WO1995035289A1 - Neue amido-chinoxalindione, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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WO1995035289A1
WO1995035289A1 PCT/EP1995/002324 EP9502324W WO9535289A1 WO 1995035289 A1 WO1995035289 A1 WO 1995035289A1 EP 9502324 W EP9502324 W EP 9502324W WO 9535289 A1 WO9535289 A1 WO 9535289A1
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mmol
hydrogen
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dione
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PCT/EP1995/002324
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Wilfried Lubisch
Berthold Behl
Hans Peter Hofmann
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to new amido-quinoxalinediones, processes for their preparation and their use for combating diseases.
  • excitatory amino acids such as B. Glutamic acid are common in the central nervous system. These excitatory amino acids act as transmitter substances for the glutamate receptors, of which various subtypes are known.
  • a subtype is e.g. B. named after the specific agonist N-methyl-E-aspartate NMDA receptor.
  • This NMDA receptor has different binding sites for agonists or antagonists.
  • the amino acid glycine also binds to the NMDA receptor and modulates the action of the natural agonist glutamic acid. Antagonists at this glycine binding site can then show antagonistic effects on the NMDA receptor and inhibit "overexcitation" of this receptor.
  • AMPA 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
  • kainic aeid Two other subtypes of the glutamate receptors are the AMPA and the kainate receptor, which are each named after the specific agonists 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) and kainic aeid. Analogous to the NMDA receptor already mentioned, antagonists of these receptors could also inhibit "overexcitation”. A number of neurodegenerative diseases or mental disorders result in increased glutamate levels, which can lead to states of overexcitation or toxic effects in the CNS. Antagonists against the glutamate receptor subtypes can thus be used to treat these diseases.
  • AMPA 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
  • Glutamate antagonists including in particular NMDA antagonists or their modulators (such as glycine antagonists) and the AMPA antagonists, are therefore suitable for therapeutic use as agents against neurodegenerative diseases (Huutiustan chorea and Parkinson's diseases), neurotoxic disorders Hypoxia, anoxia or ischemia, as they occur after "Stroke”, or also as antiepileptics, antidepressants and anxiolytics (cf. pharmaceutical research 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 and drugs of the future 1989, 14 (11), 1059-1071).
  • neurodegenerative diseases Huutiustan chorea and Parkinson's diseases
  • Hypoxia Hypoxia
  • anoxia or ischemia as they occur after "Stroke”
  • anxiolytics cf. pharmaceutical research 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 and drugs of the future 1989, 14 (11), 1059-1071.
  • R 1 in II represents a radical that is not hydrogen.
  • R 1 in II represents a radical that is not hydrogen.
  • EP 315,959, DE 4,135,871, WO 91 / 13,878, WO 92 / 07,847 and WO 94 / 00.124 describe alkyl radicals as R 1 in II, it being possible for the alkyl chain to be substituted with acids, esters or amides.
  • the invention relates to new amidoquinoxalinediones
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, n is 0 or 1, m is 0, 1, 2, 3 or 4,
  • R 2 is hydrogen, branched or rectilinear C 1 -C 6 alkyl or phenyl, which can be substituted with a maximum of two of the following radicals: rectilinear or branched C 1 -C 4 alkyl, OR 6 , NH 2 , NO 2 , NHCOR 6 , CN, CF 3 , OCF 3 , -CO 2 R 6 , F, Cl, Br, J, -CO-R 6 or SO 2 R 6 , wherein
  • R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl,
  • R 3 is fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1 -C 4 alkyl, OR 7 , - CO-R 7 , NH 2 , NO 2 , -NH-CO-R 7 , CF 3 , CN or ', in which R 7 is hydrogen,
  • Z 0 or NH and R 10 are hydrogen, straight or branched C 1 -C 4 alkyl, phenyl, benzyl, pyridyl or benzylhydryl, r 0, 1, 2, 3 or 4 and R 11 are hydrogen, straight or branched C 1 -C 4 alkyl, phenyl,
  • R 9 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and the benzene rings contained in R 8 , R 10 and R 11 are also replaced by one or two NH 2 , OCH 3 , OCH 2 CH 3 , Cl, Br, OCF 3 , F, CH 3 , C 2 H 5 , NO 2 , -COOR 1 , -CONHR 1 , -CH 2 NHR 1 , -CH 2 NH-CO-CF 3 , -CH 2 NH-CO-CH 3 , -NH -SO 2 -CH 3 , -NH-CO-CH 3 , -NH-CO-CF 3 and
  • R 4 and R 5 which may be the same or different, and hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, fluorine, bromine, iodine, nitro and cyano, and an anel - Liert benzene ring, which in turn can carry up to two of the radicals mentioned for R 4 and R 5 , mean and their tautomeric, isomeric and enantiomeric forms and their physiologically tolerable salts.
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, n is 0, m is 0, 1, 2, 3 or 4,
  • R 1 is branched or straight-line C 1 -C 6 alkyl or phenyl, which can be substituted with a maximum of two of the following radicals: straight or branched C 1 -C 4 alkyl, OR 6 , NH 2 , NO 2 ,
  • R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl,
  • R 3 is where q is the number 0, 1 or 2
  • Z 0 or NH and R 10 are hydrogen, linear or branched C 1 -C 4 alkyl, phenyl, benzyl, pyridyl or benzylhydryl, r 0, 1, 2, 3 or 4 and R 11 are hydrogen, linear or branched C 1 -C 4 alkyl, phenyl, meaning
  • R 8 , R 10 and R 11 can also be substituted by one or two of the following radicals: NH 2 , OCH 3 , OCH 2 CH 3 , Cl, Br, OCF 3 , F, CH 3 , C 2 H 5 , NO 2 , -COOR 1 , -CONHR 1 , -CH 2 NHR 1 , -CH 2 NH-CO-CF 3 , -CH 2 NH-CO-CH 5 , -NH-SO 2 -CH 3 , -NH-CO-CH 3 or -NH-CO-CF 3 and
  • R 4 and R 5 which may be the same or different, are hydrogen, trifluoromethyl, nitro, cyano or a fused benzene ring.
  • Amido-quinoxalinediones of the formula I are particularly preferred, wherein
  • R 1 is hydrogen or C 1 - C 4 alkyl, n is 0, m is 0,
  • R 2 is methyl or phenyl, which can be substituted by one or two straight-chain C 1 -C 4 -alkyl radicals,
  • R 3 ' means where
  • Z NH and R 10 are hydrogen, rectilinear or branched C 1 -C 2 alkyl, phenyl, benzyl, pyridyl or benzylhydryl, r 0, 1, 2, 3 or 4 and R 11 are hydrogen, rectilinear or branched C 1 -C 2 - Alkyl, phenyl or mean and
  • R 8 , R 10 and R 11 may also be substituted by one or two of the following radicals: NH 2 , OCH 3 , OCH 2 CH 3 , Cl, Br, OCF 3 , F, CH 3 , C 2 H 5 , NO 2 ,
  • Example 29 1,3-amido-7-pyrrolylquinoxalinedione
  • 1-carbamoyl-7-pyrrolylquinoxalinedione cf. Example 56 in EP 572.852
  • the 1-amido-quinoxalinediones according to the invention can be prepared in various ways.
  • the group Z in IV stands for an amino protective group such as. B. trifluoroacetyl, acetyl, Boc and benzoyl.
  • the conversion to V takes place in solvents, preferably polar solvents such as alcohols, acetonitrile, dimethylformamide and higher polyol derivatives, at temperatures of 25-150 ° C, preferably at 80-150 ° C, in the presence of a base such as tertiary amines and potassium carbonate.
  • the derivative V gives activated oxalmono acids, such as. B. oxalic acid monoethyl chloride, the anilide derivatives VI.
  • This amide formation is carried out by known methods in solvents such as tetrahydrofuran, methylene chloride, dimethylformamide or pyridine and, if appropriate, addition of bases such as triethylamine, pyridine, potassium carbonate or aqueous sodium hydroxide solution at temperatures of 0-30 ° C.
  • bases such as triethylamine, pyridine, potassium carbonate or aqueous sodium hydroxide solution at temperatures of 0-30 ° C.
  • the reduction of nitro-anilide VI to quinoxalinedione VII is achieved either catalytically or chemically.
  • the catalytic reduction takes place in polar solvents, such as dimethylformamide, alcohols or tetrahydrofuran, in the presence of catalytic amounts of palladium / carbon, platinum / carbon or similar catalysts at temperatures of 25-100 ° C.
  • polar solvents such as dimethylformamide, alcohols or tetrahydrofuran
  • palladium / carbon platinum / carbon or similar catalysts at temperatures of 25-100 ° C.
  • Hydrogen or hydrogen carrier such as
  • Ammonium formate or hydrazine can be used.
  • the chemical reduction is accomplished with metals such as iron and zinc or metal compounds such as tin-II-chloride in polar solvents such as water or glacial acetic acid, optionally with the addition of acids such as hydrochloric acid or acetic acid, at temperatures of 25-150 ° C, preferably 60-120 ° C.
  • the protective group Z in VII is split off to the 1-aminoquinoxaline VIII, depending on the protective group, by known processes which are described in Th. Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons 1991, chap. 7 are listed.
  • the splitting off of the protective group Z to X and the introduction of the group X-CO- to the compounds Ib according to the invention is carried out analogously to the processes from scheme 1 (see above).
  • the nitro-aromatic IX can be reduced to aniline X analogously to the reduction process from scheme 1 (step VI ⁇ VII).
  • the aniline X is like a 1,4-dicarbonyl compound
  • the substitution of the pyrrolyl ring claimed in R 7 can be changed in a suitable manner (Scheme 3).
  • the aldehyde can be converted into the compounds I according to the invention by reductive amination with amines.
  • the reductive amination is generally at temperatures of 5 to 80 ° C, preferably 10 to 30 ° C, in the presence of reducing agents such as sodium cyanoborohydride or hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts such as Pd / carbon, Pt / carbon or Raney nickel, advantageously in polar organic solvents such as alcohols or dimethylformamide.
  • the aldehyde Ic can by conventional methods such. B. in R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH
  • the pyrrolylalkylamines can also be reacted with isocyanates to give the ureas Ih, but instead of the isocyanates it is also possible to use ames HNHR 10 , which are reacted beforehand in a known manner with phosgene or analogous compounds, such as carbonyldiimidazole.
  • ames HNHR 10 which are reacted beforehand in a known manner with phosgene or analogous compounds, such as carbonyldiimidazole.
  • the compounds according to the invention are antagonists of the excitatory amino acids glutamate, in particular antagonists of the Glycm binding side of the NMDA receptor, the AMPA receptor and the Kamate receptor.
  • the pharmacological activity of the compounds I was investigated on isolated membrane material from rat cerebrum.
  • the membrane material in the presence of the compounds according to the invention with the radioactively labeled substances
  • 3H-2-Am ⁇ no-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid ( 3 H-AMPA), [ 3 H] -glycine or [ 3 H] -cainates treated, these being specific receptors (AMPA, NMDA - or Kainate receptors) bind.
  • AMPA specific receptors
  • NMDA NMDA - or Kainate receptors
  • a buffer solution A consisting of 30 mM ⁇ , ⁇ , ⁇ -tris (hydroxymethyl) methylamine hydrochloride (TRIS-HCl) and 0.5 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) - pH 7.4 - homogenized using an Ultra-Turrax ® stirrer.
  • the suspension was centrifuged at 48,000 g for 20 min. After separation of the supernatant liquid, the proteinaceous membrane material contained in the sediment was washed three times by suspending it in buffer solution A and then centrifuging at 48,000 g for 20 minutes each. The membrane material was then suspended in a 15-fold volume of buffer solution A and incubated at 37 ° C. for 30 min. The protein material was then washed twice by centrifugation and suspension and frozen at -70 ° C until used.
  • the protein material thawed at 37 ° C was centrifuged twice at 48,000 g (20 min) and then suspended in a buffer solution B of 50 mM TRIS-HCl, 0.1 M potassium thiocyanate and 2.5 mM calcium chloride - pH 7 , 1 - washed. Then 0.25 mg of membrane material, 0.1 ⁇ Ci 3 H-AMPA (60 Ci / mmol) and compound I were dissolved in 1 ml of buffer solution B and incubated on ice for 60 min. The incubated solution was filtered through a CF / B filter (Whatman), which had previously been treated with a 0.5% aqueous solution of polyethyleneimine for at least 2 hours. The membrane residue was then washed with 5 ml of cold buffer solution B to remove bound and free
  • rat hippocampi were homogenized in a 10-fold volume of preparation buffer (50 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA) using a Potter homogenizer. The homogenate was centrifuged at 48,000 xg for 20 min. The supernatant was discarded and the membranes obtained in the pellet were washed twice by resuspending and centrifuging at 48000 xg (20 min each). The resuspended membranes were frozen in liquid nitrogen and thawed again at 37 ° C. After a further washing step, the membrane suspension was incubated in a shaking water bath at 37 ° C. for 15 min. After 4 further washing steps (in each case 20 min centrifugation at 48000 xg and resuspending in preparation buffer), the membranes were frozen at -70 ° C. until further use.
  • preparation buffer 50 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA
  • the frozen membranes were thawed at 37 ° C and washed twice by centrifugation at 48000 xg (20 min) and then resuspending in binding buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4; 10 mM MgCl;).
  • An incubation batch contained 0.25 mg protein (membranes), 25 nM 3 H-Glycm (16 Ci / mmol) and the substances to be tested in a total of 0.5 ml binding buffer. Non-specific binding was determined by adding 1 mM glycine. After incubation at 4 ° C. for 60 min, bound and free ligand were separated from one another by filtration through GF / B filters and subsequent washing with about 5 ml of ice-cold binding buffer. The radioactivity remaining on the filters is determined by liquid scintillation payment.
  • the dissociation constants were calculated from the displacement curves with the aid of an iterative nonlinear adaptation program or according to the equation by Cheng and Prusoff.
  • the frozen membranes were thawed at 37 ° C, suspended in binding buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4) and centrifuged at 48,000 x g for 20 min.
  • the membranes in the pellet were resuspended in binding buffer.
  • An incubation batch contained 0.25 mg protein (membranes), 0.058 ⁇ Ci (58 Ci / mmol) as well as the substances to be tested in a total of 1 ml binding buffer. Non-specific binding was determined in the presence of 0.1 mM glutamate.
  • bound and free ligand was separated from one another by filtration through CF / B filters and subsequent washing with 5 ml of ice-cold binding buffer.
  • the CF / B filters had previously been treated with 0.5% polyethyleneimine for at least 2 hours.
  • the displacement curves were evaluated and the dissociation constants calculated using a non-linear adaptation program or according to the equation by Cheng and Prusoff.
  • the compounds I according to the invention are suitable as medicaments for human and veterinary medicine and can be used for the production of medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases and neurotoxic disorders of the central nervous system and for the preparation of antiepileptics, anxiolytics and antidepressants.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
  • the active ingredients can be contained in the usual concentrations.
  • the active ingredients are present in an amount of 0.0001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparations can be administered daily in one or more doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary excipients and diluents.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, oxethylated Example 15:
  • Example 13 3.4 g (8.3 mmol) of the substance of Example 13 was reduced analogously to Example 12 with 2.8 g (49.9 mmol) of iron powder. Yield: 2.3 g (75%), mp> 200 ° C.
  • Example 14 3.6 g (8.8 mmol) of the substance of Example 14 were reduced analogously to Example 12 with 3 g (53 mmol) of iron powder. Yield: 2.9 g
  • Example 15 2.7 g (6.4 mmol) of the substance of Example 15 were reduced analogously to Example 12 with 2.1 g (38.2 mmol) of iron powder. Yield: 2.3 g (92%), mp> 250 ° C.
  • Example 11 1.4 g (3.8 mmol) of the substance of Example 11 and 0.51 g (38.4 mmol) of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran were reacted analogously to Example 17. Yield: 1.1 g (70%), mp> 250 ° C.
  • Example 34 1- (2-Methylbenzamido) -7- (3-trifluoroacetamidomethyl-1-pyrrolyl) -6-trifluoromethyl-quinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dione
  • Example 36 N- (1- (1- (2-Methylbenzamido) -6-trifluoromethyl-quinoxaline-2,3- (1H, 4H) -7-yl) -pyrrol-3-yl) -methyl-N'- phenylurea
  • Example 38 7- (3- (4-Benzylpiperazin-1-yl-methyl) -pyrrol-1-yl) -1- (2-methylbenzamido) -6-trifluoromethyl-quinoxaline-2,3- (1H, 4H) -dion
  • Example 61 1.0 g (1.8 mmol) of the product from Example 61 were hydrolyzed with lithium hydroxide as in Example 55. 0.7 g (74%) of the product was obtained.

Abstract

Es werden neue Amido-chinoxalindione der Formel (I), worin R1-R5, n und m die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

Neue Amido-chinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amido-chinoxalindione, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten. Die sogenannten exzitatorisehen Aminosäuren wie z. B. Glutaminsäure sind im Zentralnervensystem weit verbreitet. Diese exzitatorischen Aminosäuren fungieren als Transmittersubstanzen für die Glutamat-Rezeptoren, von denen man verschiedene Subtypen kennt. Ein Subtyp wird z. B. nach dem spezifischen Agonisten N-Methyl-E- Aspartat NMDA-Rezeptor genannt. Dieser NMDA-Rezeptor weist verschiedene Bindungsstellen für Agonisten bzw. Antagonisten auf. Die Aminosäure Glycin bindet ebenfalls am NMDA-Rezeptor und moduliert die Wirkung des natürlichen Agonisten Glutaminsäure. Antagonisten an dieser Glycin-Bindungsstelle können danach antagonistische Effekte am NMDA-Rezeptor zeigen und eine "Ubererregung" dieses Rezeptors hemmen.
Zwei andere Subtypen der Glutamat-Rezeptoren stellen der AMPA- und der Kainat-Rezeptor dar, die jeweils nach den spezifischen Agonisten 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) und kainic aeid bezeichnet werden. Analog zum bereits genannten NMDA-Rezeptor konnten Antagonisten dieser Rezeptoren ebenfalls eine "Ubererregung" hemmen. Bei einer Reihe von neurodegenerativen Krankheiten oder psychischen Störungen treten erhöhte Glutamat-Spiegel auf, die zu Zustanden von Ubererregungen oder toxischen Effekten im ZNS fuhren können. Antagonisten gegen die Glutamat-Rezeptor-Subtypen können somit zur Behandlung dieser Krankheiten dienen. Glutamat-Antagonisten, dazu gehören insbesondere auch NMDA-Antagonisten bzw. deren Modulatoren (wie beispielsweise Glycin-Antagonisten) und die AMPA-Antagonisten, eignen sich daher zur therapeutischen Anwendung als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Chorea Huutiustan und Parkinsonsche Krankheiten), neurotoxische Störungen nach Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftreten, oder auch als Antiepileptika, Antidepressiva und Anxiolytika (vgl. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 und Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071). Derivate des Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dions II
Figure imgf000004_0001
wurden bereits in mehreren Veröffentlichungen wie EP 374.534 und EP 260.467 als Glutamat-Antagonisten beschrieben. Viele bekannte Derivate sind im heterocyclischen Chinoxalin-Fragment unsubsti- tuiert (II, R1, R2 = Wasserstoff). Jedoch sind auch einige
Derivate bekannt, bei denen R1 in II einen Rest darstellt, der nicht Wasserstoff ist. So sind in EP 377.112 und EP 374.534 N-Hy- droxychinoxaline (II; R1 = OR4) beansprucht worden. In EP 315.959, DE 4.135.871, WO 91/13.878, WO 92/07.847 und WO 94/00.124 sind Alkylreste als R1 in II beschrieben, wobei die Alkylkette noch mit Sauren, Estern oder Amiden substituiert sein kann. Ebenfalls sind Alkylsauren (= R1) in J.R. Epperson et al. Bioorg. & Med.
Chemistry Lett. 1993, 3(12), 2801-4 erwähnt. Die genannten Veröffentlichungen zeichnen sich aber dadurch aus, daß überwiegend Alkylester und Alkylsauren dargestellt wurden. Dagegen sind in EP 315.259 ein Essigsaureamid (vgl. R1) (Beispiel 24), in J.R. Epperson et al. (loc. cit.) ein Essigsaureanilid (Beispiel 16) und in EP 572.852 verschiedene Saureamide (vgl. Beispiel 56) aufgeführt.
Vom N-Aminochinoxalindion abgeleitete Derivate sind in der
Literatur bislang wenige bekannt. Das 1-Ammochinoxalindion wurde von Shin, Sung-Chul et al., Taehan Hwahakhoe Chi 27(5), 382-4 (1983) [CA 100, 103276] und Rossi et al., Tetrahedron 24, 6395 (1968) beschrieben. Von Rossi et al. sind ebenfalls N-Imino-Chinoxalindione hergestellt worden. In WO 93/08.173 wurden N-Alkyl- amino-chinoxaline als Glutamat-Antagonisten und in EP 358.148 durch Phthalimido-Reste substituierte N-Amidochinoxalindione als Pigmente beansprucht. Außer in der letztgenannten Anmeldung sind N-Amido-chinoxalindione bislang niemals beschrieben worden. Pyrrolylchinoxaline sind bisher nur in EP 572.852 erwähnt worden.
Es wurden nun neue N-Amidochinoxalindione mit neuartigen Wirkungen gefunden.
Gegenstand der Erfindung sind neue Amidochinoxalindione der
Formel I
Figure imgf000005_0001
worin
R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet n 0 oder 1 ist, m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
R2 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-C6-Alkyl oder Phenyl, welches mit maximal zwei der folgenden Resten substituiert sein kann: geradliniges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, OR6, NH2, NO2, NHCOR6, CN, CF3, OCF3, -CO2R6, F, Cl, Br, J, -CO-R6 oder SO2R6, worin
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, bedeutet,
R3 Fluor, Chlor, Brom, Jod, C1-C4-Alkyl, OR7, - CO-R7, NH2, NO2, -NH-CO-R7, CF3, CN oder ' bedeutet, worin R7 Wasserstoff,
Figure imgf000005_0002
C1-C4-Alkyl oder CF3 ist und q die Zahl 0, 1 oder 2 ist und R8, H, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, NO2, CN,
-COO(CH2)rR10, -CONH(CH2)rR10' -CO-R10, -CH=CHCONHR10,
-CH2-NR10R11 , -CH2NH-CY-(CH2)rR11, -CH=CH-COOR10, -CH=NOR10 , -CH=NR10 -CH2-NH-CY-Z-(CH2)rR11, -CH2-NH-CO-CF3,
Figure imgf000005_0003
- ist, worin Y O oder N,
Figure imgf000005_0004
Z 0 oder NH und R10 Wasserstoff, geradliniges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benzylhydryl, r 0, 1, 2, 3 oder 4 und R11 Wasserstoff, geradliniges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl,
Figure imgf000005_0005
deuten, und R9 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist und die in R8, R10 und R11 enthaltenen Benzolringe noch durch ein oder zwei NH2, OCH3, OCH2CH3, Cl, Br, OCF3, F, CH3 , C2H5, NO2, -COOR1, -CONHR1, -CH2NHR1, -CH2NH-CO-CF3, -CH2NH-CO-CH3 , -NH-SO2-CH3, -NH-CO-CH3, -NH-CO-CF3 und
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Fluor, Brom, Jod, Nitro und Cyano, sowie einen anel- lierten Benzolring, der seinerseits bis zu zwei der obigen für R4 bzw. R5 genannten Reste tragen kann, bedeuten und ihre tautomeren, isomeren und enantiomeren Formen sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Amido-chinoxalindione der Formel I, worin
R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet n 0 ist, m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
R1 verzweigtes oder geradliniges C1-C6-Alkyl oder Phenyl, welches mit maximal zwei der folgenden Resten substituiert sein kann: geradliniges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, OR6, NH2, NO2,
NHCOR6, CN, CF3, OCF3, -CO2R6, F, Cl, Br, J, -CO-R6 oder SO2R6, worin
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, bedeutet,
R3 bedeutet, worin q die Zahl 0, 1 oder 2
Figure imgf000006_0001
ist und R8 H, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, NO2, CN, -COO(CH2)rR10, -CONH(CH2)rR10, -CO-R10 , -CH=CHCONHR10,
-CH2-NR10R11, -CH2NH-CY-(CH2)rR11, -CH=CH-COOR-10, -CH=NOR10, -CH=NR10 -CH2-NH-CY-Z-(CH2)rR11 , -CH2-NH-CO-CF3,
Figure imgf000006_0002
ist, worin Y 0 oder N,
Figure imgf000006_0003
Z 0 oder NH und R10 Wasserstoff, geradliniges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benzylhydryl, r 0, 1, 2, 3 oder 4 und R11 Wasserstoff, geradliniges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl, bedeu
Figure imgf000007_0001
ten, und die in R8, R10 und R11 enthaltenen Benzolringe noch durch ein oder zwei der folgenden Reste substituiert sein können: NH2, OCH3, OCH2CH3, Cl, Br, OCF3, F, CH3, C2H5, NO2, -COOR1, -CONHR1, -CH2NHR1, -CH2NH-CO-CF3, -CH2NH-CO-CH5, -NH-SO2-CH3, -NH-CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 und
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder einen anellierten Benzolring bedeuten. Besonders bevorzugt sind Amido-chinoxalindione der Formel I, worin
R1 Wasserstoff oder C1- C4-Alkyl bedeutet n 0 ist, m 0 ist,
R2 Methyl oder Phenyl ist, welches durch ein oder zwei geradlinige C1-C4-Alkylreste substituiert sein kann,
R3 ' bedeutet, worin
Figure imgf000007_0002
q die Zahl 0 ist und R8 H, -COO (CH2) rR10, -CONH (CH2)rR10, -CH2-NR10R11, -CH2NH-CY-(CH2)rR11, -CH=NOR10, -CH2-NH-CY- Z-(CH2)rR11, -CH2-NH-CO-CF3 oder ist, worin Y O,
Figure imgf000007_0003
Z NH und R10 Wasserstoff, geradliniges oder verzweigtes C1-C2-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benzylhydryl, r 0, 1, 2, 3 oder 4 und R11 Wasserstoff, geradliniges oder verzweigtes C1-C2-Alkyl, Phenyl oder bedeuten und
Figure imgf000007_0004
die in R8, R10 und R11 enthaltenen Benzolringe noch durch ein oder zwei der folgenden Reste substituiert sein können: NH2, OCH3, OCH2CH3, Cl, Br, OCF3, F, CH3, C2H5, NO2,
-COOR1 oder -CONHR1 und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen anellierten Benzolring bedeuten. Die vorliegenden N-Amidochinoxalindione zeigen überraschend Vorteile gegenüber den bereits bekannten, oben erwähnten Chinoxalindionen, insbesondere bessere Wirksamkeit. So ist zum Beispiel die Substanz des erfindungsgemäßen Beispiels 29 (1-Amido-7-pyrrolylchinoxalindion) deutlich wirksamer als eines der nächst verwandten Derivate, nämlich 1-Carbamoyl-7-pyrrolylchinoxalindion (vgl. Beispiel 56 in EP 572.852). Das wird unterstützt durch die Feststellung von J.R. Epperson et al. (Biorg. & Med. Chemistry Lett. 1993, 3(12), 2801-4), daß ein 1-Carbamoylmethyl-chinoxalindion (Verbindung 16) unwirksam ist.
Die erfindungsgemaßen 1-Amido-chinoxalindιone können auf verschiedenen Wegen dargestellt werden.
Substituierte Aromaten III, in denen L eine Abgangsgruppe wie z.B. Halogene, OCH3 oder OSO2CF3 darstellt, werden mit Hydrazinen IV in einer nukleophilen Substitution zu entsprechenden
Hydrazino-aromaten V umgesetzt (Schema 1). Die Gruppe Z in IV steht für eine Amino-Schutzgruppe wie z. B. Trifluoracetyl, Acetyl, Boc und Benzoyl. Die Umsetzung zu V erfolgt in Lösungsmittein, bevorzugt polaren Losungsmitteln wie Alkoholen, Acetonitril, Dimethylformamid und höheren Polyol-Derivaten, bei Temperaturen von 25-150°C, bevorzugt bei 80-150°C, in Gegenwart einer Base, wie tert.-Amine und Kaliumkarbonat.
Figure imgf000009_0001
Das Derivat V ergibt mit aktivierten Oxalmonosäuren, wie z. B. Oxalsäuremonoethylesterchlorid, die Anilid-Derivate VI. Diese Amid-Bildung wird nach bekannten Verfahren in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Pyridin und Zugabe gegebenenfalls von Basen wie Triethylamin, Pyridin, Kaliumkarbonat oder wäßriger Natronlauge bei Temperaturen von 0-30°C durchgeführt. Die Reduktion des Nitro-anilids VI zum Chinoxalindion VII wird entweder katalytisch oder chemisch erreicht. Die katalytische Reduktion erfolgt in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Alkoholen oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart katalytischer Mengen von Palladium/Kohle, Platin/Kohle oder ähnlicher Katalysatoren bei Temperaturen von 25-100°C. Als Reduktionsmittel können Wasserstoff oder Wasserstoffträger, wie
Ammoniumformiat oder Hydrazin, eingesetzt werden. Die chemische Reduktion gelingt mit Metallen wie Eisen und Zink oder Metallverbindungen wie Zinn-ll-chlorid in polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zugabe von Säuren wie Salzsäure oder Essigsäure, bei Temperaturen von 25-150°C, bevorzugt 60-120°C.
Die Abspaltung der Schutzgruppe Z in VII zum 1-Aminochinoxalin VIII erfolgt je nach Schutzgruppe nach bekannten Verfahren, die in Th. Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons 1991, Kap. 7 aufgelistet sind. Dieses Amino-Derivat VIII kann mit aktivierten Carbonsäure-Derivaten X-CO-L' (X= - (NR1)n- (CH2)m-R2) zu den erfindungsgemäßen Amido-Derivaten la umgesetzt werden, wobei L' eine Abgangsgruppe darstellt, die zum Beispiel Chlorid, Imidazol, X-CO-O- oder eine andere Gruppe sein kann mit der die Säure X-CO-OH zur Reaktion aktivierbar ist und u.a. in R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations, New York 1989, S. 972 ff. aufgelistet sind.
Diese Kupplungen werden nach bekannten Verfahren ausgeführt, die z. B. im Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band E5, Kapitel V, aufgeführt sind.
Die Synthese zu 1-Amidochinoxalinen I kann analog Schema 1 auch mit Derivaten III, gemäß Schema 1, bei denen am Aromat noch ein Rest R3 gebunden ist, erfolgen. Das Chinoxalin VII (s. Schema 2) wird analog üblicher Verfahren, die z. B. im Houben-Weyl, "Methoden zur organischen Chemie",
Bd. 10/1 aufgelistet sind, zu IX nitriert. Dabei arbeitet man mit Nitrierungsmitteln wie Kaliumnitrat oder Salpetersäure bei Temperaturen von 0-100°C vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure oder Essigsäure.
Figure imgf000011_0001
Die Abspaltung der Schutzgruppe Z zu X und die Einführung der Gruppe X-CO- zu den erfindungsgemäßen Verbindungen Ib erfolgt analog den Verfahren aus Schema 1 (s. oben). Der Nitro-aromat IX kann analog den Reduktionsverfahren aus Schema 1 (Schritt VI→ VII) zum Anilin X reduziert werden. Das Anilin X wird mit einer 1,4-Dicarbonyl-Verbindung wie
Figure imgf000012_0001
Bernsteindialdehyd-Derivaten oder anderen davon abgeleitete cyclischen und acyclischen Acetalen zu Pyrrolen XI umgesetzt. Dabei arbeitet man nach üblichen Verfahren, die z. B. in C. Ferri, "Reaktionen der organischen Synthese", Thieme-Verlag, 1978, S. 708 f, aufgeführt sind, vorzugsweise aber in Eisessig bei Temperaturen von 60-140°C oder in Toluol/Dimethylformamid-Gemischen unter Wasserauskreisung bei Rückflußtemperaturen. Die Entfernung der Schutzgruppe Z und die Einführung der Gruppe X-CO- in XI zu den erfindungsgemäßen Chinoxalindionen I erfolgt analog Schema 1 (VIII → Ib).
In den so hergestellten Produkten I kann die Substitution des in R7 beanspruchten Pyrrolyl-Ringes in geeigneter Weise verändert werden (Schema 3). So kann z. B. der Aldehyd durch reduktive Aminierung mit Aminen in die erfindungsgemäßen Verbindungen I überführt werden. Die reduktive Aminierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 5 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 30°C, in Gegenwart von Reduktionsmitteln wie Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Pd/Kohle, Pt/ Kohle oder Raney-Nickel, zweckmäßig in polaren organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen oder Dimethylformamid, durchgeführt.
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Der Aldehyd Ic kann nach üblichen Verfahren, die z. B. in R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH
Publisher, S. 838 f., zur erfindungsgemäßen Carbonsaure Id oxidiert werden, bevorzugt wird die Oxidation mit Kaliumpermanganat in Lösungsmitteln wie Aceton bei Temperaturen von 25-60°C. Diese Carbonsäuren I werden durch Reaktion mit Aminen HNR--R2 in die Amide le überführt. Diese Kupplung geschieht nach bekannten Verfahren, die z. B. im Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band E5 , Kapitel V, aufgelistet sind.
Figure imgf000013_0002
Andererseits können so zugängliche Pyrrolylalkylamie If (s.
Schema 4) mit Sauren R11 (CH2) CO2H, die in geeigneter Weise zu R11(CH2)COL" aktiviert werden, wobei L" für eine Abgangsgruppe wie Azid, Imidazol und andere, die in R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, New York 1989, S. 972 ff, aufgelistet sind, in die erfindungsgemäßen Amide I" überfuhrt werden. Diese Kupplung geschieht nach bekannten Verfahren, die z. B. im HoubenWeyl "Methoden der organischen Chemie", Band E5, Kapitel V, aufgelistet sind.
Die Pyrrolylalkylamine können ebenfalls mit Isocyanaten zu den Harnstoffen Ih umgesetzt werden, wobei man anstelle der Iso- cyanate auch Amme HNHR10 verwenden kann, die in bekannter Weise zuvor mit Phosgen oder analogen Verbindungen, wie Carbonyldiimidazol, umgesetzt werden. Diese und vergleichbare Verfahren sind beispielsweise in Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", Band E4, S. 334 ff. beschrieben. Bei diesen Verfahren arbeitet man mit oder ohne Losungsmittel, wobei dieses bevorzugt Dimethylformamid wäre, und bei Temperaturen von 25-150°C.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen stellen Antagonisten der exzitatorischen Aminosäuren Glutamat, insbesondere Antagonisten der Glycm-Bindungsseite des NMDA-Rezeptors, des AMPA-Rezeptors und des Kamate-Rezeptors dar.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen I wurde an isoliertem Membranmaterial von Rattengroßhirnen untersucht. Hierzu wurde das Membranmaterial in Gegenwart der erfindungsgemaßen Verbindungen mit den radioaktiv markierten Substanzen
3H-2-Amιno-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsaure (3H-AMPA), [3H]-Glycin oder [3H]-Kainate behandelt, wobei sich diese an spezifische Rezeptoren (AMPA-, NMDA- oder Kainate-Rezeptoren) binden. Anschließend wurde durch Scintillationszahlung die Radioaktivität der behandelten Membrane gemessen, über die gebundene Radioaktivitat ließen sich die Mengen an gebundener 3H-AMPA,
[3H]-Glycm oder [3H]-Kainate bzw. jeweils die verdrängten Mengen dieser radioaktiv markierten Substanzen bestimmen. Die sich hieraus ergebende Dissoziationskonstante Kl (I = Inhibitor), welche ein Maß für die Verdrängungswirkung des erfindungsgemaßen WirkStoffes ist, wurde durch iterative nichtlineare Regressionsanalyse mit dem Statistical Analysis System (SAS) an einem IBM-Rechner, ahnlich dem Programm "Ligand" von P.J. Munson und D. Rodbard (Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Charakterization of Ligand Binding Systems) ermittelt. Folgende In-Vitro-Untersuchungen wurden durchgeführt:
1. Bindung von 3H-2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (3H-AMPA)
Für die Präparation des Membranmaterials wurden frisch entnommene Rattengroßhirne zusammen mit dem 15fachen Volumen einer Pufferlösung A aus 30 mM α,α,α-Tris-(hydroxymethyl)-methylamin-Hydrochlorid (TRIS-HCl) und 0,5 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) - pH 7,4 - mittels eines Ultra-Turrax®-Rührers homogenisiert. Die Suspension wurde 20 min bei 48000 g zentrifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurde das im Bodensatz enthaltene proteinhaltige Membranmaterial dreimal durch Suspendieren in der Pufferlösung A und anschließendes, jeweils 20minütiges Zentrifugieren bei 48 000 g gewaschen. Danach wurde das Membranmaterial in einem 15fachen Volumen der Pufferlösung A suspendiert und 30 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Proteinmaterial zweimal durch Zentrifugieren und Suspendieren gewasehen und bis zur Verwendung bei -70°C eingefroren.
Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Proteinmaterial zweimal durch Zentrifugieren bei 48 000 g (20 min) und anschließendes Suspendieren in einer Pufferlösung B aus 50 mM TRIS-HCl, 0,1 M Kaliumthiocyanat und 2,5 mM Calciumchlorid - pH 7,1 - gewaschen. Anschließend wurden 0,25 mg Membranmaterial, 0,1 μCi 3H-AMPA (60 Ci/mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlösung B gelöst und 60 min auf Eis inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde über einen CF/B-Filter (Firma Whatman), der zuvor mindestens 2 Stunden mit einer 0,5 %igen wäßrigen Lösung von Polyethylenimin behandelt worden war, filtriert. Anschließend wurde der Membranrückstand mit 5 ml kalter Pufferlösung B gewaschen, um gebundene und freie
3H-AMPA voneinander zu trennen. Nach Messung der Radioaktivitat der gebundenen 3H-AMPA im Membranmaterial durch Scintillationszählung wurde durch Auswertung der Verdrängungskurven mittels Regressionsanalyse der K-r-Wert bestimmt.
Für 1-Benzamido-7-(1-pyrrolyl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion (Beispiel 29) und 1-Benzamido-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion (Beispiel 1) wurden ein Kl-Wert von < 10 μM ermittelt und beide sind somit wirksamer als die Substanz des Beispiels 56 der EP 572.852 und die auf Seite 4 in Zeile 24 genannte Verbindung 16. 2. Bindung von [3H]-Glycin
Für die Präparation der Membranen für den 3H-Glycin-Bindungsassay wurde frisch entnommene Rattenhippocampi in 10fachem Volumen Präparationspuffer (50mM Tris-HCl, 10 mM EDTA) mit einem Potter-Homogenisator homogenisiert. Das Homogenat wurde 20 min bei 48000 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die im Pellet erhaltenen Membranen durch Resuspendieren und Zentrifugieren bei 48000 x g (jeweils 20 min) 2x gewaschen. Die resuspendierten Membranen wurden in flussigem Stickstoff eingefroren und bei 37°C wieder aufgetaut. Nach einem erneuten Waschschritt wurde die Membransuspension 15 min bei 37°C im Schuttelwasserbad inkubiert. Nach 4 weiteren Waschschritten (jeweils 20mimιtiges Zentrifugieren bei 48000 x g und Resuspendieren in Praparationspuffer) wurden die Membranen bis zur weiteren Verwendung bei -70°C eingefroren.
Die eingefrorenen Membranen wurden bei 37°C aufgetaut und 2x durch Zentrifugation bei 48000 x g (20 min) und anschließendes Resuspendieren in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4; 10 mM MgCl;) gewaschen. Ein Inkubationsansatz enthielt 0,25 mg Protein (Membranen), 25 nM 3H-Glycm (16 Ci/mMol) und die zu testenden Substanzen in insgesamt 0 , 5 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 1 mM Glycin bestimmt. Nach 60 min Inkubation bei 4°C wurde gebundener und freier Ligand durch Filtration über GF/B-Filter und anschließendem Waschen mit ca. 5ml eiskaltem Bindungspuffer voneinander getrennt. Die auf den Filtern verbleibende Radioaktivität wird durch Flussigkeitεscintillationszahlung bestimmt. Aus den Verdrangungskurven wurden mit Hilfe eines iterativen nichtlinearen Anpassungsprogramms oder entsprechend der Gleichung von Cheng und Prusoff die Dissoziationskonstanten berechnet.
Bindung von [3H]-Kainat
Für die Praparation der Membranen für den [3H] -Kainat-Bindungsassay wurden frisch entnommene Großhirne von Ratten in Praparationspuffer (30 mM Tris-HCl pH 7,4, 0,5 mM EDTA) mit Hilfe eines Ultra-Turrax® in 15fachem Volumen homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 48000 x g 20 min zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die im Pellet enthaltenen Membranen durch Resuspendieren in Praparationspuffer und Zentrifugieren bei 48000 x g (jeweils 20 min) insgesamt 3 x gewaschen. Nach dem dritten Waschschritt wurden die Membranen bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Membranen 2 x durch Zentrifugation und Resuspension gewaschen und bis zur weiteren Verwendung bei -70°C eingefroren.
Die eingefrorenen Membranen wurden bei 37°C aufgetaut, in Bindungspuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4) suspendiert und 20 min bei 48000 x g zentrifugiert. Die sich im Pellet befindlichen Membranen wurden erneut in Bindungspuffer resuspendiert. Ein Inkubationsansatz enthielt 0,25 mg Protein (Membranen), 0,058 μCi (58 Ci/mmol) sowie die zu testenden Substanzen in insgesamt 1 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 0,1 mM Glutamat bestimmt. Nach erfolgter 60 minütiger Inkubation auf Eis wurde gebundener und freier Ligand durch Filtration über CF/B-Filter und anschließendes Waschen mit 5 ml eiskaltem Bindungspuffer von- einander getrennt. Die CF/B-Filter waren zuvor für mindestens 2 h mit 0,5 % Polyethylenimin behandelt worden. Die Auswertung der Verdrängungskurven bzw. Berechnung der Dissoziationskonstanten erfolgte durch ein nicht-lineares Anpassungsprogramm oder entsprechend der Gleichung von Cheng und Prusoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I sind als Arzneimittel für die Human- und Veterinärmedizin geeignet und können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung neurodegenera- tiver Erkrankungen und neurotoxischer Störungen des zentralen Nervensystems sowie zur Herstellung von Antiepileptika, Anxiolytika und Antidepressiva verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I. Für die lokale äußere Anwendung, z. B. in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-%, enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitungen können täglieh in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe , wie Ethanol , isopropanol , oxethyliertes Beispiel 15 :
1- ( 4-Methoxybenzamido) -7-nitro-6-trifluormethyl-chinoxalin-2 , 3- ( 1H , 4H ) -dion
Figure imgf000027_0001
5,8 g (19,3 mMol) 4-Methoxybenzoesäureanhydrid und 2,8 g (9,7 mMol) Substanz des Beispiels 3a wurden analog Beispiel 9 umgesetzt. Man erhielt 3,2 g (77 %) Produkt, Schmp. > 240°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 3,9 (3H); 7,1 (2H); 7,7 ( 1H); 8,05 (2H); 8,1
(1H); 11,8 (breit) und ca. 12,7 (breit) ppm
Beispiel 16:
7-Nitro-6-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylbenzamido)-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000027_0002
2,7 g (9,5 mMol) Substanz des Beispiels 3a und 3,8 g (9,5 mMol) p-Trifluorbenzoesäureanhydrid wurden analog Beispiel 9 umgesetzt. Man erhielt 3,9 g (91 %) Produkt, Schmp. > 230°C.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,7 (1H); 8,0 (2H); 8,75 (3H); 12,2 ( 1H) und
12,9 ( 1H) ppm Beispiel 17 :
1-Benzamido-7-(3-formyl-1-pyrrolyl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
Figure imgf000028_0001
1,8 g (4,9 mMol) und 0,8 g (4,9 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-1-yl-carbaldehyd wurden in 40 ml Eisessig 30 min unter
Rückfluß erwärmt. Danach wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Fließmittel: Toluol/Aceton/Eisessig = 40/40/1) gereinigt. Ausbeute: 2,0 g (91%), Schmp. >210°C. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 6,6 ( 1H); 7,1 ( 1H); 7,5-7,75 (5H); 7,8 ( 1H);
8,0 (2H); 9,75 (1H); 11,8 (breit) und 12,8 (breit) ppm
Beispiel 18:
N-(7-(3-Formyl-1-pyrrolyl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion-1-yl)-N'-phenylharnstoff
Figure imgf000028_0002
1,1 g (2,9 mMol) Substanz des Beispiels 12 und 0,46 g (2,9 mMol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran-1-yl-carbaldehyd wurden analog Beispiel 17 umgesetzt. Ausbeute: 1,05 g (81 %), Schmp. > 250°C.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 6,6 (1H); 6,9-7,1 (2H); 7,3 (2H); 7,4 (2H);
7,6 (1H); 7,7 ( 1H); 7,8 ( 1H); 9,2 (breit); 9,4 (breit); 9,8 ( 1H) und ca. 12,7 (breit) ppm Beispiel 19:
1-Benzamido-7-(3-(4-benzylpiperazin-1-yl-methyl)-pyrrol-1-yl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000029_0001
1,3 g (2,9 mMol) des Produktes 17, 1,0 g (5,9 mMol) 4-Benzylpiperazin und 0,35 g (5,9 mMol) Eisessig wurden in Dimethylformamid/ Ethanol (1:1) gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 0,18g (2,9 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach 16 h Rühren wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und chromatographisch (Fließmittel: Toluol/Methanol/Dimethylformamid/ Eisessig = 10/7/1/1) gereinigt. Ausbeute: 0,83 g (47 %) ; Schmp.
199-201°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,3-2,6 (8H); 3,4 (4H); 6,1 ( 1H); 6,75 ( 1H);
6,8 (1H); 7,2-7,4 (6H); 7,5 (2H); 7,6 (1H); 7,65 (1H); 8,0 (2H) und ca. 12 (breit) ppm Beispiel 20:
1-Benzamido-7-(3-(N-benzylaminomethyl)-pyrrol-1-yl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000029_0002
1,3 g (2,9 mMol) Substanz des Beispiels 17 und 0,31 g (2,9 mMol) Benzylamin wurden analog Beispiel 19 umgesetzt. Ausbeute: 0,6 g (39 %), Schmp. > 235°C. 1H-NMR (D6-DMSO, CD3COOD) : δ = 3,4-3,6 (4H); 6,2 (1H) ; 6,75 ( 1H) ;
6,8 (1H) ; 7,2-7,4 (6H); 7,5 (2H) ; 7,6 (1H) ; 7,7 (1H) ; 8,0 (2H) und ca. 12 (breit) ppm
Beispiel 21:
7-Amino-1-benzylamido-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000030_0001
3,4 g (8,3 mMol) Substanz des Beispiels 13 wurde analog Beispiel 12 mit 2,8g (49,9 mMol) Eisenpulver reduziert. Ausbeute: 2,3 g (75 %), Schmp. > 200°C.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3,75 (2H); 5,6 (2H); 6,7 (1H) ; 7,2-7,5 (6H);
ca. 11,3 ( 1H) und ca. 12 (breit) ppm
Beispiel 22: 7-Amino-1-(2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000030_0002
3,6 g (8,8 mMol) Substanz des Beispiels 14 wurden analog Beispiel 12 mit 3g (53 mMol) Eisenpulver reduziert. Ausbeute: 2,9 g
(88 %) , Schmp. > 250°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,5 (3H); 5,7 (2H); 6,9 ( 1H); 7,3 ( 1H);
7,3-7,6 (3H); 7,8 ( 1H) ; 11,5 (breit) und 12 (breit) ppm Beispiel 23:
7-Amino-1-(4-methoxybenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000031_0001
2,7 g (6,4 mMol) Substanz des Beispiels 15 wurden analog Beispiel 12 mit 2,1 g (38,2 mMol) Eisenpulver reduziert. Ausbeute: 2,3 g (92 %), Schmp. > 250°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 3,9 (3H); 5,6 (2H); 6,8 (1H); 7,1 (2H); 7,25
(1H); 8,0 (2H); 11,5 (breit) und 12,0
(breit) ppm
Beispiel 24:
7-Amino-6-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylbenzamido)-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000031_0002
3,7 g (8,0 mMol) Substanz des Beispiels 16 wurden analog Beispiel 12 mit 2,7g (48,0 mMol) Eisenpulver reduziert.
Ausbeute: 2,7 g (80 %), Schmp. > 250°C. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 5,6 (2H); 6,8 (1H); 7,3 (1H); 8,0 (2H); 8,25
(2H); 12,0 (1H) und 12,2 (1H) ppm Beispiel 25 :
1-Benzylamido-7-(3-formyl-pyrrol-1-yl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000032_0001
2,1 g (5,6 mMol) Substanz des Beispiels 21 und 0,9 g (5,6 mMol) 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuran-3-ylcarbaldehyd wurden analog Beispiel 17 umgesetzt. Ausbeute: 1,5 g (61 %), Schmp. 212-214=C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 3,7 (2H); 6,6 ( 1H); 7,0 ( 1H); 7,1-7,4 (6H)
7,6 (1H) ; 7,7 ( 1H); 9,8 ( 1H); 11,5 (breit) und 12,5 (breit) ppm
Beispiel 26:
7-(3-Formyl-1-pyrrolyl)-1-(2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl- chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000032_0002
2,7 g (7,1 mMol) Substanz des Beispiels 22 und 1,2 g (7,1 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-1-yl-carbaldehyd wurden analog Beispiel 17 umgesetzt. Ausbeute: 2,5 g (77 %), Schmp. 188-190°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,4 (3H); 6,6 ( 1H); 7,1 ( 1H); 7,3-7,5 (3H);
7,6 81H); 7,7 (2H); 7,8 ( 1H); 9,8 ( 1H); ca.
11,5 (breit) und ca. 12,7 (breit) ppm Beispiel 27 :
7-(3-Formyl-1-pyrrolyl)-1-(4-methoxybenzamido)-6-trifluormethyl- chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000033_0001
2,1 g (5,3 mMol) Substanz des Beispiels 23 und 0,9 g (5,3 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-1-yl-carbaldehyd wurden analog Beispiel 17 umgesetzt. Ausbeute: 2,3 g (92 %) , Schmp. > 200°C.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3,8 (3H); 6,6 (1H) ; 7,0-7,1 (3H); 7,6 (1H) ;
7,7 (1H) ; 7,8 ( 1H); 8,0 (2H); 9,7 ( 1H); 11,7 (breit) und 12,7 (breit) ppm
Beispiel 28:
7-(3-Formyl-1-pyrrolyl)-6-trifluormethyl-1-(4-trifluormethylbenzamido)-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000033_0002
2,5 g (5,8 mMol) Substanz des Beispiels 24 und 0,93 g (5,8 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-1-yl-carbaldehyd wurden analog Beispiel 17 umgesetzt. Ausbeute: 2,6 g (89 %), Schmp. > 230°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 6,6 ( 1H); 7,1 ( 1H); 7,6-7,9 (3H); 8,0 (2H);
8,3 (2H); 9,7 ( 1H) und ca. 12 (breit) und ca. 12,8 (breit) ppm Beispiel 29:
1-Benzamido-7-(1-pyrroly1)-6-trifluormethyl-chinoxalin- 2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000034_0001
1,4 g (3,8 mMol) Substanz des Beispiels 11 und 0,51 g (38,4 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran wurden analog Beispiel 17 umgesetzt. Ausbeute: 1,1 g (70 %), Schmp. > 250°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 6,2 (2H); 6,9 (2H); 7,3 (1H); 7,5-7,8 (4H);
8,0 (2H) und ca. 12 (breit) ppm
Beispiel 30:
1-Benzamido-7-(3-benzamidomethyl-1-pyrrolyl)-6-trifluormethyl- chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000034_0002
a) N-(2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-2-yl-methyl)-benzoesäureamid
10 g (62 mMol) 2-Aminomethyl-2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran und 17 ml (123 mMol) Triethylamin wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C tropfte man 7,2ml (62 mMol) Benzoylchlorid zu und rührte 1 h bei 0°C. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 17 g Rohprodukt, das direkt weiter umgesetzt wurde. b) 1-Benzamido-7-(3-benzamidomethyl-1-pyrrolyl)-6-trifluor- methyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion 1,5 g (4,1 mMol) des Produktes 11 und 1,2 g (4,5 mMol) des gemäß a) erhaltenen Produktes wurden 5 min in 70 ml Essigsäure unter Rückfluß gekocht. Danach wurde im Vakuum eingeengt und das resultierende Öl aus Tetrahydrofuran/Ether kristallisiert. Ausbeute: 1,2 g (54 %), Schmp. > 190°C (Zersetzung)
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 4,4 (2H); 6,2 (1H) ; 6,8 (2H); 7,3 (1H) ;
7,4-8,0 (11H); 8,8 ( 1H) und ca. 12 (breit) ppm
Beispiel 31:
1-Benzamido-7-(3-trifluoracetamidomethyl-1-pyrrolyl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000035_0001
a) Herstellung von N-((2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran-3-yl)-methyl)-trifluoressigsäureamid
50 g (0,31 Mol), 31,7 g (0,31 Mol) Triethylamin und etwas 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin wurden in 300 ml wasserfreiem Ether gelöst und bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 65,1 g
(0,31Mol) Trifluoressigsäureanhydrid, das in 100 ml wasserfreiem Ether gelöst war, versetzt. Man rührte noch 1 h. Danach wurde der Ansatz mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 70,5 g des verunreinigtes Produkt, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. b) 1-Benzamido-7-(3-trifluoracetamidomethyl-1-pyrrolyl)-6-triflurmethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion 3,0 g (8,2 mMol) Substanz des Beispiels 11 und 2,1 g
(8,2 mMol) des gemäß a) erhaltenen Produktes wurden 10 min in 100 ml Eisessig unter Rückfluß gekocht. Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 4,0 g (91 %) , Schmp.
146-149°C. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 4,25 (2H); 6,2 ( 1H); 6,8 (2H); 7,3 ( 1H);
7,5-7,8 (4H); 8,0 (2H); 9,75 (1H) ; 11,8 ( 1H) und 12,7 (breit) ppm Beispiel 32:
7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolyl)-1-benzamido-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000036_0001
3,5 g (6,5 mMol) Substanz des Beispiels 31 wurden in 35 ml Tetrahydrofuran gelost und mit 0,47 g (19,5 mMol) Lithiumhydroxid, gelöst in 50 ml Wasser, versetzt und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die resultierende wäßrige Phase mit 1 M Salzsaure neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt.
Ausbeute: 2,4 g (84 %), Schmp. > 250°C.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 4,25 (2H); 6,2 (1H) ; 6,8 (2H); 7,3 (1H) ;
7,5-7,8 (4H); 8,0 (2H); 9,8 ( 1H) ; 11,8 (1H) und 12,8 (breit) ppm Beispiel 33:
N-(1-(1-Benzamido-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl-N'-phenylhamstoff
Figure imgf000036_0002
1,1 g (2,5 mMol) Substanz des Beispiels 32, 0,33 g (2,7 mMol) Phenylisocyanat und eine Spatelspitze 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin wurden in 25 ml Dimethylformamid 15 min auf 120°C erhitzt. Danach wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert. Ausbeute: 1,1 g (79 %), Schmp. > 190°C (Zersetzung).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 4,1 (2H); 6,2 ( 1H); 6,25 (1H) ; 6,7-6,9 (3H);
7,1-7,8 (9H); 8,0 (2H); 8,4 ( 1H) und ca.
12,2 (breit) ppm
Beispiel 34: 1-(2-Methylbenzamido)-7-(3-trifluoracetamidomethyl-1-pyrrolyl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000037_0001
8 g (21,1 mMol) Substanz des Beispiels 22 und 6,5 g (25,3 mMol) Substanz des Beispiels 31a wurden in 200 ml Eisessig auf 110°C erwärmt. Nach 30 min gab man noch 3,3 g (12,6 mMol) Substanz des Beispiels 31a zu und erwärmte weitere 15 min. Danach wurde alles auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag in Essigester gelöst, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt und abgesaugt. Ausbeute: 10,1 g (87 %) , Schmp. 240-243°C (Zersetzung). 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2 , 4 (3H); 4,25 (2H); 6,1 (1H) ; 6,8 (2H);
7,2-7,7 (6H); 9,8 ( 1H) und ca. 11,6 (breit) ppm
Beispiel 35:
7-(3-Aminomethyl-1-pyrrolyl)-1-(2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000037_0002
9,5 g (17,1 mMol) Substanz des Beispiels 34 wurden mit 1,2 g (50,1 mMol) Lithiumhydroxid analog Beispiel 32 hydrolysiert. Ausbeute: 7,0 g (89 %), Schmp. > 300°C 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,3 (3H); 3,9 (2H); ca. 5,5 (2H); 6,3 (1H);
6,8 (1H); 7,0 (1H) und 7,1-7,5 (6H) ppm
Beispiel 36: N-(1-(1-(2-Methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl-N'-phenylharnstoff
Figure imgf000038_0001
1,5 g (3,3 mMol) Substanz des Beispiels 22 und 0,5 g (4,2 mMol) Phenylisocyanat wurden analog Beispiel 33 umgesetzt. Ausbeute: 1,1 g (58 %), Schmp. 250 - 252°C (Zersetzung) 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,3 (3H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,3 (1H); 6,8
(2H); 7,1-7,5 (9H); 7,6 (2H); 8,4 (1H) und ca. 12 (breit) ppm
Beispiel 37:
N-(1-(1-(2-Methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl-N'-pyridinium-4-yl- harnstoffacetat
Figure imgf000038_0002
0,45 g (4,8 mMol) 4-Aminopyridin und eine Spatelspitze 4-(N,N-Dimethylamino) pyridin wurden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, mit 0,85 g (5,2 mMol) 1,1-Carbonyldiimidazol versetzt und 30 min bei Raumtemperatur und anschließend weitere 30 min bei 50°C gerührt. Danach gab man 1,5 g (3,3 mMol) Substanz des Beispiels 22 zu und erwärmte 1,5 h auf 90°C. Nach dem Abkühlen wurde das Dimethylformamid im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und chromatographisch (Fließmittel: Toluol/Aceton/ Methanol/Dimethylformamid/Eisessig = 10/7/3/1/1) gereinigt. Ausbeute: 0,56 g
(30 %, Schmp. 252 - 253°C (Zersetzung)
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,9 (3H, Acetat); 2,4 (3H); 4,2 (2H); 6,2
(1H) ; 6,65 ( 1H); 6,85 (1H) ; 7,2 ( 1H); 7,3 (2H); 7,3-7,5 (3H); 7,6 (2H); 8,3 (2H); 9,0 ( 1H); und 12,0 (breit) ppm
Beispiel 38: 7-(3-(4-Benzylpiperazin-1-yl-methyl)-pyrrol-1-yl)-1-(2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000039_0001
2 g (4,4 mMol) Substanz des Beispiels 26 und 1,6 g (9,1 mMol) 4-Benzylpiperazin wurden analog Beispiel 19 umgesetzt.
Ausbeute: 1,7 g (63 %), Schmp. 280 - 282°C 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,4 (3H); 3,2-3,8 (10H); 4,2 (2H); 6,5 ( 1H);
7,0 (1H) ; 7,2 (1H) ; 7,25-7,9 (11H); 11,6 (1H) ; 12 (breit) und 12,8 ( 1H) ppm
Beispiel 39:
7-(3-Carboxy-1-pyrrolyl)-1-(2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl- chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000039_0002
2,0 g (4,4 mMol) Substanz des Beispiels 26 und 0,7 g (2,6 mMol) 18-crown-6 wurden in 100 ml Aceton unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 1,2 g (4,5 mMol) Kaliumpermanganat vorsichtig in kleinen Portionen zugefügt und 30 min gekocht. Anschließend wurden 30 ml Wasser zugesetzt und nochmals 30 min unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung verteilt. Die wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 0,6 g (29 %), Schmp. 305 - 306°C (Zersetzung)
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,4 (3H); 6,6 (1H) ; 7,0 ( 1H); 7,3 (2H); 7,5
(3H); 7,7 (2H); 11,6 ( 1H); 12,0 (breit) und 12,7 (breit) ppm
Beispiel 40:
N-(1-(1-(2-Methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)methyl-N'-(4-nitrophenyl)-harnstoff
Figure imgf000040_0001
1,5 g (3,3 mmol) des Produktes aus Beispiel 35 und 0,53 g
(3,3 mmol) 4-Nitrophenylisocyanat wurden in 50 ml wasserfreiem
Dimethylformamid 10 min auf 120°C erwärmt. Danach wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel {Fließmittel: Toluol/Aceton/Eisessig = 10/10/0,1) gereinigt. Man erhielt 1,5 g (72 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.4 (3H), 4.2 (2H), 6.2 (1H), 6.7 (1H,NH), 6.8 (2H), 7.2-7.5 (4H), 7.5-7.7 (4H), 8.1(2H), 9.3 (1H) und ca.
12 (breit) ppm. Beispiel 41 :
N'-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-N-(1-(1-(2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)methyl- harnstoff
Figure imgf000041_0001
3,5 g (7,7 mmol) des Produktes aus Beispiel 35 und 1,5 g
(7,7 mmol) 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat wurden analog Beispiel 40 umgesetzt. Man erhielt 3,3 g (67 %) des Produktes, Schmp. >250°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.3 (3H), 2.4 (3H), 4.1-4.4 (4H), 6.2 (1H), 6.5 (1H), 6.8 (2H), 7.2-7.9 (10H), 8.9 (1H), 11.6 (1H) und
12.5 ( 1H) ppm. Beispiel 42:
N'-(4-Chlorphenyl)-N-(1-(1-(2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl- chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)methyl-harnstoff
Figure imgf000041_0002
1,6 g (3,5 mmol) des Produktes aus Beispiel 35 und 0,54 g
(3,5 mmol) 4-Chlorphenylisocyanat wurden analog Beispiel 41 umgesetzt. Man erhielt 0,7 g (33 %) des Produktes, Schmp. >230°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.4 (3H), 4.1 (2H), 6.2 (1H), 6.4 (1H), 6.8 (2H), 7.1-7.7 (11H), 8.7 (1H) und ca. 12 (breit) ppm. Beispiel 43:
N'-(4-Carboxyphenyl)-N-(1-(1-(2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)methyl-harnstoff
Figure imgf000042_0001
1,5 g (2,3 mmol) des Produktes aus Beispiel 41 wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von 0,17 g (6,5 mmol) Lithiumhydroxid in 35 ml Wasser versetzt. Alles wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die resultierende Wasserphase mit 1 M Salzsäure schwach sauer gestellt. Der anfallende Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt 1,0 g (70 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.4(3H), 4.2(2H), 6.2(1H), 6.5(1H), 6.8(2H), 7.1-7.9 (11H), 8.9(1H), 11.6 (1H) und 12.5 (1H) ppm.
Beispiel 44:
7-(3-Benzylcarbamoyl-pyrrol-1-yl)-1-(2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000042_0002
2,0 g (4,2 mmol) des Produktes aus Beispiel 39 wurden in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 0,76 g (4,7 mmol) Carbonyldiimidazol versetzt. Man ließ alles 1 h bei Raumtemperatur rühren. Danach wurden 0,57 g (5,3 mmol) Benzylamin zugegeben. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung auf verdünnte Salzsäure gegossen und der anfallende Niederschlag abgesaugt. Dieser wurde mit Natronlauge aufgenommen. Es wurde danach filtriert und das Filtrat angesäuert, wonach der anfallende Niederschlag wieder abgesaugt wurde. Man erhielt 1,6 g (68 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.4 (3H), 4.4 (2H), 6.7 (1H), 6.9 (1H),
7.1-7.8 (12H), 8.5 (1H), 11.6 (1H) und 12.7 (1H) ppm.
Beispiel 45: 1-(2-Methylbenzamido)-7-(3-(4-nitrobenzyl)carbamoyl-pyrrol-1-yl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
2,0 g (4,2 mmol) des Produktes aus Beispiel 39 und 1,6 g
(8,5 mmol) 4-Nitrobenzylaminhydrochlorid wurden analog Beispiel 44 umgesetzt.
Ausbeute: 1,2 g (47 %).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.4 (3H), 4.5 (2H), 6.7 (1H), 6.9 (1H),
7.2-7.9 (9H), 8.2 (2H), 8.8 (1H), 11.7 (1H) und 12.8 (1H) ppm. Beispiel 46:
7-(3-(4-Chlorbenzyl)carbamoyl-pyrrol-1-yl)-1-{2-methylbenzamido)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000043_0002
1,0 g (4,2 mmol) des Produktes aus Beispiel 39 und 0,66 g
(4,7 mmol) 4-Chlorbenzylamin wurden analog Beispiel 44 umgesetzt. Ausbeute: 1,4 g (56 %); Schmp. >240°C. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.4(3H), 4.4(2H), 6.7(1H), 6.9(1H),
7.2-7.5(9H), 7.7(2H), 8.5(1H) und ca. 12(breit) ppm.
Beispiel 47:
O-Benzyl-N-(1-(1-trifluoracetamido-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion-7-yl)pyrrol-3-yl)methylurethan
Figure imgf000044_0001
a) O-Benzyl-N-(2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran-3-yl)-methyl-urethan
30 g (0,19 Mol) des 3-Aminomethyl-2,5-dimethoxytetrahydrofuran (DE 2,645,234) und 51,5 ml (0,37 Mol) Triethylamin wurden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 70 ml (0,21 Mol) 50 %igem Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man rührte 1 h bei 0°C. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 59 g des Rohproduktes, das direkt weiter umgesetzt wurde. b) O-Benzyl-N-1-(1-trifluoracetamido-6-trifluormethyl-chonoxalin-2,3(1H,4H)-dion-7-yl)pyrrol-3-yl)methyl-urethan
63,0 g (0,18 Mol) des Produktes aus Beispiel 4 und 52,0 g (0,18 Mol) des Produktes 48a wurden analog Beispiel 17 umgesetzt. Man erhielt 64,8 g (65 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 4.K2H), 5.0(2H), 6.6(1H), 6.8(2H), 7.0-7.7(8H) und ca. 12,2(2H) ppm. Beispiel 48 :
7-(3-Aminomethylpyrrol-1-yl)-1-trifluoracetamido-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
Figure imgf000045_0001
64,0 g (0,11 Mol) des Produktes aus Beispiel 47 wurden in 500 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1 g Palladium/Kohle (10 %ig) mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 47,3 g (98 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 3.9(2H), 6.3(1H), 6.9(1H), 7.0(1H), 7.2(1H), 7.2(1H), 7.6(1H), 8.0(3H) und 12.2(1H) ppm.
Beispiel 49:
N'-(4-Nitrophenyl)-N-(l-(1-trifluoracetamido-6-trifluormethyl- chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion-7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl-harnstoff
Figure imgf000045_0002
15,0 g (34,5 mmol) des Produktes aus Beispiel 48 und 5,7 g
(34,5 mmol) 4-Nitrophenylisocyanat wurden analog Beispiel 33 umgesetzt. Man erhielt 5,3 g (27 %) des Produktes, Schmp. >250°C. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 4.2(2H), 6.2(1H), 6.7(1H), 6.8(2H), 7.4(1H), 7.5(3H), 8.1(2H), 9.3(1H) und 12.5 (1H) ppm. Beispiel 50:
1-Benzamido-9-nitro-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
Figure imgf000046_0001
a) N'-(2-Nitronaphthyl-1)-benzhydrazid
0,4 g (2 mmol) 2-Methoxy-1-nitronaphthalin, 0,54 g (4 mmol) Benzhydrazid und 0,54 g (4 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 2 ml (neolab-Labothermol®)-Heizflüssigkeit 1,5 h auf 110°C erwärmt. Anschließend wurde alles auf viel Wasser gegossen, die wäßrige Losung mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert und danach mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde chromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Aceton = 10/1) gereinigt. Man erhielt 0,36 g (60 %) des Produktes, Schmp. 183-184°C (Zersetzung). 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 7.3-8.2 (11H), 9.4 (1H) und 20.9 (1H) ppm. b) N-(Benzamido)-N-(2-nitro-1-naphthyl)-oxalsäuremonoethylesteramid
Zu 0,5 g (1,6 mmol) des Produktes 40a und 0,17 g (1,7 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 0,23 g (1,7 mmol) Oxalsäuremonoethylesterchlorid zugegeben. Nach 2 h Rühren wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,6 g (92 %) des Rohproduktes, das ungereinigt weiter umgesetzt wurde. c) 1-Benzamido-benzo[f]-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
0,6 g (1,5 mmol) des Produktes 40b wurden in 20 ml Dimethylformamid nach Zugabe von 0,05 g Palladium/Kohle (10 %ig) mit Wasserstoff bei ca. 40-50°C hydriert. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der anfallende Festkörper wurde mit Ethanol behandelt und abgesaugt. Man erhielt 0,45 g (90 %) des Produktes, Schmp. >300°C. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 7.5-7.7(6H), 7.8(1H), 8.0(1H), 8.K2H), 8.7(1H), 11.8(breit) und 12.5 (breit) ppm. d) 22,0 g (66,4 mmol) des Produktes aus Beispiel 40 wurden in 30 ml Eisessig gelöst. Bei 80°C tropfte man 35 ml 65 %ige
Salpetersäure hinzu. Nach 5 min wurde der Ansatz vorsichtig auf Eiswasser gegossen und der anfallende Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 21,3 g (86 %) des Produktes, Schmp.
>250°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 7.5-7.9 (5H), 8.1(2H), 8.4(2H), 8.8(1H), 12.0 (1H) und 13 (1H) ppm.
Beispiel 51: 1-(2-Methylbenzamido)-9-nitro-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
Figure imgf000047_0001
a) 1-Amino-9-nitro-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
20,0 g (53,2 mmol) des Produktes aus Beispiel 50 wurden in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Danach tropfte man vorsichtig 50 ml Wasser hinzu und rührte alles 3 h bei 85°C. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Eis gegossen und der anfallende Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 13,1 g (51 %) des Produktes, Schmp. >240°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 7.75(2H), 8.5(1H), 8.8(2H) und
12.7 (1H) ppm. b) 1-(2-Methylbenzamido)-9-nitrobenz[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)- dion
5,0 g (18,4 mmol) des Produktes aus Beispiel 51a und 9,3 g (36,7 mmol) 2-Methylbenzoesäureanhydrid wurden in 25 ml Dimethylformamid 15 min auf 120°C erhitzt. Danach wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethanol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde erneut im Vakuum eingeengt. Man erhielt 5,3 g (74 %) des Produktes, Schmp. >230°C. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.4(3H), 7.2-7.9(7H), 8.4(1H), 8.6(1H), 8.9(1H) und ca. 12 (breit) ppm.
Beispiel 52:
9-Amino-1-(2-methylbenzamido)-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
Figure imgf000048_0001
5,0 g (12,8 mmol) des Produktes aus Beispiel 51 wurden in 100 ml Dimethylformamid nach Zugabe von 0,5 g Palladium/Kohle (10 %ig) mit Wasserstoff hydriert. Danach wurde der Ansatz filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,2 g (92 %) des Produktes, Schmp. >240°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.5(3H), 6.0(2H,NH2), 6.9(1H), 7.4-7.7(5H), 7.8(1H), 8.K1H), 8.5(1H), 11.5(1H) und ca. 12.2(breit) ppm.
Beispiel 53 :
N'-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-N-(1-(1-(2-methylbenzamido)-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)-methyl-harnstoff
Figure imgf000049_0001
a) N-(2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-3-yl)methyl-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff 25,0 g (0,15 Mol) 3-Aminomethyl-2,5-dimethoxytetrahydrofuran und 30 g (0,15 Mol) 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat wurden analog Vorschrift 48a umgesetzt. Man erhielt 57 g des Rohproduktes, das ungereinigt umgesetzt wurde. b) N'-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-N-(1-(1-(2-methylbenzamido)-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)pyrrol- 3-yl)-methyl-harnstoff
1,2 g (3,3 mmol) des Produktes aus Beispiel 52 und 1,35 g (3,8 mmol) des Produktes 53a wurden analog Beispiel 17 umgesetzt. Man erhielt 1,3 g (62 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.3 (3H), 2.45(3H), 4.3 (4H), 6.3 (1H), 6.6(1H), 7.0(2H), 7.3-7.9 (12H), 8.8(1H), 8.9(1H), 11.6(breit) und 12.7 (breit) ppm.
Beispiel 54:
N-(1-(1-(2-Methylbenzamido)-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion- 9-yl)pyrrol-3-yl)-methyl-N'-(4-nitrophenyl)-harnstoff
Figure imgf000050_0001
a) N-(2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-3-yl)methyl-N'-(4-nitrophenyl)-harnstoff
25,1 g (0,15 Mol) 4-Nitrophenylharnstoff wurden in 150 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der filtrierten Lösung wurden
27,0 g (0,17 Mol) 3-Aminomethyl-2,5-dimethoxytetrahydrofuran, gelöst in 150 ml Methylenchlorid bei 0°C zugetropft. Man rührte 1 h bei Raumtemperatur und saugte den anfallenden Niederschlag ab. Man erhielt 45 g (91 %) des Produktes.
Schmp. 172-174°C. b) N-(l-(l-(2-Methylbenzamido)-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)- dion-9-yl)pyrrol-3-yl)-methyl-N'-(4-nitrophenyl)-harnstoff 1,2 g (3,3 mmol) des Produktes aus Beispiel 52 und 1,2 g
(3,7 mmol) des Produktes 54a wurden analog Beispiel 17 umgesetzt. Man erhielt 0,7 g (35 %) des Produktes, Schmp. >230°C. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.4(3H), 4.3(2H), 6.4(1H), 6.7(1H), 7.1(2H), 7.3-7.8U0H), 8.2(2H), 8.8(1H), 9.8(1H), 11.7(1H) und 12.7 (1H) ppm.
Beispiel 55 :
N'-(4-Carboxyphenyl)-N-(1-(1-(2-methylbenzamido)-benzo[f]chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)-methyl-harnstoff
Figure imgf000051_0001
1,1 g (1,7 mmol) des Produktes aus Beispiel 53 wurden in eine Lösung aus 0,13 g (5,2 mmol) Lithiumhydroxid und 30 ml Wasser suspendiert. Man rührte 1 h. Danach wurde die klare Lösung mit 1 M Salzsäure schwach sauer gestellt und der anfallende Nieder- schlag abgesaugt. Man erhielt 0,9 g (82 %) des Produktes, Schmp. 225°C (Zersetzung).
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.45(3H), 4.25(2H), 6.3(1H), 6.75(1H), 7.0(2H), 7.3-8.0(12H), 8.8(1H), 9.2(1H), 11.7(1H), 12.5(1H) und 12.7 (1H) ppm.
Beispiel 56:
1-Acetamido-7-nitro-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
Figure imgf000051_0002
6,5 g (22,4 mmol) des Produktes 3a wurden in 60 ml Essigsäureanhydrid 90 min unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Aceton/Eisessig = 10/10/0,1 gereinigt. Man erhielt 4,6 g (62 %) des Produktes, Schmp. >250°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.13(H), 7.7(1H), 8.0(1H), 11.2(1H) und 12.8 (breit) ppm. Beispiel 57:
1-(3-Methoxycarbonylbenzamido)-7-nitro-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
Figure imgf000052_0001
2,5 g (13,9 mmol) isophthalsäuremonomethylesteranhydrid und 2,8 g (13,9 mmol) des Produktes 3a wurden analog Vorschrift 51b umgesetzt. Man erhielt 2,0 g (61 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3.9(3H), 7.75(2H), 8.2-8.4(3H), 8.6(1H), 12.2 (breit) und 12.8 (breit) ppm.
Beispiel 58:
1-Acetamido-7-amino-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
Figure imgf000052_0002
4 g (12,0 mmol) des Produktes aus Beispiel 57 wurden mit 2 g (36,1 mmol) Eisenpulver analog Vorschrift lb umgesetzt. Man erhielt 3,1 g (87 %) des Produktes, Schmp. >250°C.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.1(3H), 5.6(2H,NH2), 6.7(1H), 7.2(1H), 11.0 (breit) und 12.0 (breit) ppm. Beispiel 59 :
1-Acetamido-7-(3-(trifluoracetamidomethyl)-pyrrol-1-yl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
Figure imgf000053_0001
2,45 g (8,1 mmol) des Produktes aus Beispiel 58 und 2,2 g
(8,5 mmol) des Produktes 31a wurden analog Vorschrift 31b umgesetzt. Man erhielt 3,1 g (87 %) des Produktes, Schmp. >242°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.1(3H), 4.3(2H), 6.2(1H), 6.8(2H), 7.3(1H), 7.6(1H), 9.8(1H), 11.2(1H) und 12.5 (1H) ppm.
Beispiel 60:
1-Acetamido-7-(3-(aminomethyl-pyrrol-1-yl)-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion
Figure imgf000053_0002
2,5 g (5,2 mmol) des Produktes aus Beispiel 59 wurden analog Beispiel 32 mit Lithiumhydroxid hydrolysiert. Man erhielt 1,7 g (84 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.1(3H), 3.8(2H), 6.5(1H), 6.9(1H),
7.05(1H), 7.1(1H) und 7.9 (1H) ppm. Beispiel 61 :
N-(1-(1-Acetamido-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion- 7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl-N'-(4-ethoxycarbonylphenyl)-harnstoff
Figure imgf000054_0001
1,7 g (4,5 mmol) des Produktes aus Beispiel 60 und 1,0 g
(5,2 mmol) 4-Ethoxycarbonylphenylisocyanat wurden analog Beispiel 33 umgesetzt. Man erhielt 1,5 g (58 %) des Produktes, Schmp. >230°C.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.3(3H), 2.K3H), 4.2(2H), 4.25(2H),
6.2(1H), 6.5(1H), 6.8(1H), 7.2(1H), 7.5(2H), 7.6(1H), 7.8(2H), 8.9(1H), 11.1 (breit) und 12.5 (breit) ppm.
Beispiel 62:
N-(1-(1-Acetamido-6-trifluormethyl-chinoxalin-2,3(1H,4H)-dion- 7-yl)-pyrrol-3-yl)-methyl-N'-(4-carboxyphenyl)-harnstoff
Figure imgf000054_0002
1,0 g (1,8 mmol) des Produktes aus Beispiel 61 wurden analog Beispiel 55 mit Lithiumhydroxid hydrolysiert. Man erhielt 0,7 g (74 %) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.K3H), 4.2(2H), 6.2(1H), 6.5(1H), 6.8(2H), 7.2(1H), 7.5(2H), 7.7(1H), 7.8(2H), 11. 1(1H) und 12.2 (1H) ppm.

Claims

Patenteinsprüche
1. Amido-chinoxalindione der Formel I
Figure imgf000055_0001
worin
R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet n 0 oder 1 ist, m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
R2 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-C6-Alkyl oder Phenyl, welches mit maximal zwei der folgenden Resten substituiert sein kann: geradliniges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, OR6, NH2, NO2, NHCOR6 , CN, CF3, OCF3, -CO2R6, F, Cl, Br, J, -CO-R6 oder SO2R6, worin
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, bedeutet,
R3 Fluor, Chlor, Brom, Jod, C1-C4-Alkyl, OR7, - CO-R7, NH2, NO2, -NH-CO-R7, CF3, CN oder , bedeutet, worin R7 Wasserstoff,
Figure imgf000055_0002
C1-C4-Alkyl oder CF3 ist und q die Zahl 0, 1 oder 2 ist und R8 H, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, NO2, CN, -COO(CH2)rR10, -CONH(CH2)rR10, -CO-R10, -CH=CHCONHR10 , -CH2-NR10R11, -CH2NH-CY-(CH2)rR11, -CH=CH-COOR10, -CH=NOR10,
-CH=NR10 -CH2-NH-CY-Z-(CH2)rR11, -CH2-NH-CO-CF3,
Figure imgf000056_0001
ist, worin Y 0 oder N,
Figure imgf000056_0002
Z 0 oder NH und R10 Wasserstoff, geradliniges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benzylhydryl, r 0, 1, 2, 3 oder 4 und R11 Wasserstoff, geradliniges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl,
^ bedeuten, und R9 Wasserstoff oder
Figure imgf000056_0003
C1-C4-Alkyl ist und die in R8, R10 und R11 enthaltenen Ben- zolringe noch durch ein oder zwei der folgenden Reste substituiert sein können: NH2, OCH3, OCH2CH3, Cl, Br, OCF3, F, CH3, C2H5, NO2, -COOR1, -CONHR1, -CH2NHR1, -CH2NH- CO-CF3, -CH2NH-CO-CH3, -NH-SO2-CH3, -NH-CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 und
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Brom, Jod, Nitro, Cyano oder einen anellierten Benzolring, der seinerseits bis zu zwei der obigen für R4 bzw. R5 genannten Reste tragen kann, bedeuten und ihre tautomeren, isomeren und enantiomeren Formen sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Amido-chinoxalindione der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Verwendung der Amido-chinoxalindione der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, neurotoxischer Störungen des zentralen Nervensystems, traumatischer Lesionen des Gehirns und des Rückenmarks, sowie von Epilepsie, Angstzuständen und Depressionen.
4. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und in- traperitonealen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen pro Einzeldosis 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht mindestens eines Amido-chinoxalindions I gemäß Anspruch 1.
5. Arzneimittelzubereitungen zur intravenösen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen 0,001 bis 10 Gew.-% mindestens eines Amido-chinoxalindions I gemäß Anspruch 1.
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