DE60027420T2 - Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf die Verwendung von Triarylsäurederivaten und deren pharmazeutischen Zusammensetzungen als PPAR-Ligandenrezeptorbindemittel gerichtet. Die erfindungsgemäßen PPAR-Ligandenrezeptorbindemittel sind als Agonisten oder Antagonisten des PPAR-Rezeptors nützlich.
  • Gebiet der Erfindung
  • Peroxisome Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) können in drei Untertypen unterteilt werden, nämlich: PPARα, PPARδ und PPARγ. Diese werden durch verschiedenen Gene kodiert (Motojima, Cell Structure and Function, 18: 267–277, 1993). Darüber hinaus existieren auch zwei Isoformen von PPARγ, PPARγ1 und γ2. Diese zwei Proteine unterscheiden sich in ihren NH2-endständigen-30-Aminosäuren und sind das Ergebnis von alternativer Promoternutzung und Differenzial-mRNA-Spleißen (Vidal-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97: 2553–2561, 1996).
  • Biologische Vorgänge, die durch PPAR moduliert werden, sind jene, die durch Rezeptoren oder Rezeptorkombinationen moduliert werden, welche auf die hierin beschriebenen PPAR-Rezeptorliganden ansprechen. Diese Vorgänge schließen beispielsweise Plasmalipidtransport und Fettsäurekatabolismus, Regulierung von Insulinempfindlichkeit und Blutglukosespiegel, die in Hypoglykämie/Hyperinsulinismus einbezogen sind (ergibt sich aus beispielsweise anormaler Pankreasbetazellfunktion, Insulin-sekretierenden Tumoren und/oder Autoimmunhypoglykämie aufgrund von Autoantikörpern gegen Insulin, Insulinrezeptor oder Autoantikörpern, die zu Pankreasbetazellen stimulatorisch sind), Makrophagendifferenzierung, die zu der Bildung von atherosklerotischen Plaques, Entzündungsreaktion, Karzinogenese, Hyperplasie oder Adipozytendifferenzierung führen, ein.
  • Fettsucht ist eine übermäßige Akkumulation von adipösem Gewebe. Jüngere Arbeiten auf diesem Gebiet zeigen, dass PPARγ eine zentrale Rolle bei der Adipozytengenexpression und -differenzierung spielt. Übermäßiges adipöses Gewebe ist mit der Entwicklung von schwerwiegenden medizinischen Zuständen, beispielsweise nicht insulinabhängigem Diabetis mellitus (NIDDM), Bluthochdruck, koronarer Arterienerkrankung, Hyperlipidämie und bestimmten Malignitäten, verbunden. Der Adipozyt kann auch Glukosehomeostase durch die Erzeugung von Tumornekrosefaktor α (TNFα) und anderen Molekülen beeinflussen.
  • Nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) oder Diabetes Typ II ist die üblichere Form von Diabetes, wobei 90 bis 95% von hyperglykämischen Patienten diese Form der Erkrankung erfahren. Beim NIDDM scheint es eine Verminderung in der pankreatischen Betazellmasse, verschiedene sich unterscheidende Defekte in der Insulinsekretion oder eine Senkung in der Gewebsempfindlichkeit auf Insulin zu geben. Die Symptome dieser Form von Diabetes schließen Müdigkeit, häufiges Urinieren, Durst, trübes Sehen, häufige Infektionen und langsames Heilen von Wunden, diabetische Nervenschädigung und Nierenkrankheit ein.
  • Resistenz gegen metabolische Wirkungen von Insulin ist eines der Schlüsselmerkmale von nicht insulinabhängigem Diabetes (NIDDM). Insulinresistenz zeichnet sich durch beeinträchtigte Aufnahme und Nutzung von Glukose in insulinempfindlichen Zielorganen, beispielsweise Adipozyten und Skelettmuskel, und durch beeinträchtigte Inhibierung von hepatischem Glukoseausstoß, aus. Der funktionelle Insulinmangel und das Versagen von Insulin, den hepatischen Glukoseausstoß zu unterdrücken, ergibt Nüchternhyperglykämie. Pankreatische Betazellen kompensieren gegen die Insulinresistenz durch Sekre tieren von erhöhten Insulinspiegeln. Jedoch sind die Betazellen nicht in der Lage, diese hohe Ausschüttung von Insulin zu halten, und schließlich fällt die glukoseinduzierte Insulinsekretion, was zu der Verschlechterung von Glukosehomeostase und der anschließenden Entwicklung von offenem Diabetes führt.
  • Hyperinsulinämie ist auch mit Insulinresistenz, Hypertriglyceridämie und erhöhter Plasmakonzentration von niederdichten Lipoproteinen verbunden. Die Assoziation von Insulinresistenz und Hyperinsulinämie mit diesen metabolischen Störungen wurde „Syndrom X" genannt und wurde stark mit einem erhöhten Risiko von Bluthochdruck und koronarer Arterienerkrankung in Verbindung gebracht.
  • Metformin ist auf dem Fachgebiet dafür bekannt, dass es bei der Behandlung von Diabetes beim Menschen eingesetzt wird (US-Patent-Nr. 3174901). Metformin wirkt primär durch Senkung der Leberglukoseproduktion. Troglitazone® ist dafür bekannt, dass es hauptsächlich am Erhöhen der Fähigkeit von Skelettmuskeln, auf Insulin zu reagieren und auf die Aufnahme von Glukose wirkt. Es ist bekannt, dass Kombinationstherapie, die Metformin und Troglitazone umfasst, bei der Behandlung von Anormalitäten, die mit Diabetes verbunden sind, verwendet werden kann (DDT 3: 79–88, 1998).
  • Von PPARγ-Aktivatoren, insbesondere Troglitazone®, wurde gefunden, dass sie kanzerogenes Gewebe in Normalzellen bei Liposarcoma, einem Tumor von Fett (PNRS 96: 3951–3956, 1999) umwandeln. Weiterhin wurde vermutet, dass PPARγ-Aktivatoren bei der Behandlung von Brust- und Darmkrebs verwendbar sein können (PNAS 95: 8806–8811, 1998, Naturmedizin 4: 1046–1052, 1998).
  • Darüber hinaus wurden PPARγ-Aktivatoren, beispielsweise Troglitazone®, in die Behandlung von polyzystischem Ovariensyndrom (PCO) einbezogen. Dies ist ein Syndrom bei Frauen, das durch chronische Aovulation und Hyperandrogenismus gekennzeichnet ist. Frauen mit diesem Syndrom haben häufig Insulinresistenz und ein erhöhtes Risiko für die Entwick lung von nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 3299, 1996).
  • Weiterhin wurde von PPARγ-Aktivatoren kürzlich entdeckt, dass sie die Produktion von Progesteron erhöhen und Steroidogenese in granulosen Zellkulturen inhibieren und deshalb bei der Behandlung des Klimakteriums verwendbar sein können (US-Patent 5814647 Urban et al., September 29, 1998; B. Lohrke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429–39, 1998). Das Klimakterium wird als das Syndrom von endokrinen, somatischen und psychologischen Veränderungen, die am Ende der produktiven Periode bei der Frau auftreten, definiert.
  • Peroxisome sind Zellorganellen, die eine Rolle beim Steuern des Redoxpotenzials und oxidativer Belastung von Zellen durch Metabolisieren einer Vielzahl von Substraten, wie Wasserstoffperoxid, spielen. Es gibt eine Vielzahl von Störungen, die mit oxidativer Belastung einhergehen. Beispielsweise sind entzündliche Reaktion auf Gewebsschädigung, Pathogenese von Emphysemie, Ischämie-verbundene Organschädigung (Schock), Doxorubicin-induzierte Herzschädigung, Arzneistoff-induzierte Hepatotoxizität, Arteriosklerose und hyperoxische Lungenschädigungen jeweils mit der Erzeugung von reaktiver Sauerstoffspezies und einer Veränderung in der reduktiven Kapazität der Zelle verbunden. Deshalb ist es denkbar, dass PPARα-Aktivatoren, die unter anderem das Redoxpotenzial und Sauerstoffbelastung in Zellen regulieren, bei der Behandlung dieser Störungen wirksam sein würden (Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833–41, 1998).
  • Es wurde ebenfalls gefunden, dass PPARα-Agonisten NFκB-vermittelte Transkription inhibieren, wodurch verschiedene entzündliche Reaktionen, wie die induzierbaren Stickoxidsynthase- (NOS) und Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Enzym-Pathways (Pineda-Torra, I. et al., 1999, Curr. Opinion in Lipidology, 10, 151–9), moduliert werden, und somit bei dem therapeutischen Eingriff von einer breiten Vielzahl von ent zündlichen Erkrankungen und anderen Pathologien verwendet werden können (Colville-Nash, et al., Journal of Immunology, 161, 978–84, 1998; Staels et al., Nature, 393, 790–3, 1998).
  • Peroxisomproliferatoren aktivieren PPAR, das wiederum als ein Transkriptionsfaktor wirkt und Differenzierung, Zellwachstum und Proliferation von Peroxisomen verursacht. Von PPAR-Aktivatoren wird ebenfalls angenommen, dass sie eine Rolle bei Hyperplasie und Karzinogenese sowie beim Verändern der enzymatischen Fähigkeit von Tierzellen, wie Nagerzellen, spielt, jedoch scheinen diese PPAR-Aktivatoren minimale negative Wirkungen auf Humanzellen zu haben (Green, Biochem. Pharm. 43 (3): 393, 1992). Die Aktivierung von PPAR ergibt die schnelle Erhöhung der γ-Glutamyltranspeptidase und -katalase.
  • PPARα wird durch eine Vielzahl von mittel- und langkettigen Fettsäuren aktiviert und ist in die stimulierende β-Oxidation von Fettsäuren in Geweben, wie Leber, Herz, Skelettmuskel und braunes adipöses Gewebe, einbezogen (Isseman und Green, Supra; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247: 83–87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653–4657, 1992). Pharmazeutische PPARα-Aktivatoren, beispielsweise Fenofibrat, Clofibrat, Genfibrozil und Bezafibrat, sind ebenfalls in eine wesentliche Verminderung der Plasmatriglyceride zusammen mit mittlerer Verminderung an LDL-Cholesterin einbezogen und sie werden teilweise für die Behandlung von Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie und Fettsucht verwendet. Von PPARα ist auch bekannt, dass es in entzündliche Störungen einbezogen ist (Schoonjans, K., Current Opionion in Lipidology, 8, 159–66, 1997).
  • Der Humankernrezeptor PPARδ wurde aus einer Humanosteosarkomzellen-cDNA-Library geklont und wird vollständig in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992), beschrieben, deren Inhalt hierdurch durch Hinweis einbezogen ist. Es sollte angemerkt werden, dass PPARδ auch in der Literatur als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird und jeder von diesen Namen sich auf den gleichen Rezeptor bezieht. Beispielsweise wird in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: Seiten 1634–1641, 1992, der Rezeptor als NUC1 bezeichnet. PPARδ wird in sowohl Embryo- als auch erwachsenen Geweben beobachtet. Dieser Rezeptor wurde als in das Regulieren der Expression von einigen fettspezifischen Genen einbezogen berichtet und spielt eine Rolle in dem adipogenischen Prozess (Amri, E. et al., J. Biol. Chem. 270, 2367–71, 1995).
  • Von atherosklerotischer Erkrankung ist bekannt, dass sie durch eine Vielzahl von Faktoren, beispielsweise Bluthochdruck, Diabetes, geringe Anteile an hochdichtem Lipoprotein (HDL) und hohe Anteile an niederdichtem Lipoprotein (LDL), verursacht wird. Zusätzlich zum Risiko der Verminderung über Effekte auf Plasmalipidkonzentrationen und anderen Risikofaktoren üben PPARα-Agonisten direkte atheroschützende Wirkungen aus (Frick, M. H. et al., 1997, Circulation 96: 2137–2143, de Faire et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl. 1: 257–63: 257–263).
  • Es wurde kürzlich gefunden, dass PPARδ-Agonisten beim Erhöhen der HDL-Spiegel verwendbar sind und deshalb beim Behandeln von atherosklerotischen Erkrankungen verwendbar sind (Leibowitz et al., WO/9728149). Atherosklerotische Erkrankungen schließen vaskuläre Erkrankung, koronare Herzkrankheit, cerebrovasculäre Erkrankung und periphere Gefäßerkrankung ein. Koronare Herzkrankheit schließt CHD-Tod, Herzinfarkt und koronare Revascularisierung ein. Cerebrovasculäre Erkrankung schließt Ischämie und hämorrhagischen Schock und vorübergehende ischämische Attacken ein.
  • PPARγ-Untertypen sind in das Aktivieren von Adipozytendifferentiation einbezogen und sind nicht in das Stimulieren von Peroxisomproliferation in der Leber einbezogen. Die Aktivierung von PPARγ ist in Adipozytendifferenzierung durch die Aktivierung von adipozytenspezifischer Genexpression verwickelt (Lehmann, Moore, Smith Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270: 12953–12956, 1995). Die DNA-Sequenzen für die PPARγ-Rezeptoren werden in Elbrecht et al., BBRC 224; 431–437 (1996), beschrieben. Obwohl Peroxisomproliferatoren einschließlich Fibrate und Fettsäuren die transkriptionale Aktivität von PPAR aktivieren, wurden nur Prostaglandin-J2-Derivative, wie der Arachidonsäuremetabolit 15-Desoxy-delta12,14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2), als natürliche Liganden, die für den PPARγ-Untertyp spezifisch sind, identifiziert, welche auch Thiazolidindione binden. Dieses Prostaglandin aktiviert PPARγ-abhängige Adipogenese, jedoch aktiviert PPARα nur bei hohen Konzentrationen (Forman, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83: 803–812, 1995; Kliewer, Lenhard, Wilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83: 813–819, 1995). Dies ist ein weiterer Beweis, dass die PPAR-Familienuntertypen sich in deren pharmakologischer Reaktion auf Liganden voneinander unterscheiden.
  • Es wurde vermutet, dass Verbindungen, die sowohl PPARα als auch PPARγ aktivieren, starke hypotriglyceridämische Arzneistoffe sein sollten, welche bei der Behandlung von Dyslipidämie, die mit Arteriosklerose, nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus, Syndrom X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1–14 (1997)) und ähnlicher kombinierter Hyperlipidämie (FCH) verbunden ist, verwendet werden könnten. Syndrom X ist das Syndrom, das durch einen anfänglichen insulinresistenten Zustand charakterisiert ist, welcher Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und beeinträchtigte Glukosetoleranz erzeugt, die zu nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus (Diabetes Typ II), der durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, fortschreiten können. FCH ist durch Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie innerhalb des gleichen Patienten und Familie gekennzeichnet.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf eine Reihe von Verbindungen gerichtet, die beim Modulieren von PPAR-Rezeptoren verwendbar sind, sowie eine Vielzahl von anderen pharmazeutischen Verwendungen, die damit verbunden sind.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt neue aromatische Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die damit hergestellt wurden, die PPAR-Ligandenrezeptorenbindemittel darstellen und die als Agonisten oder Antagonisten von dem nützlich sind, bereit.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Wie vorstehend und durch die Offenbarung angewendet, sollten die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, so verstanden werden, dass sie die nachstehenden Bedeutungen aufweisen.
  • Definitionen
  • In der vorliegenden Beschreibung ist der Begriff „Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke in der Bedeutung zu verstehen, dass er Verbindungen der allgemeinen Formel I wie hierin vorstehend beschrieben umfasst, wobei der Ausdruck die Prodrugs, die pharmazeutisch verträglichen Salze und die Solvate, beispielsweise Hydrate, einschließt, wenn es der Zusammenhang so erlaubt. In ähnlicher Weise ist Bezug auf Zwischenprodukte, ob sie selbst beansprucht werden oder nicht, in der Bedeutung zu verstehen, dass deren Salze und Solvate, wenn es der Zusammenhang so erlaubt, mit umfasst sind. Der Deutlichkeit halber sind besondere Fälle, wenn es der Zusammenhang so erlaubt, manchmal im Text ausgewiesen, jedoch sind diese Fälle nur erläuternd, und es ist nicht vorgesehen andere Fälle, wenn es der Zusammenhang so erlaubt, auszuschließen.
  • „Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo durch metabolische Mittel (beispielsweise durch Hydrolyse) zu einer Verbindung der Formel I, einschließlich N-Oxide davon, umwandelbar ist. Beispielsweise kann ein Ester von einer Verbindung der Formel I, der eine Hydroxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zu dem Stammmolekül umwandelbar sein. Alter nativ kann ein Ester einer Verbindung der Formel I, der eine Carboxygruppe enthält, durch Hydrolyse in vivo zu dem Stammmolekül umwandelbar sein.
  • „Patient" schließt sowohl Mensch als auch andere Säuger ein.
  • „PPAR-Ligandrezeptorbindemittel" bedeutet einen Liganden, der an den PPAR-Rezeptor bindet. PPAR-Ligandrezeptorbindemittel dieser Erfindung sind als Agonisten oder Antagonisten von dem PPAR-α-, PPAR-δ- oder PPAR-γ-Rezeptor verwendbar.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf ein relativ nicht toxisches, anorganisches oder organisches Säureadditionssalz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Ein Salz kann in situ während der Endisolierung und Reinigung von einer Verbindung oder durch getrenntes Umsetzen einer gereinigten Verbindung in ihrer freien Form mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolieren des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze schließen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactiobionat-, Laurylsulfonatsalze und dergleichen ein (siehe beispielsweise S. M. Berge, et al., „Pharmazeutische Salze", J. Pharm. Sci., 66: 1–19, 1977, wobei der Inhalt davon hierdurch hierin durch Hinweis einbezogen ist).
  • „Behandeln" bedeutet das teilweise oder vollständige Lindern oder Verhindern von einem oder mehreren physiologischen oder biochemischen Parametern, die mit PPAR-Wirksamkeit verbunden sind.
  • Der Begriff „Modulieren" bezieht sich auf die Fähigkeit einer Verbindung, entweder direkt (durch Binden an den Rezeptor als einen Liganden) oder indirekt (als eine Vorstufe für einen Liganden oder einen Inducer, der die Erzeugung ei nes Liganden aus einer Vorstufe fördert) Expression von Gen(en), die unter Hormonkontrolle gehalten werden, zu induzieren oder Expression von Gen(en), die unter solcher Kontrolle gehalten werden, zu reprimieren.
  • Der Begriff „Fettleibigkeit" bezieht sich im Allgemeinen auf Individuen, die mindestens ca. 20 bis 30% über dem Durchschnittsgewicht für das Alter, Geschlecht und Höhe der Personen sind. Technisch wird „fettleibig" für männliche Individuen definiert, deren Bodymaßindex größer als 27,3 kg/m2 ist. Der Fachmann wird leicht erkennen, dass das Erfindungsverfahren nicht auf jene begrenzt ist, die in die vorstehenden Kriterien fallen. Tatsächlich kann das Erfindungsverfahren auch vorteilhaft von Personen ausgeführt werden, die außerhalb von diesen traditionellen Kriterien fallen, beispielsweise auch jene, die Fettleibigkeit zeigen.
  • Die Wortgruppe „Menge, die wirksam ist, um Blutglukosespiegel zu senken" bezieht sich auf Spiegel einer Verbindung, der ausreichend ist, um zirkulierende Konzentrationen bereitzustellen, die hoch genug sind, die gewünschte Wirkung auszuüben. Eine solche Konzentration fällt typischerweise in den Bereich von etwa 10 nM bis zu 2 μM, wobei Konzentrationen im Bereich von etwa 100 nM bis zu etwa 500 nM bevorzugt sind.
  • Die Wortgruppe „Menge, die wirksam ist, um Triglyceridspiegel zu senken" bezieht sich auf Spiegel einer Verbindung, die ausreichend sind, um zirkulierende Konzentrationen bereitzustellen, die hoch genug sind, um die gewünschte Wirkung auszuüben. Eine solche Konzentration fällt typischerweise in den Bereich von etwa 10 nM bis zu 2 μM, wobei Konzentrationen im Bereich von etwa 100 nM bis zu etwa 500 nM bevorzugt sind.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Bevorzugte Ausführungsformen gemäß der Erfindung schließen die Verwendung von den Verbindungen von Anspruch 1 (und deren pharmazeutische Zusammensetzungen) als Bindemittel bzw. Binder für PPAR-Rezeptoren ein.
  • Insbesondere die Verwendung von Verbindungen von Anspruch 1, die an den PPAR-α-Rezeptor binden,
    Verbindungen von Anspruch 1, die an den PPAR-δ-Rezeptor binden,
    Verbindungen von Anspruch 1, die an den PPAR-γ-Rezeptor binden,
    Verbindungen von Anspruch 1, die an den PPAR-α- und den PPAR-γ-Rezeptor binden,
    Verbindungen von Anspruch 1, die an den PPAR-α- und den PPAR-δ-Rezeptor binden,
    Verbindungen von Anspruch 1, die an den PPAR-γ- und den PPAR-δ-Rezeptor binden,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als PPAR-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als PPAR-α-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als PPAR-γ-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-α- als auch PPAR-γ-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-α- als auch PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-γ-als auch PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-α-Rezeptoragonisten als auch PPAR-γ-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-α-Rezeptoragonisten als auch PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-γ-Rezeptorantagonisten als auch PPAR-δ-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-α-Rezeptoragonisten als auch PPAR-γ-Rezeptorantagonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-α-Rezeptoragonisten als auch PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-γ-Rezeptoragonisten als auch PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als PPAR-Rezeptorantagonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als PPAR-α-Rezeptorantagonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als PPAR-γ-Rezeptorantagonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-α- als auch PPAR-γ-Rezeptoragonisten wirken,
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-α- als auch PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken, und
    Verbindungen von Anspruch 1, die als sowohl PPAR-γ- als auch PPAR-δ-Rezeptorantagonisten wirken.
  • Eine Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf das Behandeln eines Patienten gerichtet, der unter einer physiologischen Störung leidet, die durch eine Verbindung von Anspruch 1 mit PPAR-Ligandenbindungsaktivität moduliert werden kann, umfassend Verabreichen an den Patienten einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon. Physiologische Störungen, die so moduliert werden können, schließen beispielsweise Zelldifferenzierung zur Erzeugung von lipidakkumulierenden Zellen, Regulation von Insulinempfindlichkeit und Blutglukosespiegel, die in Hypoglykämie/Hyperinsulinismus (die sich aus beispielsweise anormaler pankreatischer β-Zellfunktion, insulinsekretierenden Tumoren und/oder Autoimmunhypoglykämie aufgrund von Autoantikörpern auf Insulin, Antikörper zu dem Insulinrezeptor oder Antikörpern, die stimutatorisch auf pankreatische β-Zellen sind, ergeben), Makrophagendifferenzierung, die zu der Bildung von arteriosklerotischen Plaques, entzündlicher Reaktion, Karzigonese, Hyperplasie, Adipozytengenexpression, Adipozytendifferenzierung, Reduktion der pankreatischen β-Zellmasse, Insulinsekretion, Gewebsempfindlichkeit auf Insulin, Liposarkomzellenwachstum, chronischer Aovulation, Hyperandrogenismus, Progesteronproduktion, Steroidogenese, Redoxpotenzial und oxidative Belastung in Zellen, Stickoxidsynthase(NOS)-Produktion, erhöhte γ-Glutamyltranspeptidase, Katalase, Plasmatriglyceride, HDL- und LDL-Cholesterinspiegel und dergleichen führt, einbezogen sind, ein.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf ein Verfahren zum Behandeln eines Erkrankungszustands bei einem Patienten mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon gerichtet, wobei die Erkrankung mit einem physiologisch schädlichen Blutspiegel von Insulin, Glükose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden verbunden ist.
  • Eine Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf das Behandeln eines Patienten gerichtet, der unter einer physiologischen Störung leidet, die mit physiologisch schädlichen Spiegeln von Triglyceriden im Blut verbunden sind, durch Verabreichen an den Patienten einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung oder von einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  • Eine Ausführungsform gemäß der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen von Anspruch 1 und deren pharmazeutischen Zusammensetzungen als antidiabetische, antilipidämische, antihypertensive und antiarteriosklerotische Mittel oder bei der Behandlung von Fettsucht.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf ein Verfahren zum Behandeln von Hyperglykämie bei einem Patienten durch Verabreichen an den Patienten einer pharmazeutisch wirksamen Menge, um Blutglukosespiegel einer Verbindung von Anspruch 1 zu senken, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon gerichtet. Vorzugsweise ist die Form von gemäß dieser Erfindung behandelter Hyperglykämie Diabetes Typ II.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf ein Verfahren zum Vermindern von Triglyceridspiegeln in einem Patienten gerichtet, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge (zum Senken von Triglyceridspiegeln) einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf ein Verfahren zum Behandeln von Hyperinsulinismus bei einem Patienten gerichtet, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf ein Verfahren zum Behandeln von Insulinresistenz bei einem Patienten gerichtet, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf ein Verfahren zum Behandeln von cardiovaskulärer Erkrankung, wie Arteriosklerose, bei einem Patienten gerichtet, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf das Behandeln von Hyperlipidämie bei einem Patienten gerichtet, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf das Behandeln von Bluthochdruck bei einem Patienten gerichtet, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf das Behandeln von Essstörungen bei einem Patienten gerichtet, umfassend Verabreichung an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon. Die Behandlung von Essstörungen schließt die Regulation des Appetits und/oder Nahrungsaufnahme bei Patienten ein, die unter Essstörungen, wie Aneurexia nervosa, sowie Überessstörungen, wie Fettsucht und Aneurexia bulimia, leiden.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf das Behandeln eines Erkrankungszustands gerichtet, der mit niedrigen Spiegeln von HDL verbunden ist, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon. Mit niedrigen Spiegeln von HDL verbundene Krankheiten schließen arteriosklerotische Krankheiten ein.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf das Behandeln von polyzystischem Ovariensyndrom gerichtet, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf das Behandeln von Klimakterium gerichtet, umfassend Ver abreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung ist auf das Behandeln von entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatischer Arthritis, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung (Emphysem oder chronischer Bronchitis) und Asthma gerichtet, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist es, eine neue pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die wirksam ist bei oder selbst, für die Anwendung in einer vorteilhaften Kombinationstherapie, weil sie eine Vielzahl von Wirkbestandteilen einschließt, die gemäß der Erfindung verwendet werden können.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Krankheitszustands bei einem Patienten bereit, worin die Erkrankung mit einem physiologisch schädlichen Spiegel von Insulin, Glukose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden im Blut verbunden ist, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 und auch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines zusätzlichen hypoglykämischen Mittels.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Erkrankungszustandes in einem Patienten bereit, worin die Erkrankung mit einem physiologisch schädlichen Spiegel von Insulin, Glukose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden in dem Blut verbunden ist, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 und auch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Biguanidinverbindung.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Erkrankungszustan des bei einem Patienten bereit, worin die Erkrankung mit einem physiologisch schädlichen Spiegel von Insulin, Glukose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden in dem Blut verbunden ist, umfassend Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Anspruch 1 und auch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von Metformin.
  • Die Erfindung stellt auch Kits oder Einzelpackungen, die zwei oder mehrere Wirkbestandteile, die zum Behandeln der Erkrankung verwendbar sind, kombiniert bereit. Ein Kit kann (einzeln oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger) eine Verbindung von Anspruch 1 und ein zusätzliches hypoglykämisches Mittel (einzeln oder in Kombination mit Verdünnungsmittel oder Träger) bereitstellen.
  • Es gibt viele bekannte hypoglykämische Mittel auf dem Fachgebiet, beispielsweise Insulin; Biguanidine, wie Metformin und Buformin; Sulfonylharnstoffe, wie Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid, Glyburid, Glypizid und Glyclazid; Thiazolidindione, wie Troglitazon; α-Glykosidaseinhibitoren, wie Acarbose und Miglatol, und B3-Adrenorezeptoragonisten, wie CL-316, 243.
  • Da Sulfonylharnstoffe bekannt sind, Insulinfreisetzung zu stimulieren, jedoch nicht in der Lage sind, auf Insulinresistenz zu wirken, und Verbindungen der Formel I in der Lage sind, auf Insulinresistenz zu wirken, ist es denkbar, dass eine Kombination von diesen Medikamenten als ein Heilmittel für Zustände, die mit sowohl Mangel an Insulinsekretion als auch Insulinresistenz verbunden sind, verwendet werden kann.
  • Deshalb stellt die Erfindung auch ein Verfahren zum Behandeln von Diabetes mellitus Typ II bei einem Patienten bereit, umfassend Verabreichen einer Verbindung von Anspruch 1 und einem oder mehreren zusätzlichen hypoglykämischen Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sulfonyl harnstoffen, Biguanidinen, Thiazolidindionen, B3-Adrenorezeptoragonisten, α-Glykosidaseinhibitoren und Insulin.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Behandeln von Diabetes mellitus Typ II bei einem Patienten bereit, umfassend Verabreichen einer Verbindung von Anspruch 1 und eines Sulfonylharnstoffs, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid, Glyburid, Glypizid und Glyclazid.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Behandeln von Diabetes mellitus Typ II bei einem Patienten bereit, umfassend Verabreichen einer Verbindung von Anspruch 1 und eines Biguanidins, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Metformin und Buformin.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Behandeln von Diabetes mellitus Typ II bei einem Patienten bereit, umfassend Verabreichen einer Verbindung von Anspruch 1 und eines α-Glycosidaseinhibitors, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acarbose und Miglatol.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Behandeln von Diabetes mellitus Typ II bei einem Patienten bereit, umfassend Verabreichen einer Verbindung von Anspruch 1 und eines Thiazolidindions, beispielsweise Troglitazon.
  • Wie vorstehend ausgewiesen, kann eine Verbindung von Anspruch 1 einzeln oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen hypoglykämischen Mitteln verabreicht werden. Kombinationstherapie schließt Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosierungsformulierung ein, die eine Verbindung von Anspruch 1 und ein oder mehrere zusätzliche hypoglykämische Mittel sowie Verabreichung einer Verbindung von Anspruch 1 und beliebigen zusätzlichen hypoglykämischen Mitteln in ihrer eigenen getrennten pharmazeutischen Dosierungsformulierung ein. Beispielsweise kann eine Verbindung von Anspruch 1 und hypoglykämischem Mittel zusammen in einer einzelnen oralen Dosierungszusammensetzung, wie einer Tablette oder Kapsel, oder jedes Mittel verabreicht in getrennten oralen Dosierungsformulierungen an den Patienten verabreicht werden. Wenn getrennte Dosierungsformulierungen verwendet werden, können die Verbindung von Anspruch 1 und ein oder mehrere zusätzliche hypoglykämische Mittel im Wesentlichen zur gleichen Zeit, d.h. simultan oder bei getrennten verzögerten Zeiten, d.h. aufeinander folgend, verabreicht werden.
  • Beispielsweise kann die Verbindung von Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren der nachstehenden zusätzlichen hypoglykämischen Mitteln verabreicht werden: Insulin, Biguandinie, wie Metformin oder Buformin; Sulfonylharnstoffe, wie Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid, Glyburid, Glypizid und Glyclazid; Thiazolindione, wie Troglitazon; α-Glykosidaseinhibitoren, wie Acarbose oder Miglatol; oder B3-Adrenorezeptoragonisten, wie CL-316, 243.
  • Die Verbindung von Anspruch 1 wird vorzugsweise mit einem Biguanidin, insbesondere Metformin, verabreicht.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • Figure 00200002
  • Eine bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • Figure 00200003
  • Figure 00210001
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, die selektiv für PPARα ist, ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
  • Figure 00210002
  • Diese Erfindung umfasst auch alle Kombinationen von bevorzugten Aspekten der Erfindung, die hierin angeführt wurden.
  • Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen können in Segmenten, wie für ein Langkettenmolekül üblich, hergestellt werden. Somit ist es zweckmäßig, diese Moleküle durch Anwenden von Kondensationsreaktionen an den A-, B- und D-Stellen des Moleküls zu synthetisieren. Die Verbindungen von Anspruch 1 können durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden, womit Verfahren gemeint sind, die bislang verwendet wurden oder in der Literatur beschrieben wurden. Verbindungen von Anspruch 1 sind durch anerkannte Verfahren aus bekannten Verbindungen oder leicht herstellbaren Zwischenprodukten herstellbar.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können auch durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei damit Verfahren gemeint sind, die bislang verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden, beispielsweise jene, beschrieben von R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
  • In den hierin anschließend beschriebenen Reaktionen kann es notwendig sein, reaktive funktionelle Gruppen, bei spielsweise Hydroxy-, Amino-, Imino-, Thio- oder Carboxygruppen, zu schützen, wo diese in dem Endprodukt erwünscht sind, um deren unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Herkömmliche Schutzgruppen können gemäß Standardpraxis verwendet werden, beispielsweise siehe T. W. Green und P. G. M. Wuts in „Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen durch Ineinanderumwandlung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung, die eine Gruppe einschließt, die ein oder mehrere Ringstickstoffatome enthält, vorzugsweise Imin (=N-), kann in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, worin ein oder mehrere Stickstoffringatome von der Gruppe zu einem N-Oxid oxidiert wird, vorzugsweise durch Umsetzen mit einer Persäure, beispielsweise Peressigsäure, in Essigsäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Rückfluss, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte können als racemische Gemische von deren rechts- und linksdrehenden Isomeren erhalten werden, da mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegen kann. Wenn zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, kann das Produkt als Gemische von Diastereomeren, die auf syn- und anti-Konfigurationen basieren, vorliegen. Diese Diastereomeren können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Jedes Diastereomer kann durch herkömmliche Verfahren in rechts- und linksdrehende optische Isomeren aufgetrennt werden.
  • Es wird dem Fachmann auch geläufig sein, dass bestimmte Verbindungen der Formel I geometrische Isomerie zeigen können. Geometrische Isomere schließen die cis- und trans-Formen von erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Al kinyleinheit ein. Die vorliegende Erfindung umfasst die einzelnen geometrischen Isomeren und Stereoisomeren und Gemische davon.
  • Solche Isomeren können in ihre Gemische durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise chromatographischen Techniken und Umkristallisationstechniken, getrennt werden, oder sie werden gesondert von den geeigneten Isomeren von ihren Zwischenprodukten hergestellt, beispielsweise durch die Anwendung oder Anpassung von hierin beschriebenen Verfahren.
  • Die Auftrennung kann am besten in der Zwischenproduktstufe ausgeführt werden, wo es geeignet ist, die racemische Verbindung mit einer optisch aktiven Verbindung durch Salzbildung, Esterbildung oder Amidbildung zu kombinieren, um zwei diastereomere Produkte zu bilden. Wenn eine Säure zu einer optisch aktiven Base gegeben wird, dann werden zwei diastereomere Salze hergestellt, die verschiedene Eigenschaften und verschiedene Löslichkeiten besitzen und durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können. Wenn die Salze durch wiederholte Kristallisation vollständig getrennt wurden, wird die Base durch saure Hydrolyse abgespalten und Enantiomer-gereinigte Säuren werden erhalten.
  • Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen sind in Form von ihrer freien Base oder Säure oder in Form von einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon verwendbar. Alle Formen liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Wenn eine erfindungsgemäß verwendbare Verbindung mit einer basischen Einheit substituiert ist, werden Säureadditionssalze gebildet und sind einfach eine geeignetere Form zur Verwendung; bei der Ausführung beläuft sich inhärent die Salzform auf die Verwendung der freien Basenform. Die Säuren, die verwendet werden können, um die Säureadditionssalze herzustellen, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Base kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze herstellen, d.h. Salze, deren Anionen für den Patienten in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften pharmazeutischen Wirkungen von diesen Verbindungen in der freien Base nicht durch die Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Obwohl pharmazeutisch verträgliche Salze von den basischen Verbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze als Quellen für die freie Basenform verwendbar, auch wenn das einzelne Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt erwünscht ist, wie beispielsweise, wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung und Identifizierung gebildet wird oder wenn es als ein Zwischenprodukt beim Herstellen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze, die innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen, sind jene, die von den nachstehenden Säuren abgeleitet sind: Mineralsäuren, wie Salzsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chininsäure und dergleichen. Die entsprechenden Säureadditionssalze umfassen die nachstehenden: Hydrohalogenide, beispielsweise Hydrochlorid und Hydrobromid, Trifluoracetat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Malonat, Oxalat, Salicylat, Propionat, Succinat, Fumarat, Maleat, Methylen-bis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Mesylate, Isothionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat.
  • Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen werden durch Reaktion der freien Base mit der geeigneten Säure durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise werden die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder durch Auflösen der freien Base in wässriger oder wässriger Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich in dem Fall das Salz direkt abtrennt oder durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können aus den Säureadditionssalzen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können erfindungsgemäß verwendbare Stammverbindungen aus deren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einem Alkali, beispielsweise wässriger Natriumbicarbonatlösung oder wässriger Ammoniaklösung, regeneriert werden.
  • Wenn die erfindungsgemäß verwendbare Verbindung mit einer sauren Einheit substituiert ist, können Basenadditionssalze gebildet werden und sind eine einfachere Form der Anwendung. In der Ausführung beläuft sich der Gebrauch der Salzform auf die Verwendung der freien Säureform. Die Basen, die verwendet werden können, um die Basenadditionssalze zu erzeugen, schließen vorzugsweise jene ein, welche, wenn mit der freien Säure kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze herstellen, d.h. Salze, deren Kationen in dem tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften pharmazeutischen Effekte auf die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Säure nicht durch die Nebenwirkungen, die den Kationen zuzuschreiben sind, beeinflusst werden. Erfindungsgemäß verwendbare pharmazeutisch verträgliche Salze schließen beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallsalze, einschließlich jene, die von den nachstehenden Basen abgeleitet sind, ein: Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, Diethylamin, N-Benzylphenethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
  • Metallsalze von erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können durch Inkontaktbringen eines Hydrids, Hydro xids, Carbonats oder ähnlicher reaktiver Verbindung von ausgewähltem Metall in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Das angewendete wässrige Lösungsmittel kann Wasser sein oder es kann ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Keton, wie Aceton, einem aliphatischen Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, sein. Solche Reaktionen werden normalerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt, jedoch können sie, falls erwünscht, unter Erhitzen durchgeführt werden.
  • Aminsalze der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können durch Inkontaktbringen eines Amins in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Geeignete wässrige Lösungsmittel schließen Wasser und Gemische von Wasser mit Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, oder Ketone, wie Aceton, ein. Aminosäuresalze können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
  • Die Basenadditionssalze der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können aus Salzen durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren regeneriert werden. Beispielsweise können erfindungsgemäß verwendbare Stammverbindungen aus deren Basenadditionssalzen durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, regeneriert werden.
  • Erfindungsgemäß verwendbare Salzformen schließen auch Verbindungen mit einem quaternisierten Stickstoff ein. Die quaternisierten Salze werden durch Verfahren wie durch Alkylierung von sp3- oder sp2-hybridisiertem Stickstoff in den Verbindungen gebildet.
  • Wie dem Fachmann geläufig sein wird, bilden einige der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen keine stabilen Salze. Jedoch werden Säureadditionssalze am wahrscheinlichsten durch erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen mit einer Stickstoff enthaltenden Heteroarylgruppe gebildet und/oder worin die Verbindungen eine Aminogruppe als einen Substituen ten enthalten. Vorzugsweise sind Säureadditionssalze von den erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen jene, worin es keine säurelabile Gruppe gibt.
  • So wie die Wirkstoffe selbst verwendbar sind, sind die erfindungsgemäß verwendbaren Salze der Verbindungen für die Zwecke der Reinigung der Verbindungen, beispielsweise durch Nutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen und den Stammverbindungen, Nebenprodukten und/oder Ausgangsmaterialien, durch dem Fachmann gut bekannte Techniken verwendbar.
  • Verschiedene Substituenten an den erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können in den Ausgangsverbindungen vorliegen, addiert an eines der Zwischenprodukte oder addiert nach Bildung der Endprodukte durch bekannte Verfahren von Substitutions- oder Umwandlungsreaktionen. Wenn die Substituenten selbst reaktiv sind, dann können die Substituenten selbst gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Techniken geschützt werden. Eine Vielzahl von auf dem Fachgebiet bekannten Schutzgruppen kann angewendet werden. Beispiele von vielen von diesen möglichen Gruppen können in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981, gefunden werden. Beispielsweise können Nitrogruppen an den aromatischen Ring durch Nitrierung addiert werden und die Nitrogruppe dann in andere Gruppen, wie Amino, durch Reduktion und Halogen durch Diazotierung der Aminogruppe und Ersatz der Diazogruppe umgewandelt werden. Acylgruppen können an den Acylgruppen durch Friedel-Crafts-Acylierung substituiert werden. Die Acylgruppen können dann zu den entsprechenden Alkylgruppen durch verschiedene Verfahren, einschließlich Wolff-Kishner-Reduktion und Clemmenson-Reduktion, überführt werden. Aminogruppen können alkyliert werden unter Bildung von Mono- und Dialkylaminogruppen und Mercapto- und Hydroxygruppen können alkyliert werden unter Bildung entsprechender Ether. Primäre Alkohole können durch Oxidationsmittel, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, oxidiert werden, um Carbonsäure oder Aldehyde zu bilden, und sekundäre Alkohole kön nen unter Bildung von Ketonen oxidiert werden. Somit können Substitutions- oder Veränderungsreaktionen ausgeführt werden, um eine Vielzahl von Substituenten in dem gesamten Molekül des Ausgangsmaterials, der Zwischenprodukte oder des Endprodukts bereitzustellen.
  • Die Ausgangsmaterialien, Zwischenprodukte und einige erfindungsgemäße Verbindungen werden durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren, beispielsweise Verfahren wie beschrieben in US-Patent-Nr. 4920132, 4920131 und 5059610; Veröffentlichungen Huang, Fu Chih et al., J. Med. Chem. (1991), 34 (5), 1704–7; und Huang, Fu Chih et al., J. Med. Chem. (1990), 33 (4), 1194–200; und die Bezugsbeispiele oder deren gewöhnliche chemische Äquivalente, hergestellt.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin beispielhaft angegeben, ist jedoch nicht auf die nachstehenden Beispiele begrenzt, die die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern.
  • Beispiel 1
  • 2,6-Dimethylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von 2,6-Dimethylbenzoesäure (20,2 g, 134 mMol) in Dichlormethan (200 ml) wird DMF (1 ml) gegeben, gefolgt von Oxalylchlorid (14 ml, 162 mMol). Nach Beendigung der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Rühren 3 h fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Vakuum auf konzentriert und der Rückstand langsam zu einer gekühlten Lösung (0°C), die Methanol (200 ml) und Triethylamin (40 ml) umfasst, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min gerührt, dann in Salzsäurelösung (400 ml, 2 N) gegossen, welche dann mit Ether extrahiert wird. Der Etherextrakt wird mit Salzsäurelösung (1 N), Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und auf konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (EI) 164 (M)+.
  • Beispiel 2
  • 2-Brommethyl-6-methylbenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2,6-Dimethylbenzesäuremethylester (22,0 g, 134 mMol, Beispiel 1) in CDCl4 (250 ml) wird N-Bromsuccinimid (19 g, 107 mMol) gegeben, gefolgt von Benzoylperoxid (1,0 g, 4,0 mMol). Die erhaltene Lösung wird unter Rückfluss erwärmt und bei dieser Temperatur 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abkühlen lassen, bevor es mit Ether (200 ml) verdünnt, filtriert und auf konzentriert wird. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (Kieselgel, 4% Aceton in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. Dieses Produkt (ungefähr 85% rein, der Rest ist 2,6-Dimethylbenzoesäuremethylester) wird ohne weitere Reinigung verwendet. MS (EI) 242,244 (M+, Br-Muster).
  • Beispiel 5
  • 2-Methyl-6-[(3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxyphenol (1,5 g, 13,6 mMol) in Acetonitril (50 ml) wird 2-(Brommethyl)-6-methylbenzoesäuremethylester (0,82 g, 3,4 mMol, Beispiel 2) gegeben, gefolgt von K2CO3 (3,76 g, 27,2 mMol). Das erhaltene Gemisch wird auf 50°C erhitzt und bei dieser Temperatur 90 min gerührt, dann gekühlt, filtriert und das Filtrat unter Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5% Essigsäureethylester in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (EI) 272 (M+).
  • Beispiel 6
  • 2-Methyl-6-[3-(2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-phenyloxazol (100 mg, 0,5 mMol, Beispiel 19) in DMF (2 ml) wird 2-Methyl-6-[(3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoesäuremethylester (136 mg, 0,5 mMol, Beispiel 5) gegeben, gefolgt von K2CO3 (75 mg, 0,54 mMol). Das erhaltene Gemisch wird auf 60°C erhitzt und bei dieser Temperatur 8 h gerührt. Dieses Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ether verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (Kieselgel, 20% Essigsäureethylester in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 429 (M + H)+.
  • Die nachstehenden Verbindungen werden unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 6 verwendet wurde, mit der Ausnahme der Anwendung des angeführten Alkylhalogenids anstelle von 4-Chlormethyl-2-phenyloxazol mit entweder 2-Methyl-6-[(3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoesäuremethyl(ethyl- oder isobutyl)ester (Beispiel 5) hergestellt.
  • Beispiel 6a
  • 2-Methyl-6-[3-(2-phenylthiazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäuremethylester
    • MS (ESI) 446 (M + H)+. Hergestellt aus 4-Chlormethyl-2-phenylthiazol (Beispiel 20).
  • Beispiel 6b
  • 2-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzoesäuremethylester
    • MS (ESI) 382 (M + H)+. Hergestellt aus 3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethylchlorid.
  • Beispiel 6c
  • 2-Methyl-6-[3-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäuremethylester
    • MS (ESI) 431 (M + H)+. Hergestellt aus 5-Phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethylchlorid.
  • Beispiel 6f
  • 2-[3-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl-6-methylbenzoesäuremethyl]ester
    • MS (ESI) 411 (M + H)+. Hergestellt aus 5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethylchlorid.
  • Beispiel 6g
  • 2-{3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}-6-methylbenzoesäuremethylester
    • MS (ESI) 512 (M + H)+. Hergestellt aus (3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl)methylchlorid.
  • Beispiel 6r
  • 2-Methyl-6-{3-[2-(5-methylthiophen-2-yl)oxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}benzoesäuremethylester
    • MS (ESI) 450 (M + H)+. Hergestellt aus 2-(5-Methylthiophen-2-yl)oxazol-4-ylmethylchlorid (Beispiel 19a).
  • Beispiel 6s
  • 2-[3-(2-Cyclohexyloxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzoesäuremethylester
    • MS (ESI) 436 (M + H)+. Hergestellt aus 2-Cyclohexyloxazol-4-ylmethylchlorid (Beispiel 19b).
  • Beispiel 6t
  • 2-{3-[2-(3-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}-6-methylbenzoesäuremethylester
    • MS (ESI) 448 (M + H)+. Hergestellt aus 2-(3-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethylchlorid (Beispiel 19c).
  • Beispiel 6u
  • 2-{3-[2-(4-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}-6-methylbenzoesäuremethylester
    • MS (ESI) 448 (M + H)+. Hergestellt aus 2-(4-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethylchlorid (Beispiel 19d).
  • Beispiel 6w
  • 2-Methyl-6-[3-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäureethylester
    • MS (ESI) 458 (M + H)+. Hergestellt aus 4-Chlormethyl-5-methyl-2-phenyloxazol.
  • Bezugsbeispiel 7
  • 2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäure
  • Eine Lösung von 2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäuremethylester (1,6 g, 3,8 mMol, Beispiel 4) in Ethanol (25 ml) wird mit 10 N Natriumhydroxidlösung (4,0 ml, 40 mMol) 14 h auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt, mit 2 N HCl-Lösung (20 ml) neutralisiert und auf konzentriert, um das Ethanol zu entfernen. Essigsäureethylester wird zugegeben und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureethylester zurückextrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert unter Gewinnung eines rohen Feststoffs. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 5 bis 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung bereitzustellen. Eine analytisch reine Probe wird durch Umkristallisation aus Methanol hergestellt: Fp. 167–168°C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ. 15 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,61–7,51 (m, 2H), 7,26–7,10 (m, 3H), 7,00 (t, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); MS (ESI) 400 (M + H)+.
  • Eine alternative Reihe von Bedingungen, die für die Hydrolyse eines Benzoatesters verwendet werden können, ist eine 0,1 M Lösung des Esters in THF/Methanol (1 : 1) mit 10 Äquivalenten Natriumhydroxidlösung (10 N) für 3 h auf 60°C zu erhitzen oder bis das Ausgangsmaterial verschwindet, wie durch DC-Analyse verfolgt.
  • Die nachstehenden Verbindungen werden unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Bei spiel 7 verwendet wird, mit der Ausnahme der Anwendung des angeführten Esters anstelle von 2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäuremethylester hergestellt.
  • Beispiel 7e
  • 2-Methyl-6-[3-(2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäure
    • 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,30 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,66 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) 416 (M + H)+. Hergestellt aus 2-Methyl-6-[3-(2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäuremethylester (Beispiel 6).
  • Beispiel 7f
  • 2-Methyl-6-[3-(2-phenylthiazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäure
    • 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (ESI) 432 (M + H)+. Hergestellt aus 2-Methyl-6-[3-(2-phenylthiazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäuremethylester (Beispiel 6a).
  • Beispiel 7g
  • 2-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzoesäure
    • 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,34 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,56 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) 368 (M + H)+. Hergestellt aus 2-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzoesäuremethylester (Beispiel 6b).
  • Beispiel 7h
  • 2-Methyl-6-[3-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäure
    • 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 417 (M + H)+. Hergestellt aus 2-Methyl-6-[3-(5-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäuremethylester (Beispiel 6c).
  • Beispiel 7k
  • 2-[3-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzoesäure
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI) 395 (M – H)–. Hergestellt aus 2-[3-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzoesäuremethylester (Beispiel 6f).
  • Beispiel 71
  • 2-{3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}-6-methylbenzoesäure
    • 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,24–7,41 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). MS (ESI) 496 (M –H)–. Hergestellt aus 2-{3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}-6-methylbenzoesäuremethylester (Beispiel 6g).
  • Beispiel 7w
  • 2-Methyl-6-{3-[2-(5-methylthiophen-2-yl)oxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}benzoesäure
    • Fp. 129–130°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,74 (m, 1 H), 6,66 (s, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) 436 (M + H)+. Hergestellt aus 2-Methyl-6-{3-[2-(5-methylthiophen-2-yl)oxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}benzoesäuremethylester (Beispiel 6r).
  • Beispiel 7x
  • 2-[3-(2-Cyclohexyloxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzoesäure
    • Fp. 158–159°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,57 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,73–1,20 (m, 6H). Hergestellt aus 2-[3-(2-Cyclohexyloxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzoesäuremethylester 6s).
  • Beispiel 7y
  • 2-{3-[2-(3-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}-6-methylbenzoesäure
    • Fp. 152–154°C. 1H NMR (300 MHz, 5 : 1 CDCl3 : CD3OD): δ 7,84 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,64 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M + H)+. Hergestellt aus 2-{3-[2-(3-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}-6-methylbenzoesäuremethylester (Beispiel 6t).
  • Beispiel 7z
  • 2-{3-[2-(4-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}-6-methylbenzoesäure
    • Fp. 159–160°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,03 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) 434 (M + H)+. Hergestellt aus 2-{3-[2-(4-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethoxy]phenoxymethyl}-6-methylbenzoesäuremethylester (Beispiel 6u).
  • Beispiel 7ab
  • 2-Methyl-6-[3-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)phenoxymethylbenzoesäure
    • Fp. 144–145°C. 1H NMR (300 MHz, 3 : 1 CDCl3 : CD3OD) δ 7,99 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,63 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M + H)+. Hergestellt aus 2-Methyl-6-[3-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-ylmethoxy)-phenoxymethyl]benzoesäureethylester (Beispiel 6w).
  • Beispiel 7bc
  • 2-Methyl-6-{3-[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxymethyl}benzoesäure
    • 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,03 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ESI) 444 (M + H)+. Hergestellt aus 2-Methyl-6-{3-[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxymethyl}benzoesäuremethylester (Beispiel 21a).
  • Bezugsbeispiel 11
  • 2-(3-([2-Methoxyethoxy]methoxy)phenoxy])ethanol
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von (3-([2-Methoxyethoxy]methoxy)phenoxy])essigsäure-t-butylester (1,2 g, 3,8 mMol, Beispiel 12) in THF (10 ml) wird eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (5 ml, 1 M in THF) gegeben. Die erhaltene Lösung wird 10 min gerührt, dann wird tropfenweise Wasser (0,2 ml) zugegeben, gefolgt von NaOH-Lösung (0,2 ml, 5 M) und Wasser (0,2 ml). Das erhaltene Gemisch wird mit Ether verdünnt, durch Celite filtriert und das Filtrat auf konzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (EI) 242 (M)+.
  • Beispiel 11a
  • 2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethanol
  • Die Titelverbindung wird unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 11 verwendet wurde, mit Ausnahme der Verwendung von 2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)essigsäuremethylester (Beispiel 32) anstelle von (3-([2-Methoxyethoxy]methoxy)phenoxy])essigsäure-t-butylester hergestellt. MS (ESI) 204 (M + H)+.
  • Beispiel 19
  • 4-Chlormethyl-2-phenyloxazol
  • Benzamid (1,21 g, 10 mMol) wird mit 1,3-Dichloraceton (1,26 g, 10 mMol) vermischt und das Gemisch auf 130°C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 h gerührt. Das erhaltene Gemisch wird dann gekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit K2CO3-Lösung (gesättigt), dann Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung als einen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (EST) 194 (M + H, Cl-Muster)+.
  • Die nachstehenden Verbindungen werden unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 19 verwendet wurde, mit Ausnahme der Verwendung des angeführten Acetamids anstelle von Benzamid hergestellt.
  • Beispiel 19a
  • 2-(5-Methylthiophen-2-yl)oxazol-4-ylmethylchlorid
    • MS (ESI) 214, 216 (M + H)+, Cl-Muster. Hergestellt aus 5-Methylthiophen-2-carboxamid.
  • Beispiel 19b
  • 2-Cyclohexyloxazol-4-ylmethylchlorid
    • MS (ESI) 200, 202 (M + H)+, Cl-Muster. Hergestellt aus Cyclohexancarboxamid.
  • Beispiel 19c
  • 2-(3-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethylchlorid
    • MS (ESI) 212, 214 (M + H)+, Cl-Muster. Hergestellt aus 3-Fluorbenzamid.
  • Beispiel 19d
  • 2-(4-Fluorphenyl)oxazol-4-ylmethylchlorid
    • MS (ESI) 212, 214 (M + H)+, Cl-Muster. Hergestellt aus 4-Fluorbenzamid.
  • Beispiel 20
  • 4-Chlormethyl-2-phenylthiazol
  • Eine Lösung von Thiobenzamid (1,37 g, 10 mMol) und 1,3-Dichloraceton (1,27 g, 10 mMol) in Ethanol (25 ml) wird auf 75°C erwärmt und bei dieser Temperatur 1 h gerührt. Die erhaltene Lösung wird gekühlt, in Eis gegossen, dann mit K2CO3-Lösung (gesättigt) auf pH 8 gebracht. Das Gemisch wird mit Essigsäureethylester extrahiert, über MgSO4 getrocknet und auf konzentriert unter Gewinnung der Titelverbindung. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung verwendet. MS (ESI) 210 (M + H)+.
  • Bezugsbeispiel 21
  • {2-Methyl-6-[3-(2-pyridin-2-ylethoxy)phenoxymethyl]phenoxy}acetonitril
  • Zu einer Lösung von [2-Methyl-6-(3-hydroxyphenoxymethyl)phenoxy]acetonitril (135 mg, 0,5 mMol, Beispiel 25) und 2-(Pyridin-2-yl)ethanol (126 ml, 0,94 mMol) in THF (2 ml) wird Triphenylphosphin (262 mg, 1 mMol), gefolgt von DEAD (118 ml, 0,75 mMol) gegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 h gerührt, dann aufkonzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 50% Essigsäureethylester in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. MS (ESI) 375 (M + H)+.
  • Die nachstehende Verbindung wird unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 21 verwendet wurde, mit Ausnahme der Verwendung des angeführten Alkohols und Phenols anstelle von 2-(Pyridin-2-yl)ethanol bzw. [2-Methyl-6-(3-hydroxyphenoxymethyl)phenoxy]acetonitril hergestellt.
  • Beispiel 21a
  • 2-Methyl-6-{3-[2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethoxy]phenoxymethyl}benzoesäuremethylester
    • MS (ESI) 458 (M + H)+. Hergestellt aus 2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethanol (Beispiel 11a) und 2-(3-Hydroxyphenoxymethyl)-6-methylbenzoesäuremethylester (Beispiel 5).
  • Beispiel 23
  • (2-Hydroxymethyl-6-methylphenoxy)acetonitril
  • Eine 2 M Triglymlösung von Natriumborhydrid (16,0 ml, 32,1 mMol) wird langsam zu einer gekühlten Lösung (–78°C) von 2-Cyanomethoxy-3-methylbenzaldehyd (11,25 g, 64,2 mMol, Beispiel 22) in THF (180 ml) gegeben. Nach Rühren für eine Stunde wird die Reaktion für 2 h auf 0°C erwärmt, dann mit 2 N HCl (16,8 ml) gestoppt und mit Ether verdünnt. Die organische Schicht wird isoliert und zweimal mit destilliertem Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet. Die organische Lösung wird auf konzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 24
  • (2-Brommethyl-6-methylphenoxy)acetonitril
  • Triphenylphosphin (15,2 g, 57,8 mMol) wird zu 2-Cyanomethoxy-3-methylbenzylalkohol (9,3 g, 52,5 mMol, Beispiel 23) in THF (175 ml) gegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis es homogen ist, und auf 0°C gekühlt, gefolgt von der Zugabe in drei Portionen von N-Bromsuccinimid (10,3 g, 57,8 mMol). Nach 90 Minuten wird die Reaktion aufkonzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 5 : 1, Hex EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als einen schwach gelben kristallinen Feststoff zu ergeben. MS (EI) 239, 241 (M)+, Br-Muster.
  • Beispiel 25
  • (2-[3-Hydroxyphenoxymethyl]-6-methylphenoxy)acetonitril
  • Man erhitzt (60°C) ein Gemisch von 2-Cyanomethoxy-3-methylbenzylbromid (10,2 g, 42,7 mMol, Beispiel 24), Resorcin (18,8 g, 171 mMol) und Kaliumcarbonat (47,2 g, 342 mMol) in Acetonitril (140 ml) für zwei Stunden. Die Reaktion wird mit Ether verdünnt und dreimal mit destilliertem Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wird isoliert und aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% EtOAc/CH2Cl2) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (EI) 269 (M)+.
  • Die nachstehenden Verbindungen werden unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 25 verwendet wurde, mit Ausnahme der Anwendung des angeführten Bromids anstelle von 2-Cyanomethoxy-3-methylbenzylbromid hergestellt.
  • Beispiel 31
  • 4-Brom-3-oxopentansäuremethylester
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von 3-Oxopentansäuremethylester (9,62 ml, 76,8 mMol, Acros) in Tetrachlorkohlenstoff (60 ml) wird tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten eine Lösung von Brom (3,96 ml, 76,8 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) gegeben. Nach 30 Minuten lässt man eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Man leitet N2 durch das Reaktionsgemisch für 20 Minuten. Man konzentriert auf, um die Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben. MS (EI) 208, 210 (M)+, Br-Muster.
  • Beispiel 32
  • 2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)essigsäuremethylester
  • Eine Lösung von Benzamid (0,606 g, 5,00 mMol) und 4-Brom-3-oxopentansäuremethylester (1,05 g, 5,00 mMol, Beispiel 31) wird in Toluol (6 ml) für 18 Stunden auf 120°C erhitzt. Die Reaktion wird dann durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 4 : 1, Hex : EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als ein klares Öl zu ergeben. MS (APcI) 232 (M + H)+.
  • Bezugsbeispiel 39
  • {2-[3-(Chinoxalin-2-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylphenoxy}acetonitril
  • Eine Lösung von (2-[3-Hydroxyphenoxymethyl]-6-methylphenoxy)acetonitril (100 mg, 0,37 mMol, Beispiel 25), Chinoxalin-2-ylmethylchlorid [72 mg, 0,40 mMol (siehe Chem. Ber. 1987, 120, 649–651)] in DMF (1 ml) wird mit Kaliumcarbonat (105 mg, 0,75 mMol) für 16 h auf 60°C erhitzt. Die Reaktion wird filtriert und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, auf konzentriert und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 30% Essigsäureethylester in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) 412 (M + H)+.
  • Die nachstehenden Verbindungen werden unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 39 verwendet wurde, mit Ausnahme der Verwendung des angeführten Halogenids anstelle von Chinoxalin-2-ylmethylchlorid hergestellt.
  • Bezugsbeispiel 41
  • {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylaminomethyl)phenoxymethyl]phenoxy}essigsäure
  • Zu einer Lösung von {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylaminomethyl)phenoxymethyl]phenoxy}acetonitril (134 mg, 0,31 mMol, Beispiel 35a) in Methanol (1 ml) wird THF (1 ml), gefolgt von Natriumhydroxidlösung (0,2 ml, 10 N) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Salzsäure (1 ml, 2 N) auf ca. pH 5 angesäuert, dann mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 6,6 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (ESI) 429 (M + H)+.
  • Die nachstehenden Verbindungen werden unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 41 angewendet wurde, mit der Ausnahme der Verwendung des angeführten Nitrils oder Esters anstelle von {2-Methyl-6-[3-(chinolin-2-ylaminomethyl)phenoxymethyl]phenoxy}acetonitril hergestellt.
  • Beispiel 41ay
  • {2-Methyl-6-[3-(2-phenylthiazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]phenoxy}essigsäure
    • 1H (300 MHz, DMSO): δ 7,92 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS (ESI) 462 (M + H)+. Hergestellt aus {2-Methyl-6-[3-(2-phenylthiazol-4-ylmethoxy)phenoxymethyl]phenoxy}acetonitril (Beispiel 39u).
  • Bezugsbeispiel 100
  • 3-(2-Hydroxymethyl-3-methylbenzyloxy)phenol
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von 2-Methyl-6-[(3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoesäuremethylester (220 mg, 0,76 mMol, Beispiel 5) in THF (2 ml) wird Lithiumaluminiumhydridlösung (1,5 ml, 1 M in THF) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 10 min gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 40 min gerührt. Diese Lösung wird dann auf 0°C gekühlt und Wasser (75 ml) tropfenweise zugegeben, gefolgt von Natriumhydroxidlösung (75 ml, 5 N) und Wasser (75 ml). Die erhaltene Lösung wird mit Ether verdünnt, durch Celite filtriert und der Feststoff sorgfältig mit Methanol gewaschen (bis der Feststoff laut DC-Analyse frei von Produkt ist). Die vereinigten Filtrate werden unter Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (EI) 244 (M)+.
  • Bezugsbeispiel 101
  • 2-[3-(2-Hydroxymethyl-3-methyl-benzyloxy)phenoxymethyl]-3-methyl-3H-chinazolin-4-on
  • Zu einer Lösung von 3-(2-Hydroxymethyl-3-methylbenzyloxy)phenol (87 mg, 0,38 mMol, Beispiel 100) und (3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methylchlorid (94 mg, 0,45 mMol, Beispiel 99) in DMF (1 ml) wird gepulvertes K2CO3 (78 mg, 0,5 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur 5 h gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (Kieselgel, 40% Essigsäureethylester/30% Dichlormethan in Hexanen) gereinigt, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben. MS (ESI) 417 (M + H)+.
  • Beispiel 101a
  • {2-[3-(5-Cyclobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylphenyl}methanol
  • Die Titelverbindung wird unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 101 verwendet wurde, mit der Ausnahme der Verwendung von 3-Chlormethyl-5-cyclobutyl-[1,2,4]oxadiazol anstelle von (3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methylchlorid hergestellt. MS (ESI) 381 (M + H)+.
  • Bezugsbeispiel 102
  • 2-Methyl-6-[3-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzaldehyd
  • Zu einer gekühlten Lösung (–78°C) von Oxalylchlorid (2,5 ml, 1,75 M in CH2Cl2) wird tropfenweise DMSO (80 ml) gegeben. Bei vollständiger Zugabe wird eine Lösung von 2-[3-(2-Hydroxymethyl-3-methylbenzyloxy)phenoxymethyl]-3-methyl-3H-chinazolin-4-on (120 mg, 0,28 mMol, Beispiel 101) in Dichlormethan (1 ml) tropfenweise gegeben. Diese Lösung wird 5 Minuten gerührt, dann wird in einer Portion Triethylamin (276 ml, 2 mMol) zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Rühren 10 min fortgesetzt. Das Gemisch wird dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. MS (ESI) 415 (M + H)+.
  • Beispiel 102a
  • 2-[3-(5-Cyclobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzaldehyd
  • sDie Titelverbindung wird unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 102 verwendet wurde, mit der Ausnahme der Verwendung von {2-[3-(5-Cyclobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylphenyl}methanol (Beispiel 101a) anstelle von 2-[3-(2-Hydroxymethyl-3-methylbenzyloxy)phenoxymethyl]-3-methyl-3H-chinazolin-4-on hergestellt. MS (ESI) 379 (M + H)+.
  • Bezugsbeispiel 103
  • 2-Methyl-6-[3-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzoesäure
  • Zu einer Suspension von 2-Methyl-6-[3-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzaldehyd (120 mg, 0,28 mMol, Beispiel 102) in t-Butanol (1,5 ml) wird Iso-Buten (0,5 ml), gefolgt von NaClO2 (220 mg, technische Qualität 1,6 mMol) in Wasser (1,5 ml) und NaH2PO4·H2O (220 mg, 1,6 mMol) in Wasser (1,5 ml) gegeben. Das Gemisch wird 1 h gerührt (währenddessen sich die Feststoffe lösen), dann mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Das Produkt wurde in Chloroform suspendiert und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,41 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). MS (ESI) 430 (M + H)+.
  • Beispiel 103a
  • 2-[3-(5-Cyclobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzoesäure
  • Die Titelverbindung wird unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 103 verwendet wurde, mit der Ausnahme der Verwendung von [3-(5-Cyclobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy)phenoxymethyl]-6-methylbenzaldehyd (Beispiel 102a) anstelle von 2-Methyl-2-6-[3-(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-ylmethoxy)phenoxymethyl]benzaldehyd hergestellt. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,10 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 2,36 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 1H). ES (ESI) 395 (M + H)+.
  • Unter Verwendung einer Kombination der vorstehenden Beispiele können verschiedene Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften gemäß den in der Literatur beschriebenen Tests, wobei angenommen wird, dass die Testergebnisse mit pharmakologischer Wirkung beim Menschen und anderen Säugern korrelieren. Die nachstehenden pharmako logischen Testergebnisse sind typische Eigenschaften für die erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben starke Wirkung als PPAR-Ligandenrezeptorbindemittel und besitzen antidiabetische, antilipidämische, antihypertensive und antiarteriosklerotische Wirkung und es wird damit gerechnet, dass sie bei der Behandlung von Diabetes, Fettsucht und anderen verwandten Krankheiten nützlich sind.
  • hPPARα-Bindungsassay
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als PPARα-Modulatoren kann in verschiedenen relevanten vorklinischen In-vitro- und In-vivo-Assays bestimmt werden, beispielsweise unter Bezugnahme auf einen bekannten PPARα-Modulator, zum Beispiel [3H]-GW2331 (2-(4-[2-(3-[2,4-Difluorphenyl]-1-heptylureido)ethyl]phenoxy)2-methylbuttersäure) (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997)).
  • Humanperoximproliferator-aktivierter Rezeptor eine Ligandenbindungsdomäne (hPPARα-LBD):
  • Ein Bindungsassay für PPARα könnte durch das nachstehende Verfahren ausgeführt werden: cDNAs, die für die mutmaßliche Ligandenbindungsdomäne für Human-PPARα (Aminosäure 167–468) (Sher, T., Yi, H.-F., McBride, O. W. & Gonzalez, F. J. (1993) Biochemistry 32, 5598–5604) kodieren, werden durch PCR (Polymerasekettenreaktion) verstärkt und in dem Raster in die BamHI-Stelle von pGEX-2T-Plasmid (Pharmacia) inseriert. Die lösliche Fraktion von GST-hPPARα-Fusionsproteinen oder Glutathione-S-Transferase (GST) allein werden in E.-coli-BL21(DE3)-pLysS-Zellen überexprimiert und aus Bakterienextrakten, wie in (S. Kliewer, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318–4323) beschrieben, gereinigt.
  • Gelfiltrationsassays: 30 ml 90 nM GST-hPPARα-LBD werden mit 20 ml 50 nM 3H-GW2331 mit oder ohne 5 ml 10 mM Testverbindungen in dem Bindungspuffer, der 10 mM Tris, 50 mM KCl, 0,05% Tween 20 und 10 mM DTT enthält, vermischt. Die Reaktionsgemische werden in 96-Vertiefungsplatten für 2 h bei Raumtemperatur inkubiert. 50 ml der Reaktionsgemische werden dann auf einen 96-Vertiefungsgelfiltrationsblock (nach Anweisungen der Hersteller) (EdgeBioSystems) beladen. Der auf das Obere einer sauberen 96-Vertiefungsplatte gelegte Block wird bei 1500 U/min für 2 min zentrifugiert. Der Block wird verworfen. 100 ml Szintillationsfluid werden zu jeder Vertiefung der 96-Vertiefungsplatte gegeben. Nach Gleichgewichtseinstellung über Nacht wird die Platte in einem Mikrobetazähler (Wallac.) gezählt.
  • Homogenes Szintillationsannäherungsbindungsassay. Für die Scarchard-Analyse werden Glutathion-beschichtete SPA-Kugeln (1,5 mg/ml) (Amersham) mit GST-hPPARα-LBD (10 mg/ml) in dem Bindungspuffer vermischt. Die erhaltene Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur unter Bewegung für 15 min inkubiert. 20 ml der Aufschlämmung werden dann in 30 ml Bindungspuffer, der verschiedene Menge 3H-GW2331 (10–500 nM) enthält, zugegeben. Nicht spezifisches Binden wird in Gegenwart von 100 mM GW2331 bestimmt. Für die Beendigung des Bindungsassays werden 20 ml der Aufschlämmung dann in 30 ml des Bindungspuffers, der 75 nM 3H-GW2331 und 0,03–20 mM der Testverbindungen enthält, gegeben. Für Kontrollversuche werden die Glutathion-beschichteten SPA-Kugeln (1,5 mg/ml) mit GST-Proteinen (10 mg/ml) beschichtet. 20 ml der Aufschlämmung werden mit 30 ml 75 nM 3H-GW2331 mit oder ohne 10 mM GW2331 vermischt. Die vorstehend angeführten Versuche werden alle in 96-Vertiefungsplatten ausgeführt. Die verschlossenen Platten mit den Reaktionsgemischen werden für 2 h ins Gleichgewicht kommen lassen und in dem Microbeta-Zähler (Wallac.) gezählt.
  • hPPARγ-Bindungsassay
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als PPARγ-Modulatoren kann in verschiedenen relevanten vorklinischen In-vitro- und In-vivo-Assays geprüft werden, bei spielsweise unter Bezugnahme auf einen bekannten PPARγ-Modulator, beispielsweise [3H]-BRL 49853 (Lehman L. J. et al., J. Biol. Chem. 270, 12953–12956; Lehman L. J. et al., J. Biol. Chem. 272, 3406–3410 (1997), und Nichols, J. S. et al.; Analytical Biochemistry 257, 112–119 (1998)).
  • Humanperoximproliferator-aktivierter Rezeptor eine Ligandenbindungsdomäne (hPPARγ-LBD)
  • Ein Bindungsassay für PPARγ könnte durch das nachstehende Verfahren ausgeführt werden: cDNAs, die für die mutmaßliche Bindungsdomäne von Human-PPARγ (Aminosäuren 176–477) kodieren (Green, M. E. et al., Gene expression 281–299 (1995)), werden durch PCR (Polymerasekettenreaktion) verstärkt und in dem Raster in die BamHI-Stelle von pGEX-2T-Plasmid (Pharmacia) inseriert. Die lösliche Fraktion von GST-hPPARγ-Fusionsproteinen oder Glutathion-S-Transferase (GST) allein werden in E.-coli-BL21(DE3)-pLysS-Zellen überexprimiert und von Bakterienextrakten gereinigt.
  • Bindungsassay: Die Fusionsproteine, GST-PPARγ-LBD, in PBS (5 mg/100 ml/Vertiefung) werden in den Glutathion-beschichteten 96-Vertiefungsplatten 4 Stunden inkubiert. Nicht gebundene Proteine werden dann verworfen und die Platten werden zweimal mit Waschpuffer (10 mM Tris, 50 mM KCl und 0,05% Tween-20) gewaschen. 100 ml Reaktionsgemische, die 60 nM 3H-BRL-49853 und 10 mM der Testverbindungen enthalten (10 ml von 0,1 mM-Verbindungen für jede Vertiefung von den Kinderplatten) in dem Bindungspuffer (10 ml Tris, 50 mM KCl und 10 mM DTT), werden dann zugegeben und 2,5 h bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktionsgemische werden verworfen und die Platten werden zweimal mit dem Waschpuffer gewaschen. 100 ml Szintillationsfluid werden zu jeder Vertiefung gegeben und die Platten werden am Betazähler gezählt.
  • hPPARδ-Bindungsassay
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als PPARδ-Modulatoren kann in verschiedenen relevanten vorklinischen In-vitro- und In-vivo-Assays (siehe Literaturstellen WO 97/28149; Brown P. et al., Chemistry & Biology, 4, 909–18 (1997)), beispielsweise unter Bezugnahme auf einen bekannten PPARδ-Modulator, beispielweise [3H2]GW2433 oder [3H2]Verbindung X
    Figure 00490001
    geprüft.
  • Das hPPARδ-Bindungsassay umfasst die Schritte von:
    • (a) Herstellen von Mehrfachtestproben durch Inkubieren getrennter aliquoter Mengen des Rezeptors hPPARδ mit einer Testverbindung in TEGM, das 5 bis 10% COS-1-zellcytoplasmisches Lysat und 2,5 nM markierte ([3H]Verbindung X, 17 Ci/mMol) für ein Minimum von 12 Stunden enthält und vorzugsweise für etwa 16 Stunden bei 4°C, wobei die Konzentration der Testverbindung in jeder Testprobe verschieden ist, und Herstellen einer Kontrollprobe durch Inkubieren einer weiteren getrennten aliquoten Menge des Rezeptors hPPARδ unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Testverbindung; dann
    • (b) Entfernen von ungebundenem Liganden durch Zusetzen von Dextran/Gelatine-beschichteter Aktivkohle zu jeder Probe unter Halten der Proben bei 4°C und mindestens 10 Minuten durchlaufen lassen; dann
    • (c) Unterziehen von jeder Testprobe und Kontrollprobe von Schritt (b) Zentrifugierung bei 4°C, bis die Aktivkohle pelletisiert ist; dann
    • (d) Zählen eines Teils der Überstandsfraktion von jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (c) in einem Flüssigszintillationszähler und Analysieren der Ergebnisse, um den IC50 der Testverbindung zu bestimmen.
  • In dem hPPARδ-Bindungsassay werden vorzugsweise mindestens 4 Testproben von variierenden Konzentrationen von einer einzelnen Testverbindung hergestellt, um den IC50 zu bestimmen.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können an einen Patienten in einer Vielzahl von Formen, die an den ausgewählten Verabreichungsweg angepasst sind, d.h. oral oder parenteral, verabreicht werden. Parenterale Verabreichung in dieser Hinsicht schließt Verabreichung durch die nachstehenden Wege ein: intravenös, intramuskulär, intraokular, intrasynovial, transepithelial einschließlich transdermal, ophthalmisch, sublingual und buccal; örtlich, einschließlich ophthalmisch, dermal, Okular, rektal und nasale Inhalation über Insufflation und Aerosol und rektalsystemisch.
  • Der Wirkstoff kann oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Träger oder er kann in Hart- oder Weichschalengelatinekapseln eingeschlossen sein oder er kann in Tabletten verpresst werden oder er kann direkt mit dem Essen von der Nahrung eingenommen werden. Zur therapeutischen oralen Verabreichung kann der Wirkstoff mit Exzipient eingearbeitet werden und in Form von essbaren Tabletten, buccalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Wafern und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und kann herkömmlicherweise etwa 2% bis etwa 6% auf das Gewicht der Einheit sein. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so her gestellt, dass eine orale Dosierungseinheitsform zwischen etwa 50 und 300 mg Wirkstoff enthält.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch die Nachstehenden enthalten: ein Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Akazia, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten, wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Laktose oder Saccharin, können zugesetzt werden, oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorliegen oder um andererseits die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff Saccharose als ein Süßungsmittel, Methyl- oder Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und Geschmacksmittel, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten, Natürlich sollte jedes Material, das zum Herstellen von jeder Dosierungseinheitsform verwendet wird, pharmazeutisch rein und im Wesentlichen in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein. Zusätzlich kann der Wirkstoff in Zubereitungen und Formulierungen zur verzögerten Freisetzung eingearbeitet sein.
  • Der Wirkstoff kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen des Wirkstoffs als eine freie Base oder pharmakologisch verträgliches Salz können in Wasser, geeigneterweise vermischt mit einem Tensid, wie Hydroxypropylzellulose, hergestellt werden. Die Dispersion kann auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen oder Gemischen davon und in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Zubereitung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss zu dem Ausmaß fluid sein, dass leichte Spritzbarkeit vorliegt. Es kann unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muss gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle, enthält. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, durch das Halten der erforderlichen Teilchengröße im Fall der Dispersion und durch die Verwendung von Tensiden gehalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und Antipilzmittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, hervorgerufen werden. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid, einzuschließen. Längere Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen von Mitteln, die die Absorption verzögern, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einarbeiten des Wirkstoffs in der erforderlichen Menge in dem geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen von den vorstehend aufgezählten anderen Bestandteilen, falls erforderlich, hergestellt, gefolgt von Filtriersterilisation. Im Allgemeinen werden Dispersionen durch Einarbeiten des vielfältigen sterilisierten Wirkstoffs in einen sterilen Träger, der das basische Dispersionsmedium und die geforderten anderen Bestandteile aus jenen vorstehend aufgezählten enthält, hergestellt. Im Fall von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknen und Gefriertrocknungstechniken, die ein Pulver des Wirkbestandteils plus beliebigen zusätzlichen gewünschten Bestandteil aus vorher steril filtrierter Lösung davon ergeben.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren therapeutischen Verbindungen können an einen Patienten einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie vorstehend ausgewiesen, verabreicht werden, wobei der Anteil davon durch die Löslichkeit und chemische Beschaffenheit der Verbindung, ausgewählten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis bestimmt wird.
  • Der Arzt wird die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel bestimmen, die für die Prophylaxe und Behandlung am geeignetsten sein wird, und sie wird mit der Verabreichungsform und der besonderen ausgewählten Verbindung variieren und sie wird auch mit dem jeweiligen zu behandelnden Patienten variieren. Er wird im Allgemeinen wünschen, die Behandlung mit kleinen Dosierungen in kleinen Inkrementen zu starten, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die therapeutische Dosierung wird im Allgemeinen 0,1 bis 100 mM pro Tag oder etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder 10 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder bevorzugter 30 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag und höher sein, obwohl sie in verschiedenen unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden kann. Höhere Dosierungen sind zur oralen Verabreichung erforderlich.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können so häufig wie notwendig verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erhalten. Einige Patienten können schnell auf eine höhere oder niedrigere Dosis reagieren und können viel schwächere Erhaltung von Dosen hinreichend finden. Für andere Patienten kann es erforderlich sein, gemäß den physiologischen Erfordernissen für jeden einzelnen Patienten Langzeitbehandlungen mit einer Rate von 1 bis 4 Dosen pro Tag zu haben. Im Allgemeinen kann das aktive Produkt oral ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden. Es ist selbstverständlich, dass es für andere Patienten notwendig sein wird, nicht mehr als eine oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben.
  • Der Fachmann wird schnell einschätzen, dass die vorliegende Erfindung gut angepasst ist, um die erfindungsgemäßen Gegenstände auszuführen und die erwähnten Enden und Vorteile zu erhalten sowie jene darin innewohnenden. Die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren, die hierin beschrieben werden, werden für die bevorzugten Ausführungsformen als repräsentativ angeführt und sind vorgesehen, beispielhaft zu sein und nicht als Begrenzungen des Umfangs der vorliegenden Erfindung vorgesehen.

Claims (21)

  1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
    Figure 00550001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00550002
  3. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 2, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00560001
  4. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3, nämlich
    Figure 00560002
  5. Verbindung, nämlich
    Figure 00560003
  6. Verbindung, nämlich
    Figure 00560004
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch verträgliche Menge der Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels mit PPAR-Liganden-Bindungsaktivität.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Erkrankungen, die mit einem physiologisch schädlichen Blutspiegel von Insulin, Glucose, freien Fettsäuren (FFA) oder Triglyceriden verbunden sind.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Hyperglykämie.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes Typ II.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von physiologischer Hyperinsulinismus-Störung.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Syndrom X.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Insulinresistenz.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von kardiovaskulärem Zustand.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Arteriosklerose.
  19. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Hyperlipidämie.
  20. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Bluthochdruck.
  21. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6.
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