WO1997049701A1 - Pyrrolylchinoxalindione, ihre herstellung und verwendung als ampa-rezeptorantagonisten - Google Patents

Pyrrolylchinoxalindione, ihre herstellung und verwendung als ampa-rezeptorantagonisten Download PDF

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WO1997049701A1
WO1997049701A1 PCT/EP1997/002913 EP9702913W WO9749701A1 WO 1997049701 A1 WO1997049701 A1 WO 1997049701A1 EP 9702913 W EP9702913 W EP 9702913W WO 9749701 A1 WO9749701 A1 WO 9749701A1
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WO
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pyrrolylquinoxalinediones
formula
hydrogen
alkyl
cooh
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PCT/EP1997/002913
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wilfried Lubisch
Berthold Behl
Hans-Peter Hofmann
Laszlo Szabo
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to pyrrolylquinoxalinediones of the formula I.
  • R 2 is hydrogen, Ci-Ce-alkyl, C 2 -C6-alkenyl, C2-C 6 -alkynyl, a chlorine, fluorine or bromine atom, a trihalomethyl, cyano- or nitro group or S ⁇ 2 -C ⁇ -C 4 -Alkyl,
  • R 3 COOH or a radical hydrolyzable to the carboxyl group
  • the invention further relates to processes for their preparation and their use for combating diseases.
  • Quinoxalinedione derivatives of the formula A which carry a heterocycle as substituent R 3 are also known.
  • EP-A-556 393 describes imidazoles, triazoles, pyrazoles.
  • Quinoxalindione derivatives which carry a pyrrolyl radical as R 3 are known from EP-A-572 852 and from WO 95/35 289.
  • DE-A-43 400 45 mentions pyrrole derivatives which carry a urea residue as glutamate antagonists.
  • the known pyrrolylquinoxalinedione compounds are not always completely satisfactory in terms of their pharmacological action.
  • the invention was therefore based on the object of providing pyrrolylquinoxalinedione derivatives with improved effectiveness and, at the same time, good physiological tolerance.
  • R 1 represents hydrogen or branched or unbranched C 1 -C 6 alkyl, substituted by hydroxyl or carboxyl, for example hydroxyethyl or carboxymethyl.
  • Ci-C ⁇ -alkyl means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • alkyl is preferably C 2 -C. 6 alkyl.
  • R 2 stands for hydrogen, Ci-Ce-alkyl, for example as mentioned above, C 2 -C 6 alkenyl or alkynyl - for example vinyl, ethynyl, propenyl, isopropenyl, fluorine, chlorine, bromine, trihalomethyl - for example trichloro- methyl or trifluoromethyl, cyano or nitro and also S 2 -C 4 -alkyl, where the alkyl radical includes the abovementioned meanings.
  • Particularly preferred radicals R 2 are hydrogen, chlorine, trifluoromethyl or nitro.
  • R 3 stands for a carboxyl group COOH or for a radical which can be hydrolyzed to the carboxyl group, for example for an amide group, a carboxylic anhydride group or in particular an ester group COOR 4 , in which R 4 is C 1 -C 4 -alkyl, for example COOCH 3 or COOC 2 H 5 means.
  • R 4 is C 1 -C 4 -alkyl, for example COOCH 3 or COOC 2 H 5 means.
  • both can form a cyclic anhydride.
  • the free COOH group or its salts is particularly preferred for the pharmacological effect.
  • n 1 or 2, in particular 1.
  • the substituent (s) R 3 can be arranged in the meta, para or ortho position to the urea residue.
  • the para and / or meta position is preferred.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen, chlorine, a trifluoromethyl or nitro group
  • n 1 or 2.
  • R 2 is hydrogen, chlorine, a trifluoromethyl or nitro group
  • R 3 means COOH
  • n 1 or 2.
  • the compounds I according to the invention can be prepared according to reaction scheme 1.
  • amino-substituted quinoxalinediones of the formula II are reacted with a 1,4-dicarbonyl compound or cyclic acetals (III and VI) derived therefrom to form the pyrroles I and IV with elimination of water.
  • the usual procedures are used, for example in A.R. Katritzky and C.W. Rees, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 4, Part 306, p. 313ff, in C. Ferri, "Reactions of Organic Synthesis", Thieme Verlag 1978, p. 708ff or in the published patent applications EP-A-572 852 and DE -A-43 400 45 are described.
  • Pyrrole synthesis is usually acid-catalyzed in the presence of acetic acid or toluenesulfonic acid.
  • the acid can also serve as a solvent when used in large quantities.
  • it is customary to carry out the reaction in a solvent such as toluene or in a solvent mixture such as toluene / dimethylformamide at a reaction temperature of 50 to 150 ° C., preferably 100 to 150 ° C., or in concentrated acetic acid at temperatures of 50 ° C. to at the boiling point.
  • the dicarbonyl compound used such as compound III in Scheme 1 bears an amino group, this is protected beforehand.
  • Known protective groups such as amides, urethanes or benzyl radicals can be used, trifluoroacetyl preferably being used.
  • Other possible protecting groups and metho- for introduction are in Th.W. Green and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons 1991, Chap. 7.
  • the protective groups are removed in the usual manner after synthesis of the pyrrole ring, the amine V being obtained.
  • acids or bases such as lithium hydroxide in solvents or solvent mixtures such as tetrahydrofuran / water at reaction temperatures between 10 and 60 ° C., preferably at 20 to 30 ° C.
  • the amines of the formula V can then be reacted in a known manner with isocyanates to give the compounds of the formula I according to the invention, it being possible to use the corresponding anilines instead of the isocyanate, which in a known manner with phosgene or analogous compounds, such as Carbonyldimidazole, are reacted in situ to the isocyanates.
  • isocyanates instead of the isocyanate, which in a known manner with phosgene or analogous compounds, such as Carbonyldimidazole, are reacted in situ to the isocyanates.
  • the corresponding aldehyde can also be used, which is then converted into the amines V in a reductive amination reaction.
  • the pyrrolylquinoxalinediones according to the invention can be obtained directly by using the acetals VI.
  • the ester in the urea derivative I can be converted into the corresponding acid using acids or bases. This is preferably done with bases such as lithium hydroxide in solvent mixtures such as tetrahydrofuran / water at 20 to 30 ° C.
  • AMPA AMPA receptor
  • CNS central nervous system
  • Glutamate antagonists including in particular NMDA antagonists or their modulators (such as glycine antagonists) and the AMPA antagonists, are suitable for therapeutic use as agents against neurodegenerative diseases (Huntington's and Parkinson's diseases), neurotoxic disorders after hypoxia, anoxia or ischemia, as they occur after "stroke", or also as antiepileptics, antidepressants and anxiolytics (cf. Medicinal Research 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 and drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071).
  • the pharmacological activity of the compounds I was investigated on isolated membrane material from rat cerebrum.
  • the membrane material in the presence of the compounds according to the invention with the radioactively labeled substances 3 H-2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolopropionic acid ( 3 H-AMPA), [ 3 H] -glycine or [ 3 H] -Cainates treated these bind to specific receptors (AMPA, NMDA or kainate receptors).
  • AMPA specific receptors
  • NMDA NMDA
  • kainate receptors specific receptors
  • the resulting dissociation constant Ki (I inhibitor), which is a measure of the displacement effect of the active substance according to the invention, was determined by iterative non-linear regression analysis with the Statical Analysis System (SAS) on an IBM computer, similar to the program "Ligand” by PJ Munson and D. Rodbard (Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding Systems) determined.
  • SAS Statical Analysis System
  • a buffer solution A consisting of 30 mM tris (hydroxymethyl) methylamine hydrochloride (TRIS-HCL) and 0.5 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) - pH 7.4 - Homogenized using an Ultra-Turrax stirrer.
  • the suspension was 20 min. centrifuged at 48000 g. After the supernatant liquid had been separated off, the proteinaceous membrane material contained in the sediment was washed three times by suspending it in buffer solution A and then centrifuging at 48,000 g for 20 minutes each. The membrane material was then suspended in a 15-fold volume of buffer solution A and 30 min. incubated at 37 ° C. The protein material was then washed twice by centrifugation and suspension and frozen at -70 ° C until used.
  • TriS-HCL tris (hydroxymethyl) methylamine hydrochloride
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • the protein material thawed at 37 ° C. was centrifuged twice at 48,000 g (20 min.) And then suspended in a buffer solution B consisting of 50 mM TRIS-HCL, 0.1 M potassium thiocyanate and 2.5 mM calcium chloride. pH 7.1 - washed. Then 0.25 mg of membrane material, 0.1 ⁇ Ci 3H-AMPA (60 Ci / mmol) and compound I were dissolved in 1 ml of buffer solution B and 60 min. incubated on ice. The incubated solution was filtered through a CF / B filter (Whatman), which had previously been treated with a 0.5% aqueous solution of polyethyleneimine for at least 2 hours.
  • a buffer solution B consisting of 50 mM TRIS-HCL, 0.1 M potassium thiocyanate and 2.5 mM calcium chloride. pH 7.1 - washed.
  • the membrane residue was then washed with 5 ml of cold buffer solution B in order to separate bound and free 3H-AMPA from one another. After measuring the radioactivity of the bound 3 H-AMPA in the membrane material by scintillation counting, the KI value was determined by evaluating the displacement curves by means of regression analysis.
  • the membrane suspension 15 min. incubated at 37 ° C in a shaking water bath. After 4 further washing steps (each time 20 min. Centrifugation at 48000 g and resuspending in preparation buffer), the membranes were frozen at -70 ° C. until further use.
  • the frozen membranes were thawed at 37 ° C. and washed twice by centrifugation at 48,000 g (20 min.) And then resuspending in binding buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl 2 ).
  • binding buffer 50 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl 2 .
  • One incubation batch contained 0.25 mg protein
  • the membranes contained in the pellet washed a total of 3 times by resuspending in the preparation buffer and centrifuging at 48000 g (each 20 min.). After the third wash step, the membranes were washed twice by centrifugation and resuspension and frozen at -70 ° C. until further use.
  • the frozen membranes were thawed at 37 ° C., suspended in binding buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4) and 20 mm. centrifuged at 48000 g. The membranes in the pellet were resuspended in binding buffer.
  • An incubation batch contained 0.25 mg protein (membranes), 0.058 Ci (58 Ci / mmol) and the substances to be tested in total 1 ml binding buffer. Non-specific binding was determined in the presence of 0.1 mM glutamate. After 60 mm. Incubation on ice was bound and free ligand separated by filtration through CF / B filters and subsequent washing with 5 ml of ice-cold binding buffer. The CF / B filters had previously been treated with 0.5% polyethylene imine for at least 2 hours. The displacement curves were evaluated and the dissociation constants were calculated using a non-linear adaptation program or in accordance with the equation by Cheng and Prusoff.
  • EAA Excitatory Amino Acids
  • MCA middle cerebral artery
  • An experimental cerebral infarction is produced in the rat by permanent occlusion of the middle cerebral artery, the extent of which is determined after 24 hours on the basis of the dead tissue.
  • the volume of the cortical infarction can be reduced by the test substances, even if the treatment only takes 90 min. after vascular occlusion is started.
  • the therapeutic use of the substances in human stroke can be derived from this.
  • the substances according to the invention are suitable for the treatment of all diseases in which a positive influence by glutamate antagonists can be expected.
  • Possible indications are neurotoxic disorders, especially acute and chronic oxygen / nutrient deficiency states of the central nervous system. These are to be understood as acute hypoxic or ischemic conditions, e.g. B. due to cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage or vascular spasms of other gees, even after cardiovascular failure - e.g. B. cardiac arrest, cardiac arrhythmias or circulatory shock - occur; CNS damage after hypoglycemia, as a result of perinatal asphyxia or after traumatic brain injury, spinal cord trauma, transient ischemic attacks (TIAs), prolonged reversible ischemic neurological deficits (PRINDs), multi-infarct dementia and atherosclerotic dementia and migraines .
  • Further possible indications are neurodegenerative diseases, e.g. B. Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease, amyotropic lateral sclerosis (ALS).
  • glutamate antagonists are suitable for use as anti-epileptics, as anxiolytics and as antidepressants, and for pain therapy, as well as for the treatment of schizophrenia, withdrawal symptoms in addicts and as muscle relaxants for spasticity of the skeletal muscles, e.g. B. in multiple sclerosis (MS).
  • MS multiple sclerosis
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
  • the active ingredients can be contained in the usual concentrations.
  • the active ingredients are present in an amount of 0.0001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparations can be administered daily in one or more doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary carriers and diluents.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, vase line and wool fat can be used.
  • z As milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinyl pyrrolidone.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hyderoxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
  • the substances contained in the preparation in addition to the active substance and the substances used in the production of the pharmaceutical preparation are toxicologically harmless and compatible with the respective active substance.
  • the pharmaceutical preparations are prepared in a conventional manner, eg. B. by mixing of the active ingredient with the other conventional carriers and diluents.
  • the pharmaceutical preparations can be administered in various ways, such as orally, parenterally, subcutaneously, intraperitoneally and topically.
  • Forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pyrrolylchinoxalindione der Formel (I) und ihre tautomeren und isomeren Formen sowie ihre physiologisch verträglichen Salze, wobei die Variablen folgende Bedeutung haben: R1 Wasserstoff, C¿1?-C6-Alkyl, substituiert durch Hydroxyl oder Carboxyl, R?2¿ Wasserstoff, C¿1?-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, eine Trihalogenmethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe oder SO2-C1-C4-Alkyl, R?3¿ COOH oder ein zur Carboxylgruppe hydrolysierbarer Rest, n 1 oder 2.

Description

PYRROLYLCHINOXALINDIONE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS AMPA- REZEPTORANTAGONISTEN
Beschreibung 5
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolylchinoxalindione der Formel I
Figure imgf000003_0001
0 und ihre tautomeren und isomeren Formen, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:
5 R1 Wasserstoff, Cι-C6-Al)cyl, substituiert durch Hydroxyl oder Carboxyl,
R2 Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, eine Trihalogenmethyl-, Cyano- 0 oder Nitrogruppe oder Sθ2-Cι-C4-Alkyl,
R3 COOH oder ein zur Carboxylgruppe hydrolysierbarer Rest,
n 1 oder 2. 5
Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten.
Derivate des Chinoxalin-2,3-(1H, 4H)-dions der Formel A 0
5 O 97/49701 PC17EP97/02913
Figure imgf000004_0001
wurden bereits in mehreren Veröffentlichungen wie der EP-A-374 534 und der EP-A-260 467 als Glutamat-Antagonisten beschrieben. Viele bekannte Derivate sind im heterocyclischen Chinoxalin-Frag- ment unsubstituiert (A mit R1, R2 = Wasserstoff). Weiterhin sind auch Derivate bekannt, bei denen R1 in A einen Rest darstellt, der nicht Wasserstoff ist. So sind in der EP-A-377 112 und EP-A-374 534 N-Hydroxychinoxaline (A; R1 = OR4) offenbart worden. In der EP-A-315 959, der DE-A-41 35 871, WO 91 / 13 878 und WO 92 / 07 847 sind Alkylreste als R1 in A beschrieben, wobei die Alkylkette noch mit Säuren, Estern oder Amiden substituiert sein kann.
Chinoxalindion-Derivate der Formel A, die einen Heterozyklus als Substituenten R3 tragen, sind ebenfalls bekannt. So sind in der EP-A-556 393 Imidazole, Triazole, Pyrazole beschrieben. Chinoxa¬ lindion-Derivate, die als R3 einen Pyrrolylrest tragen sind aus EP-A-572 852 und aus WO 95 / 35 289 bekannt. In DE-A-43 400 45 werden Pyrrol-Derivate, die einen Harnstoff-Rest tragen, als Glu¬ tamat-Antagonisten genannt.
Die bekannten Pyrrolylchinoxalindion-Verbindungen sind hinsieht- lieh ihrer pharmakologischen Wirkung nicht immer voll befriedi¬ gend. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, Pyrrolylchi- noxalindion-Derivate mit verbesserter Wirksamkeit bei gleichzei¬ tig guter physiologischer Verträglichkeit zur Verfügung zu stel¬ len.
Diese Aufgabe wurde durch die eingangs genannten Pyrrolylchinoxa- lindione der Formel I gelöst.
In Formel I haben die Reste Ri-R3 folgende Bedeutung:
R1 steht für Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes Cι-C6-Alkyl, substituiert durch Hydroxyl oder Carboxyl, z.B. Hydroxyethyl oder Carboxymethyl. Ci-Cβ-Alkyl bedeutet z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl. Im Falle der Hydroxyl-substituierten Verbindungen ist Alkyl vorzugs¬ weise C2-C.6-Alkyl. R2 steht für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, z.B. wie oben genannt, C2-C6-Alkenyl oder-Alkinyl - z.B. Vinyl, Ethinyl, Propenyl, Iso- propenyl, Fluor, Chlor, Brom, Trihalogenmethyl - z.B. Trichlor- methyl oder Trifluormethyl, Cyano oder Nitro sowie Sθ2-Cι-C4-Alkyl, wobei der Alkylrest die oben genannten Bedeutun¬ gen umfaßt. Besonders bevorzugte Reste R2 sind Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl oder Nitro.
R3 steht für eine Carboxylgruppe COOH oder für einen zur Carboxyl- gruppe hydrolysierbaren Rest, z.B. für eine Amidgruppe, eine Car- bonsaureanhydridgruppe oder insbesondere eine Estergruppe COOR4, worin R4 Cι-C4-Alkyl, z.B. COOCH3 oder COOC2H5 bedeutet. Im Falle zweier benachbarter Carboxylgruppen können beide ein cyclisches Anhydrid bilden. Für die pharmakologische Wirkung besonders bevorzugt ist die freie COOH-Gruppe oder ihre Salze.
Die Variable n ist 1 oder 2, insbesondere 1.
Der/die Substituent/en R3 kann/können in meta, para oder ortho-Po- sition zum Harnstoff-Rest angeordnet sein. Bevorzugt ist die para- und/oder meta-Position.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen
R1 Wasserstoff,
R2 Wasserstoff, Chlor, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe,
R3 COOH und
n 1 oder 2 ist.
Weiterhin sind Verbindungen besonders bevorzugt, in denen
R1 -CH2COOH oder -CH2CH2OH,
R2 Wasserstoff, Chlor, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe,
R3 COOH bedeutet, und
n 1 oder 2 ist .
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I kann gemäß ReaktionsSchema 1 erfolgen.
Figure imgf000006_0001
Reaktionsschema 1
Dabei werden aminosubstituierte Chinoxalindione der Formel II mit einer 1,4-Dicarbonylverbindung oder davon abgeleitete cyclische Acetale (III und VI) unter Wasserabspaltung zu den Pyrrolen I und IV umgesetzt. Man arbeitet hierbei nach den üblichen Verfahren, die zum Beispiel in A.R. Katritzky und C.W. Rees, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" , Bd.4, Teil 306, S. 313ff, in C. Ferri, "Reaktionen der organischen Synthese", Thieme Verlag 1978, S. 708ff oder in den Offenlegungsschriften EP-A-572 852 und DE-A-43 400 45 beschrieben sind. Die Pyrrolsynthese erfolgt in der Regel säurekatalysiert in Gegenwart von Essigsäure oder Toluolsulfonsäure. Die Säure kann auch als Lösungsmittel dienen, wenn sie in größeren Mengen verwendet wird. Im allgemeinen ist es jedoch üblich, die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Toluol oder in einem Lösungsmittelgemisch wie Toluol/Dimethylformamid bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise 100 bis 150°C, oder in konzentrierter Essigsäure bei Temperaturen von 50°C bis zum Siedepunkt vorzunehmen.
Trägt die eingesetzte Dicarbonylverbindung, wie beispielsweise Verbindung III in Schema 1, eine Aminogruppe, so wird diese vor- her geschützt. Bekannte Schutzgruppen wie Amide, Urethane oder Benzyl-Reste können eingesetzt werden, wobei bevorzugt Trifluor- acetyl verwendet wird. Weitere mögliche Schutzgruppen und Metho- den zur Einführung sind in Th.W. Green und P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley&Sons 1991, Kap.7 aufgeführt. Die Schutzgruppen werden nach der Synthese des Pyrrolrings in üblicher Art und Weise entfernt, wobei man das Amin V erhält. Bei der Abspaltung der Amid-Schutzgruppe arbeitet man bevorzugt mit Säuren oder Basen wie Lithiumhydroxyd in Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen wie Tetrahydrofuran/ Wasser bei Reaktionstemperaturen zwischen 10 und 60°C, bevorzugt bei 20 bis 30°C.
Die Amine der Formel V lassen sich anschließend in bekannter Weise mit Isocyanaten zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umsetzen, wobei anstelle des Isocyanats auch die ent¬ sprechenden Aniline verwendet werden können, die dabei in bekann- ter Weise mit Phosgen oder analogen Verbindungen, wie Carbonyldi- imidazol, in situ zu den Isocyanaten umgesetzt werden. Diese und analoge Verfahren sind beispielsweise in Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. E4, S. 334ff. beschrieben.
Anstelle des Amids III kann auch der entsprechende Aldehyd einge¬ setzt werden, der anschließend in einer reduktiven Aminierungs- reaktion in die Amine V überführt wird.
Ausgehend von den Anilinverbindungen II lassen sich durch Verwendung der Acetale VI die erfindungsgemäßen Pyrrolylchinoxa- lindione direkt erhalten. Hier arbeitet man in analoger Weise wie bei der Herstellung der Pyrrole V.
Der Ester im Harnstoff-Derivat I kann mit Säuren oder Basen in die entsprechende Säure überführt werden Dies geschieht bevorzugt mit Basen wie Lithiumhydroxyd in Lösungsmittelgemischen wie Te- trahydrofuran/Wasser bei 20 bis 30°C.
Nach dem o.g. Syntheseweg können die beispielhaft in der Tabelle genannten erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden:
Tabelle 1:
Ύ
Figure imgf000008_0001
X XX
R3 = COOH
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der exzitatorischen Aminosäure Glutamat, insbesondere Antagonisten der Glycm-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors (NMDA= N-Methyl-D- Aspartat) , des AMPA-Rezeptors (AMPA=
2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) und des Kainat-Rezeptors dar.
Bei einer Reihe von neurologischen Krankheiten oder psychischen Störungen tritt erhöhte Glutamat-Aktivitat auf, die zu Zuständen von Ubererregungen oder toxischen Effekten im zentralen Nervensy¬ stem (ZNS) fuhrt.
Antagonisten gegen die Glutamat-Rezeptor-Subtypen können somit zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden. Glutamat-An- tagonisten, dazu gehören insbesondere auch NMDA-Antagonisten bzw. deren Modulatoren (wie beispielsweise Glycin-Antagonisten) und die AMPA-Antagonisten, eignen sich zur therapeutischen Anwendung als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Chorea Huntington und Parkinsonsche Krankheiten) , neurotoxische Störungen nach Hyp¬ oxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftreten, oder auch als Antiepileptika, Antidepressiva und Anxiolytika (vgl. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511 - 514; TIPS, 1990, 11, 334 - 338 und Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059 - 1071).
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen I wurde an isolier¬ tem Membranmaterial von Rattengroßhirnen untersucht. Hierzu wurde das Membranmaterial in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den radioaktiv markierten Substanzen 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (3H-AMPA) , [3H]-Glycin oder [3H]-Kainate behandelt, wobei sich diese an spezifische Rezeptoren (AMPA-, NMDA- oder Kainat-Rezeptoren) bin¬ den. Anschließend wurde durch Scintillationszählung die Radioak¬ tivität der behandelten Membrane gemessen, über die gebundene Radioaktivität ließen sich die Mengen an gebundener 3H-AMPA,
[3H]-Glycin oder [3H]-Kainat bzw. jeweils die verdrängten Mengen dieser radioaktiv markierten Substanz bestimmen. Die Methode ist analog dem Verfahren von T. Honore et al. , Science 1988. 241, 701-703.
Die sich heraus ergebende Dissoziationskonstante Ki (I = Inhibitor) , welche ein Maß für die Verdrängungswirkung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes ist, wurde durch iterative nicht¬ lineare Regressionsanalyse mit dem Statstical Analysis System (SAS) an einem IBM-Rechner, ähnlich dem Programm "Ligand" von P. J. Munson und D. Rodbard (Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Bindung Systems) ermittelt.
Folgende in vitro-Untersuchungen wurden durchgeführt:
1. Bindung von 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropion- saure (3H-AMPA)
Für die Präparation des Membranmaterials wurden frisch entnommene Rattengroßhirne zusammen mit dem 15fachen Volumen einer Puffer¬ losung A aus 30 mM Tris- (hydroxymethyl)-methylamin-Hydrochlorid (TRIS-HCL) und 0,5 mM Ethylendiamintetraessigsaure (EDTA) - pH 7,4 - mittels eines Ultra-Turrax Rύhrers homogenisiert. Die Sus¬ pension wurde 20 min. bei 48000 g zentrifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde das im Bodensatz enthaltene proteinhaltige Membranmaterial dreimal durch Suspendieren in der Pufferlösung A und anschließendes, jeweils 20 minutiges Zentrifu¬ gieren bei 48000 g gewaschen. Danach wurde das Membranmaterial in einem 15fachen Volumen der Pufferlösung A suspendiert und 30 min. bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Proteinmaterial zweimal durch Zentrifugieren und Suspendieren gewaschen und bis zur Verwendung bei -70°C eingefroren.
Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Proteinmaterial zweimal durch Zentrifugieren bei 48000 g (20 min.) und anschlie¬ ßendes Suspendieren in einer Pufferlösung B aus 50 mM TRIS-HCL, 0,1 M Kaliumthiocyanat und 2, 5 mM Calciumchlorid - pH 7,1 - gewaschen. Anschließend wurden 0,25 mg Membranmaterial, 0,1 μCi 3H-AMPA (60 Ci / mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlosung B gelöst und 60 min. auf Eis inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde über einen CF / B-Filter (Firma Whatman) , der zuvor mindestens 2 Stunden mit einer 0,5 %igen wäßrigen Losung von Polyethylenimin behandelt worden war, filtriert.
Anschließend wurde der Membranruckstand mit 5 ml kalter Puffer¬ losung B gewaschen, um gebundene und freie 3H-AMPA voneinander zu trennen. Nach Messung der Radioaktivität der gebundenen 3H-AMPA im Membranmaterial durch Scintillationszählung wurde durch Auswer¬ tung der Verdrangungskurven mittels Regressionsanalyse der KI- Wert bestimmt.
Für das N- (1-(6-Trifluormethylchinoxalin-2,3-(1H, 4H)-dion-7-yl)pyrrol-3-yl)-methyl-N'-(4-carboxyphenyl)-harn- stoff (Beispiel 2) wurde ein Kl-Wert von < 10 M ermittelt. Die Substanz ist danach deutlich wirksamer als das im Phenylring unsubstituierte Harnstoff-Derivat, das als Beispiel 4 der DE-A-43 400 45 genannt wird.
2. Bindung von [3H]-Glycin 5
Für die Praparation der Membranen für den 3H-Glycin-Bindungsassay wurde frisch entnommene Rattenhippocampi in lOfachem Volumen Pra- parationspuffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA) mit einem Potter-Ho¬ mogenisator homogenisiert. Das Homogenat wurde 20 min. bei
10 48000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die im Pellet erhaltenen Membranen durch Resuspendieren und Zentrifugie¬ ren bei 48000 g (jeweils 20 min.) 2 x gewaschen. Die resuspen¬ dierten Membranen wurden in flussigem Stickstoff eingefroren und bei 37°c wieder aufgetaut. Nach einem erneuten Waschschritt wurde
15 die Membransuspension 15 min. bei 37°C im Schuttelwasserbad inkubiert. Nach 4 weiteren Waschschritten (jeweils 20 min. Zen¬ trifugieren bei 48000 g und Resuspendieren in Praparationspuffer) wurden die Membranen bis zur weiteren Verwendung bei -70°C einge¬ froren.
20
Die eingefrorenen Membranen wurden bei 37°C aufgetaut und 2 x durch Zentrifugation bei 48000 g (20 min.) und anschließendes Resuspendieren in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCL pH 7,4, 10 mM MgCl2) gewaschen. Ein Inkübationsansatz enthielt 0,25 mg Protein
25 (Membranen), 25 nM 3H-Glycin (16 Ci / mmol) und die zu testenden Substanzen in insgesamt 0, 5 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 1 mM Glycin bestimmt.
Nach 60 min. Inkubation bei 4°C wurde gebundener und freier Ligand 30 durch Filtration über GF/B-Filter und anschließendes Waschen mit ca. 5 ml eiskaltem Bindungspuffer voneinander getrennt. Die auf den Filtern verbleibende Radioaktivität wurde durch Flussigkeits- scintillationszählung bestimmt. Aus den Verdrangungskurven wurden mit Hilfe eines iterativen nicht linearen Anpassungsprogramms 35 oder entsprechend der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1993. 22, 3099) die Dissoziationskonstanten berechnet.
3. Bindung von [3H]-Kainat
40 Für die Praparation der Membranen für den [3H]-Kainat-Bindungsas- say wurden frisch entnommene Großhirne von Ratten in Präparati¬ onspuffer (30 mM Tris-HCl - pH 7,4 - 0,5 mM EDTA) mit Hilfe eines Ultra-Turrax R in 15fachem Volumen homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 48000 g 20 min. zentrifugiert. Der Überstand wurde ver-
45 worfen und die im Pellet enthaltenen Membranen durch Resuspen¬ dieren im Praparationspuffer und Zentrifugieren bei 48000 g (je¬ weils 20 min. ) insgesamt 3 x gewaschen. Nach dem dritten Wasch- schritt wurden die Membranen 2 x durch Zentπfugation und Resuspension gewaschen und bis zur weiteren Verwendung bei -70°C eingefroren.
Die eingefrorenen Membranen wurden bei 37°c aufgetaut, m Bin¬ dungspuffer (50 mM Tris-HCL, pH 7,4) suspendiert und 20 mm. bei 48000 g zentrifugiert. Die sich im Pellet befindlichen Membranen wurden erneut in Bindungspuffer resuspendiert. Ein Inkubationsan¬ satz enthielt 0,25 mg Protein (Membranen), 0,058 Ci (58 Ci / mmol) sowie die zu testenden Substanzen insgesamt 1 ml Bindungs¬ puffer. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 0,1 mM Glutamat bestimmt. Nach 60 mm. Inkubation auf Eis wurde gebunde¬ ner und freier Ligand durch Filtration über CF/B-Filter und an¬ schließendes Waschen mit 5 ml eiskaltem Bindungspuffer voneinan- der getrennt. Die CF/B-Filter waren zuvor für mindestens 2 h mit 0,5 % Polyethylenimm behandelt worden. Die Auswertung der Ver¬ drängungskurven bzw. Berechnung der Dissoziationskonstanten er¬ folgte durch ein nicht lineares Anpassungsprogramm oder ent¬ sprechend der Gleichung von Cheng und Prusoff.
Zum Beleg der in vivo-Wirksamkeit der neuen Substanzen können Er¬ gebnisse aus folgenden Testanordnungen herangezogen werden:
4. Antikonvulsive Wirkung (Maximaler Elektroschock der Maus)
Durch maximalen Elektroschock werden tonische Krämpfe der Hinter- extremitaten bei der Maus ausgelöst. Durch Vorbehandlung mit PrüfSubstanzen läßt sich das Auftreten von Krämpfen antagoni- sieren. Diese krampfhemmende Wirkung ist ein Hinweis auf die Ver- wendungsmoglichkeit einer Substanz als Antiepileptikum.
Für den N-(1 (l-Carboxymethyl-6-trifluormethylchinoxalin-2,3- (1H, 4H)-dion-7-yl)Pyrrol-3-y1)methyl-N'- (4-carboxypheny1)-harnstoff (Beispiel 4) wurde eine ED 50 % (= Dosis in der 50 % der gepruf- ten Tiere geschützt wurden) < 46 mg / kg nach ip.-Gabe ermittelt. Damit ist die Substanz deutlich wirksamer als das aus Beispiel 10 der DE-A-434 00 45 bekannte Harnstoff-Derivat.
5. Schutz gegen zerebrale Ubererregung durch exzitatorische Ami- nosauren (NMDA- bzw. AMPA-Antagonisten in vivo, Maus)
Durch intrazerebrale Applikation von exzitatorischen Aminosäuren (EAA = Excitatory Amino Acids) wird eine so massive Ubererregung induziert, daß diese in kurzer Zeit zu Krämpfen und zum Tode der Tiere führt. Durch systemische - z.B. mtrasperitoneale - Gabe von zentralwirksamen EAA-Antagonisten lassen sich diese Symptome hemmen. Da die excessive Aktivierung von EAA-Rezeptoren des Zen- tralnervensystems in der Pathogenese verschiedener neurologischer Erkrankungen eine bedeutende Rolle spielt, kann aus dem dem nach¬ gewiesenen EAA-Antagonismus in vivo auf die therapeutische Ver¬ wendbarkeit der Substanzen gegen derartige ZNS-Erkrankungen ge- schlössen werden. Hierzu zählen u. a. fokale und globale Ischä¬ mien, Trauma, Epilepsien sowie verschiedene neurodegenerative Er¬ krankungen, wie Chorea Huntington, Parkinsonsche Krankheit u. a..
Für den N-(l- (l-Carboxymethyl-6-trifluormethylchinoxalin-2, 3- (1H, 4H)-dion-7-y1)-pyr-rol-3-yl)-methyl-N'-(4-carboxypheny1)-harn- stoff (Beispiel 4) wurde eine ED50% (= Dosis, in der 50% der ge¬ prüften Tiere geschützt wurden) < 30 mg/kg nach ip. Gabe ermit¬ telt. Damit ist die Substanz deutlich wirksamer als die aus DE-A-4340045 bekannten Harnstoff-Derivate.
Therapeutischer Effekt gegen experimentellen Hirninfarkt (MCA-Okklusion an der Ratte; MCA = middle cerebral artery)
Durch permanenten Verschluß der mittleren Zerebralarterie wird an der Ratte ein experimenteller Hirninfarkt erzeugt, dessen Ausdeh¬ nung nach 24 Stunden anhand des abgestorbenen Gewebes ermittelt wird. Das Volumen des kortikalen Infarktes kann durch die Prüf- substanzen vermindert werden, selbst wenn mit der Behandlung erst 90 min. nach dem Gefäßverschluß begonnen wird. Hieraus ist die therapeutische Verwendung der Substanzen beim menschlichen Schlaganfall abzuleiten.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind zur Behandlung aller Er¬ krankungen geeignet, bei denen eine positive Beeinflussung durch Glutamat-Antagonisten erwartet werden kann.
Als Indikationen kommen neurotoxische Störungen, insbesondere akute und chronische Sauerstoff-/Nährstoffmangel-Zustände des Zentralnervensystems in Betracht. Hierunter sind akute hypoxische bzw. ischämische Zustände zu verstehen, die z. B. infolge von Hirninfarkt, Subarachnoidalblutung oder Gefäßspasmen anderer Ge¬ nese, auch nach Herz-Kreislauf-Versagen - z. B. bei Herzstill¬ stand, kardialen Arrhythmien oder Kreislaufschock - auftreten; ZNS-Schädigungen nach Hypoglykamie, infolge perinataler Asphyxie bzw. nach Schädel-Hirn-Trauma, Rückenmarks-Trauma, transitorische ischämische Attacken (TIAs) , prolongierte reversible ischämische neurologische Defizite (PRINDs) , Multi-Infarkt-Demenz und athe- rosklerotische Demenz sowie Migräne. Weitere mögliche Indikationen stellen neurodegenerative Erkran¬ kungen dar, z. B. Parkinson-Krankheit, Huntington-Chorea, Alzhei¬ mer-Krankheit, amyotropische Lateralsklerose (ALS).
Darüber hinaus sind Glutamat-Antagonisten zum Einsatz als Anti- epileptika, als Anxiolytika und als Antidepressiva sowie zur Schmerztherapie geeignet, ebenso zur Behandlung von Schizophre¬ nien, von Entzugssymptomen bei Abhängigen sowie als Muskel- relaxantien bei Spastizitat der Skelettmuskulatur, z. B. bei mu- lipler Sklerose (MS) .
Die erfindungsgemäßen ArzneimittelZubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I.
Für die lokale äußere Anwendung z.B. in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-%, enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankun- gen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusόl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly- ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinόl, Vase¬ line und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung eig- nen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hyderoxytoluol, geschmacks- verbessernde Zusatzstoffe, Stabiliserungs-, Emulgier- und Gleit¬ mittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe so¬ wie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung ver- wendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem je¬ weiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arzneimittel¬ zubereitungen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Vermischen des Wirkstoffes mit den anderen üblichen Tragerstoffen und Ver¬ dünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können auf unterschiedliche Ap- plikationsweise verabreicht werden, wie peroral, parenteral, sub¬ kutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslosungen, Pa¬ sten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Ausfuhrungsbeispiele
Beispiel 1:
N'-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-N-(1-(6-trifluormethylchinoxa- lin-2,3-(lH, 4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-methylharnstoff
Figure imgf000017_0001
a) 7- (3-Trifluoracetamidomethylpyrrol-l-yl)-l-trifluormethylchi- noxalin-2,3-(lH, 4H)-dion
7,0 g (32,8 mMol) des 7-Amino-6-trifluormethylchinoxa- lin-2,3-(lH, 4H)-dions, beschrieben in EP-A-572 852, und 8,5 g (33 mMol) 2, 5-Dimethoxy-3- trifluoroacetamidomethyl-tetra- hydrofuran, bekannt aus WO 95/35289, wurden in 200 ml Eises¬ sig für 20 Minuten unter Ruckfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und der an- fallende Niederschlag abgesaugt und mit viel Wasser gewaschen. Man erhielt 9,6 g (70 %) des Produktes.
!H-NMR (D6-DMSO) :
δ= 4,2 (2H) , 6,2 (1H) , 6,8 (2H) , 7,1 (1H) , 7,5 (1H), 9,9 (1H) und ca. 12,5 (breit) ppm. b) 7- (3-Aminomethylpyrrol-l-yl)-6-trifluormethylchinoxa- lin-2,3-(lH, 4H)-dion
9,4 g (22.4 mMol) des Produktes aus Beispiel la wurden mit 2,1 g (89.5 mMol) Lithiumhydroxid in 150 ml Wasser für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M Salzsäure neutral gestellt und der anfallende Nieder¬ schlag abgesaugt. Man erhielt 6,7 g (93 %) des Produktes.
!H-NMR (D6-DMSO)
δ= 3,8 (2H) , 6,2 (1H), 6,8 (1H) , 6,9 (1H) , 7,0 (1H) und 7,4 (1H) ppm.
c) N'-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-N-(1-(6-trifluormethylchinoxa- lin-2,3- (1H,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl-harnstoff
2 g (6,2 mMol) des Produktes aus Beispiel lb und 1,24 g (6,5 mMol) 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat wurden in 50 ml wasser- freiem Dimethylformamid für 30 Minuten bei 50°C gerührt. Da¬ nach wurde das Reaktionsgemisch in 1 M Salzsäure gegossen und der anfallende Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 3,6 g (81 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO)
δ= 1,3 (3H) , 4,2 4,5 (4H) , 6,2 (1H), 6,7 (1H) , 6,9 (2H) , 7,1 (1H) , 7,4 8,0 (5H) , 9,1 (1H) und ca. 12,5 (2H) ppm.
Beispiel 2:
N'- (4-Carboxyphenyl)-N-(l- (6-trifluormethylchinoxalin-2,3- (1H, 4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-y1)-methyl-harnstoff
Figure imgf000018_0001
1,6 g (3,1 mMol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 0,3 g (12,4 mMol) Lithiumhydroxid wurden in 40 ml Wasser für 2 h bei Raumtem¬ peratur gerührt. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat mit 1 M Salzsaure neutralisiert. Der anfallende Niederschlag wurde abgesaugt, man erhielt 1,1 g (74 %) des Produktes.
1H-NMR (De-DMSO) :
δ= 4,2 (2H), 6,2 (2H), 6,8 (2H) , 7,2 (1H), 74, - 8,0 (5H) , 9,5 (1H) und ca. 12,5 (breit) ppm.
Beispiel 3
N- (1-(l-Carboxymethyl-6-trifluormethylchinoxalin-2,3-(1H, 4H)-dion-7-yl)-pyr-rol-3-yl)-methyl-N'-(4-ethoxycarbonylphe- nyl)-harnstoff
Figure imgf000019_0001
Λ Λ
a) Oxalsauremonoethylester-N- (2-nitro-4-trifluormethyl-phe- nyl)-amid
51,5 g (0,25 Mol) 2-Nitro-4-trifluormethylanilin, 45 ml (0,32 Mol) Triethylamin und 0,1 g N,N-Dιmethylaminopyridin wurden unter Stickstoffatmosphäre in 500 ml wasserfreiem Tetrahydro- furan gelöst. Bei 0 - 5°C tropfte man 44,4 g (0,32 Mol) Oxal- sauremonoethylesterchlorid zu. Anschließend rührte man bis zum vollständigen Umsatz beim Raumtemperatur (Dunnschicht- chromatographische Kontrolle) . Danach wurde im Vakuum einge¬ engt und der Ruckstand zwischen Wasser und Essigsäureethyl- ester verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukte wurde aus Ethanol um¬ kristallisiert. Man erhielt 68,2 g (89 %) des Produktes.
XH-NMR (CDC13!
δ= 1,5 (3H), 4,5 (2H) , 8,0 (1H) , 8,6 (1H) , 9,05 (1H) und 12,2 (1H) ppm. b) Oxalsäuremomoethylester-(N-(ethoxycarbonyl- methyl)-N- (2-nitro-4-trifluormethylphenyl)-amid
70 g (0,23 Mol) des Produktes aus Beispiel 3a wurden unter einer Stickstoffatmosphäre in 1 Liter wasserfreiem Tetra- hydrofuran gelöst. Bei Raumtmperatur wurden 34,8 g (0,31 Mol) Kalium-tert.-butanolat portionsweise zugegeben. Nachdem man 30 min. gerührt hatte, wurden 42,1 g (0,25 Mol) Bromessigsau- reethylester zugetropft und 2 h nachgeruhrt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Ruckstand zwi¬ schen Essigsaureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 63 g (70 %) des Rohproduktes, das direkt weiter¬ verarbeitet wurde.
c) 1- (Ethoxycarbonylmethyl)-6-trifluormethylchinoxalin-2,3- (1H, 4H)-dion
63 g (0,16 Mol) des Produktes aus Beispiel 3b wurden in 1 Li- ter Essigsäure gelöst und unter Rückfluß gekocht. Dazu gab man portionsweise 54 g (0,97 Mol) Eisenpulver. Nachdem man noch 1 h erwärmt hatte, kühlte man das Reaktionsgemisch ab und filtrierte. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Der anfallende Festkörper wurde abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 48,2 g (95 %) des Produktes.
Schmp. 250 - 251°C
!H-NMR (D6-DMSO) :
δ= 1,25 (3H), 4,7 (2H) , 5,0 (2H) , 7,5 (3H) , und 12,4 (1H) ppm.
d) l-Ethoxycarbonylmethyl)-7-nitro-6-trifluormethylchinoxa- lin-2,3-(lH,4H)-dion
47 g (0,15 Mol) des Produktes aus Beispiel 3c wurden in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0°C portions- weise mit 15 g (0,149 Mol) Kaliumnitrat versetzt. Man rührte weitere 30 min. und goß anschließend das Reaktionsgemisch auf Eiswasser. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsaureethylester extrahiert, der anffallende Niederschlag abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 45,9 g (89 %) des Pro- duktes. !H-NMR (D6-DMS0) :
δ= 1 , 25 ( 3H ) , 4 , 2 ( 2H ) ; 5 , 0 ( 2H ) , 7 , 7 ( IH ) , 8 , 25 ( IH ) und 12 , 7 ( IH ) ppm.
e) 7-Amino-l- (ethoxycarbonylmethyl)-6-trifluormethylchinoxa- lin-2,3-(lH, 4H)-dion
43 g (0,12 Mol) des Produktes aus Beispiel 3d wurden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium / Kohle (10 %) bei Raumtemperatur und 1 bar hydriert. An¬ schließend wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum einge¬ engt . Der Rückstand wurde mit Ethanol behandelt und abge¬ saugt. Man erhielt 37,1 g (95 %) des Produktes.
Schmp. > 250°C
iH-NMR (De-DMSO) :
δ= 1,25 (3H), 4,2 (2H) , 4,85 (2H) , 5,5 (2H) , 6,6 (IH), 7,2 (IH) und 12,0 (IH) ppm.
f) l-Ethoxycarbonylmethyl-7-(3-trifluoracetamidome- thyl-1-pyrrolyl) -6-trifluormethylchinoxalin-2, 3- (IH, 4H) -dion
4,0 g (12,1 mMol) des Produktes aus Beispiel 3e und 3,1 g (12,1 mMol) des Produktes aus Beispiel 4a wurden in 75 ml Eisessig 10 min. unter Rückfluß gekocht. Danach wurde die Re- aktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Ethanol behandelt und abgesaugt.
Ausbeute: 4,8 g (79 %) , Schmp. > 200°C (Z.)
!H-NMR (D6-DMSO) :
δ= 1,2 (3H) , 4,2 (2H) , 4,3 (2H) , 5,0 (2H) , 6,2 (IH) , 6,8 (2H); 7,5 - 7,7 (2H) , 9,9 (IH) und 12,5 (IH) ppm.
g) 7- (3-Aminomethyl-l-pyrrolyl)-l-carboxymethyl-6-trifluorme- thyl-chinoxalin-2,3-(lH, 4H)-dion
4,7 g (9,3 mMol) des Produktes aus Beispiel 3f wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und mit 75 ml einer 0,5 M Lithium¬ hydroxidlösung versetzt. Alles wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die resultierende wäßrige Phase mit IM Salzsaure neutralisiert. Der anfallende Niederschlag wurde abgesaugt.
Ausbeute: 3,3 g (94 %) , Schmp. > 250°C
*H-NMR (CD3COOD) :
δ= 4,2 (2H) , 5,0 (2H) , 6,45 (IH), 6,95 (IH), 7,1 (IH), 7,4 (IH) und 7,8 (IH) ppm.
h) N- (1-(1-carboxymethyl-6-trifluormethylchinoxalin-2,3-(IH, 4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl-N'-(4-ethoxycarbonylphe- nyl) -harnstoff
2 g (5,2 mMol) des Produktes aus Beispiel 3g und 1,1 g (5,8 mMol) 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat wurden für 5 Minuten in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid auf 50°C erhitzt. An¬ schließend wurde das Reaktionsgemisch m IM Salzsäure gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 1,8 g (69 %) des Produktes.
iH-NMR (De-DMSO) :
δ= 1,3 (3H), 4,1 - 4,4 (4H) , 5,0 (2H) , 6,2 (IH) , 6,5 (IH), 6,9 (2H) , 7,4 - 8,0 (6H) , 8,9 (1H> und 12,5 (IH) ppm.
Beispiel 4:
N- (1-(l-Carboxymethyl-6-trifluormethylchinoxalin-2,3-(lH, 4H)-dion-7-yl)-pyr-rol-3-yl)-methyl-N'-(4-carboxyphenyl)-harn- stoff
Figure imgf000022_0001
1,2 g (2,1 mMol) der Verbindung aus Beispiel 3 und 0,2 g (8,6 mMol) Lithiumhydroxid wurden analog der Vorschrift in Beispiel 2 umgesetzt. Man erhielt 1,0 g (87 %) des Produktes. iH-NMR ( D6-DMS0 )
δ= 4,2 (2H), 4,9 (2H), 6,2 (IH), 6,5 (IH), 6,9 (2H) , 7,4 7,9 (6H) , 8,9 (IH) und ca. 12, 5 (2H) ppm.
Beispiel 5
N-(1-(l-Carboxymethyl-6-trifluormethylchinoxalin-2,3- (IH, 4H)-dion-7-yl)-pyr-rol-3-yl)-methyl-N'-(3-ethoxycarbonylphe- nyl)-harnstoff
Figure imgf000023_0001
2 g (5,2 mMol) des Produktes aus Beispiel 3g und 1,1 g (5,8 mMol) 3-Ethoxycarbonylphenylisocyanat wurden analog der Vorschrift in Beispiel 3h umgesetzt und man erhielt 1,7 g (66 %) des Produktes.
iH-NMR (D6-DMSO) :
δ= 1,3 (2H) , 4,2 (2H), 4,3 (2H) , 4,9 (2H) , 6,2 (IH), 6,4
(1H),6,9 (2H) , 7,3 - 7,8 (5H) , 8,1 (IH) , 8,7 (IH) , 12,5 (IH) und ca. 13 (breit) ppm.
Beispiel 6:
N-(1-(l-Carboxymethyl-6-trifluormethylchinoxalin-2,3-(IH,
4H)-dion-7-yl)pyr-rol-3-yl)-methyl-N'-(3-carboxyphenyl)-harnstoff
Figure imgf000023_0002
1,1 g (2 mMol) der Verbindung aus Beispiel 5 und 0,19 g (7,8 mMol) Lithiumhydroxid wurden analog der Vorschrift in Beispiel 4 umgesetzt und man erhielt 0,9 g (82 %) des Produktes.
iH-NMR (D6-DMSO) :
δ= 4,2 (2H), 5,0 (2H), 6,2 (IH), 6,3 (IH), 6,9 (2H) ; 7,2 - 7,7 (5H) , 8,0 (IH), 8,7 (IH), 12,5 (IH) und ca. 13 (breit) ppm.
Beispiel 7:
N'-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-N-(1-(1- (2-hydroxyethyl)-6-trifluor- methyl-chinoxalin-2, 3- (IH, 4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl- harnstoff
Figure imgf000024_0001
a) 4-(2-Hydroxyethyl)amino-3-nitrobenzotrifluorid
112,8 g (0,5 Mol) 4-Chlor-3-nitrobenzotrifluorid und 61,1 g (1 Mol) 2-Ethanolamin wurden in 50 ml Dimethylformamid für 2 h auf 100°C erwärmt. Danach wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Cyclohexan um¬ kristallisiert.
Ausbeute: 116 g (46 %) , Schmp. 68 bis 70°C
!H-NMR (D6-DMSO) :
δ= 3,5 (2H), 3,7 (2H) , 5,0 (IH) , 7,3 (IH) , 7,8 (IH) , 8,3 (IH) und 8,6 (IH) ppm.
b) 3-Amino-4-(2-hydroxyethyl)-amino-benzotrifluorid
115 g (0,46 Mol) des Produktes aus Beispiel 7a wurden in 1 Liter Isopropanol gelöst, mit 11,5 g Palladium / Kohle
(10%ig) in 200 ml Wasser versetzt, und auf 80°C erwärmt. Da¬ nach wurden zügig 91 g (1,4 Mol) Ammoniumformiat, gelöst in 175 ml Wasser, zugetropft. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde filtriert und der Alkohol aus dem Filtrat im Vakuum entfernt. Der dabei anfallende Niederschlag wurde abgesaugt, mit Toluol behandelt und erneut abgesaugt.
Ausbeute: 68,4 g (68 %), Schmp. 92 bis 94°C
!H-NMR (D6-DMS0) :
δ= 3,2 (2H) , 3,6 (2H) , 4,8 (IH) , 4,9 (2H) , 5,1 (IH), 6,5 (IH) , und 8,6 (2H) ppm.
c) 1- (2-Hydroxyethyl)-6-trifluormethylchinoxalin-2, 3-(lH, 4H)-dion
60 g (0,27 Mol) des Produktes aus Beispiel 7b wurden in 500 ml Oxalsäureethylester für 3 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 55 g (74 %) , Schmp. 275 bis 276 °C
iH-NMR (De-DMSO) :
δ= 3,7 (2H) , 4,2 (2H) , 4,9 (IH), 7,4 (IH) und 12,2 (IH) ppm.
d) 1- (2-(Hydroxyethyl)-7-nitro-6-trifluormethylchinoxa- lin-2,3-(lH, 4H)-dion
50 g (0,18 Mol) des Produktes aus Beispiel 7c wurden in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 0°C mit 21 g (0,21 Mol) Kaliumnitrat portionsweise versetzt. Alles wurde danach noch 30 min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an¬ schließend auf Eis gegossen und der Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 25 g (44 %) , Schmp. 254 bis 256°C
iH-NMR (De-DMSO) :
6= 3,6 (2H) , 4,1 (2H) , 4,5 (IH) ; 7,6 (IH); 8,3 (IH) und ca. 12 (breit) ppm. e) 7-Amino-l- (2-hydroxyethyl)-6-trifluormethylchinoxa- lin-2,3-(lH, 4H)-dion
25 g (78 mMol) des Produktes aus Beispiel 7d wurden analog der Vorschrift 7b mit 50 g (0,79 Mol) Ammoniumformiat redu¬ ziert.
Ausbeute: 13,2 g (58 %) , Schmp. 278°C (Z.)
!H-NMR (D6-DMSO) :
δ= 3,6 (2H) , 4,1 (H), 4,4 (breit), 5,5 (2H), 6,9 (IH), 7,1 (IH) und 11,8 (breit) ppm.
f) N- (2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran-3-yl)-methyl-N'-(4-ethoxy- carbonyl-pheny1)-harnstoff
2,9 g (18 mMol) 3-Aminomethy1-2,3-dimethoxytetrahydrofuran (DE-OS 26 45 234) wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydro- furan gelöst. Bei 0°C wurden 2,9 g (815 mMol) 4-Ethoxycarbo- nylphenylisocyanat gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydro¬ furan zugetropft. Anschließend wurde alles für 1 h bei Raum¬ temperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt, wobei man 5,5 g des Rohproduktes erhielt.
*H-NMR (CDC13):
δ= 1,4 (3H), 3,2 - 3,6 (8H), 4,4 (2H) , 4,8 - 5,2 (2H) , 5,9 (IH), 7,4 (2H) und 7,9 (2H) ppm.
g) N'-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-N-(1-(1-(2-hydroxyethyl)-6-tri- fluormethyl-chionoxalin-2,3-(IH, 4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl-harnstoff
2,5 g (8,7 mMol) des Produktes aus Beispiel 7e und 3,4 g (9,6 mMol) des Produktes aus Beispiel 7f wurden für 15 Minuten in 50 ml Eisessig unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde al¬ les auf Wasser gegossen und der Niederschlag abgesaugt, der noch chromatographisch an Kieselgel mit dem Fleißmittel Toluol / Aceton / Eisessig = 30 / 20 / 1 gereinigt wurde, wo¬ bei 1,0 g (22 %) des Produktes erhalten wurden.
1H-NMR (D6-DMSO) :
δ= 1,3 (3H) , 4,2 - 4,6 (8H) , 6,2 (IH) ; 6,5 (IH), 6,9 (2H) , 7,4 - 8,0 (6H), 8,9 (IH) und ca. 12,5 (breit) ppm. Beispiel 8:
Figure imgf000027_0001
N'-(4-Carboxyphenyl)-N-(1- (1-(2-hydroxyethyl)-6-trifluormethyl- chinoxalin-2,3-(IH, 4H)-dion-7-y1)-pyrrol-3-yl)-methyl-harnstoff
0,66 g (1,2 mMol) der Verbindung aus Beispiel 7 und 0,14 g (8,6 mMol) Lithiumhydroxid wurden analog der Vorschrift in Beispiel 4 umgesetzt, wobei man 0,6 g (89 %) des Produktes erhielt.
iH-NMR (D6-DMSO) :
δ= 3,7 (2H), 4,2 (4H), 4,9 (IH), 6,2 (IH), 6,5 (IH), 6,9 (2H) , 7,4 - 8,0 (6H), 8,9 (IH), 12,3 (IH) und ca. 12,5 (breit) ppm.

Claims

Patentansprüche
1 . Pyrrolylchinoxalindione der Formel I
Figure imgf000028_0001
und ihre tautomeren und isomeren Formen sowie ihre physiolo- gisch verträglichen Salze, wobei die Variablen folgende Be¬ deutung haben:
R1 Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl, substituiert durch Hydroxyl oder Carboxyl,
R2 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, eine Trihalogenmethyl- Cyano- oder Nitrogruppe oder Sθ2-Cι-C4-Alkyl,
R3 COOH oder ein zur Carboxylgruppe hydrolysierbarer Rest,
n 1 oder
2.
Pyrrolylchinoxalindione nach Anspruch 1, in der die Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff,
R2 Wasserstoff, Chlor, eine Trifluormethyl- oder Nitro¬ gruppe,
R3 COOH.
3. Pyrrolylchinoxalindione nach Anspruch 1, in der die Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 -CH2COOH oder -CH2CH2OH,
R2 Wasserstoff, Chlor, eine Trifluormethyl- oder Nitro¬ gruppe,
R3 COOH.
4. Pyrrolylchinoxalindione der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
5. Verwendung der Pyrrolylchinoxalindione der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be¬ kämpfung von Krankheiten, bei denen eine erhöhte Glutamat-Ak¬ tivitat im zentralen Nervensystem vorliegt.
6. Verwendung der Pyrrolylchinoxalindione der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be¬ kämpfung von durch Sauerstoff- und Nährstoffmangel verursach¬ ten Krankheiten, der durch Hypoxie, Anoxie oder Ischämie ver¬ ursacht ist.
7. Verwendung der Pyrrolylchinoxalindione der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be¬ kämpfung von neurodegenerativen Krankheiten.
8. Verwendung der Pyrrolylchinoxalindione der Formel I nach An- spruch 7 zur Bekämpfung von Chorea Huntington oder der Par- kinsonschen Krankheit.
9. Verwendung der Pyrrolylchinoxalindione der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur An- wendung als Antiepileptika.
10. Verwendung der Pyrrolylchinoxalindione der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur An¬ wendung als Antidepressiva, Anxiolytika, Muskelrelaxans oder Antinoziceptiva.
11. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und in- traperitonealen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen pro Einzeldosis 0.1 bis 100 mg/kg Körpergewicht mindestens eines Pyrrolylchinoxalindions I ge¬ mäß den Ansprüchen 1 bis 3.
12. Arzneimittelzubereitungen zur intravenösen Anwendung, enthal¬ tend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen 0.0001 bis 10 Gew.% mindestens eines Pyrrolylchmoxalindions I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.
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