、非晶形式、溶剂合物形式、对映异构形式、互变异构形式等)的化合物。
与LPA活性相关的疾病、病症及病状
优选实施方案的化合物抑制LPA的生理活性。因此，优选实施方案的化合物可用作用于治疗或预防需要抑制LPA的生理活性的疾病的药剂，诸如用于治疗LPA受体参与其中、或LPA受体参于疾病的病因或病理学中、或LPA受体以其他方式与疾病的至少一个症状相关的疾病。优选实施方案的化合物可用于治疗或预防与治疗需要抑制LPA生理活性的疾病或病状中所用的常规治疗剂或治疗行为(例如手术等)的使用相关的副作用、并发症或不良事件。优选实施方案的化合物为至少一种LPA受体(例如LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和/或LPA6)的拮抗剂。某些优选实施方案的化合物为一种或多种LPA受体相对于其他LPA受体的选择性拮抗剂。
优选实施方案的化合物用于治疗其中LPA对至少一种LPA受体的活化有助于疾病、病症或病状的症状或进程的疾病、病症或病状。优选实施方案的化合物为LPA受体的拮抗剂。优选实施方案的化合物可用于治疗的疾病、病症或病状包括，但不限于，纤维化、癌症或呼吸道病症。举例而言，纤维化可包括肺纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化或肝纤维化。在一实施方案中，纤维化为特发性肺纤维化。
如本文所用，术语“纤维化”或“纤维化病症”为宽泛术语且是不加限制地指与细胞和/或纤维结合蛋白和/或胶原蛋白的异常积聚和/或纤维母细胞募集增加相关的病状，且包括，但不限于，个别器官或组织(诸如肺)的纤维化。涉及纤维化的示例性疾病、病症或病状包括，但不限于，特发性肺纤维化。
LPA及LPA1在肺纤维化中起到关键致病作用。纤维母细胞化学引诱剂活性在肺纤维化患者的肺中起作用。LPA1-受体刺激的促纤维变性作用被解释为通过LPA1-受体介导的血管漏出及纤维母细胞募集增加(均为促纤维变性事件)。LPA-LPA1通路在介导IPF中的纤维母细胞迁移及血管漏出中起作用。最终结果为表征此纤维变性病状的异常愈合过程。LPA-LPA2通路有助于肺纤维化中TGF-β通路的活化。抑制LPA2的化合物可在肺纤维化的治疗中显示功效。同时抑制LPA1及LPA2的化合物与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比可在肺纤维化的治疗中显示改良的功效。
化合物
本文提供具有式(I)的化合物：
其中基团A、B、C、D、L1、L2、L3、L4、L5、R2、R3、R4、R5及Y4以及其中所含的任何子基团如本文在别处所定义。
本文提供具有式(II)的化合物：
其中基团A、B、D、L1、L3、L4、L5、R2、R3、R4、R5、R13、R14及Y4以及其中所含的任何子基团如本文在别处所定义。
以下参考文献中具体公开且落入由式(I)定义的化合物的范围内的任何化合物从由本申请或对其主张优先权的任何申请所涵盖或所主张的化合物及方法中明确排除：PCT国际公开第WO/2011017350-A1号；PCT国际公开第WO/2010141768-A1号；PCT国际公开第WO/2010077883-A1号；PCT国际公开第WO/2010077882-A1号；PCT国际公开第WO/2010068775-A1号；美国专利公开第US-20110098352-A1号；美国专利公开第US-20110098302-A1号；美国专利公开第US-20110082181-A1号；美国专利公开第US-20110082164-A1号；美国专利公开第US-20100311799-A1号；美国专利公开第US-20100152257-A1号；PCT国际公开第WO/2010141761-A1号；PCT国际公开第WO/2011041729-A1号；PCT国际公开第WO/2011041694-A1号；PCT国际公开第WO/2011041462-A1号；及PCT国际公开第WO/2011041461-A1号。
示例性反应流程
以下反应流程可用于制备优选实施方案的所选化合物。除非另外关于特定反应流程明确定义，否则反应流程中的化合物中所包括的基团及子基团如本文在别处所定义。
L 2 作为O或N连接部分-亲核替换
C基团与含有A、B及D的部分的偶联
含有C及B的部分与含有A及D的部分的偶联
氨基甲酸酯C或氨基甲酸酯B，C合成
乙炔连接部分的偶联
经取代的苯并呋喃及偶氮-苯并呋喃的合成
乙炔化合物的合成
以下反应流程可用于制备优选实施方案的所选乙炔化合物。除非另外关于特定反应流程明确定义，否则反应流程中的化合物中所包括的基团及子基团如本文在别处所定义。
四氢吡喃化合物的合成
以下反应流程可用于制备优选实施方案的所选四氢吡喃化合物。除非另外关于特定反应流程明确定义，否则反应流程中的化合物中所包括的基团及子基团如本文在别处所定义。
氧杂环丁烷化合物的合成
以下反应流程可用于制备优选实施方案的所选氧杂环丁烷化合物。除非另外关于特定反应流程明确定义，否则反应流程中的化合物中所包括的基团及子基团如本文在别处所定义。
氮杂环丁烷化合物的合成
以下反应流程可用于制备优选实施方案的所选氮杂环丁烷化合物。除非另外关于特定反应流程明确定义，否则反应流程中的化合物中所包括的基团及子基团如本文在别处所定义。
β-内酰胺化合物的合成
以下反应流程可用于制备优选实施方案的所选β-内酰胺化合物。除非另外关于特定反应流程明确定义，否则反应流程中的化合物中所包括的基团及子基团如本文在别处所定义。
苯并呋喃化合物的合成
以下反应流程可用于制备优选实施方案的所选苯并呋喃化合物。除非另外关于特定反应流程明确定义，否则反应流程中的化合物中所包括的基团及子基团如本文在别处所定义。
吲哚化合物的合成
以下反应流程可用于制备优选实施方案的所选吲哚化合物。除非另外关于特定反应流程明确定义，否则反应流程中的化合物中所包括的基团及子基团如本文在别处所定义。
示例性杂芳基化合物
根据下文呈现的各种反应流程制备以下示例性式(I)化合物。
根据以下路线制备1,2,3-三唑化合物T.M.1：
制备1,2,3-三唑化合物T.M.1的第一替代路线如下：
制备1,2,3-三唑化合物T.M.1的第二替代路线如下：
美国专利公开第2008/0139572号(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成1,2,3-三唑化合物T.M.1：
如下制备1,2,3-三唑化合物T.M.10：
如下制备1,2-吡唑化合物T.M.15：
制备1,2-吡唑化合物T.M.15的替代路线如下：
Journal of Organic Chemistry,73(1),177-183(2008)(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成1,2吡唑化合物T.M.15：
如下制备N-Me咪唑化合物T.M.24：
用于制备N-Me咪唑化合物T.M.24的替代路线如下：
如下制备1,3-噁唑化合物T.M.30：
如下制备1,3-噻唑化合物T.M.33：
如下制备噻二唑化合物T.M.12：
示例性芳族噁唑氨基甲酸酯
根据下文呈现的各种反应流程制备以下示例性式(I)化合物。
如下制备氨基甲酸酯T.M.101：
Journal of Organic Chemistry,70(20),8204-8207(2005)(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成氨基甲酸酯化合物T.M.101：
Heterocycles,55(2),265-277(2001)(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成氨基甲酸酯化合物T.M.101：
PCT国际公开第2002/076976号(2002年10月03日)(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成氨基甲酸酯化合物T.M.101：
用于制备氨基甲酸酯T.M.101的替代路线如下：
Journal of Organic Chemistry,67(3),1001-1003;2002(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成氨基甲酸酯化合物T.M.101。
如下制备氨基甲酸酯T.M.102：
Zhurnal Organicheskoi Khimii,24(9),1806-16;1988(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成氨基甲酸酯化合物T.M.102。
PCT国际公开2010088177(2010年8月5日)(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成氨基甲酸酯化合物T.M.102：
Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,(23),2457-9;1995(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成氨基甲酸酯化合物T.M.102：
用于合成氨基甲酸酯T.M.102的替代路线如下：
发明专利申请公开说明书101704815(2010年5月12日)(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成氨基甲酸酯化合物T.M.102。
Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,(23),2457-9;1995(其内容整体并入本文作为参考)中所述的所选方法用于合成氨基甲酸酯化合物T.M.102。
示例性苯基取代的噻唑
根据下文呈现的各种反应流程制备以下示例性式(I)化合物。
如下制备苯基取代的噻唑T.M.201：
示例性末端脯氨酸羧酸
根据下文呈现的各种反应流程制备以下示例性式(I)化合物。
如下制备末端脯氨酸羧酸T.M.202：
示例性萘基-乙炔连接部分化合物
根据下文呈现的各种反应流程制备以下示例性式(I)化合物。
如下制备萘基-乙炔连接部分化合物T.M.203：
如下制备萘基-乙炔连接部分化合物T.M.204：
示例性苯并噁唑化合物
如下制备苯并噁唑化合物T.MB：
苯并噁唑化合物T.MB的替代合成如下：
示例性噁唑-2[3H]-酮化合物
可如下制备噁唑-2-3[H]-酮化合物：
示例性哒嗪化合物
可如下制备哒嗪化合物：
示例性杂双环-乙炔化合物
可根据下文呈现的各种反应流程制备以下示例性式(I)化合物：
可使用如下合成流程制备化合物T.M.301：
可使用如下合成流程制备化合物T.M.302：
可使用如下合成流程制备化合物T.M.303：
示例性5,6-稠合杂双环化合物
可根据下文呈现的各种反应流程制备以下示例性式(I)化合物：
可通过如下合成流程制备咪唑并嘧啶化合物T.M.401：
可用于合成中的经取代的嘧啶类似物包括：
可通过如下合成流程制备吡唑并嘧啶化合物T.M.402：
可通过如下合成流程制备吡唑并哒嗪化合物T.M.403：
可通过如下合成流程制备咪唑并哒嗪化合物T.M.404：
可用于合成中的经取代的氨基哒嗪包含：
可通过如下合成流程制备咪唑并吡嗪化合物T.M.405：
噻吩并吡啶化合物的示例性合成
可根据下文呈现的各种反应流程制备以下示例性式(I)的噻吩并吡啶化合物：
用于合成T.M.501的替代合成流程如下：
用于合成T.M.502的替代合成流程如下：
示例性式(I)化合物
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表1中所列出的以下化合物：
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表1A中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表2中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表3中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表4中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表5中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表6中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表7中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表8中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表9中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表10中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表11中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表12中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表13中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表14中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表15中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表16中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表17中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表18中所列出的以下化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自如表19中所列出的以下化合物。
化合物的合成
本文中所述的式(I)化合物是使用标准合成技术或使用本领域中已知的方法与本文所述的方法组合来合成的。另外，本文中呈现的溶剂、温度及其他反应条件可改变。
用于合成式(I)化合物的起始物质是合成的或得自商业来源，例如，但不限于，Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等。本文所述的化合物及具有不同取代基的其他相关化合物是使用本文所述或以其他方式已知的技术及材料合成的，所述技术及材料包括以下文献中得到的那些：March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，(Wiley1992)；Carey及Sundberg,ADVANCED ORGANICCHEMISTRY第4版，第A卷及第B卷(Plenum2000,2001)；以及Green及Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版，(Wiley1999)。用于制备化合物的一般方法可通过使用用于引入如本文所提供的式中所存在的各种部分的适当试剂及条件而修改。
药物组合物/制剂、给药途径及治疗方法
在一些实施方案中，本文所述的化合物被制成药物组合物。可使用本领域已知的技术来制备适于给予至有需要的患者的药物组合物。还可使用有利于将活性化合物加工成药物组合物的药学上可接受的非活性成分。一旦选择给药途径，则可开发药物组合物。适合的药物组合物包括例如以下文献中所述的那些：Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.，Easton,Pa.1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.编，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第17版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，所述文献的内容以引用的方式明确并入本文中。
适用于优选实施方案的方法中的药物组合物包括一种或多种优选实施方案的化合物与其他化学组分(例如药学上可接受的非活性或活性成分)的混合物，所述其他化学组分诸如载剂、赋形剂、黏合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、增湿剂、塑化剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。药物组合物有助于向有需要的患者给予化合物。
优选实施方案的药物组合物可以多种方式且通过多种给药途径经全身地和/或局部地给予至有需要的患者，所述给药途径包括，但不限于，经口、非胃肠(例如静脉内、皮下、肌肉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内、鼻内注射)、吸入、注射(例如肌肉内、皮下或静脉内)、经直肠(例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、冻胶栓剂或保留灌肠剂)、鼻内、经颊、外用或经皮给药途径。所述药物组合物可呈以下形式：水性液体分散液、水性口服分散液、乳液、溶液、酏剂、凝胶、糖浆、自乳化分散液、固体溶液、脂质体分散液、气雾剂、雾剂、固体剂型、粉剂、鼻用喷雾剂、鼻用雾剂、滴眼剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速熔融制剂、片剂、含片、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、持续释放制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂，以及混合型立即释放及控制释放制剂。可外用给予的组合物包括溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、贴剂、洗发剂(shampoo)、洗涤剂(scrub)、摩擦剂、涂抹剂、含药棒、含药绷带、香膏、乳膏或软膏。
优选实施方案的化合物及包含其的药物组合物可用于在LPA依赖性或LPA介导性疾病或病状在临床上变得明显时治疗、预防、逆转、中断或减缓所述疾病或病状的进程，或用于治疗与LPA依赖性或LPA介导性疾病或病状相关或有关的症状，其通过向有需要的个体(例如在给药时具有LPA依赖性或LPA介导性疾病或病状或处于发展LPA依赖性或LPA介导性疾病或病状的风险中的个体)给予该化合物。
还提供包括诊断或测定患者是否患有LPA依赖性或LPA介导性疾病或病状的方法，其通过向个体给予治疗有效量的优选实施方案的化合物且测定该患者是否对治疗有反应。
药物组合物可连续或间歇地给予，例如单次给予有效量的化合物或在一天跨度内两次、三次或四次或更多次给予。药物组合物可经一天或多天给予，给药之间的时间为例如4、5、6、7、8、9、10、11、12或24小时。举例而言，优选实施方案的化合物可以单次剂量或以多次剂量(其中每6小时、或8小时、或12小时、或24小时给予剂量)连续或间歇地给予。还涵盖包括药物停用期(drug holiday)的给药法，在药物停用期中化合物的给予暂时停止或所给予化合物的剂量暂时降低；在药物停用期结束时，化合物的给药再继续。药物停用期的长度在2天或1个月或2个月或3个月或6个月或9个月至1年或更长之间变化。药物组合物可治疗性或预防性给予，持续未确定地固定时段。
优选实施方案的化合物可用于制备用于治疗LPA依赖性或LPA介导性疾病或病状的药物。治疗涉及向该患者给予包括治疗有效量的至少一种优选实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或溶剂合物的药物组合物。优选实施方案的化合物可经给予用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，组合物以足以治愈或至少部分地减轻疾病或病状的至少一种症状的量给予至已患有该疾病或病状的患者。可有效用于此用途的量取决于疾病或病状的严重程度及过程、先前疗法、患者的健康状况、体重及对药物的反应、以及主治医师的判断。治疗有效量可通过包括，但不限于，剂量递增临床试验的方法确定。在预防性应用中，优选实施方案的化合物给予至易患上特定疾病、病症或病状或处于特定疾病、病症或病状的风险中的患者。所给予的药物的剂量可暂时降低或暂时停止特定时长(即“药物停用期”)。
用于成人治疗的剂量典型地在每天0.01mg至5000mg或每天约1mg至约1000mg的范围内。所需剂量可以以单一剂量或分开的剂量提供。
在某些实施方案中，需要治疗的患者可通过针对LPA受体基因SNP的筛选来鉴别。可基于相关组织中LPA受体表达增加来进一步选择患者。通过包括，但不限于，北方墨点法(northern blotting)、蛋白免疫印迹(western blotting)、定量PCR(qPCR)、流式细胞术、自动放射线摄影术(使用小分子放射性配体或PET配体)的方法来测定LPA受体表达。在一些实施方案中，基于通过质谱分析测量的血清或组织LPA的浓度来选择患者。在一些实施方案中，基于上述标记物(LPA浓度增加及LPA受体表达增加)的组合来选择患者。
在某些实施方案中，优选实施方案的化合物与另一治疗性治疗或另一治疗剂(例如调节所治疗的疾病、病症或病状的不同方面的第二治疗剂)一起给予，进而提供比给予单独任一治疗剂更大的总体效益。对于组合疗法，共同给予的化合物的剂量视所使用的类型或特定药物、所治疗的疾病或病状及其他因素而变化。当与一种或多种其他治疗剂共同给予时，优选实施方案的化合物可与一种或多种其他治疗剂同时或依次给予，且可以以相同单位剂型或不同单位剂型存在。若给予为同时的，则多种治疗剂(仅举例而言)以单一统一形式或多种形式提供。在治疗癌症时，给予优选实施方案的化合物与一种或多种抗癌剂和/或放射线疗法的组合是有利的。在治疗纤维化时，给予优选实施方案的化合物与一种或多种免疫抑制剂和/或皮质类固醇的组合是有利的。在治疗LPA依赖性或LPA介导性病状或疾病(诸如治疗呼吸道病症(例如肺纤维化、哮喘、COPD、鼻炎))时，给予优选实施方案的化合物与一种或多种用于治疗呼吸道病状的药剂(例如消炎剂或吸入型皮质类固醇)的组合是有利的。
实施例
这些实施例仅出于说明目的而提供且并不限制本文提供的权利要求的范围。
化合物的合成
化合物6R-异构体的合成
合成路线(流程I-A)
在室温下将甲胺的MeOH溶液(45g，517mmol，37%w/w)添加至化合物I-1a(30g，258.6mmol)中，随后将混合物加热至45℃持续18小时。冷却至室温后，用DCM(250mL×3)萃取混合物，合并的有机层以水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到化合物I-2a(29g，产率88%)。
在0℃下在氮气下向搅拌的化合物I-2a(1.00g，7.82mmol)及吡啶(0.74mL，7.82mmol)于THF中的溶液中逐滴添加化合物I-3a(1.71g，7.82mmol)。在添加后，将溶液搅拌0.5小时，随后缓慢升温至室温，且搅拌过夜。添加H2O(60mL)，且用EtOAc(60mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到化合物I-4a(0.8g，产率33%)。
在氮气下向搅拌的I-4a(0.78g，2.5mmol)于HOAc(10mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(0.17g，2.5mmol)。在添加后，在氮气下将溶液加热至回流，持续2小时。在真空中浓缩溶液，得到化合物I-5a(0.66g，产率89%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
向搅拌的I-5a(0.66g，2.23mmol)于10mL MeOH/H2O(v/v=5:1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.12g，2.74mmol)。在氮气下将溶液加热至回流，持续1小时。在真空中移除MeOH且将残余物调节至pH=2。用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物I-4(0.36g，产率58%)。MS(ESI)m/z(M+H)+280。
合成路线(流程I-B)
将硼烷二甲基硫醚复合物(10mL，100mmol)添加至催化剂I-2(7.8mL，7.8mmol)于100mL THF中的溶液中，随后在室温下在20分钟内逐滴添加含化合物I-1(20g，129mmol)的THF(50mL)。再搅拌反应物10分钟，随后用CH3OH淬灭。过滤混合物且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=80:1)纯化残余物，得到化合物I-3(8g，产率79%，ee%为约80%)。
化合物I-3(1.87g，12mmol)、化合物I-4(2.82g，10mmol)、DPPA(3.3g，12mmol)及TEA(2.02g，20mmol)于甲苯中的混合物在90℃下搅拌3小时。混合物以EtOAc(100mL)稀释，用水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=30:1)纯化残余物，得到I-5(3g，产率69%)。
合成路线(流程I-C)
将溴(1.46mL，28.3mmol)添加至化合物I-6(5.27g，28.3mmol)于25mL HOAc中的混合物中。将反应混合物加热至80℃持续3小时。静置过夜后，沉淀出粗产物。自氯仿中再结晶，得到化合物I-7(2.8g，产率37%)。
化合物I-7(2.6g，10mmol)及亚硫酰氯(5mL)于EtOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物且用EtOAc(100mL)再次溶解，随后有机层以水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到化合物I-8(2g，产率69%)。
在N2保护下向搅拌的化合物I-8(1.8g，6.14mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.87g，7.37mmol)及K2CO3(1.68g，12.3mmol)于1,4-二氧己环(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(200mg)，且混合物在90℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物以EtOAc(100mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=50:1)纯化残余物，得到产物I-9(1.2g，产率58%)。
制备中间物I-10(化合物5)
在N2保护下向搅拌的化合物I-9(586mg，1.72mmol)、I-5(500mg，1.15mmol)及Na2CO3(244mg，2.3mmol)于DME/H2O(8mL/2mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(50mg)，且混合物在90℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物以EtOAc(80mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到I-10(400mg，产率61%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.86-7.88(m,3H),7.44-7.59(m,6H),7.22-37(m,4H),6.23-6.28(m,1H),4.23-4.18(q,2H),4.12(s,2H),2.29(s,3H),1.44-1.68(m,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+569.0。
制备化合物6
I-10(285mg，0.5mmol)及单水合氢氧化锂(42mg，1mmol)于MeOH/H2O(6mL，v/v=5/1)中的混合物在60℃下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物以移除MeOH，且用HCl水溶液(2N)酸化至约pH3，用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC及手性HPLC纯化残余物，得到化合物6(R)异构体(85mg，产率：30%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.49(s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.39-7.60(m,9H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),5.97-6.02(q,1H),4.08(s,2H),2.14(s,3H),1.54(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+541.0。
制备化合物7R-异构体
合成路线(流程II)
将化合物II-1(1.9g，10mmol)、硫(0.5g，25mmol)及吗啉(1.74g，20mmol)的混合物加热至150℃持续2.5小时。在冰浴中冷却后，混合物用乙醇处理60分钟。通过抽吸过滤收集沉淀的固体且自乙醇中再结晶，得到化合物II-2(2.1g，产率72%)。
化合物II-2(1.6g，5.5mmol)、50%KOH水溶液(10mL)及EtOH(10mL)的混合物在回流下搅拌6小时。在真空中移除EtOH，残余物以水(20mL)稀释，用甲苯洗涤。用浓HCl将水层调节至pH=1，随后用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到化合物II-3(1.0g，产率88%)。
制备中间物II-4
化合物II-3(1.0g，4.8mmol)及亚硫酰氯(2mL)于MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物，且用EtOAc(100mL)再次溶解，随后用水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=70:1)纯化残余物，得到化合物II-4(700mg，产率66%)。
制备中间物II-5
将AlCl3(634mg，4.77mmol)添加至化合物II-4(700mg，3.18mmol)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中，反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入20mL冰/水中，随后用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=20:1)纯化，得到化合物II-5(300mg，产率46%)。
制备中间物II-6
在0℃下将Tf2O(820mg，3.6mmol)添加至化合物II-5(0.5g，2.8mmol)及TEA(0.57g，5.6mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液中。所得溶液在0℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:EtOAc=5:1)显示起始物质完全消耗。反应混合物以DCM(50mL)稀释且用水(5mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=70:1)纯化残余物，得到化合物II-6(300mg，产率64%)。
制备中间物II-7
在N2保护下向化合物II-6(300mg，0.93mmol)、双(频哪醇基)二硼(353mg，1.39mmol)及K2CO3(190mg，1.86mmol)于1,4-二氧己环(5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(50mg)，且混合物在90℃下搅拌3小时。混合物以EtOAc(60mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到产物II-7(150mg，产率51%)。
制备中间物II-8
在N2保护下向化合物II-7(150mg，0.47mmol)、I-5(227mg，0.52mmol)及Na2CO3(100mg，0.95mmol)于DME(3mL)及H2O(0.8mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(20mg)。混合物在90℃下搅拌3小时。用EtOAc(60mL)稀释后，混合物用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc=2:1)纯化残余物，得到产物II-8(150mg，产率58%)。MS(ESI)m/z(M+H)+545.1。
制备化合物7
化合物II-8(130mg，0.24mmol)及单水合氢氧化锂(20mg，0.48mmol)于MeOH/H2O(3mL，v/v=5/1)中的混合物在60℃下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物以移除MeOH，随后以HCl水溶液(2N)酸化至pH=3，接着用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC及手性HPLC纯化残余物，得到化合物7(R)异构体(85mg，产率30%)。1HNMR(CD3OD,400MHz)：δ7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.52-7.66(m,3H),7.17-7.29(m,5H),6.16-6.19(q,1H),3.65(s,2H),2.98(t,J=7.2Hz,4H),2.22(s,3H),2.00-2.09(m,2H),1.62(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.1。
化合物8R-异构体的合成
合成路线(流程III)
化合物III-1(5g，31.73mmol)、化合物III-2(6.63g，38.32mmol)、K2CO3(9.69g，70.21mmol)、Cu(449mg，7.01mmol)及CuI(488mg，2.56mmol)于DMF(100mL)中的混合物在氮气下加热至回流，持续6小时。过滤并浓缩混合物，使残余物分配于H2O(30mL)与DCM(100mL)之间，分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物III-3(3g，产率32%)。
化合物III-3(3g，10.2mmol)、化合物III-4(1.91g，12.2mmol)、DPPA(3.35g，12.3mmol)及TEA(2.06g，20.4mmol)于甲苯(80mL)中的混合物在氮气下加热至回流，持续1小时。浓缩混合物，且使残余物分配于H2O(30mL)与DCM(100mL)之间。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到化合物III-5(3.0g，产率66%)。MS(ESI)m/z(M+H)+447。
化合物III-5(2.5g，5.59mmol)、化合物III-6(1.79g，6.17mmol)、Na2CO3(1.79g，16.88mmol)及Pd(dppf)Cl2(204mg，0.28mmol)于40mL DME:H2O(v/v=3/1)中的混合物在氮气下加热至回流，持续2小时。浓缩混合物，且用水(50mL)稀释残余物，用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=5:1)纯化残余物，得到化合物III-7(0.7g，产率24%)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.0。
制备化合物8
在氩气下向搅拌的III-7(0.71g，1.34mmol)于10mL MeOH/H2O(v/v=5/1)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(0.07g，1.67mmol)。在添加后，将溶液在氩气下加热至回流，持续1小时。在真空中浓缩溶液且用浓HCl将残余物调节至pH=2。用DCM(30mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物8(R)异构体(0.6g，产率89%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ12.37(s,1H),9.49(s,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.59-7.68(m,5H),7.40-7.46(m,5H),7.08-7.20(m,3H),6.08(q,J=6.4Hz,1H),3.60(s,2H),1.51(d,J=6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.0。
化合物14及16的合成
合成路线(流程IV)
在0℃下在氮气下向搅拌的IV-1(20g，108.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加苯基溴化镁溶液(3M于THF中，37.8mL，113.4mmol)。在添加后，将溶液缓慢升温至室温且搅拌0.5小时。用100mL H2O淬灭溶液。分离水层且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到化合物IV-2(19g，产率67%)。
在0℃下在氮气下向搅拌的IV-2(7.0g，26.7mmol)于DCM(70mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(3.82g，32.06mmol)。在添加后，溶液在0℃下搅拌1小时，随后缓慢升温至室温，持续搅拌1小时。添加水(50mL)，且用DCM(50mL×2)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=100:1)纯化残余物，得到化合物IV-3(5.6g，产率75%)。
在0℃下在氮气下将四氯化钛(2mL)逐滴添加至搅拌的IV-3(5.60g，19.89mmol)及氰化三甲基甲硅烷(1.97g，19.85mmol)于DCM(60mL)中的溶液中。反应混合物在0℃下搅拌2小时。溶液以40mL H2O淬灭，且用EtOAc(50mL×2)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=50:1)纯化残余物，得到化合物IV-4(4.46g，产率82%)。
在0℃下在氮气下向搅拌的IV-4(4.46g，16.39mmol)于水(37mL)中的溶液中逐滴添加浓H2SO4(37mL)。在添加后，使溶液回流过夜。冷却至室温后，混合物以水(30mL)稀释且用CHCl3(50mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到化合物IV-5(4.7g，产率98%)。
在0℃下向化合物IV-5(4.7g，16.15mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中逐滴添加浓H2SO4(2mL)。在添加后，使所得混合物回流4小时。冷却至室温后，混合物以水(30mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到化合物IV-6(4.7g，产率95%)。
向烧瓶中装入化合物IV-6(4.70g，15.41mmol)、双(频哪醇基)二硼(7.8g，30.71mmol)、KOAc(3.00g，30.71mmol)及100mL二氧己环。烧瓶用氮气吹扫三次，随后向其中添加Pd(dppf)Cl2(563mg，0.77mmol)。反应混合物在氮气氛围下在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，在减压下移除溶剂，用水(50mL)稀释残余物，且用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=50:1)纯化残余物，得到化合物IV-7(5.0g，产率75%)。
向烧瓶中装入化合物IV-7(2g，4.59mmol)、I-5(1.78g，5.06mmol)、Na2CO3(1.46g，13.77mmol)及40mL DME:H2O(v/v=3:1)。烧瓶用氮气吹扫三次，随后向其中添加Pd(dppf)Cl2(168mg，0.23mmol)。反应混合物在氮气氛围下在回流下搅拌2小时。冷却至室温后，在减压下移除溶剂，用水(50mL)稀释残余物，用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=4:1)纯化残余物，得到化合物IV-8(0.95g，产率36%)。MS(ESI)m/z(M+H)+581.2。
制备化合物14
在氮气下向搅拌的化合物IV-8(0.95g，1.64mmol)于10mLMeOH/H2O(v/v=5:1)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(0.08g，1.9mmol)。在添加后，将溶液加热至回流，持续1小时。在减压下移除MeOH，且用HCl水溶液(1N)将残余物调节至pH=2。用DCM(20mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到IV-混合物(0.2g，产率16%)。MS(ESI)m/z(M+H)+567.1。
IV-混合物的立体异构体的分离
通过SFC分离0.2g IV-混合物，得到两种非对映异构体化合物14(50mg)及化合物16(132mg)。化合物14:1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ9.40(s,1H),7.64-7.77(m,7H),7.23-7.45(m,10H),5.96(q,1H),5.11(s,1H),2.09(s,3H),1.52(d,J=5.7Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+567.1。化合物16：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ12.80(s,1H),9.42(s,1H),7.67-7.81(m,7H),7.25-7.47(m,10H),5.98(q,1H),5.14(s,1H),2.11(s,3H),1.53(d,J=4.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+567.1。
化合物20R-异构体的合成
合成路线(流程V-A)
在0℃下将H2S气体鼓泡至搅拌的化合物V-1(50.0g，360mmol)及TEA(0.85mL)于THF(1000mL)中的溶液中。将混合物搅拌0.5小时，且通过过滤收集沉淀的固体，得到化合物V-2(30g，产率59%)。
搅拌的V-2(30g，210mmol)于含氨的甲醇饱和溶液(500mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在减压下移除MeOH，将水层静置过夜，且收集沉淀物，得到化合物V-3(24g，产率80%)。
在0℃下向搅拌的V-3(2.05g，14.53mmol)于甲醇(90mL)中的溶液中逐滴添加过氧化氢(30%,4.08mL)。在添加后，使溶液回流4小时。浓缩混合物，且剩余约30mL溶剂。残余物在冰浴中冷却。滤出结晶化产物且在真空中干燥，得到化合物V-4(1g，产率51%)。MS(ESI)m/z(M+H)+140。
向搅拌的碘(5.48g，21.57mmol)及亚硝酸异戊酯(3.36g，28.71mmol)于硝基甲烷(10mL)中的溶液中添加化合物V-4(1.0g，7.19mmol)，随后混合物在110℃下搅拌4小时。溶液用10mL H2O淬灭且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到化合物V-5(0.84g，产率47%)。
在0℃下向搅拌的化合物V-5(0.84g，3.36mmol)于30%NH4OH水溶液(10mL)中的溶液中逐滴添加过氧化氢(30%，16.8mL)，随后混合物在回流下搅拌4小时。接着浓缩混合物，直至剩余约10mL溶剂。残余物在冰浴中冷却，且滤出结晶化产物并在真空中干燥，得到化合物V-6(0.5g，产率56%)。
将NaNO2(1.28g，18.55mmol)添加至化合物V-6(0.5g，1.86mmol)于浓H2SO4(10mL)中的溶液中。且混合物在室温下搅拌4小时。用50mL氯仿稀释溶液。分离水层且用氯仿(20mL×3)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩，得到化合物V-7(0.45g，产率89%)。
在氮气下将化合物V-7(0.45g，1.67mmol)、(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇(0.31g，2.00mmol)、DPPA(0.55g，2.00mmol)及TEA(338mg，3.34mmol)于甲苯(10mL)中的混合物加热至回流，持续1小时。浓缩后，用水(50mL)稀释残余物，用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到化合物V-8(0.54g，产率88%)。MS(ESI)m/z(M+H)+422.3。
合成路线(流程V-B)
向烧瓶中装入化合物V-9(4g，13.80mmol)、化合物V-10(3.90g，13.80mmol)、Na2CO3(2.92g，27.54mmol)及80mL THF/H2O(v/v=5:1)。烧瓶用氮气吹扫三次，随后向其中添加Pd(dppf)Cl2(504mg，0.68mmol)。反应混合物在氮气氛围下在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，浓缩混合物，得到残余物，且将其用水(50mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=100:1)纯化残余物，得到化合物V-11(1.80g，产率42%)。
向烧瓶中装入化合物V-11(1.80g，5.64mmol)、双(频哪醇基)二硼(2.87g，11.30mmol)、KOAc(1.11g，11.33mmol)及50mL二氧己环。烧瓶用氮气吹扫三次，随后向其中添加Pd(dppf)Cl2(206mg，0.28mmol)。反应混合物在氮气氛围下加热至回流，持续4小时。冷却至室温后，浓缩混合物，得到残余物，且将其用水(50mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=100:1)纯化残余物，得到化合物V-12(1.70g，产率82%)。
在氮气氛围下将化合物V-8(0.55g，1.30mmol)、化合物V-12(0.48g，1.30mmol)、Na2CO3(0.28g，2.60mmol)及Pd(dppf)Cl2(50mg，0.07mmol)于15mL DME:H2O(v/v=3:1)中的混合物加热至回流，持续2小时。冷却至室温后，浓缩混合物，得到残余物，且将其用水(50mL)稀释，用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=3:1)纯化残余物，得到化合物V-13(0.42g，产率36%)。MS(ESI)m/z(M+H)+534。
制备化合物20
向化合物V-13(0.42g，0.78mmol)于10mL MeOH:H2O(v/v=5:1)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(42mg，1mmol)。混合物在回流下搅拌1小时。在减压下移除MeOH，且用HCl水溶液(2N)将残余物调节至pH=2。用DCM(20mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物20(R)异构体(0.04g，产率10%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.55-7.68(m,8H),7.25-7.41(m,5H),6.10-6.12(m,1H),3.67(s,2H),2.33(s,3H),1.55(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+507.0。
化合物21的合成
合成路线(流程VI)
向搅拌的化合物VI-1(10g，57mmol)及ZnI2(0.2g)于甲苯/CH3CN(v/v=3:1，100mL)中的混合物中添加TMSCN(7.3g，73.8mmol)。混合物在60℃下搅拌5小时。随后用EtOAc(100mL)稀释混合物，分离有机层，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到产物VI-2(8.8g，产率56%)。MS(ESI)m/z(M+H)+276.1。
TMSCl(19.5g，180mmol)及NaI(27g，180mmol)于CH3CN(7.4g，180mmol)中的混合物在室温下搅拌20分钟，随后添加化合物VI-2(8.25g，30mmol)于己烷(150mL)中的溶液，反应混合物在室温下搅拌1小时。接着用EtOAc(150mL)稀释混合物，分离有机层，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=40:1)纯化残余物，得到化合物VI-3(3.5g，产率62%)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.76-6.80(m,1H),6.69(d,J=2.7Hz,1H),4.22(t,J=6.0Hz,1H),3.70(s,3H),2.64-2.78(m,2H),1.94-2.02(m,2H),1.72-1.82(m,2H)。
将化合物VI-3(3.5g，18.7mmol)于HCl/MeOH(4N，50mL)中的溶液回流48小时。在真空中浓缩混合物以移除MeOH，且用EtOAc(100mL)再次溶解所得残余物，有机层以饱和Na2CO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=50:1)纯化残余物，得到产物VI-4(1.2g，产率29%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.61-6.70(m,2H),3.76-3.78(m,4H),3.69(s,3H),2.66-2.86(m,2H),1.67-2.17(m,4H)。
在0℃下将BBr3(27.5g，11mmol)添加至搅拌的化合物VI-4(1.2g，5.5mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物倒于冰上，且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到化合物VI-5(0.4g，产率36%)。
在0℃下向化合物VI-5(400mg，1.96mmol)及TEA(594mg，5.88mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(1.1g，3.92mmol)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物倒于冰上，且用DCM(50mL×3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到产物VI-6(0.35g，产率53%)。
向烧瓶中装入化合物VI-6(900mg，2.66mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.01g，3.99mmol)、K2CO3(730mg，5.32mmol)及1,4-二氧己环(10ml)。烧瓶用氮气吹扫三次，随后向其中添加Pd(dppf)Cl2(100mg)。反应混合物在氮气氛围下在90℃下搅拌12小时。冷却至室温后，混合物以EtOAc(100mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到产物VI-7(500mg，产率59%)。
向烧瓶中装入化合物VI-7(500mg，1.58mmol)、I-5(690mg，1.58mmol)、Na2CO3(335mg，3.16mmol)及1,4-二氧己环/H2O(10mL/2mL)。烧瓶用氮气吹扫三次，随后向其中添加Pd(dppf)Cl2(50mg)。反应混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物以EtOAc(100mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=20:1～10:1)纯化残余物，得到产物VI-8(300mg，产率35%)。MS(ESI)m/z(M+H)+545.1。
制备化合物21
向化合物VI-8(300mg，0.55mmol)于MeOH/H2O(v/v=5:1，6mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(46mg，1.1mmol)。混合物在60℃下搅拌1小时，随后将其在真空中浓缩以移除MeOH，添加HCl水溶液(2N)以调节pH值约为3。用DCM(30mL×3)萃取混合物。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈非对映异构体混合物形式的化合物21(160mg，产率55%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.65-7.86(m,5H),7.30-7.46(m,6H),6.15-6.21(m,1H),3.85-3.88(m,1H),2.84-2.98(m,2H),2.15-2.30(m,4H),1.98-2.13(m,2H),1.79-1.89(m,1H),1.63(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.1。
化合物17的合成
合成路线(流程VII)
将化合物VII-1(300mg，1.02mmol)溶解于15mL甲苯中。向所得溶液中添加DPPA(353mg，1.28mmol)、t-BuOH(95mg，1.28mmol)及Et3N(216mg，2.14mmol)，随后溶液在90℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc=3:1)纯化残余物，得到化合物VII-2(250mg，产率66%)。
向烧瓶中装入化合物VII-2(50mg，0.14mmol)、化合物VII-3(82.4mg，0.28mmol)、Na2CO3(30mg，0.28mmol)、二氧己环/H2O(12mL，v/v=5/1)及Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)。用氮气吹扫烧瓶且将混合物回流过夜。冷却至室温后，混合物以水(10mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc=3:1)纯化残余物，得到化合物VII-4(30mg，产率48%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.88(d,J=7.2Hz,2H),7.69(d,J=6.4Hz,2H),7.59(d,J=6.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),5.8(brs,1H),4.18(q,2H),3.67(s,2H),2.30(s,3H),1.51(brs,9H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+437。
向化合物VII-4(30mg，0.068mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。混合物在室温下搅拌4小时，随后浓缩溶液。所得残余物以EtOAc(30mL)稀释且用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的中间物VII-5(20mg，产率86%)。
制备中间物VII-6(化合物15)
向化合物VII-5(35mg，0.104mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加苯基甲磺酰氯(39mg，0.208mmol)。溶液在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物以EtOAc(30mL)稀释且用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(石油醚:EtOAc=2:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的VII-6(12mg，产率23%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.32(m,5H),5.93(s,1H),4.18(m,4H),3,67(s,2H),2.39(s,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+491.0。
制备化合物17
向VII-6(6mg，0.01mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(2.5mg，0.06mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物以HCl水溶液(1N)酸化至pH=3～4，且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩，得到化合物17(3.5mg，产率62%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.65(brs,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.35(m,7H),4.38(s,2H),3.62(s,2H),2.24(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+462.9。
化合物19的合成
合成路线(流程VIII)
制备中间物VIII-1(化合物18)
向化合物VII-5(30mg，0.09mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加苯磺酰氯(31mg，0.18mmol)。溶液在室温下搅拌1小时，随后用EtOAc(30mL)稀释且用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的VIII-1(14mg，产率33%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.71(d,J=7.2Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.49-7.39(m,5H),7.35-7.30(m,2H),6.18(brs,1H),4.20(q,2H),3.68(s,2H),2.09(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+477.1。
制备化合物19
化合物19的制备与化合物17的制备类似。获得呈白色固体状的化合物19(6.4mg，产率76%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.69(m,4H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.44(m,3H),7.38(m,2H),3.69(s,2H),2.08(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+449.0。
化合物22的合成
合成路线(流程VIII)
化合物VIII-1(2g，4.6mmol)、化合物VIII-2(1.4g，9.2mmol)、Pd(OAc)2(20mg)、BINAP(40mg)及Cs2CO3(3.2g，9.6mmol)于甲苯中的混合物在氮气保护下在回流下搅拌12小时。过滤混合物，且用EA稀释滤液。有机层以水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到产物VIII-3(1.1g，产率47.4%)。MS(ESI)m/z(M+H)+506。
制备化合物22
化合物VIII-3(1g，2mmol)及LiOH.H2O(160mg，4mmol)于MeOH/H2O(v/v=5:1，12ml)中的混合物在60℃下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物以移除MeOH，添加HCl水溶液(2N)以调节pH值至3，且用DCM(40mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物22(400mg，产率42%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.76(s,1H),9.31(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.68(m,3H),7.29-7.51(m,7H),6.91(t,J=8.0Hz,1H),5.95-6.01(m,1H),2.08(s,3H),1.53(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+492.0。
化合物23及化合物24的合成
合成路线(流程IX)
通过SFC分离化合物21，得到化合物23及化合物24。化合物23：1H NMR(CD3OD,300MHz)：δ7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.61-7.70(m,3H),7.27-7.42(m,6H),6.10-6.20(m,1H),3.79-3.81(m,1H),2.86-2.90(m,2H),2.08-2.21(m,4H),2.00-2.05(m,2H),1.79-1.84(m,1H),1.63(d,J=6.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.1。化合物24:1H NMR(CD3OD,300MHz)：δ7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.61-7.70(m,3H),7.27-7.42(m,6H),6.10-6.20(m,1H),3.79-3.81(m,1H),2.84-2.88(m,2H),2.10-2.18(m,4H),2.02-2.05(m,2H),1.76-1.82(m,1H),1.63(d,J=6.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.1。
化合物26及27的合成
向搅拌的化合物XI-1(2.5g，11.8mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaBH4(900mg，23.6mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应物以水淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到所需产物XI-2(2.0g，产率79%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
将SOCl2(5mL)添加至搅拌的化合物XI-2(2.0g，9.4mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中，混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中浓缩混合物，得到粗产物XI-3(2.0g，产率：92%)，其直接用于下一步骤。
向搅拌的化合物XI-3(2.0g，8.6mmol)及TMSCN(1.28g，12.9mmol)于无水DCM(20mL)中的混合物中添加TiCl4(1mL)，且反应混合物在室温下搅拌5小时。反应物以MeOH淬灭，用DCM稀释。分离有机层，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=50:1)纯化残余物，得到所需产物XI-4(1.2g，产率61%)。
化合物XI-4(1.2g，5.4mmol)于HCl/MeOH(4M，20mL)中的溶液在回流下搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，且将残余物再次溶解于EA中，用饱和Na2CO3溶液及盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=50:1)纯化残余物，得到产物XI-5(850mg，产率：62%)。
在N2保护下向搅拌的化合物XI-5(700mg，2.77mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.05g，4.15mmol)及Na2CO3(587mg，5.54mmol)于1,4-二氧己环(10mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(70mg)，且混合物在90℃下搅拌12小时。用EA(100mL)稀释混合物。分离有机层，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=70:1)纯化残余物，得到产物XI-6(500mg，产率60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),4.07(t,J=7.2Hz,1H),2.87-3.13(m,2H),2.28-2.48(m,2H),1.34(s,12H)。
在N2保护下向搅拌的化合物XI-6(500mg，1.65mmol)、中间物XI-1(720mg，1.65mmol)及Na2CO3(350mg，3.3mmol)于DME(10mL)及H2O(2mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(70mg)，且混合物在80℃下搅拌3小时。混合物以EA(100mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=70:1)纯化残余物，得到产物XI-7(300mg，产率34%)。MS(ESI)m/z(M+H)+531。
制备化合物26及化合物27
化合物XI-7(300mg，0.57mmol)及LiOH(45mg，1.1mmol)于MeOH/H2O(v/v=5:1，6mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物以移除MeOH，随后添加HCl水溶液(2N)以调节pH值约为3。混合物以DCM(30mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物XI-8(180mg，产率62%)，其通过SFC分离，得到化合物26及化合物27。化合物26：1HNMR(CD3OD,400MHz)：δ7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.63-7.71(m,3H),7.54(s,1H),7.29-7.50(m,5H),6.13-6.17(m,1H),4.02-4.06(m,1H),2.94-3.19(m,2H),2.36-2.45(m,2H),2.19(s,3H),1.61(d,J=6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z(M+H)+517.1。化合物27：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.65-7.73(m,3H),7.56(s,1H),7.31-7.50(m,5H),6.16-6.21(m,1H),4.05-4.10(m,1H),2.97-3.21(m,2H),2.39-2.47(m,2H),2.21(s,3H),1.63(d,J=6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z(M+H)+517.1。
化合物29的合成
合成路线(流程XII)
在氮气保护下向搅拌的XII-1(5g，16mmol)于HOAc(50mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(1.6g，32mmol)。在添加后，在氮气下将溶液加热至回流持续2小时。在减压下浓缩溶液，得到化合物XII-2(3.9g，产率82.9%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃下将SEM-Cl(2.92g，17.6mmol)逐滴添加至搅拌的XII-2(4.4g，14.96mmol)及NaH(0.431g，17.6mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，混合物以水(20mL)淬灭且用EA(60mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA=20/1)纯化残余物，得到化合物XII-3(3.3g，产率52%)。MS(ESI)m/z(M+H)+425。
向搅拌的XII-3(3.3g，7.76mmol)于55mL MeOH/H2O(v/v=5:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.62g，14.8mmol)。将溶液加热至回流，持续1小时。在真空中移除MeOH且将残余物调节至pH3。用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到化合物XII-4(2g，产率63%)。MS(ESI)m/z(M+H)+412。
在氮气下将化合物XII-4(0.5g，1.216mmol)、化合物XII-5(0.178g，1.46mmol)、DPPA(0.4g，1.46mmol)及Et3N(250mg，2.4mmol)于甲苯(10mL)中的混合物在回流下搅拌1小时。浓缩混合物，且使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM(50mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物XII-6(0.2g，产率25%)。MS(ESI)m/z(M+H)+565.9。
在氮气下将化合物XII-6(0.2g，0.35mmol)、化合物XII-7(0.12g，0.412mmol)、Na2CO3(0.38g，1.06mmol)及Pd(dppf)Cl2(12mg，0.0175mmol)于DME/H2O(10mL，v/v=3:1)中的混合物加热至回流过夜。浓缩后，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物XII-8(90mg，产率39%)。MS(ESI)m/z(M+H)+648.2。
向化合物XII-8(300mg，0.436)于甲醇(5mL)中的溶液中添加HCl的甲醇溶液(4M，2.5mL)，且混合物在室温下搅拌过夜。LCMS检测到反应完成。在减压下浓缩反应溶液，得到呈白色固体状的化合物XII-9(200mg，84%)，其直接用于下一步骤。
制备化合物29
向搅拌的XII-9(0.2g，0.39mmol)于10mL MeOH/H2O(v/v=5:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(20mg，0.5mmol)。在添加后，将溶液加热至回流持续1小时。在真空中浓缩溶液且用浓HCl将残余物调节至pH=2。用DCM萃取水相。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物29(35mg，产率18.5%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.61-7.79(m,7H),7.28-7.42(m,5H),6.12-6.17(q,1H),3.66(s,1H),2.20(s,2H),1.26(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+490.2。
化合物31的合成
合成路线(流程XIII)
在室温下在氮气下向搅拌的化合物XIII-1(7.00g，25.83mmol)、苯酚(7.28g，77.49mmol)及FeCl3.6H2O(698mg，0.25mmol)于DCE(30mL)中的溶液中添加二叔丁基过氧化物(7.55g，51.66mmol)。在添加后，溶液在100℃下搅拌1小时。随后用水淬灭混合物，且分离有机层，干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物XIII-2(2.6g，产率29%)。MS(ESI)m/z(M+1)+345。
向搅拌的化合物XIII-2(2.60g，7.54mmol)于MeOH/H2O(v/v=5/1，50mL)中的溶液中添加NaOH(437mg，10.93mmol)且所得混合物在60℃下搅拌过夜。在真空中浓缩后，用浓HCl将水层调节至pH3且用EA萃取。分离有机层，干燥且浓缩，得到化合物XIII-3(1.7g，产率71%)。MS(ESI)m/z(M+H)+317。
在室温下在氮气下向搅拌的化合物XIII-3(700mg，2.21mmol)、化合物XIII-4(413mg，2.64mmol)及DPPA(726mg，2.64mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加TEA(446mg，4.41mmol)。在添加后，溶液在100℃下搅拌1小时。随后用水淬灭混合物，且分离有机层，干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物XIII-5(776mg，产率75%)。MS(ESI)m/z(M+1)+470。
化合物XIII-5(776mg，1.65mmol)、化合物XIII-6(479g，1.65mmol)、Na2CO3(350mg，3.30mmol)及Pd(dppf)Cl2(60mg，0.08mmol)于DME/H2O(v/v=4/1，20mL)中的混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。TLC监测反应。反应完成后，将混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物XIII-7(336mg，产率37%)。MS(ESI)m/z(M+1)+540。
制备化合物31
向搅拌的化合物XIII-7(336g，0.61mmol)于20mLMeOH/H2O(v/v=5:1)中的溶液中添加LiOH.H2O(31mg，0.74mmol)。在添加后，将溶液加热至回流持续1小时。在真空中浓缩溶液且用浓HCl将残余物调节至pH=2。用EA萃取水相。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物31(168mg，产率53%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ12.41(s,1H),9.70(s,1H),7.81-7.95(m,2H),7.53-7.78(m,6H),7.28-7.51(m,8H),6.06(q,4H),3.65(s,2H),1.61(d,J=5.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+526.1。
化合物25的合成
合成路线(流程XIV)
向化合物XIV-1(9.2g，50mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(5.17g，75mmol)，接着添加氢氧化钠溶液(20g，18重量%)。反应混合物在30℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中。通过过滤收集白色固体，得到粗化合物XIV-2(9.7g，产率97%)。
在15℃下向化合物XIV-2(2.0g，10mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中分批添加NCS(1.6g，12mmol)。反应混合物缓慢升温至室温持续2小时。将反应混合物倒入冰水中，且通过过滤收集固体。将固体溶解于EtOAc(50mL)中，用盐水洗涤且浓缩，得到粗化合物XIV-3(2.1g，产率90%)。
在0-10℃下向化合物XIV-4(1.5g，1.0mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加化合物XIV-3(2.1g，9.0mmol)，接着添加甲醇钠(540mg，10.0mmol)。反应混合物缓慢升温至室温。将混合物搅拌10分钟，随后添加甲醇钠(540mg，10.0mmol)。在添加后，反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中，且用3N HCl溶液中和至pH=5.0。通过过滤收集固体，得到粗化合物XIV-5(2.2g，产率79%)。
向化合物XIV-5(620mg，2mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加水(10mL)及氢氧化钠(400mg，10mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩混合物以移除溶剂THF。水相以冰水稀释且用3N盐酸盐溶液中和至pH值约为3。通过过滤收集白色固体，得到粗化合物XIV-6(500mg，产率89%)。
向化合物XIV-6(0.98g，3.48mmol)于无水甲苯(30mL)中的溶液中添加醇XIV-7(816mg，5.22mmol)、三乙胺(1.0mL)及DPPA(1.15g，4.18mmol)。将反应混合物加热至80℃持续3小时。混合物以EA稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到产物XIV-8(1.1g，产率73%)。
在N2保护下向搅拌的化合物XIV-8(242mg，0.55mmol)、化合物XIV-9(200mg，0.69mmol)及K2CO3(100mg，0.72mmol)于二氧己环(15ml)及H2O(3ml)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(62mg)及PPh3(20mg)。反应混合物在90℃下搅拌3小时。混合物以EA稀释，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到产物XIV-10(60mg，产率：21%)。
制备化合物25
向化合物XIV-10(90mg，0.17mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加水(10mL)及LiOH.H2O(150mg，3.57mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用HCl水溶液(3N)中和至pH值约为6。在真空中浓缩混合物以移除溶剂THF，将残余物冷冻干燥且通过制备型HPLC纯化，得到化合物25(40mg，产率47%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.20(s,1H),7.73-7.36(m,12H),5.95(s,1H),3.62(s,2H),2.30(s,3H),1.51(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+491.2。
化合物28的合成
合成路线(流程XV)
在室温下将化合物XV-1(20g，102.56mmol)添加至KOH(57.43g，1.02mol)于水(85mL)及甲苯(280mL)中的溶液中。添加TBAB(4.03g，10.3mmol)及1,2-二溴乙烷(23.14g，123.08mmol)且将溶液加热至65℃过夜。通过TLC监测反应。用稀盐酸洗涤有机层2次，干燥且蒸发，得到化合物XV-2(8g，产率35%)。
将化合物XV-2(7.5g，33.78mmol)、KOH(7.6g，135mmol)及乙二醇(50mL)的混合物加热至160℃持续6小时。将混合物冷却至室温，添加水(200mL)且用HCl水溶液(2N)将混合物酸化至pH=3～4以沉淀出产物。通过过滤收集产物，得到化合物XV-3(5.6g，产率69%)。MS(ESI)m/z(M+H)+240。
向化合物XV-3(7g，29mmol)于甲醇(80mL)中的溶液中逐滴添加硫酸(30mL)。在添加后，将混合物加热至65℃持续4小时。将混合物冷却至室温且用CH2Cl2(200mL)稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到化合物XV-4(6.5g，产率88%)。
向化合物XV-4(5.5g，21.65mmol)于二氧己环(100mL)中的溶液中添加双(频哪醇基)二硼(11g，43.3mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.5g，催化量)。混合物用氮气吹扫5分钟且加热至90℃过夜。冷却至室温后，混合物以水(200mL)稀释且用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物XV-5(5.5g，产率84%)。
向烧瓶中装入化合物XV-5(1g，3.3mmol)、化合物XV-6(1.44g，3.3mmol)及Na2CO3(0.7g，6.6mmol)。向其中添加DME(100mL)及水(20mL)。用氮气吹扫混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(120mg)。所得混合物在氮气下在90℃下搅拌过夜。将反应物冷却降至室温且倒入冰水中。在0℃下用HCl水溶液(2N)中和水相。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物XV-7(0.5g，产率57%)。MS(ESI)m/z(M+H)+531。
制备化合物28
向化合物XV-7(1g，1.88mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(250mg，5.95mmol)及水(100mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物以移除甲醇，水层以1N HCl酸化至pH=4～5且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，且通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物28(256mg，产率26%)。1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ9.46(s,1H),7.81～7.77(m,4H),7.63～7.61(m,3H),7.53～7.50(m,2H),7.43～7.39(m,3H),6.02～5.99(m,1H),2.13(s,3H),1.57(d,J=3.2Hz,3H),1.38～1.37(m,2H),1.01～0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.2。
化合物30的合成
合成路线(流程XVI)
如化合物28中所述制备中间物XVI-2。
向烧瓶中装入化合物XVI-1(0.4g，1.33mmol)、化合物XVI-2(0.58g，1.33mmol)、Na2CO3(0.28g，2.66mmol)、DME(60mL)及水(12mL)。用氮气吹扫混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(50mg)。所得混合物在氮气下在90℃下搅拌过夜。将反应物冷却降至室温且倒入冰水中。在0℃下用HCl水溶液(2N)中和水相。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物XVI-3(0.228g，产率53%)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.1。
制备化合物30
向化合物XVI-3(0.4g，0.75mmol)于甲醇(80mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(90mg，2.14mmol)及水(80mL)。反应物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物以移除甲醇，水层以1N HCl酸化至pH=4～5且用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物30(178mg，产率46%)。1H NMR：(DMSO-d6,300MHz)δ9.18(s,1H),7.79～7.77(m,4H),7.62～7.61(m,3H),7.34～7.32(m,5H),5.93～5.92(m,1H),2.28(s,3H),1.49～1.44(m,5H),1.16～1.15(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.1。
化合物32的合成
合成路线(流程XVII)
向化合物XVII-1(2.0g，6.62mmol)于THF/H2O(60mL，5:1)中的溶液中添加Na2CO3(1.403g，13.24mmol)、化合物XVII-2(2.05g，7.28mmol)、Pd(dppf)Cl2(484mg，0.66mmol)。用氮气吹扫混合物且随后在回流下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA100:1→40:1)纯化残余物，得到化合物XVII-3(1.0g，产率46%)。
向化合物XVII-3(440mg，1.33mmol)于二氧己环(20mL)中的溶液中添加KOAc(260mg，2.66mmol)、化合物XVII-13(676mg，2.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(97mg，0.13mmol)。用氮气吹扫混合物，且混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，浓缩混合物，用水(40mL)稀释，且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的化合物XVII-4(380mg，产率76%)。MS(ESI)m/z(M+H)+378.9。
向化合物XVII-4(300mg，0.79mmol)于DME/H2O(20mL，v/v=3/1)中的溶液中添加Na2CO3(167mg，1.58mmol)、化合物XVII-5(334mg，0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(58mg，0.08mmol)。用氮气吹扫混合物，且混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，浓缩混合物，用水(30mL)稀释，且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物XVII-6(120mg，产率28%)。
制备化合物32
将化合物XVII-6(240mg，0.438mmol)及LiOH.H2O(147mg，3.5mmol)添加至20mL MeOH/H2O(v:v=4:1)中。混合物在40℃下搅拌过夜。浓缩混合物，用水稀释，用HCl水溶液(1N)酸化至pH=3～4，且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层以水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型TLC(PE/EA=1:4)纯化残余物，得到化合物32(122mg，产率52%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.39(s,1H),9.42(s,1H),7.76-7.74(m,2H),7.65-7.58(m,5H),7.53-76.82(m,5H),5.60-5.95(q,1H),32.26(s,3H),1.53-1.47(m,4H),1.20-1.18(m,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+533.1。
化合物41的合成
合成路线(流程XVIII)
向搅拌的化合物VXIII-1(2.0g，6.47mmol)、化合物VXIII-2(4.32g，13.6mmol)及K3PO4(1.65g，7.76mmol)于二甲氧基乙烷(30mL)、乙醇(10mL)及H2O(4ml)的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(530mg)。用氮气吹洗反应混合物且加热至80℃持续5小时。混合物以EtOAc(50mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物VXIII-3(1.9g，产率：70%)。
向化合物XVIII-3(1.9g，4.5mmol)于乙醇(35mL)中的溶液中添加雷尼镍(0.5g)。用氢气吹洗反应混合物且在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物且浓缩，得到粗化合物XVIII-4(1.9g，产率99%)，其直接用于下一步骤。
向化合物XVIII-4(1.72g，4.1mmol)于无水DCM(30mL)中的溶液中添加劳森试剂(lawesson's reagent)(1.64g，4.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，随后添加氯醌(1.0g，4.1mmol)。将反应混合物再搅拌一天。混合物以冰水稀释，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物XVIII-5(700mg，产率39%)。MS(ESI)m/z(M+H)+437.5。
向化合物XVIII-5(530mg，1.2mmol)于THF/CH3OH(18mL/18mL)中的溶液中添加氢氧化钠溶液(18mL，1N)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用3N盐酸盐溶液中和至pH=4.0。浓缩混合物以移除溶剂THF及甲醇，随后用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗化合物XVIII-6(376mg，产率：76%)，其直接用于下一步骤。
在0℃下向化合物XVIII-6(376mg，1.06mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加三甲基氯硅烷(92μL，1.06mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。通过添加冰水淬灭反应混合物且用10%氢氧化钠溶液中和至pH=8.0。浓缩混合物以移除溶剂甲醇，随后用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗化合物XVIII-7(321mg，产率：82.5%)。
向化合物XVIII-7(321mg，0.87mmol)于无水甲苯(20mL)中的溶液中添加(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(407mg，2.61mmol)、三乙胺(0.6mL)及DPPA(288mg，1.05mmol)。反应混合物在80℃下搅拌3小时。混合物以EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=20:1)纯化残余物，得到化合物XVIII-8(110g，产率：72.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+521.0。
制备化合物41
向化合物XVIII-8(110mg，0.21mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加水(5mL)及单水合氢氧化锂(45mg，1.06mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用3N盐酸盐溶液中和至pH=5.0。用EtOAc(50mL)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物41(50mg，产率：46.7%)。1H NMR(CD3CN400MHz)δ7.58-7.80(m,7H),7.43-7.30(m,6H),6.03-6.05(m,1H),3.71(s,2H),2.44(s,3H),1.54(d,J=4.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+507.0。
化合物56的合成
合成路线(流程XXIX)
与化合物41的合成中所述的程序类似地制备化合物56。化合物56：1H NMR(甲醇-d4400MHz)δ7.56-7.84(m,6H),7.10-747(m,6H),6.11(q,1H),2.49(s,3H),1.63(m,2H),1.55(d,J=6.4Hz,3H),1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+533.1。
与化合物41a类似地制备化合物56a。化合物46a：1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ7.79-7.81(m,2H),7.65-7.66(m,2NMR(H),7.31-7.52(m,8H),5.98(q,1H),2.39(s,3H),1.45(br,3H),1.29(br,2H),0.75(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+533.1。
化合物51的合成
合成路线(流程XXX)
与化合物31的合成中所述的程序类似地制备化合物51。化合物51：1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ8.01(m,2H),7.61-7.71(m,5H),7.15-7.49(m,8H),7.22(s,1H),6.15(t,1H),2.53(s,3H),1.57-1.60(m,5H)1.20-1.25(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+566.1。
化合物52的合成
合成路线(流程XXXI)
与化合物31的合成中所述的程序类似地制备化合物52。化合物52：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.69-7.74(m,3H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.43-7.49(m,4H),7.35-7.40(m,3H),7.12(m,1H),6.21(q,J=7.6Hz,1H),1.60-1.67(m,5H),1.23-1.24(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+566.2。
化合物53的合成
合成路线(流程XXXII)
与化合物31的合成中所述的程序类似地制备化合物53。化合物53：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.96-7.98(m,2H),7.69-7.75(m,3H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.36-7.49(m,6H),7.12-7.21(m,2H),6.21(m,1H),2.43(s,3H),1.60-1.67(m,5H),1.23-1.24(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+566.3。与化合物31a类似地制备化合物53a。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ9.62(s,1H),7.89(d,J=7.6Hz,2H),7.72(d,J=7.6Hz,2H),7.47-7.54(m,5H),7.33-7.35(m,3H),7.14(d,J=6.0Hz,2H),6.25(q,J=9.8Hz,1H),2.37(s,3H),1.58(d,J=6.0Hz,3H),1.20-1.21(m,2H),0.70-0.71(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+566.1。
化合物60的合成
合成路线(流程XXXIII)
与化合物31的合成中所述的程序类似地制备化合物60。化合物60：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.68(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.47-7.50(m,4H),7.36-7.47(m,5H),7.11-7.20(m,2H),6.00-6.02(q,1H),1.56(d,J=4.2Hz,3H),1.44-1.47(q,2H),1.15-1.20(q,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+570.1。
化合物61的合成
合成路线(流程XXXIV)
与化合物31的合成中所述的程序类似地制备化合物61。化合物61：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.71(s,1H),7.86-7.88(m,2H),7.60-7.76(m,6H),7.41-7.48(m,6H),7.16-7.39(m,1H),6.01-6.02(q,1H),1.56-1.57(d,J=5.6Hz,3H)1.45-1.48(m,2H),1.15-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+570.2。
化合物62的合成
合成路线(流程XXXV)
向搅拌的1-氟-2-硝基-苯(3.1g，22.13mmol)于DMSO(25mL)中的溶液中添加化合物XXXV-1(4.0g，14.75mmol)及K2CO3(4.1g，29.5mmol)。随后混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到化合物XXXV-2(6.1g，粗产率105%)，其被直接使用。
将Fe粉(4.5g，81.1mmol)添加至化合物XXXV-2(6.10g，14.7mmol)于乙酸(96mL)与乙醇(120mL)的混合物中的溶液中。将混合物置于经预加热(100℃)的油浴中且在此温度下搅拌过夜。混合物通过硅藻土(celite)过滤且浓缩滤液。使残余物分配于乙酸乙酯与水之间。有机层以饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥且浓缩。所得固体以叔丁基甲醚洗涤并干燥，得到化合物XXXV-3(2.4g，产率47%)。MS(ESI)m/z(M+H)+343.7。
在0℃下在氮气下向搅拌的化合物XXXV-3(2.4g，6.97mmol)于DMF(20mL)中的溶液中依次添加NaH(0.34g，8.37mmol)及SEMCl(1.3g，7.66mmol)。在添加后，混合物在室温下在氮气下搅拌2小时。将混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：PE/EA=30/1)纯化残余物，得到化合物XXXV-4(3.3g，产率100%)。
向搅拌的XXXV-4(3.3g，7.38mmol)于15mL MeOH/THF/H2O(v/v=1:1:1)中的溶液中添加氢氧化钠(1.2g，30.00mmol)。将溶液加热至80℃持续20小时。在真空中移除溶剂且所得固体以PE洗涤，随后用1N HCl水溶液处理且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到化合物XXXV-5(3.0g，产率97%)。MS(ESI)m/z(M+H)+448.1。
化合物XXXV-5(1.60g，3.36mmol)、化合物XXXV-6(0.63g，4.03mmol)、DPPA(1.11g，4.03mmol)及Et3N(0.94mL，6.72mmol)于甲苯(20mL)中的混合物在氮气下加热至回流，持续2小时。浓缩混合物，且使残余物分配于H2O与DCM之间。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc=10/1)纯化残余物，得到化合物XXXV-7(1.1g，产率55%)。
化合物XXXV-7(0.7g，1.17mmol)、化合物XXXV-8(0.42g，1.40mmol)、Na2CO3(0.25g，2.34mmol)及Pd(dppf)Cl2(42mg，0.06mmol)于DME/H2O(8mL，v/v=3:1)中的混合物在氮气下加热至回流，持续2小时。冷却后，混合物通过硅藻土过滤且使滤液分配于乙酸乙酯与水之间。分离有机层且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水层。合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1)纯化残余物，得到化合物XXXV-9(0.27g，产率33%)。MS(ESI)m/z(M+Na)+717.3。
向搅拌的XXXV-9(0.25g，0.36mmol)于2mL MeOH中的溶液中添加含HCl的MeOH溶液(4N，2mL)。将混合物加热至40℃且搅拌4小时。将水及乙酸乙酯添加至混合物中。分离有机层且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。合并的有机层以水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤且经MgSO4干燥。过滤后，在真空中浓缩滤液，得到呈粗产物形式的化合物XXXV-10(0.25g，粗产率117%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
在0℃下向搅拌的XXXV-10(0.2g，0.34mmol)于5mL MeOH中的溶液中添加K2CO3(0.3g，2.2mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟。混合物以H2O处理且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物XXXV-11(0.11g，产率47%)。
制备化合物62
化合物XXXV-11(100mg，0.18mmol)及单水合氢氧化锂(30mg，0.71mmol)于MeOH/THF/H2O(5mL，v/v/v=1/1/1)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物以移除MeOH及THF，随后用HCl水溶液(2N)酸化至pH=3，接着用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物62(20mg，产率21%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ11.21(s,1H),8.77(br,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8Hz,2H),7.65(d,J=8Hz,2H),7.34-7.49(m,8H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),6.04(q,J=6Hz,1H),1.50-1.53(m,5H),1.19-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+551.1。
化合物63的合成
合成路线(流程XXXVI)
在0℃下向化合物XXXVI-1(8.55g，50mmol)于4N盐酸盐溶液(60mL)中的溶液中逐滴添加含NaNO2(3.8g，55mmol)的水(10mL)。在添加后，将混合物搅拌30分钟，随后逐份添加NaN3(3.9g，60mmol)。反应混合物缓慢升温至室温且搅拌1小时。用MTBE(50mL×3)萃取反应混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗化合物XXXVI-2(10g，产率：100%)，其直接用于下一步骤。
向化合物XXXVI-2(1.97g，10mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸乙酯(1.7g，10mmol)。用氮气吹洗反应混合物且在回流下搅拌过夜。随后浓缩反应混合物，得到粗化合物XXXVI-3(3.67g，粗物质)，其直接用于下一步骤。
向化合物XXXVI-3(3.67g，10mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加TABF(3.9g，15mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。TLC分析显示反应将完成。浓缩反应混合物，通过柱色谱(PE:EA=15:1)纯化残余物，得到化合物XXXVI-4(1.98g，产率67%)。
向化合物XXXVI-4(2.0g，6.7mmol)于THF/H2O(30mL/10mL)中的溶液中添加氢氧化锂(1.43g，33.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用3N盐酸盐溶液中和至pH=4.0。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗化合物XXXVI-5(1.8g，粗物质)，其直接用于下一步骤。
向化合物XXXVI-5(1.8g，6.7mmol)于无水甲苯(50mL)中的溶液中添加(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(1.58g，10.1mmol)、三乙胺(2.0mL)及DPPA(2.2g，8.1mmol)。将反应混合物加热至80℃持续3小时。混合物以EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=15:1)纯化残余物，得到化合物XXXVI-6(1.9g，产率：67.6%)。1H NMR(CD3CN,400MHz)δ7.95(s,1H),7.75(m,3H),7.46-7.32(m,5H),6.08(m,1H),1.49(d,J=6.4Hz,3H)。
向搅拌的化合物XXXVI-6(630mg，1.5mmol)、化合物XXXVI-7(5.21g，1.65mmol)及K3PO4(382mg，1.8mmol)于二甲氧基乙烷(30ml)、乙醇(10mL)及H2O(4ml)中的混合物中添加Pd(dppf)2Cl2(200mg)。用氮气吹洗反应混合物且加热至80℃持续5小时。混合物以EtOAc(50mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=15:1)纯化残余物，得到化合物XXXVI-8(0.5g，产率：62.9%)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.0。
制备化合物63
向化合物XXXVI-8(454mg，0.88mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加水(10mL)及单水合氢氧化锂(180mg，4.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用3N盐酸盐溶液中和至pH=4.0。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩。通过TLC(PE:EA=1:1)纯化残余物，得到化合物63(200mg，产率：45.2%)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.1。
制备化合物63a
在0℃下向化合物63(75mg，0.15mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加0.1N氢氧化钠溶液(1.5mL)。将反应混合物搅拌30分钟，随后冻干，得到化合物63a(78mg，产率：100%)。1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ7.75-7.83(m,4H),7.58-7.64(m,3H),7.39-7.48(m,4H),7.25-7.35(m,2H),5.95(m,1H),1.41(d,J=6.4Hz,3H),1.33(br,2H),0.94(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.1。
化合物64的合成
合成路线(流程XXXVII)
在0℃下向化合物XXXVII-1(8.55g，50mmol)于4N盐酸盐溶液(60mL)中的溶液中逐滴添加含NaNO2(3.8g，55mmol)的水(10mL)。在添加后，将混合物搅拌30分钟，随后逐份添加NaN3(3.9g，60mmol)。反应混合物缓慢升温至室温且搅拌1小时。用MTBE(50mL×3)萃取反应混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物XXXVII-2(10g，产率：100%)，其直接用于下一步骤。
向化合物XXXVII-2(1.0g，5.05mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加丁-2-炔酸乙酯(0.7mL，6.06mmol)。用氮气吹洗反应混合物且加热至回流过夜。浓缩反应混合物，且通过柱色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物XXXVII-3(400mg，产率：32%)。MS(ESI)m/z(M+H)+309.9。
向化合物XXXVII-3(1.33g，4.29mmol)于MeOH/THF/H2O(10mL/10mL/10mL)中的溶液中添加NaOH(0.86g，21.45mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用3N盐酸盐溶液中和至pH=4.0。用EtOAc(40mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗化合物XXXVII-4(1.15g，产率：96%)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z(M+H)+281.9。
向化合物XXXVII-4(0.4g，1.42mmol)于无水甲苯(10mL)中的溶液中添加(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(287mg，1.84mmol)、三乙胺(287mg)及DPPA(0.51g，1.84mmol)。将反应混合物加热至80℃持续3小时。混合物以EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物XXXVII-5(370mg，产率：60%)。MS(ESI)m/z(M+H)+435.0。
向搅拌的化合物XXXVII-5(370mg，0.85mmol)、化合物XXXVII-6(308mg，1.02mmol)及Na2CO3(190mg，1.79mmol)于DME(9mL)及H2O(3mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(62mg，0.085mmol)。用氮气吹洗反应混合物且加热至80℃过夜。混合物以EtOAc(40mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物XXXVII-7(200mg，产率：44%)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.2。
与化合物63的合成中所述的程序类似地制备化合物64。化合物64：MS(ESI)m/z(M+H)+517.2。与化合物63a的合成中所述的程序类似地制备化合物64a。1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ9.99(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.31-7.43(m,6H),5.91(q,J=6.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.41(br,3H),1.23(br,2H),0.75(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.1。
化合物65的合成
合成路线(流程XXXVIII)
通过与中间物XXXVII-4的合成(流程XXXVII)中所述相同的合成方法来制备中间物XXXVIII-4。
与化合物64的合成中所述的程序类似地制备化合物65。化合物65：MS(ESI)m/z(M+H)+483.2。
与化合物64a的合成中所述的程序类似地制备化合物65a。化合物65a：1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.24-7.35m,7H),5.65(q,J=6.4Hz,1H),2.11(s,3H),1.37(br,3H),1.19(br,2H),0.69(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.2。
化合物66的合成
合成路线(流程XXXIX)
与化合物63的合成中所述的程序类似地制备化合物66。化合物66：MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
与化合物63a的合成中所述的程序类似地制备化合物66a。化合物66a：1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ7.59-7.78(m,2H),7.55(d,J=8.4Hz,3H),7.37(d,J=8.4Hz,3H),7.22-7.31(m,5H),5.69(q,1H),1.40(d,J=6.4Hz,3H),1.28(br,2H),0.84(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
化合物67的合成
合成路线(流程XL)
化合物XL-1(20g，0.17mol)与化合物XL-2(20.6g，0.17mol)的混合物在90℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到粗化合物XL-3(26g，产率90%)，其直接用于下一步骤。
将化合物XL-3(2.19g，12.8mmol)于EtOH(10mL)中的溶液添加至化合物XL-4(2.86g，12.8mmol)于EtOH(60mL)中的溶液中。混合物在室温下搅拌24小时。浓缩混合物，以EtOAc稀释，用水洗涤，干燥且通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化，得到化合物XL-5(0.5g，产率13.2%)。
向搅拌的化合物XL-5(1g，3.4mmol)、化合物XL-6(1.06g，3.4mmol)及Na2CO3(1.08g，10.2mmol)于二甲氧基乙烷(15mL)及H2O(5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(124mg，0.17mmol)。用N2吹洗反应混合物且加热至80℃持续6小时。混合物以EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物XL-7(850mg，产率65%)。MS(ESI)m/z(M+H)+405.1。
向化合物XL-7(100mg，0.256mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加水(2mL)及氢氧化钠(51mg，1.27mol)。反应物在室温下搅拌过夜。混合物以水稀释，用1N盐酸盐溶液中和至pH=4.0，用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且浓缩，得到粗化合物XL-8(85mg，产率95%)，其直接用于下一步骤。
在80℃下向化合物XL-8(90mg，0.259mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加TMSCl(28mg，0.26mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。混合物以水稀释，且用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(DCM：MeOH=10:1)纯化残余物，得到化合物XL-9(10mg，产率10.7%)。
向化合物XL-9(100mg，0.276mmol)于无水甲苯(5mL)中的溶液中添加(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(50mg，0.331mmol)、三乙胺(55mg，0.552mmol)及DPPA(90mg，0.331mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜。混合物以EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物XL-10(40mg，产率28%)。MS(ESI)m/z(M+H)+516.1。
制备化合物67
向化合物XL-10(100mg，0.19mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加水(2mL)及单水合锂(40mg，0.95mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物以1N盐酸盐溶液中和至pH=4.0，用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物67(91mg，产率90.9%)。
制备化合物67a
向化合物67(91mg，0.182mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加0.1N氢氧化钠溶液(1.8mL)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冻干，得到化合物67a(91mg，产率100%)。1HNMR：(DMSO-d6400MHz)δ7.65-7.74(m,4H),7.28-7.52(m,9H),6.32(s,1H),5.93(q,1H),1.41(d,J=6.0Hz,3H),1.23(br,2H),0.74(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+502.1。
化合物68的合成
合成路线(流程XLI)
向化合物XLI-1(3.7g，26.6mmol)、化合物XLI-2(10.6g，53.4mmol)、Cu(OAc)2及吡啶于二氯甲烷(400mL)中的混合物中添加粉末状4A分子筛。用O2吹洗反应混合物且在室温下搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，且通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物XLI-3(4.5g，产率57.5%)。
与化合物67的合成中所述的程序类似地制备化合物68(30mg，产率68%)。MS(ESI)m/z(M+H)+502.2。与化合物67a的合成中所述的程序类似地制备化合物68a。1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ8.52(s,1H),7.93-7.95(m,3H),7.78(d,J=7.2Hz,2H),7.61(s,2H),7.28-7.41(m,5H),6.94(s,1H),5.96(q,1H),1.45(d,J=5.2Hz,3H),1.20-1.26(m,4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+502.2。
化合物69的合成
合成路线(流程XLII)
在氮气下将化合物XLII-1(4g，11.36mmol)、化合物XLII-2(3.52g，12.5mmol)、Na2CO3(2.4g，22.72mmol)及Pd(dppf)Cl2(930mg，1.14mmol)于160mL DME:H2O(v/v=3/1)中的混合物加热至回流，持续2小时。浓缩混合物，且使残余物分配于H2O(100mL)与DCM(100mL)之间，用DCM(100mL)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物XLII-3(2.5g，产率58.1%)。MS(ESI)m/z(M+H)+381.0。
与化合物32的合成中所述的程序类似地制备化合物69。化合物69：1H NMR(DMSO400MHz)：δ9.45(s,1H),7.68-7.70(m,2H),7.53-7.55(m,5H),7.44-7.46(m,6H),7.21-7.22(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.08-7.10(m,1H),5.94-5.96(m,1H),4.67(s,1H),2.24(s,3H),1.51(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+583.1。
制备化合物70及化合物71
通过SFC分离0.2g化合物69，得到化合物70(77mg)及化合物71(100mg)。化合物70：1H NMR(DMSO400MHz)δ9.47(s,1H),7.70-7.72(m,2H),7.55-7.57(m,5H),7.46-7.48(m,6H),7.21-7.20(m,1H),7.19-7.18(m,2H),7.10-7.07(m,1H),5.98-5.94(m,1H),4.68(s,1H),2.22(s,3H),1.51(d,J=5.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+583.1。化合物71：1H NMR(DMSO400MHz)δ9.39(s,1H),7.70-7.71(m,2H),7.57-7.59(m,5H),7.46-7.48(m,6H),7.19-7.21(m,3H),7.17-7.19(m,1H),5.97-5.96(m,1H),4.95(s,1H),2.33(s,3H),1.51(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+583.1。
化合物72的合成
合成路线(流程XLIII)
在氮气下向搅拌的化合物XLIII-1(1g，3.72mmol)、化合物XLIII-1A(0.49g，4.46mmol)、TEA(0.75g，7.44mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加DPPA(1.23g，4.46mmol)。在添加后，在氮气下将溶液加热至回流，持续2小时。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到化合物XLIII-2(0.45g，产率32%)。MS(ESI)m/z(M+H)+375.1。
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物72。化合物72：MS(ESI)m/z(M+H)+486.0。
与化合物44a类似地制备化合物72a。化合物72a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.55(d,J=4.4Hz,1H),7.77-7.78(m,3H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.39(m,2H),5.18(s,2H),2.34(s,3H),1.27-1.24(br,2H),0.73-0.7(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+486.1。
化合物73的合成
合成路线(流程XLIV)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物73。化合物73：MS(ESI)m/z(M+H)+503.1。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物73a。化合物73a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.017(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.61(m,4H),7.37-7.44(m,4H),7.17-7.23(m,2H),5.18(s,2H),2.31(s,3H),1.40(br,2H),0.99(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.1。
化合物74的合成
合成路线(流程XLV)
通过与化合物I-4的合成(流程1-A)中所述相同的方法来制备化合物XLV-1。
向化合物XLV-1(8g，28.08mmol)于无水甲苯(150mL)中的溶液中添加化合物XLV-2(1.58g，10.1mmol)、三乙胺(8.0mL)及DPPA(9.2g，33.6mmol)。将反应混合物加热至80℃持续3小时。混合物以EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE/EA=10/1)纯化残余物，得到化合物XLV-3(9.4g，产率：83%)。MS(ESI)m/z(M+H)+402.0。
与化合物28的合成中所述的程序类似地制备化合物74且不经进一步表征而继续使用。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物74a。化合物74a：1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.32(m,7H),5.78(q,1H),2.15(s,3H),1.52(d,J=6.0Hz,3H),1.28(br,2H),0.74(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.1。
化合物75的合成
合成路线(流程XLVI)
化合物XLVI-1(20g，120mmol)、Mg(3g，121mmol)、乙醇/CCl4(30mL/3mL)及无水甲苯(300mL)的混合物在氩气下在室温下搅拌0.5小时，随后在回流下搅拌1小时。冷却至0-5℃后，经30分钟逐滴添加化合物XLVI-2(16.4g，121mmol)且反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物以HCl水溶液(1N)、NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到粗化合物XLVI-3(25.0g，产率：76%)，其直接用于下一步骤。
向化合物XLVI-3(34g，128.8mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中添加HONH2.HCl(9.8g，141.6mmol)、Na2CO3(3.4g，64.4mmol)。反应混合物加热至90℃过夜。浓缩混合物，且通过过滤收集固体，以EtOAc洗涤，得到化合物XLVI-4(14g，产率：47%)。MS(ESI)m/z(M+H)+234.1。
化合物XLVI-4(2g，8.5mmol)、POBr3(19.6g，68.6mmol)及TEA(1.14mL，8.5mmol)的混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物以冰水淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱纯化残余物，得到化合物XLVI-5(400mg，产率：16%)。MS(ESI)m/z(M+H)+297.1。
向搅拌的化合物XLVI-5(1.2g，4.05mmol)、化合物XLVI-6(1.53g，4.05mmol)及Na2CO3(945mg，8.91mmol)于DME(40mL)及H2O(10mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(296mg，0.405mmol)。用氮气吹洗反应混合物且加热至90℃过夜。混合物以EtOAc(150mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物XLVI-7(1.36g，产率：92%)。MS(ESI)m/z(M+H)+482.1。
向化合物XLVI-7(820mg，1.76mmol)于THF/MeOH/水(10mL/10mL/10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(840mg，21mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。混合物以水稀释，用1N盐酸盐溶液酸化至pH=4.0，且用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且浓缩，得到化合物XLVI-8(740mg，产率：75%)，其直接用于下一步骤。
化合物75以化合物28的合成中所述的程序类似地制备(80mg，产率：59%)且不经表征而继续使用。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物75a(82mg，产率：92%)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.91(m,2H),7.75-7.80(m,4H),7.32-7.56(m,11H),5.96(br,1H),1.47(br,3H),1.28(brs,2H),1.28(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+479.1。
化合物76的合成
合成路线(流程XLVII)
与化合物28类似地制备化合物76。化合物76：MS(ESI)m/z(M+H)+495.2。与化合物28a类似地制备化合物76a。化合物76a：1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),7.77-7.83(m,4H),7.54-7.56(m,2H),7.35-7.38(m,4H),7.26-7.28(m,2H),2.14(s,3H),1.40(br,2H),1.28(br,2H),1.21(br,2H),0.71(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+495.2。
化合物77的合成
合成路线(流程XLVIII)
在0℃下在氩气下向搅拌的化合物XLVIII-1(10.00g，39.69mmol)于DCM(20mL)及吡啶(50mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(3.73g，47.51mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。TLC监测反应。反应完成后，将混合物倒入冰/水(100mL)中，用DCM(50mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA=100:1)纯化残余物，得到化合物XLVIII-2(11.67g，产率：92%)。
搅拌的化合物XLVIII-2(8.00g，54.43mmol)及AlCl3(7.26g，54.43mmol)的溶液在氩气下加热至160℃持续3小时。溶液以水淬灭，用EtOAc(60mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，且通过色谱(PE:EA=50:1)纯化，得到化合物XLVIII-3(6.5g，产率81.25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.32(s,1H),7.07(s,1H),2.43(s,3H)。
在0℃下在氩气下向搅拌的化合物XLVIII-3(5.00g，17.10mmol)及Na2CO3(3.52g，25.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液中逐滴添加CH3I(5.8g，40.8mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，且用DCM(50mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=80:1)纯化残余物，得到化合物XLVIII-4(5.1g，产率：98.1%)。
搅拌的化合物XLVIII-4(5.1g，16.61mmol)及羟胺盐酸盐(5.77g，83.03mmol)于吡啶(50mL)中的溶液在氩气下加热至130℃持续6小时。在真空中浓缩溶液。粗物质以水溶解，用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到化合物XLVIII-5(5.2g，产率：97%)，其直接用于下一步骤。
在室温下在氩气下向搅拌的化合物XLVIII-5(4.9g，15.2mmol)、CuI(289mg，1.52mmol)及DMEDA(401mg，4.65mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加t-BuONa(2.92g，30.4mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌1小时。随后溶液以水淬灭且用EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA=100:1)纯化残余物，得到化合物XLVIII-6(1.13g，产率：30.7%)。
在0℃下在氩气下向搅拌的XLVIII-6(626mg，2.59mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(1mL，10.4mmol)。反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中，且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA=50:1)纯化残余物，得到化合物XLVIII-7(11.67g，产率92%)。
向化合物XLVIII-7(694mg，3.04mmol)、Na2CO3(645mg，6.08mmol)及化合物7A(883g，3.04mmol)于DME:H2O=3:1(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(111mg，0.15mmol)，用氮气吹扫所得混合物。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物XLVIII-8(650mg，产率：68.6%)。MS(ESI)m/z(M+1)+312。
在0℃下在氩气下向搅拌的化合物XLVIII-8(650mg，2.1mmol)及Et3N(1.11g，5.25mmol)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加Tf2O(648mg，2.4mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=20:1)纯化残余物，得到化合物XLVIII-9(700mg，产率：75.6%)。MS(ESI)m/z(M+1)+444。
将Pd(OAc)2(58mg，0.26mmol)及Xantphos(103mg，0.17mmol)添加至化合物XLVIII-9(715mg，1.61mmol)、Cs2CO3(582mg，1.11mmol)及化合物XLVIII-9A(315mg，1.74mmol)于THF(15mL)中的溶液中，用氮气吹扫所得混合物。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入3N HCl水溶液中，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物XLVIII-10(200mg，产率：45.4%)。MS(ESI)m/z(M+1)+311.3。
在0℃下在氩气下向搅拌的化合物XLVIII-10(176mg，0.56mmol)于DCE(10mL)及吡啶(110mg，1.39mmol)中的溶液中逐滴添加化合物XLVIII-10A(302mg，1.43mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌1小时且添加化合物XLVIII-10B(581mg，3.71mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物XLVIII-11(152mg，产率：50.2%)。MS(ESI)m/z(M+1)+493。
制备化合物77
在氩气下向搅拌的化合物XLVIII-11(152mg，0.31mmol)于MeOH:H2O=5:1(20mL)中的溶液中添加LiOH(16mg，0.38mmol)。在添加后，溶液在60℃下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液且通过乙醚(30mL×3)萃取。将水层酸化且通过EtOAc(30mL)萃取。分离有机层，干燥且浓缩，得到化合物77(20mg，产率：14.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),9.80(s,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.66(m,7H),6.12-6.10(q,1H),3.64(s,2H),2.52(s,3H),1.58(d,J=6.8Hz,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+465.1。
化合物78的合成
合成路线(流程XLIX)
向化合物XLIX-1(10g，0.056mol)于无水DCM(300mL)中的溶液中添加乙酰氯(4.8g，0.06mol)，随后以若干批次添加AlCl3(15.6g，0.118mol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物倒入冰水中，随后添加HCl溶液至混合物中，用EtOAc萃取，合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到化合物XLIX-2(5.1g，产率：41.4%)。
将化合物XLIX-2(5.1g，23mmol)、硫(1.8g，57.5mmol)及吗啉(14.0g，87mmol)的混合物加热至150℃持续2.5小时。于冰浴中冷却后，用乙醇处理混合物持续60分钟。通过抽吸过滤收集沉淀的固体且自乙醇中再结晶，得到化合物XLIX-3(7.3g，产率：98.2%)。
向化合物XLIX-3(7.3g，22.6mol)于二氧己环(300mL)中的溶液中添加HCl溶液(40mL)。将混合物加热至回流过夜，随后浓缩；残余物以水稀释，用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，在减压下浓缩，得到化合物XLIX-4(5g，产率：93.0%)。
化合物XLIX-4(5.0g，4.8mmol)及亚硫酰氯(10mL)于EtOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物，且用EtOAc(300mL)再次溶解，随后用水及盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到化合物XLIX-5(5.5g，产率：98.5%)。
向化合物XLIX-5(1g，3.76mmol)于CHCl3中的溶液中添加Br2(0.6g，3.76mmol)及FeCl3(100mg，0.61mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩混合物且通过柱色谱纯化，得到粗化合物XLIX-6(85%纯度，1g，产率：77%)，其不经进一步纯化即直接使用。
向化合物XLIX-6(1g，2.9mmol)于DMF中的溶液中添加乙酸钾(0.57g，5.8mmol)、双(频哪醇基)二硼(0.81g，3.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg)。混合物经脱气10分钟，随后加热至80℃过夜。在减压下浓缩反应混合物，通过柱色谱纯化残余物，得到粗化合物XLIX-7(500mg，产率43.8%，80%纯度，杂质来自最后步骤)，其不经进一步纯化即直接使用。
向化合物XLIX-8(500mg，2.14mmol)及化合物XLIX-7(0.84g，2.14mmol)于DME/H2O(30mL，3:1)中的溶液中添加Na2CO3(500mg，4.7mmol)及Pd(PPh3)4(300mg)。混合物经脱气10分钟，随后加热至回流过夜。在减压下浓缩反应混合物；通过柱色谱纯化残余物，得到化合物XLIX-9(450mg，产率：50.2%)。
向化合物XLIX-9(450mg，1.07mmol)于MeOH/H2O(2:1，20mL)中的溶液中添加LiOH溶液(1N，2.5mL)。反应物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，且将溶液调节至pH=1，且用EtOAc萃取。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到化合物XLIX-10(300mg，产率：77.0%)。
在0℃下向化合物XLIX-10(500mg，1.37mmol)于无水MeOH中的溶液中添加TMSCl，混合物搅拌1小时，随后进行TLC检查。反应混合物以水淬灭，随后在减压下浓缩。用EtOAc(100mL×3)萃取水层。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到化合物XLIX-11(400mg，产率：77.0%)。
向化合物XLIX-11(400mg，1.06mmol)于甲苯中的溶液中添加DIEA(273mg，2.11mmol)及4A MS(500mg)。将混合物加热至回流持续1小时，随后添加(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(183mg，1.17mol)及DPPA(321mg，1.17mmol)。此后，将混合物回流过夜。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤滤饼，随后在减压下浓缩滤液，通过柱色谱纯化残余物，得到化合物XLIX-12(380mg，产率：69.3%)。
制备化合物78
向化合物XLIX-12(380mg，0.69mmol)于MeOH(10mL)及水(5mL)中的溶液中添加LiOH溶液(1N，1.3mL)。混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩反应混合物。用EtOAc(40mL×3)洗涤剩余水层，随后水相以HCl水溶液调节至pH=1，接着用DCM/异丙醇(3:1)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到呈白色固体状的化合物78(270mg，产率：74.9%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ9.48(brs,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.71(m,4H),7.47-7.49(m,2H),7.38(m,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.01(q,J=7.8Hz,1H),3.20(s,2H),2.83(s,4H),2.13(s,3H),1.30(d,J=6.4Hz,3H)。
化合物79的合成
合成路线(流程L)
向化合物L-1(12g，50mmol)于DMF(50mL)中的溶液中以数份添加NaH(于矿物油中的60%分散液，4.4g，110mmol)。搅拌10分钟后，添加15-冠-5。反应混合物在室温下搅拌30分钟。随后添加NaI及1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷。混合物在室温下搅拌12小时。随后反应物以水小心地淬灭且用HCl水溶液(2N)调节pH值至6-7，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过快速色谱(PE/EA=10/1至5/1)纯化残余物，得到呈无色油状的化合物L-2(2.7g，产率：17%)。
向烧瓶中装入含化合物L-2(2g，6.4mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.6g，6.4mmol)及KOAc(1.26g，12.8mmol)的1,4-二氧己环(20mL)。用氮气吹扫烧瓶三次。向其中添加Pd(dppf)Cl2(234mg，0.32mmol)且随后再次用氮气吹扫混合物。混合物在110℃下搅拌12小时。TLC(PE:EA=5:1)监测反应。起始物质消耗完后，将混合物冷却至室温，在真空中蒸发溶剂。残余物以水(20mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=10:1至5:1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的化合物L-3(1g，产率：44%)。
向烧瓶中装入化合物L-3(172mg，0.477mmol)、化合物L-4(160mg，0.367mmol)、Na2CO3(58mg，0.5505mmol)、DME(3mL)及H2O(0.8mL)。用氮气吹扫烧瓶三次。向其中添加Pd(dppf)Cl2(13.5mg，0.01835mmol)且随后再次用氮气吹扫混合物。混合物在80℃下搅拌12小时。TLC(PE:EA=2:1)监测反应。起始物质消耗完后，将混合物冷却至室温，混合物以EA(100mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物L-5(190mg，产率：88%)。MS(ESI)m/z(M+H)+589.3。
制备化合物79
向化合物L-5(130mg，0.22mmol)于MeOH/H2O(v/v=5:1，12mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(57mg，1.32mmol)。混合物在60℃下搅拌5小时。LCMS监测反应且检测到所需产物及副产物L-6。在真空中浓缩混合物以移除MeOH，随后添加HCl水溶液(2N)以调节pH=4～5，且用EtOAc(30mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物79(14mg，产率：11.4%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07-7.75(m,3H),7.65-7.48(m,6H),7.40-7.27(m,2H),7.15-6.95(m,2H),6.28-6.18(m,1H),4.01-3.92(m,2H),3.67(t,J=11.2Hz,2H),2.57(d,J=13.2Hz,2H),2.30(m,3H),2.10-1.95(m,3H),1.41(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+561.1。
化合物80的合成
合成路线(流程LI)
将金属钠(0.92g，0.04mol)溶解于EtOH(30mL)中。搅拌30分钟后，在真空下移除溶剂。将新鲜制备的EtONa添加至化合物LI-1(48.6g，0.2mol)及HCHO(18g，0.6mol)于DMF(500mL)中的混合物中。随后混合物在室温下搅拌过夜。反应物以水淬灭，用EA(150mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=10:1～2:1)纯化残余物，得到化合物LI-2(22.3g，产率：37%)。
在室温下向LAH(17.06g，0.45mol)于THF(500mL)中的悬浮液中逐滴添加化合物LI-2(45.5g，0.15mol)于THF(200mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌20分钟。随后在60℃下回流2小时。冷却至室温后，反应混合物以冰水(100mL)小心地淬灭，随后用HCl水溶液(2N)酸化至pH=2～3。用EtOAc(200mL×3)对其萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM：MeOH=25:1)纯化残余物，得到化合物LI-3(23.4g，产率：60%)。
向化合物LI-3(17g，65.1mmol)与碳酸乙酯(7.7g，65.1mmol)的混合物中添加绝对EtOH(2mL)及KOH(0.5mg，0.009mmol)。混合物在110℃下加热1小时。随后蒸馏混合物1小时以移除EtOH。此后，将混合物在140℃下加热1小时，且在180-200℃下加热1小时。冷却至室温后，通过快速色谱(PE/EA=1/1)纯化混合物，得到化合物LI-4(2.2g，产率：14%)且回收到12g化合物LI-3。
在室温下向化合物LI-4(972.4mg，4mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中添加琼斯试剂(3mL)。混合物在室温下搅拌5小时。TLC(PE/EA=1/1)监测反应。在减压下移除溶剂，剩余混合物以EtOAc(100mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗化合物LI-5(1g，粗产率：97%)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
在0℃下向化合物LI-5(520mg，2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TMSCHN2于己烷(2M，1.2mL，2.4mmol)中的溶液。随后混合物在室温下搅拌1小时。混合物以EtOAc(60mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗化合物LI-6(600mg，粗产率110%)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
向烧瓶中装入化合物LI-6(50mg，0.18mmol)、双(频哪醇基)二硼(46mg，0.18mmol)、KOAc(35mg，0.36mmol)及10mL二氧己环。对其用氮气吹洗三分钟，随后向其中添加Pd(dppf)Cl2(6.6mg，0.009mmol，0.05eq)。再用氮气吹洗三分钟后，将混合物加热至回流持续16小时。TLC分析(PE:EA=10:1)显示反应完成。将反应混合物冷却降至室温。在减压下移除溶剂。残余物以水(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的化合物LI-7(25mg，产率：43%)。
制备化合物80
向烧瓶中装入化合物LI-7(25mg，0.0786mmol)、化合物LI-8(31.5mg，0.0786mmol)、Na2CO3(13mg，0.12mmol)、DME(1mL)及水(0.2mL)。用氮气脱气三次，随后向其中添加Pd(dppf)Cl2(3mg，0.004mmol，0.05eq)。再用氮气脱气三分钟后，混合物在氮气氛围下加热至回流，持续3小时。LCMS显示反应完成且检测到酸产物。将反应混合物冷却降至室温，用水(10mL)稀释，用HCl水溶液(1N)酸化至pH=4～5，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物80(10.5mg，产率：43%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.95-7.70(m,3H),7.64-7.52(m,4H),7.45-7.30(m,4H),7.22-7.09(m,2H),5.86(brs,2H),5.34-5.27(m,2H),5.09-5.02(m,2H),2.22(s,3H),1.62及1.42(双s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+499.4。
化合物81的合成
合成路线(流程LII)
在室温下将NaOH溶液(50%，8ml)逐滴添加至化合物LII-1(2g，8.23mmol)、1-溴-2-氯乙烷(2.37g，16.5mmol)及苄基-三乙基氯化铵(0.094g，0.41mmol)的混合物中。搅拌反应混合物且加热至60℃过夜。通过TLC监测反应。反应混合物以水淬灭且用CH2Cl2萃取。有机层以稀盐酸洗涤两次，经Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=50:1～20:1)纯化残余物，得到化合物LII-2(1.35g，产率：61%)。
将化合物LII-2(0.8g，3mmol)、NaOH(2.4g，60mmol)于MeOH(15mL)及H2O(10mL)中的混合物加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，添加水(200mL)且用HCl水溶液(2N)将混合物酸化至pH=3～4，用EtOAc萃取混合物。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物LII-3(0.86g，产率：100%)。
在0℃下向化合物LII-3(0.86g，3mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中逐滴添加氯-三甲基-硅烷(0.33g，3mmol)。在添加后，混合物在室温下搅拌过夜且随后在真空下蒸发溶剂，得到化合物LII-4(0.9g，产率100%)。
向化合物LII-4(0.604g，2mmol)及化合物LII-6(0.4g，4mmol)于DMF(10mL)及TEA(2mL)的混合物中添加CuI(0.04g，0.2mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(0.14g，0.2mmol)。用氮气吹扫混合物5分钟且在N2下在室温下搅拌过夜。混合物以水(20mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=20:1)纯化残余物，得到化合物LII-7(0.48g，产率：88%)。
化合物LII-7(0.48g，1.76mmol)及TBAF(0.524g，2mmol)于DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应物倒入水中。用DCM(25mL×3)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩，得到化合物LII-8(0.35g，产率：99%)。
向化合物LII-8(0.14g，0.7mmol)及化合物LII-5(0.268g，0.64mmol)于DMF(10mL)及TEA(0.3mL)中的混合物中添加CuI(0.012g，0.06mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(0.044g，0.06mmol)。混合物在N2下在室温下搅拌过夜。混合物以水(40mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=10:1～4:1)纯化残余物，得到化合物LII-9(0.22g，产率：69%)。
制备化合物81
向化合物LII-9(0.22g，0.44mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.094g，2.22mmol)及水(1mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物以水(20mL)稀释且用2N HCl水溶液酸化至pH=4～5且随后用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到化合物81(0.18g，产率：85.3%)。1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ7.41～7.33(m,6H),7.22-7.16(m,2H),6.22(q,J=6.4Hz,1H),2.39(s,3H),1.73～1.70(m,2H),1.57(d,J=6.4Hz,3H),1.29～1.25(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+481.1。
制备化合物81a
向化合物81(0.13g，0.27mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(0.1M，2.7mL，0.27mmol)。混合物在室温下搅拌20分钟。在真空下蒸发溶剂且冷冻干燥，得到化合物81a(0.135g，产率：100%)。1H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ9.57(brs,1H),7.62～7.42(m,2H),7.35～7.22(m,6H),6.02(q,J=6.4Hz,1H),2.31(s,3H),1.51(d,J=6.4Hz,3H),1.22～1.18(m,2H),0.71～0.66(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+481.1。
化合物82的合成
合成路线(流程LIII)
通过与化合物LII-8的合成(流程LII)中所述相同的方法来制备化合物LIII-1。
与化合物81的合成中所述的程序类似地制备化合物82。化合物82：1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ7.41～7.28(m,9H),6.45(s,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),2.37(s,3H),1.73～1.70(m,2H),1.50(d,J=6.4Hz,3H),1.29～1.24(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+447.1,(M+Na)+469.1。与化合物81a的合成中所述的程序类似地制备化合物82a。
化合物82a：1H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ9.49(brs,1H),7.45～7.24(m,9H),5.79(q,J=6.4Hz,1H),2.27(s,3H),1.52(d,J=6.4Hz,3H),1.22～1.18(m,2H),0.70～0.65(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+447.1,(M+Na)+469.1。
化合物83的合成
合成路线(流程LIV)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物83。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物83a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.01(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.42(m,4H),7.13-7.210(m,2H),5.95(q,1H),2.28(s,3H),1.50(br,3H),1.28(br,2H),0.75(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.1。
化合物84的合成
合成路线(流程LV)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物84。与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物84a。
化合物84a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.53-8.54(m,1H),7.71-7.77(m,3H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.33(m,2H),5.74(q,1H),2.31(s,3H),1.52(d,J=6.0Hz,3H),1.22-1.29(m,2H),0.73-0.75(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+500.1。
化合物85的合成
合成路线(流程LVI)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物85。化合物85：MS(ESI)m/z(M+H)+499.2。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物85a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.15-7.24(m,4H),5.13(s,2H),2.30(s,3H),2.29(s,3H),1.25-1.26(m,2H),0.71-0.72(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+499.2。
化合物86的合成
合成路线(流程LVII)
与化合物44类似地制备化合物86。化合物86：MS(ESI)m/z(M+H)+513.2。
与化合物44a类似地制备化合物86a。化合物86a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.93(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.34-7.41(m,3H),7.16-7.18(m,3H),5.90(s,2H),2.03(s,3H),2.27(s,3H),1.45(br,3H),1.25-1.26(m,2H),0.72-0.73(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+513.2。
化合物87的合成
合成路线(流程LVIII)
向搅拌的化合物LVIII-1(100mg，0.266mmol)、化合物LVIII-2(112mg，0.266mmol)及Na2CO3(56mg，0.532mmol)于DME(4.5mL)及H2O(1.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)。用氮气吹洗反应混合物且加热至80℃过夜。混合物以EtOAc(40mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物LVIII-3(65mg，产率：45%)。MS(ESI)m/z(M+H)+545.1。
制备化合物87
向化合物LVIII-3(65mg，0.119mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加CH3CN(3mL)及t-BuONa(14mg，0.143mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用3N盐酸盐溶液中和至pH=4.0。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，随后冻干，得到化合物87(60mg，产率：95%)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.2。
制备化合物87a
在0℃下向化合物87(60mg，0.113mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(2.2mL)。将反应混合物搅拌30分钟，随后冻干，得到化合物87a。1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ9.15(s,1H),8.27(s,1H),7.94-7.97(m,2H),7.82-7.86(m,2H),7.33-7.49(m,5H),6.05(q,1H),2.18(s,3H),1.53(br,3H),1.27-1.29(m,2H),0.93-0.96(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.2。
化合物88的合成
合成路线(流程LIX)
与化合物87的合成中所述的程序类似地制备化合物88。化合物88：MS(ESI)m/z(M+H)+497.0。
与化合物87a的合成中所述的程序类似地制备化合物88a。化合物88a：1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ8.02(s,1H),7.89-7.93(m,2H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.29(br,5H),5.73(q,1H),2.31(s,3H),1.46(br,3H),1.27-1.29(m,2H),0.92-0.95(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+497.0。
化合物89的合成
合成路线(流程LX)
与化合物87的合成中所述的程序类似地制备化合物89。化合物89：MS(ESI)m/z(M+H)+483.2。
与化合物87a的合成中所述的程序类似地制备化合物89a。化合物89a：1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ9.41(br,1H),8.06(s,1H),7.96-7.97(m,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.36(br,5H),5.14(s,2H),2.32(s,3H),1.21-1.23(m,2H),0.91-0.93(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.2。
化合物90的合成
合成路线(流程LXI)
在0℃下向LAH(22.8g，0.6mol)于THF(1000mL)中的溶液中逐滴添加化合物LXI-1(53.2g，0.2mol，于1000mL THF中)。混合物在室温下搅拌1.5小时，用水(22.8mL)及NaOH水溶液(10%于水中，22.8mL)淬灭混合物，随后添加MgSO4(40g)。所得混合物搅拌1小时，过滤且浓缩，得到化合物LXI-2(41.5g，产率：88.3%)。
在-5℃下向化合物LXI-2(39.0g，164.6mmoml)及ZnCl2(0.41g，3.1mmoml)于DCM(600mL)中的溶液中添加SOCl2(39.0g，329.2mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩得到残余物，且在-10℃下用庚烷洗涤，得到化合物LXI-3(38.5g，产率：92.0%)。
向化合物LXI-3(10.2g，40mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加NaCN(2.0g，40mmol)。将混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，添加水(300mL)，所得浆液冷却至0℃，通过过滤收集化合物LXI-4(9.4g，产率：93.0%)，其直接用于下一步骤。
将化合物LXI-4(4.0g，16.3mmol)于H2SO4(60g)、HOAc(77g)及水(250mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。冷却至室温后，添加水(300mL)且搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，得到化合物LXI-5(3.6g，产率：83.9%)。
化合物LXI-5(3.0g，11.4mmol)于HCl/MeOH(50mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。浓缩后，添加水(50mL)，且用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(10mL×2)洗涤，且在减压下浓缩，得到化合物LXI-6(2.45g，产率：77.3%)。
在Ar下向搅拌的化合物LXI-6(277mg，1.0mmol)、化合物LXI-7(294mg，3.0mmol)、CuI(20mg，0.1mmol)于TEA(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.01mmol)。在添加后，将溶液在Ar下加热至回流过夜。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到化合物LXI-8(0.25g，粗产率：77.6%)，其不经进一步纯化即直接使用。
化合物LXI-8(710mg，2.2mmol)、TBAF(690mg，2.65mmol)于DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。随后添加H2O，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA=50/1)纯化残余物，得到化合物LXI-9(400mg，产率81.4%)。
在Ar下向搅拌的化合物LXI-9(100mg，0.45mmol)、化合物LXI-9A(207.3mg，0.54mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)于TEA(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.05mmol)。在添加后，将溶液在Ar下加热至回流持续2小时。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到化合物LXI-10(125mg，产率47.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+485.1。
制备化合物90
向化合物LXI-10(120mg，0.248mmol)于MeOH(10mL)、THF(10mL)、H2O(10ml)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(41mg，1.0mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩，添加水(20mL)及HCl(2N)以调节至pH=2，用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(10mL×2)洗涤，且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物90(110mg，产率：83.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+471.0。
制备化合物90a
向化合物90(104mg，0.221mmol)于MeOH(1mL)及水(10mL)中的溶液中添加NaOH(0.05N，4.25mL)，搅拌一小时，随后将反应混合物冻干，得到化合物90a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.57(br,1H),8.00(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.66(s,H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.33(m,6H),5.79(q,1H),3.34(s,2H),2.26(s,3H),1.50(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+471.0。
化合物91的合成
合成路线(流程LXII)
与化合物90的合成中所述的程序类似地制备化合物91。化合物91：MS(ESI)m/z(M+H)+457.0。
与化合物90a的合成中所述的程序类似地制备化合物91a。化合物91a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.53(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.36(m,3H),7.25-7.27(m,3H),5.16(s,2H),3.39(s,2H),2.28(s,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+457.1。
化合物92的合成
合成路线(流程LXIII)
在0℃下向搅拌的化合物LXIII-1(2.46g，10mmol)及化合物LXIII-2(1.86g，13mmol)于DMSO(25mL)中的溶液中添加NaH(1.0g，25mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水(50mL)，且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(20mL×2)洗涤，干燥且在减压下浓缩，得到化合物LXIII-3(2.45g，粗产率：77.3%)，其不经进一步纯化即直接使用。
化合物LXIII-3(2.2g，8.1mmol)、NaOH(3.24g，81mmol)于乙烷-1,2-二醇(20mL)中的混合物在密封管中在150℃下搅拌3天。冷却至室温后，添加H2O(100mL)，且用t-BuOMe洗涤混合物，水相以HCl(2N)调节至pH=2且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到化合物LXIII-5(2.0g，产率：94.3%)。残余物不经进一步纯化即直接使用。
化合物LXIII-5(2.0g，6.9mmol)于HCl/MeOH(4N，40mL)中的混合物在回流下搅拌3小时。浓缩后，混合物以水(40mL)稀释，且用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(10mL)洗涤，且在减压下浓缩，得到化合物LXIII-6(1.60g，产率：76%)。
在Ar下向搅拌的化合物LXIII-6(1.60g，5.26mmol)、化合物LXIII-6A(1.29g，13.16mmol)、CuI(105mg，0.526mmol)于TEA(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(368mg，0.526mmol)。在添加后，溶液在Ar下回流加热5小时。浓缩溶液，随后添加H2O(100mL)，且用EtOAc(100mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩，得到化合物LXIII-7(1.50g，产率91.7%)，其不经进一步纯化即直接使用。
化合物LXIII-7(1.50g，4.65mmol)、TBAF(2.0g，7.60mmol)于DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。随后添加H2O，使残余物分配于H2O(30mL)与DCM(60mL)之间，用DCM萃取水相，合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA=20/1)纯化残余物，得到化合物LXIII-8(0.95g，产率：81.8%)。
与化合物90的合成中所述的程序类似地制备化合物92且不经进一步表征即使用。
与化合物90a的合成中所述的程序类似地制备化合物92a。化合物92a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.96(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.69(m,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.21-7.33(m,6H),5.71(q,1H),2.24(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.21(m,2H),0.74-0.75(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+497.1。
化合物93的合成
合成路线(流程LXIV)
与化合物90的合成中所述的程序类似地制备化合物93。化合物93：MS(ESI)m/z(M+H)+531.1。
与化合物90a的合成中所述的程序类似地制备化合物93a。化合物93a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.67(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.75(m,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.47(m,1H),7.32-7.38(m,3H),6.05(q,1H),2.30(s,3H),1.53(d,J=5.2Hz,3H),1.25(br,2H),0.81(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+531.1。
化合物94的合成
合成路线(流程LXV)
与化合物90的合成中所述的程序类似地制备化合物94且不经进一步表征即使用。
与化合物90a类似地制备化合物94a。化合物94a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.73(s,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.51-7.54(m,2H),7.30-7.44(m,4H),6.05(q,1H),3.40(s,2H),2.3(s,3H),1.22(br,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+505.1。
化合物95的合成
合成路线(流程LXVI)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物95。化合物95：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.69(s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.63-7.65(m,4H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),4.78-4.85(m,1H),2.33(s,3H),1.49-1.52(m,2H),1.18-1.20(m,8H)。MS(ESI)m/z(M+H)+437.2。
化合物96的合成
合成路线(流程LXVII)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物96。化合物96：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.38(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.61-7.66(m,4H),7.41-7.46(m,3H),7.16-7.25(m,3H),5.17(s,2H)2.31(s,3H),1.48-1.51(m,2H),1.18-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.1。
化合物97的合成
合成路线(流程LXVIII)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物97。化合物97：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.01(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.61-7.65(m,4H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.38(m,4H),5.12(s,2H)2.32(s,3H),1.50-1.53(m,2H),1.18-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+519.1。
化合物98的合成
合成路线(流程LXIX)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物98。化合物98：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.95(s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.60-7.72(m,4H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),7.37-7.38(m,2H),7.12-7.17(m,2H),5.10(s,2H)2.31(s,3H),1.50-1.52(m,2H),1.17-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.2。
化合物99的合成
合成路线(流程LXX)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物99。化合物99：1H NMR(甲醇-d4400MHz)：δ7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.60-7.65(m,4H),7.46-7.52(m,4H),7.32-7.34(m,1H),5.26(s,2H),2.40(s,3H),1.63-1.64(m,2H),1.26-1.28(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+553.1。
化合物100的合成
合成路线(流程LXXI)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物100。1H NMR(DMSO-d6，温度=80)：δ8.97(s,1H),7.72-7.75(m,2H),7.60-7.64(m,4H),7.40-7.46(m,2H),7.33-7.40(m,4H),5.10(s,2H),2.31(s,3H),1.50-1.51(m,2H),1.17-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+519.2。
化合物101的合成
合成路线(流程LXXII)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物101。化合物101：1H NMR(DMSO-d6，温度=80)：δ：9.06(s,1H),7.72-7.75(m,2H),7.46-7.64(m,5H),7.43-7.45(m,2H),7.32-7.38(m,2H),5.22(s,2H),2.32(s,3H),1.50-1.53(m,2H),1.17-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+553.0。
化合物102的合成
合成路线(流程LXXIII)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物102。化合物102：1H NMR(DMSO-d6，温度=80)：δ9.07(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.61-7.65(m,5H),7.41-7.46(m,4H),7.20-7.22(m,1H),5.18(s,2H),2.32(s,3H),1.51-1.52(m,2H),1.19-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+537.1。
化合物103的合成
合成路线(流程LXXIV)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物103。化合物103：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.45(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.62-7.66(m,4H),7.41-7.46(m,5H),5.26(s,2H),2.32(s,3H),1.48-1.51(m,2H),1.19-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+537.1。
化合物104的合成
合成路线(流程LXXV)
在0℃下将NaH(2.2g，55mmol)添加至化合物LXXV-1(5.0g，25.6mmol)于THF(80mL)中的溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟，随后逐滴添加化合物LXXV-1A(5.1g，30.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(20mL)，且用EtOAc(50mL×2)萃取，浓缩合并的有机层，且通过柱色谱(PE/EA=10/1)纯化残余物，得到化合物LXXV-2(3.1g，产率：47.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+282.2。
化合物LXXV-2(3g，10.7mmol)、化合物LXXV-2A(4.07g，16mmol)、KOAc(2.1g，21.4mmol)及Pd(dppf)Cl2(780mg，1.07mmol)于50mL二氧己环中的混合物在氩气下加热至回流，持续4小时。浓缩混合物，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA=10/1)纯化残余物，得到化合物LXXV-3(3.1g，产率85.7%)。
向化合物LXXV-3(3.0g，9.12mmol)于DME:H2O=3:1(20mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.93g，18.24mmol)及化合物LXXV-3A(3.1g，11mmol)，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(664mg，0.91mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。随后将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=50:1)纯化残余物，得到化合物LXXV-4(2.1g，产率64.6%)。MS(ESI)m/z(M+H)+358.2。
化合物LXXV-4(1g，2.8mmol)、化合物LXXV-2A(1.07g，4.2mmol)、KOAc(0.55g，5.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(204mg，0.28mmol)于50mL二氧己环中的混合物在氩气下加热至回流，持续4小时。浓缩混合物，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=50:1)纯化残余物，得到化合物LXXV-5(0.8g，产率70.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+406.1。
向化合物LXXV-5(330mg，0.81mmol)于DME:H2O=3:1(20mL)中的溶液中添加Na2CO3(172mg，1.62mmol)及化合物LXXV-5A(409mg，0.97mmol)，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(59mg，0.081mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。随后将混合物倒入水中，且用EtOAc(10mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物LXXV-6(0.12g，产率25.7%)。MS(ESI)m/z(M+1)+574.1。
制备化合物104
向化合物LXXV-6(120mg，0.21mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加水(25mL)及单水合氢氧化锂(101mg，4.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用3N盐酸盐溶液中和至pH=5.0。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物104(20.2mg，产率：17.7%)。1H NMR(DMSO-d6400MHz)：δ8.38(s,1H),7.34-7.89(m,12H),6.56(br,1H),6.02(br,1H),5.02(s,1H),2.31(s,1H),1.48(d,J=5.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+546.0。
化合物105的合成
合成路线(流程LXXVI)
与化合物56的合成中所述的程序类似地制备化合物105。MS(ESI)m/z(M+H)+499.0。
与化合物41a的合成中所述的程序类似地制备化合物105a。化合物105a：1H NMR(DMSO-d6400MHz)：δ8.84(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.32(m,5H),5.70-5.75(q,1H),2.38(s,3H),1.45(br,3H),1.24-1.26(m,2H),0.72-0.74(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+499.0。
化合物106的合成
合成路线(流程LXXVII)
化合物LXXVII-1(1.48g，1.0eq)及化合物LXXVII-1A(0.328g，1.02eq)于EtOH(32ml)中的混合物加热至75℃持续2小时。所得混合物在减压下浓缩，随后用冰水稀释，且用二氯甲烷(100mL)萃取水层。合并有机层且经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物LXXVII-2(1.41g，粗产率100%)。MS(ESI)m/z(M+H)+328.9。
在0℃下将溶解于H2O(8.7mL)中的NaNO2(0.595g，2.0eq)逐滴添加至化合物LXXVII-2(1.41g，1.0eq)及化合物LXXVII-2A(88.2ml)的溶液中。所得混合物在0℃下搅拌3小时且在25℃下搅拌过夜。随后混合物以饱和NaHCO3溶液调节至pH=8.0且用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机层以盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱(PE/EA=10/1)纯化残余物，得到化合物LXXVII-3(360mg，产率26.77%)。MS(ESI)m/z(M+H)+313.8。
向化合物LXXVII-3(800mg，2.56mmol)于THF(4mL)、MeOH(4mL)及H2O(4mL)中的溶液中添加氢氧化钠(512mg，12.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩混合物以移除溶剂。水相以冰水稀释且用3N盐酸盐溶液中和至pH值约为3，随后通过EA萃取，干燥且浓缩，得到粗化合物LXXVII-4(680mg，产率：94%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z(M+H)+286.0。
向化合物LXXVII-4(283mg，1mmol)于无水甲苯(8mL)中的溶液中添加(R)-1-(苯基)乙醇(159mg，1.3mmol)、三乙胺(202mg)及DPPA(357mg，1.3mmol)。反应混合物加热至80℃持续3小时。混合物以EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE/EA=6/1)纯化残余物，得到化合物LXXVII-5(170mg，产率：42%)。MS(ESI)m/z(M+H)+405.0。
向搅拌的化合物LXXVII-5(170mg，0.42mmol)、化合物LXXVII-5A(140mg，0.46mmol)及Na2CO3(89mg，0.84mmol)于DME(9mL)及H2O(3mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(31mg，0.042mmol)。用氮气吹洗反应混合物且加热至80℃过夜。混合物以EtOAc(40mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物LXXVII-6(90mg，产率：43%)。MS(ESI)m/z(M+H)+499.2。
制备化合物106
向化合物LXXVII-6(90mg，0.181mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加CH3CN(1.mL)及t-BuONa(21mg，0.217mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用3N盐酸盐溶液中和至pH=4。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，随后通过制备型HPLC纯化，得到化合物106(42mg，产率：48%)。MS(ESI)m/z(M+H)+485.3。
制备化合物106a
在0℃下向化合物106(42mg，0.0.087mmol)于MeCN(4mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(1.7mL)。将反应混合物搅拌30分钟，随后冻干，得到化合物106a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.48(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.24-7.41(m,7H),5.85(q,1H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),1.35-1.37(m,2H),0.89-0.91(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+485.3。
化合物107的合成
合成路线(流程LXXVIII)
与化合物106的合成中所述的程序类似地制备化合物107。MS(ESI)m/z(M+H)+519.2。
与化合物106a的合成中所述的程序类似地制备化合物107a。化合物107a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.33(s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,2H),7.54-7.61(m,5H),7.23-7.43(m,5H),6.12(q,1H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.37-1.39(m,2H),0.96-0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+519.2。
化合物108的合成
合成路线(流程LXXIX)
与化合物106的合成中所述的程序类似地制备化合物108。MS(ESI)m/z(M+H)+471.1。
与化合物106的合成中所述的程序类似地制备化合物108a。1HNMR(DMSO-d6400MHz)δ8.23-8.38(br,3H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.28-7.40(m,7H),5.13(s,2H),1.28-1.29(m,2H),0.84-0.85(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+471.1。
化合物109的合成
合成路线(流程LXXX)
向搅拌的化合物LXXX-1(3g，12.69mmol)于甲醇(30mL)、THF(30mL)及水(30mL)中的溶液中添加NaOH(1.52g，38.1mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到化合物LXXX-2(2.2g，产率83%)。
在氮气下向搅拌的化合物LXXX-2(0.7g，3.37mmol)、化合物LXXX-2A(0.53g，4.36mmol)、TEA(677mg，6.7mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加DPPA(1.2g，4.36mmol)。在添加后，溶液在氮气下加热至回流过夜。浓缩溶液。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=3:1)纯化残余物，得到化合物LXXX-3(0.76g，产率69%)。MS(ESI)m/z(M+Na)+350.9。
化合物LXXX-3(400mg，1.22mmol)、化合物LXXX-3A(462mg，1.22mmol)、Na2CO3(259mg，2.44mmol)及Pd(dppf)Cl2(40mg)于DME(12mL)及水(4mL)中的混合物在120℃下在微波下搅拌15分钟。随后添加水(20mL)，且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(20mL)洗涤，干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc/HOAc=2:1)纯化残余物，得到化合物LXXX-4(520mg，产率：88%)。MS(ESI)m/z(M+Na)+521.1。
与化合物106的合成中所述的程序类似地制备化合物109(0.13g，产率45%)。MS(ESI)m/z(M+Na)+507.0。
与化合物106a的合成中所述的程序类似地制备化合物109a(108mg，产率：79%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.51(br,1H,9.02(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8Hz,2H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.29-7.35(m,7H),5.69(q,1H),1.43(m,3H),1.19(br,2H),0.69(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+507.2。
化合物110的合成
合成路线(流程LXXXI)
与化合物109的合成中所述的程序类似地制备化合物110。MS(ESI)m/z(M+H)+519.1。
与化合物109a的合成中所述的程序类似地制备化合物110a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.62(br,1H),8.96(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.32(m,4H),5.91(q,1H),1.40(m,3H),1.17(br,2H),0.66(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+541.2。
化合物111的合成
合成路线(流程LXXXII)
与化合物109的合成中所述的程序类似地制备化合物111。MS(ESI)m/z(M+H)+471.0。
与化合物109a的合成中所述的程序类似地制备化合物111a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.58(br,1H),9.00(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.37(m,7H),5.09(q,1H),1.20(br,2H),0.70(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+493.0。
化合物112的合成
合成路线(流程LXXXIII)
向化合物LXXXIII-1(10.0g，54mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加化合物LXXXIII-1A(3.56g，54mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤沉淀物固体，得到化合物LXXXIII-2(12.6g，产率98%)，其直接用于下一步骤。
向化合物LXXXIII-2(2.32g，10mmol)于S2Cl2(2.4mL，30mmol)中的溶液中添加吡啶(0.16mL，2mmol)。反应混合物加热至140℃持续5小时。冷却至室温后，过滤沉淀物固体，得到粗化合物LXXXIII-3，将其用热EtOH洗涤，且通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化，得到纯化合物LXXXIII-3(1.7g，产率58%)。MS(ESI)m/z(M+H)+298.9。
化合物LXXXIII-3(1.0g，3.34mmol)于浓H2SO4(12mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物倒入冰水中，得到白色沉淀物。过滤白色沉淀物，用H2O洗涤且干燥，得到化合物LXXXIII-4(0.9g，产率89%)。MS(ESI)m/z(M+H)+317.1。
在0℃下向搅拌的化合物LXXXIII-4(500mg，1.57mmol)于浓H2SO4(12mL)(用经CaCl2干燥的管保护)中的溶液中分批添加NaNO2(1.08g，15.7mmol)。在添加后，将混合物加热至100℃持续2小时。随后将混合物倒入冰水中，得到白色沉淀物。过滤白色沉淀物，用H2O洗涤且干燥，得到化合物LXXXIII-5(450mg，产率90%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H)。
化合物LXXXIII-5(100mg，0.313mmol)于MeOH/HCl(4N，5mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。在减压下浓缩后，残余物以EtOAc萃取，用NaHCO3水溶液及盐水洗涤，有机层经干燥，浓缩且通过制备型TLC(PE:EA=10:1)纯化，得到化合物LXXXIII-6(88mg，产率85%)。MS(ESI)m/z(M+H)+331.9。
向搅拌的化合物LXXXIII-6(1.24g，3.74mmol)、化合物LXXXIII-7(1.36g，4.49mmol)及K2CO3(0.77g，5.61mmol)于DMF(10mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(83mg)。用N2吹洗反应混合物且在微波中加热至140℃持续10分钟。混合物以EtOAc(40mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物LXXXIII-8(0.96g，产率30%)。MS(ESI)m/z(M+H)+428.1。
向化合物LXXXIII-8(168mg，0.393mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水(1mL)及氢氧化钠(79mg，1.97mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。混合物以水稀释，用1N盐酸盐溶液中和至pH=4.0，用EtOAc(20mL)萃取。有机相经MgSO4干燥且浓缩，得到化合物LXXXIII-9(141mg，产率90%)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z(M+H)+400.0。
在0℃下向化合物LXXXIII-9(157mg，0.393mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加TMSCl(334mg，3.15mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时。混合物以水稀释，且用EtOAc(20mL)萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩，得到化合物LXXXIII-10(130mg，产率80%)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z(M+H)+414.1。
向化合物LXXXIII-10(130mg，0.315mmol)于无水甲苯(2mL)中的溶液中添加化合物LXXXIII-11(45.3mg，0.378mmol)、三乙胺(63.6mg，0.630mmol)及DPPA(104mg，0.378mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜。混合物以EtOAc(30mL)稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到化合物LXXXIII-12(85mg，产率81%)。MS(ESI)m/z(M+H)+533.2。
制备化合物112
向化合物LXXXIII-12(85.3mg，0.16mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加水(2mL)及单水合锂(33.7mg，0.80mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物以1N盐酸盐溶液中和至pH=4.0，用EtOAc(20mL)萃取。有机相经MgSO4干燥且浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到化合物112(31mg，产率37.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+519.1。
制备化合物112a
向化合物112(31mg，0.06mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(1.197mL)。将反应混合物搅拌30分钟且冻干，得到化合物112a。1H NMR(DMSO-d6t=80400MHz)：δ7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.35(m,5H),5.75(q,1H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.28-1.29(m,2H),0.74-0.76(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+519.3。
化合物113的合成
合成路线(流程LXXXIV)
与化合物112的合成中所述的程序类似地制备化合物113。MS(ESI)m/z(M+H)+533.2。
与化合物112a的合成中所述的程序类似地制备化合物113a。1HNMR(DMSO-d6,t=80,400MHz)：δ9.60(br,1H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.34-7.55(m,8H),5.98(q,1H),1.50(brs,3H),1.22-1.23(m,2H),0.71-0.73(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+575.1。
化合物114的合成
合成路线(流程LXXXV)
向化合物LXXXV-10(1.3g，3.15mmol)于MeOH(30mL)及乙酸(20mL)中的溶液中添加Zn(0.15mol)。混合物在90℃下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液且通过制备型HPLC纯化，得到化合物LXXXV-11(56.5mg，产率4.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+380.1。
向化合物LXXXV-11(46.5mg，0.12mmol)于无水甲苯(3mL)中的溶液中添加(R)-1-(苯基)乙醇(18mg，0.15mmol)、三乙胺(25mg，0.25mmol)及DPPA(40mg，0.15mmol)。将反应混合物加热至80℃持续3小时。混合物以EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过TLC(PE:EA=10:3)纯化残余物，得到化合物LXXXV-12(40.5mg，产率：55%)。MS(ESI)m/z(M+H)+499.3。
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物114(11mg，产率：28%)。MS(ESI)m/z(M+H)+485.0。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物114a。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.59(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.59-7.63(m,4H),7.30-7.49(m,7H),5.82(br,1H),1.56-1.59(m,5H),1.15-1.18(q,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+485.1。
化合物115的合成
合成路线(流程LXXXVI)
向化合物LXXXVI-1(1.5g，4.9mmol)于DME:H2O=3:1(20mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.05g，9.9mmol)及化合物LXXXVI-1A(1.47mg，4.9mmol)，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(182mg，0.2mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=100:1)纯化残余物，得到化合物LXXXVI-2(1.06g，产率59.6%)。
与化合物32的合成中所述的程序类似地制备化合物115(153.6mg，产率42.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+547.2。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物115a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.20(s,1H),7.53-7.64(m,4H),7.23-7.45(m,7H),5.90(q,1H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),1.50-1.44(m,5H),1.20-1.17(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+547.2。
化合物116的合成
合成路线(流程LXXXVII)
与化合物115的合成中所述的程序类似地制备化合物116。MS(ESI)m/z(M+H)+547.2。
与化合物115a的合成中所述的程序类似地制备化合物116a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.38(s,1H),7.56-7.58(m,1H),7.56-7.29(m,10H),5.98(q,1H),2.26(s,6H),1.48-1.53(m,5H),1.19-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+547.2。
化合物117的合成
合成路线(流程LXXXVIII)
与化合物115的合成中所述的程序类似地制备化合物117(57mg，产率：58.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+551.2。
与化合物115a的合成中所述的程序类似地制备化合物117a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.09(s,1H),7.28-7.61(m,11H),5.99-6.04(q,1H),2.31(s,3H),1.50(d,J=6.4Hz,3H),1.28-1.31(m,2H),0.66-0.69(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+551.2。
化合物118的合成
合成路线(流程LXXXIX)
在0℃下向化合物LXXXIX-1(20g，93mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M，223ml)。混合物在室温下搅拌12小时。冷却至室温后，添加水(200mL)至混合物中且随后以饱和NaHCO3洗涤。用EtOAc(300mL×3)萃取水相且有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到所需化合物LXXXIX-2(16g，产率：85.5%)。
在0℃下向化合物LXXXIX-2(10g，50mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加PBr3(6.77g，25mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。冷却至室温后，添加水(120mL)至混合物中。分离有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到化合物LXXXIX-3(12g，产率：93.4%)。
在0℃下向化合物LXXXIX-3(6g，25mmol)于DMF(70mL)中的溶液中添加NaCN(1.7g，37mmol)且随后添加H2O(6mL)。此混合物在25℃下搅拌15小时。完成后，添加水(100mL)，接着添加饱和NaHCO3(90mL)。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到化合物LXXXIX-4(5g，产率：92%)。
向化合物LXXXIX-4(4g，19mmol)于H2O(45mL)中的溶液中添加KOH(4.27g，76mmol)。此混合物在回流下加热15小时。冷却后，混合物以乙酸乙酯(40mL)洗涤，随后通过1N HCl调节pH值至5-6。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取混合物。有机层以Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到化合物LXXXIX-5(3.5g，产率：80%)。
化合物LXXXIX-5(1g，4.39mmol)于50mL HCl/MeOH中的混合物经加热至回流，持续4小时。在减压下浓缩混合物，得到化合物LXXXIX-6(800mg，产率：75.47%)，其直接用于下一步骤。
在室温下向搅拌的化合物LXXXIX-6(1.1g，4.5mmol)、化合物LXXXIX-6A(1.38g，5.45mmol)、KOAc(872mg，9.19mmol)于50mL二氧己环中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2。溶液在氮气下加热至回流，持续4小时。冷却至室温后，添加水(50mL)且用EtOAc(50mL×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，通过柱色谱(PE:EA=20:1)纯化，得到化合物LXXXIX-7(800mg，产率：60.61%)。
在室温下向搅拌的化合物LXXXIX-7(300mg，0.667mmol)、化合物LXXXIX-7A(212mg，0.733mmol)及Na2CO3(141mg，0.736mmol)于10mL DME/H2O(v/v=5:1)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2。溶液在氮气下加热至回流，持续4小时。冷却至室温后，添加水(10mL)且用EtOAc(20mL×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC(PE:EA=1:1)纯化，得到化合物LXXXIX-8(72mg，产率：19.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+535.2。
制备化合物118
向化合物LXXXIX-8(60mg，0.1123mmol)于MeOH(3mL)、THF(3mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH(23mg，0.5618mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，混合物以HCl(1N)调节至pH=2且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物118(28mg，产率：47.92%)。MS(ESI)m/z(M+H)+521.2。
制备化合物118a
在0℃下向化合物118(28mg，0.054mmol)于MeOH(1mL)及MeCN(5mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(1.07mL)。搅拌反应混合物20分钟。将混合物冷冻干燥，得到化合物118a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.01(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.24-7.43(m,7H),5.99-6.04(q,1H),3.30(s,2H),2.38(s,3H),2.30(s,3H),1.48(d,J=5.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+521.2。
化合物119的合成
合成路线(流程XC)
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物119。化合物119a：1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.47-7.60(m,8H),7.25-7.36(m,3H),6.09-6.12(q,1H),2.38(s,3H),1.55(d,J=6.0Hz,3H),1.46-1.49(m,2H),0.98-1.01(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+551.1。
化合物120的合成
合成路线(流程XCI)
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物120。MS(ESI)m/z(M+H)+585。
与化合物117a的合成中所述的程序类似地制备化合物120a。1HNMR：(DMSO-d6,400MHz)δ9.56(s,1H),7.77(d,J=6.8Hz,1H),7.33-7.55(m,9H),5.95-5.96(q,1H),2.32(s,3H),1.49-1.52(m,5H),1.18-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+585.2。
化合物121的合成
合成路线(流程XCII)
与化合物115的合成中所述的程序类似地制备化合物121。MS(ESI)m/z(M+H)+565.1。
与化合物115a的合成中所述的程序类似地制备化合物121a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.42(s,1H),8.39(s,1H),7.54-7.56(m,6H),7.47-7.32(m,3H),7.24-7.21(m,1H),5.96-5.98(q,1H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),1.48-1.52(m,5H),1.20-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+565.1。
化合物122的合成
合成路线(流程XCIII)
与化合物115的合成中所述的程序类似地制备化合物122。MS(ESI)m/z(M+H)+581.0。
与化合物115a的合成中所述的程序类似地制备化合物122a。1HNMR(DMSO-d6t=80400MHz)δ7.31-7.43(m,8H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),6.02(q,1H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),1.47(d,J=6.4Hz,2H),1.23-1.25(m,2H),0.68-0.71(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+581.1。
化合物123的合成
合成路线(流程XCIV)
与化合物115的合成中所述的程序类似地制备化合物123。MS(ESI)m/z(M+H)+561.0。
与化合物115a的合成中所述的程序类似地制备化合物123a。1HNMR(DMSO-d6400MHz)：δ9.35(s,1H),7.35-7.46(m,2H),7.19-7.33(m,4H),7.09-7.17(m,3H),6.93-6.99(m,1H),5.98(q,1H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),2.05(s,3H),1.46-1.60(br,2H),1.26(brs,3H),0.76-0.73(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+561.0。
化合物124的合成
合成路线(流程XCV)
与化合物115的合成中所述的程序类似地制备化合物124。MS(ESI)m/z(M+H)+565.1。
与化合物115a的合成中所述的程序类似地制备化合物124a。1HNMR(DMSO-d6400MHz)：δ8.93(s,1H),7.22-7.53(m,9H),7.01-7.18(m,1H),6.02-5.96(q,1H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),1.54(br,3H),1.31-1.45(m,2H),0.74-0.82(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+565.1。
化合物125的合成
合成路线(流程XCVI)
向搅拌的化合物XCVI-1(20g，93.5mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(33g，208.5mmol)且反应混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应且混合物以NaHCO3水溶液调节至pH=9，用EtOAc萃取，合并有机层，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱(PE:EA=100:1)纯化混合物，得到化合物XCVI-2(17g，产率：79.8%)。
在0℃下将NaH(2.2g，55mmol)添加至化合物XCVI-2(5.0g，22mmol)于THF(80mL)中的溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟，随后逐滴添加化合物XCVI-2A(4.7g，22mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。冷却至室温后，添加水(20mL)，且用EtOAc(50mL×2)萃取，合并的有机层经浓缩且再结晶，得到化合物XCVI-3(1.7g，产率：27.4%)。
化合物XCVI-3(1g，3.546mmol)、化合物XCVI-3A(1.08g，4.25mmol)、KOAc(0.68g，7.09mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.1g)于二氧己环中的混合物在氮气下加热至回流过夜。浓缩后，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA=50/1)纯化残余物，得到化合物XCVI-4(500mg，产率：42.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+331.2。
化合物XCVI-4A(500mg，1.2mmol)、化合物XCVI-4(475.9mg，1.44mmol)、Na2CO3(254mg，2.4mmol)及Pd(dppf)Cl2(50mg)于DME/H2O(10mL，v/v=3:1)中的混合物在氮气下加热至回流过夜。浓缩后，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA=10/1)纯化残余物，得到化合物XCVI-5(500mg，产率：61.1%)。MS(ESI)m/z(M+H)+541.2。
制备化合物125
向化合物XCVI-5(500mg，0.9259mmol)于MeOH(3mL)、THF(3mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH(194mg，4.629mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，混合物以HCl(1N)调节至pH=2且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物125(167mg，产率：34.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+527.2。
制备化合物125a
在0℃下向化合物125(154mg，0.2927mmol)于MeOH(1mL)及MeCN(5mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(5.8mL)。搅拌反应混合物20分钟。将混合物冷冻干燥，得到化合物125a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.95(brs,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.53(m,4H),7.28-7.34(m,5H),5.75(q,1H),2.67-2.71(br,2H),2.28(s,3H),1.48-1.66(m,6H),1.47(d,J=4.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+527.2。
化合物126的合成
合成路线(流程XCVII)
在0℃下将NaH(2.2g，55mmol)添加至化合物XCVII-2(5.0g，22mmol)于THF(80mL)中的溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟，随后逐份添加化合物XCVII-2A(5.04g，22mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。冷却至室温后，添加水(20mL)，且用EtOAc(50mL×2)萃取，浓缩合并的有机层，且通过柱色谱(PE/EA=100/1)纯化残余物，得到化合物XCVII-3(3.1g，产率：47.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+297.1。
与化合物125的合成中所述的程序类似地制备化合物126(31mg，产率：26.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+541.2。
与化合物125a的合成中所述的程序类似地制备化合物126a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.44(brs,1H),7.86-7.94(m,2H),7.41-7.70(m,6H),7.09-7.32(m,4H),6.94-7.03(m,1H),5.64-5.85(m,1H),2.39-2.51(m,2H),2.26(s,3H),1.54-1.67(m,9H),1.05-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+541.1。
化合物127的合成
合成路线(流程XCVIII)
在0℃下在氩气下向搅拌的NaH(5.10g，127.5mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加化合物XCVIII-1(10g，51mmol)及化合物XCVIII-1A(10.3g，51mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。随后将混合物倒入水中，用DCM(50mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=100:1)纯化残余物，得到化合物XCVIII-2(4.6g，产率38%)。
搅拌的化合物XCVIII-2(4.62g，19.6mmol)、KOH(4.39g，78.4mmol)及乙二醇(20mL)的溶液在氩气下加热至160℃持续2小时。溶液以水淬灭，用EtOAc(60mL×3)萃取，水层经酸化至pH值约为3且用EtOAc(50mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩且通过色谱(PE:EA=50:1)纯化，得到化合物XCVIII-3(4.32g，产率98%)。
搅拌的化合物XCVIII-3(5g，19.6mmol)、H2SO4(6.4mL)及CH3OH(60mL)的溶液在氩气下加热至70℃，持续4小时。溶液以水淬灭，且用EtOAc(60mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩且通过色谱(PE:EA=100:1)纯化，得到化合物XCVIII-4(4.3g，产率81.6%)。
化合物XCVIII-4(3.67g，13.7mmol)、化合物XCVIII-4A(6.95g，27.4mmol)、KOAc(2.68g，27.4mmol)及Pd(dppf)Cl2(500mg，0.70mmol)于60mL二氧己环中的混合物在氩气下加热至回流，持续4小时。浓缩混合物，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=100:1)纯化残余物，得到化合物XCVIII-5(3g，产率69.4%)。
向化合物XCVIII-5(3.00g，9.5mmol)于DME:H2O=3:1(30mL)中的溶液中添加Na2CO3(2.01g，18.9mmol)及化合物XCVIII-5A(2.68g，9.5mmol)，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(347mg，0.50mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。TLC监测反应。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(60mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=50:1)纯化残余物，得到化合物XCVIII-6(2.05g，产率62.7%)。
化合物XCVIII-6(2.05g，5.94mmol)、化合物XCVIII-4A(3.00g，11.81mmol)、KOAc(1.16g，11.81mmol)及Pd(dppf)Cl2(217mg，0.29mmol)于50mL二氧己环中的混合物在氩气下加热至回流，持续4小时。浓缩混合物，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=40:1)纯化残余物，得到化合物XCVIII-7(1.98g，产率84.9%)。
向化合物XCVIII-7(1.00g，2.55mmol)、Na2CO3(540mg，5.09mmol)及化合物XCVIII-7A(0.99g，2.55mmol)于DME:H2O=3:1(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(93mg，0.12mmol)。用氮气吹扫所得混合物且在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。TLC监测反应。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物XCVIII-8(890mg，产率65.9%)。MS(ESI)m/z(M+1)+527.1。
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物127(211mg，产率24.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+513.3。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物127a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.30(s,1H),7.57-7.74(m,6H),7.41-7.58(m,6H),7.41-7.58(m,1H),5.76(q,1H),2.72-2.78(m,2H),2.44-2.47(m,2H),2.07(s,3H),1.80-1.97(m,2H),1.52(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+513.3。
化合物128的合成
合成路线(流程XCIX)
化合物XCIX-1(20.2g，0.1mol)、NH2OH.HCl(7.20g，0.11mol)及Na2CO3(5.3g，50mmol)于EtOH(500mL)中的溶液加热至回流，持续2小时。浓缩后，使残余物倒入冰水(200mL)中，收集沉淀的固体，得到化合物XCIX-2(13.50g，产率：76%)。
化合物XCIX-2(13.5g，78.9mmol)于POBr3(180g，631mmol)及TEA(8.0g，78.9mmol)中的混合物在氮气下在室温下搅拌75小时。随后添加冰水(60mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=5:1)纯化残余物，得到化合物XCIX-3(9.5g，产率：51.9%)。
在氩气下将Pd(PPh3)2Cl2(30mg)及CuI(30mg)添加至搅拌的化合物XCIX-4(0.3g，1.34mmol)、化合物XCIX-3(0.3g，1.29mmol)于TEA(5mL)中的溶液中。反应混合物在80℃下搅拌1小时。浓缩溶液，随后添加H2O(10mL)，且用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物XCIX-5(65mg，产率12.8%)。
向搅拌的化合物XCIX-5(65mg，0.17mmol)于THF(4mL)及水(1mL)中的溶液中添加NaOH(14mg，0.34mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。随后浓缩，添加水(10mL)，用HCl(1N)调节pH值至4，且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(20mL)洗涤，干燥且在减压下浓缩，得到粗化合物XCIX-6(49mg，产率84.9%)。MS(ESI)m/z(M+H)+336.0。
将TMSCl(116mg，1.07mmol)添加至化合物XCIX-6(90mg，0.268mmol)于8mL MeOH中的混合物中。反应混合物在室温下搅拌6小时。随后添加水(10mL)，且用EtOAc(20mL)萃取。有机层以盐水(20mL)洗涤，干燥且在减压下浓缩，得到化合物XCIX-7(粗88mg)，其直接用于下一步骤。
在氮气下向搅拌的化合物XCIX-7(66mg，0.189mmol)、化合物XCIX-7A(25.3mg，0.2mmol)、TEA(38mg，0.37mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加DPPA(62mg，0.22mmol)。在添加后，溶液在氮气下加热至回流，持续2小时。浓缩溶液。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到化合物XCIX-8(46mg，产率52%)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
制备化合物128
向搅拌的化合物XCIX-8(46mg，1.0mmol)于THF/MeOH/H2O(2mL/2mL/1mL)中的溶液中添加LiOH(11.8mg，0.49mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。随后浓缩，添加水(10mL)，用1N HCl调节pH值至3，且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(20mL)洗涤，干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物128(18mg，产率：40.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+455.0。
制备化合物128a
向化合物128(16mg，0.035mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(0.05N，0.7mL)，且混合物在室温下搅拌一小时，随后将反应混合物冻干，得到化合物128a。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ8.05(s,1H),7.81-7.86(m,3H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.27-7.47(m,6H),5.85(q,1H),3.68(s,2H),2.22(s,3H),1.60(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+455.0。
化合物129的合成
合成路线(流程C)
与化合物128的合成中所述的程序类似地制备化合物129(30mg，产率：51%)。MS(ESI)m/z(M+H)+489.2。
与化合物128a的合成中所述的程序类似地制备化合物129a。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)：δ8.05(s,1H),7.80-7.86(m,3H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.29(m,2H)6.22(q,1H),3.68(s,2H),2.24(s,3H),1.60(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+489.2。
化合物130的合成
合成路线(流程CI)
关于化合物CI-1的详细程序已描述于化合物92的合成中。与化合物128的合成中所述的程序类似地制备化合物130。MS(ESI)m/z(M+H)+481.2。
与化合物128a的合成中所述的程序类似地制备化合物130a。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)：δ9.53(br,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.82-7.86(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.28-7.41(m,6H),5.78-5.84(q,1H),2.19(s,3H),1.54(d,J=6.4Hz,3H),1.42(br,2H),1.09(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+481.2。
化合物131的合成
合成路线(流程CII)
与化合物130的合成中所述的程序类似地制备化合物131。MS(ESI)m/z(M+H)+515.1。
与化合物128a的合成中所述的程序类似地制备化合物131a。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)：δ8.04(s,1H),7.64-7.84(m,3H),7.62-7.64(m,2H),7.24-7.47(m,4H),6.18-6.23(q,1H),2.23(s,3H),1.55-1.60(m,5H),1.12-1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+515.1。
化合物132的合成
合成路线(流程CIII)
化合物CIII-1(8.0g，48.30mmol)、MeI(19.8g，139.46mmol)及Cs2CO3(45.4g，139.46mmol)于120mL DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，干燥且浓缩，得到化合物CIII-2(10g，产率94%)。
将80mL含HCl的二氧己环(4N，320mmol)添加至化合物CIII-2(10.0g，48.5mmol)于25mL THF中的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，得到化合物CIII-3(7.8g，粗产率100%)。
向化合物CIII-3(7.8g，47.10mmol)及Na2CO3(20.0g，180.38mmol)于DMSO(50mL)中的悬浮液中添加化合物CIII-4(6.6g，47.10mmol)。将混合物加热至85℃且搅拌过夜。冷却后，将混合物倒入水中且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层以饱和NaHCO3、盐水洗涤且经MgSO4干燥。过滤后，在真空中浓缩滤液。用TBME洗涤残余物，得到化合物CIII-5(5.5g，产率47%)。
化合物CIII-5(5.5g，22.0mmol)及催化剂Pd/C(1.1g)于甲醇(150mL)中的混合物在氢气氛围下在40℃下搅拌1天。通过硅藻土过滤混合物。在真空中浓缩滤液，得到化合物CIII-6(4.7g，产率97%)。
向化合物CIII-6(4.7g，21.35mmol)、双(频哪醇基)二硼CIII-6A(6.5g，25.62mmol)及BPO(0.52g，2.14mmol)于CH3CN(80mL)中的混合物缓慢地添加亚硝酸叔丁酯(3.3g，32.03mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物且使残余物分配于水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取水层。合并的有机层以饱和Na2SO3、盐水洗涤，干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA=15/1)纯化残余物，得到化合物CIII-7(2.7g，产率38%)。
使氩气鼓泡通过化合物CIII-7(200mg，0.6mmol)、化合物CIII-8(242mg，0.6mmol)及Na2CO3(127mg，1.20mmol)于DME/H2O混合溶剂(6mL，v/v=3/1)中的混合物。随后添加催化剂Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)。将混合物加热至80℃且搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(PE/EA=5/1)纯化残余物，得到化合物CIII-9(290mg，产率91%)。MS(ESI)m/z(M+H)+526.3。
制备化合物132
向搅拌的CIII-9(285mg，0.54mmol)于10mL THF/MeOH/H2O(v/v/v=1/1/1)中的溶液添加单水合氢氧化锂(91mg，2.17mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发挥发性溶剂。所得水溶液通过柠檬酸水溶液酸化至pH=3，且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物132(181mg，产率65%)。MS(ESI)m/z(M+H)+512.3。
制备化合物132a
向搅拌的化合物132(180mg，0.351mmol)于1mL THF中的溶液添加0.05N NaOH水溶液(7.029mL，0.351mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟且蒸发挥发性溶剂。将残余物冻干，得到化合物132a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.43(s,1H),7.68-7.78(m,4H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.09-7.44(m,5H),6.58(d,J=8.4Hz,2H),5.74-5.77(m,1H),3.48-3.50(m,1H),3.19-3.27(m,3H),2.76-2.80(m,1H),2.16-2.20(m,4H),2.00-2.06(m,1H),1.56(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+512.3。
化合物133的合成
合成路线(流程CIV)
与化合物132的合成中所述的程序类似地制备化合物133。MS(ESI)m/z(M+H)+511.1。
与化合物132a的合成中所述的程序类似地制备化合物133a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.92(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.35(m,5H),6.60(d,J=8.4Hz,2H),5.75-5.80(q,1H),3.41-3.53(m,1H),3.33-3.39(m,1H),3.29-3.33(m,1H),3.21-3.27(m,1H),2.83-2.84(m,1H),2.18-2.20(m,1H),1.99-2.08(m,5H),1.50-1.52(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+511.1。
化合物134的合成
合成路线(流程CV)
与化合物132的合成中所述的程序类似地制备化合物134(48.0mg，产率：49.2%)。MS(ESI)m/z(M+H)+546.3。
与化合物132a的合成中所述的程序类似地制备化合物134a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.70-7.75(m,4H),7.46-7.55(m,2H),6.60(d,J=8.8Hz,2H),6.02-6.07(q,1H),3.39-3.53(m,1H),3.21-3.37(m,3H),2.78-2.85(m,1H),2.14-2.25(m,1H),2.11(s,3H),2.00-2.08(m,1H),1.52(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+545.1。
化合物135的合成
合成路线(流程CVI)
与化合物132的合成中所述的程序类似地制备化合物135。与化合物132a的合成中所述的程序类似地制备化合物135a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.97(br,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.47(m,4H),6.68(d,J=8Hz,2H),6.06(q,J=6.4Hz,1H),3.56-3.59(m,2H),3.34-3.48(m,2H),3.14-3.20(m,1H),2.21-2.24(m,2H),2.15(s,3H),1.52(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+546.0。
化合物136的合成
合成路线(流程CVII)
化合物CVII-1(8.0g，48.30mmol)于含4N HCl的MeOH(120mL)中的混合物经加热至回流，持续3小时。浓缩混合物，得到化合物CVII-2(10.6g，产率95%)，其直接用于下一步骤。
与化合物132的合成中所述的程序类似地制备化合物136(95mg，产率49%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.33(s,1H),7.72-7.77(m,4H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.21-7.44(m,5H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),5.77(q,J=6.4Hz,1H),3.74-3.78(m,1H),3.57-3.60(m,1H),3.03-3.08(m,1H),2.88-2.93(m,1H),2.56-2.58(m,1H),2.12(s,3H),1.92-1.94(m,1H),1.72-1.75(m,1H),1.60-1.68(m,2H),1.56(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+526.1。
与化合物132a的合成中所述的程序类似地制备化合物136a(80mg，产率81%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.32(s,1H),7.72-7.74(m,4H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.21-7.43(m,5H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),5.77(m,1H),3.79-3.82(m,1H),3.62-3.65(m,1H),2.87-2.92(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.33-2.36(m,1H),2.12(s,3H),1.92-1.94(m,1H),1.69-1.71(m,1H),1.53-1.55(m,5H)。MS(ESI)m/z(M+H)+526.3。
化合物137的合成
合成路线(流程CVIII)
与化合物136的合成中所述的程序类似地制备化合物137。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ12.37(br,1H),9.29(s,1H),7.73-7.75(m,4H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.21-7.43(m,5H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),5.76-5.78(m,1H),3.74-3.76(m,1H),3.56-3.62(m,1H),3.03-3.08(m,1H),2.87-2.93(m,1H),2.55-2.57(m,1H),2.12(s,3H),1.92-1.94(m,1H),1.71-1.76(m,1H),1.56-1.65(m,5H)。MS(ESI)m/z(M+H)+526.1。
与化合物132a的合成中所述的程序类似地制备化合物137a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.40(br,1H),7.72-7.75(m,4H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.21-7.43(m,5H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),5.76(m,1H),3.82-3.85(m,1H),3.67-3.70(m,1H),2.66-2.79(m,2H),2.13(s,3H),2.05-2.09(m,1H),1.93-1.95(m,1H),1.67-1.70(m,1H),1.40-1.55(m,5H)。MS(ESI)m/z(M+H)+526.1。
化合物138的合成
合成路线(流程CIX)
与化合物136的合成中所述的程序类似地制备化合物138(120mg，产率56%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.81-7.88(m,2H),7.59-7.74(m,5H),7.31-7.44(m,5H),6.19(m,1H),3.80-3.83(m,1H),3.59-3.62(m,1H),3.08-3.14(m,1H),2.90-2.96(m,1H),2.67-2.72(m,1H),2.26(s,3H),2.04-2.09(m,1H),1.84-1.89(m,1H),1.71-1.78(m,2H),1.63(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+560.2。
与化合物132a的合成中所述的程序类似地制备化合物138a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.60(br,1H),7.71-7.78(m,4H),7.59-7.65(m,3H),6.99-7.52(m,5H),6.01(q,J=6.4Hz,1H),3.84-3.87(m,1H),3.69-3.72(m,1H),2.69-2.79(m,2H),2.07-2.20(m,4H),1.92-1.95(m,1H),1.67-1.70(m,1H),1.57(d,J=6.4Hz,3H),1.38-1.58(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+560.0。
化合物139的合成
合成路线(流程CX)
与化合物137的合成中所述的程序类似地制备化合物139。MS(ESI)m/z(M+H)+560.1。
与化合物132a的合成中所述的程序类似地制备化合物139a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.63(m,5H),7.31-7.37(m,3H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),5.97(q,J=6.4Hz,1H),3.84-3.86(m,1H),3.67-3.70(m,1H),2.65-2.79(m,2H),2.09-2.10(m,4H),1.93-1.96(m,1H),1.67-1.71(m,1H),1.36-1.49(m,5H)。MS(ESI)m/z(M+H)+560.3。
化合物140的合成
合成路线(流程CXI)
向包含搅拌棒的500mL圆底烧瓶中添加三氟化硼合二乙醚(14.5mL，115mmol)且将烧瓶冷却至-30℃。逐滴添加溶解于THF(75mL)中的化合物CXI-1(6.0g，27.3mmol)。将90%亚硝酸叔丁酯(12mL，100mmol)溶解于THF(75mL)中且逐滴添加。使反应物升温至-5℃，此时添加100mL二乙醚且使混合物在-5℃下搅拌10分钟直至沉淀出灰白色固体。过滤固体且用乙醚洗涤，得到灰白色固体，随后将其一次添加至包含搅拌棒、碘化钾(6.4g，38.7mmol)、碘(4.92g，19.4mmol)及乙腈(100mL)的500mL圆底烧瓶中。使反应物在室温下搅拌15分钟。添加150mL硫代硫酸钠饱和水溶液以及150mL DCM。使混合物搅拌5分钟，分离各层，使用无水MgSO4干燥有机物，且在真空中移除溶剂。通过柱(PE)纯化残余物，得到化合物CXI-2(4.6g，产率51.1%)。
向TsN3(10.4g，0.528mmol)于无水CH3CN(100mL)中的溶液中添加化合物CXI-3(8.77g，52.8mmol)及K2CO3(14.6g，106mmol)。反应物在室温下搅拌2小时。随后过滤，滤液直接用于下一步骤。
向搅拌的化合物CXI-5(30g，0.265mol)、1-溴-2-氯乙烷(75g，0.528mol)于DMF(200mL)中的混合物中添加K2CO3(110g，0.8mol)。将反应混合物加热至80℃过夜。混合物以冰水稀释，用己烷萃取，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物为主要化合物CXI-6(22g，产率59.6%)且直接使用。
在0℃下向搅拌的70mL吡啶/乙酸/水(1/1/1)的混合物中添加化合物CXI-6(粗物质，来自上述程序)及NaH2PO2(10eq.)。用N2吹洗反应混合物且向其中添加雷尼镍(5g)。反应物在室温下搅拌1小时。混合物以冰-水稀释，用己烷萃取，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物为主要化合物CXI-7且直接使用。
在0℃下向化合物CXI-4(粗物质，自最后一步骤获得)的溶液中添加化合物CXI-7(粗物质，自上述程序获得)及200mL甲醇。随后反应物在室温下搅拌2小时。混合物以冰-水稀释，用己烷萃取，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗化合物CXI-8直接用于下一步骤。
向搅拌的化合物CXI-2(100mg，0.301mmol)、粗化合物CXI-8(41.6mg，0.301mmol)及CuI(19mg，0.100mmol)于DMF(5mL)及TEA(1mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(21mg，0.030mmol)。用N2吹洗反应混合物且在室温下搅拌过夜。混合物以EtOAc(15mL)稀释，用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物CXI-9(50mg，产率50%)。
向搅拌的化合物CXI-9(107mg，0.31mmol)、化合物CXI-9A(159mg，0.62mmol)及KOAc(63mg，0.63mmol)于1,4-二氧己环(5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(11mg，0.015mmol)。用N2吹洗反应混合物且在回流下搅拌过夜。混合物以EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物CXI-10(97mg，产率82.2%)。
向搅拌的化合物CXI-10(122mg，0.324mmol)、化合物CXI-11(90mg，0.386mmol)及Na2CO3(103mg，0.972mmol)于二甲氧基乙烷(3mL)及H2O(1mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(12mg，0.016mmol)。用N2吹洗反应混合物且在80℃下搅拌过夜。混合物以EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CXI-12(97mg，产率82.2%)。MS(ESI)m/z(M+H)+404.2。
向化合物CXI-12(130mg，0.322mmol)于THF(18mL)中的溶液中添加水(6mL)及氢氧化钠(64.7mg，1.61mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。混合物以水稀释，用1N盐酸盐溶液中和至pH=4.0，用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且浓缩，得到化合物CXI-13(50mg，粗产率43.1%)，其直接用于下一步骤。
在0℃下向化合物CXI-13(50mg，0.138mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加TMSCl(15mg，0.138mmol)。反应混合物在室温下搅拌2天。混合物以水稀释，且用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且浓缩。通过TLC(PE:EA=1:1)纯化残余物，得到化合物CXI-14(30mg，产率57.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+376.0。
向化合物CXI-14(30mg，0.068mmol)于无水甲苯(3mL)中的溶液中添加(R)-苯基乙醇(1.15mg，0.096mmol)、三乙胺(15.9mg，0.158mmol)及DPPA(26.1mg，0.095mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。混合物以EtOAc(20mL)稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到化合物CXI-15(30mg，产率75.4%)。MS(ESI)m/z(M+H)+495.2。
制备化合物140
向化合物CXI-15(20mg，0.04mmol)于THF(4.5mL)中的溶液中添加水(1.5mL)及单水合锂(6.4mg，0.20mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物以1N盐酸盐溶液中和至pH=4.0，用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且浓缩。过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物140(3.9mg，产率19.5%)。1H NMR(甲醇-d4400MHz)δ8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.84-7.88(m,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.02-7.52(m,6H),5.83-5.85(m,1H),2.21(s,3H),1.64-1.62(m,5H),1.44-1.46(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+481.1。
化合物141的合成
合成路线(流程CXII)
与化合物140的合成中所述的程序类似地制备化合物141。MS(ESI)m/z(M+H)+515.2。
与化合物87a的合成中所述的程序类似地制备化合物141a。1HNMR(DMSO-d6400MHz)δ9.15(s,1H),8.27(s,1H),7.93-7.96(m,2H),7.81-7.86(m,2H),7.33-7.49(m,5H),6.04(q,1H),2.18(s,3H),1.52(br,3H),1.26-1.29(m,2H),0.93-0.96(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+515.2。
化合物142的合成
合成路线(流程CXIII)
与化合物140的合成中所述的程序类似地制备化合物142。MS(ESI)m/z(M+H)+467.1。
与化合物87a的合成中所述的程序类似地制备化合物142a。1HNMR(DMSO-d6400MHz)δ8.28(s,1H),7.93-7.97(m,2H),7.80-7.88(m,2H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.33-7.45(m,5H),5.17(s,2H),2.19(s,3H),1.26-1.27(m,2H),0.91-0.92(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+467.1。
化合物143的合成
合成路线(流程CXIV)
向化合物CXIV-1(5g，24.8mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加化合物CXIV-1A(16g，124mmol)，接着添加DMF(0.1mL)。反应物在室温下搅拌3小时。浓缩后，粗化合物CXIV-2(粗物质，5g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
将NaH(0.55g，22.6mmol)添加至化合物CXIV-2A(2.3g，20.35mmol)于30mL甲苯中的混合物中。在室温下搅拌2小时后，添加化合物CXIV-2(5g，23mmol)于20mL甲苯中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。用H2O淬灭后，过滤混合物，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=5:1)纯化残余物，得到化合物CXIV-3(1.8g，产率30%)。MS(ESI)m/z(M+H)+296.1。
向搅拌的化合物CXIV-3(1.00g，3.38mmol)于MeOH:H2O=5:1(20mL)中的溶液中添加LiOH(276mg，6.57mmol)。在添加后，溶液在60℃下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液且水层通过乙醚(30mL×3)萃取，且酸化，通过EA萃取产物，得到化合物CXIV-4(0.98g，产率95%)。
在室温下在氩气下向搅拌的化合物CXIV-4(918mg，3.42mmol)、化合物CXIV-4A(502mg，4.11mmol)及DPPA(1.13g，4.11mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加TEA(692mg，6.85mmol)。在添加后，溶液在100℃下搅拌1小时，溶液以水淬灭，且用EtOAc萃取，分离有机层，干燥且通过制备型HPLC纯化，得到化合物CXIV-5(1g，产率69.4%)。MS(ESI)m/z(M+1)+388.2。
向化合物CXIV-5(1.0g，2.58mmol)于DME:H2O=3:1(20mL)、Na2CO3(548mg，5.16mmol)及化合物CXIV-5A(780mg，2.58mmol)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(94mg，0.13mmol)，用氮气吹扫所得混合物。随后反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。TLC监测反应，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物CXIV-6(0.35g，产率28%)。MS(ESI)m/z(M+1)+483.1。
制备化合物143
向搅拌的CXIV-6(350mg，0.73mmol)于MeOH:H2O=5:1(12mL)中的溶液中添加LiOH(38mg，0.90mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液且水层以1N HCl酸化，随后通过EtOAc(50mL)萃取，分离有机层，干燥且浓缩，得到化合物143(93.4mg，产率27.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
制备化合物143a
向搅拌的化合物143(93.4mg，0.2mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加0.05N NaOH(7.9mg，0.2mmol)。在添加后，溶液在0℃下搅拌30分钟，随后冻干，得到化合物143a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.39(s,1H),7.62-7.73(m,6H),7.38-7.44(m,7H),5.76(q,1H),1.48-1.48(br,5H),1.19-1.18(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.2。
化合物144的合成
合成路线(流程CXV)
与化合物143的合成中所述的程序类似地制备化合物144。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.67(s,1H),8.41(s,1H),7.74-7.62(m,7H),7.45-7.42(m,5H),6.01(q,1H),1.50-1.47(m,5H),1.19-1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.3。与化合物143a的合成中所述的程序类似地制备化合物144a。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)：δ9.67(s,1H),8.38(s,1H),7.59-7.72(m,7H),7.34-7.45(m,5H),6.00(q,1H),1.47-1.46(br,5H),1.17-1.16(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.3。
化合物145的合成
合成路线(流程CXVI)
与化合物143的合成中所述的程序类似地制备化合物145。MS(ESI)m/z(M+H)+455.2。
与化合物143a的合成中所述的程序类似地制备化合物145。1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.42(s,1H),7.73-7.76(m,4H),7.64(d,J=8.4Hz,4H),7.39-7.49(m,7H),5.14(s,2H),1.49-1.47(brs,2H),1.20-1.18(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+456.2。
化合物146的合成
合成路线(流程CXVII)
将化合物CXVII-1(1.50g，4.286mmol)溶解于甲酰胺(14.4mL)中且在45℃下搅拌30分钟，随后在110℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释，且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层以盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱(PE/EA=10/1)纯化残余物，得到化合物CXVII-2(292mg，产率23.01%)。
向搅拌的化合物CXVII-2(1.2g，4.06mmol)于30mLMeOH/H2O/THF(v/v/v=1/1/1)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(649.6mg，16.24mmol)。在添加后，将溶液搅拌12小时。在真空中浓缩混合物，且用HCl(2N)调节pH值至2。用EtOAc(40mL×3)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物CXVII-3(820mg，产率：72.3%)。
化合物CXVII-3(350mg，1.32mmol)、化合物CXVII-3A(197mg，1.57mmol)、DPPA(431mg，1.6mmol)及Et3N(266mg，2.64mmol)于甲苯(15mL)中的混合物在氮气下加热至回流，持续1小时。浓缩混合物，且使残余物分配于H2O与DCM之间，有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=1:1)纯化残余物，得到化合物CXVII-4(280mg，产率55%)。MS(ESI)m/z(M+H)+388.9。
与化合物143的合成中所述的程序类似地制备化合物146(80mg，产率：85%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.00(s,1H),8.31(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.41(m,7H),5.75(q,1H),1.44-1.50(m,5H),1.13-1.25(m,2H)。
与化合物143a的合成中所述的程序类似地制备化合物146a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.24(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.36(m,7H),5.77(q,1H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.24(m,2H),0.73-0.75(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
化合物147的合成
合成路线(流程CXVIII)
与化合物146的合成中所述的程序类似地制备化合物147。MS(ESI)m/z(M+H)+503.0。
与化合物143a的合成中所述的程序类似地制备化合物147a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.11(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.51(m,8H),6.01(q,1H),1.48(d,J=5.2Hz,3H),1.22-1.24(m,2H),0.75-0.76(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.0。
化合物148的合成
合成路线(流程CXIX)
与化合物146的合成中所述的程序类似地制备化合物148。MS(ESI)m/z(M+H)+455.2。
与化合物143a的合成中所述的程序类似地制备化合物148a。1HNMR(甲醇-d4400MHz)：δ8.15(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.40(m,5H),5.24(s,2H),1.60(m,2H),1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+455.2。
化合物149的合成
合成路线(流程CXX)
在0℃下在氮气下将含NaH(768mg，19.7mmol)的DMF(40mL)添加至搅拌的化合物CXX-1A(3.38g，18.1mmol)的溶液中，搅拌30分钟后，添加含化合物CXX-1(3.00g，16.4mmol)的DMF(20mL)。在添加后，溶液在60℃下搅拌过夜。TLC监测反应。随后将混合物倒入水中，用DCM(60mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CXX-2(3.0g，产率63.4%)。MS(ESI)m/z(M+H)+290。
在0℃下在氮气下将NaH(0.3g，12.5mmol)添加至搅拌的化合物CXX-2(1.69g，5.8mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。在添加后，溶液在120℃下搅拌过夜。随后将混合物倒入水中，用DCM(60mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=1:1)纯化残余物，得到化合物CXX-3(0.9g，产率53.2%)。MS(ESI)m/z(M+H)+290。
在0℃下在氩气下向搅拌的化合物CXX-3(450mg，1.56mmol)于DCE(10mL)及吡啶(303mg，3.83mmol)中的溶液中逐滴添加化合物CXX-3A(829mg，3.94mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌1小时且添加化合物CXX-3B(1.59g，10.15mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到化合物CXX-4(538mg，产率73.4%)。MS(ESI)m/z(M+1)+472.3。
向化合物CXX-4(538mg，1.14mmol)于DME:H2O=3:1(20mL)、Na2CO3(242mg，2.28mmol)及化合物CXX-4A(350mg，1.16mmol)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(42mg，0.05mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物CXX-5(436mg，产率67.6%)。MS(ESI)m/z(M+1)+568.2。
制备化合物149
向搅拌的CXX-5(436mg，0.77mmol)于MeOH/H2O(v/v=5:1，12mL)中的溶液中添加LiOH(133mg，3.17mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液。混合物以1N盐酸盐溶液中和至pH=4.0，用EtOAc(20mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物149(105mg，产率：24.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+554.1。
制备化合物149a
向搅拌的化合物149(105mg，0.19mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加0.1N NaOH(7.59mg，0.11mmol)。在添加后，溶液在0℃下搅拌0.5小时且冷冻干燥，得到化合物149a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.16(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H),7.64-7.68(m,4H),7.38-7.51(m,5H),6.04(q,1H),1.58(br,3H),1.47-1.49(m,2H),1.17-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+553.1。
化合物150的合成
合成路线(流程CXXI)
与化合物149的合成中所述的程序类似地制备化合物150。MS(ESI)m/z(M+H)+519.3。
与化合物149a的合成中所述的程序类似地制备化合物150a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.89(s,1H),9.26(s,1H),8.52(s,1H),8.02(d,J=7.6Hz,2H),7.86(d,J=7.6Hz,2H),7.67-7.69(m,3H),7.42-7.46(m,6H),5.81(q,1H),1.59(br,3H),1.47-1.49(m,2H),1.17-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+519.3。
化合物151的合成
合成路线(流程CXXII)
与化合物149的合成中所述的程序类似地制备化合物151。MS(ESI)m/z(M+H)+505.2。
与化合物149a的合成中所述的程序类似地制备化合物151a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.90(s,1H),9.26(s,1H),8.52(d,J=5.2Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=6.0Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.43-7.45(m,6H),5.21(s,2H),1.46-1.48(m,2H),1.16-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+505.2。
化合物152的合成
合成路线(流程CXXIII)
化合物CXXIII-1(4.0g，16.3mmol)于HBr/AcOH溶液(4mL)中的溶液在80℃下加热3小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。残余化合物CXXIII-2(3.6g，粗产率：96%)直接用于下一步骤。
化合物CXXIII-2(2.3g，10mmol)、化合物CXXIII-3(2.2g，10mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(73.1mg，0.1mmol)及CuI(20.2mg，0.1mmol)于TEA(7mL)及DMF(20mL)中的混合物在氩气下在室温下(18℃)搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物以水(50mL)稀释且用DCM(100mL)萃取。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所需化合物CXXIII-4(1.6g，产率：58%)。MS(ESI)m/z(M+H)+274.1。
化合物CXXIII-4(1g，3.6mmol)、乙酸钠(620mg，7.2mmol)、碳酸钾(0.994g，7.2mmol)、二氯化铜(II)(1.47g，10.8mmol)及氯化钯(87mg，0.36mmol)于甲醇(80mL)中的混合物在一氧化碳氛围下在18℃下剧烈搅拌3小时。移除溶剂后，残余物以水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且蒸发。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯=6/1)纯化残余物，得到化合物CXXIII-5(0.76g，产率：64%)。
向化合物CXXIII-5(210mg，0.632mmol)于THF(2mL)、MeOH(2mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加氢氧化钠(126mg，3.16mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩混合物以移除溶剂。水相以冰-水稀释且用3N盐酸盐溶液中和至pH值约为3，随后通过EtOAc萃取，干燥且浓缩，得到粗化合物CXXIII-6(200mg，产率：100%)。MS(ESI)m/z(M+H)+317.8。
与化合物149的合成中所述的程序类似地制备化合物152(135mg，产率：58%)。MS(ESI)m/z(M+H)+519.2。
与化合物149a的合成中所述的程序类似地制备化合物152a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.73(s,1H),7.73(d,J=6.4Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.39(m,7H),5.82(q,1H),1.60(brs,3H),1.21-1.23(m,2H),0.71-0.73(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+519.3。
化合物153的合成
合成路线(流程CXXIV)
与化合物152的合成中所述的程序类似地制备化合物153。MS(ESI)m/z(M+H)+553.1。
与化合物152a的合成中所述的程序类似地制备化合物153a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.92(s,1H),8.33(d,J=6.0Hz,1H),7.91-7.98(m,3H),7.71-7.79(m,3H),7.47-7.58(m,4H),7.36-7.39(m,4H),6.06(q,1H),1.59(brs,3H),1.25-1.27(m,2H),0.74-0.76(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+553.3。
化合物154的合成
合成路线(流程CXXV)
在0℃下将Br2(3.6g，1.0eq)添加至化合物CXXV-1(10g，0.048mol)于50mL DCM中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O淬灭，且分离有机层，干燥，且在真空中浓缩，得到粗化合物CXXV-2(12g，产率：87%)。
将化合物CXXV-2(10g，0.035mol)、HOAc(4.2g，0.07mol)、DIEA(9g，0.07mol)的混合物溶解于70mL CH3CN中，且混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩后，残余物以EA萃取且用水洗涤，浓缩有机层，得到粗化合物CXXV-3(9.2g，粗产率：99%)。
将化合物CXXV-3(9.2g，0.035mol)、NH4OAc(5.36g，0.07mol)的混合物溶解于70mL HOAc中。混合物在回流下搅拌过夜。在真空中浓缩后，残余物以水洗涤，且用EtOAc(250mL)萃取。将有机层干燥，浓缩，且通过硅胶柱色谱(PE:EA=50:1-25:1-10:1)纯化，得到化合物CXXV-4(4.3g，产率：51%)。MS(ESI)m/z(M+H)+246.3。
与化合物146的合成中所述的程序类似地制备化合物154(362mg，产率：41.4%)。MS(ESI)m/z(M+H)+483。
与化合物146a的合成中所述的程序类似地制备化合物154a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.98(s,1H),7.61-7.74(m,6H),7.35-7.43(m,7H),5.78(q,1H),2.43(s,3H),1.47-1.55(m,5H),1.17-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.2。
化合物155的合成
合成路线(流程CXXVI)
与化合物154的合成中所述的程序类似地制备化合物155(100mg，产率12.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.2。
与化合物146a的合成中所述的程序类似地制备化合物155a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.10(s,1H),7.61-7.74(m,7H),7.41-7.48(m,5H),6.03(q,1H),2.43(s,3H),1.47-1.56(m,5H),1.17-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.2。
化合物156的合成
合成路线(流程CXXVII)
与化合物154的合成中所述的程序类似地制备化合物156。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
与化合物146a的合成中所述的程序类似地制备化合物156a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.93(s,1H),7.62-7.78(m,6H),7.41-7.43(m,7H),5.18(s,2H),2.43(s,3H),1.47-1.50(m,2H),1.17-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
化合物157的合成
合成路线(流程CXXVIII)
关于化合物CXXVIII-1的详细程序已描述于化合物64的合成中。
与化合物64的合成中所述的程序类似地制备化合物157。MS(ESI)m/z(M+H)+469.2。
与化合物64a的合成中所述的程序类似地制备化合物157a。1HNMR(DMSO-d6400MHz)δ7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.29-7.38(m,7H),5.09(s,2H),2.18(s,3H),1.22(brs,2H),0.73(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.2。
化合物158的合成
合成路线(流程CXXIX)
在0℃下向化合物CXXIX-1(30g，175mmol)于无水DCM(250mL)中的溶液中添加化合物CXXIX-2(37.5g，210.5mmol)。随后反应混合物在0℃下搅拌2小时。浓缩且通过硅胶柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物后，得到化合物CXXIX-3(27g，产率：72.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+213.0。
将化合物CXXIX-4(15.5g，140.8mmol)及DIPEA(14.2g，140.8mmol)添加至化合物3(20g，93.9mmol)于DMF(80mL)中的溶液中且混合物在50℃下搅拌18小时。随后在减压下浓缩混合物，且残余物不经纯化即直接用于下一步骤。
将化合物CXXIX-5(26.95g，140.8mmol)添加至氢氧化钠溶液(2M，200mL)中且混合物在50℃下搅拌18小时。冷却至室温后，用1N HCl中和混合物。分离所得沉淀物，得到化合物CXXIX-6(8.8g，产率：34.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+271.0。
在0℃下将30%过氧化氢(85mL)于乙酸(220mL)中的溶液逐滴添加至化合物CXXIX-6(20g，74mmol)于THF(350mL)中的悬浮液中。在添加后，混合物在室温下搅拌过夜。随后在减压下移除溶剂。残余物以水(100mL)溶解，用氢氧化钠水溶液处理至pH=12，用DCM(100mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱(DCM：MeOH=10:1)纯化残余物，得到化合物CXXIX-7(4g，产率：22.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+239.0。
化合物CXXIX-7(1g，4.166mmol)、化合物CXXIX-8(1.38g，4.58mmol)、Na2CO3(840mg，8.332mmol)及Pd(dppf)Cl2于DME/H2O(30mL，v/v=3:1)中的混合物在氮气下加热至回流过夜。浓缩后，使残余物分配于H2O与DCM之间。用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。用MeOH洗涤残余物，得到化合物CXXIX-9(250mg，产率：17.9%)。
化合物CXXIX-9(200mg，0.598mmol)、化合物CXXIX-9A(171.8mg，0.598mmol)、Et3N(63.44mg，0.598mmol)及DMAP(10mg)于CH3CN(10mL)中的混合物在氮气下加热至回流过夜。浓缩后，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA=6/1)纯化残余物，得到化合物CXXIX-10(80mg，产率：27.7%)。
制备化合物158
向化合物CXXIX-10(70mg，0.145mmol)于MeOH(3mL)、THF(3mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH(30mg，0.725mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，混合物以HCl(1N)调节至pH=2且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物158(40mg，产率：58.95%)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.2。
制备化合物158a
在0℃下向化合物158(40mg，0.085mmol)于MeOH(1mL)及MeCN(5mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(1.709mL)。搅拌反应混合物20分钟。将混合物冷冻干燥，得到化合物158a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.82(s,1H),7.778(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.24-7.30(m,5H),5.64(q,1H),1.34(brs,5H),0.92(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.2。
化合物159的合成
合成路线(流程CXXX)
与化合物158的合成中所述的程序类似地制备化合物159。MS(ESI)m/z(M+H)+503.1。
与化合物158a的合成中所述的程序类似地制备化合物159a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.78(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.51-7.57(m,4H),7.38-7.42(m,3H),7.29-7.31(m,3H),5.87(q,1H),1.37(d,J=6.4Hz,3H),1.28(br,2H),0.86(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+503.1。
化合物160的合成
合成路线(流程CXXXI)
与化合物158的合成中所述的程序类似地制备化合物160。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.5(br,1H),8.84(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.54(m,4H),7.25-7.31(m,5H),5.04(s,2H),1.49-1.52-(m,2H),1.19-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+455.2。
化合物161的合成
合成路线(流程CXXXII)
化合物CXXXII-1(10.0g，1.0eq)及化合物CXXXII-2(17.2g，5.0eq)于乙醇(120mL)中的溶液经加热至40℃且在氮气下搅拌2小时。随后过滤混合物，在真空中浓缩滤液，且将残余物溶解于EtOAc(150mL)中。有机层以水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩，得到化合物CXXXII-3(4.55g，产率50.17%)，其直接用于下一步骤。
将化合物CXXXII-3(4.55g，40.6mmol)及化合物CXXXII-4(5.06g，27mmol)于甲苯(45mL)中的溶液加热回流过夜。通过蒸发移除溶剂且通过HPLC分离纯化残余物，得到化合物CXXXII-5(2.66g，产率38.6%)。MS(ESI)m/z(M+H)+252.9。
化合物CXXXII-5(250mg，1.0mmol)、化合物CXXXII-5A(360mg，1.2mmol)、Na2CO3(200mg，2.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(25mg)于DME/H2O(10mL，v/v=3:1)中的混合物在氮气下加热至回流过夜。浓缩后，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA=10/1)纯化残余物，得到化合物CXXXII-6(280mg，产率：80.4%)。MS(ESI)m/z(M+H)+349.1。
与化合物158的合成中所述的程序类似地制备化合物161(20mg，产率：14.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.2。
与化合物158a的合成中所述的程序类似地制备化合物161a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.65(br,4H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.19-7.35(m,7H),5.62(q,1H),2.21(s,3H),1.33(d,J=6.8Hz,3H),1.28(brs,2H),0.88(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.2。
化合物162的合成
合成路线(流程CXXXIV)
与化合物161的合成中所述的程序类似地制备化合物162。MS(ESI)m/z(M+H)+517.2。
与化合物158a的合成中所述的程序类似地制备化合物162a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.35(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.41-7.46(m,3H),7.30-7.36(m,3H),5.87(q,1H),2.31(s,3H),1.59(brs,2H),1.38(d,J-6.4Hz,3H),1.19(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.2。
化合物163的合成
合成路线(CXXXV)
关于化合物CXXXV-1的详细程序已描述于化合物68的合成中。
与化合物68的合成中所述的程序类似地制备化合物163。MS(ESI)m/z(M+H)+468.2。
与化合物68a的合成中所述的程序类似地制备化合物163a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.33(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.24-7.39(m,7H),6.99(s,1H),5.74(q,1H),1.53(d,J=6.4Hz,3H),1.24-1.28(m,4H)。MS(ESI)m/z(M+H)+468.1。
化合物164的合成
合成路线(流程CXXXVI)
向化合物CXXXVI-1(8.6g，50mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加化合物CXXXVI-2(12mL，60mmol，50%于甲苯中)且所得混合物在回流下加热3.5小时。随后在真空下浓缩混合物，得到粗化合物CXXXVI-3，其直接用于下一步骤。
向搅拌的化合物CXXXVI-3于无水EtOH(100mL)中的溶液中添加化合物CXXXVI-4(14.6g，75mmol)及K2CO3(13.8g，0.1mol)。所得混合物在65℃下加热4小时，随后冷却至25℃且倒至水(500mL)中，且通过过滤收集所得固体。由此分离的粗物质自乙酸乙酯/石油醚中结晶，得到纯化合物CXXXVI-5(14g，产率94.8%)。
将NaOH(3.8g，95mmol)添加至化合物CXXXVI-5(14g，47.4mmol)于THF/H2O(20mL/20mL)中的混合物中且反应混合物在室温下搅拌2小时。随后浓缩以移除THF，且用HCl(1N)将水层调节至pH=4-5，且通过过滤收集沉淀的固体，得到化合物CXXXVI-6(8g，产率63.1%)。
向化合物CXXXVI-6(0.42g，1.57mmol)于无水甲苯(10mL)中的溶液中添加化合物CXXXVI-6A(0.30g，1.89mmol)、TEA(0.32g，3.15mmol)及DPPA(0.52g，1.89mmol)。将反应混合物加热至80℃持续3小时。混合物以EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗化合物CXXXVI-7(粗物质，0.76g)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z(M+H)+420.2。
向搅拌的化合物CXXXVI-7(0.76g，1.81mmol)、化合物CXXXVI-7A(0.66g，2.17mmol)及Na2CO3(0.38g，3.61mmol)于DME(20mL)及H2O(7mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.09mmol)。用氮气吹洗反应混合物且加热至80℃过夜。混合物以EtOAc(40mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物CXXXVI-8(0.6g，64.3%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+516.0。
制备化合物164
化合物CXXXVI-8(300mg，0.58mmol)及单水合氢氧化锂(97mg，2.32mmol)于MeOH/THF/H2O(6mL，v/v/v=1/1/1)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物以移除MeOH及THF，用HCl水溶液(2N)酸化至pH=3，随后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物164(96mg，产率33%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.30(s,1H),7.73-7.79(m,3H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.44(m,6H),7.26-7.28(m,2H),6.93-7.00(m,1H),5.87-5.88(m,1H),1.46-1.49(m,2H),1.41-1.42(m,3H),1.14-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+502.2。
制备化合物164a
向化合物164(96mg，0.19mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加0.05N NaOH水溶液(3.82mL，0.19mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟。随后通过蒸发移除挥发性溶剂且将所得水溶液冻干，得到化合物164a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.32(br,1H),7.85(s,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.34-7.51(m,6H),7.26-7.29(m,3H),6.91(s,1H),5.87-5.90(m,1H),1.34-1.46(d,J=6.4Hz,3H),1.27(br,2H),0.74(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+502.0。
化合物165的合成
合成路线(流程CXXXVII)
与化合物164的合成中所述的程序类似地制备化合物165。MS(ESI)m/z(M+H)+468.2。
与化合物164a的合成中所述的程序类似地制备呈白色固体状的化合物165a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.91(br,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.23-7.50(m,11H),6.90(s,1H),5.66(q,1H),1.39(d,J=6.4Hz,3H),1.25(br,2H),1.25(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+468.2。
化合物166的合成
合成路线(流程CXXXVIII)
与化合物164的合成中所述的程序类似地制备化合物166。与化合物164a的合成中所述的程序类似地制备化合物166a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.77(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.46(m,4H),7.24-7.32(m,5H),6.92(s,1H),5.04(s,2H),1.27(m,2H),0.74(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+476.1。
化合物167的合成
合成路线(流程CXXXIX)
将化合物CXXXIX-1(4g，25mmol)于HCHO(40mL，35%)、HOAc(3.4mL)、NaOAc.3H2O(6.8g，50mmol)中的混合物加热至回流持续12小时。在真空下浓缩后，添加水(100mL)且用DCM萃取。有机层以盐水洗涤，干燥且在真空下浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，得到所需化合物CXXXIX-2(4g，产率：85%)。
向化合物CXXXIX-2(4g，21mmol)于CH3CN(20mL)及H2O(20mL)中的溶液中添加H5IO6(0.5g，2.1mmol)及CrO3(0.42g，4.2mmol)。将混合物加热至回流，持续12小时。过滤后，在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物CXXXIX-3(1g，产率23%)。
将TEA(0.30g，2.93mmol)及4A分子筛添加至化合物CXXXIX-3(0.3g，1.46mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中，接着添加DPPA(0.48g，1.75mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟。添加BnOH(0.19g，1.75mmol)且所得混合物在氮气下在80℃下加热2小时。冷却后，添加乙酸乙酯(20mL)，有机层以水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩，得到粗化合物CXXXIX-4(0.40g)，其直接用于下一步骤。
将Pd(dppf)Cl2(20mg)添加至搅拌的化合物CXXXIX-4(200mg，0.6448mmol)、化合物CXXXIX-4A(292mg，0.7738mmol)及Na2CO3(136.7mg，1.2896mmol)于10mL DME/H2O(v/v=5:1)中的溶液中。混合物在微波条件下在120℃下搅拌20分钟。冷却至室温后，添加水(10mL)且用DCM(20mL×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC(PE:EA=1:1)纯化，得到化合物CXXXIX-5(60mg，产率：19.35%)。MS(ESI)m/z(M+H)+482.2。
制备化合物167
向化合物CXXXIX-5(100mg，0.2074mmol)于MeOH(3mL)、THF(6mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH(43.5mg，1.037mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，混合物以HCl(1N)调节至pH=2且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物167(50mg，产率：51.599%)。MS(ESI)m/z(M+H)+468.1。
制备化合物167a
在0℃下向化合物167(50mg，0.107mmol)于MeOH(1mL)及MeCN(5mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(2.14mL)。搅拌反应混合物20分钟。将混合物冻干，得到化合物167a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.67-7.75(m,3H),7.51-7.59(m,4H),7.41-7.46(m,6H),7.12-7.20(m,1H),5.26(s,2H),3.59(s,3H),1.56(brs,2H),1.16(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+468.1。
化合物168的合成
合成路线(流程CXL)
与化合物167的合成中所述的程序类似地制备化合物168。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.10(br,1H),8.93(s,1H),7.71-7.77(m,4H),7.62-7.64(m,3H),7.36-7.42(m,5H),6.00-6.02(m,1H),3.62(s,3H),1.46-1.56(m,5H),1.14-1.18(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+516.1。
与化合物167a的合成中所述的程序类似地制备化合物168a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.55(s,1H),7.79-7.83(m,2H),7.61-7.77(m,6H),7.50-7.59(m,2H),7.22-7.48(m,3H),6.00-6.04(m,1H),3.43(s,3H),1.64(d,J=6.4Hz),1.46(brs,2H),1.15(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+516.0。
化合物169的合成
合成路线(流程CXLI)
与化合物167的合成中所述的程序类似地制备化合物169。MS(ESI)m/z(M+H)+482.3。
与化合物167a的合成中所述的程序类似地制备化合物169a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.60(m,3H),7.45-7.47(m,2H),7.36-7.38(m,6H),5.79-5.83(q,1H),3.45(s,3H),1.53(brs,3H),1.26(brs,2H),0.79(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+482.1。
化合物170的合成
合成路线(流程CXLII)
在室温下向搅拌的化合物CXLII-1(2g，9.8mmol)、化合物CXLII-1A(1.43g，11.76mmol)及TEA(1.98g，19.61mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加DPPA(3.23g，11.76mmol)。反应混合物在回流下搅拌2小时且随后冷却至室温。添加水(50mL)且用EtOAc(60mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CXLII-2(2g，产率：63.19%)。MS(ESI)m/z(M+H)+324.2。
在室温下向搅拌的化合物CXLII-2(1g，3.1mmol)、化合物CXLII-3(1.4g，3.72mmol)及Na2CO3(656mg，6.192mmol)于30mLDME/H2O(v/v=3:1)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.1g)。溶液在氮气下加热至回流，持续4小时。冷却至室温后，添加水(30mL)且用EtOAc(20mL×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，通过柱色谱(PE:EA=1:1)纯化，得到化合物CXLII-4(600mg，产率：39.1%)。MS(ESI)m/z(M+H)+496.2。
制备化合物170
向化合物CXLII-4(80mg，0.1614mmol)于MeOH(1mL)、THF(2mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH(40.64mg，0.9684mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，混合物以HCl(1N)调节至pH=6且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物170(30mg，产率：38.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+482.3。
制备化合物170a
在0℃下向化合物170(30mg，0.062mmol)于MeOH(1mL)及MeCN(5mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(1.246mL)。搅拌反应混合物30分钟，随后冷冻干燥，得到化合物170a。1H NMR：(DMSO-d6,400MHz)：δ7.78(s,1H),7.52-7.55(m,5H),7.34-7.47(m,5H),7.30-7.34(m,4H),5.78(q,1H),3.63(s,3H),1.54(d,J=6.4Hz,3H),1.17-1.18(m,2H),0.66-0.67(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+482.3。
化合物171的合成
合成路线(CXLIII)
与化合物170的合成中所述的程序类似地制备化合物171。MS(ESI)m/z(M+H)+516.2。
与化合物170a的合成中所述的程序类似地制备化合物171a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.73(s,1H),7.49-7.59(m,8H),7.28-7.42(m,4H),6.15-6.16(q,1H),3.71(s,3H),1.59(d,J=5.6Hz,3H),1.42-1.44(m,2H),0.93-0.96(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+516.2。
化合物172的合成
合成路线(流程CXLIV)
与化合物170的合成中所述的程序类似地制备化合物172。MS(ESI)m/z(M+H)+468.2。
与化合物170a的合成中所述的程序类似地制备化合物172a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.74(s,1H),7.47-7.56(m,7H),7.34-7.42(m,6H),5.21(s,2H),3.73(s,3H),1.42-1.44(m,2H),0.94-0.97(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+468.2。
化合物173的合成
合成路线(流程CXLV)
在氮气下向搅拌的化合物CXLV-1(5.4g，20mmol)、化合物CXLV-1A(7.3g，24mmol)、NaCO3(4.2g，40mmol)于DME(90mL)及H2O(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.7g，0.1mmol)。在添加后，溶液在氮气下加热至回流过夜。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(60mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物CXLV-2(2.2g，产率31.4%)。
向化合物CXLV-2(1.9g，5.2mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加NaOAc(82.03mg，5.24mmol)及化合物CXLV-2A(0.6g，5.2mmol)于H2O(5mL)中的混合物。混合物在室温下搅拌过夜。随后浓缩，添加水(30mL)，过滤，用水及t-BuOMe洗涤，真空干燥白色晶体，得到化合物CXLV-3(2.2g，产率：54.6%)。MS(ESI)m/z(M+H)+424.1。
在室温下将SOCl2(2mL)逐滴添加至化合物CXLV-3(1g，2.35mmol)中且搅拌所得混合物2小时。用DCM(30mL)稀释混合物且随后缓慢添加饱和NaHCO3(50mL)。分离有机层且用DCM(30mL×3)萃取水层。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)纯化残余物，得到化合物CXLV-4(500mg，产率：52%)。MS(ESI)m/z(M+H)+409.1。
向化合物CXLV-4(0.5g，1.22mmol)于MeOH(10mL)、THF(10mL)、H2O(10mL)中的溶液中添加NaOH(146.8mg，3.66mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。通过真空蒸发移除挥发性溶剂，且所得水溶液以2N HCl酸化至pH=2且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(100mL×2)洗涤，干燥且在减压下浓缩，得到化合物CXLV-5(450mg，产率：97%)。MS(ESI)m/z(M+H)+381.0。
将化合物CXLV-5(450mg，1.18mmol)于5mL SOCl2中的混合物加热至回流，持续3小时，随后在减压下浓缩，得到化合物CXLV-6(460mg，粗产率：97%)，其直接用于下一步骤。
向化合物CXLV-6(460mg，1.1mmol)于丙酮中的溶液中添加NaN3(100mg，1.4mmol)且在室温下搅拌过夜。随后添加DCM(30mL)及H2O(1mL)且加热至80℃持续2小时。随后将混合物冷却至室温，用DCM(30mL)萃取，用盐水洗涤，干燥且浓缩。通过色谱(PE/EA=4:1)纯化残余物，得到化合物CXLV-7(120mg产率：97%)。MS(ESI)m/z(M+H)+351.9。
向化合物CXLV-7(30mg，0.085mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加Cbz-Cl(22mg，0.128mmol)且所得混合物在室温下搅拌过夜。随后添加H2O(10mL)，且用EtOAc(10mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物CXLV-8(11mg，产率：26%)。MS(ESI)m/z(M+H)+486.1。
制备化合物173
向化合物CXLV-8(10mg，0.02mmol)于MeOH(1mL)、THF(1mL)、H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH-H2O(3.5mg，0.08mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发移除溶剂，所得水溶液以2N HCl酸化至pH=5且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(5mL×2)洗涤，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物173(7mg，产率：74%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.76-7.81(m,4H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.45(m,4H),7.33-7.38(m,3H),5.28(s,2H),1.45-1.48(m,2H),1.16-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+472.1。
化合物174的合成
合成路线(流程CXLVI)
将化合物CXLVI-1(20g，7.2mmol)及化合物CXLVI-1A(14g，7.6mmol)于乙腈(350mL)中的混合物加热至回流过夜。浓缩后，添加H2O(200mL)及DCM(500mL)，分离有机层，用0.2N氢氧化钠溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱(PE/EA=5/1)纯化残余物，得到化合物CXLVI-2(8g，产率32.4%)。
化合物CXLVI-2(3.6g，10.48mmol)、化合物CXLVI-2A(3.8g，12.56mmol)、Na2CO3(2.2g，20.96mmol)及Pd(dppf)Cl2(76.6mg，0.11mmol)于40mL DME:H2O(v/v=3:1)中的混合物在氮气氛围下加热至回流，持续2小时。浓缩后，使残余物分配于H2O(20mL)与DCM(100mL)之间。用DCM萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA=1:1)纯化残余物，得到化合物CXLVI-3(3.8g，产率82.6%)。
将化合物CXLVI-3(2.4g，5.45mmol)、化合物CXLVI-3A(567mg，5.45mmol)、TsOH(102.6mg，0.054mmol)于40mL甲苯中的混合物加热至回流，持续2小时。浓缩后，过滤沉淀物，用EtOH及H2O洗涤，且干燥，得到化合物CXLVI-4(2.6g，产率90.6%)。MS(ESI)m/z(M+H)+536.1。
将SOCl2(15mL)逐滴添加至化合物CXLVI-4(2.6g，4.9mmol)中且在室温下搅拌2小时。随后添加DCM(30mL)且缓慢添加饱和NaHCO3(50mL)。用DCM(30mL×3)萃取，合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到化合物CXLVI-5(2.1mg，产率89%)。
将搅拌的化合物CXLVI-5(2.1g，0.45mmol)于EtOH(30mL)中的溶液加热至回流，随后逐滴添加N2H4.H2O(90mg，1.8mmol)。在添加后，在回流下搅拌溶液2天。浓缩后，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CXLVI-6(1.2g，产率75%)。
化合物CXLVI-6(150mg，0.43mmol)、化合物CXLVI-6A(146.2mg，0.51mmol)、TEA(51.75mg，0.51mmol)及DMAP(5.2mg，0.043mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在氮气下加热至回流过夜。浓缩后，使残余物分配于H2O(5mL)与DCM(20mL)之间，用DCM萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=8:1)纯化残余物，得到化合物CXLVI-7(200mg，产率93%)。MS(ESI)m/z(M+H)+500.1。
制备化合物174
向化合物CXLVI-7(200mg，0.4mmol)于MeOH(10mL)、THF(10mL)、H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH-H2O(100.8mg，2.4mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。随后通过真空蒸发移除挥发性溶剂且所得水溶液以2N HCl酸化至pH=2且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(10mL×2)洗涤，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物174(150mg，产率：70.2%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.52(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.42(m,7H),5.86-5.92(q,1H),1.54(d,J=6.8Hz,3H),1.45-1.47(m,2H),1.15-1.18(m,2H)。
制备化合物174a
向化合物174(148.6mg，0.306mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加0.05N NaOH水溶液(6.12mL，0.306mmol)，且混合物在室温下搅拌1小时。随后通过蒸发移除挥发性溶剂且将所得水溶液冻干，得到化合物174a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.59(d,J=8.4Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.20-7.32(m,5H),5.80-5.84(q,1H),1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.45-1.46(m,2H),1.15-1.16(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+486.1。
化合物175的合成
合成路线(流程CXLVII)
与化合物174的合成中所述的程序类似地制备化合物175。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.60(br,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.56(dd,J=7.6Hz,J=2.0Hz,1H),7.46(dd,J=7.6Hz,J=2.0Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.39(m,2H),6.13(q,J=6.4Hz,1H),1.4(d,J=6.4Hz,3H),1.45-1.48(m,2H),1.16-1.19(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+520.1。
与化合物174a的合成中所述的程序类似地制备化合物175a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.55(d,J=8.4Hz,2H),7.62-7.68(m,4H),7.52-7.54(m,1H),7.41-7.47(m,3H),7.31-7.35(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.11(q,J=6.4Hz,1H),1.47-1.49(m,5H),1.16-1.17(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+520.1。
化合物176的合成
合成路线(流程CXLVIII)
向以冰冷却的搅拌的化合物CXLVIII-1(5g，30.8mmol)于无水EtOH(25mL)中的悬浮液中逐滴添加含NaOEt(1.84g，27mmol)的20mL无水EtOH。混合物在0℃下搅拌20分钟且逐滴添加亚硝酸戊酯(5.42g，46.2mmol)。40分钟后，添加25mL EtOH。搅拌2小时后，NMR指示反应完成。反应物以EtOAc稀释且用1N HCl及饱和NaHCO3洗涤，且浓缩。通过快速柱(石油醚:EtOAc=100:1～4:1)纯化残余物，得到所需化合物CXLVIII-2(3g，产率：51%)。
向化合物CXLVIII-2(25g，130.8mmol)及K2CO3(108g，785mmol)于H2O(130mL)中的悬浮液中添加NH2OH.HCl(90.9g，1.31mol)及K2CO3(90.9g，650mmol)于200mL水中的悬浮液。混合物在室温下搅拌48小时。随后将混合物加热至85℃且搅拌5小时。冷却后，用EA(120mL×3)萃取混合物。合并的有机层以H2O(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱(石油醚/：EtOAc=5/1)纯化残余物，得到化合物CXLVIII-3(5.9g，产率22%)。
向化合物CXLVIII-3(1g，4.85mmol)于DCM(10mL)及吡啶(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.72g，12.5mmol)及DMAP(1.22g，9.7mmol)。反应混合物在70℃下搅拌3小时。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)中且用H2O(50mL×2)洗涤。用CH2Cl2(30mL×3)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过快速柱色谱(石油醚:EtOAc=100:1～5:1)纯化残余物，得到化合物CXLVIII-4(1g，产率：67%)。
将化合物CXLVIII-4(1g，3.2mmol)、铁粉(900mg，16mmol)及NH4Cl(170mg，3.2mmol)于EtOH(30mL)及H2O(3mL)中的混合物加热至回流，持续3小时。过滤后，在减压下浓缩滤液。将残余物悬浮于CH2Cl2(200mL)中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗化合物CXLVIII-5(800mg，产率：90.6%)，其不经进一步纯化即直接使用。
向化合物CXLVIII-5(828mg，3mmol)于52mL干燥的二溴甲烷中的溶液中添加苄基三乙基溴化铵(3.11g，13.5mmol)，接着逐滴添加亚硝酸叔丁酯(3.1g，30mmol)。溶液在氮气氛围下在室温下搅拌3小时且通过TLC(石油醚:EtOAc=10:1)监测。完成后，通过添加NaHCO3水溶液淬灭反应且用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。通过快速柱色谱(石油醚:EtOAc=100:1～7:1)纯化残余物，得到化合物CXLVIII-6(350mg，产率34%)。
化合物CXLVIII-6(350mg，0.8mmol)、化合物CXLVIII-6A(364mg，1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(65mg，0.08mmol)、乙腈(6mL)及NaHCO3饱和水溶液(6mL)的混合物在微波下在110℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。合并的有机层以盐水洗涤且在减压下浓缩。通过快速柱色谱(石油醚:EtOAc=100:1～2:1)纯化残余物，得到化合物CXLVIII-7(100mg，产率29%)及化合物CXLVIII-8(120mg，产率37.5%)。
向以冰冷却的化合物CXLVIII-7(100mg，0.23mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/EA(5mL，4N)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，混合物以Na2CO3水溶液调节至pH=7且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过快速柱色谱(石油醚:EtOAc=100:1～2:1)纯化残余物，得到化合物CXLVIII-8(50mg，产率65%)。
在0℃下将NaH(15mg，0.375mmol)添加至化合物CXLVIII-8(50mg，0.15mmol)于THF(7mL)中的溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟，随后逐滴添加含化合物CXLVIII-8A(43mg，0.15mmol)的2mLTHF，且反应混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，添加水(5mL)，且用EtOAc(20mL×2)萃取，浓缩合并的有机层，残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
制备化合物176
向搅拌的化合物CXLVIII-9(粗物质，来自上述步骤)于MeOH/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加LiOH(40mg)。混合物在室温下搅拌过夜。随后浓缩，添加水(10mL)，用1N HCl调节pH值至3，且用EtOAc(15mL×2)萃取。合并的有机层以盐水(20mL)洗涤，干燥且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物176(14mg，经两个步骤的产率：14.4%)。MS(ESI)m/z(M+Na)+492.1。
制备化合物176a
向化合物176(14mg，0.029mmol)于CH3CN(3mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(0.05N，0.58mL)，且混合物在室温下搅拌1小时，随后将反应混合物冻干，得到化合物176a(10mg，产率：69.4%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.79-7.81(m,4H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.38(m,5H),5.70(q,1H),1.45(brs,2H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.14(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+492.1。
化合物177的合成
合成路线(流程CXLIX)
与化合物176的合成中所述的程序类似地制备化合物177。MS(ESI)m/z(M+Na)+526.1。
与化合物176a的合成中所述的程序类似地制备化合物177a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.77-7.84(m,4H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.46(m,6H),5.94(q,1H),1.46(brs,2H),1.41(d,J=6.4Hz,3H),1.15(brs,2H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+526.1。
化合物178的合成
合成路线(流程CL)
将乙酸酐(50mL，0.55mol)添加至化合物CL-1(34g，0.5mol)于乙酸乙酯(800mL)中的溶液中。所得混合物在氮气下在室温下搅拌12小时。添加无水碳酸钾(137.5g，1mol)，且继续搅拌30分钟。随后通过硅藻土途径过滤反应混合物且浓缩滤液，得到呈白色固体状的所需化合物CL-2(52g，产率95%)。
在室温下将硝基甲烷(132mL，0.98mol)逐滴添加至KOtBu(23g，0.21mol)于无水THF(400mL)中的溶液中。在室温下搅拌12小时下，将混合物冷却至0℃且经30分钟添加化合物CL-2(23g，0.21mol)于THF(400mL)中的溶液。滤出所形成的氮酸盐(nitronate salt)，用THF洗涤且溶解于水中。水溶液以浓HCl酸化至pH=3且用CH2Cl2萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩；不经进一步纯化即获得粗产物且直接用于下一步骤(17.3g，产率80%)。
在室温下向化合物CL-3(23g，0.22mol)于EtOH(600mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(15.6g，0.22mol)及乙酸(80mL)。将反应物回流3小时且冷却至室温。在真空下浓缩反应混合物且用乙酸乙酯萃取。以无水Na2SO4干燥合并的有机层。蒸发溶剂后，不经进一步纯化即获得粗产物且直接用于下一步骤(20.6g，产率80%)。
在室温下向化合物CL-4(19g，0.16mol)于THF(200mL)中的溶液中添加乙二酰氯单乙酯(ethyl oxalyl chloride)(19mL，0.16mol)。搅拌反应混合物12小时且在真空下浓缩。将残余物溶解于THF中且用Et3N(16mL，0.32mol)于THF(20mL)中的溶液处理且搅拌3小时。在真空下移除溶剂且通过硅胶柱色谱(PE/EA=8/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物CL-5(5.4g，产率16.8%)。
在室温下将化合物CL-5(5.4g，27mmol)悬浮于饱和NH4Cl(200mL)及经处理的Zn粉(15g，230mmol)中。搅拌反应混合物3小时且添加乙酸乙酯。搅拌20分钟后，滤出Zn。提取有机相且用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到呈浅黄色固体状的所需产物(4g，产率87%)。
向搅拌的化合物CL-6(2g，11.8mmol)及Et3N(3.9mL，28.2mmol)于无水CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加三光气(1.17g，3.9mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液。所得混合物在0℃下搅拌3小时且随后用化合物CL-6A(1.43g，11.8mmol)处理。使反应混合物升温至室温，持续10小时。移除溶剂后，使残余物分配于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间。合并的有机层经无水Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液得到残余物，其通过硅胶柱色谱(PE/EA=6/1)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物CL-7(1.8g，产率50%)。
在0℃下向搅拌的化合物CL-7(1.1g，3.5mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中添加氢化锂铝(0.26g，6.9mmol)。反应混合物再在室温下搅拌2小时且通过逐滴添加水来淬灭。混合物以2N HCl洗涤且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA=4/1)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的化合物CL-8(0.76g，产率80%)。
向化合物CL-8(0.82g，2.97mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高价碘化物(periodinane)(2.5g，5.94mmol)。悬浮液在氮气下在室温下搅拌5小时。添加饱和Na2S2O3及饱和NaHCO3的溶液(v/v=1:1，50mL)，同时保持温度在20℃。搅拌混合物30分钟，接着用CH2Cl2萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物，随后其通过硅胶柱色谱(PE/EA=8/1)纯化，得到呈浅黄色油状的化合物CL-9(0.6g，产率73%)。
在室温下向化合物CL-11(20g，0.1mol)于HOAc(100mL)中的溶液中逐滴添加硝酸(7.26mL，0.1mol)。添加完成后，将反应混合物倒于冷水上且用乙酸乙酯萃取。有机相以盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥.随后蒸发溶剂，得到粗产物且通过硅胶柱色谱(PE/EA=10/1)纯化，得到呈黄色固体状的化合物CL-11(7.4g，产率30%)。
在冰浴中冷却下向化合物CL-11(4.5g，18.4mmol)于HOAc(50mL)中的溶液中添加锌粉(24g，367.2mmol)，同时在室温下搅拌2小时。使用硅藻土滤出锌，滤液以碳酸氢钠调节至中性，且用乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物，通过硅胶柱色谱(DCM/EA=7/1)纯化，得到呈棕色固体状的化合物CL-12(2.4g，产率：61.5%)。
向化合物CL-13(10g，63.3mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加三-叔丁氧基氢化锂铝(48g，189.9mmol)。搅拌12小时后，反应混合物以CH2Cl2稀释，随后用HCl水溶液(1M)洗涤，有机层经Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂，获得标题化合物CL-14，其不经进一步纯化即用于下一步骤(7g，产率：87.5%)。
向化合物CL-14(7g，53.8mmol)于CH2Cl2(300mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高价碘化物(46g，107.7mmol)。悬浮液在氮气下在室温下搅拌5小时。添加饱和Na2S2O3及饱和NaHCO3的溶液(v/v=1:1，500mL)，同时保持温度在20℃。搅拌混合物30分钟，接着用CH2Cl2萃取。合并的有机相以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱(PE/EA=10/1)纯化，得到呈浅黄色油状的化合物CL-15(1.6g，产率：24%)。
将化合物CL-15(0.96g，7.42mmol)及化合物CL-12(1.75g，8.16mmol)溶解于无水甲醇(30mL)中。向此溶液中添加4A分子筛。在45℃下搅拌反应混合物。在真空中移除溶剂且将残余物溶解于CH2Cl2中。向此溶液中添加DDQ(1.85g，8.9mmol)且搅拌反应混合物2小时。用NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物，用CH2Cl2萃取水相。合并有机相且经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱(PE/EA=10/1)纯化，得到呈黄色油状的化合物CL-16(1.9g，产率：80%)。
向化合物CL-16(2g，618mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加10%Pd/C(200mg)，且在氢气球下搅拌混合物1小时。通过硅藻土过滤且用MeOH洗涤后，在真空中浓缩滤液，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的化合物CL-17(0.36g，产率：25.7%)。
在室温下向化合物CL-17(300mg，1.29mmol)于Ac2O(6mL)中的溶液中逐滴添加硝酸(0.3mL)。搅拌10分钟后，将反应混合物倒于冷水上且用乙酸乙酯萃取。有机相以盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。随后蒸发溶剂，得到粗产物，接着其通过硅胶柱色谱(PE/EA=5/1)纯化，得到呈黄色固体状的化合物CL-18(100mg，产率：27.9%)。
在冰-水浴中冷却下向化合物CL-18(100mg，0.26mmol)于HOAc(5mL)中的溶液中添加锌粉(468mg，7.19mmol)，同时在室温下搅拌2小时。使用硅藻土滤出锌，滤液以碳酸氢钠调节至中性，且用乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱(PE/EA=1/1)纯化，得到呈棕色固体状的化合物CL-19(45mg，产率：50.5%)。
将化合物CL-9(55mg，0.199mmol)及化合物CL-19(45mg，0.18mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中。向此溶液中添加4A分子筛。在45℃下搅拌反应混合物。在真空中移除溶剂且将残余物溶解于CH2Cl2中。向此溶液中添加DDQ(49mg，0.216mmol)且搅拌反应混合物2小时。用NH4Cl饱和水溶液稀释反应物，用CH2Cl2萃取水相。合并的有机相以盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物，通过制备型TLC(PE/EA=2/1)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物CL-20(40mg，产率：44.4%)。
制备化合物178
向化合物20(40mg，0.08mmol)于MeOH/H2O(v/v=4:1，8mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(17mg，0.4mmol)。反应混合物在45℃下搅拌过夜。在真空中移除溶剂且用乙酸乙酯分配残余物，用水萃取有机相。合并的水性萃取物以HCl水溶液(1M)酸化至pH5。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物178(11mg，产率：28%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.99(s,1H),7.84(s,1H),7.50-7.20(m,5H),5.85(q,J=6.4Hz,1H),2.32(s,3H),1.79-1.75(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.66(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+489.3。
化合物179的合成
合成路线(流程CLI)
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物179。MS(ESI)m/z(M+H)+551.1。
与化合物117a的合成中所述的程序类似地制备化合物179a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.56(s,1H),7.77(d,J=6.8Hz,1H),7.55-7.33(m,10H),5.72(q,1H),2.32(s,3H),1.49-1.51(m,5H),1.18-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+551.1。
化合物180的合成
合成路线(流程CLII)
化合物CLII-1(3g，13.45mmol)、化合物CLII-1A(3.65g，14.34mmol)、KOAc(2.64g，26.9mmol)及Pd(dppf)Cl2(0.3g)于二氧己环(50mL)中的混合物在氮气下加热至回流过夜。浓缩后，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=20:1)纯化残余物，得到化合物CLII-2(1.7g，产率46.45%)。MS(ESI)m/z(M+H)+271.0。
向化合物CLII-2(851mg，3.129mmol)于DME/H2O(20mL，v/v=3:1)中的溶液中添加Na2CO3(0.552g，2.61mmol)及化合物CLII-2A(1.1g，2.61mmol)，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(95mg，0.13mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中，且用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CLII-3(500mg，产率：36.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+439.0。
在10-15℃下向p-TsOH.H2O(1.56g，8.2mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加化合物CLII-3(1.2g，2.73mmol)。随后逐滴添加NaNO2(1.13g，6.8mmol)及KI(0.377g，5.467mmol)于H2O(10mL)中的溶液。搅拌反应混合物10分钟，随后使其在室温下搅拌3小时。TLC显示反应完成，添加H2O(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)及饱和Na2S2O3(20mL)，且用EtOAc(50mL)萃取。分离有机层，干燥且浓缩，通过色谱(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到化合物CLII-4(800mg，产率53.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+549.9。
向化合物CLII-4(800mg，1.45mmol)于DME/H2O(20mL，v/v=3:1)中的溶液中添加Na2CO3(307.4mg，2.9mmol)及化合物CLII-4A(527mg，1.745mmol)。用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(80mg)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物CLII-5(500mg，产率61.14%)。MS(ESI)m/z(M+H)+598.9。
制备化合物180
向化合物CLII-5(400mg，0.709mmol)于MeOH(3mL)、THF(3mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH(148.9mg，3.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，混合物以HCl(1N)调节至pH=2且用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物180(90mg，产率：12.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+587.0。
制备化合物180a
在0℃下向化合物180(30mg，0.0545mmol)于MeOH(1mL)及MeCN(5mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(1.091mL)。搅拌反应混合物20分钟。将混合物冻干，得到化合物180a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.68(d,J=7.2Hz,1H),7.36-7.44(m,6H),7.28-7.33(m,3H),5.94-5.98(q,1H),2.33(s,3H),1.45(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.26(m,2H),0.70-0.72(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+587.0。
化合物181的合成
合成路线(流程CLIII)
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物181。MS(ESI)m/z(M+H)+516.1。
与化合物117a的合成中所述的程序类似地制备化合物181a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.55(br,1H),7.60-7.65(m,1H),7.51-7.56(m,4H),7.40-7.46(m,3H),7.34-7.38(m,2H),5.94-5.96(m,1H),2.31(s,3H),1.51-1.53(m,3H),1.41-1.43(m,2H),1.06-1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+569.0。
化合物182的合成
合成路线(流程CLIV)
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物182。MS(ESI)m/z(M+H)+535.1。
与化合物117a的合成中所述的程序类似地制备化合物182a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.09(s,1H),7.28-7.61(m,11H),5.71-5.72(q,1H),2.31(s,3H),1.50(d,J=6.4Hz,3H),1.22-1.23(m,2H),0.74-0.75(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+535.1。
化合物183的合成
合成路线(流程CLV)
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物183。MS(ESI)m/z(M+H)+535.1。
与化合物117a的合成中所述的程序类似地制备化合物183a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.59-7.61(m,2H),7.48-7.50(m,2H),7.26-7.36(m,7H),5.69-5.71(m,1H),2.39(s,3H),1.52(br,5H),1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+535.0。
化合物184的合成
合成路线(流程CLVI)
关于化合物CLVI-1的详细合成程序已描述于化合物119的合成中。
与化合物119的合成中所述的程序类似地制备化合物184。MS(ESI)m/z(M+H)+517.1。
与化合物119a的合成中所述的程序类似地制备化合物184a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.97(s,1H),7.56-7.62(m,5H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.35(m,5H),5.69-5.70(q,1H),2.33(s,3H),1.45(d,J=6.4Hz,3H),1.29-1.31(m,2H),0.80-0.83(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.1。
化合物185的合成
合成路线(流程CLVII)
关于化合物CLVII-1的详细合成程序已描述于化合物117的合成中。
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物185。MS(ESI)m/z(M+H)+517.2。
与化合物117a的合成中所述的程序类似地制备化合物185a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.01(br,1H),7.57-7.61(m,1H),7.40-7.47(m,6H),7.27-7.34(m,5H),5.73-5.78(q,1H),2.30(s,3H),1.48(d,J=6.4Hz,3H),1.34-1.36(m,2H),0.85-0.88(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.2。
化合物186的合成
合成路线(流程CLVIII)
以化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物186。MS(ESI)m/z(M+H)+567.1。
化合物186a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.81(s,1H),7.52-7.61(m,2H),7.42-7.45(m,2H),7.28-7.38(m,6H),5.95-6.01(q,1H),2.25(s,3H),1.45(d,J=6.4Hz,3H),1.21-1.22(m,2H),0.72-0.74(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+567.1。
化合物187的合成
合成路线(流程CLIX)
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物187。MS(ESI)m/z(M+H)+567.1。
与化合物117a的合成中所述的程序类似地制备化合物187a。1HNMR(DMSO-d6,t=80,400MHz)：δ8.92(s,1H),7.81(s,1H),7.66(d,J=6.8Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,3H),7.40(d,J=6.0Hz,2H),7.26-7.33(m,2H),5.97(q,1H),2.33(s,3H),1.44(m,5H),0.94(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+567.1。
化合物188的合成
合成路线(流程CLX)
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物188。
与化合物117a的合成中所述的程序类似地制备化合物188a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.40(br,1H),7.72(s,1H),7.27-7.72(m,11H),5.74-5.76(q,1H),2.28(s,3H),1.51-1.53(m,3H),1.19-1.21(m,2H),0.70-0.72(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+533.1。
化合物189的合成
合成路线(流程CLXI)
与化合物117的合成中所述的程序类似地制备化合物189。MS(ESI)m/z(M+H)+524.1。
与化合物117a的合成中所述的程序类似地制备化合物189a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.46(s,1H),8.25(s,1H),7.99-8.01(m,1H),7.60-7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.49-7.50(m,1H),7.25-7.39(m,7H),5.62-5.64(q,1H),2.34(s,3H),1.43(br,3H),1.20-1.21(br,2H),0.71-0.72(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+524.0。
化合物190的合成
合成路线(流程CLXII)
在0℃下向化合物CLXII-1(6g，25mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M，60mL)。混合物在室温下搅拌12小时。完成后，添加水(50mL)至混合物中且随后用饱和NaHCO3洗涤。用EtOAc(50mL×3)萃取水相且有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到化合物CLXII-2(4.5g，产率：79%)。
在0℃下向化合物CLXII-2(4g，18mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加PBr3(2.44g，9mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。完成后，添加水(50mL)，分离有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到化合物CLXII-3(4g，产率：78%)。
在0℃下向化合物CLXII-3(3g，10.5mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加NaCN(1g，21mmol)且随后添加H2O(2mL)。反应混合物在25℃下搅拌15小时。随后添加水(50mL)，接着添加饱和NaHCO3(30mL)。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取此混合物。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到化合物CLXII-4(2.3g，产率93%)。
向化合物CLXII-4(2g，8.6mmol)于H2O(20mL)中的溶液中添加KOH(1.9g，34.7mmol)。反应混合物在回流下加热15小时。完成后，用乙酸乙酯(20mL)洗涤混合物。随后通过1N HCl调节pH值至5～6，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物。有机层以Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到化合物CLXII-5(1.5g，产率：69%)。
化合物CLXII-5(1g，4mmol)于HCl/MeOH(4M，25mL)中的混合物在80℃下搅拌3小时。随后浓缩，得到化合物CLXII-6(0.8g，产率75.7%)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
在氮气下向搅拌的化合物CLXII-6(0.8g，3mmol)、化合物CLXII-6A(196mg，3.6mmol)、KOAc(588mg，6mmol)于二氧己环(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(100mg，0.15mmol)。在添加后，溶液在氮气下加热至回流过夜。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=8:1)纯化残余物，得到化合物CLXII-7(600mg，产率64.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+311.2。
在氮气下向搅拌的化合物CLXII-7(123.8mg，0.33mmol)、化合物CLXII-7A(150mg0.33mmol)、Na2CO3(127.4mg，0.399mmol)于DME(30mL)及H2O(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(70.6mg，0.66mmol)。在添加后，溶液在氮气下加热至回流，持续2小时。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:EtOAc=5:1)纯化残余物，得到化合物CLXII-8(150mg，产率82%)。MS(ESI)m/z(M+H)+555.1。
制备化合物190
向化合物CLXII-8(150mg，0.27mmol)于MeOH(5mL)、THF(5mL)、H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH-H2O(68mg，1.62mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。随后浓缩，添加水(20mL)、HCl(2N)至pH=3，用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(10mL×2)洗涤，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物190(90mg，产率：61.6%)。MS(ESI)m/z(M+H)+541.1。
制备化合物190a
在0℃下向化合物190(91.8mg，0.17mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(0.05N,3.39mL)，搅拌混合物一小时，随后将反应混合物冻干，得到化合物190a。1H NMR(CD3OD-d4,400MHz)：δ7.48-7.60(m,6H),7.25-7.37(m,5H),6.12-6.14(q,1H),3.53(s,2H),2.37(s,3H),1.52-1.56(br,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+541.1。
化合物191的合成
合成路线(流程CLXIII)
在0℃下向化合物CLXIII-1(20g，85mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M，204mL)。混合物在室温下搅拌12小时。完成后，添加水(100mL)至混合物中且随后用饱和NaHCO3洗涤。用EtOAc(200mL×3)萃取水层且有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到化合物CLXIII-2(11.1g，产率：59%)。
在0℃下向化合物CLXIII-2(11g，50mmol)于DCM(120mL)中的溶液中添加PBr3(6.8g，25mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。完成后，添加水(100mL)至混合物中。分离有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且在真空下浓缩，得到化合物CLXIII-3(15g，粗产率100%)。
在0℃下向化合物CLXIII-3(15g，53mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加NaCN(3.9g，80mmol)且随后添加H2O(20mL)。此混合物在25℃下搅拌15小时。完成后，添加水(120mL)，接着添加饱和NaHCO3(300mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取混合物。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到化合物CLXIII-4(10g，产率：90%)。
在0℃下向搅拌的化合物CLXIII-4(1.90g，8.3mmol)及1-溴-2-氯乙烷(1.43g，10mmol)于DMSO(25mL)中的溶液中添加NaH(0.65g，16.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水(30mL)，且用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层以盐水(20mL)洗涤，且在减压下浓缩，得到化合物CLXIII-5(1.70g，产率：80.6%)，其不经进一步纯化即直接使用。
化合物CLXIII-5(1.70g，6.7mmol)于KOH(4N，10mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。随后添加H2O(30mL)，且混合物以t-BuOMe洗涤，接着添加HCl(2N)至pH=2，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到化合物CLXIII-6(1.72g，产率：93.5%)，其不经进一步纯化即直接使用。
与化合物190的合成中所述的程序类似地制备化合物191(70mg，产率：38.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+567.1。
与化合物190a的合成中所述的程序类似地制备化合物191a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.62(m,3H),7.41-7.49(m,3H),7.31-7.37(m,3H),5.98-6.18(q,1H),2.29(s,3H),1.48(d,J=5.6Hz,3H),1.34(br,2H),0.71(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+567.1。
化合物192的合成
合成路线(流程CLXIV)
与化合物190的合成中所述的程序类似地制备化合物192。MSESI)m/z(M+H)+541.2。
与化合物190a的合成中所述的程序类似地制备化合物192a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,t=80)：δ9.04(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.58-7.62(m,3H),7.39-7.49(m,4H),7.28-7.39(m,2H),5.97-6.02(q,1H),3.45(s,2H),2.49(s,3H),1.47(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/zM+H)+541.1。
化合物193的合成
合成路线(流程CLXV)
与化合物190的合成中所述的程序类似地制备化合物193。MS(ESI)m/z(M+H)+521.2。
与化合物190a的合成中所述的程序类似地制备化合物193a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.01(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.43(m,6H),7.07-7.28(m,4H),5.99-6.04(q,1H),3.35(s,2H),2.30(s,3H),2.23(s,3H),1.47(d,J=5.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+521.1。
化合物194的合成
合成路线(流程CLXVI)
化合物CLXVI-1(652mg，2.42mmol)、化合物CLXVI-1B(400mg，2.9mmol)、DPPA(800mg，2.9mmol)及Et3N(488mg，34.8mmol)于甲苯(100mL)中的混合物在氮气下在回流下搅拌1小时。浓缩混合物，且使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CLXVI-2(450mg，产率45.7%)。
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物194(1g，产率68.9%)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.2。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物194a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.99(br,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.36-7.42(m,3H),7.01-7.17(m,3H),5.73-5.78(q,1H),2.30(s,3H),1.48(d,J=6.4Hz,3H),1.27-1.30(m,2H),0.74-0.76(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+517.1。
化合物195的合成
合成路线(流程CLXVII)
与化合物190的合成中所述的程序类似地制备化合物195。MS(ESI)m/z(M+H)+525.1。
与化合物190a的合成中所述的程序类似地制备化合物195a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.20(s,1H),7.53-7.64(m,4H),7.23-7.45(m,7H),5.93-6.04(q,1H),3.29(s,2H),2.23(s,3H),1.49(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+525.1。
化合物196的合成
合成路线(流程CLXVIII)
与化合物190及190a的合成中所述的程序类似地制备化合物196及196a。化合物196a：1H NMR(H13213-133-2A DMSO-d6)：δ9.45(s,1H),7.77-7.83(m,2H),7.56-7.65(m,4H),7.44-7.48(m,3H),7.21-7.36(m,2H),5.95-5.97(q,1H),2.25(s,3H),1.52(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+547.1。
化合物197的合成
合成路线(流程CLXIX)
与化合物191的合成中所述的程序类似地制备化合物197。MS(ESI)m/z(M+H)+551.1。
与化合物191a的合成中所述的程序类似地制备化合物197a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.00(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.48(m,2H),7.30-7.36(m,5H),5.97-6.00(q,1H),2.29(s,3H),1.47(d,J=5.2Hz,3H),1.28-1.29(m,2H),0.73-0.74(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+551.1。
化合物198的合成
合成路线(流程CLXX)
在室温下经30分钟向(s)-MeCBS于甲苯中的溶液(1.0M3.3mL，3.3mmol)中同时添加THF中的BH3-THF溶液(0.94M42mL，39.5mmol)及含化合物CLXX-1(10g，65.8mmol)的THF(58mL)。BH3-THF及化合物CLXX-1溶液添加完成后，使反应溶液搅拌10分钟，随后用HCl溶液(2M132mL，264mmol)淬灭。添加EtOAc(100mL)，且用KCl饱和水溶液(30mL×3)、NaHCO3饱和水溶液(30mL×3)及KCl饱和水溶液(30mL×3)洗涤有机相。有机相随后经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到化合物CLXX-2(6.7g，产率67%)。
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物198(850mg，产率73.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+533.2。
与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物198a。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),7.30-7.42(m,6H),5.77(q,1H),2.30(s,3H),1.49(d,J=6.0Hz,3H),1.26-1.27(m,2H),0.72-0.73(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+533.2。
化合物199的合成
合成路线(流程CLXXI)
化合物CLXXI-3的合成描述于化合物181的合成中。化合物CLXXI-3B的合成描述于化合物171的合成中。
与化合物181的合成中所述的程序类似地制备化合物199。MS(ESI)m/z(M+H)+552.1。
与化合物181a的合成中所述的程序类似地制备化合物199a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.48(br,1H),7.72(s,1H),7.30-7.48(m,10H),6.00-6.04(q,1H),3.69(s,3H),1.48-1.49(m,3H),1.41-1.42(m,2H),1.02-1.03(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+552.1。
化合物200的合成
合成路线(流程CLXXII)
化合物CLXXII-3C的合成描述于化合物170的合成中。
与化合物199的合成中所述的程序类似地制备化合物200。MS(ESI)m/z(M+H)+518.2。
与化合物199a的合成中所述的程序类似地制备化合物200a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.68(s,1H),7.32-7.41(m,11H),5.77-5.79(q,1H),3.68(s,3H),1.49(d,J=6.0Hz,3H),1.31(br,2H),0.79(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+518.2。
化合物201的合成
合成路线(流程CLXXIII)
与化合物199的合成中所述的程序类似地制备化合物201。MS(ESI)m/z(M+H)+531.1。
与化合物199a的合成中所述的程序类似地制备化合物201a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.75(s,1H),7.74(s,1H),7.62(d,J=6.8Hz,1H),7.33-7.45(m,10H),5.76(q,1H),3.67(s,3H),1.48-1.53(m,5H),1.19-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+534.2。
化合物202的合成
合成路线(流程CLXXIV)
与化合物199的合成中所述的程序类似地制备化合物202。MS(ESI)m/z(M+H)+568.1。
与化合物199a的合成中所述的程序类似地制备化合物202a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.85(s,1H),7.74(s,1H),7.62(m,2H),7.33-7.45(m,8H),5.99-6.00(q,1H),3.68(s,3H),1.48-1.55(m,5H),1.19-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+568.1。
化合物203的合成
合成路线(流程CLXXV)
与化合物199的合成中所述的程序类似地制备化合物203。MS(ESI)m/z(M+H)+500.2。
与化合物199a的合成中所述的程序类似地制备化合物203a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.79(s,1H),7.28-7.45(m,12H),5.78-5.82(m,1H),3.65(s,3H),1.51(d,J=6.8Hz,3H),1.26-1.27(m,2H),0.73-075(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+500.2。
化合物204的合成
合成路线(流程CLXXVI)
与化合物199的合成中所述的程序类似地制备化合物204。MS(ESI)m/z(M+H)+500.1。
与化合物199a的合成中所述的程序类似地制备化合物204a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.65(s,1H),7.28-7.52(m,12H),3.68(s,3H),1.48(d,J=6.4Hz,2H),1.31-1.32(m,2H),0.79-0.80(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+500.1。
化合物205的合成
合成路线(流程CLXXVII)
与化合物199的合成中所述的程序类似地制备化合物205。MS(ESI)m/z(M+H)+518.1。
与化合物199a的合成中所述的程序类似地制备化合物205a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.23(br,1H),7.52-7.55(m,3H),7.26-7.40(m,9H),5.69-5.74(q,1H),3.69(s,3H),1.43-1.45(d,J=6.4Hz,3H),1.24-1.26(br,2H),0.73-0.72(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+518.0。
化合物206的合成
合成路线(流程CLXXVIII)
在氮气下向搅拌的化合物CLXXVIII-1(100mg，0.42mmol)、化合物CLXXVIII-1A(144mg，0.5mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加NaH(28.8mg，1.2mmol)。在添加后，溶液在氮气下加热至回流过夜。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物CLXXVIII-2(80mg，产率50%)。
在氮气下向搅拌的化合物CLXXVIII-2(70mg，0.18mmol)、化合物CLXXVIII-2A(65mg0.2mmol)、Na2CO3(38mg，0.36mmol)于DME(10mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)。在添加后，溶液在氮气下加热至回流，持续2小时。浓缩溶液，随后添加H2O(10mL)，且用EtOAc(10mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到化合物CLXXVIII-3(30mg，产率34%)。
制备化合物206
向化合物CLXXVIII-3(30mg，0.06mmol)于MeOH(2mL)、THF(2mL)、H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH-H2O(13mg，0.3mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。随后浓缩，添加水(10mL)、HCl(2N)至pH=2，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(10mL×2)洗涤，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物206(17mg，产率：60.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
制备化合物206a
向化合物206(17mg)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(0.05N，0.73mL)，搅拌一小时，随后将反应混合物冻干，得到化合物206a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.99(s,1H),7.64-7.65(m,4H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.41(m,7H),5.51-5.61(q,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H),1.42(br,2H),1.07(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
化合物207的合成
合成路线(流程CLXXIX)
化合物CLXXIX-1(2g，7.8mmol)、化合物CLXXIX-1A(1.4g，9.4mmol)、DPPA(2.58g，9.4mmol)及Et3N(1.58g，15.6mmol)于甲苯(50mL)中的混合物在氮气下在回流下搅拌1小时。浓缩混合物，且使残余物分配于H2O(20mL)与DCM(50mL)之间，用DCM(20mL×2)萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CLXXIX-2(1.2g，产率40.96%)。
将Na2CO3(294mg，2.77mmol)及化合物CLXXIX-2A(0.63g，1.66mmol)添加至化合物CLXXIX-2(0.52g，1.38mmol)于DME/H2O(20mL，v/v=3/1)中的溶液中，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(60mg)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CLXXIX-3(300mg，产率：39.5%)。
制备化合物207
向搅拌的化合物CLXXIX-3(300mg，0.56mmol)于MeOH/H2O(15mL，v/v=5/1)中的溶液中添加LiOH(118.8mg，2.83mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液，水层以1N HCl调节至pH2，且用EtOAc(10mL×3)萃取。分离有机层，干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物207(90mg，产率：30.7%)。
制备化合物207a
在0℃下向化合物207(210mg，0.394mmol)于MeOH(1mL)及MeCN(5mL)中的溶液中添加0.05N氢氧化钠溶液(7.88mL)。搅拌反应混合物20分钟。将混合物冷冻干燥，得到化合物207a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.68-7.70(m,3H),7.53-7.58(m,5H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.36(m,6H),7.17-7.26(m,2H),5.75-5.77(q,1H),1.44(d,J=6.4Hz,3H),1.21(br,2H),0.73(br,2H)。MS(ESI)m/z(M-H)-532.2。
化合物208的合成
合成路线(流程CLXXX)
化合物CLXXX-1(1g，6.17mmol)、化合物CLXXX-1A(0.904g，7.41mmol)、DPPA(2.03g，7.41mmol)及Et3N(1.24g，7.41mmol)于甲苯(30mL)中的混合物在氮气下在回流下搅拌1小时。浓缩混合物，且使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CLXXX-2(500mg，产率：28.9%)。
在0℃下将NBS(380mg，2.13mmol)添加至化合物CLXXX-2(500mg，1.779mmol)及PTSA(32.9mg，0.177mmol)于THF中的溶液中。混合物在20℃下搅拌14小时，随后用CH2Cl2(20mL)稀释，且用水、盐水洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，通过硅胶色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CLXXX-3(330mg，产率51.7%)。
与化合物207的合成中所述的程序类似地制备化合物208(120mg，产率41.1%)。
与化合物207a的合成中所述的程序类似地制备化合物208a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.73-7.76(m,2H),7.65-7.69(m,3H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.45(m,7H),7.22-7.29(m,3H),5.74-5.79(q,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H),1.27(br,2H),0.74(br,2H)。MS(ESI)m/z(M-H)-516.2。
化合物209的合成
合成路线(流程CLXXXI)
使氩气鼓泡通过化合物CLXXXI-1(8.1g，50.00mmol)、1-溴-4-碘苯(14.1g，50mmol)及碳酸钾(20.7g，150mmol)于DMF(100mL)中的混合物。随后添加PPh3(1.3g，5.0mmol)及Pd(OAc)2(0.55g，2.5mmol)。将混合物加热至120℃且搅拌过夜。冷却后，浓缩反应混合物；残余物以乙酸乙酯处理，通过硅藻土过滤。滤液以水、盐水洗涤，干燥且浓缩。通过快速硅胶柱色谱(PE:EA=30/1)纯化残余物，得到化合物CLXXXI-2(8.9g，56%产率)。
向化合物CLXXXI-2(3.6g，11.35mmol)于150mL二氧己环/H2O(v/v=7/3)中的悬浮液中添加氨基磺酸(6.28g，64.70mmol)及亚氯酸钠(1.33g，14.75mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。蒸发挥发性溶剂。残余物以2N HCl酸化至pH=3，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，干燥且浓缩。用叔丁基甲醚洗涤所得固体，得到化合物CLXXXI-3(3.8g，产率100%)。
与化合物31的合成中所述的程序类似地制备化合物209(80mg，产率68%)。MS(ESI)m/z(M+23)+589.9。
化合物209a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.20(br,1H),7.93-7.96(m,1H),7.68-7.74(m,4H),7.59-7.61(m,1H),7.51-7.53(m,2H),7.32-7.44(m,8H),6.02(q,J=6.4Hz,1H),1.48(d,J=6.4Hz,3H),1.24-1.27(m,2H),0.71-0.73(m,2H),1.56(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+23)+589.9。
化合物210的合成
合成路线(流程CLXXXII)
与化合物114的合成中所述的程序类似地制备化合物210。MS(ESI)m/z(M+H)+519.1。
与化合物114a的合成中所述的程序类似地制备化合物210a。1HNMR(甲醇-d4400MHz)：δ8.58(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.61-7.63(m,5H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.26-7.38(m,3H),6.16(br,1H),1.60-1.63(q,2H),1.55(br,3H),1.23-1.26(q,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+518.9。
化合物211的合成
合成路线(流程CLXXXIII)
经10分钟向化合物CLXXXIII-1(10g，54.4mmol)于EtOH(25mL)中的溶液中添加含KCN(4.25g，65.2mmol)、NH4Cl(5.83g，108.8mmol)的25%NH3(水溶液)。反应混合物在氮气保护下在室温下搅拌2小时。反应完成后，混合物以甲基-叔丁醚萃取，用水洗涤。有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到化合物CLXXXIII-2(粗物质，11g)，其直接用于下一步骤。
向二氯化二硫(3.18mL，39.75mmol)于15mL DMF中的溶液中分批添加化合物CLXXXIII-2(3.0g，14.21mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰-水中。滤出沉淀物且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取滤液。合并的有机层以盐水洗涤，干燥且浓缩。通过快速硅胶柱色谱(PE/EA=20/1)纯化残余物，得到化合物CLXXXIII-3(1.8g，产率46%)。
在0℃下将1N双(三甲基甲硅烷基)氨基锂于THF(4.4mL，4.4mmol)中的溶液逐滴添加至化合物CLXXXIII-3(1.15g，4.17mmol)于THF中的溶液中。15分钟后，使混合物温度缓慢升高至室温，且混合物在室温下搅拌3小时。添加2N HCl水溶液且再搅拌混合物30分钟。随后用乙酸乙酯萃取混合物，干燥且浓缩。通过快速硅胶柱色谱(PE/EA=5/1)纯化残余物，得到化合物CLXXXIII-4(0.73g，产率68%)。
在0℃下向化合物CLXXXIII-4(715mg，2.79mmol)于THF(20mL)中的溶液中分批添加氢化钠(279mg，6.98mmol)。30分钟后，添加化合物CLXXXIII-4A(802mg，2.79mmol)于1mL THF中的溶液。将混合物加热至60℃且搅拌2小时。随后混合物以乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥且浓缩。通过快速硅胶柱色谱(PE/EA=5/1)纯化残余物，得到化合物CLXXXIII-5(900mg，产率80%)。
使氩气鼓泡通过化合物CLXXXIII-5(900mg，2.23mmol)及化合物CLXXXIII-5A(674mg，2.23mmol)于DME/H2O(v/v=3/1，10mL)中的溶液。随后添加Na2CO3(473mg，4.46mmol)及Pd(dppf)Cl2(82mg，0.011mmol)。反应混合物在80℃下搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物，且滤液以盐水洗涤，干燥且浓缩。通过快速硅胶柱色谱(PE/EA=3/1)纯化残余物，得到化合物CLXXXIII-6(1.02g，产率92%)。制备化合物211
向搅拌的化合物CLXXXIII-6(1.01g，2.02mmol)于10mLTHF/MeOH/H2O(v/v/v=1/1/1)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(339mg，8.07mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发挥发性溶剂。所得水溶液以2N HCl酸化至pH=3，且用乙酸乙酯(3×45mL)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，干燥且浓缩。用4mL甲醇处理残余物。收集所得沉淀物并干燥，得到化合物211(720mg，产率73%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ10.38(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.29-7.35(m,5H),5.68(q,J=6.8Hz,1H),1.49-1.50(m,2H),1.39(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.21(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+23)+508.3。
制备化合物211a
向搅拌的化合物211(710.8mg，1.464mmol)于10mL MeOH中的溶液中添加0.05N NaOH水溶液(29.278mL，1.464mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟且蒸发挥发性溶剂。残余物以水稀释且冻干，得到化合物211a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.39(m,7H),5.69(q,J=6.8Hz,1H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.265-1.27(m,2H),0.78-0.79(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+23)+507.9。
化合物212的合成
合成路线(流程CLXXXIV)
化合物CLXXXIV-1(3.0g，18.4mmol)、K2CO3(5.1g，36.7mmol)及I2(5.0g，18.4mmol)于水(10mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。随后添加饱和Na2S2O3(20mL)且接着添加HCl(1N)以调节pH=2，且用EtOAc(60mL×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂且通过二氧化硅色谱(EA:PE=1:10)纯化残余物，得到化合物CLXXXIV-2(3.5g，产率62.7%)。
将NaH(83mg，2.08mmol)添加至搅拌的化合物CLXXXIV-2(500mg，1.73mmol)于DMF(3.5mL)中的溶液中，搅拌混合物45分钟，且逐滴添加MOMC1(160mg，1.98mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。用水(10mL)稀释后，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物，有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩，通过二氧化硅色谱(EA:PE=1:15)纯化残余物，得到化合物CLXXXIV-3(260mg，产率45.1%)。
在Ar下向搅拌的化合物CLXXXIV-3(260mg，0.78mmol)、化合物CLXXXIV-4(170mg，0.94mmol)、CuI(7.5mg，0.039mmol)于DMF(7.5mL)及TEA(2.5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(27.3mg，0.039mmol)。在添加后，溶液在Ar下在室温下搅拌3小时。用水(15mL)稀释后，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物，有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩，通过二氧化硅色谱(EA:PE=1:20)纯化残余物，得到化合物CLXXXIV-5(200mg，产率：66.7%)。
在室温下向搅拌的化合物CLXXXIV-5(200mg，0.518mmol)的溶液中添加HCl(3N，3mL)。将溶液加热至回流，持续3小时。冷却至室温后，添加水且用EtOAc(20ml×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，其通过二氧化硅色谱(EA:PE=1:20)纯化，得到化合物CLXXXIV-6(156mg，产率86.4%)。
与化合物152的合成中所述的程序类似地制备化合物212(45.0mg，产率：45.9%)。
与化合物152a的合成中所述的程序类似地制备化合物212a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.00(d,J=8..0Hz,2H),7.78-7.83(m,3H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.31-7.42(m,7H),5.81-5.86(q,1H),1.55(d,J=6.4Hz,3H),1.28(br,2H),0.76(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+587.1。
化合物213的合成
合成路线(流程CLXXXV)
在室温下向化合物CLXXXV-1(103mg，0.5mmol)及化合物CLXXXV-2(131mg，0.5mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(276mg，2.0mmol)。将反应混合物加热至50℃持续2小时且随后加热至120℃持续4小时。冷却至室温后，添加水(10mL)且用EtOAc(20mL×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂且通过制备型TLC(PE/EA=1/2)纯化残余物，得到化合物CLXXXV-3(110mg，产率59.1%)。
将化合物CLXXXV-4(79.3mg，0.268mmol)添加至化合物CLXXXV-3(110mg，0.268mmol)、DMAP(32.7mg，0.268mmol)、三光气(79.32mg，0.268mmol)及TEA(135mg，1.34mmol)于THF(5mL)中的溶液中。搅拌反应混合物0.5小时。用水稀释后，反应混合物以EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且浓缩，通过制备型TLC(PE/EA=5/1)纯化残余物，得到化合物CLXXXV-5(85mg，产率60.8%)。
与化合物152的合成中所述的程序类似地制备化合物213(42.0mg，产率：86.2%)。MS(ESI)m/z(M+H)+603.1。
与化合物152a的合成中所述的程序类似地制备化合物213a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.79(br,1H),8.18(d,J=7.6Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.75(m,5H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.42(m,7H),5.75(br,1H),1.55(br,3H),1.25(br,2H),0.78(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+603.1。
化合物214的合成
合成路线(流程CLXXXVI)
向化合物CLXXXVI-1(1g，6.58mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加化合物CLXXXVI-2(1.6g，7.66mmol)及Cs2CO3(4.25g，13.16mmol)。反应混合物在60℃下搅拌18小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物CLXXXVI-3(1.5g，产率68.2%)。MS(ESI)m/z(M+H)+320.8。
向化合物CLXXXVI-3(1.5g，4.69mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加5N KOH水溶液(20mL)。反应混合物在60℃下搅拌18小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CLXXXVI-4(0.8g，产率53.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+320.8。
与化合物213的合成中所述的程序类似地制备化合物214(118mg，产率52.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+549.1。
与化合物213a的合成中所述的程序类似地制备化合物214a。1HNMR(DMSO-d6400MHz)δ9.17(b,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.58-7.79(m,4H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.34(m,6H),5.74-5.79(q,1H),2.63(s,3H),1.48(br,3H),1.34-1.36(m,2H),0.89-0.92(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+549.1。
化合物215的合成
合成路线(流程CLXXXVII)
向搅拌的化合物CLXXXVII-1(10g，91.7mmol)于CH3CN(150mL)中的溶液中添加NIS(20.6g，91.7mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。浓缩后，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物CLXXXVII-2(2.5g，产率11.6%)。MS(ESI)m/z(M+H)+235.7。
化合物CLXXXVII-2(2g，8.5mmol)、化合物CLXXXVII-3(1.84g，10.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(700mg，10.2mmol)及CuI(190mg，1mmol)于三乙胺(10mL)及DMF(30mL)中的混合物在氩气下在室温(18℃)下搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物以水稀释且用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(60mL)中且在室温下搅拌5小时。在减压下移除溶剂且通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物CLXXXVII-4(1.3g，产率86.7%)。MS(ESI)m/z(M+1)+289.9。
向化合物CLXXXVII-4(130mg，0.45mmol)于DME/H2O(40mL，v/v=3/1)中的溶液中添加Na2CO3(95mg，0.9mmol)及化合物CLXXXVII-5(163mg，0.54mmol)，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(36mg，0.05mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(50mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物CLXXXVII-6(1g，产率57.8%)。MS(ESI)m/z(M+1)+384.2。
向搅拌的化合物CLXXXVII-6(1g，2.61mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加NBS(924mg，5.22mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(100mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物CLXXXVII-7(0.4g，产率33.3%)。MS(ESI)m/z(M+1)+462.0。
向化合物CLXXXVII-7(0.4g，0.867mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加化合物CLXXXVII-8(0.73g，1.74mmol)及Pd(PPh3)4(1.01g，3.35mmol)。反应混合物在氮气保护下在120℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(100mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CLXXXVII-9(50mg，产率14%)。MS(ESI)m/z(M+H)+410.2。
向化合物CLXXXVII-9(100mg，0.234mmol)于二氧己环/H2O(30mL，v/v=4/1)中的溶液中添加化合物CLXXXVII-9B(54mg，0.468mmol)及OsO4(5mg，0.02mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后添加NaIO4(498mg，2.34mmol)且再搅拌混合物2.5小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用NaHSO3水溶液洗涤且用EtOAc(50mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物CLXXXVII-10(50mg，产率14%)。MS(ESI)m/z(M+H)+412.1。
向化合物CLXXXVII-10(50mg，0.122mmol)于二氧己环：H2O=7:3(40mL)中的溶液中添加NaClO2(15mg，0.158mmol)及NH2SO3H(67mg，0.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(50mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到化合物CLXXXVII-11(42mg，产率80.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+428.1。
与化合物212的合成中所述的程序类似地制备化合物215(10mg，产率33%)。MS(ESI)m/z(M+H)+533.1。
与化合物212a的合成中所述的程序类似地制备化合物215a。1HNMR(DMSO-d6400MHz)：δ7.95-7.97(m,2H),7.77-7.79(m,3H),7.71-7.73(m,2H),7.48-7.61(m,6H),7.22-7.24(m,2H),5.81-5.92(q,1H),2.63(s,3H),1.66(br,3H),1.49-1.52(m,2H),1.04-1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+533.1。
化合物216及217的合成
合成路线(流程CLXXXVIII)
在0℃下将POCl3(17.2g，112mmol)添加至DMF(8.94mL)中。在添加后，在0℃下逐滴添加化合物CLXXXVIII-1(5g，60mmol)至反应混合物中，随后在室温下搅拌1小时，且用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到化合物CLXXXVIII-2(4g，产率51%)，其直接用于下一步骤。
在-50℃下向化合物CLXXXVIII-2(4g，0.03mol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁(30mL，3.0M于THF中)，且混合物在室温下搅拌1小时。随后将反应混合物倒入氯化铵水溶液中且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤且随后用无水硫酸镁干燥，且在真空中浓缩，得到化合物CLXXXVIII-3(4g，产率91%)，其直接用于下一步骤。
在氮气下向搅拌的化合物CLXXXVIII-3(720mg，4.8mmol)、化合物CLXXXVIII-3A(1g，3.7mmol)、TEA(720mg，7.2mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加DPPA(1.3g，4.8mmol)。在添加后，溶液在氮气下加热至回流，持续2小时。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=8:1)纯化残余物，得到化合物CLXXXVIII-4(1g，产率66%)。MS(ESI)m/z(M+H)+412.6。
在氮气下向搅拌的化合物CLXXXVIII-4(432.6mg，1.05mmol)、化合物CLXXXVIII-4A(400mg1.05mmol)、Na2CO3(222.6mg，2.1mmol)于DME(25mL)及H2O(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(73.1mg，0.1mmol)。在添加后，溶液在氮气下加热至回流，持续2小时。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(10mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物CLXXXVIII-5(300mg，产率65%)。MS(ESI)m/z(M+H)+537.1。
制备化合物216及217
向化合物CLXXXVIII-5(350mg，0.65mmol)于MeOH(3mL)、THF(3mL)、H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH-H2O(136mg，3.25mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。随后浓缩，添加水(10mL)、HCl(2N)至pH=2，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(10mL×2)洗涤，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈外消旋混合物形式的化合物CLXXXVIII-6(230mg，产率：67.6%)。通过SFC分离此化合物，得到两种立体异构体化合物216(100mg)及化合物217(110mg)。
制备化合物216a及271a
向化合物216(100mg，0.19mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(0.05N，3.83mL)，搅拌一小时，随后将反应混合物冻干，得到化合物216a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),5.49-5.54(q,1H),2.25(br,2H),2.31(br,5H),1.81-1.87(br,2H),1.26(br,2H),0.71(br,5H)。MS(ESI)m/z(M+H)+523.0。
向化合物217(110mg，0.21mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(0.05N，4.2mL)，搅拌一小时，随后将反应混合物冻干，得到化合物217a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.85(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),5.49-5.54(q,1H),2.44(br,4H),2.31(s,3H),1.85(br,2H),1.25(br,5H),0.71(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+523.0。
化合物218及219的合成
合成路线(流程CLXXXIX)
与化合物216、216a、217及217a的合成中所述的程序类似地制备化合物218、218a、219及219a。
化合物218a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),5.66-5.71(q,1H),2.31(br,5H),1.95-1.97m,2H),1.54-1.64(m,4H),1.25(br,5H),0.71(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+537.0。
化合物219a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),5.66-5.71(q,1H),2.31(br,5H),1.92-1.97(m,2H),1.54-1.63(m,4H),1.25(br,5H),0.71(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+537.0。
化合物220的合成
合成路线(流程CXC)
在室温下向化合物CXC-1(5.88g，30.0mmol)及化合物CXC-1A(2.59g，35.0mmol)于40mL EtOH(40mL)中的混合物中添加EtONa(4.08g，60mmol)。溶液在氮气下加热至回流，持续2小时。浓缩后，添加AcOH及水以调节pH值约为2且用EtOAc(50mL×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱(PE:EA=5:1)纯化，得到化合物CXC-2(6.89g，产率98%)。
在室温下向搅拌的化合物CXC-2(2.01g，9mmol)及化合物CXC-2A(0.734g，9mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加HOAc(5mL)。溶液在氮气下加热至回流过夜。浓缩溶液，随后添加水(20mL)且用EtOAc(20mL×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，通过制备型TLC(PE:EA=2:1)纯化，得到化合物CXC-3(840mg，产率33.4%)。
与化合物170的合成中所述的程序类似地制备化合物220(15mg，产率12.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+510.2。
与化合物170a的合成中所述的程序类似地制备化合物220a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.19(s,1H),7.79(s,1H),7.47-7.57(m,6H),7.39-7.37(m,7H),,5.76-5.81(q,1H),4.42-4.49(m,1H),1.49(br,3H),1.29(t,3H),1.28(br,2H),0.77(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+510.2。
化合物221的合成
合成路线(流程CXCI)
在室温下向搅拌的化合物CXCI-2(2.69g，12mmol)及化合物CXCI-2B(1.8g，12mmol)于EtOH(25mL)中的溶液中添加HOAc(20mL)。溶液在氮气下加热至回流，持续4小时。浓缩溶液且调节pH值至9。随后添加水(20mL)且用EtOAc(20mL×3)萃取。萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱(PE:EA=2:1)纯化，得到化合物CXCI-3(651mg，产率21.2%)。
与化合物220的合成中所述的程序类似地制备化合物221(80mg，产率96.6%)。MS(ESI)m/z(M+H)+496.3。
与化合物220a的合成中所述的程序类似地制备化合物221a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.60(s,1H),7.82(s,1H),7.32-7.57(m,13H),5.76(q,1H),3.94-3.96(m,2H),1.55(br,2H),1.22-1.30(m,6H),0.727(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+496.3。
化合物222的合成
合成路线(流程CXCII)
将化合物CXCII-1(10g，54.34mmol)添加至CH2NO2(53.34ml)于HOAc(53.34mL)中的溶液中，用氮气吹扫所得混合物，随后添加NH4OAc(418mg，5.434mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物CXCII-2(7.5g，产率60.78%)。
向搅拌的化合物CXCII-2(6.5g，28.63mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加化合物CXCII-2A(16.32g，614.3mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物CXCII-3(3g，产率32.97%)。
化合物CXCII-3(600mg，2mmol)、化合物CXCII-3A(342mg，4mmol)、Cu(OAc)2(304mg，2mmol)、Na2CO3(414mg，4mmol)、N-氧化吡啶(190mg，2mmol)于DCE(30ml)中的混合物加热至回流持续2次过夜。浓缩溶液，随后添加H2O(20mL)，且用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=4:1)纯化残余物，得到化合物CXCII-4(0.2g，产率32%)。
向化合物CXCII-4(180mg，0.53mmol)于MeOH(3mL)、THF(3mL)、H2O(3mL)中的溶液中添加NaOH(63.6mg，1.6mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。随后浓缩，添加水(10mL)及HCl(2N)至pH=2，且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(10mL×2)洗涤，且在减压下浓缩，得到化合物CXCII-5(130mg，产率79%)。
与化合物220的合成中所述的程序类似地制备化合物222(45.4mg，产率47.4%)。MS(ESI)m/z(M+H)+508.1。
与化合物220a的合成中所述的程序类似地制备化合物222a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.71(s,1H),7.47-7.58(m,6H),7.28-7.39(m,7H),5.77-5.82(q,1H),3.38-3.44(m,1H),1.507(br,3H),1.30(br,2H),1.02-1.05(m,2H),0.90-0.92(m,2H),0.79-0.79(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+508.1。
化合物223的合成
合成路线(流程CXCIII)
将Et3N.HCl(18.6g，136mmol)、NaN3(10.7g，163.2mmol)及化合物CXCIII-1A(5.28g，54.4mmol)添加至化合物CXCIII-1(10g，54.4mmol)于DMF(60mL)中的溶液中。反应混合物在氮气保护下在70℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中且用EtOAc(100mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。用乙醚洗涤残余物，得到化合物CXCIII-2(6g，产率37.5%)。
向搅拌的化合物CXCIII-2(4.2g，14.2mmol)于MeOH/THF/H2O(v/v/v=1/2/1，16mL)中的溶液中添加LiOH(3g，71mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液，水层以1N HCl调节至pH2，且用EtOAc(30mL×3)萃取。分离有机层，干燥且浓缩，得到化合物CXCIII-3(3.5mg，产率92%)。
向化合物CXCIII-3(1g，3.74mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加TEA(757mg，7.48mmol)、DPPA(1.3g，4.49mmol)及化合物CXCIII-3A(544mg，4.49mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，混合物以EtOAc萃取，以水洗涤，且浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物CXCIII-4(700mg，产率50%)。
在0℃下向搅拌的化合物CXCIII-4(865mg，2.24mmol)于THF(12mL)中的溶液中缓慢添加NaH(107.6mg，4.48mmol)，随后逐滴添加SEMCl(445.3mg，2.7mmol)，混合物在氮气保护下在室温下搅拌3小时。反应完成后，将混合物倒入冰-水中且用EtOAC萃取，合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，随后过滤且浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CXCIII-5(582mg，产率50.6%)。
将Na2CO3(240mg，2.26mmol)及化合物CXCIII-5A(408mg，1.35mmol)添加至化合物CXCIII-5(582mg，1.13mmol)于DME/H2O(12ml，v/v=3/1)中的溶液中，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(41.2mg，0.06mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30ml×3)萃取，合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物CXCIII-6(570mg，产率82.2%)。MS(ESI)m/z(M+H)+613.2。
与化合物170的合成中所述的程序类似地制备化合物223(45mg，产率95.7%)。
化合物223a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),5.73-5.78(q,1H),1.40-1.48(m,5H),0.99-1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+469.1。
化合物224的合成
合成路线(流程CXCIV)
将MeI(2.8g，19.7mmol)添加至化合物CXCIV-1(3g，10.2mmol)及K2CO3(2.8g，20.4mmol)于CH3CN(18ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后添加水(20mL)且用CH2Cl2(40ml)萃取。有机层经MgSO4干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物CXCIV-2A(960mg，产率30.9%)、化合物CXCIV-2B(240mg，产率7.7%)及化合物CXCIV-2C(600mg，产率19.3%)。经NOE及HMBC确认。
向化合物CXCIV-2A(653.2mg，2.115mmol)于MeOH(3mL)、THF(3mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加NaOH(169mg，4.229mmol)且混合物在40℃下加热30分钟。冷却至室温后，用1M HCl水溶液酸化混合物，且用CH2Cl2萃取产物。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤且于旋转蒸发器上浓缩。粗产物CXCIV-3A(570mg，产率：54.54%)不经进一步纯化即用于下一步骤中。
与化合物170的合成中所述的程序类似地制备化合物224(272.8mg，产率：36.42%)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.2。
与化合物170a的合成中所述的程序类似地制备化合物224a。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.41(m,7H),5.78-5.83(q,1H),3.85(s,3H),1.52(d,J=6.4Hz,3H),1.34(br,2H),0.86(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.2。
化合物225的合成
合成路线(流程CXCV)
与化合物224的合成中所述的程序类似地制备化合物225(210mg，产率63%)。
化合物225a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.28(br,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.40(m,5H),5.72-5.79(q,1H),4.14(s,3H),1.47(d,J=6.4Hz,2H),1.28-1.31(m,2H),0.78-0.81(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.1。
化合物226的合成
合成路线(流程CXCVI)
与化合物224的合成中所述的程序类似地制备化合物226(35mg，产率36%)。
化合物226a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ9.03(br,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.51-7.55(m,4H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.26-7.32(m,5H),5.67-5.73(q,1H),4.02(s,3H),1.427.74(d,J=6.4Hz,3H),1.26-1.28(m,2H),0.72-0.73(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+483.1。
化合物227的合成
合成路线(流程CXCVII)
化合物CXCVII-1(5g，18.4mmol)、化合物CXCVII-1A(1.15g，12.2mmol)、Bu4NI(0.45g，1.22mmol)、BF3.Et2O(378μL)及TBHP(2.20g，24.4mmol)于MeCN(50mL)中的混合物在80℃下在氮气下搅拌过夜。将混合物倒入饱和Na2SO3溶液中，用EtOAc萃取。合并的有机层以盐水洗涤且用无水Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CXCVII-2(1.41g，产率33.6%)。
向化合物CXCVII-2(860mg，2.5mmol)于CH3OH(3mL)、THF(3mL)及H2O(3mL)中的溶液中添加NaOH(200mg，5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。在减压下移除溶剂。随后添加1N HCl直至pH=4。收集沉淀物固体，得到化合物CXCVII-3(700mg，产率88.6%)。
与化合物31的合成中所述的程序类似地制备化合物227(380mg，产率73.3%)。
化合物227a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.97-8.03(m,3H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.49-7.66(m,3H),7.24-7.39(m,8H),7.89-7.92(t,1H),5.81-5.86(q,1H),1.53(d,J=6.4Hz3H),1.24-1.26(m,2H),0.70-0.72(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+518.1。
化合物228的合成
合成路线(流程CXCVIII)
在0℃下向化合物CXCVIII-1(500mg，2.09mmol)及1-氨基吡啶碘(464mg，2.09mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中逐滴添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯于乙腈(2mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。混合物以水稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。用叔丁基甲醚洗涤残余物，得到化合物CXCVIII-2(690mg，100%产率)。
向化合物CXCVIII-2(690mg，2.08mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(5mL)。将混合物加热至回流，持续3小时。冷却后，混合物以水(10mL)稀释，用2N HCl酸化至pH=3，随后用乙酸乙酯/THF(3×35mL)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩，得到化合物CXCVIII-3(630mg，95%产率)。
与化合物31的合成中所述的程序类似地制备化合物228(400mg，产率94.3%)。MS(ESI)m/z(M+H)+518.1。
化合物228a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.62(d,J=6.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=7.2Hz,2H),7.43-7.52(m,3H),7.31-7.38(m,6H),7.14-7.18(m,1H),6.85-6.88(m,1H),5.77(br,1H),1.52(br,3H),1.25(br,2H),0.75(br,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+518.1。
化合物229的合成
合成路线(流程CXCIX)
向化合物CXCIX-1(5g，20.7mmol)于THF(100mL)中的溶液中逐份添加NaH(2.48g，62.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时且添加MeI(8.82g，62.1mmol)。将反应混合物加热至回流，持续18小时。反应混合物以水淬灭(150mL)，用3N盐酸盐溶液中和至pH=5.0。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱(PE)纯化残余物，得到化合物CXCIX-2(2.0g，产率35.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+272.0。
化合物CXCIX-2(2g，7.41mmol)、化合物CXCIX-3(2.82g，11.1mmol)、KOAc(1.45g，14.8mmol)及Pd(dppf)Cl2(270mg，0.37mmol)于120mL二氧己环中的混合物在氩气下加热至回流4小时。浓缩混合物，使残余物分配于H2O与DCM之间，用DCM萃取水相，且合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA=100:1)纯化残余物，得到化合物CXCIX-4(1.2g，产率50.9%)。MS(ESI)m/z(M+H)+319.2。
与化合物20的合成中所述的程序类似地制备化合物229(55mg，产率43.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+501.0。
化合物229a。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.89(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.53(br,4H),7.28～7.34(m,5H),5.74-5.76(q,1H),2.29(s,3H),1.48(br,3H),1.44(s,6H)。MS(ESI)m/z(M+H)+501.0。
化合物230及231的合成
合成路线(流程CC)
在室温下向搅拌的化合物CC-1(3g，10.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(0.45g，11mmol)，随后逐滴添加含化合物CC-1A(2.1g，12.4mmol)的THF(10mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜，随后倒于水中，且用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=50:1)纯化残余物，得到化合物CC-2(350mg，产率10%)。
与化合物229的合成中所述的程序类似地制备呈外消旋混合物形式的化合物CC-4(100mg，产率42%)。通过SFC分离此化合物，得到两种立体异构体化合物230及231。
化合物230a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.97(br,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.33(m,5H),5.72-5.77(q,1H),2.85(d,J=10Hz,1H),2.28(s,3H),2.17-2.22(m,1H),1.47(br,3H),1.02(d,J=6.4Hz,2H),0.65(d,J=6.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+515.1。
化合物231a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.99(br,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.33(m,5H),5.72-5.77(q,1H),2.85(d,J=10Hz,1H),2.28(s,3H),2.17-2.22(m,1H),1.47(br,3H),1.02(d,J=6.4Hz,2H),0.65(d,J=6.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+515.1。
化合物232及233的合成
合成路线(流程CCI)
向搅拌的化合物CCI-1(3g，10.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加NaH(0.45g，11mmol)，随后逐滴添加含EtI(1.9g，12.4mmol)的THF(10mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后倒于水中，且用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=50:1)纯化残余物，得到化合物CCI-2(410mg，产率12.5%)。
与化合物229的合成中所述的程序类似地制备呈外消旋混合物形式的化合物CCI-4(130mg，产率91.5%)。通过SFC分离此化合物，得到两种立体异构体化合物232及233。
化合物232a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.28-7.33(m,5H),5.77(q,1H),2.29(s,3H),1.99-2.04(m,1H),1.60-1.66(m,1H),1.48(br,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+501.0。
化合物233a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.28-7.33(m,5H),5.78(q,1H),2.29(s,3H),1.97-2.04(m,1H),1.59-1.66(m,1H),1.48(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+501.0。
化合物234及235的合成
合成路线(流程CCII)
在-78℃下向二异丙胺(2.3g，22.7mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(9.1mL，2.5N)。添加完成后，反应混合物在-78℃下搅拌1小时，且随后添加含化合物CCII-1(5g，20.7mmol)的THF(20mL)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时且逐滴添加MeI(11.7g，82.8mmol)。LC-MS监测反应。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(60mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=80:1)纯化残余物，得到化合物CCII-2(2g，产率37.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+258.0。
与化合物20的合成中所述的程序类似地制备呈外消旋混合物形式的化合物CCII-6(300mg，产率91%)。通过SFC分离此化合物，得到两种立体异构体化合物234及235。
化合物234a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.28-7.33(m,5H),5.72-5.77(q,1H),3.37-3.42(q,1H),2.28(s,3H),1.48(br,3H),1.34(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+487.1。
化合物235a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.96(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.28-7.33(m,5H),5.72-5.77(q,1H),3.37-3.41(q,1H),2.28(s,3H),1.48(br,3H),1.34(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+487.1。
化合物236的合成
合成路线(流程CCIII)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物236。化合物236a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.39(m,5H),5.72-5.77(q,1H),2.29(s,3H),1.49(d,J=6.4Hz3H),1.24-1.26(m,2H),0.70-0.72(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+499.1。
化合物237的合成
合成路线(流程CCIV)
将商业批次的聚合物结合的氟化物(Sigma-Aldrich)于无水DMF中在20℃下搅拌2小时，过滤，用乙醚洗涤且风干。在N2下将此产物(3g，9.0mmol)在无水DMF(15mL)中与化合物CCIV-1(1.16g，6.0mmol)一起搅拌3小时，随后添加化合物CCIV-1A(0.57mL，6.6mmol)且混合物在40℃下搅拌20小时。过滤反应混合物且用DMF(10mL×3)洗涤树脂，随后将合并的滤液蒸发至干燥，得到粗产物，其通过色谱(CH2Cl2：MeOH=100:6)纯化，得到化合物CCIV-2(0.77g，产率55%)。
化合物CCIV-2(500mg，1.04mmol)、化合物74(243mg，1.04mmol)及HATU(395mg，1.04mmol)与N-甲基吗啉(229μL，2.08mmol)一起在氮气下在20℃下搅拌于无水乙腈中。随后将反应物加热至70℃持续24小时。浓缩此混合物且通过色谱(CH2Cl2：MeOH=100:6)纯化，得到化合物CCIV-3(200mg，产率27.5%)。
制备化合物237
将Pd(PPh3)4(16.5mg，0.014mmol)及吡咯烷(10.2mg，0.14mmol)添加至化合物CCIV-3(100mg，0.14mmol)中，同时在0℃下在THF(0.5mL)中搅拌0.75小时。蒸发溶剂得到黄色胶状物，其通过HPLC纯化，得到化合物237(30mg，产率31.9%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.34-7.48(m,5H),5.90(q,1H),5.54(d,J=8.0Hz,1H),3.91(d,J=9.6Hz,1H),3.54(d,J=9.2Hz,1H),3.50(d,J=11.6Hz,1H),3.30(d,J=8.8Hz,1H),2.20(s,3H),1.75-1.85(m,2H),1.64(d,J=6.4Hz,3H),1.35(s,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+659.1。
化合物238的合成
合成路线(流程CCV)
与化合物237的合成中所述的程序类似地制备化合物238。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.51-7.68(m,8H),7.31-7.42(m,5H),5.80(q,1H),5.54(d,J=8.0Hz,1H),3.92(d,J=9.6Hz,1H),3.55(d,J=9.2Hz,1H),3.50(d,J=12.8Hz,1H),3.30(d,J=8.4Hz,1H),2.34(s,3H),1.75-1.85(m,2H),1.59(d,J=6.4Hz,3H),1.36(s,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+675.0。
化合物239的合成
合成路线(流程CCVI)
在室温下将Ac2O(2mL)逐滴添加至化合物CCVI-1(5g，37mmol)于60mL EtOH中的混合物中，反应混合物在室温下搅拌10小时。TLC(PE:EA=5:1)显示起始物质完全消耗。在减压下浓缩混合物，用EtOAc洗涤，得到呈白色固体状的化合物CCVI-2(5.3g，产率80%)。
在室温下将含Br2(1.8g，11.4mmol)的10mL HOAc添加至化合物2(2.0g，11.4mmol)于HOAc/DCM(10mL/5mL)中的混合物中，反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC(PE:EA=2:1)显示起始物质完全消耗。在减压下浓缩混合物，用EtOAc(50mL)萃取且用NaHCO3水溶液及盐水洗涤，干燥且浓缩，得到呈白色固体状的化合物CCVI-3(2.5g，产率86.5%)。
化合物CCVI-3(1.0g，3.95mmol)于6N HCl(50mL)中的混合物在回流下搅拌14小时。冷却至室温后，添加Na2CO3以调节至pH=7-8，且用EtOAc(50mL)萃取。分离有机层，干燥且浓缩，得到化合物CCVI-4(0.68g，产率82%)。
将Na2CO3(1.05g，9.9mmol)及化合物CCVI-4A(1.096g，3.63mmol)添加至化合物CCVI-4(700mg，3.3mmol)于DME:H2O=3:1(15mL)中的溶液中，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(241mg，0.33mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物CCVI-5(800mg，产率79%)。
向搅拌的化合物CCVI-5(850.0mg，2.6mmol)、化合物CCVI-5A(792mg，3.12mmol)、化合物CCVI-5B(409mg，3.9mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加BPO(85mg)。随后反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，用饱和Na2S2SO3洗涤，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物CCVI-6(380mg，产率35%)。
将Na2CO3(608mg，5.7mmol)及化合物CCVI-6A(816mg，2.1mmol)添加至化合物CCVI-6(800mg，1.9mmol)于DME/H2O(10mL，v/v=3/1)中的溶液中，用氮气吹扫所得混合物，随后添加Pd(dppf)Cl2(140mg，0.19mmol)。反应混合物在氮气保护下在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过色谱(PE:EA=15:1)纯化残余物，得到化合物CCVI-7(800mg，产率75%)。MS(ESI)m/z(M+H)+553.6。
制备化合物239
向搅拌的化合物CCVI-7(300mg，0.543mmol)于MeOH/H2O(12mL，v/v=5/1)中的溶液中添加LiOH(114mg，1.63mmol)。在添加后，溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液，水层以1N HCl调节至pH2，且用EtOAc(10mL×3)萃取。分离有机层，干燥且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物239(138mg，产率47%)。
制备化合物239a
向搅拌的化合物239(138mg，0.257mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加0.05N NaOH(5.1mL)。在添加后，溶液在0℃下搅拌半小时。将溶液冷冻干燥，得到化合物239a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.80(br,1H),7.28-7.39(m,9H),7.20-7.21(m,2H),5.70-5.75(q,1H),2.98(t,J=6.4Hz2H),2.85(t,J=6.4Hz2H),2.30(s,3H),1.90-1.97(m,2H),1.45(d,J=6.0Hz,3H),1.24-1.25(m,2H),0.71-0.72(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+539.0。
化合物240的合成
合成路线(流程CCVII)
向化合物CCVII-1(14.1g，100mmol)及化合物CCVII-1A(15.5g，120mmol)于100mL DMSO中的溶液中添加Na2CO3(31.8g，300mmol)。将混合物加热至80℃且搅拌过夜。冷却后，将混合物倒入冰-水中。收集沉淀物且在真空中干燥，得到化合物CCVII-2(15g，产率60%)。
在N2下向化合物CCVII-2(10g，0.04mol)于EtOH(500mL)中的溶液中添加Pd/C(10%，1.0g)。悬浮液在真空下脱气且用H2吹扫若干次。随后反应混合物在H2(45psi)下在室温下搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，得到化合物CCVII-3(8.7g，产率98.8%)，其直接用于下一步骤。
与化合物132的合成中所述的程序类似地制备化合物240a(49mg，74%产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.75(d,J=7.6Hz,2H),7.62-7.65(m,3H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.39(m,3H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),6.16(q,J=6.4Hz,1H),4.01-4.03(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.30-3.37(m,1H),2.22-2.32(m,6H),2.00-2.01(m,1H),1.62(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+546.2。
化合物241的合成
合成路线(流程CCVIII)
向烧瓶(10mL)中装入化合物CCVIII-1(194mg，0.5mmol)、化合物CCVIII-2(100mg，0.5mmol)、DMF(1mL)，接着添加K3PO4水溶液(2M，0.25mL，0.5mmol)。用氮气吹扫烧瓶三次。随后向其中添加Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)且随后再用氮气吹扫混合物。混合物在80℃下搅拌2小时。TLC(PE:EA=3:1)监测反应。起始物质消耗完后，将混合物冷却至室温，用EtOAc(60mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=2:1)纯化残余物，得到化合物CCVIII-3(170mg，81%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+419.1。
与化合物80的合成中所述的程序类似地制备化合物241。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.70-7.60(m,4H),7.58-7.50(m,2H),7.45-7.22(m,6H),7.20-6.96(m,1H),5.80-5.69(m,1H),5.25(d,J=6.3Hz,2H),5.02(d,J=6.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.54(d,J=6.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+515.1。
化合物241a：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.64(d,J=8.0Hz,4H),7.54(d,J=8.0Hz,4H),7.40-7.24(m,4H),7.20-6.96(m,1H),5.80-5.70(m,1H),5.29(d,J=6.0Hz,2H),4.93(d,J=6.0Hz,2H),2.32(s,3H),1.56(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+515.1。
化合物242的合成
合成路线(流程CCIX)
化合物CCIX-1的制备描述于化合物79(中间物L-3)的合成中。
与化合物79的合成中所述的程序类似地制备化合物242。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.84-7.81(m,2H),7.74-7.75(m,4H),7.59-7.56(m,2H),7.47-7.30(m,4H),7.18-7.06(m,1H),5.84-5.78(m,1H),3.97-3.92(m,2H),3.65(t,J=10.4Hz,2H),2.55(d,J=12.8Hz,2H),2.18(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.60(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+527.2。
化合物242a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.37(s,1H),7.82-7.71(m,4H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.38(m,3H),7.36-7.03(m,2H),5.78-5.71(m,1H),3.75-3.68(m,2H),3.57-3.50(m,2H),2.47-2.41(m,2H),2.11(s,3H),1.61-1.52(m,5H)。MS(ESI)m/z(M+H)+527.3。
化合物243的合成
合成路线(流程CCX)
与化合物79的合成中所述的程序类似地制备化合物243。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.28(s,1H),7。75-7.71(m,4H),7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.41-7.35(m,3H),7.30(m,1H),7.22-6.99(m,1H),5.74-5.69(m,1H),3.87-3.81(m,2H),3.47(t,J=10.4Hz,2H),2.44-2.39(m,2H),2.24(s,3H),1.90-1.83(m,2H),1.51(d,J=6.4Hz,3H)。
化合物243a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.29(s,1H),7。69(d,J=7.6Hz,2H),7.58-7.51(m,4H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.28(m,4H),7.21-6.98(m,1H),5.76-5.70(m,1H),3.74-3.69(m,2H),3.57-3.49(m,2H),247-2.42(m,2H),2.24(s,3H),1.61-1.53(m,2H),1.51(d,J=6.0Hz,3H)。
化合物244的合成
合成路线(流程CCXI)
向化合物CCXI-1(0.54g，2mmol)及化合物CCXI-2(0.323g，2.4mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中添加DPPA(0.58g，2.1mmol)及TEA(0.51g，5mmol)。反应混合物在N2保护下在回流下搅拌过夜。蒸发混合物且通过硅胶柱色谱(PE:EA=8:1～5:1)纯化残余物，得到化合物CCXI-3(0.42g，产率52%)。MS(ESI)m/z(M+H)+401.0。
向化合物CCXI-3(0.4g，1mmol)、K3PO4(0.424g，2mmol)及化合物CCXI-4(0.45g，1.2mmol)于DMF(10mL)及H2O(1mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.24g，0.2mmol)。用氮气吹扫混合物5分钟且在N2保护下加热至80℃持续2小时。冷却至室温后，混合物以水(20mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA=8:1～5:1)纯化残余物，得到化合物CCXI-5(0.3g，57%产率)。
制备化合物244
向化合物CCXI-5(0.1g，0.19mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.14g，3.33mmol)及水(0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物以移除甲醇，且通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物244(20mg，产率20%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,4H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.18(m,4H),7.23-6.98(m,1H),2.35(s,3H),1.55(m,2H),1.38(m,2H),1.25(m,2H),1.13(m,2H)。
化合物245的合成
合成路线(流程CCXII)
化合物CCXII-1的制备描述于化合物78(XLIX-5)的合成中。
向化合物CCXII-1(6g，22.6mmol，1eq.)的溶液中添加含LiOH.H2O(4.8g，112.8mmol，5eq.)的15mL水。混合物在30-40℃下加热4小时。TLC(PE:EA=5:1)分析显示反应完成。在减压下移除所有挥发物。残余物以水稀释，用HCl水溶液(1N)调节至pH=3-4，用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到淡黄色固体(5.3g，产率99%)。
向化合物CCXII-2(5.7g，23.9mmol，1eq.)于50mL DCM中的溶液中添加3.4mL乙二酰氯(添加一滴DMF)。搅拌混合物18小时。在减压下移除所有挥发物。将残余物干燥且直接使用(6.1g，100%)。将固体溶解于30mL DCM中且添加至NH3H2O于DCM中的溶液中。搅拌混合物18小时。LCMS分析显示反应完成。在减压下移除所有挥发物。残余物以EtOAc(100mL)稀释，用水及盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到白色固体(5g，产率87%)。
向化合物CCXII-3(5g，21.1mmol，1eq)于80mL DCM中的溶液中添加TEA(9.6g，94.8mmol，4.5eq.)及TFAA(12g，42.2mmol，2eq)。混合物在室温下搅拌5小时。TLC(PE:EA=5:1)分析显示反应完成。在减压下移除所有挥发物。残余物以水稀释，用EtOAc(80mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到粗化合物CCXII-4(4.6g，产率100%)。
在0℃下向化合物CCXII-4(6.6g，30.1mmol，1eq)于50mLDMSO中的溶液中添加NaH(60%，3.0g，75.4mmol，2.5eq)。悬浮液在室温下搅拌1小时。在0℃下将化合物CCXII-5添加至混合物中。使混合物升温至室温，且再搅拌18小时。TLC(PE:EA=10:1)分析显示反应完成。混合物以水稀释，用EtOAc(80mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩且通过硅胶柱色谱(PE:EA=10:1)纯化，得到黄色固体CCXII-6(3.8g，产率51%)。
向化合物CCXII-6(1.5g，6.12mmol，1eq)于30mL乙二醇中的溶液中添加KOH(3.4g，61.2mmol，10eq.)。密封混合物且在190℃下加热72小时。TLC(PE:EA=3:1)分析显示反应完成。混合物以水稀释，用HCl(1N)调节至pH=3～4，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到黄色固体CCXII-7(1.3g，产率81%)。
在室温下向化合物CCXII-7(0.76g，2.88mmol，1eq.)于12mLMeOH中的溶液中添加2mL浓H2SO4。将混合物加热至回流，持续2小时。TLC(PE:EA=5:1)分析显示反应完成。将混合物冷却降至室温。在减压下移除溶剂；残余物以水稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物CCXII-8(0.77g，产率96%)。
在0℃下向化合物CCXII-8(870mg，3.12mmol，1eq)于15mLCHCl3中的溶液中添加FeCl3(76mg，0.47mmol，0.15eq.)及Br2(500mg，3.12mmol，1eq.)。搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA=5:1)分析显示反应完成。混合物以EtOAc(100mL)稀释，用水及盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩且通过硅胶柱色谱(PE:EA=5:1)纯化，得到呈黄色固体状的化合物CCXII-9(0.93g，产率73%)。
向烧瓶中装入化合物CCXII-9(1g，2.8mmol，1eq.)、化合物CCXII-10(0.78g，3.08mmol，1.1eq.)、KOAc(0.55g，5.6mmol，2eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.28mmol，0.1eq.)及25mL二氧己环，且用氮气吹洗三次。混合物在90℃下加热至回流。TLC分析(PE:EA=5:1)显示反应完成。将反应混合物冷却降至室温。在减压下移除溶剂。残余物以水(15mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=5:1)纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物CCXII-11(0.9g，产率82%)。
向烧瓶中装入化合物CCXII-11(200mg，0.49mmol，1eq.)、化合物CCXII-12A(200mg，0.51mmol，1.05eq.)、K3PO4水溶液(2M，0.5mL，1mmol，2eq.)、Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol，0.1eq.)及7mL DMF及2mL H2O。用氮气吹洗混合物3分钟。混合物在90-100℃下加热8小时。TLC分析(PE:EA=3:1)显示反应完成。将反应混合物冷却降至室温。在减压下移除溶剂。残余物以水(10mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=3:1)纯化，得到呈淡白色固体状的化合物CCXII-13(190mg，产率72%)。MS(ESI)m/z(M+H)+539.1。
制备化合物245
向化合物CCXII-13(150mg，0.28mmol，1eq.)于5mL MeOH中的溶液中添加含LiOH.H2O(120mg，2.78mmol，10eq.)的1.5mL水。在30-40℃下加热溶液。LCMS分析显示反应完成。将混合物冷却降至室温，用HCl水溶液(1M)调节至pH=3～4，用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层以盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到化合物245(129.1mg，产率88%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.36(s,1H),9.29(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.37(m,5H),7.34-7.27(m,3H),7.23-7.04(m,1H),5.77(q,J=6.4Hz,1H),2.81(m,4H),2.26(s,3H),1.53(d,J=6.4Hz,3H),1.47(m,2H),1.18(m,2H)。(ESI)m/z(M+H)+525.1。
制备化合物245a
向化合物245a(115mg，0.22mmol，1eq.)于5mL MeOH中的溶液中添加NaOH水溶液(0.1M，0.22mL，0.22mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。在减压下移除溶剂。将残余物干燥，得到呈白色固体状的钠盐化合物245a(119.7mg，100%产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.28(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=7.6Hz,1H),7.41-7.33(m,6H),7.20-7.16(m,3H),5.77(q,J=5.2Hz,1H),2.77(s,4H),2.26(s,3H),1.54(d,J=5.2Hz,3H),1.17(m,2H),0.68(m,2H)。(ESI)m/z(M+H)+525.1。
化合物246的合成
合成路线(流程CCXIII)
遵循制备化合物CCXII-13的一般程序制备化合物CCXIII-13(70mg，产率53%)。MS(ESI)m/z(M+H)+525.1。
遵循制备化合物245的一般程序制备化合物246(52mg，产率76%)。MS(ESI)m/z(M+H)+511.0。
遵循制备化合物245a的一般程序制备化合物246a(54mg，产率100%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.27(s,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.43-7.37(m,6H),7.17-7.14(m,3H),5.12(s,2H),2.75(s,4H),2.25(s,3H),1.16(m,2H),0.67(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+511.0。
化合物247的合成
合成路线(流程CCXIV)
遵循制备化合物CCXIII-13的一般程序制备化合物CCXIV-13(180mg，产率42%)。MS(ESI)m/z(M+H)+432.0。
遵循制备化合物245的一般程序制备化合物CCXIV-14(160mg，产率97%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.87-7.79(m,3H),7.29-7.25(m,2H),2.92-2.84(m,4H),2.41(s,3H),1.45(m,2H),1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+390.0。
与化合物78的合成中所述的程序类似地制备化合物247(30mg，产率62%)。MS(ESI)m/z(M+H)+509.1。
化合物247a(30mg，产率62%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.28(s,1H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.68-7.59(m,3H),7.42-7.13(m,7H),5.74(q,J=7.2Hz,1H),2.75(s,4H),2.09(s,3H),1.51(d,J=7.2Hz,3H),1.18(m,2H),0.66(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+509.2。
化合物248的合成
合成路线(流程CCXV)
遵循制备化合物CCXIV-17的一般程序制备化合物CCXV-17。MS(ESI)m/z(M+H)+557.1。
与化合物78的合成中所述的程序类似地制备化合物248。MS(ESI)m/z(M+H)+543.0。
化合物248a：1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ9.40(s,1H),7.79-7.63(m,5H),7.45-7.28(m,3H),7.20-7.12(m,2H),5.98(q,J=7.2Hz,1H),2.76(s,4H),2.08(s,3H),1.47(d,J=7.2Hz,3H),1.17(m,2H),0.68(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+543.0。
化合物249的合成
合成路线(流程CCXVI)
遵循制备化合物CCXIV-17的一般程序制备化合物CCXVI-3(840mg，产率76%)。MS(ESI)m/z(M+H)+422.7。
遵循制备化合物CCXII-13的一般程序制备化合物CCXVI-5。80mg，产率56%。MS(ESI)m/z(M+H)+573.0。
遵循制备化合物245的一般程序制备化合物249(70mg，产率90%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.34(s,1H),9.38(s,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.23(m,7H),5.96(q,J=6.0Hz,1H),2.79(s,4H),2.22(s,3H),1.50(d,J=6.0Hz,3H),1.44(m,2H),1.15(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+581.0。
遵循制备化合物245a的一般程序制备化合物249的钠盐(化合物249a)(60mg，产率43%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.73(d,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.43-7.40(m,1H),7.39-7.28(m,2H),7.21-7.15(m,2H),5.98(q,J=6.4Hz,1H),2.77(s,4H),2.19(s,3H),1.42(d,J=6.4Hz,3H),1.22(m,2H),0.73(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+581.0。
化合物250的合成
合成路线(流程CCXVII)
CCXVII-1的制备描述于化合物81(中间物LII-8)的合成中。
向化合物CCXVII-1(400mg，2mmol)及化合物CCXVII-2(468mg，2mmol)于蒸馏的TEA(15mL)中的混合物中添加CuI(38mg，0.2mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(140mg，0.2mmol)。用氩气吹扫混合物三次，随后在氩气下加热至回流1小时。冷却至室温后，混合物以水(20mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA=5/1)纯化残余物，得到化合物CCXVII-3(250mg，35%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+353.9。
向化合物CCXVII-3(0.26g，0.74mmol)于甲醇(20mL)及水(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.15g，3.68mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，随后残余物以HCl水溶液(2M)酸化至pH=5～6且用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩，得到粗化合物CCXVII-4，其直接用于下一步骤。
在室温下向化合物CCXVII-4(0.13g，0.42mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加TMSCl(0.09g，0.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥，且残余物CCXVII-5直接用于下一步骤。
向化合物CCXVII-5(60mg，0.18mmol)及化合物CCXVII-6(34mg，0.27mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加DPPA(0.075g，0.27mmol)及TEA(0.036g，0.36mmol)。反应混合物在N2下在回流下搅拌过夜。蒸发混合物且通过制备型HPLC纯化残余物，得到所需化合物CCXVII-7(6mg，7%产率)。
制备化合物250
向化合物CCXVII-7(6mg，0.013mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(21mg，0.5mmol)及水(0.2mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物以移除甲醇，且通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物250(4mg，69%产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.46-7.42(m,2H),7.39-7.26(m,7H),5.87(q,J=6.8Hz,1H),2.24(s,3H),1.60(m,2H),1.59(d,J=6.4Hz,3H),1.28(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+431.0。
化合物251的合成
合成路线(流程CCXVIII)
向烧瓶中装入化合物CCXVIII-1(100mg，0.23mmol)、化合物CCXVIII-2(52.3mg，0.25mmol)及DMF(2mL)，接着添加K3PO4水溶液(2M，0.12mL，0.24mmol)及Pd(PPh3)4(55mg，0.046mmol)。混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物以EtOAc(90mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE/EA=1/1)纯化残余物，得到化合物CCXVIII-3(68mg，73%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+408.1。
向烧瓶中装入化合物CCXVIII-3(68mg，0.167mmol)、化合物CCXVIII-4(25mg0.083mmol)及DMF(2mL)，接着添加K3PO4水溶液(2M，0.09mL，0.18mmol)及Pd(PPh3)4(17mg，0.033mmol)。混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物以EtOAc(50mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE/EA=1/1)纯化残余物，得到化合物CCXVIII-5(36mg，39%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+548.1。
制备化合物251
将化合物CCXVIII-5(36mg，0.066mmol)及LiOH.H2O(13.8mg，0.330mmol)添加至10mL MeOH/H2O(v:v=4:1)中。混合物在40℃下搅拌过夜。浓缩混合物，用水稀释，以HCl水溶液(1M)酸化至pH值约为6，且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物251(15.2mg，43%产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.45(s,1H),8.55(s,1H),8.13(d,J=7.6Hz,2H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.69(m,1H),7.63-7.55(m,3H),7.46-7.39(m,2H),7.35-7.30(m,1H),5.96(d,J=6.8Hz,2H),2.24(s,3H),1.52(d,J=6.0Hz,3H),1.25-1.21(m,2H),0.79-0.76(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+534.1。
化合物252的合成
合成路线(流程CCXIX)
将化合物CCXIX-1(6.1g，0.04mol)添加至NaOH水溶液(50%，9.9mL)及TEBAC(273mg)的混合物中。随后添加1-溴-2-氯乙烷(5.3mL，44mmol)。混合物在50℃下加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc(30mL×3)萃取反应混合物。合并的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱(PE/EA=3/1)纯化残余物，得到化合物CCXIX-2(6.4g，89%产率)。
化合物CCXIX-2(1.06g，0.006mol)、EtOH(12mL)及NaOH水溶液(25%，6mL)的混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc(30mL×3)萃取反应混合物。合并的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到粗化合物CCXIX-3(1.01g，86%产率)，其直接用于下一步骤。
向化合物CCXIX-3(1.3g，6.9mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中逐滴添加H2SO4(5mL)。将反应混合物回流过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc(100mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过柱色谱(PE/EA=3/1)纯化残余物，得到化合物CCXIX-4(1.21g，83%产率)。
化合物CCXIX-5(100mg，0.23mmol)、化合物CCXIX-5A(52.3mg，0.30mmol)、K3PO4(55mg，0.47mmol)及Pd(PPh3)4(55mg，0.046mmol)于DMF(3mL)中的混合物在N2保护下在80℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物以水(10mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE/EA=2/1)纯化残余物，得到化合物CCXIX-6(35mg，33%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+452.7。
化合物CCXIX-6(70mg，0.15mmol)、化合物CCXIX-6A(40mg0.15mmol)、KOAc(30.4mg，0.30mmol)及Pd(dppf)Cl2(17mg，0.023mmol)于DMF(3mL)中的混合物在N2保护下加热至80℃过夜。冷却至室温后，反应混合物以水(10mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE/EA=2/1)纯化残余物，得到化合物CCXIX-7(35mg，45%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+498.9。
化合物CCXIX-7(20mg，0.04mmol)、化合物CCXIX-4(10.15mg，0.048mmol)、K3PO4水溶液(2M，0.04mL，0.08mmol)及Pd(PPh3)4(5mg，0.008mmol)于DMF(2mL)中的混合物在N2保护下加热至80℃过夜。冷却至室温后，反应混合物以水(10mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的反应混合物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE/EA=2/1)纯化残余物，得到化合物CCXIX-8(15mg，68%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+547.9。
制备化合物252
将化合物CCXIX-8(15mg，0.027mmol)及LiOH.H2O(10.0mg，0.27mmol)添加至10mL MeOH/H2O(v/v=4/1)中。混合物在40℃下搅拌过夜。随后浓缩混合物，用水(2mL)稀释，用HCl水溶液(1M)酸化至pH值约为5-6，且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物252(10.3mg，70.5%产率)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.64(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.92-7.85(m,2H),7.70-7.55(m,3H),7.38-7.32(m,2H),7.29-7.23(m,1H),6.11(q,J=6.4Hz,1H),2.34(s,3H),1.69(m,2H),1.55(d,J=6.4Hz,3H),1.28(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+534.1。
化合物253的合成
合成路线(流程CCXX)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物253。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.32(s,1H),7.71(d,J=4.4Hz,2H),7.61-7.53(m,4H),7.42-7.30(m,6H),7.23-6.99(m,1H),5.75(d,J=6.4Hz,1H),2.26(s,3H),1.57-1.51(m,2H),1.30(s,3H),0.88-0.84(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+498.9。
化合物254的合成
合成路线(流程CCXXI)
在0℃下向化合物CCXXI-1(200mg，0.73mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加化合物CCXXI-1A(168mg，0.87mmol)及K2CO3(201mg，1.46mmol)。混合物在室温下搅拌12小时且随后在减压下浓缩。混合物以柠檬酸饱和水溶液酸化至pH=5～6，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(PE/EA=2/1)纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的化合物CCXXI-2(120mg，60%产率)。
将化合物CCXXI-3(3.5g，18mmol)、巯基乙酸乙酯(2.1mL，18mmol)及K2CO3(10.5g，73mmol)添加至15mL无水DMF中。混合物在N2保护下在60℃下搅拌过夜。随后混合物以H2O(10mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EA=20/1)纯化残余物，得到化合物CCXXI-4(3.2g，82%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+213.0。
将化合物CCXXI-4(570mg，2.69mmol)、NIS(640mg，3.23mmol)添加至10mL(CF3)2CHOH中。混合物在N2下在室温下在黑暗中搅拌过夜。溶液以H2O稀释，用EA(10mL×3)萃取，有机层以水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩，通过柱色谱(PE:EA=20:1)纯化残余物，得到化合物CCXXI-5(506mg，78%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+338.9。
将化合物CCXXI-5(93.8mg，0.28mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13g，0.019mmol)及CuI(4mg，0.021mmol)添加至DMF(0.6mL)及Et3N(1.8mL)中。在N2氛围下在室温下添加苯基乙炔(1.9mg，0.019mmol)至此混合物中，持续5分钟。随后在室温下缓慢添加化合物CCXXI-2(50mg，0.19mmol)于DMF(0.3ml)及Et3N(0.9ml)中的溶液。随后混合物在80℃下搅拌2小时，TLC显示完全反应。浓缩混合物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物CCXXI-6(55mg，产率62%)。MS(ESI)m/z(M+H)+481.1。
制备化合物254
向化合物CCXXI-6(50mg，0.10mmol)于MeOH/H2O(v/v=4:1，8mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(43.7mg，1.06mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂且残余物以HCl水溶液(1M)酸化至pH值约为5，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物254(45mg，95%产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.51(brs,1H),7.70(s,1H),7.56(s,1H),7.42-7.33(m,5H),7.31-7.26(m,1H),5.77(q,J=6.4Hz,2H),2.16(s,3H),1.52(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+452.9。
化合物255的合成
合成路线(流程CCXXII)
根据化合物CCXXI-4的合成中所述的程序制备化合物CCXXII-3。
在0℃下在氮气下向搅拌的LAH(4.0g，100mmol)于THF(70mL)中的溶液中逐滴添加化合物CCXXII-3(7.7g，40.3mmol，在80mLTHF中)。在添加后，将溶液搅拌2小时，随后添加H2O(4mL)及NaOH(水溶液，15%于水中)。将混合物缓慢升温至室温，且搅拌1.5小时。过滤后，在真空中浓缩滤液，得到化合物CCXXII-4(5.40g，产率79.8%)。
向搅拌的化合物CCXXII-4(1.0g，6.05mmol)及CNBr(0.73g，9.3mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加PPh3(1.50g，13.6mmol)。搅拌溶液2小时且随后添加DBU(1.03g，0.63mmol)。溶液在室温下搅拌2小时。用水(25mL)稀释后，用EtOAc(30mL×3)萃取混合物，合并的有机层以水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱(PE:EA=10:1)纯化，得到化合物CCXXII-5(210mg，产率19.5%)。
在℃下向搅拌的化合物CCXXII-5(210mg，1.17mmol)于10mLDMSO中的溶液中添加NaH(117mg，2.92mmol)。搅拌溶液1小时且添加BrCH2CH2Cl(185mg，1.29mmol)。搅拌反应混合物1.5小时。用水淬灭后，用DCM(30mL×3)萃取混合物。合并的有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(PE:EA=10:1)纯化，得到化合物CCXXII-6(150mg，产率：62.7%)。
将化合物CCXXII-6(150mg，0.73mmol)于HCl/MeOH(30mL)中的混合物加热至回流，持续2小时。浓缩后，添加水(50mL)，且用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(10mL×2)洗涤，且在减压下浓缩，得到残余物，其通过制备型TLC(PE:EA=5:1)纯化，得到化合物CCXXII-7(75mg，产率：43.1%)。
在室温下向化合物CCXXII-7(70mg，0.29mmol)于1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(10mL)中的溶液中添加NIS(72.5mg，0.32mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后混合物以水(20mL)稀释且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层以盐水(20mL)洗涤，且在减压下浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到化合物CCXXII-8(36.4mg，产率：34.5%)。
与化合物254的合成中所述的程序类似地制备化合物255(35.0mg，产率79%)。MS(ESI)m/z(M+H)+493.0。
化合物255a。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ7.44(s,1H),7.26-7.38(m,5H),7.21(s,1H),5.81-5.83(q,1H),2.19(s,3H),1.74-1.77(m,2H),1.57(d,J=6.4Hz,3H),1.43-1.46(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+493.0。
化合物256-264的合成
一般合成路线(流程CCXXIII)
在氮气下在-78℃下经50分钟向化合物CCXXIII-1(10g，50mmol)于无水THF(100ml)中的溶液中逐滴添加LDA溶液(1M，60mL，60mmol)。所得溶液在-78℃下搅拌30分钟，随后在-78℃下再经50分钟添加PhN(SO2CF3)2(19.7g，55mmol)于无水THF(70mL)中的溶液。最后使反应混合物升温至室温过夜。溶液以K2CO3饱和水溶液淬灭，用EtOAc(100mL×3)萃取，合并的有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩，得到呈黄色液体状的粗化合物CCXXIII-2(15.26g，92%产率)。
向搅拌的化合物CCXXIII-2(12g，36mmol)、硼酸酯CCXXIII-3(11.5g，39.6mmol)及K2CO3(5.5g，39.6mmol)于DME/H2O(50mL，v/v=9/1)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(2g，1.8mmol)。用氮气吹扫混合物三次且随后加热至回流过夜。浓缩混合物，用H2O稀释，用EtOAc(100mL×3)萃取，有机层以水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩，通过快速柱色谱(PE)纯化残余物，得到化合物CCXXIII-4(4.5g，产率36%)。
用氢气吹洗含有在甲醇(100mL)中的化合物CCXXIII-4(6g，17.4mmol)及Pd/C(5%，0.60g)的圆底烧瓶三次。混合物在氢气下在大气压下搅拌3小时。过滤溶液且在真空中浓缩，获得粘性液体化合物CCXXIII-5(4.94g，82%)。
化合物CCXXIII-5(4.74g，13.7mmol)于CH3OH/HCl(80ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩溶液，得到呈黄色固体状的化合物CCXXIII-6(3.0g，产率89.0%)。
向装有在无水DCM中的Cbz-氨基酸CCXXIII-7(1eq.)、EDC.HCl(1.2eq)、HOBt(1.2eq.)及DIEA(4eq.)的烧瓶中逐滴添加化合物CCXXIII-6(1eq.)于无水DCM中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液以水稀释，用EtOAc萃取，有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到化合物CCXXIII-8。
通过相同程序制备以下化合物：
CCXXIII-8a(100mg，产率46%)；CCXXIII-8b(100mg，产率57%)；CCXXIII-8c(51mg，产率34%)；CCXXIII-8d(70mg，产率33%)；CCXXIII-8e(80mg，产率52%)；CCXXIII-8f(87mg，产率58%)；CCXXIII-8g(86mg，产率50%)；CCXXIII-8h(64mg，产率43%)；CCXXIII-8i(40mg，产率23%)。
向化合物CCXXIII-8(1eq.)于CH3OH/H2O(0.1mmol/mL，v/v=5/1)中的溶液中添加LiOH.H2O(5eq.)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，用HCl水溶液(1M)酸化至pH值约为5，用EtOAc萃取，有机层以水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到最终化合物CCXXIII-9。
通过相同程序制备以下化合物：
化合物256：12mg，产率11%。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.35-7.29(m,5H),7.21-7.18(m,4H),5.08(s,2H),4.69(d,J=13.2Hz,1H),4.09(d,J=13.2Hz,1H),3.58(s,2H)，3.45-3.41(m,2H),3.17-3.16(m,1H),2.79-2.60(m,4H),1.87(m,2H),1.70-1.50(m,2H)。MS(ESI)m/z M+425.3。
化合物257：40mg，产率41%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38～7.16(m,12H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),5.94～5.87(m,1H),5.14～5.06(m,2H),5.00～4.94(m,1H),4.71～4.66(m,1H),3.86～3.63(m,1H),3.63(d,J=5.2Hz,2H),3.04～2.93(m,3H),2.58～2.32(m,3H),1.82～1.68(m,2H),1.56～1.45(m,2H),1.27-1.21(m,1H)。
化合物258：31mg，产率63%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39～7.28(m,5H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.15～7.07(m,2H),5.16(s,2H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),4.23～4.08(m,2H),3.90～3.70(m,1H),3.63(s,2H),3.13～3.09(m,1H),3.04(s,3H),2.74～2.63(m,2H),1.90～1.80(m,2H),1.66～1.50(m,2H)。
化合物259：10mg，产率15.4%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.39-7.29(m,5H),7.23-7.18(m,4H),5.11(s,2H),4.64(d,J=11.6Hz,1H),4.11-3.97(m,3H),3.56(s,2H),3.19-3.12(m,1H),2.80-2.73(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.72-1.51(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+23)+433.2。
化合物260：25.5mg，产率35%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.35-7.34(m,5H),7.24-7.22(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),5.15-5.08(m,3H),4.76(d,J=12Hz,1H),3.94-3.91(m,1H),3.62(s,2H),3.28(d,J=8.0Hz,2H),3.11-3.05(m,1H),2.72-2.33(m,4H),1.87-1.81(m,4H),1.58-1.55(m,3H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+461.2。
化合物261：29mg，产率35%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.42～7.03(m,5H),7.26～7.22(m,4H),7.16(m,2H),5.99(t,J=7.2Hz,1H),5.11(d,J=2.8Hz,2H),4.72(m,2H),3.98(t,J=10.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.20～3.11(m,1H),2.74～2.64(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.70～1.50(m,3H),1.40～1.30(m,3H)。
化合物262：54mg，产率64%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44～7.31(m,10H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.13(t,J=8.6Hz,2H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.51～6.46(m,1H),5.69～5.62(m,1H),5.15～5.11(m,1H),5.04～4.99(m,1H),4.79(d,J=12.8Hz,1H),3.91(m,1H),3.61(d,2H),3.06(m,1H),2.71～2.57(m,2H),1.85～1.60(m,2H),1.43～1.35(m,1H)。
化合物263：32mg，产率48%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52～7.24(m,5H),7.22～7.16(m,2H),7.14～7.12(m,2H),5.99(t,J=7.4Hz,1H),5.14～5.08(m,2H),4.75～4.71(m,2H),3.98(t,J=12.6Hz,1H),3.62(s,2H),3.14～3.07(m,1H),2.77～2.61(m,2H),2.01～1.80(m,2H),1.72～1.53(m,2H)，1.46～1.33(m,3H)。
化合物264:12mg，产率35%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44-7.29(m,8H),7.23-7.11(m,3H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.49-6.44(m,1H),5.68-5.60(m,1H),5.13-5.10(m,1H),5.03-4.98(m,1H),4.78(m,1H),3.94-3.81(m,1H),3.62-3.57(m,2H),3.09-3.02(m,1H),2.74-2.56(m,2H),1.89-1.55(m,4H),1.58-1.30(m,3H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+509.2。
化合物265-273的合成
一般合成路线(流程CCXXIV)
将化合物CCXXIV-1(2.5g，10mmol)、化合物CCXXIV-2(2.3g，12mmol)、Xphos(578mg，1mmol)及Cs2CO3(7.5g，20mmol)溶解于1,4-二氧己环(50mL)中。通过N2使溶液脱气三次且随后添加Pd2(dba)3(460mg，0.5mmol)。反应混合物在N2下在90-100℃下搅拌4小时且随后冷却至室温，用EA(100mL)稀释且过滤，用水及盐水洗涤滤液。经分离的有机相经Na2SO4干燥，浓缩。通过快速柱色谱(PE/EA=10/1)纯化残余物，得到呈无色油状的化合物CCXXIV-3(577.5mg，产率17%)。MS(ESI)m/z(M+H)+348.9。
将化合物CCXXIV-3(577.5mg，纯度60%，0.98mmol)溶解于8mL的氯化氢(气体)于1,4-二氧己环中的溶液(4M)。溶液在室温下搅拌16小时。将所得悬浮液过滤且立即用少量DCM洗涤滤饼。在减压下干燥后，获得化合物CCXXIV-4(249.7g，产率90%)盐酸盐。化合物CCXXIV-4(呈盐酸盐形式)将不经任何进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z(M+H)+248.9。
向装有在无水DCM中的Cbz-氨基酸CCXXIV-5(1eq.)、EDC.HCl(1.2eq)、HOBt(1.2eq.)及DIEA(4eq.)的烧瓶中逐滴添加化合物CCXXIV-4(1eq.)于无水DCM中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液以水稀释，用EtOAc萃取，有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到化合物CCXXIV-6。
通过相同程序制备以下化合物：
CCXXIV-6a(102.6mg，产率70%)；CCXXIV-6b(40.5mg，产率42%)；CCXXIV-6c(71.8mg，产率40%)；CCXXIV-6d(50mg，产率24%)；CCXXIV-6e(70.5mg，产率40%)；CCXXIV-6f(30mg，产率18%)；CCXXIV-6g(102.6mg，产率15%)；CCXXIV-6h(20mg，产率11%)；CCXXIV-6i(30mg，产率15%)。
向化合物CCXXIV-6(1eq.)于CH3OH/H2O(0.1mmol/mL，v/v=5/1)中的溶液中添加LiOH.H2O(5eq.)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，用HCl水溶液(1M)酸化至pH值约为5，用EtOAc萃取，有机层以水及盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到最终化合物CCXXIV-7。
通过相同程序制备以下化合物：
化合物265：25mg，产率32%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40～7.28(m,5H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),5.57(m,1H),5.15(s,2H),3.69(m,2H),3.65～3.45(m,7H),3.27(m,4H),2.60(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+426.2。
化合物266：15mg，产率39%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38～7.29(m,6H),7.23～7.16(m,6H),6.77(d,J=8.8Hz,2H),5.74(d,J=8.8Hz,1H),5.14～5.10(m,2H),4.96～4.90(m,1H),3.67(m,2H),3.58(s,2H),3.47～3.40(m,1H),3.09～3.01(m,4H),2.99～2.90(m,2H),2.41～2.39(m,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+502.3。
化合物267：25mg，产率32%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.36～7.31(m,5H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),5.88(d,J=7.2Hz,1H),5.11(s,2H),4.77～4.70(m,1H),3.85～3.82(m,1H),3.71～3.67(m,2H),3.59(s,3H),3.16(m,4H),1.36～1.34(m,3H),1.26(s,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+426.3。
化合物268：17mg，产率36%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41～7.29(m,10H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.77(d,J=8.0Hz,2H),6.40(d,J=7.2Hz,1H),5.65(d,J=7.2Hz,1H),5.13(d,J=12.4Hz,1H),5.02(d,J=12.4Hz,1H),3.92～3.89(m,1H),3.69～3.65(m,1H),3。60～3.51(m,3H),3.42～3.39(m,1H),3.16(m,1H),2.99～2.94(m,2H),2.51～2.46(m,1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+488.1。
化合物269：28mg，产率42%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37～7.33(m,5H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),5.83(m,1H),5.13(s,2H),4.07(d,J=4.4Hz,2H),3.79～3.76(m,2H),3.59(s,2H),3.53～3.52(m,2H),3.16～3.15(m,4H)。MS(ESI)m/z(M+Na+)434.0。
化合物270：20mg，产率42%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40～7.30(m,5H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.08(m,2H),3.73(m,2H),3.58(m,4H),3.28(m,2H),3.11(m,4H),2.41(m,2H),1.88(m,2H)。
化合物271：30mg，产率22%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.21(brs,1H),7.40～7.22(m,5H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),6.88(t,J=8.0Hz,2H),5.07(s,1H),5.00(s,1H),4.17(d,J=11.2Hz,2H),3.60-3.50(m,4H),3.43(s,2H),3.11-3.02(m,4H),2.90-2.84(m,3H)。
化合物272：32mg，产率34%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40～7.26(m,5H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.90-6.82(m,2H),5.18-5.11(m,2H),4.16(s,1H),4.08(s,1H),3.75(m,2H),3.60-3.45(m,4H),3.11(m,3H),3.05-3.00(m,4H)。
化合物273：200mg，产率70%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40～7.30(m,5H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),5.96(d,J=8.0Hz,1H),5.10(s,2H),4.74(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.72-3.65(m,2H),3.62-3.57(m,3H),3.17-3.10(m,4H),1.36(d,J=6.8Hz,3H)。
化合物44的合成
合成路线CCXXV
向化合物CCXXV-1(3.5g，13.2mmol)于甲苯(35mL)中的溶液中添加化合物CCXXV-2(1.9g，15.6mmol)，接着添加分子筛(3g)、DPPA(3.8g，13.1mmol)及TEA(3.34g，33mmol)。反应混合物在100℃下回流18小时。在真空中移除溶剂且残余物以H2O稀释且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩，得到粗化合物CCXXV-3(5.1g，粗产率99%)。粗产物不经纯化即直接用于下一步骤。
向化合物CCXXV-3(4.9g，12.6mmol)于DME/H2O(v/v=4:1mL)中的溶液中添加化合物4(5.2g，13.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(460mg，0.63mmol)、Na2CO3(4g，37.8mmol)。用氮气吹扫混合物三次且随后在氮气下回流加热48小时。浓缩后，使残余物分配于H2O与EtOAc之间。合并的有机相以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过快速色谱(PE/EA=2/1)纯化粗残余物，得到化合物CCXXV-5(4.6g，产率71%)。
制备化合物44
向化合物CCXXV-5(4.6g，9.0mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加水(10mL)及LiOH.H2O(755mg，18.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物以HCl水溶液(2N)酸化至pH值约为6，且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机萃取物以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物44(3g，产率70%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.3(s,1H),9.27(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.66-7.55(m,4H),7.48-7.40(m,5H),7.38-7.02(m,2H),5.73(d,J=7.2Hz,1H),2.24(s,3H),1.51(d,J=7.2Hz,3H),1.48(m,2H),1.18(m,2H)。
制备化合物44a(钠盐)
向化合物44(1.1g，2.2mmol)于CH3OH(4mL)中的溶液中添加NaOH(0.1M，2.2mL，2.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩混合物以移除CH3OH。将混合物冷冻干燥，得到化合物44a(1.14g，产率100%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.27(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.59-7.49(m,4H),7.51-7.00(m,7H),5.73(d,J=6.0Hz,1H),2.24(s,3H),1.51(d,J=6.0Hz,3H),1.15(m,2H),0.65(m,2H)。
制备化合物44b(钾盐)
向化合物44(1.05g，2.106mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中逐滴添加KOH水溶液(0.1N，21.06mL，2.106mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。随后浓缩混合物且在真空下冷冻干燥。获得呈钾盐形式的产物化合物44b且其不经进一步纯化而是足够纯的(1.13g，约100%产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.34(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.48(m,4H),7.42-7.25(m,6H),7.22-6.98(m,1H),5.77-5.69(m,1H),2.24(s,3H),1.51(d,J=6.4Hz,2H),1.18(s,2H),0.69(s,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+499.2。
制备化合物44c(缓血酸胺盐(trisamine salt))
向化合物44(1.01g，2.0mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加缓血酸胺(242mg，2.0mmol)。混合物在60℃下回流2小时。随后浓缩混合物且在真空下干燥。获得呈缓血酸胺盐形式的产物化合物44c且其不经进一步纯化而是足够纯的(1.24g，约100%产率)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.60-7.50(m,4H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.44-7.30(m,4H),7.22-7.02(m,1H),5.83-5.78(m,1H),3.65(s,6H),2.34(s,3H),1.58(d,J=6.4Hz,3H),1.50(q,J=3.6Hz,2H),1.05(q,J=3.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+499.2。
制备化合物44d(钙盐)
向化合物44(1g，2.0mmol)于MeOH(20mL)及水(2mL)中的溶液中逐份添加Ca(OH)2(74mg，1.0mmol)。混合物在60℃下加热1小时。随后浓缩混合物且在真空下冷冻干燥。获得呈钙盐形式的产物化合物44d且其不经进一步纯化而是足够纯的(1.07g，约100%产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.30(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,2H),7.65-7.54(m,4H),7.45-7.35(m,5H),7.32(brs,1H),7.23-7.00(m,1H),5.78-5.70(m,1H),2.26(s,3H),1.53(d,J=6.4Hz,3H),1.39(s,2H),0.99(s,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+499.2。
化合物45的合成
合成路线(流程CCXXVI)
化合物45是通过制备型HPLC纯化且不经进一步表征而继续使用。与化合物44a的合成中所述的程序类似地制备化合物45的钠盐(化合物45a)。化合物45a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.36(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.43-7.35(m,6H),7.27-7.05(m,1H),5.15(s,2H),2.30(s,3H),1.21(m,2H),0.72(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+485.1。
与化合物44b的合成中所述的程序类似地制备化合物45b且其不经进一步纯化而是足够纯的(2.1g，约100%产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.40(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.42-7.32(m,6H),7.26-7.05(m,1H),5.15(s,2H),2.30(s,3H),1.21(m,2H),0.71(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+485.2。
与化合物44c的合成中所述的程序类似地制备化合物45c且其不经进一步纯化而是足够纯的(2g，约100%产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.30(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.61-7.55(m,4H),7.40-7.32(m,6H),7.26-7.05(m,1H),5.13(s,2H),3.32(m,6H),2.28(s,3H),1.32(m,2H),0.91(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+485.2。
与化合物44d的合成中所述的程序类似地制备化合物45d且其不经进一步纯化而足够纯(1.95g，约100%产率)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.70-7.30(m,13H),5.18(s,2H),2.36(s,3H),1.61(m,2H),1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+485.2。
化合物46的合成
合成路线(流程CCXXVII)
与化合物44的合成中所述的程序类似地制备化合物46且通过制备型HPLC纯化且不经进一步表征而继续使用。化合物46a：1H NMR(DMSO,400MHz)δ7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.65-7.56(m,4H),7.54-7.43(m,4H),7.38-7.32(m,2H),5.30(s,2H),2.40(s,3H),1.49(m,2H),0.99(m,2H)。
化合物33的合成
合成路线(流程CCXXVIII)
向化合物CCXXVIII-1(7.5g，24.7mmol)于CH3CN(150mL)中的溶液中添加Tf2O(8.7mL，51.98mmol)，接着添加DIEA(10.1mL，61.75mmol)，同时保持温度为约-10℃。反应混合物在-10℃下搅拌1小时。向上述反应混合物中添加BnNH2(3.95mL，37mmol)及DIEA(10.1mL，61.75mmol)，且混合物在75℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物以EtOAc(100mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到呈固体形式的化合物CCXXVIII-2(4.0g，产率：43%)。MS(ESI)m/z(M+H)+374.2。
向化合物CCXXVIII-2(4g，10.7mmol)于二氧己环(100mL)中的溶液中添加双(频哪醇基)二硼(4.07g，16mmol)、KOAc(3.14g，32.1mmol)及Pd(dppf)Cl2(234mg，0.32mmol)。用氮气吹洗反应混合物且加热至90℃过夜。混合物以EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=10:1)纯化残余物，得到产物CCXXVIII-3(4g，产率89%)。MS(ESI)m/z(M+H)+421。
向化合物CCXXVIII-3(100mg，0.237mmol)于DME/H2O(4mL/1mL)中的溶液中添加CCXXVIII-4(103mg，0.237mmol)、Na2CO3(56mg，0.48mmol)及Pd(dppf)Cl2(17mg，0.024mmol)。用氮气吹洗反应混合物且加热至90℃过夜。混合物以EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=15:1)纯化残余物，得到产物CCXXVIII-5(60mg，产率39%)。MS(ESI)m/z(M+H)+650.1。
制备化合物33
向化合物CCXXVIII-5(40mg，0.06mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水(1mL)及LiOH.H2O(28mg，0.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用1N盐酸盐溶液中和至pH值约为6。在真空中浓缩混合物以移除溶剂THF，将残余物冻干且通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物33(15mg，产率：39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.42(s,1H),9.80(s,1H),7.77-7.81(m,4H),7.61-7.70(m,3H),7.21-7.49(m,10H),5.96-5.98(q,1H),3.85(d,J=6.4Hz,2H),3.59(s,2H),3.46(d,J=6.4Hz,2H),2.10(s,3H),1.53(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+622.1。
化合物34的合成
合成路线(流程CCXXIX)
向化合物CCXXIX-3(4.22g，10mmol)于甲醇(150mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(1.0g)，接着添加Boc2O(3.27g，15mmol)。反应混合物在H2(50psi)下在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物且浓缩滤液，得到粗化合物CCXXIX-4(3.4g，产率79%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
在N2保护下向搅拌的化合物CCXXIX-4(600mg，1.389mmol)、CCXXIX-5(604mg，1.389mmol)及Na2CO3(295mg，2.778mmol)于DME(12mL)及H2O(4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(101mg)。反应混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物以EtOAc稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到产物CCXXIX-6(650mg，产率：72%)。MS(ESI)m/z(M+H)+660.1。
向化合物CCXXIX-6(60mg，0.09mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水(1mL)及LiOH(38mg，0.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用1N盐酸盐溶液中和至pH值约为6。在真空中浓缩混合物以移除溶剂THF，将残余物冷冻干燥，得到化合物CCXXIX-7(45mg，产率：79%)。MS(ESI)m/z(M+H)+632。
制备化合物34
化合物CCXXIX-7(45mg，0.071mmol)于HCl/THF溶液中的溶液(4N，3mL)在0℃下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物以移除THF，将残余物冻干，得到化合物34(32mg，产率：84%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.88-7.89(m,2H),7.65-7.84(m,5H),7.19-7.52(m,5H),6.17-6.19(q,1H),4.78(d,J=11.6Hz,2H),4.57(d,J=11.6Hz,2H),2.21(s,3H),1.62(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+532.1。
化合物37-40的合成
合成路线(流程CCXXX)
化合物CCXXX-6(660mg，1mmol)于HCl/THF溶液(10mL)中的溶液在0℃下搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物以移除溶剂THF，将残余物冷冻干燥，得到粗化合物CCXXX-7(560mg，产率：100%)，其直接用于下一步骤。
在0-5℃下向化合物CCXXX-7(100mg，0.178mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(0.041mL)及DIEA(0.3mL)。将反应混合物缓慢升温至室温且在室温下搅拌3小时。随后将反应混合物倒入冰-水中，且用DCM(20mL)萃取，用盐水洗涤，干燥且浓缩。通过TLC(PE:EA=7:1)纯化残余物，得到化合物CCXXX-8(60mg，产率54%)。MS(ESI)m/z(M+H)+618。
制备化合物37
向化合物CCXXX-8(55mg，0.089mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水(1mL)及LiOH(37mg，0.89mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用1N盐酸盐溶液中和至pH值约为6。在真空中浓缩混合物以移除溶剂THF，通过制备型HPLC纯化残余物且冻干，得到化合物37(18mg，产率：27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.47(s,1H),7.62-8.04(m,6H),7.38-7.49(m,6H),6.00-6.02(q,1H),4.51(d,J=8.8Hz,2H),4.24(d,J=7.6Hz,2H),3.65(s,3H),2.01(s,3H),1.56(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+590.1。
化合物38的合成
在0-5℃下向化合物CCXXX-7(100mg，0.178mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.043mL)及DIEA(0.3mL)。将反应混合物缓慢升温至室温且在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰-水中，且用DCM萃取，用盐水洗涤且浓缩，通过制备型TLC(PE:EA=5:1)纯化，得到化合物CCXXX-9(65mg，产率57%)。MS(ESI)m/z(M+H)+638.1。
向化合物CCXXX-9(60mg，0.094mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水(1mL)及LiOH(39mg，0.94mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用1N盐酸盐溶液中和至pH值约为6。在真空中浓缩混合物以移除溶剂THF，通过制备型HPLC纯化残余物且冻干，得到化合物38(24mg，产率：42%)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ13.33(s,1H),9.45(s,1H),7.77-7.98(m,6H),7.38-7.64(m,6H),5.98-6.03(q,1H),4.45(d,J=8.0Hz,2H),4.28(d,J=8.4Hz,2H),3.04(s,3H),2.22(s,3H),1.41(d,J=6.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+610.0。
化合物39的合成
向搅拌的化合物CCXXX-7(100mg，0.178mmol)、NaBH(OAc)3(75mg，0.356mmol)及AcOH(0.15mL)于DCM(5mL)中的混合物中添加HCHO溶液(0.15mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。随后添加甲醇(5mL)，且混合物以DCM(50mL)稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到产物CCXXX-10(60mg，产率：59%)。
向化合物CCXXX-10(50mg，0.087mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水(1mL)及LiOH(36mg，0.87mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用1N盐酸盐溶液中和至pH值约为6。在真空中浓缩混合物以移除溶剂THF，通过制备型HPLC纯化残余物且冻干，得到化合物39(25mg，产率：35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.45(s,1H),7.79-7.91(m,6H),7.38-7.64(m,6H),5.98-6.03(q,1H),4.63(d,J=10Hz,2H),4.42(br,2H),2.81(s,3H),2.08(s,3H),1.56(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+546.1。
化合物40的合成
在0-5℃下向化合物CCXXX-7(120mg，0.214mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(22.8mg，0.321mmol)及DIEA(0.1mL)。将反应混合物缓慢升温至室温且在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰-水中，且用DCM萃取，以盐水洗涤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EA=5:1)纯化残余物，得到化合物CCXXX-11(80mg，产率59%)。MS(ESI)m/z(M+H)+631.1。
向化合物CCXXX-11(70mg，0.113mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水(1mL)及LiOH(45mg，1.13mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却降至0℃且用1N盐酸盐溶液中和至pH值约为6。在真空中浓缩混合物以移除溶剂THF，通过制备型HPLC纯化残余物且冻干，得到化合物40(55mg，产率：72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.42(s,1H),7.73-7.81(m,6H),7.36-7.47(m,6H),6.46-6.49(q,1H),5.97-5.99(m,1H),4.39(d,J=8.4Hz,2H),4.11(d,J=8.4Hz,2H),2.98-3.03(m,2H),2.11(s,3H),1.54(d,J=7.2H,3H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+603.1。
化合物42的合成
合成路线(流程CCXXXI)
与化合物31的合成中所述的程序类似地制备化合物42。化合物42:1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.37(s,1H),9.68(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.71-7.60(m,4H),7.59-7.25(m,8H),6.04(d,J=6.0Hz,1H),1.60(m,J=6.0Hz,3H),1.50(m,2H),1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z[M+Na]+574.1。
化合物42a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.71(s,1H),7.93(d,J=7.6Hz,2H),7.80-7.62(m,4H),7.59-7.26(m,10H),6.05(d,J=6.0Hz,1H),1.60(d,J=6.0Hz,3H),1.23(m,2H),0.73(m,2H)。MS(ESI)m/z(M+Na)+574.2。
化合物274的合成
合成路线(流程CCXXXII)
化合物CCXXXII-1(1g，3.6mmol)于HCl/MeOH(4N，20mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，得到化合物CCXXXII-2(1g，粗产率95.2%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
在Ar2保护下将化合物CCXXXII-2(110mg，0.38mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13mg)及CuI(13mg，0.06mmol)与DMF(1mL)及Et3N(3mL)混合。在室温下添加乙炔基苯(3μL，0.027mmol)至此混合物中。随后在室温下缓慢添加化合物2A(80mg，0.3mmol)于DMF(0.2mL)及Et3N(0.6mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示完全反应。随后添加H2O，且用EtOAc萃取。收集有机物，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱(PE:EA=3:1)纯化残余物，得到纯化合物CCXXXII-3(66mg，51.4%)。MS(ESI)m/z(M+H)+433.1。
与化合物81的合成中所述的程序类似地制备化合物274。MS(ESI)m/z(M+H)+419.1。化合物274a：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.28-7.37(m,9H),5.75-5.80(q,1H),2.79(t,J=8.0Hz,2H)2.15-2.18(m,5H),1.52(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+419.1。
体外分析法
建立稳定表达人类LPA 1 的CHO细胞株
自人肺克隆编码人类LPA1受体的1.1kb cDNA。使用RETROscript试剂盒(Ambion,Inc.)逆转录人肺RNA(Clontech Laboratories,Inc.USA)且通过逆转录反应的PCR获得人类LPA1的全长cDNA。通过测序确定克隆的人类LPA1的核苷酸序列且确认其与公开的人类LPA1序列一致(An等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.231：619(1997))。将cDNA克隆至pCDNA5pcDNA5/FRT表达质粒中且使用lipofectamine2000(Invitrogen Corp.,USA)转染于CHO细胞中。使用潮霉素(hygromycin)选择稳定表达人类LPA1的克隆且鉴别为应答LPA而表现Ca-内流的细胞。
产生瞬时表达人类LPA 2 的细胞
含有人类LPA2受体cDNA的载体获自Missouri S&T cDNA资源中心(www.cdna.org)。通过PCR从载体获得人类LPA2的全长cDNA片段。通过测序确定克隆的人类LPA2的核苷酸序列且确认其与公开的人类LPA2序列一致(NCBI登录号NM__004720)。将cDNA克隆至pCDNA3pcDNA3.1表达质粒中，且通过以每孔30,000-35,000个细胞将细胞接种于经聚D-赖氨酸涂布的96孔板中而与0.2μl lipofectamine2000及0.2μg LPA2表达载体一起转染于B103细胞(Invitrogen Corp.,USA)中。细胞在完全培养基中培养过夜，随后进行LPA诱导的Ca-内流的分析。
建立稳定表达人类LPA 3 的CHO细胞株
含有人类LPA3受体cDNA的载体获自Missouri S&T cDNA资源中心(www.cdna.org)。通过PCR自载体获得人类LPA3的全长cDNA片段。通过测序确定克隆的人类LPA3的核苷酸序列且确认其与公开的人类LPA3序列一致(NCBI登录号NM__012152)。将cDNA克隆至pCDNA5pcDNA5/FRT表达质粒中且使用lipofectamine2000(Invitrogen Corp.,USA)转染于CHO细胞中。使用潮霉素选择稳定表达人类LPA3的纯系且鉴别为应答LPA而表现Ca内流的细胞。
LPA 1 及LPA 3 钙通量分析法
在分析之前一天或两天将表达人类LPA1或LPA3的CHO细胞以每孔20,000-45,000个细胞接种于经聚D-赖氨酸涂布的96孔板中。在分析之前，细胞以PBS洗涤一次且随后在不含血清的培养基中培养过夜。在分析当天，将含钙指示剂染料(Calcium4，Molecular Devices)的分析缓冲液(具有Ca2+及Mg2+且含有20mM Hepes及0.3%不含脂肪酸的人类血清白蛋白的HBSS)添加至各孔中且在37℃下孵育1小时。将10μl的含测试化合物的2.5%DMSO添加至孔中且在室温下孵育30分钟。随后通过添加10nM LPA刺激细胞且使用Flexstation3(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpadprism分析测定IC50。
LPA 2 钙通量分析法
用lipofectamine2000及LPA2表达载体过夜培养后，B103细胞以PBS洗涤一次，随后血清饥饿4小时。将含钙指示剂染料(Calcium4，Molecular Devices)的分析缓冲液(具有Ca2+及Mg2+且含有20mMHepes及0.3%不含脂肪酸的人类血清白蛋白的HBSS)添加至各孔中且在37℃下孵育1小时。将10μl的含测试化合物的2.5%DMSO添加至孔中且在室温下孵育30分钟。随后通过添加10nM LPA刺激细胞且使用Flexstation3(Molecular Devices)测量细胞内Ca2+。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析测定IC50。
GTPγS结合分析法
通过膜GTPγS分析法评估化合物抑制GTP与LPA1结合的能力。将稳定表达重组人类LPA1受体的CHO细胞重悬浮于含有1mM DTT的10mM Hepes(7.4)中，细胞溶解且在75,000×g下离心以使膜形成团块。将膜重悬浮于含有1mM DTT及10%甘油的10mM Hepes(7.4)中。膜(每孔约25μg)在具有含0.1nM[35S]-GTPγS、900nM LPA、5μMGDP及测试化合物的分析缓冲液(50mM Hepes(pH7.4)、100mMNaCl、10mM MgCl2、50μg/ml皂素(saponin)及0.2%不含脂肪酸的人类血清白蛋白)的96孔板中在30℃下孵育30分钟。通过经WhatmanGF/B玻璃纤维滤板快速过滤来终止反应。滤板以1ml冷洗涤缓冲液(50mM Hepes(7.5)、100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次且干燥。随后将闪烁体添加至板中且利用Packard TopCount(Perkin Elmer)测定过滤器上残留的放射性。以总放射性结合减去不存在配体(900nM LPA)情况下的非特异性结合来测定特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析来测定IC50。
对于人类LPA1R拮抗剂及激动剂的基于β-抑制蛋白的分析
稳定表达ProLinkTM标记的人类LPA1R的CHO细胞株获自DiscoverX Inc,Fremont,CA。在此系统中，β-抑制蛋白与β-半乳糖苷酶的N端缺失突变(称作酶接受体或EA)融合，人类LPA1R与较小(42个氨基酸)弱互补片段(称作ProLinkTM)融合。在稳定表达所述融合蛋白的细胞中，激动剂/配体刺激导致β-抑制蛋白与ProLink标记的GPCR的相互作用，促使两个β-半乳糖苷酶片段互补且导致形成可将底物转化为可检测信号的功能酶。根据分析试剂盒(DiscoverX,Fremont,CA)中指定的方案进行细胞处理及分析。在白色384孔板中一式四份地进行分析。将终点发光数据绘成曲线且与4参数逻辑函数拟合以获得IC50值。对于拮抗剂分析，使用等于0.5微摩尔浓度的激动剂(LPA)的IC80浓度。
使用瞬时转染的细胞的用于LPA及S1P受体拮抗剂及激动剂(人类及 物种直接同源物)的基于β-抑制蛋白的分析
将表达目标LPA/S1P GPCR与ProLinkTM标签的融合体的基于CMV启动子的DNA构建体用于使用转染试剂盒(Roche)转染EA ParentalTM CHO细胞(DiscoverX,Fremont,CA)。使用分析试剂盒(DiscoverX,Fremont,CA)在转染后24-48小时进行基于β-抑制蛋白的分析。在白色384孔板中一式四份地进行激动剂及拮抗剂分析。将终点发光数据绘成曲线且与4参数逻辑函数拟合以获得IC50值。对于拮抗剂分析，使用等于0.5微摩尔浓度的激动剂(LPA)的IC80浓度。
用于人类LPA1R拮抗剂及激动剂的基于cAMP的分析法
根据制造商的方案使用稳定表达人类LPA1R(DiscoverX Inc,Fremont，CA)的CHO细胞株。使用分析试剂盒(DiscoverX,Fremont,CA)测量cAMP含量。HitHuntercAMP分析法为竞争性免疫分析法。来自细胞溶解产物的游离cAMP相对于标记的cAMP(ED-cAMP偶合物)竞争抗体结合。未结合的ED-cAMP随意互补EA以形成活性酶，其随后将底物水解以产生信号。所产生的阳性信号与由结合蛋白所结合的游离cAMP的量成正比。使用毛喉素(Forskolin)(15微摩尔)来提高cAMP含量。随着cAMP含量降低，测量到LPA(激动剂)活性增加。对于拮抗剂分析，使用等于50微摩尔浓度的LPA(激动剂)的IC80，且随着cAMP含量增加，记录到测试化合物的拮抗剂活性增加。在白色384孔板中一式四份地进行所有分析。将终点发光数据绘成曲线且与4参数逻辑函数拟合以获得IC50值。
LPA 1 趋化性分析
使用Neuroprobe系统板(8μm孔径，5.7mm直径位点)测量A2058人类黑素瘤细胞的趋化性。过滤器位点涂有含0.001%纤维结合蛋白(Sigma)的20mM Hepes(pH7.4)，且使其干燥。使A2058细胞血清饥饿24小时，随后用细胞剥离器(Cell Stripper)收集且重悬浮于含有0.1%不含脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至浓度为1×106/ml。将细胞与相等体积的测试化合物(2×)混合于含有0.1%不含脂肪酸的BSA的DMEM中且在37℃下孵育15分钟。添加LPA(100nM，于含有0.1%不含脂肪酸的BSA的DMEM中)或运载体至下腔室的各孔中且将50μl细胞悬浮液/测试化合物混合物施用于Chemo板的上部。板在37℃下孵育三小时且随后通过用PBS冲洗且刮擦自上部移除细胞。将过滤器干燥，随后用HEMA3染色系统(FisherScientific)染色。在590nm下读取过滤器的吸光度且使用Symyx AssayExplorer测定IC50。
LPA1迁移分析
使用OrisTM分析法(Platypus Technologies,Madison,WI)监测表达LPA1R的原生纤维母细胞(包括肺、皮肤)、HFL-1、3T3及CHO细胞的迁移。这些细胞经染料(Cell Tracker GreenTM)装载且血清饥饿12-24小时。对诸如LPA及血清的化学引诱剂做出反应，细胞向内迁移至排除(检测)区中。固定后，使用大容量读取器计数检测区中的荧光细胞。通过绘制细胞数对化合物浓度的曲线来定量LPA1拮抗剂抑制细胞迁移的能力且对所得剂量-反应曲线与4参数逻辑函数进行曲线拟合。
对细胞增殖的抑制作用的分析([ 3 H]胸苷并入)
将纤维母细胞(原生人肺及皮肤、HFL-1、3T3等)涂于96孔板上且血清饥饿24-48小时。随后将培养基替换为含有刺激物(LPA、TGFb、血清等)的培养基且再培养16-24小时，随后添加[3H]胸苷。再培养8小时后，用PBS洗涤细胞且通过Betaplate过滤器计数器系统(Amersham Pharmacia Biotech)分析并入细胞中的[3H]胸苷的量。并入添加有刺激物的孔中的[3H]胸苷的量与并入不含刺激物的孔中的[3H]胸苷的量之间的差异表示由刺激物促进的[3H]胸苷并入的量。将未添加测试化合物情况下的[3H]胸苷并入的增加设定为100%且测定[3H]胸苷并入增加得到50%抑制下的化合物浓度(IC50值)。在添加刺激物之前0-30分钟添加测试化合物。
对细胞增殖的抑制作用的分析(BrdU并入)
将纤维母细胞(原生人肺及皮肤、HFL-1、3T3等)涂于96孔板上且血清饥饿24-48小时。随后将培养基替换为含有刺激物(LPA、TGFb、血清等)的培养基且再培养16-24小时，随后添加BrdU。再培养8小时后，用PBS洗涤细胞且使用细胞增殖ELISA系统(RPN250，Amersham LIFE SCIENCE)通过450nm下的吸光度来分析并入细胞中的BrdU的量。并入添加有刺激物的孔中的BrdU的量与并入不含刺激物的孔中的BrdU的量之间的差异表示由刺激物促进的BrdU并入的量。将未添加测试化合物情况下的BrdU并入的增加设定为100%且测定BrdU并入增加得到50%抑制下的化合物浓度(IC50值)。在添加刺激物之前0-30分钟添加测试化合物。
肌纤维母细胞分化
将纤维母细胞(原生人肺及皮肤、HFL-1、3T3等)涂于96孔板上且血清饥饿24-48小时。随后将培养基替换为含有刺激物(LPA、TGFb等)的培养基且再培养24-48小时。使用ELISA试剂盒(ThermoScientific,USA)定量α平滑肌肌动蛋白(aSMA)的量。或者在固定及渗透后，还使用免疫组织化学方法(FITC结合的抗aSMA，Sigma)定量aSMA。
化合物对胶原蛋白产生的作用的分析
HFL-1细胞(ATCC,Rockville,Md.)在含有10%胎牛血清(FBS；Mediatech,Inc.Herndon,VA)的完全培养基中在常规组织培养条件下生长。将处于早期继代中的细胞涂于6孔板中。当细胞达到汇合时，移除培养基，用PBS洗涤细胞，且细胞在含有0.1%FBS的完全培养基中保持过夜。随后将培养基更换为新鲜培养基加0.1%FCS、10flML-脯氨酸(EMD Chemicals,Gibbstown,N.J.)、20flg/mL抗坏血酸(EMDChemicals,Gibbstown,NJ)。从DMSO中的100×储备溶液将化合物添加至三重复孔中至最终浓度为1mM。添加化合物之后一小时，用TGFb(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)处理细胞至最终浓度为10ng/mL(总计25ng)。添加TGFb之后三天，移除培养基，用PBS洗涤细胞且随后溶解。用基于染料的胶原蛋白分析法(Sircol胶原蛋白分析法，Newtownabbey,Northern Ireland)及具有适当标准曲线的基于flQuant板的分光光度计(BioTek Instruments,Inc.,Winooski,Vt.)评估所溶解细胞的总胶原蛋白含量。通过在TGFb存在及不存在的情况下经模拟处理(不含化合物的1%DMSO)的细胞来界定分析法的动态范围。
在小鼠或大鼠中由博莱霉素诱发的肺纤维化
雌性C57B1/6CD-1小鼠(Harlan，25-30g)或Wistar大鼠(Harlan，200-250g)以每笼4只圈养，使其自由取用食物及水且在测试开始之前使其适应环境至少7天。适应阶段之后，动物以异氟醚(5%，于100%O2中)轻度麻醉且通过气管内滴注给予硫酸博莱霉素(Henry Schein)(Cuzzocrea S等人，Am J Physiol Lung Cell Mol.Physiol.2007年5月；292(5)：L1095-104.2007年1月12日电子公开)。使动物返回其笼中且在实验持续时间内每日监测。每天经口、经腹膜内或经皮下递送测试化合物或运载体。给药途径及频率基于先前测定的药物动力学特性。在博莱霉素滴注后3天、7天、14天、21天或28天使用吸入型异氟醚处死所有动物。处死之后，用连接于1ml注射器的20规格血管导管向动物插管。用盐水灌洗肺以获得支气管肺泡灌洗液(BALF)且随后移除肺并固定于10%中性缓冲福尔马林中以用于后续组织病理学分析。将BALF在800×g下离心10分钟以使细胞形成团块且移除细胞上清液且在-80℃下冷冻，以使用DC蛋白质分析试剂盒(Biorad,Hercules,Calif.)进行后续蛋白质分析及使用Sircol(Biocolor Ltd,UK)进行可溶性胶原蛋白分析。使用市售ELISA，针对发炎、促纤维变性及组织损伤生物标志物(包括转型生长因子β1、玻尿酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、基质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子及乳酸去氢酶活性)的浓度，对BALF进行分析。将细胞团块重悬浮于PBS中。随后使用Hemavet血液学系统(Drew Scientific,Wayne,Pa.)获得总细胞计数且使用Shandon cytospin(Thermo Scientific,Waltham,Mass.)测定差示细胞计数。使用苏木精及伊红(H&E)及三色染色法(trichrome)对肺组织染色，且通过使用光学显微镜(10×放大率)进行半定量式组织病理学评分(Ashcroft T.等人，J.Clin.Path.1988；41；4,467-470)及使用光学显微镜对肺组织切片中的胶原蛋白进行定量、计算机辅助密度测量术来测定肺纤维化。使用Graphpad prism将数据绘成曲线且确定群组之间的统计差异。
小鼠四氯化碳(CCl 4 )诱发的肝纤维化模型
使以每笼4只圈养的雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)自由取用食物及水且在测试开始之前使其适应环境至少7天。适应阶段之后，小鼠每周两次通过腹膜内注射接受于玉米油运载体(100μL体积)中稀释的CCl4(0.5-1.0ml/kg体重)，持续84-6周。(Higazi,A.A.等人，ClinExp Immunol.2008年4月；152(1)：163-73.2008年2月14日电子公开)。对照小鼠仅接受相等体积的玉米油运载体。测试化合物或运载体每天经口、经腹膜内或经皮下递送。在研究结束时(在首次腹膜内注射CCl4之后8周)，使用吸入型异氟醚处死小鼠且通过心脏穿刺提取血液以进行后续ALT/AST含量分析。采集肝脏，且将肝脏的一半在-80℃下冷冻且另一半固定于10%中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(10×放大率)进行肝纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor Ltd,UK)分析肝组织匀浆的胶原蛋白含量。使用苏木精及伊红(H&E)及三色染色法对固定的肝组织染色，且通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原蛋白进行定量、计算机辅助密度测量术来测定肝纤维化。还使用市售ELISA，针对发炎、促纤维变性及组织损伤生物标志物(包括转型生长因子β1、玻尿酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、基质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子及乳酸去氢酶活性)的浓度对血浆及肝组织溶解产物进行分析。使用Graphpad prism将所得数据绘成曲线且确定群组之间的统计差异。
小鼠静脉内LPA诱发的组织胺释放
利用小鼠静脉内LPA诱发的组织胺释放模型来测定LPA1及LPA3受体拮抗剂的体内效能。在静脉内LPA攻击(300μg/小鼠，于0.1%FAFBSA中)之前30分钟至24小时，以10ml/kg的体积向雌性CD-1小鼠(体重为25-35克)给予化合物(经腹膜内、经皮下或经口)。在LPA攻击之后立即将小鼠置于封闭的Plexiglas腔室中且暴露于异氟醚持续2-10分钟的时期。将小鼠移出，且向含有EDTA的管中采集血液。血液随后在4℃下在10,000×g下离心10分钟。通过EIA测定血浆中的组织胺浓度。通过质谱分析测定血浆中的药物浓度。血液组织胺释放达到50%抑制的剂量是通过非线性回归(Graphpad Prism)计算且绘制为ED50。与此剂量相关的血浆浓度经绘制为EC50。
小鼠单侧输尿管阻塞肾纤维化模型
使以每笼4只圈养的雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)自由取用食物及水且在测试开始之前使其适应环境至少7天。适应阶段之后，对小鼠左肾进行单侧输尿管阻塞(UUO)手术或假手术。简言之，作一个纵向左上方切口以暴露出左肾。定位肾动脉且使6/0丝线穿过动脉与输尿管之间。该线围绕输尿管成环且打结3次，确保输尿管完全结扎。将肾脏置回腹部，缝合腹部肌肉且将皮肤紧密钉合。使小鼠返回其笼中且在实验持续时间内每日监测。每天经口、经腹膜内或经皮下递送测试化合物或运载体。给药途径及频率基于先前测定的药物动力学特性。在UUO手术后4天、8天、14天、21天或28天使用吸入型异氟醚处死所有动物。处死之后，通过心脏穿刺提取血液，采集肾脏且将肾脏的一半在-80℃下冷冻且另一半固定于10%中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(10×放大率)进行肾纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor Ltd,UK)分析肾组织匀浆的胶原蛋白含量。使用苏木精及伊红(H&E)及三色染色法对固定的肾组织染色，且通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原蛋白进行定量、计算机辅助密度测量术及肾溶解产物中的胶原蛋白含量来测定肾纤维化。还使用市售ELISA，针对发炎、促纤维变性及组织损伤生物标志物(包括转型生长因子β1、玻尿酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、基质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子及纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂-1乳酸去氢酶活性)的浓度对血浆及肾组织溶解产物进行分析。使用Graphpad prism将所得数据绘成曲线且确定群组之间的统计差异。
小鼠皮肤血管漏出分析
使体重为20-25克的雌性BALB/c小鼠(Harlan)自由取用标准小鼠食物及水且在研究开始之前使其适应环境两周。制备一系列浓度的化合物且通过经口管饲递送。给药后三小时，将小鼠置于限制装置中且通过尾静脉注射经静脉内给予伊凡氏蓝色染料(Evan's blue dye)(0.2ml的0.5%溶液)。随后使用3%异氟醚麻醉来麻醉小鼠以允许皮内注射LPA(30μg，于20μl0.1%不含脂肪酸的BSA中)。LPA注射后三十分钟，通过CO2吸入处死小鼠且自攻击位点移除皮肤并置于2ml甲酰胺中以过夜萃取伊凡氏蓝色染料。萃取后，将各组织样品的150μl甲酰胺等分试样置于96孔板中且使用分光光度计在610nm下读取。使用GraphPad Prizm绘制所得数据(OD单位)。
博莱霉素皮肤纤维化模型
将博莱霉素以10μg/ml溶解于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，且通过过滤灭菌。在异氟醚麻醉(5%，于100%O2中)下将博莱霉素或PBS对照物(100μl)经皮下注射至C57/BL6或S129小鼠(Charles River/HarlanLabs，20-25g)的经剃毛背部上的两个位置处，每天一次，持续28天。在整个研究内通过皮下或腹膜内注射或通过经口管饲给予测试化合物或对照物。28天后，对小鼠实施安乐死且自各注射位点获得6mm全厚钻孔活检。通过组织病理学及羟基脯氨酸生物化学分析法评估皮肤纤维化。
大鼠皮肤伤口愈合
在异氟醚麻醉下在雌性大鼠(Harlan Labs，200-250g)背部上给予单独一个1cm全厚切割伤口。使用手术解剖刀，使切口与沿脊背皮肤的中线平行定位。对于切割伤口，在各动物的背部上与切口位点相对地进行8mm全厚皮肤活检钻孔。在伤口产生之前给予测试化合物，且给药持续14天。使伤口愈合，且拍取照片并以数字方式分析以测量在整个研究内的伤口愈合。在研究结束时，对动物实施安乐死且测定伤口闭合。
化合物的分析数据
优选实施方案的化合物是根据本文所述的方法制备的且获得关于β抑制蛋白EC50、Ca通量LPA1IC50和/或Ca通量LPA3IC50分析法中的一种或多种的分析数据。还制备对照化合物且获得分析数据。所得分析数据呈现于表20及表21中，其中A=大于500nM；B=大于或等于50nM且小于或等于500nM；且C=小于50nM。
人类中的临床试验
临床试验可在多种情形下操作。这些试验的详情根据适应症而有所不同。下文提供用于评估特发性肺纤维化的临床作用的临床试验的实例。
尽管下文实例中规定72周的持续时间，但还可使用其他持续时间，例如52周。
在患有特发性肺纤维化(IPF)的人类目的中的临床试验-实例#1
评估特发性肺纤维化(IPF)患者中优选实施方案的化合物与安慰剂相比的治疗功效及IPF患者中优选实施方案的化合物与安慰剂相比的治疗安全性。
主要结果变量为自基线至第72周的预计用力肺活量(FVC)百分比的绝对变化。其他可能的终点包括，但不限于，：死亡率、无进展存活(progression free survival)、FVC下降率变化、SpO2变化、及生物标志物变化(HRCT影像分析；疾病活性的分子及细胞标志物)。次要结果量度包括：重要IPF相关事件的复合结果；无进展存活；自基线至第72周的预计FVC百分比的绝对变化的类别评估；自基线至第72周的呼吸短促(Shortness-of-Breath)的变化；自基线至第72周的预计血色素(Hb)校正的肺一氧化碳弥散量(DLco)百分比的变化；自基线至第72周在6分钟步行试验(6MWT)期间的氧饱和度变化；自基线至第72周的高分辨率计算机断层摄影术(HRCT)评估的变化；自基线至第72周在6MWT中步行的距离的变化。
本研究的合格患者包括，但不限于：满足以下纳入标准的患者：诊断患有IPF；年龄为40至80岁；FVC≥50%预测值；DLco≥35%预测值；FVC或DLco≥90%预测值；过去一年中无改善；在持续不超过6L/min补充氧时在6分钟内能够步行150公尺且保持饱和度≥83%。
满足以下标准中任一个的患者自本研究中排除：不能进行肺功能测试；存在显著阻塞性肺病或气管过度反应的迹象；在研究人员的临床意见中，患者在随机选择的72周内预期需要肺移植且符合肺移植条件；活动性感染；肝病；癌症或其他可能导致在2年内死亡的医学病状；糖尿病；妊娠期或哺乳期；物质滥用；长QT综合征的个人或家族病史；其他IPF治疗；不能采用研究药疗法；自其它IPF试验中退出。
经口给予患者安慰剂或一定量的优选实施方案的化合物(1mg/天-1000mg/天)。主要结果变量为自基线至第72周的预计FVC百分比的绝对变化。患者自随机选择时起将接受盲式研究治疗直至随机选择的最后患者已经治疗72周。数据监测委员会(Data Monitoring Committee，DMC)将定期检查安全性及功效数据以确保患者安全。
在72周后，满足疾病进展(Progression of Disease，POD)定义且预计FVC百分比绝对降低≥10%或预计DLco百分比绝对降低≥15%的患者将符合条件以接受除其盲式研究药物以外的所允许IPF疗法。所允许IPF疗法包括，但不限于：皮质类固醇、硫唑嘌呤、环磷酰胺及N-乙酰基-半胱氨酸。
在优选方面，提供向肺纤维化患者(例如IPF患者)给予优选实施方案的LPA1拮抗剂的方法，其中该患者经选择或诊断或鉴别具有以下标准中的一或多个：(1)第一秒用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比率或FEV1/FVC大于0.80；(2)预计FVC百分比(%FVC)为90%或90%以下，例如在50%至90%范围内(包括两个端点)；及(3)自诊断患有IPF起的时间为至少六个月且至多48个月。术语“选择”、“诊断”及“鉴别”关于患者同义使用。
在患有特发性肺纤维化(IPF)的人类目的中的临床试验-实例#2
评估特发性肺纤维化(IPF)患者中优选实施方案的化合物与安慰剂相比的治疗功效及IPF患者中优选实施方案的化合物与安慰剂相比的治疗安全性。
主要结果变量包括，但不限于，自基线至第72周的预计用力肺活量(FVC)百分比的绝对变化。次要结果量度包括，但不限于，：重要IPF相关事件的复合结果；无进展存活；自基线至第72周的预计FVC百分比的绝对变化的类别评估；自基线至第72周的呼吸短促的变化；自基线至第72周的预计血色素(Hb)校正的肺一氧化碳弥散量(DLco)百分比的变化；自基线至第72周在6分钟步行试验(6MWT)期间的氧饱和度变化；自基线至第72周的高分辨率计算机断层摄影术(HRCT)评估的变化；自基线至第72周在6MWT中步行的距离的变化。
本研究的合格患者包括，但不限于，满足以下纳入标准的患者：诊断患有IPF；年龄为40至80岁；FVC≥50%预测值；DLco≥35%预测值；FVC或DLco≥90%预测值；过去一年中无改善；在持续不超过6L/min补充氧时在6分钟内能够步行150公尺且保持饱和度≥83%。
满足以下标准中任一个的患者自本研究中排除，包括，但不限于，：不能进行肺功能测试；存在显著阻塞性肺病或气管过度反应的迹象；在研究人员的临床意见中，患者在72周随机选择期内预期需要肺移植且符合肺移植条件；活动性感染；肝病；癌症或其他可能导致在2年内死亡的医学病状；糖尿病；妊娠期或哺乳期；物质滥用；长QT综合征的个人或家族病史；其他IPF治疗；不能采用研究药疗法；自其它IPF试验中退出。
经口给予患者安慰剂或一定量的优选实施方案的化合物(1mg/天-1000mg/天或1000mg/天以上)。主要结果变量包括，但不限于，自基线至第72周的预计FVC百分比的绝对变化。患者自随机选择时起接受盲式研究治疗直至随机选择的最后患者已经治疗72周。数据监测委员会(DMC)定期检查安全性及功效数据以确保患者安全。
在72周后，满足疾病进展(POD)定义且预计FVC百分比绝对降低≥10%或预计DLco百分比绝对降低≥15%的患者符合条件以接受除其盲式研究药物以外的所允许IPF疗法。所允许IPF疗法包括，但不限于，皮质类固醇、硫唑嘌呤、环磷酰胺及N-乙酰基-半胱氨酸。
特发性肺纤维化的治疗
优选实施方案的化合物可给予需要治疗的患者，且可用于制备或包装包含优选实施方案的化合物的药物、容器、包装及试剂盒的方法中。该患者可能具有肺纤维化，诸如IPF，且该药物可用于治疗肺纤维化或IPF。可鉴别且治疗更可能在一年时期内经历FVC下降及疾病进展的所选IPF患者群组。其如由呼吸参数(诸如FVC)的较大降低率所反映的较大进展率与治疗作用的较大相对量值相关。在某些实施方案中，具有以下标准的IPF患者与不满足该标准的患者相比经历较大FVC下降，如由与基线相比的%FVC变化或在规定时间点%FVC下降10%或10%以上的患者的比例所测量。具有以下标准的患者与不满足该标准的患者相比还在减轻FVC下降程度方面展现较大的观测治疗作用：(a)%FVC50%-90%；(b)FEV1/FVC比率>0.80；(c)自IPF诊断起的时间>0.5年且<48个月。
提供治疗肺纤维化(任选地为IPF)的方法，其包含：(a)选择展现以下情形的患者：(i)预计用力肺活量百分比(%FVC)为约90%或90%以下，或(ii)第一秒用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比率为约0.80或0.80以上，或(i)与(ii)两者；及(b)给予治疗有效量的优选实施方案的化合物。
在相关方面，提供优选实施方案的化合物在治疗患者的肺纤维化中的用途，该患者展现：(i)预计用力肺活量百分比(%FVC)为约90%或90%以下，或(ii)第一秒用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比率为约0.80或0.80以上，或(i)与(ii)两者。
在另一相关方面，优选实施方案的化合物用于制备用于治疗患者的肺纤维化的药物，该患者展现：(i)预计用力肺活量百分比(%FVC)为约90%或90%以下，或(ii)第一秒用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比率为约0.80或0.80以上，或(i)与(ii)两者。
任选地，在一些或任何这些实施方案中，%FVC在约50%至约90%范围内。在一些或任何实施方案中，患者已经诊断患有肺纤维化(任选地为IPF)至少六个月，且任选地小于48个月。在一些或任何实施方案中，任选地患者还经选择以展现弥散量百分比(%DLco)为约90%或90%以下，例如在30%至90%或30%至60%范围内(包括两个端点)。在一些或任何实施方案中，FEV1/FVC比率大于0.9。在一些或任何实施方案中，%FVC小于80%、70%或60%。在一些或任何实施方案中，%DLco小于90%、80%、70%、60%或50%，或小于40%。在大部分情况下，患者通过高分辨率计算机断层摄影术(HRCT)扫描诊断患有IPF，任选地通过手术肺活检确认。
在任何方面或实施方案中，所给予的优选实施方案的化合物的治疗有效量可能为总日剂量，其为每天1-4000mg或4000mg以上，例如每天至少约1800mg或每天约2400mg或约2403mg，任选地每天三次以分次剂量与食物一起给予。在任何方面或实施方案中，总日剂量可为每天约1200至约4000mg，或每天约1600至约3600mg。在本发明的任何方面，日剂量可每天三次或每天两次以分次剂量给予，或者每天一次以单一剂量给予。在本发明的任何方面，优选实施方案的化合物可与食物一起给予。举例而言，优选实施方案的化合物每天2400mg或2403mg的日剂量可如下给予：每天三次服用801mg，与食物一起。
优选实施方案的化合物可以每天1-4000mg或4000mg以上、或每天约50mg至约2400mg的总量给予。剂量可分成一天内两次或三次给药。所公开方法所预期治疗剂的总每日用量的特定量包括约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约267mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约534mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1068mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1335mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1869mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2136mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg及约2400mg。
优选实施方案的化合物的剂量或者可以用mg/kg测量的剂量给予。所公开治疗剂的预期mg/kg剂量包括例如约1mg/kg至约40mg/kg。以mg/kg计的剂量的特定范围包括约20mg/kg至约40mg/kg、或约30mg/kg至约40mg/kg。
在另一方面，提供包装或试剂盒，其包含优选实施方案的化合物(任选地于容器中)及包装插页、包装标签、说明书或其他包括任何关于本文所述患者选择标准的标签。该包装插页、包装标签、说明书或其他标签可进一步包含通过给予优选实施方案的化合物用于治疗IPF的说明，例如以每天至少约1800mg的剂量，或每天约2400mg或约2403mg的剂量。
在相关方面为制备或包装药物的方法，该药物包含优选实施方案的化合物(任选地于容器中)以及包括任何前述信息或建议的包装插页或包装标签或说明书。
在一些实施方案中，公开治疗IPF的方法，其包含向医院、医师或患者提供、销售或传递任何本文所公开的试剂盒。
以下专利公开包括关于可能与一种或多种溶血磷脂酸受体相关的疾病、病症或病状的公开内容，关于所述疾病、病症或病状的专利公开的内容以引用的方式并入本文中：PCT国际公开第WO/2011017350-A1号；PCT国际公开第WO/2010141768-A1号；PCT国际公开第WO/2010077883-A1号；PCT国际公开第WO/2010077882-A1号；PCT国际公开第WO/2010068775-A1号；美国专利公开第US-20110098352-A1号；美国专利公开第US-20110098302-A1号；美国专利公开第US-20110082181-A1号；美国专利公开第US-20110082164-A1号；美国专利公开第US-20100311799-A1号；美国专利公开第US-20100152257-A1号；PCT国际公开第WO/2010141761-A1号；PCT国际公开第WO/2011041729-A1号；PCT国际公开第WO/2011041694-A1号；PCT国际公开第WO/2011041462-A1号；以及PCT国际公开第WO/2011041461-A1号。
药物组合物
非经肠药物组合物
为制备适于通过注射(皮下、静脉内或其类似方式)给予的非经肠药物组合物，将100mg优选实施方案的化合物的水溶液盐/可溶性物质本身/增溶复合物溶解于无菌水中且随后与10mL0.9%无菌生理盐水混合。将混合物并入适于通过注射给予的单位剂型中。
可注射药物组合物
为制备可注射制剂，将1.2g式(I)化合物、2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(补充至适合pH值)、水(蒸馏，无菌)(补充至20mL)混合。将除水以外的所有上述成分组合并搅拌且必要时同时轻微加热(必要时)。随后添加足量的水。
口服药物组合物
为制备用于经口递送的药物组合物，将100mg优选实施方案的化合物与750mg淀粉混合。将混合物并入口服剂量单元(诸如硬明胶胶囊)中，或将100mg化合物与粘合剂溶液(诸如淀粉溶液)以及适合稀释剂(诸如微晶纤维素等)、崩解剂(诸如交联羧甲基纤维素钠)一起造粒，干燥所得混合物且添加润滑剂并压缩成适于经口给予的片剂。
舌下(硬含片)药物组合物
为制备用于经颊递送的药物组合物(诸如硬含片)，将100mg优选实施方案的化合物与420mg粉末状糖/甘露糖醇/木糖醇或向系统提供负溶解热的此类糖、1.6mL淡色玉米糖浆、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷提取物或其他调味剂混合。将混合物掺合且倒入模具中以形成适于经颊给予的含片。
快速崩解舌下片剂
通过将48.5重量%的优选实施方案的化合物、20重量%的微晶纤维素(KG-802)、24.5重量%的甘露糖醇或经改质右旋糖或有助于使压缩片剂较快溶解于口中的组合、5重量%的低取代羟丙基纤维素(50μm)及2重量%的硬脂酸镁混合来制备快速崩解舌下片剂。通过直接压缩制备片剂(AAPS PharmSciTech.2006；7(2)：E41)。压缩片剂的总重量保持在150mg。通过使用三维手动混合器(BioengineeringAG,Switzerland)将特定量的优选实施方案的化合物与全部量的微晶纤维素(MCC)及甘露糖醇/经改质右旋糖或组合以及三分之二量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备制剂。在混合结束前30秒添加所有硬脂酸镁(MS)及剩余三分之一量的L-HPC。
吸入型药物组合物
为制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg优选实施方案的化合物与50mg无水柠檬酸及100mL0.9%氯化钠溶液混合。将混合物并入适于吸入给予的吸入递送单元(诸如喷雾器)中。
喷雾器悬浮液药物组合物
在另一实施方案中，将优选实施方案的化合物(500mg)悬浮于无菌水(100mL)中；添加Span85(1g)，接着添加右旋糖(5.5g)及抗坏血酸(10mg)。添加氯化苯甲烃铵(3mL的1：750水溶液)且用磷酸盐缓冲液调节pH值至7。将悬浮液包装于无菌喷雾器中。
直肠凝胶药物组合物
为制备用于经直肠递送的药物组合物，将100mg优选实施方案的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL纯化水混合。随后将所得凝胶混合物并入适于经直肠给予的直肠递送单元(诸如注射器)中。
外用凝胶药物组合物
为制备医药外用凝胶组合物，将100mg优选实施方案的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL十四烷酸异丙酯及100mL纯化醇USP混合。随后将所得凝胶混合物并入适于外用给予的容器(诸如管)中。
眼用溶液
为制备医药眼用溶液组合物，将100mg优选实施方案的化合物与含0.9g NaCl的100mL纯化水混合且使用0.2微米过滤器过滤。随后将所得等张溶液并入适于眼部给予的眼用递送装置(诸如滴眼剂容器)中。
鼻用喷雾溶液
为制备医药鼻用喷雾溶液，将10g优选实施方案的化合物与30mL0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH4.4)混合。将溶液置于经设计用于每次施用时递送100μl喷雾的鼻用给药器中。
尽管本公开已在附图及前述说明书中详细说明且描述，但该说明及描述应视为说明性或示例性而非限制性。本公开不限于所公开的实施方案。根据对附图、公开内容及随附权利要求书的研究，本领域技术人员在实施所主张的公开内容时可理解并实现所公开实施方案的变化。
本文引用的所有参考文献均整体并入本文作为参考。在以引用的方式并入的公开及专利或专利申请与本说明书中所含的公开内容相矛盾的程度下，本说明书意欲取代和/或优先于任何该矛盾材料。
除非另外定义，否则所有术语(包括技术及科学术语)被赋予其对于本领域普通技术人员而言常见且惯用的含义，且并不限于特殊或专用含义，除非本文明确如此定义。应注意到，当描述本发明的某些特征或方面时使用特定术语不应理解为暗示该术语在本文中经再次定义以局限于包括本发明的特征或方面与该术语相关的任何特定特征。
在提供值范围的情况下，应了解在实施方案中涵盖上限及下限以及范围的上限与下限之间的各居中值。
除非另外明确说明，否则本申请中、尤其随附权利要求书中所用的术语及短语及其变体应视作具开放性而非具限制性。作为前述的实例，术语“包括”应理解为意指“包括，不限于，”、“包括，但不限于，”等；如本文所用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，且为包涵性或开放性且不排除其他未叙述的组件或方法步骤；术语“具有”应理解为“至少具有”；术语“包括”应理解为“包括，但不限于，”；术语“实例”用于提供所讨论项目的示例性范例，而非其详尽性或限制性列表；诸如“已知”、“普通”、“标准”的形容词及类似含义的术语不应理解为将所述项目局限于给定时期或局限于到给定时间为止可获得的项目，而应理解为涵盖现在或在未来任何时间可获得或已知的已知、普通或标准技术；且使用如“优选地”、“优选的”、“所需的”或“所需”的术语及具有类似含义的词语不应理解为暗示某些特征对于本发明的结构或功能而言为关键、基本或甚至重要的，而仅意欲强调可或不可用于本发明的特定实施方案中的替代或额外特征。同样，除非另外明确说明，否则用连词“及”连接的项目群组不应视作需要这类项目中的各个及每一个成组存在，而应视作“和/或”。类似地，除非另外明确说明，否则用连词“或”连接的项目群组不应视这类群组中需要相互排他性，而应视作“和/或”。
关于本文中使用实质上任何复数和/或单数术语，本领域普通技术人员可自复数阐释成单数和/或自单数阐释成复数，视上下文和/或应用的需要而定。为清晰起见，在本文中可能明确阐述各种单数/复数替换。不定冠词“一(a)”或“一(an)”不排除复数个。单处理器或其他单元可实现在权利要求书中陈述的若干项目的功能。在相互不同的附属项中详述某些措施的纯粹事实并不指示不可有利地使用这些措施的组合。不应将权利要求书中的任何参考符号理解为限制范围。
本领域技术人员应进一步了解，若所介绍的权利要求叙述物意欲为特定数目，则该意图应在权利要求中明确叙述，且在不存在该叙述的情况下，不存在该意图。举例而言，为辅助理解，以下随附权利要求书可含有使用介绍性短语“至少一个”及“一个或多个”来介绍权利要求叙述物。然而，使用所述短语不应理解为暗示由不定冠词“一(a)”或“一(an)”对权利要求叙述物的介绍将任何含有该所介绍的权利要求叙述物的特定权利要求限制于仅含有一个此类叙述物的实施方案，即使当同一权利要求包括介绍性短语“一个或多个”或“至少一个”及不定冠词(诸如“一”或“一”，例如“一”或“一”应典型地理解为意指“至少一个”或“一个或多个”)时；对于使用定冠词用于介绍权利要求叙述物时同样如此。另外，即使明确叙述所介绍权利要求叙述物的特定数目，本领域技术人员还应认识到该叙述应典型地理解为意指至少所述数目(例如仅叙述“两个叙述物”而无其他修饰语的情况下典型地意指至少两个叙述物、或两个或更多个叙述物)。此外，在使用与“A、B及C中的至少一个等”类似的常规用法的情形下，一般该构造在意义上意欲使本领域技术人员应理解该常规用法(例如“具有A、B及C中的至少一个的系统”应包括，但不限于，仅具有A、仅具有B、仅具有C、同时具有A与B、同时具有A与C、同时具有B与C和/或同时具有A、B及C等的系统)。在使用与“A、B或C中的至少一个等”类似的常规用法的情形下，一般该构造在意义上意欲使本领域技术人员应理解该常规用法(例如“具有A、B或C中的至少一个的系统”应包括，但不限于，仅具有A、仅具有B、仅具有C、同时具有A与B、同时具有A与C、同时具有B与C和/或同时具有A、B及C等的系统)。本领域技术人员应进一步了解，呈现两个或更多个替代术语的几乎任何分离性词语和/或短语无论在说明书、权利要求书或附图中皆应理解为涵盖包括术语中的一个、术语中的任一个或两个术语的可能性。举例而言，短语“A或B”应理解为包括“A”或“B”或“A及B”的可能性。
本说明书中所用的表示成分、反应条件等的量的所有数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非相反指出，否则本文阐述的数值参数为可视欲获得的所需特性而改变的近似值。最低限度地且并非试图将等效原理的申请限制于主张本申请优先权的任何申请中任何权利要求的范围，各数值参数应根据有效数字的数字及一般舍入方法来理解。
此外，尽管已出于清晰及理解的目的通过说明及实例详细地描述前述内容，但本领域技术人员显而易知可实施某些变化及修改。因此，描述及实例不应理解为将本发明的范围局限于本文所述的特定实施方案及实例，而还涵盖在本发明的真实范围及精神内的所有修改及替代物。

Claims (207)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
B为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
或当为或其任选取代的变体时，B任选地不存在；
为选自5-7元杂环、5-7元环烃基、8-11元双环杂环及8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统可为任选取代的，且
L4为
或者，为
其中选自：
或其任选取代的变体；
L1选自键、-O-连接部分、-NH-连接部分、-C(O)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-C≡C-连接部分、-CH=CH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分；
L2选自键、-O-连接部分、-NH-连接部分、-C(O)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-C≡C-连接部分或-CH=CH-连接部分；
L3为不存在、为 =C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分；
W为C(R6)2、NR6或O；
X为或S(O)p；
各Y独立地选自CR6或N；
Y1为C(R6)2、NR6或O；
Y3为C(R6)2、NR6、O或S；
各Y4独立地为不存在、为CR9、C(R9)2、N或NH，条件为仅一个Y4可不存在；
L5选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分或4-7元杂环；
D选自 或羧酸电子等排体；
R2及R3各自独立地选自H、烷基、芳基或杂芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R2选自H、烷基、芳基或杂芳基，且R3接合于L5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R3选自H、烷基、芳基或杂芳基，且R2接合于L5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
各R4及R5独立地选自H及烷基；或R4及R5与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
各R6独立地选自H、烷基、卤素、芳基或C3-6环烷基；
各R10独立地选自H、烷基、卤素、芳基、C3-6环烷基或氰基；
各R9独立地选自H、烷基或卤素或两个R9与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
各R7及R8独立地为H或C1-6烷基，或R7及R8与其所连接的一个或多个原子接合在一起以形成螺环杂环、螺环碳环、稠合杂环或稠合碳环；
各R15独立地选自H、烷基、卤素或氰基；
m独立地为0-3的整数；
n为0-3的整数；
p为1-2的整数；
q为1-6的整数；且
表示单键或双键；
条件为所述式(I)化合物中满足以下条件中的至少一个：
(1)若A及B各自独立地选自苯基、环己基、吲哚基、5元杂芳基、6元杂芳基、及其经卤素或甲基取代的变体；
若为
若L3不存在；
若L5为键；
若D为-COOR6且m为0或1；且
若R2与R3均为H，或R2为H且R3为烷基，或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基；
则不为其中R9选自H、烷基或卤素；
(2)若A与B均为苯基；
若L1为-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分或-C≡C-连接部分；
若为
若L3不存在；
若L5为键；且
若D为-COOH且m为1；
则不为
(3)若A与B均为苯基；
若为
若L1、L2及L5均为键；
若L3不存在；
若D为-COOH且m为1；
若R2与R3均为H，或R2为H且R3为烷基，或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基；
若R4及R5为H或烷基；
若为
则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-CH2S(=O)CH2-键或-CH2C(=O)CH2-键；
(4)若A与B均为苯基；
若为
若L1、L2及L5均为键；
若L3不存在；
若D为-COOH且m为1；
若n为1；
若一个R9为氯；且
若R4与R5均为H；
若为
则L4不为-NH-SO2-键；及
(5)若A为
若B为苯基；
若为
若n为1；
若一个R9为氯；
若R4为甲基；且
若R5为氢；
若为
则L4不为-NHC(O)O-；
且条件为所述式(I)化合物不能具有选自以下的结构：
其中Ra为H或乙基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自： 其中各*为A与L1或L3的连接点，且其中A中的所述环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
B选自： 其中各*为B与L1或L3的连接点，且其中B中的所述环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
或当为或其任选取代的变体时，B任选地不存在；
G与其所连接的原子一起形成选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环、8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；
选自：
或其任选取代的变体；及
Y2为-CH=、=CH-或N。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：所述式(I)化合物也由式(Ia)表示：
A选自：
其中A中的所述环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；
B选自：
其中B中的所述环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；
C选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑及任选取代的异噻唑；
L2选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分或-NH-连接部分；及
L1选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、-NH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G选自：
其中各R4独立地选自H或烷基。
5.如权利要求2-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m=1，且其中R2为氢且R3选自任选取代的苯基、咪唑、吡啶、噻唑及噁唑。
6.如权利要求2-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m=1，且其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的氧杂环丁烷、任选取代的β-内酰胺、任选取代的四氢吡喃、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
8.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成1-任选取代的氮杂环丁烷，且其中所述取代基选自烷基、芳基、苄基、酯、磺酰基及酰胺基。
9.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丁基。
10.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环戊基。
11.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环己基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基，B为苯基，L1为键，且L3选自：
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3为
14.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L5为键且其中R3选自：
其中*为R3与A的连接点。
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且其中B选自：
16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为苯基且其中A选自：
17.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
18.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
19.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
20.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
21.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
22.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
23.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且B为或其中B为苯基且A为
24.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其选自表1的化合物及其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其选自表2的化合物及其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其选自表3的化合物及其药学上可接受的盐。
27.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(I)化合物也由式(Ib)表示：
各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
各R4独立地选自H及烷基；
L2为键、-O-、-C(O)-或-CH2-；
各R11及R12独立地选自烷基、卤素或氰基；
s为0-4的整数；及
t为0-4的整数。
28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的氧杂环丁烷、任选取代的β-内酰胺、任选取代的四氢吡喃、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
29.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环丙基。
30.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环丁基。
31.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环戊基。
32.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环己基。
33.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氧杂环丁烷。
34.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的四氢吡喃。
35.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3均为H。
36.如权利要求27-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-3烷基。
37.如权利要求27-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R9为卤素或烷基。
38.如权利要求27-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有R9均为氢。
39.如权利要求27-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R11为卤素、烷基或氰基。
40.如权利要求27-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R12为卤素、烷基或氰基。
41.如权利要求27-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中s及t为0。
42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的其中Z选自NR10、S或O。
43.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自
44.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自及
45.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的其中Z选自NR10、O或S。
46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自
47.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为任选取代的其中Z选自O及S。
48.如权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自
49.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为任选取代的其中Z选自O及S。
50.如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为
51.如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为
52.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
选自任选取代的
53.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为且其中R10为C1-3烷基或C3-6环烷基。
54.如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为且其中R10为氢或C1-3烷基。
55.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为任选取代的其中Z为O或S。
56.如权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为任选取代的
57.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
58.如权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的或任选取代的且其中C中的所述苯基部分任选地经一个或多个烷基或卤素基团取代。
59.如权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为且其中C中的所述苯基部分任选地经一个或多个烷基或卤素基团取代。
60.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
61.如权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的或任选取代的
62.如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
选自任选取代的任选取代的或任选取代的
63.如权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C中的所述任选的取代基为C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
64.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为
65.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为
66.如权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为其中Y3为O或S。
67.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
68.如权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的或任选取代
69.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
70.如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
71.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
选自任选取代的：
72.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：为任选取代的
73.如权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：其中：
选自任选取代的：
74.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：为任选取代的
75.如权利要求74所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：选自任选取代的：
76.如权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢。
77.如权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-3烷基。
78.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表4的化合物及其药学上可接受的盐。
79.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表5的化合物及其药学上可接受的盐。
80.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表6的化合物及其药学上可接受的盐。
81.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(I)化合物也由式(Ic)表示：
各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；及
选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的异噻唑及任选取代的噻唑。
82.如权利要求81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
83.如权利要求81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3中的至少一个为C1-3烷基。
84.如权利要求81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2与R3均为H。
85.如权利要求81-84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1、2或3，且R4及R5各自独立地选自H及C1-3烷基。
86.如权利要求81-85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1且R4与R5均为H。
87.如权利要求81-84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1且R4及R5与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基。
88.如权利要求81-84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n=0。
89.如权利要求81-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有Y4均为CR9。
90.如权利要求81-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个Y4为N。
91.如权利要求81-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R9为卤素。
92.如权利要求81-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有R9均为氢。
93.如权利要求1、2和81-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ic)也由式(Im)表示：
94.如权利要求1、2和81-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中介于两个Y4原子之间的至少一个为双键。
95.如权利要求81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为
96.如权利要求95所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Y为CH。
97.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为-NH-SO2-键。
98.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为
99.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为
100.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为
101.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为
102.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为
103.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R6独立地选自H或烷基。
104.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1或2，且在L4的定义中，R2及R3各自独立地选自H或C1-3烷基。
105.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为-NH-SO2-NH-键。
106.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为-NH-C(=O)-SO2-键。
107.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为-NH-(CH2)2-O-键。
108.如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为-NH-CH2-C(=O)-O-键。
109.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表7的化合物及其药学上可接受的盐。
110.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(I)化合物由式(Id)或(Ie)表示：
L1、L2及L5各自独立地选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分及-CH=CH-连接部分；及
R4选自H及烷基。
111.如权利要求110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自 其中A中的各环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
112.如权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：
各自是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
113.如权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
114.如权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
115.如权利要求110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自 其中B中的各环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
116.如权利要求115所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自：
各自是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
117.如权利要求115所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
118.如权利要求115所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
119.如权利要求110-118中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H及C1-3烷基。
120.如权利要求110-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R9为C1-3烷基或卤素。
121.如权利要求110-120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为-C(=O)OH。
122.如权利要求110-121中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2与R3均为氢。
123.如权利要求110-121中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
124.如权利要求110-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑、任选取代的异噻唑、任选取代的或任选取代的
125.如权利要求124所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自且其中各环C是未取代的或经一个或多个选自C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素或氰基的取代基取代。
126.如权利要求124所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自其中各环C是未取代的或经一个或多个选自C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素或氰基的取代基取代。
127.如权利要求124所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为且其中R10选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基或氰基。
128.如权利要求110-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各环C是未取代的或经一个或多个选自C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素或氰基的取代基取代。
129.如权利要求110-128中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1与L2均为键。
130.如权利要求110-128中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1及L2中的一个为键且另一个独立地选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分及-CH=CH-连接部分。
131.如权利要求130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1及L2中的一个为键且另一个为-CH2O-连接部分。
132.如权利要求130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1及L2中的一个为键且另一个为-OCH2-连接部分。
133.如权利要求130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1及L2中的一个为键且另一个为-CH=CH-连接部分。
134.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表8的化合物及其药学上可接受的盐。
135.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表11的化合物及其药学上可接受的盐。
136.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表12的化合物及其药学上可接受的盐。
137.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表13的化合物及其药学上可接受的盐。
138.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表14的化合物及其药学上可接受的盐。
139.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表15的化合物及其药学上可接受的盐。
140.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表16的化合物及其药学上可接受的盐。
141.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表17的化合物及其药学上可接受的盐。
142.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表18的化合物及其药学上可接受的盐。
143.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表19的化合物及其药学上可接受的盐。
144.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(I)化合物由式(If)表示：
其中各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；L5选自键或4-7元杂环；且其中C选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑及任选取代的异噻唑。
145.如权利要求144所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
146.如权利要求144所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
147.如权利要求144-146中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L5选自任选取代的吡咯烷或任选取代的哌啶。
148.如权利要求144-146中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L5为键。
149.如权利要求144-148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为键。
150.如权利要求147所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L5为
151.如权利要求144-150中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为
152.如权利要求144-150中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m=1，R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基，且D为
153.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(I)化合物为由式(Ig)表示的(R)-异构体：
154.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(I)化合物为由式(Ih)表示的(S)-异构体：
155.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(I)化合物也由式(Ii)表示：
156.如权利要求155所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为键且C为任选取代的
157.如权利要求155或156所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
158.如权利要求155-157中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢或烷基。
159.如权利要求155-158中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6及R9为氢。
160.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表9的化合物及其药学上可接受的盐。
161.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表10的化合物及其药学上可接受的盐。
162.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(I)化合物也由式(Ij)表示：
其中：A选自及
B选自及
其中各*为L1或L3的连接点；及
其中L1及L3独立地为=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分。
163.如权利要求162所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为且B为
164.如权利要求162或163所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C为任选取代的异噁唑。
165.如权利要求164所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中为
166.如权利要求162-165中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
167.如权利要求162-166中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢或C1-3烷基。
168.如权利要求162-167中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(Ij)选自：
169.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式(I)化合物中至少满足以下条件：
若A及B各自独立地选自苯基、环己基、吲哚基、5元杂芳基、6元杂芳基及其经卤素或甲基取代的变体；
若为
若L3不存在；
若L5为键；
若D为-COOR6且m为0或1；且
若R2及R3均为H，或R2为H且R3为烷基，或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基；
则不为
170.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自如本说明书中所述的化合物5-8、14-21、23、24、26、27、29、31-34、37-42、44-46、51-53、56、60-94、96-255及274以及其药学上可接受的盐。
171.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(I)化合物也由式(Ik)表示：
其中：A选自：
B选自：
及
选自：
或其任选取代的变体；
或者，为
选自：
或其任选取代的变体；
L1及L2各自独立地选自键、-O-连接部分、-C(O)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-C≡C-连接部分或-CH=CH-连接部分；
L3为不存在、为
D选自 或羧酸电子等排体；
L5选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分或-CH=CH-连接部分；
各R6及R10独立地选自H或烷基；
R9选自H、烷基或卤素；
Y2为-CH=、=CH-或N；且
条件为所述式(Ik)化合物中满足以下条件中的至少一个：
(1)若A及B各自独立地选自苯基、环己基、吲哚基、5元杂芳基、6元杂芳基、及其经氟、三氟甲基或甲氧基取代的变体；
若为
若L3不存在；
若L5为键；且
若D为-COOH且m为1；
则不为
(2)若A与B均为苯基；
若L1为-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分或-C≡C-连接部分；
若为
若L3不存在；
若L5为键；且
若D为-COOH且m为1；
则不为
(3)若A与B均为苯基；
若为
若L1、L2及L5均为键；
若L3不存在；且
若D为-COOH且m为1；
则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-CH2S(=O)CH2-键或-CH2C(=O)CH2-键；及
(4)若A与B均为苯基；
若为
若L1、L2及L5均为键；
若L3不存在；
若D为-COOH且m为1；
若n为1；
若R9为氯；且
若R4与R5均为H；
则L4不为-NH-SO2-键。
172.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物中满足以下条件中的至少一个：
(1)若L1、L2及L5均为键；
若L3不存在；且
若D为-COOH且m为1；
则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-CH2S(=O)CH2-键、或-CH2C(=O)CH2-键；及
(2)若A与B均为苯基；
若L1、L2及L5均为键；
若L3不存在；
若D为-COOH且m为1；
若n为1；
若一个R9为氯；且
若R4与R5均为H；
则L4不为-NH-SO2-键。
173.式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
B为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
L1选自键、-O-连接部分、-NH-连接部分、-C(O)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-C≡C-连接部分、-CH=CH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分；
L3为不存在、为 =C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分；
L4为
W为C(R6)2、NR6或O；
各X独立地为或S(O)p；
各Y独立地选自CR6或N；
各Y1独立地为C(R6)2、NR6或O；
各Y4独立地为CR9或N，其中一个Y4可不存在；
L5选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分或4-7元杂环；
D选自 或羧酸电子等排体；
R2及R3各自独立地选自H、烷基、芳基或杂芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R2选自H、烷基或芳基且R3接合于L5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R3选自H、烷基及芳基且R2接合于L5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
各R4及R5独立地选自H及烷基；或R4及R5与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
各R6独立地选自H、烷基、卤素、芳基或环烷基；
各R7及R8独立地为H或C1-6烷基，或R7及R8与其所连接的一个或多个原子接合在一起以形成螺环杂环、螺环碳环、稠合杂环或稠合碳环；
各R9独立地选自H、烷基或卤素或两个R9与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
各R15独立地选自烷基、卤素或氰基；
各R13及R14独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；或R13及R14与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；
m独立地为0-3的整数；
n为0-3的整数；
p为1-2的整数；
q为1-6的整数；及
表示单键或双键。
174.如权利要求173所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A选自： 其中各*为A与L1或L3的连接点，且其中A中的所述环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；
B选自： 其中各*为B与L1或L3的连接点，且其中B中的所述环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；
G与其所连接的原子一起形成选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环、8-11元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；
Y2为-CH=、=CH-或N；及
Y3为C(R6)2、NR6、O或S。
175.如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(II)化合物也由式(IIa)表示：
A选自：
其中A中的所述环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
B选自：
其中B中的所述环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代；
L5选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、4-7元杂环或-NH-连接部分；及
L1选自键、-CH2O-连接部分、-OCH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、-NH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15)=连接部分。
176.如权利要求173-175中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1，且其中R2为氢且R3为氢。
177.如权利要求173-175中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1，且其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的氧杂环丁烷、任选取代的β-内酰胺、任选取代的四氢吡喃、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
178.如权利要求177所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
179.如权利要求173-178中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为且其中B为或
180.如权利要求173-179中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。
181.如权利要求173-179中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2。
182.如权利要求173-179中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3。
183.如权利要求173-183中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为
184.如权利要求183所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为NR6，L4的X为且Y1为O。
185.如权利要求173-184中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1，且其中R4及R5中的一个为氢。
186.如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(II)化合物也由式(IIb)表示：
B为
各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；及
各R4及R6独立地选自H及烷基。
187.如权利要求186所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2与R3均为氢。
188.如权利要求186所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环丙基。
189.如权利要求173-188中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13与R14均为氢。
190.如权利要求173-179和183-188中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1，R13为氢，且R14选自烷基、任选取代的苯基或任选取代的苄基。
191.如权利要求173-190中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
192.如权利要求173-190中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为烷基。
193.如权利要求173-192中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢。
194.如权利要求173-192中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为烷基。
195.如权利要求173-194中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有R9均为氢。
196.如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(II)化合物为由式(IIc)表示的(R)-异构体：
197.如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式(II)化合物为由式(IId)表示的(S)-异构体：
198.如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表21的化合物及其药学上可接受的盐。
199.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-198中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或其组合。
200.治疗、预防、逆转、中断或减缓选自纤维化、癌症或呼吸道病症的疾病或病状的进程的方法，包括向有需要的个体给予有效量的权利要求1-198中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，或权利要求199所述的药物组合物。
201.如权利要求200所述的方法，其中所述疾病或病状为纤维化。
202.如权利要求200或201所述的方法，其中所述纤维化选自肺纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
203.如权利要求200-202中任一项所述的方法，其中所述纤维化为特发性肺纤维化。
204.如权利要求200所述的方法，其中所述呼吸道病症选自哮喘、COPD或鼻炎。
205.调节细胞中的LPA受体活性的方法，包括使所述细胞与有效量的权利要求1-198中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，或权利要求199所述的药物组合物接触。
206.如权利要求205所述的方法，其中所述LPA受体为LPA1。
207.有效量的权利要求1-198中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，或权利要求199所述的药物组合物在制备用于治疗、预防、逆转、中断或减缓选自纤维化、癌症或呼吸道病症的疾病或病状的进程的药物中的用途。
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US201161570739P 2011-12-14 2011-12-14
US61/570,739 2011-12-14
US201261613395P 2012-03-20 2012-03-20
US61/613,395 2012-03-20
US201261674214P 2012-07-20 2012-07-20
US61/674,214 2012-07-20
PCT/US2012/050824 WO2013025733A1 (en) 2011-08-15 2012-08-14 Lysophosphatidic acid receptor antagonists

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US (1) US8975235B2 (zh)
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TW (1) TW201315717A (zh)
WO (1) WO2013025733A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106588790A (zh) * 2016-12-07 2017-04-26 武汉工程大学 Nh‑1,2,3‑三唑‑4‑羧酸化合物的合成工艺
CN106749054A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 武汉工程大学 Nh‑1,2,3‑三唑‑4‑羧酸化合物的合成工艺
CN108727309A (zh) * 2018-06-20 2018-11-02 天津全和诚科技有限责任公司 一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法
CN111434653A (zh) * 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 三氮唑类化合物及其制备方法与用途
CN111434655A (zh) * 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
CN112424174A (zh) * 2013-03-15 2021-02-26 艾匹根生物技术有限公司 可用于治疗疾病的杂环化合物
CN114591259A (zh) * 2022-03-22 2022-06-07 江苏慧聚药业股份有限公司 异噁唑化合物的制备

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
JP2015520201A (ja) * 2012-06-20 2015-07-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｌｐａｒ拮抗薬としての置換ピラゾール化合物
MX2014014710A (es) 2012-06-20 2015-03-04 Hoffmann La Roche Compuestos de n-alquiltriazol como antagonistas del receptor del acido lisofosfatidico (lpar).
KR20150011389A (ko) * 2012-06-20 2015-01-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Lpar 길항제로서 n-아릴트라이아졸 화합물
EP2940013B1 (en) 2012-12-28 2018-02-21 Ube Industries, Ltd. Halogen-substituted heterocyclic compound
TW201437200A (zh) * 2013-01-15 2014-10-01 Intermune Inc 溶血磷脂酸受體拮抗劑
JP2014231508A (ja) * 2013-05-02 2014-12-11 宇部興産株式会社 ハロゲン置換へテロ環化合物
EA038294B1 (ru) * 2013-05-24 2021-08-05 Эпиджен Байосайенсиз, Инк. Гетероциклические соединения, применимые в лечении заболеваний
ES2824801T3 (es) 2014-06-27 2021-05-13 Ube Industries Sal de compuesto heterocíclico sustituido con halógeno
BR112018013955B1 (pt) 2016-01-15 2024-01-16 Pfizer Inc Compostos ligantes de dopamina d3 de 6,7,8,9-tetra-hidro-5h-pirido [2,3- d] azepina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
CA3106692A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Aazeintx Inc. Method to abate acute airway hypersensitivity and asthma attacks
EP3684767B1 (en) 2017-09-22 2024-04-24 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
AU2018362046B2 (en) 2017-11-06 2023-04-13 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
AU2018372211B2 (en) 2017-11-24 2023-02-02 Jubilant Episcribe LLC, Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
JP7467361B2 (ja) * 2018-06-18 2024-04-15 エピゲン バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 疾患の治療に有用な複素環化合物
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
BR112022007627A2 (pt) 2019-10-25 2022-07-12 Gilead Sciences Inc Compostos moduladores do glp-1r
US11548871B2 (en) 2019-11-15 2023-01-10 Gilead Sciences, Inc. Triazole carbamate pyridyl sulfonamides as LPA receptor antagonists and uses thereof
WO2021107125A1 (ja) * 2019-11-29 2021-06-03 小野薬品工業株式会社 リゾホスファチジン酸受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
WO2021110805A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases
US11702407B2 (en) 2020-06-03 2023-07-18 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
TW202344504A (zh) 2020-06-03 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
US11851419B2 (en) 2020-11-20 2023-12-26 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
US11858918B2 (en) 2021-04-21 2024-01-02 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
US11939318B2 (en) 2021-12-08 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4127404A1 (de) 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9208463D0 (en) 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
AU4618497A (en) 1996-08-27 1998-03-19 Novartis Ag Herbicidal s-substituted 1,2,4,6-thiatriazines
DE69924132T2 (de) 1998-10-20 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Aromatische aminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel, die diese enthalten
DE60027420T2 (de) 1999-04-28 2006-11-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
WO2001012838A2 (en) 1999-08-18 2001-02-22 Atairgin Technologies, Inc. Compounds which modulate the activity of an lpa receptor
AU2001232340A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
MXPA02007603A (es) 2000-03-09 2003-02-24 Aventis Pharma Gmbh Usos terapeuticos de mediadores ppar.
WO2001070734A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
JP2004506604A (ja) 2000-03-17 2004-03-04 ザ・ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・コーポレイション Ｌｐａ受容体作用薬および拮抗薬ならびにこれらの使用法
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
EP1361872A4 (en) 2000-10-03 2004-05-19 Univ Virginia NOVEL LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
EP1394147A4 (en) 2001-06-04 2007-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLENE DERIVATIVE AND A SALT OR AN ESTER CONTAINING MEDICINE
WO2003007991A1 (fr) 2001-07-17 2003-01-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs de la secretion de suc pancreatique comprenant un agent de regulation du recepteur a lpa
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
JPWO2003016265A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
JP4596314B2 (ja) 2002-05-28 2010-12-08 小野薬品工業株式会社 β−アラニン誘導体およびその用途
WO2004002530A1 (ja) 2002-06-26 2004-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 慢性疾患治療剤
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
WO2004031118A1 (ja) 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
US20040072802A1 (en) 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
JP2004182657A (ja) 2002-12-04 2004-07-02 Eisai Co Ltd Ｈｄｌレベル上昇促進剤
US20050065194A1 (en) 2003-01-16 2005-03-24 Geetha Shankar Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US20040192739A1 (en) 2003-01-16 2004-09-30 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-2 receptor
US20040167132A1 (en) 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
WO2005012269A1 (ja) 2003-08-05 2005-02-10 Ajinomoto Co., Inc. 新規アゾール化合物
EP1660439A2 (en) 2003-08-08 2006-05-31 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
AU2004278042B2 (en) 2003-10-09 2012-02-09 University Of Tennessee Research Foundation LPA receptor agonists and antagonists and methods of use
US20050107447A1 (en) 2003-11-03 2005-05-19 Lynch Kevin R. Novel lysophosphatidic acid receptor agonists and antagonists
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7875745B2 (en) 2003-12-19 2011-01-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
WO2005064332A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 高活性型リゾホスファチジン酸およびそれを用いたスクリーニング方法
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
US7256198B2 (en) 2004-02-18 2007-08-14 Wyeth Pyrimidoindolones and methods for using same
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
JP2006096712A (ja) 2004-09-30 2006-04-13 Senju Pharmaceut Co Ltd Ｌｐａ受容体拮抗剤を含有する角膜知覚改善剤
US20060270634A1 (en) 2005-05-06 2006-11-30 Miller Duane D Acetal phosphate-derived LPA mimics, PPARgamma activators, and autotaxin inhibitors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US7928127B2 (en) 2005-05-19 2011-04-19 Notre Dame University Inhibitors of matrix metallaproteinases
AU2006270066A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 University Of Tennessee Research Foundation LPA2 receptor agonist inhibitors of CFTR
EP1999119A2 (en) 2006-02-15 2008-12-10 Abbott Laboratories Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
RU2008140144A (ru) 2006-03-10 2010-04-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Азотосодержащее гетероциклическое производное и фармацевтическое средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
EP2013184A1 (en) 2006-04-21 2009-01-14 AstraZeneca AB Sulfonamide compounds useful as edg receptor modulators
US20090105324A1 (en) 2006-04-21 2009-04-23 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives for use as edg-1 antagonists
WO2007139946A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 University Of Tennessee Research Foundation Gpcr ligands identified by computational modeling
BRPI0712301A2 (pt) 2006-06-09 2012-01-17 Icos Corp composto, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor dp-2, e, uso de um composto
US7753836B2 (en) 2006-06-15 2010-07-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods for inducing electric field pulses in a body organ
WO2008014286A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 University Of Virginia Patent Foundation Vinyl phosphonate lysophosphatidic acid receptor antagonists
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
EP2142521A1 (en) 2007-04-30 2010-01-13 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
JP2008297278A (ja) 2007-06-01 2008-12-11 Astellas Pharma Inc Ｌｐａ受容体アゴニスト
CA2690762C (en) 2007-06-15 2016-06-14 Glenn Prestwich .alpha.-chloro and .alpha.-bromo phosphonate analogs of lysophosphatidic acid and methods of making and using thereof
WO2009096198A1 (ja) 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
CA2754551C (en) 2008-03-03 2016-09-13 Rxbio, Inc. Lpa receptor agonists and antagonists
JP5785491B2 (ja) 2008-05-05 2015-09-30 サノフイ アシルアミノ置換縮合シクロペンタンカルボン酸誘導体及び医薬としてのその使用
EA201001847A1 (ru) 2008-06-11 2011-08-30 Айрм Ллк Соединения и композиции, применяемые для лечения малярии
WO2010068775A2 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
EP2395835A4 (en) 2009-02-10 2013-04-17 Abbott Lab S1P5 RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS, AND METHODS OF USE
CN102316738A (zh) 2009-02-18 2012-01-11 盛泰萨路申有限公司 作为激酶抑制剂的酰胺类
GB2470833B (en) * 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
WO2010148422A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Compounds and methods for treating parasitic infestations
EP2462128B1 (en) * 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
ES2661850T3 (es) 2009-09-14 2018-04-04 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de receptores del tipo toll
EP2481725B1 (en) 2009-09-25 2015-03-04 Astellas Pharma Inc. Substituted amide compound
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011159550A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Amidra Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonist and uses thereof
US20130253019A1 (en) 2010-06-15 2013-09-26 John Howard Hutchinson Lysophosphatidic acid receptor antagonists for the treatment of conditions or diseases of the eye
WO2011159635A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonist for the treatment of dermal conditions
WO2011159633A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhalable formulations of lysophosphatdic acid receptor antagonists
EP2606031B1 (en) 2010-08-20 2017-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
CA2809892C (en) 2010-09-02 2019-05-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
ES2674174T3 (es) 2010-12-07 2018-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Antagonista de LPA1 policíclico y usos del mismo
PE20140879A1 (es) * 2010-12-07 2014-08-06 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas del receptor de acido lisofosfatidico para el tratamiento de fibrosis
US8785442B2 (en) 2011-01-30 2014-07-22 Curegenix, Inc. Compound as antagonist of lysophosphatidic acid receptor, composition, and use thereof
EP2694496A1 (en) 2011-04-05 2014-02-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders
WO2012138648A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Irm Llc Compositions and methods for modulating lpa receptors
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
WO2013070879A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists
US20140329871A1 (en) 2011-12-04 2014-11-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule anti-fibrotic compounds and uses thereof
MX2014014710A (es) 2012-06-20 2015-03-04 Hoffmann La Roche Compuestos de n-alquiltriazol como antagonistas del receptor del acido lisofosfatidico (lpar).
JP2015520201A (ja) 2012-06-20 2015-07-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｌｐａｒ拮抗薬としての置換ピラゾール化合物
KR20150011389A (ko) 2012-06-20 2015-01-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Lpar 길항제로서 n-아릴트라이아졸 화합물

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112424174A (zh) * 2013-03-15 2021-02-26 艾匹根生物技术有限公司 可用于治疗疾病的杂环化合物
CN112424174B (zh) * 2013-03-15 2024-02-27 艾匹根生物技术有限公司 可用于治疗疾病的杂环化合物
CN106588790A (zh) * 2016-12-07 2017-04-26 武汉工程大学 Nh‑1,2,3‑三唑‑4‑羧酸化合物的合成工艺
CN106749054A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 武汉工程大学 Nh‑1,2,3‑三唑‑4‑羧酸化合物的合成工艺
CN108727309A (zh) * 2018-06-20 2018-11-02 天津全和诚科技有限责任公司 一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法
CN111434653A (zh) * 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 三氮唑类化合物及其制备方法与用途
CN111434655A (zh) * 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
WO2020147739A1 (zh) * 2019-01-15 2020-07-23 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
WO2020147740A1 (zh) * 2019-01-15 2020-07-23 武汉朗来科技发展有限公司 三氮唑类化合物及其制备方法与用途
CN112771027A (zh) * 2019-01-15 2021-05-07 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
CN112771027B (zh) * 2019-01-15 2024-03-05 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
CN114591259A (zh) * 2022-03-22 2022-06-07 江苏慧聚药业股份有限公司 异噁唑化合物的制备

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