MX2007002178A - Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.

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Abstract

La presente invencion se refiere a acidos de oxazolo-naftilo de la formula (I) y a los procedimientos para usarlos para modular la expresion de PAI-1 y para tratar los trastornos relacionados con el inhibidor de la proteasa de serina PAI-1.

Description

ÁCIDOS DE OXAZOLO-NAFTI IO COMO MODULADORES DEL INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINOGENO TIPO 1 (PAI-1) UTIL EN EL ¡ TRATAMIENTO DE TROMBOSIS Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES I í CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, en general, a ácidos de oxazolo - naftilo, talesi como ácidos de [oxazol - 5 - il - I naftil] oxialquilo y procedimientos para su utilización. i ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El inhibidor de la proteasa serina PAI-1 es uno de los inhibidores primarios del sistema fibrinolítico . El sistema fibrinolítico comprende él plasminógeno de proenzimas, que se convierte a la enzima activa, plasmina, mediante uno de dos activadores de plasminógenos de tipo tejido, t-PA o u-PA. PAI-1 es principal inhibidor fisiológico de t-PA o u-PA. Una de las principales funqiones de la plasmina en el sistema fribinolítico es digerir: la fibrina en el lugar de la lesión vascular. Sin embargo,! el sistema fibrinolítico no es solamente responsable de la eliminación de la fibrina desde la circulación sino que también está implicado en varios otros procesos biológicos incluyendo ovulación, embriogenesis, proliferación íntima, angiogenesis, tumorigenesis y aterosclerosis. i Niveles elevados de! PAI-1 han sido asociados con una diversidad de enfermedades y condiciones incluyendo las REF.: 179803 asociadas con la insuficiencia del sistema fibrinolítico . Por ejemplo, niveles elevados de PAI-1 han sido implicados en las enfermedades trombóticas, por ejemplo, enfermedades caracterizadas por formación de un trombo que obstruye la circulación sanguínea vascular localmente o la desvía y i emboliza para ocluir la circulación sanguínea flujo abajo I (Krishnamurti, Blood 69 , 1798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis y trombosis, 11, 1276 (1 .991) ; Carmeliet, Journal of Clinical Invest iga tion, 92, 2756 ;i993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Ha emostasis ¡24 , 243 (1994)). La neutralización de anticuerpos de la actividad de PAI-1 resultó en la promoción de la trombolisis endógena y la i repercusión (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 85, 305 (1992)). Niveles elevados de ?PAI-1 han estado también implicados en enfermedades tales como síndrome de ovario policístico (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, i 4, 1563 (2000)), pérdida ósea inducida por deficiencia de i estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, i 8, 1510 (2000)), fibrosis cística, diabetes, periodontitis crónica, linfomas, enfermedades asociadas con la acumulación de matriz extracelular, ¡tumores y enfermedades asociadas con ¡ neoangiogenesis, enfermedades inflamatorias, drenaje vascular asociado con infeccionen y enfermedades asociadas con el aumento de los niveles de uPA tales como cáncer de mama y ovarico . En vista de lo existe una necesidad de inhibidores de actividad de PAI-1 y procedimientos para utilizarlos con el fin de modular la actividad o expresión de PAI-1, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos asociados con niveles elevados de PAI-1. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN I En un aspecto, la presente invención se refiere a ácidos de oxazolo - naftilo de la fórmula siguiente: Fórmula 1 ( o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o i su forma de éster, en el que: Ar es arilo o heteroarilo; Ri es hidrogeno, Ci -i Ci2 alquilo, Cß-? arilo, Cß-?4 ar(C1-6> alquilo, - (CH2)p-heteroarilo, -CH2)p-CO - arilo, -(CH2)P -CO - ! heteroarilo, -(CH2)P -CO- (Ci - Ce ) alquilo, C2 C7 alquenilo, C2 C7 alquinilo, C3 - Ca cicloalquilo, halógeno o Ci - C3 perfluoroalcoxi; , R2 y R3 son independientemente hidrógeno, Ci - C?2 alquilo, Ce-14 arilo, C6-?4 ar(C?-6) alquilo, - (CH2) p-heteroarilo, i halógeno, Ci - C3 alcoxi, álcoxiarilo, nitro, carboxi (Ci - C6) con la insuficiencia del sistema fibrinolítico. En algunas formas de realización, uno o más compuestos de la presente invención se administran a un sujeto para tratar la trombosis, por ejemplo, trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral y trombosis venosa profunda, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de I la cirugía, enfermedad cardiovascular, por ejemplo, isquemia miocardial, formación de| placas ateroscleróticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario policístico, enf .erimedad de Alzheimer o cáncer. I DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. VISION GENERAL La presente invención da a conocer compuestos que inhiben la actividad de PAI-1, procesos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos para utilizar dichos compuestos, por ejemplo, en terapias! médicas. Los compuestos preferidos i presentan propiedades que, son útiles para la prevención y / o i inhibición de una amplia1 gama de enfermedades y trastornos que implican la producción y / o acción de PAI-1. Compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar la insuficiencia del sistema fibrinolítico, incluyendo, sin i limitación, trombosis, ¡ enfermedad cardiaca coronaria, I fibrosis renal, formación de placas ateroscleróticas, enfermedad pulmonar, isq emia miocardial, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, compIlicaciones tromboembólicas de la I cirugía, oclusión arterial periférica y fibrosis pulmonar.
Otros trastornos tratables por los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, síndrome de ovario policístico, enfermedad de Alzheimer y cáncer. Los términos "alquilo" y "alquileno" tal como aquí se utilizan, empleados solos o como parte de otro grupo, se ! refieren a cadenas de hijdrocarburos alifáticos sustituidas o no sustituidas, siendo la diferencia de los grupos de alquilo I son monovalentes (es decir, terminales) por su propia i naturaleza mientras que los grupos de alquileno son I divalentes y suelen servir como elementos de enlace. Ambos incluyen, sin limitación, cadenas rectas y ramificadas que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, a no s(er que se especifique explícitamente I de otro modo. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i-butilo, y t-butilo son abarcados por el i término "alquilo" . Concretamente incluidas dentro de la definición de "alquilo" ¡están las cadenas de hidrocarburos i alifáticos que están' opcionalmente sustituidas. En consecuencia, los grupos de alquilos, aquí descritos, se refieren a grupos tanto sustituidos como no sustituidos. Los sustituyentes opcionales representativos incluyen, sin limitación, halógenos, j-CN, hidroxi, oxo (=0), aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos de alquilo de 1 a 6 átomos, de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógenos, -CN, -OH, oxo (=0) y grupos amino . El número de átomos , de carbono, tal como se utiliza en las definiciones aquí dadas, se refiere a esqueletos de carbonos y ramificación j de carbonos, pero no incluyen los átomos de carbono de1 los sustituyentes, tales como sustituciones de alcoxi yj similares. ! El término alquenilo" tal como aquí se utiliza, usado I solo o como parte de otr,o grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburos alifáticos, sustituidos o no sustituidos e incluye, sin limitación, cadenas rectas y ramificadas que tienen 2 a 10 átomos de carbono (a no ser que se especifique explícitamente de otro modo) y que contienen al menos un enlace doble. Preferentemente, la parte de molécula de pueden existir en las conformaciones E o Z y los compuestos i de esta invención < incluyen ambas conformaciones.
Concretamente incluidas' dentro de la definición de "alquenilo" están las cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente sustituidas. En consecuencia, los grupos de alquenilo aquí descritos se refieren a grupos sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes opcionales representativos incluyen, sin limitación, halógenos, -CN, I hidroxi, aciloxi, alcoxii, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de l!a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de ll a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y trialometilo . Los heteroátomos, tales como' 0 o S unidos a un alquenilo, no i deben unirse a un átomo de carbono que esté ligado a un i enlace doble. Sustituyentes preferidos incluyen halógenos, - I i CN, -OH y grupos ammo. i El término "alquinilo", tal como aquí se utiliza, usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburos alifáticos', sustituidos o no sustituidos e incluye, sin limitación,] cadenas rectas y ramificadas que tienen 2 a 10 átomos de carbono (a no ser que se especifique i explícitamente de otro modo) y que contienen al menos un I enlace triple. Preferentemente, la parte de molécula de alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono. En algunas formas I de realización, el alquinilo puede contener más de un triple enlace y, en tales casos,1 el grupo de alquinilo debe contener i al menos 4 átomos de carbono. Concretamente incluido dentro de la definición de "¡alquinilo" están las cadenas de hidrocarburos alifáticos ¡que son opcionalmente sustituidas. i En consecuencia, los grupos de alquinilo aquí descritos se i refieren a grupos sustituidos o no sustituidos. Sustituyentes i opcionales representativos incluyen, sin limitación, halógenos, -CN, hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo. Sustituyentes preferidos incluyen halógenos, - CN, -OH y grupos amino. Heteroátomos, tales como 0 o S unidos I a un alquinilo no se deben unir a un carbono que esté ligado I a un triple enlace. ' i El término "cicloalqúilo" tal como aquí se utiliza, solo I o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de i hidrocarburos alicíclicos sustituidos o no sustituidos que tienen 3 a 20 átomos de carbono (a no ser que se especifique explícitamente de otro modo) , preferentemente 3 a 8 átomos de carbono y más preferentemente, de 3 a 6 átomos de carbono.
Concretamente incluido ! dentro de la definición de "cicloalquilo" están los 'grupos de hidrocarburos alicíclicos ¡ que están opcionalmente ¡sustituidos. En consecuencia, los grupos de cicloalquilo aqíuí descritos se refieren a grupos sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes opcionales representativos incluyen/ sin limitación, halógenos, -CN, hidroxi, oxo (=0), aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tióalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono trihalometilo. El término "arilo", tal como aquí se utiliza, usado solo I o como parte de otro grupo, se define como un grupo de i anillos de hidrocarburos aromáticos sustituidos o no sustituidos que tienen 5' a 50 átomos de carbono (a no ser que se especifique explícitamente de otro modo) con la realización preferida de 6 a 14 átomos de carbono y más I preferentemente, desde 6 a 12 átomos de carbono. El grupo i "arilo" puede tener un ' anillo simple o múltiples anillos i condensados. El término ! "arilo" incluye, sin limitación, a I fenilo, -naftilo, I ß -naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo y acenaftenilo . Concretamente incluido dentro de la definición i de "arilo" están los grupos aromáticos que son opcionales i sustituidos. En consecuencia, los grupos de arilo (p.e., i fenilo, naftilo y fluorenilo) , aquí descritos, se refieren a grupos sustituidos o no sustituidos. En formas de realización representativas de la présente invención, los grupos "arilo" i son opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes i seleccionados del grupo ¡ constituido por aciloxi, hidroxi, I acilo, alquilo de 1 a 6 ¡átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, C - C6 cicloalquilo, - i (CH2)P-C3 - Cd cicloalquilo', halógeno, Ci - C3 perfluoroalquilo, i sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo. Por ejemplo, los grupos de "arilo" se pueden sustituir opcionalmente con de uno la tres grupos seleccionados entre Ci I - e alquilo, Ci - Ce alcoxi, hidroxi, C3 - Ce cicloalquilo, - i (CH2)p- C3 -Ce cicloalquil?, halógeno, Ci - C3 perfluoroalquilo, i Ci - C3 perfluoroalcoxi, j- (CH2) p-fenilo y -O (CH)p-fenilo . El 1 grupo fenilo de -(CH2)P- fenilo y -O (CH2) p-fenilo se pueden sustituir opcionalmente 'con, por ejemplo, de 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - e alquilo, Ci - Ce alcoxi, -(CH2)P- fenilo, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi. P es un número entero de 0 a 3. Los grupos arilo preferidos incluyen fenil y naftil. Los sustituyentes preferidos en los grupos arilo de la presente incluyen Ci - C6 alquilo, Ci - C alcoxi, halo, ciano, nitro, triha'lometilo y Ci - Ce tioalcoxi. Tal como aquí se utiliza, el término "heteroarilo", usado solo o como parte de otro grupo, se define como un sistema de anillos heterocíclicos ¡ aromáticos sustituidos o no sustituidos. Los grupos heteroarilo pueden tener, por 1 ejemplo, de 3 a 50 átomos de carbono (a no ser que se t especifique explícitamente de otro modo) , con desde 4 a 10 átomos de carbono como ¡ realización preferida. En algunas I formas de realización, lo¡s grupos heteroarilo son sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos que tienen 4 a 14 átomos en anillo y que contienen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Grupos heteroarilo representativos son furano, tiopeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3, 4-oxadiazol, 1, 2, 4-triazol, 1-metil -1,¡ 2, 4-triazol, 1N-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, i benzotiofeno, benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol , azabenzimidazol, indazol, quinazolina, i quinolina e isoquinolina! Los grupos heteroarilo aromáticos bicíclicos incluyen anillos de fenilo, piridina, pirimidina o i piridicina que están (a) fundidos con un anillo heterocíclico aromático de 6 elementosi (no saturados) que tienen un solo | átomo de nitrógeno; (b) ¡fundidos a un anillo heterocíclico i aromático de 5 o 6 elementos (no saturados) que tienen dos átomos de nitrógeno; (c) ¡ fundidos a un anillo heterocíclico aromático (no saturado) de 5 elementos que tienen un solo átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (d) fundido ¡a un anillo heterocíclico aromático (no saturado) de 5 elementos que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, N o S. Concretamente incluido dentro de la definición de "hetero'arilo" están los grupos aromáticos que son opcionalmente ¡sustituidos . En consecuencia, los I grupos heteroarilo (p.e., furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, pirazolilo y oxazolilo) aquí descritos se refieren a g Irupos sustituidos o no sustituidos.
En formas de realización representativas de la presente invención, los grupos "heteroarilo" son opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del I grupo constituido por aci¡loxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, C3 -i C6 cicloalquilo, -(CH2)P- C3 - C6 cicloalquilo, Ci - G3 perfluoroalquilo, Ci - C3 i perfluoroalcoxi, -(CH2)p-¡ fenilo, -0(CH2)p- fenilo, amino, amino sustituido por uno p dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo. En algunas formas de realización de la presente invención, los grupos i "heteroarilo" pueden ser bpcionalmente sustituidos con de 1 a I 3 grupos seleccionados entre Ci - alquilo, Ci - C6 alcoxi, í hidroxi, C3 - Ce cicloalquilo, -(CH2)P- C3 - C6 cicloalquilo, i halógeno, Ci - C perfluoroalquilo, Ci - C perfluoroalcoxi, ! (CH2)P- fenilo y -0(CH2)p- fenilo. En estas formas de realización, el grupo fenilo de -(CH2)D- fenilo y -0(CH2)D-fenilo pueden ser opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, de 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - C6 alquilo, Ci - C alcoxi, fenilo, halógeno) trifluorometilo o trifluorometoxi. P es un número enteró desde 0 a 3. Los heteroarilos I preferidos de la presente invención incluyen furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, tiofenilo, indolilo, pirazolilo y oxazolilo sustituidos y no sustituidos. El término "alcoxi" tal como aquí se utiliza se refiere I al grupo Ra - 0 - en donde Ra es un grupo alquilo según se definió anteriormente. El término "tioalcoxi", tal como aquí se utiliza, se refiere ají grupo -0-Ra - S donde Ra es un grupo alquilo según se Concretamente incluido dentro de la y "tioalcoxi" son los grupos que sustituidos. Sustituyentes preferidos,: en los grupos alcoxi y tioalcoxi incluyen halógenos, -CN, -j-OH y grupos amino. El término "alcoxiarílo" , tal como aquí se utiliza, se i refiere al grupo Ra - o! - arilo en donde Ra es un grupo i alquilo según se definió anteriormente y arilo es tal como se I definió con anterioridad. ¡ El término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere al grupo Ra - Rb donde Ra es lun grupo alquileno según se definió anteriormente, sustituido i por Rb un grupo arilo. Los grupos i I alalquilo preferidos incluyen los grupos de Cß-14 ar(C?-6 ) alquilo. Los grupos aralquilo de la presente invención están opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, en formas de i realización preferidas, i los grupos benzilo de la presente invención están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - C alquilo, Ci - C alcoxi, hidroxi, C3 - Ce cicloalquilo, -(CH2)p¡- C3 - C6 cicloalquilo, halógeno, Ci -C3 perfluoroalquilo, Ci - JC3 perfluoroalcoxi, -(CH2)p- fenilo y -0(CH2)p- fenilo. Ejemplos de partes de molécula de i arilalquilo incluyen, sin limitación, benzilo, 1-feniletilo, I 2- feniletilo, 3-fenilpropilo, 2- fenilpropilo y similares. El término "perfluoróalquilo" , tal como aquí se utiliza, empleado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y dos o más ¡ átomos de flúor e incluye, sin i limitación, cadenas rectas o ramificadas, tales como -CF3-CH2CF3, -CF2CF3 y -CH(CF3)2|. El término "halógeno"! o "halo" se refiere a cloro, bromo, I flúor y yodo. I ¡ El término "carbamida", tal como aquí se utiliza, se i refiere al grupo -C(0)NR'R'' donde R' y R' ' son i independientemente hidrogeno, alquilo, arilo o cicloalquilo según aquí se define. i i El término "carbamato", tal como aquí se utiliza, se refiere al grupo -OC¡(0)NR'R' ' donde R' y R' ' son independientemente hidrogeno, alquilo, arilo o cicloalquilo i según aquí se define. ¡ | El término "acilo" se refiere a un radical de la fórmula RC(O)-, donde R es hidrogeno, alquilo, arilo o cicloalquilo según aquí se define. Radicales de acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propionilo y similares. I El término "aciloxi" ise refiere a radicales de la fórmula RC(0)0- donde R es hidrogeno, alquilo, arilo o cicloalquilo según aquí se define. Radiales de aciloxi adecuados incluyen I CH3COO-, CH3CH2C00-, benzoíloxi y similares. El término "acilamino" se refiere a radicales de la fórmula RC(0)NH- donde ¡R es hidrogeno, alquilo, arilo o I cicloalquilo según aquí se define. i El término "aminoácido" se refiere a radicales de la fórmula - (R) 0-3C (0)NH2 donde R es alquileno según se describió i con anterioridad. ] El término "tratar"? o "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en la mejora de una lesión, patología o condición, ¡ incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal | como alivio, remisión, disminución I de síntomas o hacer la (lesión, patología o condición más tolerable para el paciente, desacelerar el ritmo de I degeneración o declive, hacer el punto final de degeneración menos debilitante o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto. El tratamiento o mejora de síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen ¡físico, examen neurológico y / o evaluación psiquiátrica. El término "tratar" o "tratamiento de un trastorno con PAI-1" incluye la prevención de la iniciación de síntomas en un sujeto que puede estar predispuesto para un trastorno relacionado con PAI-1, pero que todavía no experimenta ni muestra síntomas del trastorno (tratamiento profiláctico) , inhibir los síntomas del trastorno (desacelerando o deteniendo su desarrollo) , proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios del trastorno (incluyendo tratamiento paliativo) y / o aliviar I los síntomas de trastorno (causando regresión) . En consecuencia, el términoj "tratar" incluye la administración I de los compuestos o agentes de la presente invención a un i sujeto para prevenir o retrasar, para aliviar o para detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o condiciones asociadas con trastornos relacionados con PAI-1, por ejemplo, crecimiento de tumores! asociados con el cáncer. Un profesional médico experimentado conocerá cómo utilizar procedimientos estándar para determinar si un paciente está sufriendo de una enfermedad asociada con aumentos de niveles y / o actividad de PAI-l,jpor ejemplo, examinando el paciente i y determinando si el ¡ paciente está sufriendo de una enfermedad conocida comoIi asociada con niveles elevados de PAI-1 o su actividad o lensayando los niveles de PAI-1 en plasma sanguíneo o tejido de la persona que se sospecha que sufre de enfermedad relacionada con PAI-1 y comparando los niveles de PAI-1 en el ' plasma sanguíneo o tejido de la persona sospechosa de sufrir una enfermedad relacionada con PAI-1 con niveles de PAI-jl en el plasma sanguíneo o tejido de una persona sana. Los procedimientos conocidos en la técnica para la detección de ácidos nucleicos y proteínas se pueden utilizar para determinan los niveles de PAI-1 en un sujeto, por ejemplo, PCR, las denominadas transferencias Northern y Southern blots, spot iblots (transferencias maculares) , ] configuraciones matriciales de ácidos nucleicos, i transferencias Western 'blots, inmunoensayos tales como inmunoprecipitación, ELISA (ensayo inmunosolvente ligado a enzimas), ensayo proteómicos y similares. Los niveles aumentados de PAI-1 son indicativos de enfermedad. En sujetos sanos, el PAI-1 se encuentra a bajos niveles en el plasma (por ejemplo, aproximadamente 5 - 10 ng / mL) , pero es significativamente elevado en varias enfermedades ¡ incluyendo, por ejemplo,' aterosclerosis (Schneiderman J et al, Proc Na ti Acad Sci ! 89: 6998 - 7002, 1992) trombosis I venosa profunda (Juhan - ¡Vague I, et al, Thromb Haemost 57: 67 - 72, 1987) y diabetes ¡ ellitus no dependiente de insulina (Juhan - Vague I, et al, Thromb Haemost 78: 565 - 660, 1997). I I El PAI-1 estabiliza los ! trombos arteriales y venosos, que contribuyen, respectivamente, a la oclusión arterial i coronaria en el post-infarto de miocardio (Hamsten A. , et al i Lancet 2:3 - 9, 1987) y j la trombosis venosa después de la i recuperación post-operatoria de cirugía ortopédica (Siemens I I HJ, et al , J Clin Anesthesia 11 : 622 - 629 , 1999 ) . El PAI-1 I del plasma es también elevado, por ejemplo, en las mujeres post-menopáusicas y ha sido propuesto para contribuir al aumento de la incidencia ¡de enfermedad cardiovascular en esta población (Koh K et al, N Engl J Med 336: 683 - 690, 1997). I El término "enfermedad o trastorno relacionado con PAI-1" se refiere a cualquier' enfermedad o condición que esté asociada con el aumento o ampliación de la expresión o actividad de PAI-1 o aumento o ampliación de la expresión o i actividad de un PAI-1 codificador de genes. Ejemplos de dicho aumento de la actividad o expresión incluyen lo siguiente: actividad de la proteína ! o expresión del gen que codifica la proteína se aumenta por i encima del nivel del que presentan los sujetos normales; la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína está en un órgano, tejido o célula donde no es normalmente detectada su presencia en sujetos normales (p.e., distribución espacial de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína es modificada) ; la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína es aumentada cuando la actividad de la proteína o i expresión es aumentada cuando la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína está presente en un órgano, tejido o célula durante un periodo más largo que I en un sujeto normal (p.¡e., se aumenta la duración de la i actividad de la proteína ¡o expresión del gen que codifica la proteína) . Un sujeto normal es una persona que no sufre de una enfermedad o trastorno relacionado con PAI-1. En algunas formas de realización de¡ la presente invención, el trastorno relacionado con PAI-1 no¡ está asociado con la hiperglicemia. Un trastorno relacionado , con PAI-1, que no esté asociado con I la hiperglicemia es un ¡trastorno, por ejemplo, que no es causado por niveles elevados de glucosa en sangre. I El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" ¡ significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica' que sea generalmente segura, no i tóxica y deseable e incluye excipientes que sean aceptables I para uso veterinario además para uso farmacéutico humano.
Dichos excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos I o, en el caso de una composición de aerosol, gaseosos. El término "sales y esteres farmacéuticamente aceptables" I se refiere a sales y ¡esteres que son farmacéuticamente admisibles y tienen las propiedades farmacológicas deseadas.
Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales que se pueden I formar donde los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar! con bases orgánicas o inorgánicas .
Las sales inorgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las formadas con los metales alcalinos o metales férreos i alcalinos, por ejemplo, s'pdio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Sales orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, I las formadas con bases orgánicas tales como las bases de amina tales como las aminobases, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N metilglucamina i y similares. Las sales ¡farmacéuticamente aceptables pueden I incluir también sales de¡ adición de ácido formadas a partir de la reacción de fracciones moleculares de aminas en el compuesto matriz con 'ácidos inorgánicos (p.e., ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (p.e., ácido acético, ácido cítrico, acido maleico y los ácidos alcano y i aleño sulfónicos, tales ¡como ácido metanosulfónico y ácido ¡ benzenosulfónico) . Los esteres farmacéuticamente aceptables incluyen los esteres formados a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi i presentes en los compuestos, p.e, esteres de Ci-ie alquilo!. Cuando existen dos grupos ácidos presentes, una sal o éster farmacéuticamente aceptable puede ser un éster o monosal de monoácido o un éster o disal y análogamente, donde existan más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos de dichos grupos se pueden i salificar o esterificar. Compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada o en forma salificada y / o esterificada y la i designación de dichos compuestos está prevista para incluir el compuesto original (no ¡salificado y no esterificado) y sus esteres y sales farmacéuticamente aceptables. Además, algunos compuestos citados en estja invención pueden estar presentes en más de una forma est'eroisomérica y la denominación de dichos compuestos está prevista para incluir todos los esteroisómeros únicos y 'todas las mezclas (racémica u otra) de dichos estereoisómeros. Los términos "iinhibidores" , "activadores" y "moduladores", tal como se utilizan en relación con la expresión o actividad, s,e refieren a moléculas inhibidoras, activadoras o moduladoras, respectivamente. Los inhibidores de la presente invención¡ incluyen composiciones o compuestos que inhiben la expresión i¡de PAI-1 o se enlazan para bloquear, parcial o totalmente/ la estimulación, disminución, prevención, activación retardada, inactivar, desensibilizar o regular la actividad de PAI-1. las muestras o ensayos que comprenden PAI-1 se pueden tratar con una composición según la presente invención y compararse con las muestras de control sin una composición de la presente invención. Las muestras de control (no ¡tratadas con composiciones según la presente invención) se pu¡eden asignar a un valor de actividad i relativo del 100 %. En ¡ algunas formas de realización, la inhibición de PAI-1 se] consigue cuando el valor de la actividad relativo al control es aproximadamente un 80 % o menos, opcionalmente 50 %j o 25 %, 10 %, 5 % o 1 %. i Los términos ¡ "farmacéuticamente aceptable", "fisiológicamente tolerable" y sus variaciones gramaticales, cuando se refieren a composiciones, portadores, diluyentes y reactivos, se utilizan de forma intercambiable e indican que los materiales son capaces de administración a un paciente i humano sin la producción 'de efectos fisiológicos indeseables, tales como náuseas, soñolencia, trastornos gástricos y similares, que podrían ser de un grado que prohibiría la administración del compuesto. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o una "cantidad farmacéuticamente efectiva" significa una cantidad que, I cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento para dicha enfermedad. ¡ Exceptuado cuando así se indica, los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan de forma intercambiable y se refieren a mamíferos, tales como pacientes humanos y primates no humanos así como animales experimentales tales como conejos, ratas y ratones y otros animales. En consecuencia el término "sujeto" o "paciente" tal como aquí se utiliza significa cualquier paciente o sujeto mamífero al que se pueden administrar los compuestos según la invención. En una forma de realización ejemplar; de la presente invención, para identificar los pacientes sujetos para tratamiento según los procedimientos de la invención, se emplean procedimientos de selección aceptados para determinar los factores de riesgo ¡ asociados con una condición o enfermedad sospechada o pretendida o para determinar el estado de la condición o ] enfermedad existente en ún sujeto. Estos procedimientos de i selección incluyen, por ejemplo, trabajos convencionales para determinar los factores de riesgos que pueden estar asociados I con la enfermedad o condición inminente o supuesta. Estos y otros procedimientos de ¡rutina permiten al técnico clínico seleccionar los pacientes con necesidad de terapia usando los procedimientos y formulaciones según la presente invención. En algunas formas de realización de la presente invención, el sujeto que se va a tratar con los procedimientos de la invención no tienen hiperglicemia y / o una enfermedad que haya sido causada por la hiperglicemia. Procedimientos para determinar si un sujeto tiene hiperglicemia se conocen en la técnica anterior e incluyen, por ejemplo, realizar una prueba de glucosa que mide el¡ nivel de glucosa en sangre. Dos pruebas ejemplares que ¡se pueden utilizar para medir la presencia de niveles excesivos de glucosa en sangre incluyen una prueba que mide la cantidad de glucosa en sangre después de un ayuno nocturno y una prueba que mide la capacidad del i cuerpo para procesar un exceso de azúcar presentado después de beber una prueba de alta glucosa. En condiciones normales, I un sujeto que tenga un nivel de azúcar en ayunas (nivel de azúcar después de un ayuno nocturno) de 64 a 110 mg / di aproximadamente no presenta hiperglicemia, mientras que una persona que tenga un nivel de azul en ayunas mayor que 110 mg / di presenta niveles de ¡azúcar en sangre elevados. Un valor por encima de 140 mg /di en al menos dos ocasiones suele significar que el paciente tiene diabetes. Cuando se produce cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición I en cada ocurrencia es ¡independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia. Combinaciones de sustituyentes y / o variables son admisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. I B. ÁCIDOS DE OXAZOLO - NAFTILO Como se indicó anteriormente, los compuestos de la presente invención incluyen los de la fórmula siguiente: Fórmula 1 o un solvato, hidrato! o sal farmacéuticamente aceptable o i una forma éster de ella, en el que: I Ar es arilo o heteroarilo; Ri es hidrogeno, Ci - ¡C?2 alquilo, C6-? arilo, C6-?4 ar(C?-6> alquilo, - (CH2)p-heteroari|lo, -CH2)p-CO - arilo, -(CH2)p -CO -heteroarilo, -(CH2) -CO-(Ci - Ce ) alquilo, C2 C7 alquenilo, C2 I - C7 alquinilo, C3 - Ca | cicloalquilo, halógeno o Ci - C perfluoroalcoxi; i R2 y R3 son independientemente hidrógeno, Ci - C12 alquilo, Cß-14 arilo, C6-?4 ar(¡C?-6) alquilo, - (CH2)p-heteroarilo, halógeno, Ci - C3 alcoxi, ¡alcoxiarilo, nitro, carboxi (Ci - Ce ) alquilo, carbamida, carbamato o C - C8 cicloalquilo; R4 es -CH(R6) (CH2)nR5, -C(CH3)2R6í -CH(R5) (CH2)nR6, -CH(R5) C6H4R6 , -CH (R5 ) C6H3 (C02H) 2 , CH ( R5 ) C6H2 (C02H) 3 o un ácido I mímico ; I R es hidrogeno, Ci - C6 alquilo, C6-12 arilo, Cß-14 ar(C?-6> i alquilo, C3 - C8 cicloalquilo o -(CH2)n(R7 ) R6 es C02H, tetrazóla p P03H; R7 es I I n es desde 0 a 6 ; p es desde 0 a 3 ; j b es desde 0 a 6 y ! 1 a es desde 0 a 6 ' o un solvato, hidrato! o sal farmacéuticamente aceptable o una forma éster de ella. 1 1 En algunas formas de 1 realización, cuando b es desde 1 a 1 I 6, Ar es fenilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo o fluorenilo. 1 En algunas formas de ¡realización, en la definición de Ri I , R2 o R3 dicho Ci - C?2 alquilo es Ci - Ci2 alquilo o Ci - C3 erfluoroalquilo no sustituido y dicho Ci - C6 alcoxi es Ci - o. los compuestos Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 6 Fórmula 7 ! o un solvato, hidrató I o sus formas de esteres o sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Ar, Ri, R2 , R3, R4, a; b y p son tal como se definieron i anteriormente. | R8 y R9 son, independientemente, hidrogeno, Ci - C6 i alquilo, Ci - Ce alcoxi, ! hidroxi, -(CH2)P- fenilo, -0(CH2)P- ! fenilo, C3 - Ce cicloalquilp o halógeno; i Rio es hidrogeno Ci - ¡ C6 alquilo, -(CH2)P- fenilo, C3 - C6 cicloalquilo o -(CH2)P-C3 -, Ce cicloalquilo, Ru , R?2 , R?3 , R?;4 y R?5 son, independientemente, hidrogeno, Ci - C6 alquilo,' Ci - Ce alcoxi, hidroxi, aralquilo, i C3 - Ce cicloalquilo, -(CH2)P- C3 - Ce cicloalquilo, halógeno, -(CH2)P- fenilo o -0,(CH2)P-fenilo. Compuestos ejemplos incluyen aquellos en donde R , R1 , R?3 , R?4 y R15 son independientemente hidrogeno, Ci - C6 alquilo o benzilo. En algunas formas de realización, en la definición de R8, R9 , Rio R11 , R12 R13 < 14 y R15 dicho Ci - C6 alquilo I es Ci - Ce alquilo o Ci - 1 C3 perfluoroalquilo no sustituido y dicho Ci - Ce alcoxi es Ci'- Ce alcoxi o Ci - C3 perfluoroalcoxi I no sustituido. ! I Compuestos ejemplos dje las fórmulas 1, 2, 3 y 7 incluyen 1 compuestos en los que iAr es fenilo, naftilo, furanilo, I tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, pirazolilo, oxazol o fluorenilo. ¡ I Compuestos ejemplos |de las fórmulas 1 a 6 incluyen 1 aquellos en los que: I 1 Ri es hidrogeno, halógeno, Ci - C6 alquilo, -(CH2)P- I fenilo; i R2 y R3 son independientemente hidrógeno, Ci - C alquilo, fenilo -(CH2)P-, halógeno o Ci - C3 perfluoroalquilo; R4 es -CHR5 C02H, -CHR5C6H4C02H, CHR5C6H3 (C02H5 ) C6H3(C02H)2, -CH2 - tetrazol o un ácido ¡ mímico; ¡ R5 es hidrogeno, fenilo o benzilo; a es desde 0 a 6 ; \ b es desde 0 a 6 ; p es desde 0 a 3 y p es desde 0 a 3 y En las fórmulas 1, , 2, 3 y 7 Ar es fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, pirazolilo, oxazolilo o fluorenilo o como alternativa, Ar es fenilo, furanilo, tienilp, pirazolilo, oxazol o fluorenilo o como alternativa, Ar es furanilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, pirazolilo, oxazol o fluorenilo o, como alternativa, Ar es fienilo, indolilo o benzofuranilo o un I solvato, hidrato o su forma de éster o sal farmacéuticamente aceptable. ' I En algunas formas de j realización, cuando b es desde 1 a i 6, Ar es fenilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazol o I fluorenilo y cuando b es 0, Ar es furanilo, benzofuranilo, i benzotienilo, indolilo, pirazolilo, oxazol o fluorenilo. Los compuestos de la ¡presente invención incluyen también I profármacos y esteroisómeros de fórmulas 1 a 7. En algunos compuestos ¡ Ri es hidrogeno, halógeno, Ci - Ci2 i alquilo, Ci - C3 perfluor¡oalquilo o -(CH2)P- fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con Ci - C6 alquilo, Ci - Ce al'poxi, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi. En algunas formas de realización de la presente invención, Ri es, hidrogeno o halógeno. Por ejemplo, i en algunas formas de realización, Ri es hidrogeno. En algunos compuestos 'según la presente invención, R2 y R3 i son, independientemente, | hidrogeno, Ci - C?2 alquilo, i halógeno, Ci - C3 perfluoroalquilo o -(CH2)P- fenil donde el anillo de fenilo es opcionalmente sustituido con Ci - C6 alquilo, Ci - Ce alcoxi, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi. En algunas formas de realización de la presente invención, R2 es hidrogeno y R3 es hidrogeno o halógeno. Por ejemplo, R3 es hidrogeno o bromo . En algunos compuestos , R4 es-CHR5C02H, CH2 - tetrazol , CH ( R5 ) C6H C02H, -CH (R5 ) C6H ( C02H o un ácido mímico . En algunas formas de realización, R es CH2COOH , no sustituido , CH2COOH i sustituido -CH2 - tetrazol o CH (R5 ) C6H C02H . En algunas formas I de realización, por ejemplo, R4 es CH2COOH no sustituido; I CH2COOH en donde el grupo metileno es sustituido con benzilo; -CH2- tetrazol o CH (R5) C6H4C02H. En algunos compuestos de la presente invención los grupos ! fenilo o benzilo de R5' son opcionalmente sustituidos con desde 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - Ce alquilo, Ci -Ce alcoxi, hidroxi, C3 ¡- C6 cicloalquilo, -(CH2)P- C3 - Ce cicloalquilo, halógeno, Ci - C6 perfluoroalquilo, Ci - C3 perfluoroalcoxi, - (CH2)P- ' fenilo y -0(CH2)P- fenilo. En algunos compuestos de la presente invención, Ar es i fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, > pirazolilo, oxazol o fluorenilo sustituido o no sustituido. En algunas formas de realización, Ar es fenilo, naftilo, benzofuranilo o indolilo sustituido o i no sustituido. En otras formas de realización, Ar es fenilo, naftilo, 2 - butilbenzofúranilo o indolilo donde la posición i I i 1 es sustituido con metilo o benzilo. 1 En algunos compuestos de la presente invención, 0R4 está en la posición 6 relativa al anillo de oxazol (el sistema de numeración utilizado se representa en la fórmula 3). Ácidos de oxazolo - naftilo ejemplos de la presente I invención incluyen, sin limitación, 5- ({[6 - (2 - fenilo- ! 1,3 oxazol - 5 - il) -2 naftilo]oxi} metil)- ÍH - tetraazol o I una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ¡ 5 - [({6-[2-( 2 - butili - 1 - benzofurano - 3 - il) -1,3 ! oxazol - 5 -il]-2- naftil¡}oxi) metil] - ÍH tetraazol o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; 2-({6- [2 - (2 - butilo - 1 - benzofurano - 3 - il] - 1,3 oxazol - 5 - il] - 2 - naftilo} oxii) - 3 - ácido fenilpronanoico o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ({6-[2-( 2 - butil - 1 -, benzofurano - 3 - il) -1,3 oxazol - 5 -il]-2- naftilo}oxi) ácido acético o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 2- ({6 - [2 - (1 -benzilo - lff - indol - 3 ¡- il) 1 - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2- naftilo} oxi) j- 3 - ácido fenilpropanoico o una de sus formas de éster o salí farmacéuticamente aceptable; ({6- [2 - benzilo - 1H - indol !- 3 - il) -1,3 oxazol - 5 -il]-2-naftilo}oxi) ácido acético o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 1 - benzilo - 3 - {5 - [6 - ( ÍH - tetrazol - 5 -¡ilmetoxi) - 2 - naftilo] - 1,3 - I oxazol - 2 - il} -1H - indol o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 1 - benzilo - 3 - {5 - [6 - ( ÍH - tetrazol - 5 - ilmetoxi) - 2 - naftilo] - 1,3 -oxazol - 2 - il} -lH - indol o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 2 - ({6 - [2 - (1 - metilo - 1H - indol - 3 - il!) - 1,3 - oxazol - 5 - il] -2 -naftilo}oxi) - 3 - ácido fenilpropanoico o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; ({6 - [2 - (1 - i metilo - ÍH il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2-naftilo}oxi) o una de sus formas de sal o éster I farmacéuticamente aceptable; 1 - metilo - 3 - {5 - [6 - ( ÍH - i tetrazol - 5 - ilmetoxi) ¡- 2 - naftilo} - 1,3 - oxazol - 2 - i il} -ÍH - indol o una I de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 2 - {[6 - (2 - benzilo - 1 - 1,3 oxazol - 5 -il) -¡ 2 - naftilo] oxi} - 3 - ácido fenilpropanoico o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; {[6 - (2 - benzilo - 1,3 oxazol - 5 - il) - 2 - ¡naftilo] oxi} ácido acético o una de sus formas de sal o éstér farmacéuticamente aceptable; 5 -({[6 - (2 - benzilo -I 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 -naftilo] oxi}metilo) - 1H \ - tetraazol o una de sus formas de sal o éster farmacéutic mente aceptable; ({6 - [2 - (2 -naftilmetilo) - 1,3 - oxa¡zol - 5 -il] - 2 -naftilo}oxi) ácido acético o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 5 - [({6 - [2 - (2 - naftilmetilo) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftilo}oxi) metilo]- lH - tetrazol o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 5 - I [({1 - bromo - 6 - [2 - ¡(2 - butilo - 1 - benzofurano - 3 -il) - 1,3 - oxazol - 5 -\ il] - 2 - naftilo} oxi)metilo] - ÍH i tetrazol o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 4 - [({6 - [2 - (2 - butilo - 1 - benzofurano - 3 - il)' - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftilo}oxi)metilo] ácido benzoico o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 4 - [({6 - [2 - (2 - ¡ butilo - 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - I 2 - naftilo) oxi)metilo] ácido isoftálico o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; ácido 4 - [({1 -bromo - 6 - [2 - (2 - butilo - 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - i1] —2'— naftil}oxi) benzoico o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable. La presente invenciónI da a conocer, además, composiciones que comprenden los ácidos de la presente invención, i incluyendo los compuestos de fórmulas 1 a 7 o un i estereoisómero o una de sus formas de solvato, hidrato, sal o éster farmacéuticamente aceptable y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones incluyen ¡composiciones farmacéuticas para i tratar o controlar estados de enfermedad o condiciones asociadas con aumentos dej la actividad de PAI-1. En algunas formas de realización, las composiciones comprenden mezclas de uno o más ácidos de oxa'zolo - naftilo .
Algunos de los las fórmulas 1 a 7 contienen átomos de carbono estereógénicos u otros elementos quirales y I de este modo, dan lugar a la formación de esteroisómeros, incluyendo enantiómeros¡ y diastereómeros. La presente invención incluye todos los esteroisómeros de fórmulas 1 a 7 así como las mezclas de l Ios esteroisómeros. A través de toda esta solicitud, el nombre del producto, donde la i configuración absoluta de un centro asimétrico no está i indicada, está previsto que abarque los esteroisómeros individuales así como mezclas de esteroisómeros. ¡ Donde se prefiera un jsnantiómero puede, en algunas formas de realización, proporcionarse sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De este modo, un enantiómero sustancialmente libre - del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que está aislado o separado mediante técnicas de separación o ¡preparado libre del correspondiente enantiómero. El término '"sustancialmente libre", tal como i aquí se utiliza, signifiqa que el compuesto está sustituido i por una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En formas de realización preferidas, el compuesto está constituido por al menos un 90 % en peso de un antiómero preferido. En Otras forma de realización de la invención, el compuesto está constituido por al menos un 99 % I en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros ¡ preferidos se pueden aislar de las mezclas racémicas mediante cualquier procedimiento ¡conocidos para los • expertos en esta técnica, incluyendo la | cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y la ' formación y cristalización de sales i de quiral o enantiómeros preferidos se pueden preparar mediante los procedimientos aquí descritos. Procedimientos para la preparación de enantiómeros preferidos se describen, por ejemplo, en Jacques,1 et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. i Sterochemistry of Carbón i Compounds (McGraw-Hill, NY 1962) y Wilen S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions ¡ p. 268 (E.L. Eliel, Ed.|, Univ., of Notre Dame Préstamos, Notre Dame, IN 1972) . ! Formas de sales ejemplo de estos compuestos incluyen, sin I limitación, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas i de sales ejemplos de \ estos compuestos incluyen, sin limitación, las formadas1 con ácidos o bases orgánicas e I inorgánicas farmacéuticamente aceptables conocidas en la i técnica anterior. Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, i I hidroclórico, hidrobrómicp, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, benzenosulfónico, I toluenosulfónico, camposurfónico y ayudas aceptables similarmente conocidas cuando un compuesto de esta invención contiene una fracción molecular básica. Las formas de sales i preparadas utilizando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o metales ¡ alcalino férreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como benzilamina, I mono -, di- y trialquilaminas, preferentemente las que tienen grupos alquilo de 1 ¡ a 6 átomos de carbono, País preferentemente de 1 a , 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono -, di- y trietanolamina.
Sales ejemplos incluyen ¡también diaminas de alquileno que i contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilenodiamina; bases cíclicas saturadas o no saturadas I que contienen hasta 6 átomos de carbono incluyendo pirrolidina, peperidina,! morfolina, piperazina y sus i derivados de N-alquilo y¡ N-hidroxi alquilo, tales como N-metil - morfolina y N- ' (2 - hidroxietil) - piperidina o i i piridina. Se pueden formar también sales cuaternarias, tales i como formas de tetralquilo, tales como formas de tetrametilo, i formas de alquilo-alkanql, tales como metil-trietanol o trimetil-monoetanol y formas de sales amónicas cíclicas, ! tales como N-metilpiridinio, N- , metil - N - (2 hidroxietil) - morfolinio, N, N-di - metilmorfolinio, N- I metil - N - (2 - hidroxietil) - morfolinio o formas de sales de N, N-dimetil - piperidina. Estas formas de sales se pueden preparar utilizando los compuestos ácidos de las fórmulas 1 a 7 y procedimientos conocidos en esta técnica. i Formas de esteres ejemplos de los compuestos de esta i invención incluyen, sin j limitación, esteres de alquilo de cadena recta que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo esteres de metilo, etilo, propilo, i butilo, 2 - metilpropilo¡ y 1,1 - dimetiletilo, esteres de cicloalquilo, esteres de' alquilarilo, esteres de benzilo y I similares. Otros esteres ¡ ejemplos incluyen, sin limitación, i los de la fórmula -COOR?6 ' donde R?6 se selecciona a partir de | la fórmula: ! (A) (B) donde R?7 R?8 | R19 y R2o son independientemente seleccionados entre hidro'geno, alquilo de 1 a 10 átomos de i carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono; heteroarilo o alquilheteroarilo donde en anillo de heteroarilo está ligado por una cadena de ¡ alquilo de 1 a 6 átomos de¡ carbono. 1 Ácidos y compuestos' mímicos de ácidos, según la i invención, se definen como grupos donadores de protones o hidrogeno. Mímicos ácidos o miméticos ejemplos de la presente invención incluyen ácidos carboxílicos y mímicos de ácidos o miméticos farmacéuticamente útiles conocidos en esta técnica, en R. Silverman, The organic Chemistry of Drug Desing and Drug Action, Academid Press (1992) y otros. Miméticos o mímicos ácidos ejemplos incluyen, I sin limitación, los siguientes ej emplos de tetrazol , ácido tetrónico o grupos que tienen la fórmula : en donde R2? es Ci Ce alquilo, C C6 alquenilo, C3 - C6 cicloalquilo, -CH2- (C3 - Ce cicloalquilo), C3 - C cicloalquenilo, -CH2- (C3¡ - Ce cicloalquenilo), grupos de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos o grupos de -arilo (Ci - C6 ) alquilo o -heteroarilo (Ci - Ce ) alquilo, I opcionalmente sustituidos con los grupos arilo y heteroarilo según aquí se define. i Los compuestos preferidos de la presente invención inhiben la actividad ' de PAI-1. En consecuencia, los i I compuestos se pueden utilizar para el tratamiento, incluyendo prevención, inhibición I y / o mejora de trastornos relacionados con PAI-1 en un sujeto incluyendo, por ejemplo, i en el tratamiento de la ' diabetes mellitus no dependiente de I insulina, en el tratamiento de enfermedad cardiovascular y en el tratamiento episodios trombóticos asociados con enfermedad I cerebro vascular y de la arteria coronaria. Utilizando los procedimientos de la presente invención, un técnico médico experimentado sabrá administrar los compuestos de la presente invención, incluyendo los representados por las fórmulas 1 a 7, a un sujeto que sufra de cualquiera de las enfermedades asociadas con el aumento ' de la actividad o expresión de PAI- i 1, por ejemplo, enfermedad cardiovascular o diabetes, para I poder efectuar el tratamiento para dicha enfermedad. i En una forma de realización ejemplo, los compuestos de la presente invención son administrados a un sujeto para poder I tratar los procesos de la enfermedad que implique estados trombóticos o pro-trombót 'icos que incluyen, sin limitación, I la formación de placas arterioscleróticas, trombosis venosa y I arterial, isquemia miocar|dial, fibrilación atrial, trombosis venosa profunda, síndiromes de coagulación, trombosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas í de cirugía (tal como sustitución de cadera o articulaciones) y oclusión arterial periférica. i Cualquier enfermedad ¡o condición que esté asociada con un i aumento de la actividad o expresión de PAI-1 en un sujeto se puede tratar utilizando los compuestos de la presente I invención, enfermedades y condiciones ejemplo incluyen ictus, i por ejemplo, ictus asociado con o resultante de fibrilación I atrial; enfermedades asociadas con acumulación de matriz i extracelular incluyendo, ¡ sin limitación, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario policístico, restenosis, enfermedad renovascular y rechazo de I transplante de órganos; enfermedades asociadas con neoangionesis incluyendo, sin limitación, retinopatía i diabética; enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, aumentando o normalizando los niveles de concentración de plasmina en un sujeto; mielofibrosis con metaplasia mileoide, por ejemplo, regulando la hiperplasia de células extromares y aumentos en las proteínas de matriz extracelular. I I Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar, por; ejemplo, la nefropatía diabética y ] diálisis renal asociada con nefropatía; tumores o cánceres incluyendo, sin limitación, leucemia, cáncer de mama y cáncer ovárico; tumores, incluyendo, sin limitación, liposarcomas y tumores epiteliales; septicemia; obesidad; resistencia a la insulina; enfermedades ' proliferativas incluyendo, sin limitación, soriasis, condiciones asociadas con la I homeostasis de coagulación anormal; inflamación vascular de I bajo grado; enfermedades cerebro vasculares; hipertensión; demencia; opsteoporosis,-¡ artritis, asma; fallo cardiaco, arritmia; angina limitación, angina péctoris; aterosclerosis y renal; esclerosis múltiple; esteoporosis; osteopenia; demencia; enfermedad vascular periférica; enfermedad ' arterial periférica; síndromes i vasculares agudos; enfermedades microvasculares incluyendo, I sin limitación, nefrop¡atía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico; hipertensión, diabetes tipo I y II y ! enfermedades relacionadas; hiperglicemia, hiperinsulinemia; lesiones malignas; ¡lesiones premalignas; tumores I gastrointestinales; enfermedad cardiaca coronaria incluyendo, i sin limitación, prevención primaria y secundaria de infarto i de miocardio; angina estable e inestable, prevención primaria de episodios coronarios y¡ prevención secundaria de episodios i cardiovasculares y enfermedades inflamatorias incluyendo, sin limitación, choque séptico y el daño vascular asociado con infecciones. , I Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también a un sujeto en combinación con un segundo i agente terapéutico, incluyendo, sin limitación, agentes protrombolíticos, fibrinolíticos y anticoagulantes o en conjunción con otras terapias, por ejemplo, inhibidor de proteasas conteniendo terapia antiretroviral muy activa i (HAART) para el tratamiento de enfermedades que tienen su origen en insuficiencia fibrinolítica y la hiper-coagulabilidad de pacientes infectados con HIV -1. En algunas i formas de realización,1, los compuestos de la presente i invención se pueden administrar en conjunción con, y / o I siguiendo procesos y procedimientos que impliquen mantener la I permeabilidad o patencia incluyendo, sin limitación, cirugía vascular, injerto v scular y patencia de stent (endoprótesis), implantación de órganos, tejidos y células y I transplante. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también para el tratamiento de la sangre y I productos sanguíneos utilizados en diálisis, almacenamiento j de la sangre en la fase 'fluida, especialmente agregación de i plaquetas ex vivo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también a un s jeto como un agente de sustitución de hormonas o para reducir los marcadores inflamatorios o de proteína C- i i reactiva. Los compuestos se pueden administrar para mejorar la homeostasis de coagulación, para mejorar la función endotelial o como I una aplicación tópica para cura de heridas, por ejemplo, la prevención i de formación de cicatrices. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un sujeto para reducir el riesgo de sufrir un I procedimiento de revascularización miocardial. Los presentes compuestos se pueden añadir también al! plasma humano durante el análisis de la química sanguínea en instalaciones hospitalarias para determinar su capacidad fibrinolítica. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como agentes de I i creación de imágenes para la ddentificación de cánceres metastáticos. C. VISIÓN GENERAL DE LA SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por los i expertos en la técnica de síntesis orgánica empleando procedimientos i convencionales que utilizan reactivos y materiales de partida I fácilmente disponibles. Compuestos representativos de la presente invención se pueden preparar utilizando los siguientes esquema de ! reaccións sintéticos. Los profesionales experimentados en esta técnica sabrán cómo hacer uso de varalantes de estas etapas del proceso que por i sí mismas son bien conocidas en esta técnica. En los siguientes esquema ¡ de reaccións de reacción, los sustituyentes se seleccionan de los grupos anteriormente definidos D. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS En una forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención son formulados como productos farmacéuticos para tratar enfermedades asociadas con el aumento de la actividad !de PAI-1, por ejemplo, inhibiendo la actividad de PAI-1 en el sujeto. En general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar comp composiciones farmacéuticas por cualquier procedimiento! conocido en la técnica para administrar fármacos terapéuticos incluyendo orales, bucales, i tópicos, sistémicos (p e., transdérmicos, intranasal o supositorio) o parenterales (p.e., inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa) . Las composiciones pueden adoptar la forma de pastillas,! pildoras, cápsulas, semisólidos, i polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones¡, jarabes, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada y comprenden al menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Excipientes adecuados i son bien conocidos para personas con conocimientos ordinarios ¡ en esta técnica y dichos excipientes, y los procedimientos i para formular las composiciones, se pueden encontrar en referencias estándar tales como Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, ¡17th ed. , Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Portadores líquidos adecuados, especialmente i para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina I acuosa, solución de destrosa acuosa y glicoles. En algunas formas de realización de la presente invención, ácidos de oxazolo-naftilo adecuados para su uso en la práctica de esta invención serán administrados individualmente o en I combinación con al menos otro compuesto de esta invención. i Los ácidos de oxazolo - riaftilo se pueden administrar también I con al menos otro agente terapéutico convencional para la I enfermedad que se vaya a ¡tratar. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener ácidos de oxazolo - riaftilo en mezcla con excipientes adecuados para la obtención de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de i suspensión, tal como ¡ carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropimetilcelulosa, alginato de sodio, ! polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia y agentes I dispersantes o humectantes, tales como fosfátido de i ocurrencia natural (p.p., lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un alcohol alifático de cadena ¡ larga (p.e., oxicetanol de i heptadecaetileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (p.e., mono-oleatp de polioxietileno sorbitol) o un producto de condensación ¡de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido de hexitol (p.e., mono-oleato de polioxietileno sorbitan). La suspensión i acuosa puede contener también uno o más preservativos, tales como etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes edulcorantes y uno o más agentes aromatizantes, tales como sucrosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para osmolaridad. ! Suspensiones aceitosas se pueden formar suspendiendo un ácido de oxazolo - naftilo en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un¡ aceite mineral, tal como parafina líquida o una mezcla de ellos. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, i parafina dura o alcohol 'de cetilo. Se pueden añadir agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral de sabor agradable, tal como glicerol, sorbitol o sucrosa. Estas formulaciones se pueden preservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo de aceite inyectable, véase Minto, J. Pharmacol , i Exp . Ther. 281: 93 '- 102, 1997. Las formulaciones I farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de ac¡eite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, anteriormente i descrito o una mezcla ¡ de ellos. Agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas 'de ocurrencia natural, tal como goma i de acacia y goma de tragacanto, compuestos fosfáticos de I ocurrencia natural, tales como lecitina de soja, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídricos de hexitol, tales como monó-oleato de sorbitan y productos de ! condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, tal como mono-oleato de ¡polioxietileno sorbitan. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y agentes aromatizantes, como en la formulación de jarabes y elixires.
Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, j un preservativo o un agente colorante. ¡ El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componentes adecuados, pueden obtenerse en formulaciones de i aerosol (es decir, se pueden "nebulizar") para administrarse mediante inhalación. Lasi formulaciones de aerosol se pueden colocar en propulsores aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, prppano, nitrógeno y similares. i Formulaciones adecuadas para administración parenteral, tal como, por ejemplo, mediante rutas intraarticulares (en las articulaciones), i intravenosas, intramusculares, i intradérmicas, intraperitoneales y subcutáneas incluyen i soluciones de inyección' estéril isotónica, acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, soluciones i tampones, bacteriostatos ¡y solutos que hacen la formulación i isotónica con la sangre del receptor previsto y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizádores, agentes espesantes, estabilizadores y preservativos. Entre los vehículos y I solventes aceptables, que se pueden emplear, están el agua y I la solución de Ringer, un cloruro sódico isotónico. Además, aceites fijos estériles | se pueden emplear convencionalmente I como un medio de suspensión o disolvente. Para esta finalidad, cualquier aceite fijo insípido se puede emplear incluyendo mono- o digiicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico se pueden utilizar análogamente en la preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable. Cuando los compuestos son suficientemente i I solubles, se pueden disolver directamente en salmuera normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales como propileno glicol o ¡polietileno glicol. Dispersiones de los compuestos finamente divididos se pueden obtener en solución de carboximetilcelulosa de sodio o de almidón en I estado acuoso o en aceiite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las I I formulaciones pueden contener sustanciales auxiliares farmacéuticamente aceptables cuando se requiera para i i aproximar las condiciones, fisiológicas tales como agentes de ajuste del pH y tamponado; agentes de ajuste de la toxicidad, I por ejemplo, acetato sódico, cloruro sódico, cloruro I potásico, cloruro calcico, lactato sódico y similares. La concentración de ácidos ¡ de oxazolo - naftilo en estas formulaciones pueden ¡variar en gran medida y serán primariamente seleccionadas sobre la base de volúmenes de fluidos, viscosidades, peso corporal y elementos similares, de conformidad con el | modo de administración particular seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración de IV, i la formulación puede ser una preparación inyectable ¡estéril, tal como una suspensión I acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se I puede formular según la| técnica conocida utilizando dichos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión I adecuados . La preparación inyectable estéril puede ser también una solución inyectable estéril o suspensión en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, ! tales como una solución de 1,3 - butanodiol. Las i formulaciones recomendadas se pueden presentar en recipientes sellados de dosis única o multidosis, tales como ampollas y frascos. Se pueden preparar suspensiones y soluciones de i inyección, por ejemplo/ a partir de polvos estériles, granulos y pastillas. i i Compuestos adecuados ¡ para uso en la práctica de esta invención se pueden administrar por vía oral. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar de composición, tamaño de una entes y otros factores bien conocidos para los expertos ordinarios en la técnica anterior. En general, la composición final puede comprender desde, por ejemplo, 0,0001 % en peso (% w) a 10 % en peso del compuesto, preferentemente de 0,00001 % en peso a 1 % en peso, con el resto siendo el excipiente o los excipientes. Formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formul usando portadores farmacéuticamente aceptables bien en esta técnica en dosis adecuadas para la administración oral. Dichos portadores habilitan las formulaciones farmacéuticas que han de formularse en formas de dosis unitaria como pastillas, pildoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, tabletas, geles, jarabes, soluciones pastosas, suspensiones, etc. adecuadas para la ingestión por i el paciente. Formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) 'soluciones líquidas, tales como una cantidad efectiva del ácido nucleico empaquetado suspendido i en diluyentes, tales como agua, salmuera o PEG 400; (b) cápsulas, bolsitas o pastillas, conteniendo cada una una i cantidad predeterminada ¡ del ingrediente activo, como i líquidos, sólidos, gránul¡os o gelatina; (c) suspensiones en un líquido adecuado y (d) ¡emulsiones adecuadas. i Preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación de los compuestos de la presente invención con ún excipiente sólido, opcionalmente i moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de añadir compuestos adicionales adecuados, si así se desea, para obtener pastillas o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados incluyen rellenos de proteínas o carbohidratos e incluyen, sin limitación, I azúcares incluyendo lacfosa, sucrosa, manitol o sorbitol; ! almidón de maíz, trigo, arroz, patata y otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, I hidroxipropilmetil-celul?sa o carboximetilcelulosa de sodio y gomas incluyendo arábig y tragacanto así como proteínas i tales como gelatina y colágeno. Si así se desean, se pueden añadir agentes desintegradores o solubilizantes, tales como la pirrolidona de polivinilo de enlace cruzado, agar, ácido algínico o una de sus sales, tales como alginato sódico. Las formas de pastillas pueden incluir, por ejemplo, una o más de i lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol, fosfatos calcicos, almidón de maíz, almidón ¡de patata, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato I magnésico, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, colorantes, agentes | desintegrantes y portadores farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastillas pueden I comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sucrosa, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inert'e, tal como gelatina y glicerina o emulsiones de acacia y sucrosa, geles y elementos similares i que contengan, además ¡del ingrediente activo, portadores conocidos en esta técnica. Los compuestos de | la presente invención se pueden administrar también eri la forma de supositorios para administración rectal d'el fármaco. Estas formulaciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas i ordinarias, pero líquido ¡a las temperaturas rectales y por lo I tanto, se fundirán en 'el recto para liberar el fármaco.
Dichos materiales son mantequilla de coco y glicoles de I polietileno. ' Los compuestos de i la presente invención se pueden administrar por vías intranasal, intraocular, intravaginal y intrarectal incluyendo supositorios, insuflación, polvos y i i formulaciones de aerosoles (por ejemplo, de inhalantes de esteroides), véase Rohatagi, J. Clin . Pharmacol . 35: 1187 - 1193, 1995; Tjwa, Año. Allergy Asthma Inmuno 1 . 75: 107 - 111, 1995) . | Los compuestos de ¡ la presente invención se pueden administrar en formas ¡ de dosificación de liberación controlada o sostenida (p,.e., empleando un sistema de entrega biodegradable de liberación lenta) , incluyendo inyecciones de i depósito, bombas osmóticas (tal como el implante de Alzet i fabricado por Alza), pildoras, parches transdérmicos y i transcutáneos (incluyendo electrotransporte) y similares para administración prolongada a un régimen predeterminado, preferentemente en formaj de dosis unitarias adecuadas para la i administración única de dosis precisas. Las composiciones incluirán, normalmente, un portador farmacéutico convencional i o excipiente y un compuesto según la invención, además, estas composiciones pueden ¡ incluir otros agentes activos, portadores, adyuvantes y¡similares. I Los compuestos de ¡ la presente invención se pueden entregar por vía transdérmica, mediante una vía tópica, i formulados como aplicadores de varillas, soluciones, suspensiones, emulsiones!, geles, cremas, ungüentos, pastas, ¡ jaleas, pinturas, polvos ¡y aerosoles. Materiales encapsuladores se pueden emplear también con los compuestos de la ¡ presente invención y el término i "composición" está previsto para incluir el ingrediente ! activo en combinación co un material encapsulador como una i formulación con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden entregar i también como microesferas¡ para liberación lenta en el cuerpo.
En una forma de realización, se pueden administrar microesferas mediante inyección intradérmica del fármaco, que i se libera lentamente en ¡ la zona subcutánea (véase Rao. J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623 - 645, 1995); como formulación I de geles biodegradables e| inyectables (véase Gao. Pharm. Res. 12: 857 - 863, 1995); o como microesferas para administración oral (véase p.e., Eyles1 J. Pharm. Pharmacol 49: 669 - 674, I 1997) . Ambas vías transdérmica e intradérmica pueden proporcionar una entregai constante durante semanas o meses. Se pueden utilizar también obleas en la entrega de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, medicamentos anti-ateroscleróticos . i En otra forma de ¡realización, los compuestos de la I" presente invención se pueden entregar mediante el uso de i liposomas que se funden con la membrana celular o son ¡ endocitosados, por ejemplo, empleando ligantes unidos al liposoma o incorporados ¡directamente al oligonucleótido, que se enlaza con los receptores de proteínas de membranas I superficiales de la célula dando lugar a la endocitosis. Utilizando liposomas en i particular donde la superficie del liposoma soporta ligantes específicos para células objetivo o son, de cualquier otro modo, preferentemente dirigidos a un i órgano específico, se ¡puede concentrar la entrega del compuesto en las células! objetivo in vivo (véase p.e., Al-Muhammed, J. Microencapsuil . 13: 293 - 306, 1996, Chonn, Curr.
Opin. Biotechnol. 6: 698 - 708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp .
Pharm. 46: 1576 - 1587, 1989). En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado en, por¡ ejemplo, 1 mM - 50 mM de histidina, sucrosa al 0,1 % - 2 %, manitol al 2 % - 7 % en un margen de pH de 4,5 a 5,5, que se combina con solución tampón antes de su uso. Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, además de ácidos de oxaxol - naftilo, I al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con el aumento de la actividad de PAI-1. Las composiciones ' farmacéuticas son generalmente formuladas como estériles, sustancialmente isotónicas y en i pleno cumplimiento con todas las normas de Good manufacturing Practice (GMP) de la i¡U.S. Food and Drug Admmistration (Agencia Norteamericana del Medicamento) . E. DETERMINACIÓN DE ¡REGÍMENES DE DOSIS Para fines del tratamiento, las composiciones o compuestos aquí dados a' conocer se pueden administrar al sujeto en una entrega de bolo único, mediante la entrega I I continua (p.e., entrega continua transdermal, mucosal o intravenosa) durante un periodo de tiempo prolongado o en un protocolo de administración repetido (p.e., mediante un protocolo de administración horaria, diaria o semanal i repetida) . Las formulaciones farmacéuticas de la presente i invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces I al día, 3 veces por semana o semanalmente. En una forma de i realización preferida Ide la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se iI administran por vía oral, una o dos veces al día. I Dentro de este contexto, una dosis terapéuticamente I efectiva de los agentes biológicamente activos pueden incluir dosis repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que proporcionará resultados clínicamente significativos para aliviar uno o más síntomas o condiciones detectables asociadas con el aumento de la actividad de PAI- 1. La determinación de dosis efectivas en este contexto suele I estar basada en estudios de modelos animales seguidos por i pruebas clínicas humanas y es guiada determinando dosis efectivas y protocolos de administración que reducen i significativamente la ocurrencia o gravedad de síntomas de | exposición objetivo o condiciones en el sujeto. Modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, murina, i rata, porcino, felino, primate no humano y otros sujetos de modelos animales aceptados conocidos en esta técnica. Como alternativa, se pueden determinar dosis efectivas utilizando i modelos in vitro (p.e., ensayos inmunológicos e i histopatológicos) . Utilizando dichos modelos, solamente se pueden necesitar cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración adecuada y la dosis idónea para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los agentes biológicamente activos (p.e., cantidades que son i intranasalmente efectivas, transdérmicamente efectivas, intravenosamente efectivas o intramuscularmente efectivas I para provocar una respuesta deseada) . En formas de realización alternativas, una "cantidad efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" de agentes biológicamente activos simplificarán, inhibirán! o aumentarán una o más actividades I biológicas seleccionadas! en correlación con una enfermedad o I condición, como se expuso anteriormente, para fines terapéuticos o diagnósticos. i La dosificación real de agentes biológicamente activos I variará, por supuesto, según factores tales como magnitud de i exposición y estado particular del sujeto (p.e., la edad del i sujeto, talla, estado físico, extensión de síntomas, factores de susceptibilidad, etc.)!, tiempo y vía de administración así I como otros fármacos o | tratamientos que se administren ¡ simultáneamente. Los regímenes de dosificación se pueden i ajustar para proporcionar una respuesta profiláctica o terapéutica óptima. El! término "dosis terapéuticamente efectiva" significa aquí i una dosis que produce los efectos i para los cuales es administrada. Más concretamente, una dosis i terapéuticamente efectivaj de los compuestos de la invención alivia preferentemente síntomas, complicaciones o indicios bioquímicos de enfermedades asociadas con el aumento de la i actividad de PAI-1. La dosis exacta dependerá de la finalidad i del tratamiento y será déterminable por una persona experta i en esta técnica utilizando procedimientos conocidos (véase, p.e., Lieberman, Pharmaceútical Dosage Forms (Vols. 1 - 3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science and Technology of I Pharmaceutical Compounding y Pickar, 1999, Dosage Calculations) . Una dosisii terapéuticamente efectiva es también una dosis en la que cualquier efecto secundario tóxico o detrimental del agente ! activo es compensado en términos clínicos por efectos terapéuticamente beneficiosos. Además, I ha de resaltarse que para cada sujeto particular, deben i evaluarse regímenes de dosificación específicos y ajustarse I en el transcurso del tiempo según la necesidad individual y i el juicio profesional i de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos. En una forma de realización ejemplo de la presente i invención, se preparan I formas de dosis unitaria de los I compuestos para regímenes de administración estándar. De este modo, la composición se i puede subdividir fácilmente en más i pequeñas dosis siguiendo las directrices del médico. Por i ejemplo, dosis unitarias pueden establecerse en polvos empaquetados, frascos, ampollas y preferentemente en forma de cápsula o pastilla. El ¡compuesto activo presente en estas formas de dosificación unitaria de la composición pueden ¡ estar presentes en una i cantidad de, por ejemplo, desde aproximadamente un gramo ¡ a aproximadamente quince gramos o más, para administración ¡diaria simple o múltiple, según la necesidad particular del paciente. Iniciando el régimen de tratamiento con dosis diaria mínima de aproximadamente un i gramo, los niveles sanguíneos de PAI-1 y el análisis de alivio sintomático del paciente se puede utilizar para determinar si está indicada una dosis mayor o menor. La administración efectiva 'de los compuestos de esta invención puede proporcionarse en una dosis oral de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg /¡ kg / día a aproximadamente 1,000 mg / kg / día. Preferentemente, la administración será desde aproximadamente 10 mg /kg / día a 600 mg / kg / día, más i preferentemente desde 25¡ a 200 mg / kg / día e incluso más preferentemente desde 50 mg / kg / día a 100 mg / kg / día. En algunas formas de ¡realización, una dosis diaria de aproximadamente 1 mg / kg a 250 mg / kg es proporcionada. Los compuestos de las fórmulas 1 a 7 pueden ser también solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede ocurrir durante la fabricación de los compuestos o I composiciones que comprenden los compuestos o la hidratación puede ocurrir en el transcurso del tiempo debido a la i naturaleza higroscópica de los compuestos. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a profármacos de > los compuestos de las fórmulas 1 a i 7. El término "profármaco", tal como aquí se utiliza, significa, un compuesto qµe es convertible in vivo por medios i metabólicos (v.g., mediante hidrólisis) a un compuesto de fórmulas 1 a 7. Varias formas de profármacos son conocidas en la técnica tales como las dadas a conocer en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); idder, et al (ed.), Meühods in Enzymology, vol. 4, Academic ¡ Presss (1985); Krogsgaard-Larsen, et al (ed. ) "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, capítulo 5,¡ 113 - 191 (1991), Bundgaard, et al, Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1 - 38 (1992), Bundgaard, J of Pharmaceutical Sciences, 11 : 285 et seq. (1988) y Higuchi and Stjella (eds.) Prodrugs as Novel Drug i Delivery Systems, American Chemical Society (1975). i F. KITS I Las formas de dosificación farmacéutica que comprenden un compuesto de la presente invención se pueden colocar en un recipiente adecuado y etiquetarse para tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1, por ejemplo, leucemia. Además, otro producto farmacéutico que comprenda al menos i otro agente terapéutico útil en el tratamiento del trastorno ¡ relacionado con PAI-1 se¡ puede colocar en el recipiente así como etiquetarse para tratamiento de la enfermedad indicada.
Para la administración ] de productos farmacéuticos que i comprenden ácidos de ox'azolo - naftilo, dicho etiquetado i incluiría, por ejemplo1, instrucciones relativas a la i cantidad, frecuencia y j procedimiento de administración.
Análogamente, para la administración de productos i farmacéuticos múltiples ¡proporcionados en el recipiente, dicho etiquetado incluiría, por ejemplo, instrucciones I I I respecto a la cantidad, frecuencia y procedimiento de administración de cada forma de dosificación. EJEMPLOS ! Ejemplo 1: Síntesis de 5- ({[6 - (2-fenil - 1,3 - oxazol -5 il) - 2 - naftil]oxi}metil) -ÍH - tetraazol. Paso 1: 2 - bromo - 1 - (6 - metoxi - 2 - naftil) I etanona . Tribromuro de feniltrimetilamonio (9,45 g, 25,1 mmol) fue I añadido bajo nitrógeno ¡en partes durante aproximadamente 2 i horas, a una solución dé 1 - (6 - metoxi - naftaleno - 2 -il)- etanona (5,05 g,' 25,2 mmol) en 50 mL de THF i (tetrahidrofurano) anhidro a la temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 0,5 horas y luego, se añadió 250 mL de agua fría. El sólido presente fue recogido por filtración, enjuagado con 50 mL de a Igua y secado bajo presión reducida I para obtener 6,66 g, de un curtiente sólido. La recristalización del sqlido por el alcohol isopropílico i proporcionó 2 - bromo - lj - (6 - metoxi - 2 - naftil) etanona (4,07 g, 58 %) como un; sólido pardo, pm 109 - 112a C. ¡ Análisis elemental para C_.3H??Br02 calculado: C, 55,94, H, 397; N,0,00. Encontrado: C, 56¡.03; H, 3,94; N, 0.00 i Paso 2: Di (ter-butil|) 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 - oxoetilimidodicarbonatol Hidruro de sodio (1,88 g de una dispersión de 60 % en I i aceite mineral, 47,0 mmpl) fue añadido bajo nitrógeno a una solución de di-tert-buti¡lo dicarbonato (7,79 g, 35,9 mmol) en 100 mL de DMF anhidro alia temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción ¡fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, 2 - bromo- 1 - (6 - metoxi -2 - naftil) etanona (10, Ol g, 35,9 mmol) preparado en el paso anterior, fue añadido todo de una vez y la agitación continuó a la temperatura ambiente durante 4 horas . La reacción fue I extinguida mediante la adición de 1 N HCl y luego, objeto de ! partición entre 1 N HCl y acetato de etilo. Las capas fueron separadas. La capa orgánica fue extractada 5 veces con agua, secada (MgS04) filtrada y el disolvente extraído bajo presión reducida para proporcionar 15,24 g de una espuma amarilla. La purificación de la espuma amarilla sobre 1 kg de gel de sílice (230 - 400 mallas) utilizando 4 ; 1 hexano: acetato de etilo como eluyente, proporcionó 11,55 g de un sólido blanco mate. La recristalización del sólido por alcohol isopropílico i proporcionó di (ter-butil) 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 oxoetilimidodicarbonato (4, 73 g, 32 %) como un sólido i blanco, pm 126 - 1282 C. Análisis elemental para C23H29N06 calculado: C, 66,49; H, 7,04; N, 3,37; Encontrado: C, 66,46; H, 7,09; N, 3,35 | Paso 3: cloruro de 2J- (6-metoxi - naftaleno - 2 - il) - 2 - oxo - etil- amonio; Una solución de 200 mL de acetato de i etilo, saturado con cloruro de hidrogeno anhidro, fue añadida bajo nitrógeno a una s lución de di (ter-butil) 2 - (6 -metoxi - 2 - naftil) - ¡2 - oxoetilimidodicarbonato (3,00 g, 7,23 mmol), preparada en el paso anterior, en 100 mL de I acetato de etilo a la .temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 horas. El ¡sólido presente fue recogido por I filtración, enjuagado con acetato de etilo y secado .bajo presión reducida para obtener cloruro de 2 - (6-metoxi - i naftaleno - 2 - il) - 2¡ - oxo - etil- amonio; cloruro (1,66 I g, 91 %) como un sólido blanco, pm 216 - 2192 C. Análisis I elemental para: C?3H?3N02! calculado: C, 62,03; H, 5,61; N, 5,56; Encontrado: C, 62,10; H, 5,49; N, 5,45. Paso 4: N- [2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 - oxoetil] benzamida. Trietilamina (1,30 mL, 9,36 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno fue¡ añadida, bajo nitrógeno por goteo durante 5,5 horas a una: suspensión de cloruro de 2 - (6-metoxi - naftaleno - 2 - il) - 2 - oxo - etil- amonio (1,01 g, 4,68 mmol), preparada en el paso anterior y cloruro de i benzoilo (543 µL , 4,68 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno a la temperatura ambient . Después de la adición, la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 19 horas. La reacción fue extractada! dos veces con 1 N HCl, secada (MgS0 ) , filtrada y el j disolvente extraído bajo presión i reducida para proporcionar un 1,37 g de un sólido amarillo. La recristalización del] sólido por alcohol isopropílico proporcionó: N- [ 2 -¡ (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 -oxoetil] benzamida (1,04 g, 70 %) como un sólido blanco, pm i 172 - 1742 C. Análisis ¡elemental para C20H?7?O3 calculado: C; 75,22; H, 5,37; ?, 4,39¡; Encontrado: C, 75,09; H, 5,26; ?, 4,38. | i Paso 5: 5 - (6 - metloxi - 2 - naftil) -2 - fenil - 1,3 - I oxazol. Una suspensión dé N- [ 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 - oxoetil] benzamida '(667 mg, 2,09 mmol), preparada en el i paso anterior, en 20 mL de oxicloruro de fosforoso fue objeto I de reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. El oxicloruro i fosforoso fue extraído bajo presión reducida para obtener 940 mg de un sólido amarillo. La purificación del sólido sobre 300 g de gel de sílice (230 - 400 mallas) , utilizando acetato de etilo al 2 % en ¡cloruro de metileno como eluente, proporcionó 5 - (6 - metloxi - 2 - naftil) -2 - fenil - 1,3 -oxazol (584 mg, 93 %) como un sólido de color pardo claro, pm 149 - 151a C. Análisis elemental para C20H15?O2 calculado: C, i 79,72; H, 5,02; ?, 4,65; Encontrado: C, 79,38; H, 5,06; ?, ¡ 4,58. ¡ Paso 6: 6 - (2- fenil - 1,3 - oxazol - 5 - il) -2 -naftoi . Una suspensión dé 5 - (6 - metoxi - 2 - naftil) -2 - fenil - 1,3 - oxazol ('433 mg, 1,44 mmol), preparada en el paso anterior, en 20 mL de ácido acético glacial más 12 mL de HBr acuoso al 48 % fué agitada bajo nitrógeno a 1202 C durante 3 horas. Los productos volátiles fueron extraídos bajo presión reducida. El residuo fue llevado en metanol al 10 % en cloruro de metil'eno y luego, hecho básico mediante la adición de un exceso de NaHC03 al 5 % . Las capas fueron separadas y la capa acuosa extractada 3 veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente extraído bajo presión reducida para obtener 6 - (2- fenil -' 1,3 - oxazol - 5 - il) -2 - naftol (398 mg, 96 %) como un s,ólido de color pardo claro, pm 235 - i 2382 C. Análisis elemental para C?9H13N02 calculado: C, 79,43; i H, 4,56; N, 4,87, Encontrado: C, 78,39; H, 4,76; N, 4,71. Paso 7: {[6 - (2 - fenil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 - i naftil] oxi}acetonitrilo Una mezcla de 6 - (2- fenil - 1,3 -oxazol - 5 - il) -2 - naftol, preparada en el paso anterior, I bromoacetonitrilo (92 µli, 1,32 mmol) y carbonato potásico I (761 mg, 5,51 mmol) en¡ 15 mL de DMF, fue agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 17 horas (de un día a otro) . Con TLC permanece el material de partida. Se i añadió una cantidad adicional de 38 µL (0,55 mmol) de I bromoacetonitrilo y la mezcla fue agitada a la temperatura I ambiente durante 23 horas. Una cantidad adicional de 76 µL (1,10 mmol) de bromoacetonitrilo fue añadida y la mezcla i agitada a la temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción fue objeto de partición entre acetato de etilo y agua. Si se forma una emulsión se puede separar mediante la adición de NaCl saturado. Las capas fueron separadas y la I I capa orgánica extractada cinco veces con agua, secada (MgS04) , filtrada y el disolvente extraído bajo presión reducida para obtener 367 mg de un sólido de color pardo. La i purificación del sólido ¡en 200 g de gel de sílice (230 - 400 mallas) utilizando acetato de etilo al 1 % en cloruro de ¡ etileno como eluente, proporcionó {[6 - (2 - fenil - 1,3 -oxazol - 5 - il) - 2 - ¡naftil] oxi}acetonitrilo (276 mg, 77 %) como un sólido oscur¡o, 164 - 1662 C. Análisis elemental i para C2XH14N202 calculado: C, 77,29; H, 4,32; N, 8,58; I Encontrado: C, 76,42; H, 4,38; N, 8,58. Paso 8: 5 - ({[6 - (2 - fenil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) -1H -tetraazol. Una mezcla de {[6 - (2 fenil - 1,3 - oxázol - 5 - il) - 2 - naftil] oxi}acetonitrilo (187 mg, 0,574 mmol), preparada en el paso I i anterior, azida sódica (113 mg, 1,74 mmol) y cloruro amónico (92,7 mg, 1,73 mmol) en 10 mL de DMF fue agitada bajo nitrógeno a 1002 C durantiie 4,5 horas. La reacción fue diluida con 10 mL de agua, hecha básica mediante la adición de 1 L I de 1 N NaOH y extractada icinco veces con acetato de etilo . La i capa acuosa fue acidificada mediante la adición de 1 N HCl. I EL sólido precipitado Ifue recogido mediante filtración, enjuagado con agua y secado bajo presión reducida para i obtener el compuesto del ¡título (145 mg, 65 %) como un sólido i blanco mate, pm 239 -¡ 2412 C. Análisis elemental para C2?H?5N502 - 0 , 44 H20 calculado : C , 66 , 85 ; H , 4 , 24 ; N, 18 , 56 . i I i I Encontrado: C, 66,36; H, 4,34; N, 18,41. Ejemplo 2: Síntesis ¡de 5 - [({6 - [2 -(2 - butil - 1 - I benzofurano - 3 - il)! - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil)oxi)metil] -1H - tetraazol. i Paso 1: 2 - butil - ,benzofurano - 3 - ácido carboxílico.
Cloruro de oxalilo (9,9 mL, 113 mmol) en 50 mL de disulfuro de carbono anhidro fue añadido, bajo nitrógeno a la temperatura ambiente, a una suspensión de cloruro de aluminio i (18,2 g, 136 mmol) en 400 mL de disulfuro de carbono anhidro. Después de la adición1, la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, se añadió, por goteo durante 30 minutos, 2 - Butil - benzofurano (20,0 mL, 113 mmol) en 50 mL de disulfuro de carbono anhidro. Después de la adición, 'la reacción fue objeto de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, 50 mL de 1 N I HCl fue añadido por goteo a la reacción (exotérmica) . El disulfuro de carbono fue decantado a partir de lodo púrpura.' El lodo fue extraído con cloruro de I I metileno, combinado con la solución de disulfuro de carbono y el disolvente eliminado bajo presión reducida. El residuo fue objeto de partición entreí cloruro de metileno y agua. La capa i orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces i con cloruro de metileno.! Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente eliminado bajo presión reducida. El fue disuelto en 300 mL de THF más 300 mL de 1 N NaOH yI la mezcla agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas (de un día a otro) . El THF fue eliminado bajo presión' reducida y el residuo objeto de partición entre clorur de metileno y agua. La emulsión formada fue separada ponía adición de NaCl saturado. Después I de separar la capa orgánica, la capa acuosa fue extractada 2 veces con cloruro de metileno. La capa acuosa fue filtrada ¡ para eliminar algún sólido en suspensión y a continuación, i objeto de partición con 10 % MeOH - CH2C12 y acidificada con 1 i N HCl. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con 10 % MeOH - CH2C12. Los extractos combinados fueron secados (MgS04) y el disolvente eliminado | bajo presión reducida Ipara obtener ácido 2 - butil i benzofurano - 3 - carboxílico (11,50 mg 47 %) como un sólido i amarillo oscuro, pm 106 ¡ - 110a C. Análisis elemental para C?3Hi N03 calculado : C , 71 , ¡54 ; H, 6 , 47 ; N, 0 , 00 . Encontrado : C , 1 70 , 79 ; H , 6 , 45 ; N 0 , 01 . I i Paso 2: ácido 2 - butil - benzofurano - 3 - carboxílico.
Cloruro de oxalilo (6 ¡mL, 68,8 mmol) fue añadido bajo nitrógeno a la temperatura ambiente, a una solución de ácido i 2 - butil - benzofuranoj - 3 - carboxílico (3,00 g, 13,7 i mmol) , preparada en el pa¡so anterior, en 40 mL de cloruro de I metileno. Después de la adición, fue añadido 10 µL de DMF y la reacción agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente y el ¡ cloruro de oxalilo excedente fueron i eliminados bajo presión reducida. Para eliminar cualquier cloruro de oxalilo residual, el residuo fue tomado en benceno y a continuación, concentrado bajo presión reducida para i i obtener cloruro 2 - butil - benzofurano - 3 - carbonilo (3,00 g, 92 %) como un sólido blanco, que fue utilizado en el I siguiente paso sin purificación adicional. Paso 3: 2 - butil - .V - [2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - I 2 - oxoetil] - 1 -¡ benzofurano - 3 - carboxamida.
Trietilamina (3,9 mL, 27,8 mmol) en 50 mL de cloruro de i metileno fue añadida, bajo nitrógeno por goteo durante 3 horas, a una suspensión de cloruro de 2 - (6 - metoxi -maftaleno - 2 - il) - 2 !- oxo - etil - amonio; (3,14 g, 14,5 I mmol) , preparado en el paso 3 del ejemplo 1 y cloruro de 2 -butil - benzofurano - 3¡ - carbonilo, preparado en el paso anterior, en 150 mL de, cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción fue extractada dos veces con ¡ 1 N HCl, secada (MgS04) , filtrada y i el disolvente eliminado ¡bajo presión reducida para obtener 5,17 g de un sólido amarillo. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A utilizando cloruro de metileno como eluente, proporcionó 2 - butil - N - [2 - (6 -metoxi - 2 - naftil) - 2 ¡ - oxoetil] - 1 - benzofurano - 3 - | carboxamida (4,05 g, 77 %;) como un sólido amarillo claro, pm i 129 - 1312 C , Análisis elemental para C26H25NOa calculado : C , 75,16; H, 6,06; N, 3,37. Encontrado: C, 74,76; H, 6,21; N, 3,03. | Paso 4: 2 - (2 - butiil - 1 - benzofurano - 3 - il) - 5 -(6 - metoxi - 2 - naftil|) - 1,3 - oxazol. Una suspensión de 2 - butil - N - [2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 - oxoetil] -1 - benzofurano - 3 -r carboxamida (3,01 g, 7,23 mmol), preparada en el paso ¡anterior, en 75 mL de oxicloruro fosforoso fue objeto de reflujo bajo nitrógeno durante 4 ! horas. El oxicloruro fosforoso fue eliminado bajo presión i reducida para obtener ¡2,67 g de un sólido amarillo. La I purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A 300 g, utilizando 1: 1 hexano: cloruro de metileno, como el ¡ eluente, proporcionó 2 - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 - i il) - 5 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 1,3 - oxazol (2,02 g 70 %) como un sólido amarillo, pm 169 - 1712 C. Análisis elemental para C26H23?03 ?alculado : C , 78 , 57 ; H, 5 , 83 ; ?, 3 , 52 Encontrado: C, 78,02, H, ¡5,74; ?, 3,27 i Paso 5: 6 - [2 - (2 -j- butil - 1 - benzofurano - 3 - il) - I 1,3 - oxazol - 5 - il] -12 - naftol. Una suspensión de 2 - (2 I - butil - 1 - benzofuranb - 3 - il) - 5 - (6 - metoxi - 2 - i naftil) - 1,3 - oxazol (1,82 g, 4,58 mmol) preparada en el paso anterior, en 85 mL de ácido acético glacial más 50 L de HBr acuoso a 48 % fue] agitada bajo nitrógeno a 1202 CX durante 4 horas. Los pr ductos volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El! residuo fue tomado en metanol al 10 % en cloruro de metileno y a continuación, hecho básico mediante la adición de un exceso de 5 % NaHC03. Las capas fueron separadas y la capa acuosa extractada tres veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener 6 [2 - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - oxazol -¡ 5 - il] - 2 - naftol (1,49 g, 85 %) como un sólido amarillo¡ pálido, pm 184 - 1862 C. Análisis i elemental para C25H2:LN03 calculado: C, 78,31; H,5,52; N, 3,65. Encontrado: C, 77,35; H, i¡5,39; N, 3.48. Paso 6: ({6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 - il) I - 1,3 - oxazol - 5 - ilfl - 2 - naftil}oxi)acetonitrilo. Una I mezcla de 6 - [2 - (2 -i butil - 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftol (1,29 g, 3,37 mmol), preparada en el paso anterior, bromoacetonitrilo (282 µL, 4,05 mmol) y carbonato d¡a potasio (2,33 g, 16,8 mmol) en 100 mL de DMF fue agitada ba;jo nitrógeno, durante la noche, a la I temperatura ambiente. Laj reacción fue diluida con acetato de etilo, extractada tres i veces con agua, secada (MgS04) , filtrada y el disolventei fue eliminado bajo presión reducida i para obtener ({6 - [2 - ¡ (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 -il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acetonitrilo (1,12 g, 79 %) como un sólido blanco, pm 127 - 1272 C.
Análisis elemental paral C27H22N203 calculado: C, 76,76, H, 5,25; N, 6,63. Encontrado: C, 76,53, H, 5,22; N, 6,59. I I Paso 7: 5 - [({6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 I - il) - 1,3 - oxazol - 5¡ - il] - 2 - naftil} oxi)metil}- lff -tetraazol. Una mezcla de ({6 - [2 - (2 - butil - 1 -benzofurano - 3 - il) I - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil}oxi) acetonitrilo ¡(5,04 mg, 1,19 mmol) preparada en el paso anterior, azida sójdica (230 mg, 3,54 mmol) y cloruro amónico (191 mg, 3,56 mmol) en 15 mL de DMF fue agitada a 1002 C durante 5 horas. Con la aplicación de TLC permanece el i material de partida. Azida sódica adicional (230 mg, 3,54 mmol) y cloruro amónico (189 mg, 3,55 mmol) fue añadidos y la i reacción agitada a 1002 C durante 2 horas. De nuevo mediante i TLC permanece el material de partida. Se añadió azida sódica adicional (232 mg, 3,54 ¡mmol) y cloruro amónico (191 mg, 3,55 mmol) y la reacción , agitada a 1002 C durante 2 horas. La i reacción fue diluida con agua, hecha básica mediante la adición de 1 N NaOH y extractada dos veces con acetato de I etilo. La capa acuosa fue acidificada con 1 N HCl. El sólido i formado fue recogido por filtración y secado bajo presión reducida para obtener el i compuesto del título (308 mg, 56 %) como un sólido blanco, pm 238 - 2402 C. Análisis elemental para C27H23N503 calculado: C, 69,66;H, 69,66; N, 1504, I Encontrado: C, 69,51; H, 4,99; N, 15,1.
Ejemplo 3: Síntesis de ácido 2 - ({6 - [2 - (2 - butil -1 - benzofurano - 3 -' il) - 1,3 - oxazol - 5- il] - 2 naftil}oxi) - 3 - fenilpropanoico. Paso 1: metil 2 - ({jd [2 - (2 - butil - 1 - benzofurano -3 - il) - 1,3 - oxazol ' - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) - 3 -fenilpropanoato. Una mezcla de 6 - [2 - (2 - butil - 1 -benzofurano - 3 - il) -'1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftol i (301 mg, 0,784 mmol), preparada en el paso 5 del ejemplo 2, i éster de metilo del ácido 3 - fenil - 2 - i trifluorometanosulfoniloxipropionico (376 mg, 1,2 mmol) y i I carbonato de cesio (512 img, 1,57 mmol) en 50 mL de acetona fue agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 18 horas (de un día a otro) . La acetona fue extraída bajo i presión reducida y el iresiduo objeto de partición entre i cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y i la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de metileno.
Los extractos combinados ¡ fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente eliminado ¡bajo presión reducida para obtener ! ( 434 mg de un sólido amarillo. La purificación del sólido en una columna Biotage KP - SIL 60 A 40 + M 90 g, utilizando actato de CH2C12- etilo al 98 % como eluente, proporcionó metil 2 - ({6 [2 - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - ' il] - 2 naftil}oxi) - 3 -fenilpropanoato (377 mg 88 %) como un sólido amarillo claro, pm 122 - 1242 C . Análisis elemental para C35H3?N05 calculado : C, 77,05; H, 5,73; N, 2,¡57; Encontrado: C, 76,42; H, 5,80; N, 2,33. Paso 2: ácido 2 - ({6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il} - 2 - naftil}oxi) - 3 -fenilpropanoico. Una mezcla de metil 2 - ({6 [2 - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 -' il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil}oxi) - 3 - feni'lpropanoato (346 mg, 0,633 mmol), i preparada en el paso anterior y 1 N NaOH (1,26 mL, 1,26 mmol) en 50 mL de THF fue agitada a la temperatura ambiente durante i 18 horas (de un día a j otro) . La reacción fue acidificada mediante la adición de ¡1,4 mL de ÍN HCl y a continuación, concentrada bajo presión reducida para eliminar el THF. El sólido amarillo formado fue recogido por filtración, enjuagado con agua y (secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del i título (266 mg, 77 %) como un sólido amarillo, pm 174 - 1772 Gi. Análisis elemental para C34H29N05 i I 0,039 H20 calculado: C, 76,72; H, 5,51; N, 2,63. Encontrado: C, 75,36; H, 5,48; N, 2,44. Ejemplo 4: Síntesis de ácido ({6 - [2 - (2 - butil - 1 - i benzofurano - 3 - ±1) j — 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2-naftil}oxi) acético. j i Paso 1: metil ({6 - [\2 - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5¡ - il] - 2- naftil}oxi) acetato. Una mezcla de 6 - [2 - (2 - ¡butil - 1 - benzofurano - 3 - il) -1,3 - oxazol - 5 - il] j- 2 - naftol (306 mg, 0,792 mmol), preparada en el paso 5 del ejemplo 2, bromoacetato de metilo (75 µL, 0,792 mmol) y carbonato potásico (556 mg, 4,02 mmol) en 35 mL de DMF fue agijtada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 19 horas (de un día a otro) . La reacción fue I objeto de partición entre acetato de etilo y agua. La capa i orgánica fue separada y extractada 3 veces con agua. Los extractos combinados fueron secados (MgS0 ) , filtrados y el disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener metil ({6 - [2 - (2 - butil 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - i oxazol - 5 - il] - 2- naftil}oxi) acetato (364 mg, 96 % ) como un sólido amarillo,' pm 149 - 1512 C. Análisis elemental I para C28H25N05 calculado: C, 73,83; H, 5,53; N, 3,07. I Encontrado: C, 73,55; H, 15,72; N, 3,08. Paso 2: ácido ({6 - - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acético. Una mezcla de metil ({6 - [2 i- (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 -il) - 1,3 - oxazol - 5 i- il] - 2- naftil}oxi) acetato (295 mg, 0,647 mmol), preparada en el paso anterior y 1 N NaOH (1,3 mL, 1,3 mmol) en 35 ¡mL de THF y 20 mL de H20 fue agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 14 horas (de i un día a otro) . La reacción fue acidificada mediante la adición de 1,4 mL de 1 N HCl y a continuación, concentrada bajo presión reducida ¡para eliminar el THF. El sólido amarillo formado fue recogido mediante filtración, enjuagado con agua y secado bajo' presión reducida para obtener el Ii compuesto del título ( 23J mg, 93 %) como un sólido amarillo, pm 214 - 2162 C. Análisis elemental para C27H23N05 calculado: C, 73,46; H, 5,25; N, 3,17. Encontrado: C, 73,00; H, 5,49; N, 3 , 02. | i Ejemplo 5: Síntesis de ácido 2 - ({6 [2 - (1 - benzil - i 1H - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil} oxi) - 3 - fenilpropanoico Paso 1: cloruro de ¡ 1 - benzil - ÍH - indol - 3 -carbonilo. Cloruro de oxálilo (5,1 mL, 58,5 mmol) fue añadido I bajo nitrógeno a una solución de ácido 1- benzilindol - 3 -carboxílico (3,00 g, 11,9 mmol) en 200 mL de cloruro de metileno a la temperatura ambiente. Después de la adición, se permitió la agitación !de la reacción a la temperatura ambiente durante 3 horas . El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron eliminados bajo presión reducida. Para eliminar cualquier! cloruro de oxalilo residual, el residuo fue tomado en benceno y a continuación, concentrado bajo presión reducida para obtener 1 - benzil - ÍH - indol -3 - carbonil cloruro (3,21 g, 99 %) como un sólido blanco que fue utilizado en el ¡siguiente paso sin necesidad de i purificación adicional. I Paso 2: 1 - benzil - N - [2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - i 2 - oxoetil] - 1 H - indol - 3 - carboxamida. Trietilamina (3,4 mL, 24,4 mmol) en ¡ 20 mL de cloruro de metileno fue añadida, bajo nitrógeno ¡por goteo durante 2 horas, a una I I mezcla de cloruro ?e 2 ? (6 - metoxi - naftaleno - 2 - il) - ! 2 - oxo - etil - amonio ¡ (2,61 g, 12,1 mmol), preparada en el i paso 3 del ejemplo 1 y cloruro de 1 - benzil - ÍH - indol - 3 carbonilo (3,25 g, ¡ 12,1 mmol) preparada en el paso ¡ anterior, en 100 mL de cloruro de metileno a la temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción fue diluida con cloruro de metileno, extractada tres veces con 1 I I N HCl, secada (MgS0 ) , filtrada y el disolvente fue eliminado i bajo presión reducida para obtener 5,04 g de un sólido amarillo pálido. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A 65+ M 300 g, utilizando 95 % cloruro de metileno - acetato de! etilo como eluente, proporcionó 1 -benzil - N - [2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 - oxoetil] - i 1 H - indol - 3 - carboxamida (4,5 g, 83 %) como un sólido blanco, pm 177 - 179 a C. Análisis elemental para C2gH2N203 calculado: C, 77,66; H, 5,39; N, 6,25. Encontrado: C, 77,23; I H, 5,48; N, 6,15. ' I Paso 3: 1 - benzil - ¡3 - [5 - (6 - metoxi - 2 - naftil) -1,3 - oxazol - 2 - il] -jl H - indol. 1 - benzil - N - [2 - (6 - metoxi - 2 - naftil); - 2 - oxoetil] - 1 H - indol - 3 - i carboxamida (4,31 g, 9,61 mmol), preparada en el paso i anterior, en 200 mL de P0C13 fue objeto de reflujo durante 4 horas . Cuando la reacción fue enfriada a la temperatura ambiente se obtuvo un sólido precipitado. El sólido fue recogido mediante filtración y a continuación, se permitió su secado al aire de un día1 a otro. El sólido fue tomado en 90 % CH2C12/CH30H, extractado tres veces con 5 % NaHC03, secado (MgS04) , filtrado y el disolvente fue eliminado bajo presión I reducida, para obtener 1 - benzil - 3 - [5 - (6 - metoxi - 2 I - naftil) - 1,3 - oxazol - 2 - il] - 1 H - indol (3,09 g, 7 %) como un sólido blanco mate, pm 198 - 1992 C. Análisis I elemental para C29H22N202! calculado : C , 80 , 91 , H , 5 , 15 , N, I 6,51. Encontrado: C, 6,16. Paso 4: 6 - [2 - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftol. 1 - benzil - 3 - [5 - (6 -metoxi - 2 - naftil) - 1,3 - oxazol - 2 - il] - 1 H - indol (2,94 g, 6,83 mmol) preparada en el paso anterior, en 200 mL de ácido acético glacial 'más 100 mL de HBr acuoso al 48 % fue agitada, bajo nitrógeno,j a 120a C durante 5 horas. Después ! del enfriamiento a la¡ temperatura ambiente, el sólido presente fue recogido mediante filtración y se dejó secar al i aire de un día a otro. El sólido fue tomado en 1200 mL de i metanol y a continuación,! calentado a 652 C para permitir que el sólido entre en solución. Una vez que estuvo todo el ¡ sólido en solución se añadió 200 mL de 5 % NaHC03 al frasco, lo que produjo la precipitación del sólido a partir de la I solución. El sólido fue recogido mediante filtración y secado bajo presión reducida para obtener 2.74 g de un sólido pardo. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A 65 + M 300 g utilizando 95 % cloruro de metileno -acetato de etilo como éluente, proporcionó 6 - [2 - (1 -benzil- 1 H - indol - 3 '- il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftol (1,91 g, 67 %) como un sólido de color pardo claro, pm 242 - 244a C. Análisis elemental para C28H20N2O2 calculado: C, 80,75, H,4,84; N, 6,73.' Encontrado: C, 80,05; H, 4,99; N. 6,56. ¡ i Paso 5: Metil 2 ({6 ¡ -[2 - (1 - benzil - ÍH - indol - 3 - ! il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) - 3 -fenilpropanoato. Una mezcla de 6 - [2 - (1 - benzil- 1 H -indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftol (311 mg, 0,699 mmol) preparada en el paso anterior, éster de i metilo del ácido i 3 - fenil 25 trifluorometanosulfoniloxipropionico (331 mg, 1,06 mmol) y carbonato de cesio (456 mg, 1,4 mmol) en 40 mL de acetona fue agitada, bajo nitrógeno a la temperatura ambiente, durante 21 horas (de un día a otro) . La acetona fue extraída bajo presión reducida y el i residuo objeto de partición entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de metileno. i Los extractos combinados fueron secados (MgS0 ) , filtrados y el disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener 447 mg de un sólido oscuro. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A 40 + M 90 g utilizando 9í cloruro metileno - acetado de etilo como eluente, proporcionó Metil 2 ({6 -[2 - (1 - benzil - lH - indol - 3 - il) - 1,3 - i oxazol - 5 - il] - 2 - n¡aftil}oxi) - 3 - fenilpropanoato (167 mg, 41 %) como sólido ¡oscuro, pm 188 - 190s C. Análisis i elemental para C38H30N2O4r Calculado: C, 78,87; H, 5,23, N, 4,84. Encontrado: C, 77,20; H, 5,36; N, 4,35 Paso 6: ácido 2 - ({6 - [2 - (l - benzil - 1H - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol -¡ 5 - il] - 2 - naftil}oxi) - 3 i fenilpropanoico. Una mezcla de Metil 2 ({6 -[2 - (1 - benzil i - 1H - indol - 3 - il¡) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil}oxi) - 3 - fenilpropanoato (117 mg, 0,202 mmol), preparada en el paso anterior y 1 N NaOH (400 µL, 0,4 mmol) en 20 mL de THF fue 'agitada, a la temperatura ambiente durante 16 horas (de un día a otro) .La reacción fue acidificada mediante la adición de 500 µL de ÍN HCl y a continuación, concentrado bajo presión reducida para eliminar el THF. El sólido amanillo formado fue recogido mediante filtración, enjuagado con agua y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (102 mg, 90 %) como un sólido amarillo oscuro, pm 125 - 1272 C. Análisis elemental para C37H28N204 + 0,17 moles de H20. Calculado: C, 78,28; H, 5,03, N, 4,93. Encontrado: C, 76,56; H, 5,59; N, 4,37 i Ejemplo 6: Síntesis de ácido ({6 [2 - (1 - benzil - 1H -indol - 3 - il) - 1,3 -r oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi acético. Paso 1: metil 2 - ({ 6 [2 - (1 - butil - lff - indol - 3 -il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acetato. Una i mezcla de 6 - [2 - (1 - benzil- 1 H - indol - 3 - il) - 1,3 -oxazol - 5 - il] - 2 - naftol (320 mg, 0,743 mmol), preparada en el paso 4 del ejemplo 5, bromoacetato de metilo (71 µL, 0,75 mmol) y carbonato p¡otásico (516 mg, 3,73 mmol) en 35 mL i de DMF fue agitada, bajo nitrógeno a la temperatura ambiente, durante 16 horas (de un día a otro) . La reacción fue objeto de partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada y extractada múltiples veces con agua, secada (MgS04) , filtrada y el disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener 341 mg de un sólido amarillo. La purificación del sólido n una columna de Biotage KP - SIL 60 i A 40 + M 90 g, utilizando cloruro de metileno como eluente, i proporcionó metil 2 - ({6 [2 - (1 - butil - 1H - indol - 3 - I i il) - 1,3 - oxazol - 5 -4 il] - 2 - naftil}oxi) acetato (317 I mg, 98 %) como un sólido blanco, pm 204 - 207a C. Análisis elemental para C3?H2 N20 ¡ calculado: C, 76,21; H, 4,95; N, 5,73. Encontrado: C, 72,5¡8; H, 5,45; N, 4,91. Paso 2: ácido ({6 [2 ¡- (1 - bencil - 1H - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acético. Una i mezcla de metil 2 - ({6 |[2 - (1 - butil - ÍH - indol - 3 - I il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acetato (271 mg, 0,555 mmol), preparada en el paso anterior, y ÍN NaOH (1,1 mL, 1,11 mmol) en ¡35' mL de THF más 20 mL de H20 fue agitada a la temperatura! ambiente durante 15 horas (de un día a otro) .La reacción fuej acidificada mediante la adición de 1.2 mL de ÍN NCl y a continuación, concentrada bajo presión reducida para eliminar el THF. El sólido blanco formado fue I recogido mediante filtración, enjuagado con agua y secado ! bajo presión reducida para obtener el compuesto del título i (236 mg, 90 %) como un sólido blanco, pm 238 - 2422 C. I Análisis elemental para C3oH22N20 + 32 moles de H20 calculado: C, 75,03; H, 4,75; N, 5,83. Encontrado: C, 74,67, H, 5,34; N, 5,19. I Ejemplo 7: Síntesis de 1 - benzil - 3 - (5 [6 - (lff -tetrazol - 5 - ilmetoxi)! - 2 - naftil] - 1,3 - oxazol - 2 -il}- 1H - indol I Paso 1: ({6 - [2 - (1 - benzil - 1H - indol - 3 - il) - I 1.3 - oxazol - 5 - il] - 2- naftil}oxi) acetonitrilo. Una i mezcla de 6 - [ 2 - ( 1 - b¡enzil- 1 H - indol - 3 - il ) - 1 , 3 - ¡ oxazol - 5 - il ] - 2 - naftol ( 137 mg, 0 , 329 mmol ) , preparada en el paso 4 del ejemploj 5, bromoacetonitrilo (28 µL, 0,402 mmol) y carbonato de cesio (213 mg, 0,402 mmol) en 20 mL de acetona fue agitada, bajo¡ nitrógeno a la temperatura ambiente durante 20 horas (de un día a otro) . La acetona fue eliminada bajo presión reducida y el residuo objeto de partición entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de metileno.
Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y i el disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener ({6 - [2 - (1 - benzil - lH - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2- naftil}oxi) acetonitrilo (104 mg, 0,228 mmol) como un sólido oscuro, 'pm 205 - 2082 C. Análisis elemental para C30H2?N3O2 + 0,38 moíes de CH2C12. Calculado: C, 74,86; H, 4,50; N, 8,62. Encontrado: C, 73,58, H, 4,74; N, 8,32. Paso 2: 1 - benzil j- 3 - {5 [6 - (ÍH - tetrazol - 5 - i ilmetoxi) - 2 - naftil] - 1,3 - oxazol - 2 - il} - 1H -indol. Una mezcla de ({6 - [2 - (1 - benzil - lfí - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2- naftil}oxi) acetonitrilo i (104 mg, 0,228 mmol), preparada en el paso anterior, azida sódica (46,4 mg, 0,715 mmol) y cloruro amónico (36,9 mg, 0,69 mmol) en 10 mL de DMF fue agitada a 1002 C durante 5 horas.
Después de la reacción mediante MS, permanece el material de partida. Azida sódica ¡adicional (48,9 mg, 0,724 mmol) y cloruro amónico (37,6 ¡mg, 0,71 mmol) fue añadidos y la i reacción agitada a 1002 C durante 2 horas. Este procedimiento i fue repetido hasta que el MS demostró que la reacción había i llegado a su terminación] (3 tiempos adicionales) . La reacción fue acidificada con 10 mL de ÍN HCl y a continuación, diluida i con 10 mL de H20. El s¡ólido formado fue recogido mediante i filtración, enjuagado con agua y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (102 mg, 90 %) como un sólido oscuro, pm 244 ¡ -246 2 C. Análisis elemental para C30H22N6O2 + 0,31 H20. Calculado: C, 71,48; H, 4,52; N, 16,67. Encontrado: C, 69,55, H,;4,55; N, 16,15. Ejemplo 8: Síntesis de ácido 2 - ({6 - [2 - (1 - metil - i 1H - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil} oxi) - 3 - fenilpropanoico. Paso 1: cloruro de¡ 1 - metil - ÍH - indol - 3 - I carbonilo. Cloruro oxalilo (5,0 mL, 57,3 mmol) fue añadido, i bajo nitrógeno, a una solución de ácido 1 - metilindol - 3 -carboxil (2,00 g, 11,4 mmol) en 150 mL de cloruro de metileno a la temperatura ambiente. Una cantidad catalítica de DMF (10 i µL) fue añadida y la , reacción agitada a la temperatura i ambiente durante 3 horas. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron eliminados bajo presión reducida.
Para eliminar cualquier! cloruro de oxalilo residual, el residuo fue tomado en benceno y a continuación, concentrado i bajo presión reducida para obtener cloruro de 1 - metil - ÍH i - indol - 3 - carbonilo. i Cloruro oxalilo (2,21 g, 99 %) como i un sólido amarillo, que ¡fue utilizado en el siguiente paso sin necesidad de una purificación adicional. i Paso 2: 1 - metil - N - [2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) -2 - oxoetil] - lff - indol - 3 - carboxamida. Trietilamina (3,2 mL, 22,8 mmol) en 30 mL de cloruro de metileno fue I añadida, por goteo, durante 2 horas a una mezcla de cloruro de 2 - (6 - metoxi - naftaleno - 2 - il) - 2 - oxo - etil -amonio ( 2 l g, 11,4 mmol), preparada en el paso 3 del I ejemplo 1, y cloruro de 1 - metil - ÍH - indol - 3 -carbonilo (2,21 g, 11,4 mmol), preparada en el paso anterior, en 100 mL de cloruro de metileno a la temperatura ambiente. Después de la adición!, la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas (de un día a otro) . La reacción fue diluida con cloruro de metileno, extractada dos veces con ÍN HCl, secada (MgS0 ) , filtrada y el disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener 1 - metil - N - [2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 - oxoetil] - lH - indol -3 - carboxamida (3,86 gi 91 %) como un sólido amarillo, pm 177 - 1802 C. Análisis elemental para C23H20N2O3 calculado: C, I 74,18; H, 5,41; N, 7,52! Encontrado: C, 72,68; H, 5,34; N, I 7,29. | Paso 3: 3 - [5 - (6 -í metoxi - 2 - naftil) - 1,3 - oxazol - 2 - il] - 1 - metil - lH - indol. 1 - metil - N - [2 - (6 - i i metoxi - 2 - naftil) -i 2 - oxoetil] - 1H - indol - 3 -carboxamida (3,68 g, ,68 mmol) preparada en el paso I anterior, en 200 mL de P0C13, fue objeto de reflujo durante 4 i horas . Cuando la reacción fue enfriada a la temperatura I ambiente se precipitó ún sólido. El sólido fue recogido i mediante filtración, enjuagado con 10 mL de cloruro de metileno y secado bajo¡ presión reducida. El sólido fue llevado en 80 % CH2C12 / CH2OH, extractado tres veces con 5 % NaHC03, secado (MgS0 )¡, filtrado y el disolvente fue eliminado, bajo presión ¡reducida, para obtener 3 - [5 - (6 -metoxi - 2 - naftil) - 1,3 - oxazol - 2 - il] - 1 - metil -lH - indol (2,38 g, 68 ^) como un sólido amarillo claro, pm ¡ 187 - 189a C. Análisis elemental para C23H?8N202 calculado: C, 77,95; H, 5,12; N, 7,90|. Encontrado: C, 77,16; H, 5,10; N, 7,77. I Paso 4: 6 - [2 - (1 -j- metil - ÍH - indol - 3 - il) oxazol i - 5 -il] - naftaleno - 2 - ol . 3 - [5 - (6 - metoxi - 2 -naftil) - 1,3 - oxazol 2 - il] - 1 - metil - lff - indol (2,30 g, 6,49 mmol) preparada en el paso anterior, en 100 mL i de ácido acético glacial ¡más 50 mL de HBr acuoso al 48 % fue agitada, bajo nitrógeno, |a 1202 C durante 5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el sólido presente fue CH2C12 y a continuación, ¡calentado a 502 C para permitir que el sólido entre en solución. La solución fue extractada tres I veces con un total de 5Q0 mL de 5 % NaHC03 , secada (MgS04) , I filtrada y el disolvente ¡eliminado bajo presión reducida para obtener 1,59 g de un sólido de color pardo. La purificación I del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A 40 + M I 100 g utilizando cloruro |de metileno - acetato de etilo como eluente, proporcionó 6 - | [2 - (1 - metil - lH - indol - 3 - i il) oxazol - 5 -il] - naftaleno - 2 - ol (1,23 g, 56 %) como un sólido de color pardo¡, pm 188 - 190a C. Análisis elemental para C22H16N202 calculado : C , 77 , 63 ; H , 4 , 74 ; N, 8 , 23 .
Encontrado : C , 75 , 09 ; H, 4,76; N, 7,71. Paso 5 : metil 2 - ( { .6 [2 - (1 - metil - ÍH - indol - 3 - i il) - 1,3 - oxazol - 15 - il] - 2 - naftil}oxi) - 3 -fenilpropanoato. Una mezcla de 6 - [2 - (1 - metil - lH -indol - 3 - il) oxazol -' 5 -il] - naftaleno - 2 - ol (304 mg, 0,894 mmol), preparada en el paso anterior, éster de metilo i del ácido 3 | - fenil - 2 -trifluorometanosulfoniloxipropionico (416 mg, 1,32 mmol) y carbonato de cesio (580 ¡mg, 1,78 mmol) en 60 mL de acetona fue agitada, bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 17 horas (de un día a otro) . La acetona fue eliminada bajo presión reducida y el , residuo objeto de partición entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada 2 veces con cloruro de metileno.
Los extractos combinadosi fueron secados (MgS04) , filtrados y ¡ el disolvente eliminado ¡ bajo presión reducida para obtener 516 mg de un sólido oscuro. La purificación de un sólido en una columna de Biotage KP-SIL 60 A 25 + M 40 g, utilizando cloruro de metileno -! acetato de etilo como eluente, i proporcionó metil 2 - ({6 [2 - (1 - metil - ÍH - indol - 3 -il) - 1,3 - oxazol - ¡5 - il] - 2 - naftil)oxi) - 3 -fenilpropanoato (297 mg, 66 %) como un sólido amarillo pálido , pm 58 - 61 a C¡. Análisis elemental para C32H26N20 calculado: C, 76,48; H, 5,21; N, 5,57. Encontrado: C, 75,74; H, 5,30; N, 5,29. Paso 6: ácido 2 - ({6 - [2 - (1 - metil - lff - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) - 3 -fenilpropanoico. Una mez¡cla de metil 2 - ({6 [2 - (1 - metil - ÍH - indol - 3 - il') - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil}oxi) - 3 - fen'ilpropanoato (185 mg, 0,369 mmol), preparada en el paso anterior, y ÍN NaOH (550 µL, 0,55 mmol) en 10 mL de THF, 10 mL de metanol y 5 mL de H20 fue agitada a la temperatura ambiente ¡durante 18 horas (de un día a otro) . La reacción fue acidificada mediante la adición de 600 µL de ÍN HCl y a continuación, concentrada bajo presión reducida para eliminar el THF y el metanol. El sólido blanco formado fue recogido mediante filtración, enjuagado con agua y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (102 mg, 90 %) como un sólido blanco, pm 149 - 151a C.
Análisis elemental para ¡ C3?H2N204 + 0,136 H20. Calculado: C, i 75,22; H, 5,03; N, 5,66¡. Encontrado: C, 75,28; H, 5,22; N, 5,39. j Ejemplo 9: Síntesis de ácido ({6 - [2 - (1 - metil - lff -indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acético. Paso 1: metil ({6 - ¡ [2 - (1 - metil - lff - indol - 3 -il) - 1,3 - oxazol - 5 7 il] - 2 - naftil}oxi) acetato. Una mezcla de 6 - [2 - (1 - metil - lH - indol - 3 - il) oxazol -5 -il] - naftaleno - 2 - ol (289 mg, 0,843 mmol), preparada en el paso 4 del ejemplo 8, bromoacetato de metilo (80 µL, i 0,845 mmol) y carbonato de cesio (852 mg, 2,61 mmol) en 50 mL de acetona fue agitada, bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 19 horas (de un día a otro) . La acetona fue eliminada bajo presión | reducida y el residuo objeto de partición entre cloruro ¡de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con i cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron secados i (MgS04) , filtrados y el1 disolvente eliminado, bajo presión i reducida, para obtener metil ({6 - [2 - (1 - metil - ÍH - i indol - 3 - il) - 1,3 -' oxazol - 5 - il] - 2 - naftil)oxi) acetato (289 mg, 90 %),como un sólido oscuro, pm 187 - 1899 i C. Análisis elemental para C2sH20N2O4 calculado: C, 72,80; H, i 4,8; N, 6,79. Encontrado: C, 71,55; H, 4,86; N, 6,53. Paso 2: ácido ({6 - ¡ [2 - (1 - metil - lff - indol - 3 -il) - 1,3 - oxazol - 5 f il] - 2 - naftil}oxi) acético. Una i mezcla de metil ({6 - [21 - (1 - metil - lff - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acetato (254 mg, i 0,925 mmol), preparada én el paso anterior, y ÍN NaOH (925 I µL, 0,925 mmol) en 30 mLide THF, 30 mL de metanol y 10 mL de i H20 fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas i (de un día a otro) . La reacción fue acidificada mediante la adición de 1,0 mL de ÍN HCl y a continuación, concentrada I bajo presión reducida, para eliminar el THF y el metanol. El sólido amarillo formado fue recogido mediante filtración, enjuagado con agua y secado bajo presión reducida para I obtener el compuesto del título (218 mg, 89 %) , como un sólido amarillo, pm 269 - 272a C. Análisis elemental para C2H20N2O calculado: C, 72,35; H, 4,55; N, 7,03. Encontrado: i C, 71,97; H, 4,78; N, 6,73. i Ejemplo 10: Síntesis de 1 - metil - 3 - {5 - [6 - (lff -tetrazol - 5 - ilmetoxi ) - 2 - naftil] - 1,3 - oxazol - 2 -il}-lff - indol | I Paso 1: ({6 - [2 - ¡ I(1 - metil - lff - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acetonitrilo. Una mezcla de 6 - [2 - (1 - metil - ÍH - indol - 3 - il) oxazol -5 -il] - naftaleno - 2 - ol . (557 mg, 1,63 mmol), preparada en el paso 4 del ejemplo 8, bromoacetonitrilo (140 µL, 2,0 i mmol) y carbonato de cesio (1,06 g, 3,26 mmol) en 20 mL de acetona fue agitada bajo! nitrógeno, a la temperatura ambiente durante 20 horas (de un día a otro) . La acetona fue eliminada bajo presión reducida y el residuo particionado entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente eliminado baj,o presión reducida para obtener 430 mg de un sólido amarillo. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP -' SIL 60 A 25 + M 40 g, utilizando i cloruro de hexano - meti¡leno como eluente, proporcionó ({6 - [2 - (1 metil lff - indol - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 -il] - 2 - naftil}oxi) acetonitrilo (405 mg, 65 %) , como un sólido amarillo, pm 196 - 198a C. Análisis elemental para C24H?7N302 calculado: C, 75,98; H, 4,52; N, 11,07. Encontrado: C, 75,21; H, 4,29; N, 10¡,96. Paso 2: 1 - metil 3¡ - 3 {5 - [6 (lff - tetrazol - 5 -ilmetoxi) - 2 - naftil] - 1,3 - oxazol - 2 - il} - lff - I indol. Una mezcla de ({6¡ - [2 - (1 - metil - lff - indol - 3 - i il) - 1,3 - oxazol - 5 '- il] - 2 - naftil) oxi) acetonitrilo (313 mg, 0,826 mmol), preparada en el paso anterior, azida sódica (163 mg, 2,5 mmbl) y cloruro amónico (134 mg, 2,5 mmol) en 20 mL de DMF fue agitada, bajo nitrógeno a 100a C durante 5 horas. Después de la reacción mediante MS, i permanece el material de partida. Se añadió azida sódica i adicional (165 mg, 2,6 mmol) y cloruro amónico (134 mg, 2,5 mmol) y la reacción agitada a 100a C durante más de 2 horas.
Este procedimiento repetido tres veces más hasta que el MS ( demostró que la reacción había llegado a su terminación. La reacción fue acidificada! con 25 mL de ÍN HCl y luego diluida con 25 mL de H20. El sólido formado fue recogido mediante filtración y secado, bajo presión reducida, para obtener el i compuesto del título ( 28J mg, 82 %) como un sólido de color i pardo, pm 254 - 2562 C, Análisis elemental para C24H?8N602 + 0,71 H20. Calculado: C, 66,23; H, 4,50; N, 19,31. Encontrado: I C, 63,15; H, 4,17; N, 18 ,| 00. i Ejemplo 11. Síntesis de ácido 2 - {[6 - (2 - benzil - 1,3 oxazol - 5 - il) - 2 - naftil] oxi) - 3 - fenilpropanoico. i Paso 1: N - [2 - (7 j- metoxi - 2 - naftil) - 2 - oxoetil] - 2 - fenilacetamida. Trietilamina (4,1 mL, 29,4 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno fue agitada bajo nitrógeno por goteo durante 2 horas a la mezcla de cloruro de 2 - (6 -metoxi - naftaleno - 2 - il) - 2 - oxo - etil - amonio (3,17 I g, 14,7 mmol), preparada en la etapa 3 del ejemplo 1 y i cloruro de fenilacetilo I (1,97 mL, 14,9 mmol) en 100 mL de cloruro de metileno a la temperatura ambiente. Después de la adición, la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 14 horas (de un día a otro) . La reacción fue diluida con cloruro de metilenoi, extractada dos veces con ÍN HCl, i secada (MgS04) , filtradaj y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida un sólido blanco. La purificación del sólido ¡en una columna de Biotage KP - SIL i 60 A 65 + M 300 g, utilizando 95 % cloruro metileno - acetato etileno como eluente, proporcionó N - [ 2 - ( 1 - metoxi - 2 - i naftil) - 2 - oxoetil] ^ 2 - fenilacetamida (3,47 g, 70 %) como un sólido blanco, pm 148 - 1502 C. Análisis elemental para C2?H?9 03 calculado!: C, 75,66; H, 5,74; N, 4,20. Encontrado: C, 75,09; H, 5, 61; N, 4,08. Paso 2: 2 - benzil - ¡5 - (6 - metoxi - 2 -naftil) - 1,3 -oxazol. N - [2 - (7 - met xi - 2 - naftil) - 2 - oxoetil] - 2 i - fenilacetamida (3,33 g, 9,99 mmol), preparada en el paso t I anterior, en 200 mL de P0C13 fue objeto de reflujo durante 4 horas . Después de enf iarse la reacción a la temperatura ambiente, fue precipitado un sólido. El sólido fue recogido mediante filtración y luego dejado secar al aire durante la I noche. El sólido fue t'pmado en 80 % CH2C12 / CH3OH y fue extractado tres veces con 5 % NaHC03, secado (MgS04) , filtrado y el disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener I 3,32 g de un sólido amarillo. La purificación del sólido en | una columna de Biotage KP- SIL 60 A 65 + M 300 g, utilizando I cloruro de metileno como eluente, proporcionó 2 - benzil - 5 - (6 - metoxi - 2 -naftil) - 1,3 - oxazol (2,97 g, 94 %) como un sólido blanco mate, pm 122 - 124a C. Análisis elemental para C2]H?7N02 calculado: C, 79,98; H, 5,43; N, 4,44. I Encontrado: C, 79,80; H, 5,46; N, 4,34. I Paso 3: 6 - (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 -naftol. 2 - benzil - 5 j- (6 - metoxi - 2 -naftil) - 1,3 - I oxazol (2,53 g, 7,59 mmol), preparada en el paso anterior, en I 25 mL de ácido acético glacial más 10 mL de HGBr acuoso al 48 i %, fue agitada bajo nitrógeno a 1202 C durante 10 horas. Después del enfriamiento ¡ a la temperatura ambiente, el HBr y el ácido acético fueron eliminados bajo presión reducida. El i residuo fue tomado en ¡ 500 mL de 90 % CH3OH / CH2C12, I extractada tres veces con. un total de 250 mL de 5 % NaHC03 , i secado (MgS04) , filtrado ¡y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida para obtener 6 - (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 - naftol (¡2,24 g, 98 %) como un sólido de color pardo, pm 200 - 202 - ¡C. Análisis elemental para C2oH?5N02 calculado: C, 79,72; H, 15 , 02; N, 4,65. Encontrado: C, 78,63; H, 5,15; N, 4,44. | Paso 4: metil - 2 -¡{[6 - (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 - naftil] oxi} -*3 - fenilpropanoato. Una mezcla de 6 - (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 - naftol (504 mg, 1,67 mmol), preparada en el paso anterior, éster de metilo del ácido 3 ¡ - fenil -2 i trifluorometanosulfoniloxipropionico (780 mg, 2,5 mmol) y I carbonato de cesio (1,08 g, 3,31 mmol) en 50 mL de acetona i fue agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 15 horas (de un día a otro) . La acetona fue eliminada bajo ¡ presión reducida y el 'residuo objeto de partición entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de metileno.
Los extractos combinados; fueron secados (MgS0 ) , filtrados y i el disolvente eliminado , bajo presión reducida para obtener 873 mg de un sólido amarillo. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A 40 +M 100 g, utilizando cloruro de metileno -¡ acetato de etilo como eluente, proporcionó metil - 2 - {[6 - (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 - naftil] oxi}{3 - fenilpropanoato (729 mg, 94 %) como un sólido amarillo claro, pm 88 - 902 C. Análisis elemental para C30H25NO4 calculado: C, 77,74; H, 5,44; N, 3,02.
Encontrado : C , 77 , 61 ; H, ¡ 5 , 49 ; N, 2 , 81 . i Paso 5: ácido 2 - {[6 - (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 -il) - 2 - naftil] oxi}-3-fenilpropanoico. Una mezcla de metil - 2 - {[6 - (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 -naftil] oxi}-3 - fenilpropanoato (578 mg, 1,25 mmol) preparada en el paso anterior, y 1 N NaOH (1,87 mL, 1,87 mmol) en 20 mL i i de THF, 20 mL de etanbl y 10 mL de H20 fue agitada a la ¡ temperatura ambiente du ante 16 horas (de un día a otro) . La I reacción fue acidificada mediante la adición de 2,0 mL de ÍN HCl y luego concentrada, bajo presión reducida, para eliminar el THF y el metanol. El sólido blanco formado fue recogido mediante filtración, enjuagado con agua y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (144 mg, 26 %) como un sólido blanco, p 78 - 82a C. Análisis elemental para C29H23N04 + 0,50 H20. Calculado: C, 75,97; H, 5,28; N, 3,05.
Encontrado: C, 75,29; H, 5,02; N, 2,91. Ejemplo 12: Síntesis de ácido {[6 - (2 - benzil - 1,3 - i oxazol - 5 - il) - 2 - naftil]oxi} acético. i Paso 1: metil {[6 -1(2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 - naftil]ozi}acetato:. Una mezcla de 6 - (2 - benzil - 1,3 ¡ - oxazol - 5 - il) -¡ 2 - naftol (500 mg, 1,66 mmol), i preparada en el paso 3 del ejemplo 11, bromoacetato de metil (160 µL, 1,69 mmol) y carbonato de cesio (1,08 g, 3,32 mmol) en 45 mL de acetona fue agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 16 horas (de un día a otro) . La acetona fue eliminada bajo presión reducida y el residuo objeto de partición entre cloruro de metileno y agua. La capa i orgánica fue separada y< la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de secados (MgS04) presión reducida purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A 25 + M 40 g, utilizando cloruro de metileno - acetato de etilo como eluente proporcionó metil {[6 - (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 - naftil] oxi}acetato (454 mg, 73 %) , I como un sólido blanco, 'pm 140 - 1429 C. Análisis elemental para C23H19N0 calculado: C, 73,98; H, 5,13; N, 3,75. Encontrado: C, 73,49; H,¡4,96; N, 3,45. Paso 2: ácido {[6 (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) -2 - naftil]oxi} acético. Una mezcla de metil {[6 - (2 -benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - 2 - naftil] ozi)acetato (401 mg, 1,07 mmol), prepar (1,61 mL, 1,61 mmol) en de H20 fue agitada a la (de un día a otro) . La reacción fue acidificada mediante la I adición de 1,7 mL de ÍN HCl y luego concentrada, bajo presión reducida, para eliminar] el THF y el metanol. El sólido i formado fue recogido mediante filtración, enjuagado con agua y secado, bajo presión ¡reducida, para obtener el compuesto del título (321 mg, 83 '%) como un sólido oscuro, pm 236 -238 a C, Análisis elemental para C22H?7N04 + 0,18 H20. Calculado: C, 72,87; H, ¡4,83; N, 3,86. Encontrado: C, 73,32; H, 4,59; N, 3,74. i Ejemplo 13: Síntesis de 5 - ({[6 - (2 - benzil - 1,3 -oxazol - 5 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) - lff - tetraazol Paso 1: [6 - (2 - benzil - oxazol - 5 - il) - nafatalen- 2 - iloxi] - acetonitriío. Una mezcla de 6 - (2 - benzil - I 1,3 - oxazol - 5 - il)¡ - 2 - naftol (646 mg, 2,14 mmol), I preparada en el paso 3 del ejemplo 11, bromoacetonitrilo (225 µL, 3,23 mmol) y carbonato de cesio (1,40 g, 4,29 mmol) en 30 mL de acetona fue agita Ida bajo nitrógeno a la temperatura I ambiente durante 18 hora¡s (de un día a otro) . La acetona fue eliminada bajo presión reducida y el residuo objeto de partición entre cloruro 'de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el' disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener '784 mg de un sólido blanco. La purificación del sólido én una columna de Biotage KP - SIL 60 i A 40 + M 100 g, utilizando cloruro de metileno - acetato de etilo como eluente, proporcionó [6 - (2 - benzil - oxazol - 5 i - il) - nafatalen - 2 - ¡iloxi] - acetonitrilo (636 mg, 87 %) como un sólido blanco, pm 184 - 1872 C. Análisis elemental para C22H?6N202 calculado: C, 77,63; H, 4,73; N, 8,23. Encontrado: C, 77,27; H, ¡4,65; N, 8,19.
Paso 2: 5 - ({[6 - (2 - benzil - 1,3 - oxazol - 5 - il) - i 2 - naftil] oxi}metil) - ¡lff - tetraazol. Una mezcla de [6 - (2 - benzil - oxazol - 5, - il) - nafatalen - 2 - iloxi] acetonitrilo (618 mg, ¡ 1,82 mmol), preparada en el paso anterior, azida sódica (355 mg, 5,46 mmol) y cloruro de amónico (312 mg, 5,83 mmol) en 50 mL de DMF fue agitada bajo nitrógeno a 1002 C durante 5 horas. Después de la reacción, mediante MS permanece el material de partida. Se añadió azida i sódica adicional (351 m'g, 5,44 mmol) y cloruro amónico (316 mg, 5,85 mmol) y la reacción fue agitada a 1002 C durante más i de dos horas. La reacción fue primero diluida con 10 mL de H20 y luego, fue hecha básica con ÍN NaOH y por último, acidificada con ÍN HCl. El sólido formado fue recogido i mediante filtración y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (568 mg, 82 %) , como un sólido blanco, pm 227 j - 2282 C. Análisis elemental para C22H?7N502 +37 H20. Calculado: C, 67,74; H, 4,58; N, 17,95. i Encontrado: C, 67,84; H,< 4,33; N, 18,09. Ejemplo 14: Síntesis de ácido ({6 - [2 - (2 -naftilmetil) - 1,3 - ¡oxazol - 5 il] - 2 - naftil}oxi) acetxco. i¡ Paso 1: cloruro de 'naftalen - 2 - il - acetilo. Cloruro de oxalilo (7.0 mL, 80,2 mmol) fue añadido, bajo nitrógeno, a i una solución de ácido 2 - naftilacético (3,00 g, 16,1 mmol) en 150 mL de cloruro de metileno a la temperatura ambiente.
I Una cantidad catalítica de DMF (10 µL) fue añadida y la reacción agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. i El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo fueron eliminados bajo presión reducida. Para eliminar cualquier cloruro de oxalilo residual, el residuo fue tomado en benceno y luego, concentrado bajo presión reducida, para obtener cloruro de naftalen - 2 !- il - acetilo (3,20 g, 99 %) como un i sólido amarillo que fue utilizado en el siguiente paso sin necesidad de purificación adicional. Paso 2: N - [2 - (7 - metoxi - naftalen - 2- il) - 2 - i oxo - etil] - 2 - naftalen - 2 - il - acetamida. Trietilamina (2,0 mL, 14,3 mmol) en 15 mL de cloruro de metileno fue añadida, bajo nitrógeno por goteo durante más de 2 horas, a una mezcla de 2 - (6 - metoxi - naftalen - 2 - il) - 2 - oxo - etil - amonio; cloruro (1,58 g, 7,33 mmol), preparado en el paso 3 del ej emplo 1 y ¡ cloruro de naftalen 2 - il - acetil (1,5 g, 7,33 mmol), preparada en el paso anterior, en 55 mL i de cloruro de metileno a la temperatura ambiente. Después de i la adición, la reacción fue agitada, a la temperatura i ambiente, durante 16 ho¡ras (de un día a otro) . La reacción fue diluida con cloruro ;de metileno, extractada dos veces con ÍN HCl, secada (MgS04) ,¡ filtrada y el disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener 2,48 g de un sólido de t color naranja. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A¡ 40 + M 100 g, utilizando hexano - i acetato de etilo como eluente, proporcionó N - [2 - (7 -metoxi - naftalen - 2- il) - 2 - oxo - etil] - 2 - naftalen - 2 - il - acetamida (1,54 g, 87 %) como un sólido de color i naranja, pm 169 - 173s l C. Análisis elemental para C2sH?N03 calculado: C, 78,31; H, 15,52; N, 3,65. Encontrado: C, 80,02; i H, 5,64; N, 3,50. | Paso 3: 5 - (6 - ¡metoxi - 2 - naftil) - 2 - (2 -naftilmetil) - 1,3 - oxazol. N - [2 - (7 - metoxi - naftalen i - 2- il) - 2 - oxo -j etil] - 2 - naftalen - 2 - il - i acetamida (1,28 g, 3,33 mmol), preparada en el paso anterior, ! en 35 mL de POCl3, fue objeto de reflujo durante 4 horas. El I I P0C13, fue eliminado bajo presión reducida y el sólido resultante recogido mediante filtración y luego, dejado secar al aire durante la nochel El sólido fue tomado en 90 % CH2C12 / CH3OH y extractado tres veces con 5 % NaHC03 , secado (MgS0 ) , filtrado y el ¡ \ disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener 1,83 g de un sólido de color pardo. La purificación del sólido én una columna de Biotage KP - SIL I 60 A 40 + M 100 g, utilizando hexano - acetato de etilo como i eluente, proporcionó - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 - (2 - i naftilmetil) - 1,3 - oxázol (0,77 g, 64 %) , como un sólido pardo, pm 159 - 162 a C. Análisis elemental para C25H?9N02 calculado: C, 82,17; H, 5,24; N, 3,83. Encontrado: C, 81,23; H, 5,90; N, 3,44. j ! Paso 4: 6 - [2 - (2 - naftilmetil) - 1,3 - oxazol - 5 -il] - 2 - naftol. - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 2 - (2 -naftilmetil) - 1,3 - oxa¡zol (663 mg, 1,88 mmol) preparada en i el paso anterior, en 70 ¡mL de ácido acético glacial más 25 mL de HBr acuoso al 48 % ¡fue agitado bajo nitrógeno a 120a C durante 15 horas (de un día a otro) . El HBr y el ácido acético fueron extraídos bajo presión reducida. El residuo ! fue tomado en 100 mL de 90 % CH3OH /CH2C12, extractado tres ! veces con un total de 100 mL de 5 % de NaHC0 , secado (MgS04) i , filtrado y el disolvente eliminado bajo presión reducida i para obtener 536 mg de un sólido de color naranja. La I purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 - A 25+M 40 g, utilizando hexano - acetato de etilo, proporcionó 6 - [2 - ( 2 < - naftilmetil) - 1,3 - oxazol - 5 - i il] - 2 - naftol (491 mg, 74 %) , como un sólido de color naranja, pm 188 - 191a ¡C. Análisis elemental para C2H?7N02 I calculado: C, 82,03; H, ¡4, 88; N, 3,99. Encontrado: C, 79,97; i H, 5,33; N, 3,56. ¡ Paso 5: metil ({6 - [2 - (2 - naftilmetil)- 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}óxi) acetato. Una mezcla de 6 - [2 - (2 - naftilmetil) - 1 , 3 j- oxazol - 5 - il] - 2 - naftol (317 mg, 0,901 mmol), preparada en el paso anterior, bromoacetato de metilo (85 µL, 0,898 ¡mmol) y carbonato de cesio (587 mg, 1,8 mmol) en 20 mL de acetona fue agitada bajo presión a la temperatura ambiente durante 14 horas (de un día a otro) . La acetona fue eliminada bajo presión reducida y el residuo objeto de partición entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron I secados (MgS04) , filtrajdo y el disolvente eliminado bajo I I presión reducida para obtener 343 mg de un sólido oscuro. La purificación del sólido n una columna de Biotage KP - SIL 60 i A 25 + M 40 g, utilizando cloruro de metileno - acetato de i etilo proporcionó metil ¡({6 - [2 - (2 - naftilmetil)- 1,3 -oxazol - 5 - il] - 2 - ¡ naftiljoxi) acetato (238 mg, 62 %) , como un sólido blanco, pm 147 - 149a C. Análisis elemental para C27H21N0 calculado: C, 76,58; H, 5,00; N, 3,31. Encontrado: C, 76,10; H,:5,16; N, 3,23. Paso 6: ácido ({6 - [2 - (2 - naftilmetil) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acético. Una mezcla de metil ({6 - [2 - (2 - naftilmetií) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil}oxi) acetato (184 mg, 0,433 mmol), preparada en el paso anterior, y ÍN NaOH¡ (650 µL, 0,65 mmol) en 10 mL de THF, 10 mL de metanol y 5 mL ¡ de H20 fue objeto de reflujo durante dos horas. La reacción fu Ie acidificada mediante la adición de 700 µL de 1N HCl y luego, concentrada bajo presión reducida para extraer el THF y el metanol. El sólido blanco formado I fue recogido mediante filtración, enjuagado con agua y secado i bajo presión reducida para obtener el compuesto del título i (175 mg, 99 %) como un sólido blanco, pm 258 - 2602 C. ! Análisis elemental para C26Hi9N0 + 0,20 H20. Calculado: C, i 75,61; H, 4,73; N, 3,39. Encontrado: C, 75,41; H, 4,91; N, 3,22. Ejemplo 15: Síntesis de 5 - [({6 - [2 - (2 - naftilmetil) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi)metil] -lff -tetrazol Paso 1: ({6 - [2 - (2 - naftilmetil) - 1,3 - oxazol - 5 -il] - 2 - naftil}oxi) acetonitrilo. Una mezcla de 6 - [2 - (2 naftilmetil) - 1,3 -j oxazol - 5 - il] - 2 naftol, preparada en el paso 4 del ejemplo 14, bromoacetonitrilo (45 µL, 0,646 mmol) y carbonato de cesio (346 mg, 1,06 mmol) en 20 mL de acetona fue agitada, bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 16 horas (de un día a otro) . La acetona fue eliminada bajo presión reducida y el residuo objeto de i partición entre cloruro ¡de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de metileno. Los I extractos combinados fueron secados (MgS0 ), filtrados y el disolvente eliminado bajo presión reducida para obtener ll98 mg de un sólido amarillo. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A 25 + M 40 g, utilizando hexano - acetato de etilo como eluente, proporcionó ({6 - [2 - (2 - naftilmetil) - 1,3 -oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acetonitrilo (130 mg (63 I mg, 63 %) , como un sólido blanco, pm 155 - 158a C. Análisis elemental para C26H?8N202 + 0,20 moles CH2C12. Calculado: 77,24; H, 4,55; N, 6,88. Encontrado: C, 77,03; H, 4,67; N, 6,53. I Paso 2: 5 - [({6 - [2 - (2 - naftilmetil) - 1,3 - oxazol i - 5 - il] - 2 - nafil}oxi)metil] -lff-tetrazol . Una mezcla de ({6 - [2 - (2 - naftilmetil) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - i naftil}oxi) acetonitrilo, (99 mg, 0,252 mmol), preparada en el paso anterior, acida sódica (50,2 mg, 0,772 mmol) y cloruro amónico (40,7 mg, 0 , 7611 mmol) en 10 mL de DMF fue agitada i bajo nitrógeno a 1002 C durante tres horas. Después de la ¡ reacción mediante MS permanece el material de partida. Se añadieron acida sódica (51,1 mg, 0,75 mmol) y cloruro amónico i adicionales (45,7 mg, 0,85 mmol) y la reacción fue agitada a 100a C durante más de I dos horas. Este procedimiento fue repetido dos veces más hasta que el MS mostraba que la I reacción había llegado ¡a su terminación. La reacción fue filtrada, acidificada cori 5 mL de ÍN HCl y luego, diluida con 10 mL H20. El sólido formado fue recogido mediante filtración í y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del I I título (75,4 mg, 69 %) como un sólido oscuro, pm 179 - 182a I C. Análisis elemental ipara C26H?9N502 + 0,31 moles H20.
Calculado: C, 71,13; H, 4!,50; N, 15,95. Encontrado: C, 70,44; i H, 4,51; N, 14,98. ! Ejemplo 16: Síntesis de 5 - [({1 - bromo 6 - [2 - (2 -butil - 1 - benzofuran -¡ 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi)metil] - lff - tetrazol. i Paso 1: 1 - bromo - 6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftol. Bromo (94 µL, 1,82 mmol) en 25 mL , de ácido acético glacial fue añadido por goteo, durante 2 horas a una solución de 6 - [2 -(2-butil - 1 - benzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftol (696 mg, 1,82¡ mmol), preparada en el paso 5 del i ejemplo 2, en 25 mL de ájcido acético glacial a la temperatura ambiente. Después de la adición, el sólido precipitado fue recogido mediante filtración y secado bajo presión reducida para obtener 809 mg de un sólido blanco. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL 60 A 25 + M 40 g, utilizando hexano - cloruro de metileno como eluente, proporcionó 1 - bromo - ¡6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazoí - 5 - il] - 2 - naftol (137 mg, 16 i %) como un sólido blanco, pm 172 - 1742 C. Análisis elemental para C25H20BrNq3 calculado: C, 64,95; H, 4,36; N, I 3,03. Encontrado: C, 64,44; H, 4,39; N, 2,89. Paso 2: ({1 - bromo 6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acetonitrilo. Una mezcla ¡ de 1 - bromo - 6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 - íl i 1,3 oxazol il] - 2 I naftol (89 mg, 0,192 mmpl), preparada en el paso anterior, bromoacetonitrilo (16 µ¡L, 0,23 mmol) y carbonato de cesio (127 mg, 0,389 mmol) en 20 mL de acetona fue agitada bajo i nitrógeno a la temperatura ambiente durante 15 horas (de un día a otro) . La acetona ¡fue eliminada bajo presión reducida y el residuo objeto de partición entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extractada dos veces con cloruro de metileno. Los extractos ¡ combinados fueron secados (MgS0 ) , filtrados y el disolvente extraído bajo presión reducida para obtener ({1 - bromo 6 - i [2 - (2 - butil - 1 - be¡nzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil)oxi)¡ acetonitrilo (95 mg, 91 %), como un sólido de color pardo, ¡pm 144 - 1462 C. Análisis elemental para C27H21BrN203 calculado: C, 64,68; H, 4,22; N, 5,59. i Encontrado: C, 63,90; H, I 4,10; N, 5,18. Paso 3: 5 - [({1 - bromo - 6 - [2 - (2 - butil - 1 -benzofuran - 3 - il) ¡- 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - I naftil}oxi)metil] -lff - tetrazol. Una mezcla de ({1 - bromo 6 i - [2 - (2 - butil - 1 - ¡benzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazol - i 5 - il] - 2 - naftil}oxi) acetonitrilo (71 mg, 0,141 mmol), preparado en el paso anterior, acida sódica (27,8 mg, 0,427 mmol) y cloruro amónico' (25 mg, 0,467 mmol) en 10 mL de DMF fue agitada bajo nitrógeno a 1002 C durante 3 horas. Después de la reacción mediante ¡MS, permanece el material de partida. Se añadieron azida sódica (25 mg, 0,38 mmol) y cloruro amónico (25 mg, 0,467 mmol) adicionales y la reacción fue agitada a 100a C durante dos horas más. Este procedimiento fue repetido cuatro veces adicionales hasta que el MS I demostró que la reacción había llegado a su terminación. La i reacción fue filtrada, ' acidificada con 5 mL de ÍN HCl y luego, diluida con 10 mL H20. El sólido formado fue recogido mediante filtración y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (52 mg, 67 %) como un sólido de color pardo, pm 235 - 237a C. Análisis elemental para i C27H22BrN503 + 0,23 moles ¡H20. Calculado: C, 59,12; H, 4,07; N, I 12,77. Encontrado: C, 59¡,36; H, 4,27; N, 12,23. I Ejemplo 17: Síntesis de ácido 4 - [({6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 -' il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil} oxi) metil] benzoico. Paso 1: ácido metil - [({6 - [2 - (2 - butil - 1 -benzofuran - 3 - il) '- 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - ! naftil}oxi)metil] benzoato. Una mezcla de 6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftol (119,5 mg, 0,312 mmol), preparada en el paso 5 del i ejemplo 2, metil 4 - (bromometil) benzoato (79,6 mg, 0,347 I mmol) y carbonato de ces'io 8180,5 mg, 0,554 mmol) en 15 mL de acetona fue agitada bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue concentrada bajo presión ! reducida para extraer la acetona. El residuo de objeto de t partición entre cloruro' de metileno y agua. La capa acuosa fue separada y extractada tres veces con cloruro de metileno.
Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y I el disolvente extraído ¡ bajo presión reducida para obtener 127,1 mg de un sólido oscuro. La purificación del sólido en una columna de Biotage KP - SIL Flash 25 + M (40 g, gel de sílice 60 A) utilizando un gradiente de hexano en cloruro de metileno como eluyentes, proporcionó ácido metil - [({6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 -il] - 2 - naftil}oxi)metil] benzoato (91 mg, 55 %) como un I sólido blanco, pm 169 ! - 170a C. Análisis elemental para C34H29N205 calculado: C, ¡76,82; H, 5,50; N, 2,63. Encontrado: C, 74,48; H, 5,34; N, 2,48. Paso 2: ácido 4 [({6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofurano - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil} - oxi)metil] benzoico. Una mezcla de ¡ácido metil - [({6 - [2 - (2 - butil benzofuran - 3 - il) 1,3 oxazol - 5 il] - 2 -naftil}oxi)metil] benzoato (51 mg, 0,0096 mmol), preparada en el paso anterior, y ÍN NaOH (145 µL, 0,145 mmol) en 10 mL de I THF más 10 mL de metanól, más 5 mL de agua fue objeto de i I reflujo bajo nitrógeno. ¡La reacción fue controlada por LC / MS. Tres partes alícuotas adicionales de 145 µL de ÍN NaOH fueron añadidas durante ¡aproximadamente tres días de reflujo.
Después de enfriar a la ¡ temperatura ambiente, se añadió 1 mL i de ÍN NHCl. El sóli¡do formado fue recogido mediante filtración enjuagado con! agua y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (44,3 mg, 89 %) como un sólido blanco, pm 251 - 254a C. Análisis elemental para C33H27N05 0,10 H20. Calculado: C, 76,31; H, 5,28; N, 2,70 Encontrado: C, 72,79; H, 5,11; N, 2,47 Ejemplo 18: ácido 4 - [( {6 - [2 - (3 - butil - 1 -benzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil}oxi)metil] isoftálico. Paso 1: dimetil 4 - [({6 - 2- (2 - butil - 1 - benzofuran 3 - il) - 1,3 ¡ - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil}oxi)metil]isoftalato. Una mezcla de 6 - [2 - (2 -butil - 1 - benzofuran -, 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftol (311,9 mg, 0 , 892 mmol), preparada en el paso 5 del ejemplo 2, dimetil 4 (bromometil) isoftalato (256 mg, 0,892 mmol) y carbonato de cesio (532,3 mg, 1,63 mmol) en 15 mL de acetona fue agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue concentrada bajo presión reducida para extraer la acetona. El residuo fue objeto de partición entre cloruro1 de metileno y agua. La capa acuosa I fue separada y extractada tres veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron secados (MgS0 ) , filtrados y el disolvente extraído ¡ bajo presión reducida para obtener 468,2 mg de un sólidoi. La purificación del sólido en un sistema Biotage Horizon ¡con una columna de KP - SIL Flash 25 i + M (40 g de gel de sílice, 60 A) , utilizando un gradiente de hexano y acetato de ¡ etilo como eluyentes, proporcionó dimetril 4 [({6 2- (2 - butil benzofuran 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi)metil] isoftalato (202,8 mg, 42 %) como ¡un sólido blanco, pm 195 - 197a C. ¡ Análisis elemental para C36H3?N07 calculado: C, 73,33; H, 5,30; N, 2,38. Encontrado: C, ¡73,16; H, 5,18; N, 2,30. Paso 2: ácido 4 -I [( {6 - [2 - (2 - butil - 1 - I benzodurano - 3 - il) I - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil}oxi) metil] isoftálico. Una mezcla de dimetril 4 - I [({6 - 2- (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 - il) - 1,3 - i oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi)metil] isoftalato (155,1 mg, 0,263 mmol), preparada ¡en el paso anterior, y N NaOH (1,55 mL, 1,55 mmol) en 100 mL de THF, más 100 mL de metanol, más 10 mL de agua fue objetó de reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. Mediante LC / MS permanece el material de partida. Se añadió 1,55 mL (1,55 mmol) de 1 N NaOH adicional y la reacción fue objeto de reflujo durante otras 24 horas. Después de enfriar a la ¡temperatura ambiente, la reacción fue filtrada y luego acidificada por la adición de 4 mL de ÍN HCl. La reacción fue concentrada bajo presión reducida para eliminar la mayor parte ¡del THF y metanol. El sólido presente enjuagado por agua y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (122,7 mg, 83 %) como un sólido blanco, pm 285 - 287a C. Análisis elemental para C34H27N07] 0,11 H20. Calculado: C, 72,46; H, 4,87; N, 2,49. Encontrado: C, 71,71; H, 4,92; N, 2,35.
Ejemplo 19: Síntesis de ácido 4 - [({1 - bromo - 6 [2 -(2 - butil - 1 benzofuran - 3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 - il] - 2 - naftil}oxi)metil] benzoico. Paso 1 : Metil 4 - [ ( {1 - bromo - 6 [ - 2 (2 - butil - 1 -benzofuran - 3 - il¡ 1,3 - oxazol - 5 - il]-2-naftil}oxi)metil] benzoato. Una mezcla de 1 - bromo - 6 - [2 - (2 - butil - 1 - benzofuran -3 - il) - 1,3 - oxazol - 5 -il] - 2 - naftol (118 mg, 0,255 mmol), preparada en el paso 1 del ejemplo 16, metil 4 - (bromometil) benzoato (64 mg, 0,279 mmol ) , preparada en el paso 1 del ejemplo 16, metil 4 - (bromometil) benzoato (i64 mg, 0,279 mmol) y carbonato de cesio (168,3 mg, 0,516 mmol) en 15 mL de acetona fue agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue concentrada bajo presión reducida para extraer la acetona. El residuo fue objeto de partición entre cloruro de metileno y agua. La capa acuosa fue separada y extractada tres veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente i extraído bajo presión ¡reducida para obtener 147,5 mg de sólido amarillo. La purificación del sólido en un sistema Biotage Horizon con una columna de KP - SIL Flash 25 + M (40 g de gel de sílice, 60 A) , utilizando un gradiente de hexano y acetato de exilo como eluente, proporcionó Metil 4 - [({1 -bromo - 6 [ - 2 (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 - il) - 1,3 -oxazol - 5 - il]-2-naftil}oxi) metil] benzoato (101,3 mg, 65 %) como un sólido blanco, pm 143 - 145a C. Análisis elemental para C34H28BrN05 calculado: C, 66,89; H, 54,62; N, 2,29.
Encontrado: C, 66,99; H, 4,77; N, 2,26. Paso 2 : ácido 4 - [ ({1 - bromo - 6 [2 - (2 - butil - 1 i benzofuran - 3 il) 1 ¡- 1#3 - oxazol - 5 - il] - 2 -naftil}oxi)metil] benzoico. Una mezcla de Metil 4 - [({1 - I, bromo - 6 [ - 2 (2 - butil - 1 - benzofuran - 3 - ?l) - 1,3 -oxazol - 5 - il] -2-naftil}oxi)metil] benzoato (77,2 mg, 0,126 mmol) , preparada en el paso anterior, y 1 N NaOH (200 µL, 00,,220000 mmmmooll)) eenn 1155 mmLL ddee THF, más 15 mL de metanol, más 5 mL de agua fueron objeto de reflujo bajo nitrógeno durante 21 I horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la I reacción fue filtrada y acidificada mediante la adición de 300 µL de ÍN HCl. La reacción fue concentrada bajo presión reducida para extraer la mayor parte del THF y metanol. El i sólido presente fue recogido mediante filtración y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título i (61 mg, 81 %), como un sólido blanco, pm 281 - 283a C. I Análisis elemental para' C33H26BrN05 0 , 05 H20 . Calculado : C , i 66,35; H, 4,40; N, 2,34. Encontrado: C, 66,50; H, 4,34; N, 2,18. ¡ Ejemplo 20: Selección primaria para la inhibición de PAI- 1 Los compuestos dß| ensayo se disuelven en DMSO (dimetiisulfóxido) a una concentración final de 10 mM y luego, diluido 100X en solución tampón fisiológica. El ensayo inhibidor se inicia mediante la adición del compuesto de ensayo (concentración final 1 - 100 µM, concentración máxima i DMSO de 0,2 %) en una solución tampón de pH 6.6 que contiene I 140 nM de inhibidor del activador de plasminógeno humano i recombinante - 1 (PAI-1; Molecular Innova tions, Royal Oak, MI) . Después de una incubación de 1 hora a la temperatura ambiente, se añade 70 nM de activador tisular del plasminógeno humano recbmbinante (tPA) y la combinación del compuesto de ensayo, PAI-1 y tPA se incuba durante 30 minutos I adicionales, después de ¡la segunda incubación, Spectrozima -tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT) , un sustrato cromogénico para tPA, se añade y se realiza la lectura de la absorbancia a 405 nm en|0 y 60 minutos. La inhibición de PAI-1 relativa es igual a i la actividad de tPA residual en la Los tratamientos de tPA por PAI-1 la ausencia de sobre tPA por sí valor de IC50 de inhibición de PAI-1 ! compuestos de ensayo de la presente invención se disuelven en DMSO a 10 mM y luego, diluidos con solución tampón fisiológica (pH 7.5) a una concentración final de 1 - 50 µM.
Los compuestos de ensayo son incubados con PAI-1 humanos (50 I ng /ml) durante 15 minutos a la temperatura ambiente. La placa recubierta de tPA ¡es lavada con una solución de 0,05 % Tween 20 y 0,1 % BSA y ¡luego, la placa es bloqueada por una | solución de 3 % BSA. Una parte alícuota de la solución de i ácido oxazol - naftílico / PAI-1 se añade a la placa recubierta de tPA incubada a la temperatura ambiente durante 1 hora y lavada. El PAI-1 activo ligado a la placa se evalúa añadiendo una parte alícuota de una dilución 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra PAI-1 humano - e incubando la placa a la temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular I Innova tions, Royal Oak, MI) . La placa es de nuevo lavada y se añade una solución de conjugado de fosfatasa IgG - alcalina i raticida de cabra a una ¡dilución 1;50.000 en suero de cabra. i La placa se incuba 30 minutos a la temperatura ambiente, es I lavada y se añade una; solución de sustrato de fosfatasa alcalina. La placa sei incuba durante 45 minutos a la temperatura ambiente y se determina el desarrollo de color en OD405nm- La cuantificación del PAI-1 activo ligado a tPA a concentraciones variables del compuesto de ensayo se utiliza i para determinar el valor IC50 . Los resultados son analizados utilizando una ecuación de ajuste óptimo logarítmico. La sensibilidad del ensayo es 5 ng /ml de PAI-1 humano según se determina a partir de una curva estándar que varía desde 0 a 100 ng /ml. ¡ i I Los compuestos de la presente invención inhibieron el i inhibidor de activador de plasminógeno - 1 según se resume en la tabla 1. Tabla 1 a. El valor de ICso¡ fue determinado por el ensayo de anticuerpos según se describió anteriormente. Aunque la invención ¡anterior ha sido descrita en detalle I I a modo de ejemplo para ¡ fines de claridad de entendimiento, será evidente para el experto en esta técnica que se pueden realizar algunos cambios y modificaciones y se pueden poner en práctica sin experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicacionesj adjuntas, que se presentan a modo ilustrativo y no limitador. y documentos de patentes antes por referencia en su integridad I para todos los fines en la misma medida como si fueran indicados de forma individual. Se hace constar que I con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es i el que resulta claro de la presente i descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito I¡ la invención como antecede, se reclama como propiedac". lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de conformidad con la fórmula 1: Fórmula 1 o un solv e aceptable o una forma éster de ella,! caracterizado porque: Ar es arilo o heteroarilo; Ri es hidrogeno, Ci C?2 alquilo, Ce-?4 arilo, Cß-?4 ar(C?_6) i alquilo, - (CH2)p-heteroa?j-ilo, -CH2)p-CO - arilo, -(CH2)P -CO -heteroarilo, -(CH2)P -CO (C? - C6) alquilo, C2 C7 alquenilo, C2 C7 alquinilo, C3 - Ce cicloalquilo, halógeno o Ci - C3 perfluoroalcoxi; i R2 y R3 son independientemente hidrógeno, Ci - Ci2 alquilo, C6-i4 arilo, C6-i4 ar ¡(d-6) alquilo, - (CH2)p-heteroarilo, halógeno, Ci - C3 alcoxi, 1 alcoxiarilo, nitro, carboxi (Ci - Ce) alquilo, carbamida, car :bbamato o C3 - C8 cicloalquilo; R4 es -CH(R6) (CH2)nR5. -C(CH3)2R6, -CH(R5) (CH2)nR6, -CH(R ) C6H4R6, -CH(R5 ) C5H3(C02H)2, CH(R5 ) C6H2(C02H)3 o un ácido mímico; R5 es hidrogeno, Ci - C6 alquilo , C6-?2 arilo , C6-?4 ar ( C?- 6 ) alquilo, C3 - Cs cicloalqüilo o -(CH2)n(R7 ) 1 R6 es C02H , tetrazola1 o P03H ; R7 es n es desde 0 a 6 ; p es desde 0 a 3 ; b es desde 0 a 6 y a es desde 0 a 6, con la disposición de que cuando b es desde 1 a 6, Ar es fenilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, 1 oxazolilo o fluorenilo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, I caracterizado porque el, C?_?2 alquilo es C?_?2 alquilo o C?-3 1 perfluoroalquilo no sustituido y dicho C1-6 alcoxi es C?_6 alcoxi o C?-3 perfluoroalcoxi no sustituido. I 3. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado porque Ri es hidrogeno, halógeno, C?_ Ce alquilo, C?_3 1 perfluoroalquilo o - (CH2)p-fenilo no sustituido. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque R2 y R3 son independientemente hidrogeno, Ci - C6 alquilo, fenil- (CH2)P- halógeno o Ci -C3 perfluoroalquilo no sustituido. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque R4 es -CHR5C02H, - CHR5C6H4C02H, -CHR5C6H3(CG>2H)2 - CH2- tetrazol o un ácido mímico . 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque R5 es hidrogeno, fenilo no sustituido, behzilo no sustituido, fenil sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - C6 alquilo, Ci - Ce alcoxi, hidroxi, C3 - Ce cicloalquilo, -(CH2)P- C3 - C6 cicloalquilo, halógeno, Ci - C3 perfluoroalquilo, Ci - C3 perfluoroalcoxi, -(CH2) 3- fenilo y -O (CH2) P-fenilo o benzilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - C6 alquilo, Ci - C alcoxi, hidroxi, C3 - C6 cicloalquilo, -(CH2)P- C - Ce cicloalquilo, halógeno, Ci - C3 perfluoroalquilo, Ci - o un solvato, hidrato o su forma de sal o éster i farmacéuticamente aceptable. 8. Compuesto de ¡conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque b es cero. 9. Compuesto de ¡conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque Ri es hidrogeno, a es cero y b es 1. j 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado porque |b es cero y Ar es furanilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, prizolilo, oxazolilo o I fluorenilo. ! 11. Compuesto de ¡conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9¡ caracterizado porque Ar es fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, pirazolilo, oxazolilo o fluorenilo. I 12. Compuesto de j conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque tiene la fórmula 4 i Fórmula 4 o un solvato, hidrato o su forma de sal o éster i farmacéuticamente aceptable, en el que: R8 es hidrogeno, Ci Ce alquilo, Ci - Ce alcoxi, hidroxi, -(CH2)P- fenilo, -O (CH2) P-fenilo, C3 - C cicloalquilo, halógeno Y i Rn , R?2 , R?3 , | R14 y RX5 son independientemente hidrogeno, Ci - C6 alquilo, Ci - Ce alcoxi, hidroxi, C3 - Ce cicloalquilo, -(CH2)P- C3! - C cicloalquilo, halógeno, -(CH2)P- i fenilo o -O (CH2) P-fenilo .| i 13. Compuesto de ¡ conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque tiene la fórmula 5: ¡ Fó o un solvato, h drato o su forma de sal o ester I farmacéuticamente aceptable, en el que: i R9 es hidrogeno, Ci -¡ Ce alquilo, Ci - C alcoxi, hidroxi, - (CH2)P- fenilo, -O (CH2) P-('fenilo, C3 - C6 cicloalquilo, halógeno; I Rio es hidrogeno C?¡- Ce alquilo, -(CH2)P- fenilo, C3 - C6 cicloalquilo o -(CH2)P-C - C6 cicloalquilo y Rn , R?2 , R13 , I R14 y R15 son independientemente i hidrogeno, Ci - Ce alquilo, Ci - C6 alcoxi, hidroxi, C3 - C cicloalquilo, -(CH2)P- C3 - Ce cicloalquilo, halógeno, (CH 2/p" fenilo o -0(CH2)P-fenilo. I i 14. Compuesto de ¡conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque tiene la fórmula Fórmula 6 ( i o un solvato, hidrato o su forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el que: I Rn , R12 , R13 , | R14 y R15 son independientemente I I hidrogeno, Ci - C6 alquilo, Ci - C6 alcoxi, hidroxi, C3 - C6 I cicloalquilo, -(CH2)P- C3j- C6 cicloalquilo, halógeno, -(CH2)P- I fenilo o -0(CH2)P-fenilo.¡ I 15. Compuesto de ¡conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a I 14 caracterizado porque dicho C?-6 alquilo es CX-6 alquilo o, C1-3 perfluoroalquilo no sustituido y i dicho C?_6 alcoxi es C?_6 alcoxi o C?-3 perfluoroalcoxi no sustituido. , 16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R es -CHR5C02H, i CH2- tetrazol o -CH (R5) C5H4C02H . i 17. Compuesto de ¡conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es ( {6 [2- (2-naftilmetil) -1, 3-oxazol-5-il] - 2 - naftil)óxi) ácido acético; 5- ({6[2-(2-naftilmetil) -1, 3-oxazol-5-il] - 2 - naftil}oxi) metil]- lH -tetrazol; 2 - ({6-[2¡ - (2 -butil-l-benzofuran-3-il) -1, 3 | oxazol -5 il] -2-naftil}óxi) -3- ácido fenilpropanóico; ({6 [2- I (2 -butil-l-benzofuran-3-il) -1, 3 oxazol -5 il] -2-naftil}oxi) i -3- ácido acético; 5- ( {6 [2- (2-butil -1 - benzofuran -3- il)- 1 , 3-oxazol-5-il] - 2 - naftil)oxi) metil]- 1H - tetrazol una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable; 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caractrizado porque es 5-[({l - bromo-6- [2- (2 butil-1-benzofuran - 3 -il)-í,3 - oxazol -5 -il] -2- naftil} oxi)metil]- lfí - tetrazol; 2- ( {6 [2- (1-benzil- lfí- indol -3-il) -1, 3-oxazol-5-il] - ' 2 - naftil}oxi) -3 ácido fenilpropanóico; metil]!- ÍH - tetrazol; 2 - ({6- [2 - (2 -butil-l-benzofuran-3-il) -1 , 3 oxazol -5 il] -2-naftil}oxi) -3-ácido fenilpropanóico; '( {6 [2- (1-benzil- ÍH- indol -3-il) -1,3- ? oxazol-5-il] - 2 - naf il}oxi) -3- ácido acético; 2-({6[2-(l- i metil- lH- indol -3-il) -1, 3-oxazol-5-il] - 2 - naftiljoxi)- ? ácido fenilpropanóico; |( {6 [2- (1-metil- lfí- indol -3-il) -1,3- i oxazol-5-il] - 2 - naftil}oxi) ácido acético o una de sus formas de sal o éster aceptable. la reivindicación 1 [6- (lfí- tetrazol - 5 -2-il}-lfí indol; 1-benzil-3- {5 - [6- (lfí- tetrazol - 5 - ilmetoxi) -2- naftil] -1,3 - oxazol-2-il}-lfí indol; 5-({[6 - (2-fenil - 1,3 - oxazol - 5 - il) -2 - naftil]oxi}metil) -ÍH - tetraazol; 2 -{[6 - (2 benzil- 1,3 oxazol , - 5 - il) -2 naftil] oxi} -3 -ácido fenilpropanóico; {[6 - ('2 - benzil- 1,3 - oxazol - 5 - il) - ¡ 2 naftil] oxi}ácido acéti'co o una de sus formas de sal o éster 21. Procedimiento! caracterizado porque comprende la I administración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones i' 1 a 20 a un sujeto. 22. Procedimiento ' de conformidad con la reivindicación i i 21 caracterizado porque comprende, además, determinar un nivel de actividad de PAI-1 en un suj eto . i 23. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 22 caracterizado porque determinación se realiza antes de la administración de dicho compuesto. 24. Procedimiento jde conformidad con la reivindicación 22 caracterizado porque ' la determinación se realiza después de la administración de un compuesto. 25. Procedimiento para la actividad de PAI-1 moduladora I caracterizado porque comprende identificar un sujeto con necesidad de modulación! PAI-1 y administrar al sujeto una cantidad efectiva de un 'compuesto de fórmula 1: Fórmula o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una forma éster de ella,, en el que: i Ar es arilo o hetero¡arilo; Ri es hidrogeno, Ci r C?2 alquilo, C6-?4 arilo, C6-?4 ar(C?-6) i alquilo, - (CH2)p-heteroarilo, -CH2)p-CO - arilo, -(CH2)P -CO - i heteroarilo, -(CH2)P -CO^ (Ci - C6) alquilo, C2 C7 alquenilo, C2 - C7 alquinilo, C3 - C8 cicloalquilo, halógeno o Ci - C3 perfluoroalcoxi ; R2 Y R3 son independientemente hidrógeno, Ci - Ci2 alquilo, C6-i4 arilo, C6-?4 ar'(C?_6) alquilo, - (CH2)p-heteroarilo, halógeno, Ci - C3 alcoxi, I alcoxiarilo, nitro, carboxi (Ci - C6) i i alquilo, carbamida, carbamato o C3 - Cs cicloalquilo; R4 es -CH(R6) (CH2)nR5, -C(CH3)2R6, -CH(R5) (CH2)nR6, -CH(R5) I C6H4R6, -CH(R5 ) C6H3(C02H)2, CH(R5 ) C6H2(C02H)3 o un ácido i mímico; I R5 es hidrogeno, Ci ¡ - C6 alquilo, C6-i2 arilo, C6-?4 ar(C?_6) alquilo, C3 - Cs cicloalquilo o -(CH2)n(R7 ) i R6 es C02H, tetrazola1 o P03H; R7 es n es desde 0 a 6 ; p es desde 0 a 3 ; b es desde 0 a 6 y a es desde 0 a 6 26. Producto de conformidad con la reivindicación 25 caracterizado porque Ci • C?2 alquilo es Ci - C?2 alquilo o Ci -C3 perfluoroalquilo no sustituido y dicho Ci - C6 alcoxi es Ci - Ce alcoxi o Ci - C3 perfluoroalcoxi no sustituido. 27. Procedimiento según la reivindicaciones 25 o 26 caracterizado porque Ar es fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, pirazolilo, oxazolilo o fluorenilo. 28. Procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 25 o 26 caracterizado porque b es desde 1 a 6 y Ar es fenilo, furanílo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo o fluorenilo. | 29. Procedimiento ¡ de conformidad con las reivindicaciones 25 o 26' caracterizado porque I Ar es fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, i benzotienilo, indolilo, ipirazolilo, oxazolilo o fluorenilo Ri es hidrogenó, halógeno, Ci- Ce alquilo, C?_3 perfluoroalquilo o - (CH2)p-fenilo R2 y R3 son independientemente hidrogeno, Ci - C6 alquilo, i fenil- (CH2)P- o halógeno R4 es -CHR5C02H, -CHR5C6H4CO2H, -CHR5C6H3(C02H)2 - CH2-tetrazol o un ácido mímico. R5 es hidrogeno, fenilo o benzilo. 30. Procedimiento j caracterizado porque es para tratar la insuficiencia del1 sistema fibrinolítico, trombosis, fibrilación atrial, ¡ fibrosis pulmonar, complicación tromboembólica de cirugía, apoplejía, isquemia miocardial, formación de placas aterosclerótica, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, 1 1 síndrome de ovario policístico, ictus, diabetes, enfermedad 1 1 de alzheimer, cáncer o fibrosis renal, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de lo anterior una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o 25 a 29; ¡ 31. Procedimiento ¡de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a ¡30 caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 25 mg / kg / día a aproximadamente 200 mg / kg / día. 32. Procedimiento ¡de conformidad con la reivindicación I 30 caracterizado porque ¡la trombosis es seleccionada a partir del grupo constituido, por trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral y trombosis venosa profunda. 33. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 30 caracterizado porque la enfermedad cardiovascular es causada por diabetes me?litus no dependiente de insulina. 34. Composición ¡farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto ¡de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una de sus formas de sal o éster farmacéuticamente aceptable y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 35. Uso de un compuesto según se define en cualquiera I de las reivindicaciones ¡ 1 a 20 o 25 a 29 en la fabricación de i un medicamento para ¡ tratar insuficiencia del sistema fibrinolítico, trombosis, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, complicación' tromboembólica de cirugía, ictus, i isquemia miocardial, formación de placas aterosclerótica, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar obstructiva 36. Uso de conformidad con la reivindicación 35 en el que la trombosis se selecciona del grupo constituido por trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral y I trombosis venosa profunda. 37. Uso de conformidad con la reivindicación 35 en el que la enfermedad cardiovascular es causada por diabetes mellitus no dependiente ¡de insulina.
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