DE4242675A1 - Neue Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

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DE4242675A1
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Wilfried Dr Lubisch
Berthold Dr Behl
Hans Peter Dr Hofmann
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroxyiminoalkylindol­ carbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten.
Verschiedene Indol-2-carbonsäure-Derivate sind als Antagonisten der excitatorischen Aminosäuren, insbesondere als Glycin-Antago­ nisten beschrieben worden. Unter diesen sind besonders solche Derivate wirksam, die in 3-Stellung Alkyl-carbonsäure- oder Amido-Reste aufweisen (EP 483 881; WO 92/01670; F.G. J. Med. Chem. 1992, 35, 1791-99; WO 91/16307; J. Med. Chem. 1991, 34, 1283-92; EP 394 905 und EP 396 124.
Indol-2-carbonsäureester-Derivate, die in 3-Stellung durch Hydro­ xyiminoalkyl-Gruppen substituiert sind, sind ebenfalls bereits beschrieben worden. So sind in EP 360 079 tricyclische Hetero­ cyclen beansprucht, die auch entsprechende Indol-2-carbonsäure­ amide als Substituent tragen können. In EP 178 089 sind analog dazu Penem-Derivate und in C.A. 112, 20851 (1989) Cephalosporin- Derivate mit Indol-Substituenten beansprucht.
In C.A. 18, 136 068 (1973), C.A. 78, 136 060 (1973) und C.A. 84, 17 065 (1976)) ist die Synthese von 3-Hydroxyiminomethyl-indol­ carbonsäureester mit Alkoxy-Substituenten am aromatischen Ring beschrieben worden.
Die bekannten Verbindungen zeigen entweder nur eine schwache Wir­ kung oder sie besitzen den Nachteil, daß sie die Blut-Hirn- Schranke nicht oder nur schlecht überwinden und daher in ihrer Wirkung am Tier oder Mensch unbefriedigend sind.
Es wurden nun neue Verbindungen mit einer verbesserten Wirkung gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Hydroxyimino­ alkylindolcarbonsäure-Derivate der Formel I
und ihre isomeren und enantiomeren Formen, sowie ihre physio­ logisch verträglichen Salze, wobei die Variablen folgende Bedeu­ tung haben:
R1 OR6 oder NHR6, worin R6 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C-Atomen ist, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der verzweigt oder geradlinig sein kann und einen der folgen­ den Substituenten tragen kann: Phenyl, Cyclohexyl, -CO2R7 oder CONHR7, worin R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl bedeutet und die Phenyl-Gruppen durch R8 sub­ stituiert sein können;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Cyclohexyl;
R4 Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, C1-C4-Alkyl;
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, C1-C4-Alkyl;
R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CN, CO2R10, CONHR10, worin R10 Wasser­ stoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C-Atomen ist, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann, NO2, CF3, Fluor, Chlor, Brom, Jod und/oder worin OR9, R9 C1-C4-Alkyl, CF3; Phenyl oder Benzyl ist.
Bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, in denen
R1 OR6, worin R6 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C-Atomen ist;
R2 Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der verzweigt und geradlinig sein kann und einen der folgen­ den Substituenten tragen kann: Phenyl, -CO2R7 und -CONHR7, wo­ rin R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Phenyl­ ethyl bedeutet und die Phenylringe jeweils durch R8 substi­ tuiert sein können;
R3 Wasserstoff;
R4 Fluor, Chlor und Methyl;
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor und Methyl; und
R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor und Chlor
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 OH;
R2 Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der verzweigt und geradlinig sein kann und eine -CO2H- oder Phenylgruppe tragen kann, die durch einen C1-C4-Alkyl-Rest substituiert sein kann;
R3 Wasserstoff; und
R4 und R5 4,6-Cl2
bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können auf den im folgenden beschriebenen Wegen dargestellt werden.
Die Synthese von Indolen IV aus Anilinen II über Diazotierung von II und Japp-Klingemann-Reaktion an Ester-Derivaten erfolgt analog bekannten Vorschriften, die z. B. in Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1981-89; Gazz. Chim. Hal. 1988, 88, 564-73 (C.A. 53, 20029 (1958); J. Med. Chem. 1991, 34, 1283-92; oder Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", Bd. 10/3, S. 7-112 und Bd. 10/2, S. 410-491 bzw. S. 546-586 aufgeführt sind.
Das Indol-Derivat IV kann durch eine Vilsmeier-Reaktion in den Aldehyd V (R = H) überführt werden, wobei analog bekannten Ver­ fahren, z. B. Chem. Pharm. Bull, 1990, 38 (12), 3261-67; J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 889-92; Eur. J. Med. Chem. 1878, 13 (6), 573-5 und dort zitierte Literatur, gearbeitet wird und das Verfahren mit Phosphoroxichlorid in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, insbesondere 50-150°C, bevorzugt wird. Zu den entsprechenden Ketonen V (R = Alkyl) gelangt man durch Friedel-Crafts-Reaktion an IV (R = H) mit Säurechloriden oder Säureanhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren wie Aluminiumtri­ chlorid, Titan-IV-chlorid, Zinn-IV-chlorid oder Bortrifluorid­ etherat bei Temperaturen von 0-150°C in Lösungsmitteln wie chlorierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Methylenchlorid), Dimethyl­ formid oder Nitrobenzol. Derartige Verfahren sind z. B. in Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (3261-67) beschrieben worden. Die Darstel­ lung der Oxime VI erfolgt ebenfalls analog bekannter Methoden, die z. B. im Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie" Bd. 10/4, Kap. 1/A aufgeführt sind. Dabei setzt man die Verbindungen V mit Hydroxylamin-Derivaten R2-O-NH2 in Lösungs­ mitteln, bevorzugt polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, mit oder ohne Basenzusatz, wie Kaliumkarbonat oder Natriumacetat, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (maximal bis zum Rückfluß des Lösungsmittels) um. Die erfindungsgemäßen Ester VI werden durch Hydrolyse mit Basen oder Säuren, wie z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Salzsäure, in Gemischen aus Wasser und orga­ nischen Lösungsmitteln, wie Alkohole, Tetrahydrofuran und Dime­ thylformid, bei Temperaturen von 25-100°C in die entsprechenden erfindungsgemäßen Säuren I (R1 = OH) überführt. Aus den Säuren I (R1 = OH) werden durch Anwendung üblicher Methoden, die z. B. im Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Carbonsäuren und Carbonsäure-Derivate, E 5, Teil 1, S. 656 ff. und Teil 2, S. 934ff. beschrieben sind, andere Ester I (R1 = OR6) und Amide I (R1 = NHR6) hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I stellen Antagonisten der excitatorischen Aminosäuren, insbesondere aber Glycin-Antago­ nisten dar.
Die sogenannten exzitatorischen Aminosäuren wie z. B. Glutamin­ säure sind im Zentralnervensystem häufig verbreitet. Diese exzi­ tatorischen Aminosäuren fungieren als Transmittersubstanzen für die Glutamat-Rezeptoren, von denen man verschiedene Subtypen kennt. Ein Subtyp wird z. B. nach dem spezifischen Agonisten N- Methyl-D-Aspartat NMDA-Rezeptor genannt. Dieser NMDA-Rezeptor weist verschiedene Bindungsstellen für Agonisten bzw. Antagoni­ sten auf. Die Aminosäure Glycin bindet ebenfalls am NMDA-Rezeptor und moduliert die Wirkung des natürlichen Agonisten Glutamin­ säure. Antagonisten an dieser Glyin-Bindungsstelle können danach antagonistische Effekte am NMDA-Rezeptor zeigen und eine "Überer­ regung" dieses Rezeptors hemmen.
Bei einer Reihe von neurodegenerativen Krankheiten oder psychi­ schen Störungen treten erhöhte Glutamat-Spiegel auf, die zu über­ erregten Zuständen oder toxischen Effekten im ZNS führen können.
Antagonisten gegen die Glutamat-Rezeptor-Subtypen können somit zur Behandlung dieser Krankheiten dienen. Glutamat-Antagonisten, dazu gehören insbesondere auch NMDA-Antagonisten bzw. deren Modu­ latoren (wie beispielsweise Glycin-Antagonisten) und die AMPA-An­ tagonisten, eignen sich daher zur therapeutischen Anwendung als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Alzheimersche und Parkinsonsche Krankheiten), neurotoxische Störungen nach Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftreten, oder auch als Antiepileptika, Antidepressiva, Anxiolytika und Muskelrela­ xantien (vgl. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 und Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071).
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen I wurde an isoliertem Membranmaterial von Ratten­ großhirnen untersucht. Hierzu wurde das Membranmaterial in Gegen­ wart der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der radioaktiv mar­ kierten Substanz [3H]-5,7-Dichlorkynurensäure behandelt, die spe­ zifisch am NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-aspartet) bindet. Anschlie­ ßend wurde durch Scintillationszählung die Radioaktivität der be­ handelten Membran gemessen. Über die gemessene Radioaktivität ließen sich die Mengen an gebundener und verdrängter Menge dieser radioaktiv markierten Substanz bestimmen. Die sich hieraus er­ gebende Dissoziationskonstante KI (I=Inhibitor), welche ein Maß für die Verdrängungswirkung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes ist, wurde durch iterative nichtlineare Regressionsanalyse mit dem Statistical Analysis System (SAS) an einem IBM-Rechner, ähn­ lich dem Programm "Ligand" von P.J. Munson und D. Rodbard (Analy­ tical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Charakterization of Ligand Binding Systems) er­ mittelt.
Bindung von 3H-5,7-Dichlorkynurensäure
Für die Präparation des Membranmaterials wurden frisch entnommene Rattengroßhirne in dem 10fachen Volumen einer Pufferlösung A′ aus 50 mM TRIS-HCl und 10 mM EDTA - pH 7,4 - homogenisiert. Die Sus­ pension wurde 20 Minuten bei 48 000 g zentrifugiert. Nach Abtren­ nung der überstehenden Flüssigkeit wurde das im Bodensatz enthal­ tene Membranmaterial zweimal durch Suspendieren in der Puffer­ lösung A′ und anschließendes jeweils 20minütiges Zentrifugieren und Suspendieren gewaschen. Nach erneutem Suspendieren der Mem­ brane in der Pufferlösung A′ und Einfrieren in flüssigem Stick­ stoff wurde die Suspension wieder bei 37°C aufgetaut und nach einem weiteren Waschvorgang 15 Minuten bei 37°C inkubiert. An­ schließend wurde das Proteinmaterial viermal durch Zentrifugieren und Suspendieren gewaschen und bis zur Verwendung bei -70°C einge­ froren.
Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Proteinmaterial zweimal durch Zentrifugieren bei 48 000 g (20 Minuten) und an­ schließendes Suspendieren in einer Pufferlösung B′ aus 50 mM TRIS- HCl - pH 7,4 - gewaschen. Anschließend wurden 0,15 mg Membran­ material, 0,3 µCi 3H-5,7-Dichlorkynurensäure (16 Ci/mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlösung B′ gelöst und 30 Minuten auf Eis inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde 2 Minuten bei 150 000 g zentrifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wur­ den die Bodensätze zweimal mit je 1,5 ml kalter Pufferlösung B′ suspendiert. Nach Messung der Radioaktivität der an die Membranen gebundenen 3H-5,7-Dichlorkynurensäure im Bodensatz ergab sich der KI-Wert durch Auswertung der Verdrängungskurven mittels der Regressionsanalyse.
Für die 4,6-Dichlor-3-((o-tolyl)methyloxyamino)-methyl)-indol- 2-carbonsäure (Beispiel 11) wurde der KI < 10 µM ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I. Für die lokale äußere Anwendung, z. B. in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg Wirkstoff gegeben. Die Zu­ bereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden. Die Ta­ gesdosis liegt in der Regel bei 0,1 bis 100 mg pro kg Körperge­ wicht bei oraler Gabe und bei 0,01 bis 10 mg pro kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly­ ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Va­ seline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbes­ sernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Bleichmittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe so­ wie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung ver­ wendeten Stoffe müssen toxikologisch unbedenklich und mit dem je­ weiligen Wirkstoff verträglich sein.
Die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati­ onsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, subkutan, intraperitonal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Ta­ bletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen.
A. Herstellung von Ausgangsprodukten 4,6-Dichlor-3-formyl-indol-2-carbonsäureethylester:
Zu 132 g (1,98 Mol) wasserfreiem Dimethylformamid wurden unter Rühren bei 10°C 50,6 g (0,33 Mol) Phosphoroxytrichlorid zugetropft. Man rührte noch weitere 30 min. Anschließend gab man portionsweise 80 g (0,31 Mol) 4,6-Dichlorindol-2-carbonsäureethy­ lester (Gazz. chim. ital. 1988, 88, 564-73: Chem. Pharm. Bull 1974, 22, 1981-89) zu und rührte 2 h bei 100°C. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und der pH-Wert der wäßrigen Lösung mit Natronlauge auf 8 eingestellt. Dieses Ge­ misch wurde mit Essigester extrahiert, der anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 43,7 g (49%), Schmp. 212-213°C.
1H-NMR (D6-DMSO):
δ = 1,4 (t, 3H); 4,4 (q, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 10,6 (s, 1H); 13,1 (s, 1H) ppm.
B. Herstellung der Endprodukte Beispiel 1
  • 1. 4,6-Dichlor-3-(hydroxyiminomethyl)-indol-2-carbonsäureethyle­ ster:
    3,0 g (10,5 mMol) 4,6-Dichlor-3-formyl-indol-2-carbonsäureethyle­ ster, 1,5 g (21 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1,8 g (21 mMol) Natriumacetattrihydrat wurden in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 10 ml Ethanol 2 h unter Rückfluß gekocht. Man ließ abkühlen und filtrierte den Niederschlag ab, der anschlie­ ßend mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol um­ kristallisiert wurde. Man erhielt 2,7 g (85%), Schmp. < 310°C.
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 1,35 (t, 3H); 4,35 (q, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 11,2 (s, 1H) und 12,6 (breit, 1H) ppm.
Analog Beispiel 1 wurden folgende Substanzen aus 4,6-Dichlor-3-formyl-indol-2-carbonsäureethylester und dem ent­ sprechenden Hydroxylamin-Derivat hergestellt:
  • 2. 3-(n-Butoxyiminomethyl)-4,6-dichlor-indol-2-carbonsäureethyl­ ester; Ausbeute: 80%; Schmp. 229-230°C
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 0,9 (t, 3H); 1,35 (breit, 5H); 1,65 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 4,35 (q, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 12,65 (s, 1H) ppm.
  • 3. 4,6-Dichlor-3-methoxyiminomethyl-indol-2-carbonsäureethyl­ ester; Ausbeute: 98%; Schmp. 190-191°C
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 1,35 (t 3H); 3,95 (s, 3H); 4,4 (q, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 12,7 (s, 1H) ppm.
  • 4. 4,6-Dichlor-3-(o-tolylmethoxyiminomethyl)-indol-2-carbonsäu­ re-ethylester; Ausbeute: 78%; Schmp. 166-167°C
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 1,35 (t, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,35 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,15-7,5 (breit, 6H); 8,7 (s, 1H); 12,7 (s, 1H) ppm.
  • 5. 3-((1,1-Dimethylethoxyiminomethyl)-4,6-dichlor-indol-2-car­ bonsäureethylester; Ausbeute: 70%; Schmp. 169-170°C
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 1,3 (s, 9H); 1,35 (s, 3H); 4,35 (q, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 12,7 (s, 1H) ppm.
  • 6. 3-(Carboxymethoxyiminomethyl)-4,6-dichlor-indol-2-carbonsäu­ reethylester; Ausbeute: 77%; Schmp. 143-144°C
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 1,3 (s, 3H); 4,15 (q, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,05 (breit, 1H) ppm.
  • 7. 3-(Benzyloxyiminomethyl)-4,6-dichlor-indol-2-carbonsäure­ ethyl-ester; Ausbeute: 67%; Schmp. 268-270°C
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 1,3 (t, 3H); 4,35 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,2-7,5 (breit, 5H); 8,75 (s, 1H); 12,75 (1H) ppm.
Beispiel 8 4,6-Dichlor-3-hydroxyiminomethyl-indol-2-carbonsäure
2,4 g (8 mmol) 4,6-Dichlor-3-hydroxyiminomethyl-indol-2-carbon­ säureethylester (Beispiel 1) wurden in 70 ml Tetrahydrofuran ge­ löst und mit 0,57 g (24 mmol) Lithiumhydroxid, gelöst in 15 ml Wasser, versetzt. Man rührte das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur. Anschließend wurde mit viel Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde iso­ liert und getrocknet. Man erhielt 1,2 g (56%), Schmp. < 280°C (Zersetzung).
1H-NMR (D6-DMSO):
δ = 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 11,6 (1H); 12,7 (1H) und 14,5 (breit, 1H) ppm.
Analog Beispiel 8 wurden folgende Substanzen aus den entsprechen­ den Carbonsäureestern (Beispiel 2-7) durch Hydrolyse mit wäßri­ ger Lithiumhydroxid-Lösung hergestellt:
  • 9. 3-(n-Butoxyiminomethyl)-4,6-dichlor-indol-2-carbonsäure; Aus­ beute: 80%; Schmp. 229-230°C (Zersetzung).
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 0,9 (t, 3H); 1,35 (q, 2H); 1,65 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H) ppm.
  • 10. 4,6-Dichlor-3-(methoxyiminomethyl)-indol-2-carbonsäure; Aus­ beute: 71%; Schmp. 266-267°C (Zersetzung).
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 3,9 (s, 3H); 7,3 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 12,6 (s, 1H); 13,9 (breit, 1H) ppm.
  • 11. 4,6-Dichlor-3-(o-tolylmethoxyiminomethyl)-indol-2-carbon­ säure; Ausbeute: 61%; Schmp. 240-241°C (Zersetzung).
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 2,4 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 7,1 (m, 4H); 7,3 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 9,1 (s, 1H) ppm.
  • 12. 3-(1,1-Dimethylethoxyiminomethyl)-4,6-dichlor-indol-2-carbon­ säure; Ausbeute: 93%; Schmp. 273-274°C (Zersetzung).
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 1,35 (s, 9H); 7,25 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 12,65 (s, 1H); 13,85 (breit, 1H) ppm.
  • 13. 3-Carboxymethyliminomethyl-4,6-dichlor-indol-2-carbonsäure; Ausbeute: 83%; Schmp. 237-238°C (Zersetzung).
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 4,6 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 12,65 (s, 1H) ppm.
  • 14. 3-Benzyloxyiminomethyl-4,6-dichlor-indol-2-carbonsäure; Aus­ beute: 92%; Schmp. 227-228°C
    1H-NMR (D6-DMSO):
    δ = 5,15 (s, 2H), 7,15 (s, 1H); 7,25-7,5 (breit, 6H); 7,6 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 12,25 (s, 1H) ppm.
Beispiel 15 3-Benzyloxyiminomethyl-4,6-dichlor-indol-2-carbonsäureamid
1,55 g (4 mmol) 3-Benzyloxyimino-4,6-dichlorindol-2-carbon-säu­ reethylester (Beispiel 7) wurden in 50 ml 5molarer methanolischer Ammoniak-Lösung gelöst und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. An­ schließend wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: Cyclohexan/Essig­ ester = 1 : 1) gereinigt. Man erhielt 0,85 g (59%), Schmp. 215°C
1H-NMR (D6-DMSO):
δ = 5,15 (s, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,4 (m, 5H); 7,55 (s, 1H); 8,1 (s, 5 1H); 9,15 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 12,65 (s, 1H) ppm.

Claims (4)

1. Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate der Formel I und ihre isomeren und enantiomeren Formen, sowie ihre physio­ logisch verträglichen Salze, wobei die Variablen folgende Be­ deutung haben:
R1 OR6 oder NHR6, worin R6 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C-Atomen ist, der durch einen Phenyl­ rest substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit bis zu 6 C-Ato­ men, der verzweigt oder geradlinig sein kann und einen der folgenden Substituenten tragen kann: Phenyl, Cyclo­ hexyl, -CO2R7 oder CONHR7, worin R7 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl bedeutet und die Phenyl-Gruppen durch R8 substituiert sein können;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Cyclohexyl;
R4 Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, C1-C4-Alkyl;
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, C1-C4-Alkyl;
R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, CN, CO2R10, CONHR10, worin R10 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C- Atomen ist, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann, NO2, CF3, Fluor, Chlor, Brom, Jod und/oder OR9, wo­ rin R9 C1-C4-Alkyl, CF3; Phenyl oder Benzyl ist.
2. Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Verwendung der Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate I gemäß Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
4. Arzneimittel, das neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Hydroxyiminoalkylindol­ carbonsäure-Derivate I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 enthält.
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