JPH10501801A - 新規のアミド−キノキサリンジオン、その製造及び使用 - Google Patents
新規のアミド−キノキサリンジオン、その製造及び使用Info
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Abstract
(57)【要約】
新規の式:
[式中、R1〜R5、n及びmは、明細書中に記載したものである]のアミド−キノキサリンジオン、並びにその製造を記載している。この化合物は、病気の治療に好適である。
Description
【発明の詳細な説明】
新規のアミド−キノキサリンジオン、その製造及び使用
本発明は、新規のアミド−キノキサリンジオン、その製法並びに病気の治療の
ためのその使用に関する。
いわゆる刺激性アミノ酸、例えばグルタミン酸は、中枢神経系中に広く分布し
ている。これらの刺激性アミノ酸は、グルタメート−受容体のための伝達物質と
して作用し、その種々の亜型(Subtype)が知られている。1亜型は、例えば特
殊のアゴニストによる、N−メチル−D−アスパルテートNMDA−受容体が挙
げられる。このNMDA−受容体は、アゴニストもしくはアンタゴニストに対す
る種々の結合部位を有する。アミノ酸グリシンは、同様にNMDA−受容体に結
合し、かつ自然のアゴニストのグルタミン酸の作用を変調させる。従って、この
グリシン−結合部位の所のアンタゴニストは、NMDA−受容体の所でアンタゴ
ニスト効果を示し、かつこの受容体の”過剰興奮”を抑制する。
グルタメート−受容体の他の2亜型は、AMPA−及びカイネート(Kainat)
−受容体であり、これらは各々特異的なアゴニスト2−アミノ−3−ヒドロキシ
−5−メチル−4−イソオキサゾールプロピオン酸(
AMPA)及びカイニン酸を特徴とする。前記のNMDA−受容体と同様に、こ
の受容体のアンタゴニストも”過剰興奮”を抑制する。
一連の神経変質疾患又は精神障害においては、高められたグルタメート−濃度
が出現し、これはZNSにおける過剰興奮又は毒性効果の状態に結びつき得る。
従って、グルタメート−受容体−亜型に対するアンタゴニストを、この病気の
治療に用いることができる。従って、グルタメート−アンタゴニスト、それに属
する、殊にNMDA−アンタゴニストもしくはその変調体(例えばグリシン−ア
ンタゴニスト)及びAMPA−アンタゴニストも、治療的使用のために、神経変
質疾患(ハンチングトン舞踏病及びパーキンソン病)、”発作”後に現われるよ
うな低酸素症、酸素欠乏症又は虚血による神経毒性障害に対する薬剤として、又
は抗癲癇剤、抗鬱剤及び抗不安剤としても好適である(Arzneim.Forschung1990、
40、511-514;TIPS、1990、11、334-338及びDrugs of the Future1989、14(11)、1059-
1071参照)。
キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオンIIの誘導体:
は既に多数の公開文献、例えば欧州特許(EP)第374534号明細書及び欧
州特許(EP)第260467号明細書に、グルタメート−アンタゴニストとし
て記載されている。多くの公知誘導体は、複素環状キノキサリン−断片中では置
換されていない(II、R1、R2=水素)。しかしながら、II中のR1が水素
ではない基を表わす、若干の誘導体も公知である。即ち、欧州特許(EP)第3
77112号明細書及び欧州特許(EP)第374534号明細書で、N−ヒド
ロキシキノキサリン(II;R1=OR4)が特許請求されている。欧州特許(E
P)第315959号明細書、西ドイツ国特許(DE)第4135871号明細
書、世界知的所有権機関(WO)91/13878号明細書、世界知的所有権機
関(WO)92/07847号明細書及び世界知的所有権機関(WO)94/0
0124号明細書に、II中のR1としてアルキル基が記載されていて、ここで
アルキル基はなお、酸、エステル又はアミドで置換されていてよい。同様にアル
キル酸(=R1)が、J.R.Epperson et al.Bioorg.& Med.Chemistry Lett.1993、3
(12)、2801-4に記載されている。しかし、挙げられた公開文献は、主にアルキル
エステル及びアルキル酸を表わしたことを特徴とする。それに対して、欧州特許
(EP)第315259号明細書には酢酸アミド(R1参照)(例24)が、J.R
.Epperson et al.(前記参照)には酢酸アニリド(例
16)が、及び欧州特許(EP)第572852号明細書に種々の酸アミド(例
56参照)が引用されている。
今までに文献中では、N−アミノキノキサリンジオンから誘導された誘導体は
あまり知られていない。1−アミノキノキサリンジオンは、Shin、Sung-Chul et
al.、Taehan Hwahakhoe Chi27(5)、382-4(1983)[CA100、103276]及びRossi et al.、
Tetrahedron24、6395(1968)によって記載された。同様に、Rossi et al.によっ
て、N−イミノ−キノキサリンジオンが製造された。世界知的所有権機関(WO
)93/08173号明細書に、N−アルキルアミノ−キノキサリンがグルタメ
ート−アンタゴニストとして、かつ欧州特許(EP)第358148号明細書中
ではにフタルイミド−基によって置換されたN−アミドキノキサリンジオンが顔
料として特許請求された。最後に挙げた出願における以外には、N−アミド−キ
ノキサリンジオンは今まで決して記載されていなかった。従来、ピロリルキノキ
サリンは、欧州特許(EP)第572852号明細書にのみ記載されていた。
ところで、新種の作用を有する新規のN−アミドキノキサリンジオンが判明し
た。
本発明の目的は、新規の式I:
[式中、
R1は、水素又はC1〜C4−アルキルを表わし、
nは、0又は1であり、
mは、0、1、2、3又は4であり、
R2は、水素、分枝鎖又は直鎖のC1〜C6−アルキル又はフェニルを表わし(こ
れは、次の基の最多2個で置換されていてよい:直鎖又は分枝鎖のC1〜C4−ア
ルキル、OR6、NH2、NO2、NHCOR6、CN、CF3、OCF3、−CO2
R6、F、Cl、Br、I、−CO−R6又はSO2R6、ここで、R6は、水素、
C1〜C4−アルキル、フェニル又はベンジルである)、
R3は、弗素、塩素、臭素、沃素、C1〜C4−アルキル、OR7、−CO−R7、
NH2、NO2、−NH−CO−R7、CF3、CN又は
Zは、0又はNHであり、かつR10は、水素、直鎖又は分枝鎖のC1〜C4−アル
キル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はベンジルヒドリルであり、rは0、1
、2、3又は4であり、かつR11は水素、直鎖又は分枝鎖のC1〜C4−アルキル
、フェニル、
を表わし、かつR9は水素又はC1〜C4−アルキルであり、かつR8、R10及びR11
中に含有されるベンゾール環はなお、1個又は2個のNH2、OCH3、OCH2
CH3、Cl、Br、OCF3、F、CH3、C2H5、NO2、−COOR1、−C
ONHR1、−CH2NHR1、−CH2NH−CO−CF3、−CH2NH−CO−
CH3、−NH−SO2−CH3、−
NH−CO−CH3、−NH−CO−CF3によって置換されていてよく、かつ
R4及びR5は、同じ又は異なっていてよく、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜
C4−アルコキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、弗素、臭素、
沃素、ニトロ及びシアノ、並びにR4もしくはR5のために前記した基の2個まで
をその側で有し得る隣接のベンゾール環を表わす]のアミドキノキサリンジオン
及びその互変異性体、異性体及びエナンチオマー形、並びにその生理学的に認容
性の塩である。
式中、
R1は、水素又はC1〜C4−アルキルを表わし、
nは、0であり、
mは、0、1、2、3又は4であり、
R2は、分枝鎖又は直鎖のC1〜C6−アルキル又はフェニルを表わし(これは、
次の基の最多2個で置換されていてよい:直鎖又は分枝鎖のC1〜C4−アルキル
、OR6、NH2、NO2、NHCOR6、CN、CF3、OCF3、−CO2R6、F
、Cl、Br、I、−CO−R6又はSO2R6、ここで、R6は、水素、C1〜C4
−アルキル、フェニル又は ベンジルである)、
R3は、
ここで、YはO又はNを表わし、Zは0又はNHを表わし、かつR10は水素、直
鎖又は分枝鎖のC1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はベンジ
ルヒドリルを表わし、rは0、1、2、3又は4であり、かつR11は水素、直鎖
又は分枝鎖のC1〜C4−アルキル、フェニル、
を表わし、かつR8、R10及びR11中に含有されるベンゾール環はなお、次の基
:NH2、OCH3、OCH2CH3、Cl、Br、OCF3、F、CH3、C2H5、
NO2、−COOR1、−CONHR1、−CH2NHR1、−CH2NH−CO−C
F3、−CH2NH−CO−CH3、−NH−SO2−CH3、−NH−CO−CH3
又は−NH−CO−CF3の1個又は2個によって置換されていてよく、かつ
R4及びR5は同じ又は異なっていてよく、水素、トリフルオルメチル、ニトロ、
シアノ又は隣接のベンゾール環を表わす、式Iのアミド−キノキサリンジオンが
有利である。
式中、
R1は、水素又はC1〜C4−アルキルを表わし、
nは、0であり、
mは、0であり、
R2は、メチル又はフェニルであり、これは1個又は2個の直鎖のC1〜C4−ア
ルキル基によって置換されていてよく、
を表わし、ここで、qは0の数であり、かつR8は、H、−COO(CH2)rR
10、−CONH(CH2)rR10、−CH2−NR10R11、−CH2NH−CY−
(CH2)rR11、−CH=NOR10、−CH2−NH−CY−Z−(CH2)
rR11、−CH2−NH−CO−CF3又は
であり、ここで、YはOを表わし、ZはNHを表わし、かつR10は水素、直鎖又
は分枝鎖のC1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はベンジルヒ
ドリルを表わし、rは0、1、2、3又は4
の数であり、かつR11は水素、直鎖又は分枝鎖のC1〜C4−アルキル、フェニル
又は
を表わし、かつR8、R10及びR11中に含有されるベンゾール環はなお、次の基
:NH2、OCH3、OCH2CH3、Cl、Br、OCF3、F、CH3、C2H5、
NO2、−COOR1又は−CONHR1の1個又は2個によって置換されていて
よく、かつ
R4及びR5は、同じ又は異なっていてよく、水素、トリフルオルメチル又は隣接
のベンゾール環を表わす、式Iのアミド−キノキサリンジオンが特に有利である
。
本発明のN−アミドキノキサリンジオンは、驚異的にも、既に公知の前記のキ
ノキサリンジオンに比べて、利点、殊に改善された有効性を示す。すなわち例え
ば、本発明による例29の物質(1−アミド−7−ピロリル−キノキサリンジオ
ン)は、近似誘導体、つまり1−カルバモイル−7−ピロリルキノキサリンジオ
ン(欧州特許(EP)第572852号明細書中の例56参照)よりも明らかに
有効である。1−カルバモイルメチル−キノキサリンジオンが無効であることは
、J.R.Epperson et al.(Biorg.&Med.Chemistry Lett.1993、3(12)2801-4)の確認
によって支持されている。
本発明による1−アミド−キノキサリンジオンは、
種々の方法で製造され得る。
式中Lが離脱基、例えばハロゲン、OCH3又はOSO2CF3である、置換さ
れた芳香族体IIIは、ヒドラジンIVを用いて、求核性置換反応で、相応する
ヒドラジノ−芳香族体(V)に変換される(第1図)。IV中の基Zは、アミノ
−保護基、例えばトリフルオルアセチル、アセチル、Boc及びベンゾイルを表
わす。Vへの変換は、溶剤、有利に極性溶剤、例えばアルコール、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド及び高級ポリオール−誘導体中で、25〜150℃の
温度で、有利に80〜150℃で、塩基、例えばt−アミン及び炭酸カリウムの
存在で行なわれる。
誘導体Vは、活性化オキサルモノ酸、例えば蓚酸モノエチルエステルクロリド
で、アニリド−誘導体VIになる。このアミド−生成は、公知方法により、溶剤
、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド又はピリジ
ン中で、かつ場合により塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウ
ム又は苛性ソーダ水溶液の添加により、0〜30℃の温度で実施される。ニトロ
−アニリドVIからキノキサリンジオンVIIへの還元は、触媒又は化学的に達
成される。触媒的還元は、極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、アルコール
又はテトラヒドロフラン中で、触媒量のパラジウム/木炭、白金/木炭又は類似
の触媒の存在で、25〜100℃の温度で行なわれる。還元剤としては、水素又
は水素担体、例えば蟻酸アンモニウム又はヒドラジンを使用することができる。
化学的還元は、金属、例えば鉄及び亜鉛又は金属−化合物、例えば塩化亜鉛(I
I)を用いて、極性溶剤、例えば水又は氷酢酸中で、場合により酸、例えば塩酸
又は酢酸の添加下で、25〜150、有利に60〜120℃の温度で行なわれる
。
VII中の保護基Zを離脱させて1−アミノキノキサリンVIIIにすること
は、Th.Green et al.、"Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley & Son
s 1991、Kap.7に挙げられている公知方法による保護基によって行なわれる。
このアミノ−誘導体VIIIを、活性化カルボン酸−誘導体X−CO−L′(
X=−(NR1)n−(CH2)m−R2)と反応させて、本発明によるアミド−
誘導体Iaにすることができ、ここで、L′は離脱基であり、これは例えばクロ
リド、イミダゾール、X−CO−O−又はそれで酸X−CO−OHが反応のため
に活性可能であり、かつ特にR.C.Larock、"Comprehensive Organic Transformati
on、New York 1989、S.972ff.に挙げられている他の基であってよい。このカップ
リングは、Houben-Weyl、"Methoden der organischen Chemie"E5巻、V章に挙げら
れている公知方法によって行なわれる。
1−アミドキノキサリンIへの合成は、反応式1と同様に、芳香族体になお1
個の基R3が結合している誘導体IIIを用いても、反応式1に従って行なわれ
る。キノキサリンVII(反応式2参照)は、例えば、Houben-Weyl、"Methoden
zur organischen Chemie"10/1巻に挙げられている常法と同様にして、IXにニ
トロ化される。その際、ニトロ化剤、例えば硝酸カリウム又は硝酸を用いて、0
〜100℃の温度で、有利に硫酸又は酢酸の存在で操作する。
保護基Zを離脱してXにすること、及び基X−CO−を導入して本発明による
化合物Ibにすることは、反応式1(前記参照)の方法と同様に行なわれる。
ニトロ−芳香族体IXは、反応式1からの還元法と同様に(段階VI→VII
)、アニリンXに還元され得る。アニリンXは、1,4−ジカルボニル−化合物
、例えば
コハクジアルデヒド−誘導体又はそれから誘導される他の環状又は非環状アセタ
ールで、ピロールXIに変換される。その際、例えばC.Ferri、"Reaktionen der
organishen Synthese"、Thieme-Verlag、1978、S.708fに挙げられている常法によっ
て、しかし有利に氷酢酸中で、60〜140℃の温度で、又はトルオール/ジメ
チルホルムアミド−混合物中で、環流温度で水を循環系から除きながら操作する
。保護基Zを離脱させ、かつ基X−CO−をXIに導入させて本発明によるキノ
キサリンジオンIにすることは、反応式1と同様に(VIII→Ib)行なわれ
る。
そうして製造された生成物Iにおいて、R7で要求されたピロール−環の置換
は、適当な方法で変えられ得る(反応式3)。すなわち、例えばアルデヒドは、
アミンでの還元的アミノ化によって、本発明による化
合物Iに変えられ得る。還元的アミノ化は、一般に、5〜80℃、有利に10〜
30℃の温度で、還元剤、例えばナトリウムシアノ硼素ヒドリド又は水素添加触
媒、例えばPd/木炭、pt/木炭又はラネー−ニッケルの存在での水素の存在
で、有利に極性有機溶剤、例えばアルコール又はジメチルホルムアミド中で実施
される。
アルデヒドIcは、例えばR.C.Larock、"Comprehensive Organic Transformati
on"、1989、VCH Publisher、S.838f.に挙げられている常法によって、本発明による
カルボン酸Idに酸化され、過マンガン酸カリウムを用いて溶剤、例えばアセト
ン中で、25〜60℃の温度での酸化が有利である。このカルボン酸Iは、アミ
ンHNR1R2との反応によって、アミドIeに変えられる。このカップリングは
、例えば、Houben-Weyl、"Me
thoden der organischen Chemie"E5巻、V章に挙げられている公知方法により行
なわれる。
一方で、そうして得られるピロリルアルキルアミンIf(反応式4参照)を、
酸R11(CH2)CO2H(これは適当な方法で、R11(CH2)COL”に活性化
され、ここで、L”は離脱基、例えばアジド、イミダゾール、及びR.C.Larock、"
Comprehensive Organic Transformation"、New York 1989、S.972ffに挙げられて
いる他のものを表わす)で、本発明によるアミドI”に変えることができる。こ
のカップリングは、例えばHouben-Weyl、"Methoden der organischen Chemie"E5
巻、V章に挙げられている公知方法により行なわれる。
ピロリルアルキルアミンを、同様にイソシアネートと反応させて、尿素Ihに
することができ、この際、
イソシアネートの代わりに、アミンHNHR10を使用することもでき、これを公
知方法で先ずホスゲン又は類似化合物、例えばカルボニルジイミダゾールと反応
させる。この及び比較可能な方法は、例えばHouben-Weyl、"Methoden der organi
schen Chemie"E5巻、V章、S.334ffに記載されている。この方法では、溶剤(この
際、これはジメチルホルムアミドが有利である)を用いて又は溶剤なしに、かつ
25〜150℃の温度で操作する。
本発明による化合物は、刺激性アミノ酸グルタメートのアンタゴニスト、特に
、NMDA−受容体の、AMPA−受容体の、及びカイネート−受容体のグリシ
ン−結合側のアンタゴニストである。
化合物Iの薬物学的有効性を、ラッテ大脳の単離した膜物質で検査した。この
ために、膜物質を本発明による化合物の存在で、放射性標識化物質3H−2−ア
ミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾールプロピオン酸(3H
−AMPA)、[3H]−グリシン又は[3H]−カイネートで処理し、この際、
これは特異的な受容体(AMPA−、NMDA−又はカイネート−受容体)に結
合する。引き続き、シンチレーション計数によって、処理された膜の放射能を測
定した。結合した放射能を介して、結合した3H−AMPA、[3H]−グリシン
又は[3H]−カイネートの量、もしくはこれらの放射性標識化物質の排除量を
測定することができた。それから生じる解離定数KI(I=阻害剤)(これは本
発明による作用物質の排除作用のための尺度である)を、P.J.Munson及びD.Rodb
ardの学報”Ligand”(Analitical Biochem.107、220(1980)、Ligand:Versatile
Computerized Approach for Charakterization of Ligand Binding Systems)に
類似した、IBM−計数器のStatistical Analysis System(SAS)での相互
の非線状回帰分析によって調査した。
次の試験管内試験を実施した:
1.3H−2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾルプロ
ピオン酸(3H−AMPA)の結合
膜物質の標本作製のために、新たに摘出したラッテ大脳を、α,α,α−トリ
ス−(ヒドロキシメチル)−メチルアミン−塩酸塩(TRIS−HCl)30ミ
リモル及びエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)0.5ミリモルから成る緩
衝液A(pH7.4)15倍容量と一緒に、Ultra-Turrax(登録商標)−撹拌器
で均質化した。懸濁液を20分間48000gで遠心分離した。上澄液の分離後
に、沈殿物中に含まれる蛋白質含有の膜物質を、緩衝液A中へ3回懸濁させるこ
と、及び引き続いて各々20分間48000gで遠心分離することによって洗浄
した。その後に、膜物質を緩衝液A15倍容量中に懸濁させ、かつ30分間37
℃で恒温保持した。引続いて、蛋白質物質を遠心分離及び懸濁によって2回洗浄
し、かつ使用するまで−70℃で凍結させた。
結合試験のために、37℃で解凍させた蛋白質物質を、48000gでの遠心
分離(20分間)、及び引続いてTRIS−HCl50ミリモル、チオシアン酸
カリウム0.1モル、及び塩化カルシウム2.5ミリモルから成る緩衝液B(p
H7.1)中での懸濁によって2回洗浄した。引続いて、膜物質0.25mg、3
H−AMPA0.1μCi(60Ci/ミリモル)並びに化合物Iを、緩衝液
B1ml中に溶かし、かつ60分間氷上で恒温保持した。恒温保持した溶液を、
先ず少なくとも2時間0.5%のポリエチレンイミン水溶液で処理しておいたC
F/B−フィルター(Whatman社)上で濾過した。引続いて、結合した3H−AM
PA及び遊離のそれを互いに分離するために、膜残査を冷緩衝液B5mlで洗浄
した。シンチレーション計数による膜物質中の結合した3H−AMPAの放射能
の測定後に、回帰分析による排除曲線の評価によってKI値を測定した。
1−ベンズアミド−7−(1−ピロリル)−6−トリフルオルメチル−キノキ
サリン−2,3−(1H,4H)−ジオン(例29)及び1−ベンズアミド−6
−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン(例1
)について、KI値<10
μMが測定され、従って双方とも、欧州特許(EP)第572852号明細書の
例56の物質及び4頁の24行目に挙げられた化合物16よりも有効である。
2.[3H]−グリシンの結合
[3H]−グリシンの結合検定のための膜の標本作製のために、新たに摘出し
たラッテ海馬を、標本緩衝液(Tris−HCl50ミリモル、EDTA10ミ
リモル)10倍容量中で、Potter−均質化器で均質化した。均質化物を20分間
48000×gで遠心分離した。上澄液を捨て、ペレット中に含まれる膜を再懸
濁及び48000×gでの遠心分離(各々20分間)によって洗浄した。再懸濁
させた膜を、液体窒素で凍結させ、かつ37℃で再び解凍した。新たな洗浄段階
後に、膜懸濁液を15分間37℃で振盪水浴中で恒温保持した。もう4回の洗浄
工程(各々20分間の48000×gでの遠心分離及び標本緩衝液中での再懸濁
)の後に、その後の使用まで膜を−70℃で凍結させた。
凍結膜を37℃で解凍させ、かつ48000×gでの遠心分離(20分間)及
び引続き結合緩衝液(Tris−HCl 50ミリモルpH7.4;MgCl21
0ミリモル)中での再懸濁によって(2×)洗浄した。恒温保持成分は、合計し
て結合緩衝液0.5ml中に、蛋白質(膜)0.25mg、3H−グリシン25
ナノモル(16Ci/ミリモル)及び試験すべき物
質を含有した。非特異的結合を、グリシン1ミリモルの添加によって決定した。
4℃での60分間の恒温保持後に、結合したリガンド及び遊離のそれを、GF/
B−フィルター上での濾過、及び引続き氷冷結合緩衝液約5mlでの洗浄によっ
て互いに分離した。フィルター上に残留した放射能を、液体シンチレーション計
数によって測定した。排除曲線から、相互の非線状適応プログラムによって、又
はCheng及びPrusoffの方程式に相応して、解離定数を測定した。
3.[3H]−カイネートの結合
[3H]−カイネート−結合検定のための膜の標本作製のために、新たに摘出
したラッテの大脳を標本緩衝液(Tris−HCl 30ミリモル pH7.4
、EDTA0.5ミリモル)中で、Ultra-Turrax(登録商標)によって15倍の
容量で均質化にした。均質化物を48000×gで20分間遠心分離にかけた。
上澄液を捨て、ペレット中に含まれる膜を標本緩衝液中での再懸濁及び4800
0×gでの遠心分離(各々20分間)によって(合計3×)洗浄した。3回目の
洗浄工程の後に、膜を37℃で恒温保持した。引続き、膜を遠心分離及び再懸濁
によって(2×)洗浄し、かつその後の使用まで−70℃で凍結させた。
凍結膜を37℃で解凍させ、結合緩衝液(Tris−HCl 50ミリモル
pH7.4)中に懸濁させ、かつ20分間48000×gで遠心分離した。ペレ
ッ
ト中に存在する膜を、新たに結合緩衝液中で再懸濁させた。恒温保持成分は、合
計して結合緩衝液1ml中に、蛋白質(膜)0.25mg、0.058μCi(
58Ci/ミリモル)並びに試験すべき物質を含有した。非特異性結合をグルタ
メート0.1ミリモルの存在で決定した。次いで氷上で60分間恒温保持した後
に、結合リガンド及び遊離リガンドを、CF/B−フィルター上での濾過、及び
引続き氷冷結合緩衝液5mlでの洗浄によって相互に分離させた。CF/B−フ
ィルターを前以て、0.5%ポリエチレンイミンで少なくとも2時間処理してお
いた。排除曲線の評価、もしくは解離定数の算出は、非線状適応プログラムによ
って、又はCheng及びPrusoffの方程式に相応して行なわれた。
本発明による化合物Iは、ヒト−及び獣医学用の医薬剤として好適であり、か
つ中枢神経系の神経変質性疾患及び神経毒性障害の治療のための医薬剤の製造の
ために、並びに抗癲癇剤、抗不安剤及び抗鬱剤の製造のために使用され得る。
本発明による薬剤調製剤は、常用の薬剤助剤の他に化合物Iの治療的有効量を
含有する。局所的な外用、例えば粉末剤及び軟膏のために、作用物質は常用の濃
度で含有されていてよい。通例、作用物質は0.0001〜1重量%、有利に、
0.001〜0.1重量%の量で含有されている。
内服使用の場合には、製剤は単一用量で投与される。1単一用量では、体重1
kg当たり、0.1〜100mgが投与される。調製剤は、病気の種類及び重症
度合によって、1日当たり1回又は数回の用量で投与され得る。
所望の投与方法に応じて、本発明による薬剤調製剤は、作用物質の他に常用の
賦形剤及び希釈剤を含有する。局所的外用のために、製薬学的−技術的助剤、例
えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエチル化
硬化ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコ
ールステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリン及び
羊毛脂を使用することができる。内服使用には、例えば乳糖、プロピレングリコ
ール、エタノール、澱粉、タルク及びポリビニルピロリドンが好適である。
更に、抗酸化剤、例えばトコフェロール及びブチル化ヒドロキシアニソール、
並びにブチル化ヒドロキシトルオール、矯味剤、安定化剤、乳化剤及び滑剤を含
有することができる。
調製剤中の作用物質の他に含有される物質、並びに製薬学的調製剤の製造の際
に使用される物質は、毒物学的に危険なく、かつその都度の作用物質と認容性で
ある。薬剤調製剤の製造は、常法で、例えば作用物質と他の常用の賦形剤及び希
釈剤との混合によって行な
われる。
薬剤調製物は、種々の投与方法で、例えば経口、腸管外、皮下、腹膜内及び局
所で投与されてよい。すなわち、調製剤形は、例えば錠剤、エマルジョン、注入
溶液及び注射溶液、パスタ、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末及びスプ
レーが可能である。
例
例1:
1−ベンズアミド−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,
4H)−ジオン
a)N′−(2−ニトロ−4−トリフルオルメチル−フェニル)−ベンジルヒド
ラジド:
4−クロル−3−ニトロベンゾトリフルオリド100g(0.44モル)、炭
酸カリウム31g(0.22モル)及びベンズヒドラジド90g(0.66モル
)を、ジメチルホルムアミド/水(8/1)450ml中で3時間110℃に加
熱した。その後に、成分を氷水51に注いだ。生成した沈殿を吸引濾過し、多量
の水で洗浄しかつ乾燥させた。生成物133g(93%)、融点200〜201
℃を得た。
b)1−ベンズアミド−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−(2,3)−
1H,4H−ジオン:
無水テトラヒドロフラン1300ml中に溶かした、a)により得た生成物1
30g(0.43モル)及びトリエチルアミン110ml(0.8モル)を、テ
トラヒドロフラン200ml中に溶かした蓚酸モノエチルエステルクロリド47
ml(0.44モル)に0℃で滴加した。30分間後に、成分を濾過し、かつ濾
液を真空中で濃縮させた。
残査(約190g)を、氷酢酸2000ml中に入れ、還流加熱した。次いで
、鉄粉90g(1.6モル)を慎重に加えた。引続き、熱時濾過した。冷却濾液
から生成物が結晶し、これを吸引濾過しかつ水で洗浄した。101g(81%)
、融点>270℃を得た。
例2:
7−ニトロ−1−(3−ニトロベンズアミド)−6−トリフルオルメチル−キノ
キサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例1の物質180g(0.52モル)を、濃硫酸1000ml中に溶かし、か
つ0℃で硝酸カリウム104.2g(1.04モル)を少量づつ加えた。混合物
を1時間0℃で撹拌した。次いで、成分を氷上に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過し
、かつメタノールから再結晶させた。生成物161g(73%)、融点197〜
199℃を得た。
例3:
7−ニトロ−1−トリフルオルアセトアミド−6−トリフルオルメチル−キノキ
サリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
a)1−アミノ−7−ニトロ−6−トリフルオルメチ
ル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例2の物質64g(0.15モル)を、90%の硫酸275ml中に加え、8
0℃で3時間保持した。次いで、反応混合物を氷水上に注ぎ、かつ水相を酢酸エ
ステルで抽出した。有機相を乾燥させかつ真空中で濃縮させた。生成物32.3
g(77%)、融点>250℃を得た。
b)7−ニトロ−1−トリフルオルアセトアミド−6−トリフルオルメチル−キ
ノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
無水テトラヒドロフラン50ml中の、a)により得た生成物2.0g(6.
9ミリモル)に、テトラヒドロフラン10ml中に溶かした無水トリフルオル酢
酸1.1ml(7.6ミリモル)を0℃で滴加した。混合物を室温で16時間撹
拌した。引続き、真空中で濃縮させた。生成物2.3g(89%)、融点>25
0℃を得た。
例4:
7−アミノ−1−トリフルオルアセトアミド−6−トリフルオルメチル−キノキ
サリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例3の物質2.1g(5.4ミリモル)を、テトラヒドロフラン/エタノール(
1/1)300ml中で、パラジウム/木炭(10%の)0.5gの存在で水素
添加した。次いで濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮させた。生成物2.0g(9
6%)、融点>250℃を得た。
例5:
7−(2,5−ジメチル−1−ピロリル)−1−(トリフルオルアセチル)−6
−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
氷酢酸300ml中の例4の物質14.0g(39.3ミリモル)を80℃に
加熱した。引続き、2,5−ヘキサンジオン4.5g(39.3ミリモル)を加
えた。20分間後に冷却し、全部を真空中で濃縮させた。生成物13.1g(7
7%)を得た。
例6:
7−(1−ピロリル)−1−トリフルオルアセトアミド−6−トリフルオルメチ
ル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例4の物質13.0g(36.5ミリモル)及び2,5−ジメトキシテトラヒ
ドロフラン4.8g(36.5ミリモル)を、例6と同様に反応させた。生成物
11.9g(81%)、融点>250℃を得た。
例7:
1−アセトアミド−7−(1−ピロリル)−6−トリフルオルメチル−キノキサ
リン−2,3−(1H,4H)−ジオン
a)1−アミノ−7−(1−ピロリル)−6−トリフルオルメチル−キノキサリ
ン−2,3−(1H,4H
)−ジオン
例6の物質11g(27.1ミリモル)を、エタノール150ml中に溶かし
、かつ水200ml中に溶かした水酸化バリウム−8水和物17.1g(54.
2ミリモル)を加えた。全部を室温で16時間撹拌した。次いで、2M塩酸で中
和し、引続き水相を酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮
させた。生成物6.6g(80%)を得た。
b)1−アセトアミド−7−(1−ピロリル)−6−トリフルオルメチル−キノ
キサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
a)により得た物質1.0g(3.2ミリモル)及び無水酢酸0.4ml(3
.6ミリモル)を、氷酢酸20ml中でで3時間還流煮沸した。次いで全部を真
空中で濃縮させ、クロマトグラフィーによって(溶離剤:トルオール/アセトン
/氷酢酸=10/10/1)精製した。生成物0.83g(74%)、融点>1
85℃を得た。
例8:
1−アセトアミド−7−(2,5−ジメチル−1−ピロリル)−6−トリフルオ
ルメチル−キノキサリン−
2,3−(1H,4H)−ジオン
a)1−アミノ−7−(2,5−ジメチル−1−ピロリル)−6−トリフルオル
メチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例5の物質12.7g(29.2ミリモル)を、0.5M塩酸250ml中で
16時間室温で撹拌した。次いで、希苛性ソーダ溶液の添加によって中和し、全
部を酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮させた。残査を
クロマトグラフィーによって(溶離剤:トルオール/アセトン/氷酢酸=10/
10/1)精製した。生成物7.2g(74%)を得て、これを直接さらに反応
させた。
b)1−アセトアミド−7−(2,5−ジメチル−1−ピロリル)−6−トリフ
ルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
a)により得た生成物1.3g(3.8ミリモル)及び無水酢酸0.4ml(
4.2ミリモル)を、氷酢酸50ml中で1時間還流煮沸させた。次いで、真空
中で濃縮させ、残査をエーテルで処理した。生成物を吸引濾過した。生成物1.
4g(96%)、融点>150℃を得た。
例9:
1−ベンズアミド−7−ニトロ−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,
3−(1H,4H)−ジオン
例3a)により得た生成物2.0g(6.7ミリモル)及び無水ベンゾール酸
3.1g(13.4ミリモル)を、10分間110℃に加熱し、ここで、反応混
合物は結晶した。冷却後に、成分をエーテルで処理し、吸引濾過した。生成物2
.4g(89%)、融点196〜197℃を得た。
例10:
N−(7−ニトロ−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,
4H)−ジオン−1−イル)−N′−フェニル尿素
例3aにより得た生成物2.3g(7.9ミリモル)、フェニルイソシアネー
ト1.0g(8.7ミリモル)及び匙先1杯分の4−(N,N−ジメチルアミノ
)ピリジンを、無水ジメチルホルムアミド10ml中で90分間130℃に加熱
した。冷却後に、成分を酢酸エステル及び水の間で分配し、有機相を乾燥させ、
真空中で濃縮させた。残査を塩化メチレン/n−ペンタンから結晶させ、ここで
、生成物1.8g(57%)、融点>240℃を得た。
例11:
7−アミノ−1−ベンズアミド−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,
3−(1H,4H)−ジオン
例9の生成物2.2g(5.6ミリモル)を、メタンール200ml中に溶か
し、パラジウム/木炭(1
0%)0.5gの添加によって水素添加した。次いで、濾過し、濾液を真空中で
濃縮させた。生成物1.9g(94%)、融点>250℃を得た。
例12:
N−(7−アミノ−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,
4H)−ジオン−1−イル)−N′−フェニル尿素
氷酢酸50ml中の例10の物質1.5g(3.7ミリモル)に、約120℃
で(還流)、鉄粉1.2g(22ミリモル)を少量づつ添加した。次いで、冷却
し、沈殿を吸引濾過した。濾液を真空中で濃縮させ、得た沈殿をエーテルで処理
した。そうして得た生成物を吸引濾過した。収量は、1.3g(94%)、融点
>250℃を得た。
例13:
1−ベンジルアミド−7−ニトロ−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2
,3−(1H,4H)−ジ
オン
例3aの物質3.0g(10.3ミリモル)及び無水フェニル酢酸4.9g(
20.6ミリモル)を、例9と同様に反応させた。生成物3.6g(86%)、
融点:232〜233℃を得た。
例14:
7−ニトロ−1−(o−トリルアミド)−6−トリフルオルメチル−キノキサリ
ン−2,3−(1H,4H)−ジオン
無水o−トリル酢酸4.9g(20.6ミリモル)及び例3aの物質3.0g
(10.3ミリモル)を、例9と同様に反応させた。生成物4.1g(97%)
、融点:253〜254℃を得た。
例15:
1−(4−メトキシベンズアミド)−7−ニトロ−6−トリフルオルメチル−キ
ノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
無水4−メトキシ安息香酸5.8g(19.3ミリモル)及び例3aの物質2
.8g(9.7ミリモル)を、例9と同様に反応させた。生成物3.2g(77
%)、融点>240℃を得た。
例16:
7−ニトロ−6−トリフルオルメチル−1−(4−トリフルオルメチルベンズア
ミド)−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例3aの物質2.7g(9.5ミリモル)及び無水
p−トリフルオル安息香酸3.8g(9.5ミリモル)を、例9と同様に反応さ
せた。生成物3.9g(91%)、融点>230℃を得た。
例17:
1−ベンズアミド−7−(3−ホルミル−1−ピロリル)−6−トリフルオルメ
チル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
1.8g(4.9ミリモル)及び2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン−1
−イル−カルブアルデヒド0.8g(4.9ミリモル)を、氷酢酸40ml中で
30分間還流加熱した。次いで、真空中で濃縮させ、残査をクロマトグラフィー
によって(溶離剤:トルオール/アセトン/氷酢酸=40/40/1)精製した
。収量:2.0g(91%)、融点>210℃。
例18:
N−(7−(3−ホルミル−1−ピロリル)−6−トリフルオルメチル−キノキ
サリン−2,3−(1H,
4H)−ジオン−1−イル)−N′−フェニル尿素
例12の物質1.1g(2.9ミリモル)及び2,5−ジメトキシ−テトラヒ
ドロフラン−1−イル−カルブアルデヒド0.46g(2.9ミリモル)を、例
17と同様に反応させた。収量:1.05g(81%)、融点>250℃。
例19:
1−ベンズアミド−7−(3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル−メチル)
−ピロル−1−イル)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1
H,4H)−ジオン
生成物17(1.3g、2.9ミリモル)、4−ベンジルピペラジン1.0g
(5.9ミリモル)及び氷酢酸0.35g(5.9ミリモル)を、ジメチルホル
ムアミド/エタノール(1:1)中に溶かし、室温でナトリウムシアノ硼素ヒド
リド0.18g(2.9ミリモル)を少量づつ加えた。16時間撹拌後に、成分
を真空中で濃縮させ、残査を酢酸エステル及び炭酸水素ナトリウム水溶液の間で
分配した。有機相を乾燥させ、クロマトグラフィーによって(溶離剤:トルオー
ル/メタノール/ジメチルホルムアミド/氷酢酸=10/7/1/1)精製した
。収量:0.83g(47%);融点199〜201℃。
例20:
1−ベンズアミド−7−(3−(N−ベンジルアミノメチル)−ピロル−1−イ
ル)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオ
ン
例17の物質1.3g(2.9ミリモル)及びベンジルアミン0.31g(2
.9ミリモル)を、例19と同様に反応させた。収量:0.6g(39%)、融
点>235℃。
例21:
7−アミノ−1−ベンジルアミド−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2
,3−(1H,4H)−ジオン
例13の物質3.4g(8.3ミリモル)を、例12と同様にして、鉄粉2.
8g(49.9ミリモル)で還元した。収量:2.3g(75%)、融点>20
0℃。
例22:
7−アミノ−1−(2−メチルベンズアミド)−6−トリフルオルメチル−キノ
キサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例14の物質3.6g(8.8ミリモル)を、例1
2と同様にして、鉄粉3g(53ミリモル)で還元した。収量:2.9g(88
%)、融点>250℃。
例23:
7−アミノ−1−(4−メトキシベンズアミド)−6−トリフルオルメチル−キ
ノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例15の物質2.7g(6.4ミリモル)を、例12と同様にして、鉄粉2.
1g(38.2ミリモル)で還元した。収量:2.3g(92%)、融点>25
0℃。
例24:
7−アミノ−6−トリフルオルメチル−1−(4−トリフルオルメチルベンズア
ミド)−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例16の物質3.7g(8.0ミリモル)を、例12と同様にして、鉄粉2.
7g(48.0ミリモル)で還元した。収量:2.7g(80%)、融点>25
0℃。
例25:
1−ベンジルアミド−7−(3−ホルミル−ピロル−1−イル)−6−トリフル
オルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例21の物質2.1g(5.6ミリモル)及び2,5−ジメトキシテトラヒド
ロフラン−3−イルカルブアルデヒド0.9g(5.6ミリモル)を、例17と
同様にして反応させた。収量:1.5g(61%)、融点212〜214℃。
例26:
7−(3−ホルミル−1−ピロリル)−1−(2−メチルベンズアミド)−6−
トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例22の物質2.7g(7.1ミリモル)及び2,5−ジメトキシテトラヒド
ロフラン−1−イル−カルブアルデヒド1.2g(7.1ミリモル)を、例17
と同様にして反応させた。収量:2.5g(77%)、融点188〜190℃。
例27:
7−(3−ホルミル−1−ピロリル)−1−(4−メトキシベンズアミド)−6
−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例23の物質2.1g(5.3ミリモル)及び2,5−ジメトキシテトラヒド
ロフラン−1−イルカルブ
アルデヒド0.9g(5.3ミリモル)を、例17と同様にして反応させた。収
量:2.3g(92%)、融点>200℃。
例28:
7−(3−ホルミル−1−ピロリル)−6−トリフルオルメチル−1−(4−ト
リフルオルメチルベンズアミド)−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジ
オン
例24の物質2.5g(5.8ミリモル)及び2,5−ジメトキシテトラヒド
ロフラン−1−イル−カルブアルデヒド0.93g(5.8ミリモル)を、例1
7と同様にして反応させた。収量:2.6g(89%)、融点>230℃。
例29:
1−ベンズアミド−7−(1−ピロリル)−6−トリフルオルメチル−キノキサ
リン−2,3−(1H,4
H)−ジオン
例11の物質1.4g(3.8ミリモル)及び2,5−ジメトキシテトラヒド
ロフラン0.51g(38.4ミリモル)を、例17と同様にして反応させた。
収量:1.1g(70%)、融点>250℃。
例30:
1−ベンズアミド−7−(3−ベンズアミドメチル−1−ピロリル)−6−トリ
フルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
a)N−(2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−安息
香酸アミド
2−アミノメチル−2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン10g(62ミ
リモル)及びトリエチルアミン17ml(123ミリモル)を、無水テトラヒド
ロフラン100ml中に溶かした。0℃で、塩化ベン
ゾイル7.2ml(62ミリモル)を滴加し、1時間0℃で撹拌した。成分を濾
過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物17gを得て、これを直接さらに反応
させた。
b)1−ベンズアミド−7−(3−ベンズアミドメチル−1−ピロリル)−6−
トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例11の生成物1.5g(4.1ミリモル)及びa)により得た生成物1.2
g(4.5ミリモル)を、酢酸70ml中で5分間還流煮沸した。次いで、真空
中で濃縮させ、生じた油状物をテトラヒドロフラン/エーテルから結晶させた。
収量:1.2g(54%)、融点>190℃(分解)。
例31:
1−ベンズアミド−7−(3−トリフルオルアセトアミドメチル−1−ピロリル
)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
a)N−((2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−3−イル)−メチル)
−トリフルオル酢酸アミド
の製造
50g(0.31モル)、トリエチルアミン31.7g(0.31モル)及び
少量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンを、無水エーテル300ml中
に溶かし、かつ無水エーテル100ml中に溶かしておいた無水トリフルオル酢
酸65.1g(0.31モル)を0〜5℃で加えた。更に1時間撹拌した。その
後に、成分を水で洗浄し、乾燥させかつ真空中で濃縮させた。非精製の生成物7
0.5gを得て、これをそれ以上精製せずに更に反応させた。
b)1−ベンズアミド−7−(3−トリフルオルアセトアミドメチル−1−ピロ
リル)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジ
オン
例11の物質3.0g(8.2ミリモル)及びa)により得た生成物2.1g
(8.2ミリモル)を、氷酢酸100ml中で10分間還流煮沸させた。その後
に成分を真空中で濃縮させ、残査をエーテル/石油エーテルから結晶させた。収
量:4.0g(91%)、融点146〜149℃。
例32:
7−(3−アミノメチル−1−ピロリル)−1−ベンズアミド−6−トリフルオ
ルメチル−キノキサリン−
2,3−(1H,4H)−ジオン
例31の物質3.5g(6.5ミリモル)を、テトラヒドロフラン35ml中
に溶かし、水50ml中に溶かした水酸化リチウム0.47g(19.5ミリモ
ル)を加え、かつ混合物を1時間室温で撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン
を真空中で除去し、残った水相を1M塩酸で中和した。生じた沈殿を吸引濾過し
た。収量:2.4g(84%)、融点>250℃。
例33:
N−(1−(1−ベンズアミド−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,
3−(1H,4H)−ジオン−7−イル)−ピロル−3−イル)−メチル−N′
−フェニル尿素
例32の物質1.1g(2.5ミリモル)、フェニルイソシアネート0.33
g(2.7ミリモル)及び
匙先1杯分の4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジンを、ジメチルホルムア
ミド25ml中で15分間120℃に加熱した。次いで、真空中で濃縮させ、か
つ残査を塩化メチレン/エーテルから結晶させた。収量:1.1g(79%)、
融点>190℃(分解)。
例34:
1−(2−メチルベンズアミド)−7−(3−トリフルオルアセトアミドメチル
−1−ピロリル)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,
4H)−ジオン
例22の物質8g(21.1ミリモル)及び例31aの物質6.5g(25.3
ミリモル)を、氷酢酸200ml中で110℃に加熱した。30分間後に、更に
例31aの物質3.3g(12.6ミリモル)を添加し、もう15分間加熱した
。次いで、全部を氷水上に注ぎ、沈殿を酢酸エステル中に溶かし、乾燥させ、か
つ真空中で濃縮させた。収量:10.1g(87%)、融点240〜243℃(
分解)。
例35:
7−(3−アミノメチル−1−ピロリル)−1−(2−メチルベンズアミド)−
6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例34の物質9.5g(17.1ミリモル)を、水酸化リチウム1.2g(5
0.1ミリモル)で、例32と同様に加水分解させた。収量:7.0g(89%
)、融点>300℃。
例36:
N−(1−(1−(2−メチルベンズアミド)−6−トリフルオルメチル−キノ
キサリン−2,3−(1H,4H)−7−イル)−ピロル−3−イル)−メチル
−N′−フェニル尿素
例22の物質1.5g(3.3ミリモル)及びフェニルイソシアネート0.5
g(4.2ミリモル)を、例33と同様に反応させた。収量:1.1g(58%
)、融点250〜252℃(分解)。
例37:
N−(1−(1−(2−メチルベンズアミド)−6−トリフルオルメチル−キノ
キサリン−2,3−(1H,4H)−7−イル)−ピロル−3−イル)−メチル
−N′−ピリジニウム−4−イル−尿素アセテート
4−アミノピリジン0.45g(4.8ミリモル)及び匙先1杯分の4−(N
,N−ジメチルアミノ)ピリジンを、無水ジメチルホルムアミド100ml中に
溶かし1,1−カルボニルジイミダゾール0.85g(5.2ミリモル)を加え
、30分間室温で、かつ引
続き更に30分間50℃で撹拌した。次いで、例22の物質1.5g(3.3ミ
リモル)を添加し、1.5時間90℃に加熱した。冷却後にジメチルホルムアミ
ドを真空中で除去し、残査を水で処理した。沈殿を吸引濾過し、クロマトグラフ
ィーによって(溶離剤:トルオール/アセトン/メタノール/ジメチルホルムア
ミド/氷酢酸=10/7/3/1/1)精製した。収量:0.56g(30%)
、融点252〜253℃(分解)。
例38:
7−(3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル−メチル)−ピロル−1−イル
)−1−(2−メチルベンズアミド)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン
−2,3−(1H,4H)−ジオン
例26の物質2g(4.4ミリモル)及び4−ベンジルピペラジン1.6g(
9.1ミリモル)を、例19と同様に反応させた。収量:1.7g(63%)、
融点280〜282℃
例39:
7−(3−カルボキシ−1−ピロリル)−1−(2−メチルベンズアミド)−6
−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例26の物質2.0g(4.4ミリモル)及び18−クラウン−6(0.7g
、2.6ミリモル)を、アセトン100ml中で還流加熱した。次いで、過マン
ガン酸カリウム1.2g(4.5ミリモル)を少量づつ慎重に添加し、30分間
煮沸した。引続き、水を添加し、再度30分間還流加熱した。冷却後に濾過し、
濾液を真空中で濃縮させた。残査を酢酸エステル及び炭酸水素ナトリウム水溶液
の間で分配した。水相を塩酸で酸性化し、沈殿を吸引濾過した。収量:0.6g
(29%)、融点305〜306℃(分解)。
例40:
N−(1−(1−(2−メチルベンズアミド)−6−トリフルオルメチル−キノ
キサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−7−イル)−ピロル−3−イル)
−メチル−N′−(4−ニトロフェニル)−尿素
例35からの生成物1.5g(3.3ミリモル)及び4−ニトロフェニルイソ
シアネート0.53g(3.3ミリモル)を、無水ジメチルホルムアミド50m
l中で10分間120℃に加熱した。次いで、すべてを真空中で濃縮させ、残査
を珪酸ゲルでのクロマトグラフィーによって(溶離剤:トルオール/アセトン/
氷酢酸=10/10/0.1)精製した。生成物1.5g(72%)を得た。
例41:
N′−(4−エトキシカルボニルフェニル)−N−(1−(1−(2−メチルベ
ンズアミド)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H
)−ジオン−7−イル)−ピロル−3−イル)−メチル尿素
例35からの生成物3.5g(7.7ミリモル)及び4−エトキシカルボニル
フェニルイソシアネート1.5g(7.7ミリモル)を、例40と同様にして反
応させた。生成物3.3g(67%)、融点>250℃を得た。
例42:
N′−(4−クロルフェニル)−N−(1−(1−(2−メチルベンズアミド)
−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−
7−イル)−ピロル−3−イル)−メチル尿素
例35からの生成物1.6g(3.5ミリモル)及び4−クロルフェニルイソ
シアネート0.54g(3.5ミリモル)を、例41と同様にして反応させた。
生成物0.7g(33%)、融点>230℃を得た。
例43:
N′−(4−カルボキシフェニル)−N−(1−(1−(2−メチルベンズアミ
ド)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオ
ン−7−イル)−ピロル−3−イル)−メチル尿素
例41からの生成物1.5g(2.3ミリモル)をテトラヒドロフラン20m
l中に溶かし、水35ml中の水酸化リチウム0.17g(6.5ミリモル)の
溶液を加えた。すべてを1時間室温で撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを
真空中で除去し、残留した水相を1M塩酸で弱酸性に調整した。生じた沈殿を吸
引濾過した。生成物1.0g(70%)を得た。
例44:
7−(3−ベンジルカルバモイル−ピロル−1−イル)−1−(2−メチルベン
ズアミド)−6−トリフル
オルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例39からの生成物2.0g(4.2ミリモル)を、無水ジメチルホルムアミ
ド80ml中に溶かし、カルボニルジイミダゾール0.76g(4.7ミリモル
)を加えた。すべてを1時間室温で撹拌した。次いで、ベンジルアミン0.57
g(5.3ミリモル)を添加した。16時間室温で撹拌したのちに、反応溶液を
希塩酸上に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過した。これを苛性ソーダ溶液に入れた。
次いで濾過し、濾液を酸性化し、その後に、生成した沈殿を再度吸引濾過した。
生成物1.6g(68%)を得た。
例45:
1−(2−メチルベンズアミド)−7−(3−(4−ニトロベンジル)カルバモ
イル−ピロル−1−イル)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−
(1H,4H)−ジオン
例39からの生成物2.0g(4.2ミリモル)及び4−ニトロベンジルアミ
ン塩酸塩1.6g(8.5ミリモル)を、例44と同様に反応させた。収量:1
.2g(47%)。
例46:
7−(3−(4−クロルベンジル)カルバモイル−ピロル−1−イル)−1−(
2−メチルベンズアミド)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−
(1H,4H)−ジオン
例39からの生成物1.0g(4.2ミリモル)及び4−クロルベンジルアミ
ン0.66g(4.7ミリモル)を、例44と同様に反応させた。収量:1.4
g(56%)、融点>240℃
例47:
O−ベンジル−N−(1−(1−トリフルオルアセトアミド−6−トリフルオル
メチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−7−イル)−ピロル
−3−イル)−メチルウレタン
a)O−ベンジル−N−(2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−3−イル
)−メチルウレタン
3−アミノメチル−2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(西ドイツ国特許
(DE)第2645234号明細書)30g(0.19モル)及びトリエチルア
ミン51.5ml(0.37モル)を、テトラヒドロフラン250ml中に溶か
し、50%のクロル蟻酸ベンジルエステル70ml(0.21モル)を0℃で滴
加した。1時間0℃で撹拌した。次いで濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。粗
生成物59gを得て、これを直接更に反応させた。
b)O−ベンジル−N−1−(1−トリフルオルアセトアミド−6−トリフルオ
ルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−7−イル)−ピロ
ル−3−イル)−メチルウレタン
例4の生成物63.0g(0.18ミリモル)及び生成物48a(52.0g
、0.18モル)を、例17と同様に反応させた。生成物64.8g(65%)
を得た。
例48:
7−(3−アミノメチルピロル−1−イル)−1−トリフロルアセトアミド−6
−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例47からの生成物64.0g(0.11モル)をジメチルホルムアミド50
0ml中に溶かし、パラジウム/木炭(10%の)1gの添加により水素で標準
圧で水素添加した。引続き濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。生成物47.3
g(98%)を得た。
例49:
N′−(4−ニトロフェニル)−N−(1−(1−トリフルオルアセトアミド−
6−トリフルオルメチル−
キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−7−イル)−ピロル−3−イ
ル)−メチル尿素
例48からの生成物15.0g(34.5ミリモル)及び4−ニトロフェニル
イソシアネート5.7g(34.5ミリモル)を、例33と同様にして反応させ
た。生成物5.3g(27%)、融点>250℃を得た。
例50:
1−ベンズアミド−9−ニトロ−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4
H)−ジオン
a)N′−(2−ニトロナフチル−1)−ベンズヒドラジド
2−メトキシ−1−ニトロナフタリン0.4g(2
ミリモル)、ベンズヒドラジド0.54g(4ミリモル)及び炭酸カリウム0.
54g(4ミリモル)を、(neolab-Labothermol(登録商標))−熱液2ml中
で1.5時間110℃に加熱した。引続き、全部を多量の水上に注ぎ、水溶液を
希塩酸で弱酸性にし、次いで、酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、真
空中で濃縮させた。そうして得た残査を珪酸ゲルでのクロマトグラフィーにより
(溶離剤:トルオール/アセトン=10/1)生成した。生成物0.36g(6
0%)、融点183〜184℃を得た。
b)N−(ベンズアミド)−N−(2−ニトロ−1−ナフチル)−蓚酸モノエチ
ルエステルアミド
テトラヒドロフラン5ml中の生成物40a(0.5g、1.6ミリモル)及
びトリエチルアミン0.17g(1.7ミリモル)に、蓚酸モノエチルエステル
クロリド0.23g(1.7ミリモル)を、氷冷下で添加した。2時間撹拌後に
、生じた沈殿を吸引濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。粗生成物0.6g(9
2%)を得て、これを精製せずに更に反応させた。
c)1−ベンズアミド−ベンゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H,4H)−
ジオン
生成物40b(0.6g、1.5ミリモル)を、ジメチルホルムアミド中で、
パラジウム/木炭(10%の)0.05gの添加により、水素で約40〜50℃
で水素添加した。引続き濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。生じた固形物をエ
タノールで処理し、吸引濾過した。生成物0.45g(90%)、融点>300
℃を得た。
d)例40からの生成物22.0g(66.4ミリモル)を、氷酢酸30ml中
に溶かした。65%の硝酸35mlを80℃で滴加した。5分間後に、成分を慎
重に氷水上に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾過した。生成物21.3g(86%)、
融点>250℃を得た。
例51:
1−(2−メチルベンズアミド)−9−ニトロ−ベンゾ[f]キノキサリン−2
,3(1H,4H)−ジオン
a)1−アミノ−9−ニトロ−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H
)−ジオン
例50からの生成物20.0g(53.2ミリモル
)を、濃硫酸300ml中に溶かした。次いで、水50mlを慎重に滴加し、全
部を3時間85℃で撹拌した。引続き、反応混合物を慎重に氷上に注ぎ、生じた
沈殿を吸引濾過した。生成物13.1g(51%)、融点>240℃を得た。
b)1−(2−メチルベンズアミド)−9−ニトロベンズ[f]キノキサリン−
2,3(1H,4H)−ジオン
例51aからの生成物5.0g(18.4ミリモル)及び無水2−メチル安息
香酸9.3g(36.7ミリモル)を、ジメチルホルムアミド25ml中で、1
5分間120℃に加熱した。次いで、全部を真空中で濃縮させ、残査をエタノー
ル中に入れ、かつ濾過した。濾液を新たに真空中で濃縮させた。生成物5.3g
(74%)、融点>230℃を得た。
例52:
9−アミノ−1−(2−メチルベンズアミド)−ベンゾ[f]キノキサリン−2
,3(1H,4H)−ジオン
例51からの生成物5.0g(12.8ミリモル)を、ジメチルホルムアミド
100ml中で、パラジウム/木炭(10%の)0.5gの添加により、水素で
水素添加した。次いで、成分を濾過し、濾液を真空中で濃縮させた。生成物4.
2g(92%)、融点>240℃を得た。
例53:
N′−(4−エトキシカルボニルフェニル)−N−(1−(1−(2−メチルベ
ンズアミド)−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9
−イル)ピロル−3−イル)−メチル−尿素
a)N−(2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン−3−イル)メチル−N′−
(4−エトキシカルボニルフェニル)−尿素
3−アミノメチル−2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン25.0g(0.
15モル)及び4−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート30g(0.1
5モル)を、48aの方法により反応させた。粗生成物57gを得て、これを精
製せずに反応させた。
b)N′−(4−エトキシカルボニルフェニル)−N−(1−(1−(2−メチ
ルベンズアミド)−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
−9−イル)ピロル−3−イル)−メチル−尿素
例52からの生成物1.2g(3.3ミリモル)及び生成物53a(1.35
g、3.8ミリモル)を、例17と同様に反応させた。生成物1.3g(62%
)を得た。
例54:
N−(1−(1−(2−メチルベンズアミド)−ベンゾ[f]キノキサリン−2
,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)ピロル−3−イル)−メチル−N′−
(4−ニトロフェニル)−尿素
a)N−(2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン−3−イル)メチル−N′−
(4−ニトロフェニル)−尿素
4−ニトロフェニル尿素25.1g(0.15モル)を、塩化メチレン150
ml中に溶かした。濾過した溶液に、塩化メチレン150ml中に溶かした3−
アミノメチル−2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン27.0g(0.17モ
ル)を0℃で滴加した。1時間室温で撹拌し、生じた沈殿を吸引濾過した。生成
物45g(91%)、融点172〜174℃を得た。
b)N−(1−(1−(2−メチルベンズアミド)−ベンゾ[f]キノキサリン
−2,3−(1H,4H)−ジオン−9−イル)ピロル−3−イル)−メチル−
N′−(4−ニトロフェニル)−尿素
例52からの生成物1.2g(3.3ミリモル)及び生成物54a(1.2g、
3.7ミリモル)を、例17と同様に反応させた。生成物0.7g(35%)、
融点>230℃を得た。
例55:
N′−(4−カルボキシフェニル)−N−(1−(1−(2−メチルベンズアミ
ド)−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)
ピロル−3−イル)−メチル−尿素
例53からの生成物1.1g(1.7ミリモル)を水酸化リチウム0.13g
(5.2ミリモル)及び水30mlから成る溶液中に懸濁させた。1時間撹拌し
た。次いで、澄明な溶液を1M塩酸で弱酸性にし、生じた沈殿を吸引濾過した。
生成物0.9g(82%)、融点225℃(分解)を得た。
例56:
1−アセトアミド−7−ニトロ−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,
3(1H,4H)−ジオン
生成物3a(6.5g、22.4ミリモル)を、無水酢酸60ml中で90分
間還流煮沸させた。引続き、真空中で濃縮させ、残査を珪酸ゲルでのクロマトグ
ラフィーにより(溶離剤:トルオール/アセトン/氷酢酸=10/10/0.1
)精製した。生成物4.6g(62%)、融点>250℃を得た。
例57:
1−(3−メトキシカルボニルベンズアミド)−7−ニトロ−6−トリフルオル
メチル−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
無水イソフタル酸モノメチルエステル2.5g(13.9ミリモル)及び生成
物3a(2.8g、13.9ミリモル)を、51bの方法により反応させた。生
成物2.0g(61%)を得た。
例58:
1−アセトアミド−7−アミノ−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,
3(1H,4H)−ジオン
例57からの生成物4g(12.0ミリモル)を、鉄粉2g(36.1ミリモ
ル)と、1bの方法により反応させた。生成物3.1g(87%)、融点>25
0℃を得た。
例59:
1−アセトアミド−7−(3−(トリフルオルアセトアミドメチル)−ピロル−
1−イル)−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,3(1H,4H)−
ジオン
例58からの生成物2.45g(8.1ミリモル)及び生成物31a(2.2
g、8.5ミリモル)を、31bの方法により反応させた。生成物3.1g(8
7%)、融点>242℃を得た。
例60:
1−アセトアミド−7−(3−(アミノメチル−ピロル−1−イル)−6−トリ
フルオルメチル−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
例59からの生成物2.5g(5.2ミリモル)を、例32と同様に、水酸化
リチウムで加水分解した。生成物1.7g(84%)を得た。
例61:
N−(1−(1−アセトアミド−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,
3(1H,4H)−ジオン−7−イル)−ピロル−3−イル)−メチル−N′−
(4−エトキシカルボニルフェニル)−尿素
例60からの生成物1.7g(4.5ミリモル)及び4−エトキシカルボニル
フェニルイソシアネート1.0g(5.2ミリモル)を、例33と同様に反応さ
せた。生成物1.5g(58%)、融点>230℃を得た。
例62:
N−(1−(1−アセトアミド−6−トリフルオルメチル−キノキサリン−2,
3(1H,4H)−ジオン−7−イル)−ピロル−3−イル)−メチル−N′−
(4−カルボキシフェニル)−尿素
例61からの生成物1.0g(1.8ミリモル)を例55と同様に、水酸化リ
チウムで加水分解した。生成物0.7g(74%)を得た。
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ガーホーフ ウンテレ ハルト 12
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式I: [式中、 R1は、水素又はC1〜C4−アルキルを表わし、 nは、0又は1であり、 mは、0、1、2、3又は4であり、 R2は、水素、分枝鎖又は直鎖のC1〜C6−アルキル又はフェニルを表わし(こ れは、次の基の最多2個で置換されていてよい:直鎖又は分枝鎖のC1〜C4−ア ルキル、OR6、NH2、NO2、NHCOR6、CN、CF3、OCF3、−CO2 R6、F、Cl、Br、I、−CO−R6又はSO2R6、ここで、R6は、水素、 C1〜C4−アルキル、フェニル又はベンジルである)、 R3は、弗素、塩素、臭素、沃素、C1〜C4−アルキル、OR7、−CO−R7、 NH2、NO2、−NH−CO−R7、CF3、CN又は Zは、0又はNHであり、かつR10は、水素、直鎖又は分枝鎖のC1〜C4−アル キル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はベンジルヒドリルであり、rは0、1 、2、3又は4であり、かつR11は水素、直鎖又は分枝鎖のC1〜C4−アルキル 、フェニル、 を表わし、かつR9は水素又はC1〜C4−アルキルであり、かつR8、R10及びR11 中に含有されるベンゾール環はなお、1個又は2個のNH2、OCH3、OCH2 CH3、Cl、Br、OCF3、F、CH3、C2H5、NO2、−COOR1、−C ONHR1、−CH2NHR1、−CH2NH−CO−CF3、−CH2NH−CO− CH3、−NH−SO2−CH3、− NH−CO−CH3、又は−NH−CO−CF3によって置換されていてよく、か つ R4及びR5は、同じ又は異なっていてよく、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜 C4−アルコキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、弗素、臭素、 沃素、ニトロ、シアノ、又はR4もしくはR5のために前記した基の2個までをそ の側で有し得る隣接のベンゾール環を表わす]のアミドキノキサリンジオン及び その互変異性体、異性体及びエナンチオマー形、並びにその生理学的に認容性の 塩。 2. 病気の治療の際に使用するための、請求項1に記載の式Iのアミド−キノ キサリンジオン。 3. 神経変質疾患、中枢神経系の神経毒性障害、脳及び脊髄の外傷性病変、並 びに癲癇、不安症状及び鬱病の治療用の医薬剤の製造のための、請求項1に記載 の式Iのアミド−キノキサリンジオンの使用。 4. 常用の薬剤助剤の他に、1単−用量当たり、少なくとも1種の請求項1に 記載のアミド−キノキサリンジオン10.1〜100mg/体重kgを含有する 、経口、腸管外及び腹膜内使用のための薬剤調製剤。 5. 常用の薬剤助剤の他に、少なくとも1種の請求項1に記載のアミド−キノ キサリンジオンI0.001〜10重量%を含有する、静脈内使用のための薬剤 調製剤。
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