DE2813523A1 - 5-eckige klammer auf 4-(diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl eckige klammer zu -benzimidazol-derivate - Google Patents

5-eckige klammer auf 4-(diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl eckige klammer zu -benzimidazol-derivate

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DE2813523A1
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Gustaaf M Boeckx
Josephus L H Van Gelder
Lodewijk L Van Hemeldonck
Alfons H M Raeymaekers
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Janssen Pharmaceutica NV
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Description

In den US-PSen 3 362 956 und 3 472 854 ist eine Anzahl von 1-(Heterocyclylalkyl)-piperazin-Derivaten und ihre depressive Wirkung auf das autonome Nervensystem, das Cardiovaskularsystem und das Skelettmuskelsystem beschrieben. Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen hauptsächlich aufgrund der unterschiedlichen Struktur des Benzimidazol-Ringsystems oder durch die Stellung, in der der Piperazinylmethylrest an diese gebunden ist.
Die Erfindung betrifft 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]-benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I (I)
in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 unabhängig voneinander jeweils eine Phenylgruppe, einen Halogenphenyl-, Niederalkylphenyl- oder Niederalkoxyphenylrest, eine Nitrophenyl-, Thienyl- oder Pyridinylgruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Cycloalkyl-, Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl-, Aroyloxynieder- alkyl-, Niederalkylsulfonyloxyniederalkyl-, Halogenniederalkyl-, Arylthioniederalkyl- oder Niederalkyloxyniederalkylrest darstellt, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen oder Thienyl- oder Pyridinylgruppen bedeuten, A einen der zweiwertigen Reste -NH-CO- oder -N=C(R[hoch]1)- darstellen, die über das Stickstoffatom an den Benzolkern gebunden sind, wobei der Rest R[hoch]1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkylcarbonylamino-, Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl-, Aroyloxyniederalkyl-, Niederalkyloxycarbonylamino-, Niederalkylaminocarbonylamino- oder Niederalkyloxycarbonylniederalkylrest bedeutet, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen oder Pyridinyl-, Furanyl- oder Thienylgruppen oder Halogenthienylreste darstellen und n den Wert 1 oder 2 hat, mit der Maßgabe, daß der Rest R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest und der Rest R[hoch]1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest bedeutet, wenn n den Wert 2 hat,
sowie ihre Salze mit Säuren.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, 1-Methyläthyl-, Propyl-, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe. Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe. Unter dem Ausdruck "Halogenatom" sind Halogenatome mit einem Molekulargewicht unter 127 zu verstehen, d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 1 hat (nachstehend als Verbindungen I' bezeichnet), können allgemein durch Umsetzung eines substituierten Phenylendiamins der allgemeinen Formel II-a (II-a)
in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R[tief]a ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Niederalkyloxyniederalkylrest darstellt, mit einem Cyclisierungsmittel hergestellt werden. Gegebenenfalls können die Reste R und R[hoch]1 der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I' nach bekannten Verfahren modifiziert werden.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-a können durch direkte Cyclisierung die Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a erhalten werden (I'-a)
in der Ar[hoch]1, Ar[hoch]2 und R[tief]a die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A[hoch]1 einen der Reste -NH-CO- oder -N=C(R[hoch]1[tief]a)- darstellen, wobei der Rest R[hoch]1[tief]a ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkylcarbonylamino-, Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl-, Niederalkyloxycarbonylamino-, Niederalkyloxycarbonylniederalkyl- oder Aroyloxyniederalkylrest bedeutet.
Die Cyclisierung von 1,2-Phenylendiaminen der allgemeinen Formel II-a zur Herstellung von Benzimidazolen und Benzimidazol-2-on-Verbindungen ist bekannt und kann unter den in der Literatur für die Herstellung der bekannten Benzimidazol- und Benzimidazol-2-on-Verbindungen aus den entsprechenden Phenylendiaminen beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden. In Abhängigkeit von der Art des Restes A[hoch]1 in den herzustellenden Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a können beispielsweise folgende Cyclisierungsmittel eingesetzt werden:
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a, in der A[hoch]1 den Rest -NH-CO- darstellt, d.h. den Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a-1 (I'-a-1)
können Harnstoff, Phosgen oder ein Alkalimetallisocyanat als Cyclisierungsmittel eingesetzt werden. Gute Ergebnisse werden bei Verwendung von Harnstoff erhalten, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a-1 günstigerweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer unter Rühren in Abwesenheit von Lösungsmitteln erhalten werden.
Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a, in der A[hoch]1 den Rest der allgemeinen Formel -N=C(R[hoch]1[tief]a)- darstellt, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a-2 (I'-a-2) hängt die Art des zu verwendenden Cyclisierungsmittels außerdem von der Natur des Restes R[hoch]1[tief]a in der Formel I'-a-2 ab.
Wenn der Rest R[hoch]1[tief]a ein Wasserstoffatom darstellt, dann kann Ameisensäure oder ein 1,1',1''-[Methylidintris-(oxy)]-tris-(niederalkan) verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Cyclisierung durch Erhitzen eines Gemisches einer Verbindung der allgemeinen Formel II-a mit 1,1',1''-[Methylidintris-(oxy)]-trisäthan in Essigsäure unter Rühren durchgeführt.
Wenn der Rest R[hoch]1[tief]a einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest darstellt, dann kann man vorteilhaft eine Carbonsäure der allgemeinen Formel III
R[hoch]2-COOH (III)
in der R[hoch]2 einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest darstellt, verwenden, oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure, beispielsweise ein Säurehalogenid, einen Ester, Amid oder ein Nitril oder einen Iminoester der allgemeinen Formel IV
HN = C(R[hoch]2)-O-(niederalkyl) (IV)
in der R[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einen Aldehyd der allgemeinen Formel V (V)
oder dessen Additionsprodukt mit einem Alkalimetallhydrogensulfit. Wenn als Cyclisierungsmittel ein Aldehyd verwendet wird, dann kann dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Oxidationsmittel, beispielsweise Nitrobenzol, Quecksilber-II-oxid, ein Kupfer-II- oder ein Bleisalz oder ein anderes bekanntes Oxidationsmittel zugesetzt werden. Auch ein Überschuß des
Aldehydes selbst kann als Oxidationsmittel wirken. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorstehend beschriebenen Cyclisierungsreaktion wird ein Iminoester der allgemeinen Formel IV verwendet. Die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a-2 werden dabei leicht erhalten, indem die Reaktionsteilnehmer zuerst einige Zeit bei Raumtemperatur und danach bei erhöhter Temperatur in einem sauren Medium, wie Essigsäure, oder einem niederen Alkohol, dem eine Säure, wie Salzsäure, zugesetzt wurde, gerührt werden. Wenn der Iminoester der allgemeinen Formel IV in Form eines Säure-Additionssalzes vorliegt, dann muß keine zusätzliche Säure zugesetzt werden.
Wenn R[hoch]1[tief]a eine Aminogruppe darstellt, dann kann der Ringschluß mit Cyanamid oder einem Metallsalz davon, vorzugsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, oder mit Bromcyan erreicht werden. Die Ringschlußreaktion mit Cyanamid kann durch Erhitzen des substituierten Phenylendiamins mit Cyanamid in Gegenwart einer nicht oxidierenden Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, unter Rühren erreicht werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in wäßrigem Medium durchgeführt. Es können jedoch auch Gemische von Wasser mit einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol, vorteilhaft eingesetzt werden, insbesondere wenn eine organische Säure verwendet wird. Günstigerweise wird das Phenylendiamin zunächst in ein Säureadditionssalz umgewandelt, und dann mit Cyanamid umgesetzt. Bei der Verwendung von Metallcyanamiden als Cyclisierungsmittel wird die Säure im Überschuß zugesetzt, um das Cyanamid aus dem Salz freizusetzen. Der Ringschluß mit Bromcyan wird vorteilhafterweise in einem wäßrigen Medium bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Phenylendiamin wird vorzugsweise in Form eines Dihydrochlorids oder anderen Salzes verwendet.
Wenn R[hoch]1[tief]a einen Niederalkylcarbonylamino-, Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl-, Aroyloxyniederalkyl-, Niederalkyloxycarbonylamino- oder Niederalkyloxycarbonylniederalkylrest darstellt, dann kann als Cyclisierungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt werden, (VI)
in der R[hoch]3 einen Niederalkylcarbonylamino-, Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl-, Aroyloxyniederalkyl-, Niederalkyloxycarbonylamino- oder Niederalkyloxycarbonylniederalkylrest bedeutet. Die Umsetzung kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure unter Rühren durchgeführt werden. Wenn der Rest R[hoch]3 in der allgemeinen Formel VI einen Niederalkylcarbonylaminorest darstellt, wird die vorstehend beschriebene Umsetzung vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan oder Trichlormethan, durchgeführt.
Wenn R[hoch]1[tief]a einen Niederalkyloxycarbonylaminorest darstellt, dann kann als Cyclisierungsmittel auch eine Verbindung der allgemeinen Formel VII (VII)
verwendet werden und die Cyclisierung gemäß der vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a-2, in der R[hoch]1[tief]a einen Niederalkylcarbonylamino- oder Niederalkyloxycarbonylaminorest bedeutet, durchgeführt werden.
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formeln I'-a-1 und I'-a-2 können gegebenenfalls in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I' umgewandelt werden, indem die Reste R[tief]a und R[hoch]1[tief]a in an sich bekannter Weise modifiziert oder substituiert werden.
Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R[hoch]1 eine Aminogruppe darstellt, auch aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R[hoch]1 einen Niederalkyloxycarbonylaminorest bedeutet, wobei letztere in bekannter Weise decarboxyliert werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer wäßrigen Base.
Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R[hoch]1 einen Niederalkylaminocarbonylaminorest darstellt, können leicht aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R[hoch]1 eine Aminogruppe bedeutet, wobei letztere mit einem Isocyanato-niederalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, erhitzt und gerührt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R und/oder R[hoch]1 einen Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl- oder einen Aroyloxyniederalkylrest darstellen, können durch O-Acylierung einer entsprechenden Hydroxyniederalkyl-substituierten Verbindung mit einem geeigneten Acylierungsmittel, hergestellt werden. Als Acylierungsmittel kommen Derivate von niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, vorzugsweise Säurehalogenide, wie die Chloride, oder Anhydride, in Frage. Die Acylierungsreaktion kann in bekannter Weise durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R und/oder R[hoch]1 einen Hydroxyniederalkylrest darstellen, können aus ihren Estern, beispielsweise mit einer niederen aliphatischen oder einer niederen aromatischen Carbonsäure, durch alkalische Hydrolyse der letzteren erhalten werden.
In ähnlicher Weise können Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R einen Niederalkylsulfonyloxyniederalkylrest darstellt, durch Umsetzung des entsprechenden
Alkohols mit einem geeigneten Niederalkansulfonylchlorid hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R einen Halogenniederalkylrest bedeutet, können auch aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R einen Hydroxyniederalkylrest darstellt, durch Halogenierung mit einem bekannten Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorylchlorid, erhalten werden. Die Jodide werden vorzugsweise aus den entsprechenden Chloriden oder Bromiden durch Substitution von Chlor oder Brom durch Jod hergestellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R einen Arylthioniederalkylrest darstellt, werden günstigerweise durch Umsetzung eines von der entsprechenden hydroxyniederalkylsubstituierten Verbindung abgeleiteten reaktiven Esters mit einem geeigneten Alkalimetallarenthiolat, vorzugsweise dem Natriumsalz, in einem inerten Reaktionsmedium, beispielsweise einem Gemisch aus einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, und einem verhältnismäßig polaren organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid oder Dimethylsulfoxid, hergestellt. Geeignete reaktive Ester für diese Umsetzung sind die Halogenide oder die Sulfonatester, wie die Methansulfonate oder 4-Methylbenzolsulfonate. Die Herstellung der Halogenide und der Methansulfonate ist vorstehend beschrieben; andere reaktive Sulfonatester können nach dem Verfahren erhalten werden, das für die Herstellung von Niederalkylsulfonaten beschrieben wurde, wobei jedoch ein entsprechendes Sulfonylchlorid als Sulfonylierungsmittel verwendet wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der A einen Rest der Formel -N=C(NH[tief]2)- und R einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Niederalkyloxyniederalkylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I'-c
(I'-c)
können auch durch Aminierung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I'-b (I'-b)
in der A den Rest -N=CH- darstellt, nach dem in J. Gen. Chem. USSR, 33 (1963), S. 2289, beschriebenen Verfahren mit einem Metallamid, vorzugsweise Natriumamid in einem organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylanilin oder Dimethylbenzol, hergestellt werden, wobei das erste Lösungsmittel bevorzugt ist, wenn R einen Alkyl-, Phenylniederalkyl- oder Niederalkyloxyniederalkylrest bedeutet, und das letztere, wenn R einen Cycloalkylrest darstellt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I', in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Niederalkyloxyniederalkylrest darstellt (R wird als R[tief]c bezeichnet) und A den Rest der allgemeinen Formel -N=C(R[hoch]1)- bedeutet, wobei R[hoch]1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl- oder Cycloalkylrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkylcarbonylamino-, Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl-, Aroyloxyniederalkyl- oder Arylrest darstellt (R[hoch]1 wird als R[hoch]1[tief]c bezeichnet), d.h. der Verbindungen der allgemeinen Formel I'-d, besteht aus der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX nach folgendem Reaktionsschema:
VIII + <Formel> IX --> (I'-d)
In den allgemeinen Formeln VIII und IX haben Ar[hoch]1, Ar[hoch]2, R[tief]c und R[hoch]1[tief]c die vorstehend angegebene Bedeutung. Entweder X oder X[hoch]1 bedeutet eine 1-Piperazinylgruppe, während der andere Rest einen reaktiven Ester darstellt, beispielsweise ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, vorzugsweise eine Methylsulfonyloxy- oder 4-Methylphenylsulfonyloxygruppe.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und IX wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, einem Äther, wie 1,4-Dioxan oder 2,2'-Oxybispropan, einem Keton, wie 4-Methyl-2-pentanon, N,N-Dimethylformamid oder Nitrobenzol durchgeführt. Dem Reaktionsgemisch kann eine Base, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, zugesetzt werden, um die im Verlauf der Umsetzung entstehende Säure zu binden. Als Umsetzungspromotor kann eine geringe Menge eines Metalljodids, wie Natrium- oder Kaliumjodid, zugesetzt werden. Eine leicht erhöhte Temperatur eignet sich zur Beschleunigung der Umsetzung, die vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 2 hat, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I'', können nach folgender Reaktionsfolge erhalten werden:
Ein substituiertes Phenylendiamin der allgemeinen Formel X, in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R[tief]d ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, wird mit einem Cyclisierungsmittel gemäß dem vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I'-a aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-a beschriebenen Verfahren cyclisiert. Dabei wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI erhalten, in der Ar[hoch]1, Ar[hoch]2 und R[tief]d die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A[hoch]2 einen der Reste -NH-CO- oder -N=C(R[hoch]1[tief]d)- darstellt, wobei R[hoch]1[tief]d ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest bedeutet. Die Verbindung der allgemeinen Formel XI wird danach mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, zu dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII umgesetzt. Diese Verbindung wird sodann - reduktiv enthalogeniert, beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohle. Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I'' erhalten. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird dem Gemisch vorzugsweise eine geringe Menge eines Katalysatorgiftes, wie Thiophen, zugesetzt. Die beschriebene Reaktionsfolge verläuft nach folgendem Schema:
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenylendiamine der allgemeinen Formel II-a können durch folgende Umsetzungen hergestellt werden:
Ein 1-(Diarylmethyl)-piperazin der allgemeinen Formel XIII, in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird mit 1-Chlor-4-(chlormethyl)-2-nitrobenzol oder 4-(Chlormethyl)-1-methoxy-2-nitrobenzol in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Äthanol oder Propanol, unter Erhitzen und Rühren zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIV umgesetzt, in der R[hoch]4 ein Chlor- atom oder eine Methoxygruppe darstellt. Diese wird anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel XV, in der R[tief]a die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XVI umgesetzt. Diese Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, einem niederen Alkohol, wie Äthanol, oder, falls das Amin geeignete Lösungsmitteleigenschaften aufweist, in Abwesenheit von zusätzlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung ist das Arbeiten bei leicht erhöhten Temperaturen vorteilhaft. Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II-a wird die Nitrogruppe des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel XVI in bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit naszierendem Wasserstoff oder vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, zur Aminogruppe reduziert. Die Umsetzung wird durch nachstehendes Reaktionsschema erläutert.
Die als Ausgangsverbindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IX können durch folgende Umsetzungen erhalten werden:
4-Fluor-3-nitrobenzoesäure wird mit einem Amin der allgemeinen Formel XVII, in der R[tief]c die vorstehend angegebene Bedeutung hat, nach dem vorstehend für die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Nitrogruppe in dem dabei erhaltenen Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XVIII wird hierauf in der vorstehend beschriebenen Weise zur Aminogruppe reduziert, wobei ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIX erhalten wird. Dieses wird sodann durch Cyclisierung gemäß dem für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I' aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-a beschriebenen Verfahren in ein Benzimidazol-Derivat der allgemeinen Formel XX umgewandelt. Die Carbonsäure der allgemeinen Formel XX wird anschließend in bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das entsprechende Carbonylchlorid der allgemeinen Formel XXI umgewandelt, welches danach mit einem niederen Alkohol der allgemeinen Formel XXII zu einem niederen Alkylester der allgemeinen Formel XXIII umgesetzt wird. Dieser wird sodann mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumdihydrobis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat (Red-Al) zu dem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel XXIV reduziert. Die gewünschten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX, in der X[hoch]1 einen reaktiven Esterrest, nämlich den Rest X[hoch]1[tief]a, darstellt, und die die allgemeine Formel IX-a aufweisen, werden günstigerweise durch Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV in einen reaktiven Ester nach bekannten Verfahren erhalten. Halogenide werden im allgemeinen durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XXIV mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorylchlorid hergestellt. Wenn der reaktive Ester ein Jodid darstellt, dann wird er vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Austausch des entsprechenden Halogenatoms gegen Jod hergestellt. Andere reaktive Ester, wie die Methansulfonate oder 4-Methylbenzolsulfonate werden durch Umsetzung des Alkohols mit einem Sulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid, erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX, in der X[hoch]1 eine Piperazingruppe darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel IX-b, können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX-a mit Piperazin nach bekannten Verfahren zur N-Alkylierung hergestellt werden, beispielsweise nach dem für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I'-d durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und IX beschriebenen Verfahren.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IX-a und IX-b, in denen R[tief]c ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. der Verbindungen der allgemeinen Formel IX-a-1 und IX-b-1, können in einer anderen Ausführungsform aus 4-Amino-3-nitrobenzaldehyd über folgende Stufen hergestellt werden:
i) gleichzeitige Reduktion des Aldehyds und der Nitrogruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, zu 3,4-Diaminobenzylalkohol,
ii) Cyclisierung letzterer Verbindung wie vorstehend beschrieben mit einem Cyclisierungsmittel zu einem Benzimidazolmethanol der allgemeinen Formel XXV;
iii) Umwandlung dieser Verbindung in einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel IX-a-1 nach üblichen vorstehend beschriebenen Verfahren;
iv) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IX-a-1 in vorstehend angegebener Weise mit Piperazin zu dem Piperazinderivat der allgemeinen Formel IX-b-1.
Das Verfahren wird anhand des nachstehenden Reaktionsschemas erläutert:
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X können durch folgende Umsetzungen erhalten werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der X die 1-Piperazinylgruppe darstellt, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII-a, wird zunächst mit 2-Brom-1-(4-chlor-3-nitrophenyl)-äthanon zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXVI umgesetzt, dessen Ketogruppe hierauf mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, zum entsprechenden Alkohol reduziert wird. Das dabei erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXVII wird sodann mit einem Amin der allgemeinen Formel XXVIII, in der R[tief]d die vorstehend angegebene Bedeutung hat, nach dem vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln XIV und XV beschriebenen
Verfahren umgesetzt. Hierauf wird die Nitrogruppe der erhaltenen Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XXIX zur Aminogruppe reduziert, wobei die gewünschten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X erhalten werden. Die Umsetzung wird durch nachstehendes Reaktionsschema erläutert:
Die Ausgangsverbindungen und Vorstufen der vorstehend beschriebenen Verfahren, für die keine gesonderten Herstellungsverfahren angegeben sind, sind bekannt und/oder können nach in der Literatur zur Herstellung ähnlicher, bekannter Verbindungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Produkte aller vorstehend beschriebenen Verfahren werden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und nötigenfalls nach bekannten Verfahren weiter gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und XVI sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar. Sie sind somit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit einer geeigneten Säure in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Säureadditionssalz umgewandelt werden. Beispiele für infrage kommende Säuren sind anorganische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, und Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, 2-Hydroxypropion-, 2-Oxopropion-, Propandicarbon-, Butandicarbon-, (Z)-2-Butendicarbon-, (E)-2-Butendicarbon-, 2-Hydroxybutandicarbon-, 2,3-Dihydroxybutandicarbon-, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbon-, Benzoe-, 3-Phenyl-2-propencarbon-, kleines Alpha-Hydroxybenzolessig-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, 4-Methylbenzolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, 2-Hydroxybenzol- oder 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Umgekehrt können aus den Salzen durch Umsetzung mit einer Base die freien Basen erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Bereits bei sehr geringen Dosen inhibieren sie stark die Wirkung einer Anzahl von vasoaktiven Agonisten, wie Histamin und Serotonin. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften werden anhand der hervorragenden Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I in den folgenden Testverfahren aufgezeigt:
A. Antihistamin-Wirkung "in vitro"
Ileum-Streifen des Meerschweinchens werden in einem 100 ml Tyrode-Bad bei 37,5°C mit einer Vorbelastung von 0,75 g aufgehängt und mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast. Die Histamin-(0,5 mg/Liter) induzierten Spas- men werden kymographisch mit einem isotonischen Hebel aufgenommen, der 5-fache Vergrößerung ergibt. Es wird die Wechselwirkung der zu untersuchenden Verbindung nach 5 Minuten Inkubationszeit mit dem Agonisten studiert. Unter diesen Bedingungen zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze 50prozentige Inhibierung der Histamin-induzierten Spasmen bei einer Konzentration von 0,0025 bis 0,16 mg/ml.
B. Antianaphylaktische und Antihistaminwirkung "in vivo"
Die antianaphylaktische und Antihistaminwirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze werden "in vivo" am Meerschweinchen untersucht.
Meerschweinchen mit einem Gewicht von 400 bis 500 g werden durch subplantare Injektion von 0,05 ml Antiserum in die linke Hinterpfote gegen Eiereiweiß sensibilisiert. Danach erhalten die Tiere keine Nahrung und werden 24 Stunden nach der Sensibilisierung oral mit Kochsalzlösung (= Kontrolltiere) oder mit einer bestimmten Dosis der zu untersuchenden Verbindung behandelt.
Die Histamininjektion (Dosis von 50 mg) wird subplantar 2 Stunden nach der oralen Vorbehandlung mit der zu untersuchenden Verbindung in die rechte Hinterpfote gegeben. Der Durchmesser beider Hinterpfoten wird vor der Histamininjektion und 10 Minuten danach gemessen. 30 Minuten nach der Histamininjektion wird den Tieren 0,6 mg Eiereiweiß intravenös verabreicht. Alle Kontrolltiere entwickeln die typischen primären Symptome des anaphylaktischen Schocks (Husten, schwerer Atem, Krämpfe) und 85 % der Kontrolltiere sterben innerhalb von 15 Minuten nach der Eiereiweiß-Injektion. Die Verhütung des Sterbens wird als Kriterium für eine mögliche Wirksamkeit des Arzneimittels gewertet.
Das mittlere, durch Histamin verursachte Pfotenödem in 200 Kontrolltieren beträgt 10 Minuten nach der Histamininjektion 15 Einheiten (eine Einheit = 0,1 mm). Reaktionen unter 10 Einheiten, die in weniger als 5 % der Kontrolltiere auftreten, werden als wirksame Inhibierung des Histamin-induzierten Ödems in den mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelten Tieren gewertet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze zeigen 100prozentige Wirksamkeit gegen Anaphylaxe beim Meerschweinchen bei Verabreichung einer einzigen Dosis von 2,5 mg/kg. In der gleichen Dosis vermindern sie wirksam das Histamin-induzierte Pfotenödem.
C. Wirksamkeit gegen die passive Hautanaphylaxe bei Ratten
Die passive Hautanaphylaxe bei Ratten wurde intensiv als Modell für die sofortige Hypersensibilität auf "reaginische" Antikörper studiert. Für diesen Test wird das diese Art von Antikörper enthaltende Serum nach der in Immunology, 7 (1964), S. 681, beschriebenen Verfahrensweise hergestellt und intradermal an zwei verschiedenen Stellen auf dem Rücken der Versuchstiere injiziert. 48 Stunden später werden Eiereiweiß und Tryptanblau intravenös injiziert. Zwei Beobachter geben jeder Reaktionsstelle der exponierten inneren Haut eine Bewertung durch Vergleich mit standardisierten Reaktionsintensitäten. Die höchste Intensitätsbewertung für eine einzelne Reaktionsstelle ist 4 und die höchste Gesamtbewertung für eine einzelne Ratte infolgedessen 16 (4 x 2 Stellen x 2 Beobachter). Die Behandlung mit der zu untersuchenden Verbindung oder mit Wasser (Kontrolltiere) erfolgt oral 2 Stunden vor der Eiereiweiß-Injektion. Die Wirksamkeit der Behandlung wird durch den Vergleich der Intensitäten der Tryptanblau-Färbung an den Reaktionsstellen der mit Wasser bzw. mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Ratten bewertet. Die Ergebnisse sind als ED[tief]50-Werte ausgedrückt, d.h. als die Dosen, die zu einer 50prozentigen Inhibierung der induzierten passiven Hautanaphylaxe notwendig sind. Die ED[tief]50-Werte der Verbindungen der allge- meinen Formel I und ihrer Salze liegen bei 0,16 bis 5 mg/kg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen allgemein antihistaminische, antiallergische und antiasthmatische Wirksamkeit in Dosen von etwa 0,2 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei systematischer Verabreichung an warmblütige Tiere. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit verschiedenen Trägern zu Arzneimitteln formuliert werden. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral, rektal oder durch parenterale Injektion. Als Träger kommen feste oder flüssige Stoffe in Betracht.
Außer ihrer antihistaminischen, antiallergischen und antiasthmatischen Wirksamkeit besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch vasoaktive Eigenschaften und eignen sich deshalb zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere von Störungen des periferen vaskularen Systems.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Falls nichts anderes angegeben, beziehen sich die Teile auf das Gewicht.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 10,3 Teilen 1-Chlor-4-(chlormethyl)-2-nitrobenzol, 25,2 Teilen 1-(Diphenylmethyl)-piperazin und 120 Teilen Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 Teilen Wasser aufgenommen und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und eingedampft. Danach wird der Rückstand aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und Hexan im Volumenverhältnis 1 : 2 umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 19,6 Teile 1-(4-Chlor-3-Nitrophenylmethyl)-4-(diphenylmethyl)-piperazin vom F. 101,6°C.
In gleicher Weise werden erhalten:
1-(4-Chlor-3-nitrophenylmethyl)-4-[(4-fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin; F. 99,5°C;
1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-4-(4-chlor-3-nitrophenylmethyl)-piperazin; F. 105,9°C und
1-(Diphenylmethyl)-4-(4-methoxy-3-nitrophenylmethyl)-piperazin-dihydrochlorid-monohydrat; F. 257°C.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 13,9 Teilen 1-(Diphenylmethyl)-piperazin, 8,35 Teilen 2-Brom-1-(4-chlor-3-nitrophenyl)-äthanon und 40 Teilen 2-Propanon wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit 201 Teilen 2,2'-Oxybispropan versetzt. Danach wird das Gemisch mit Aktivkohlen behandelt. Die Aktivkohle wird sodann abfiltriert und das Filtrat mit einem Überschuß von vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem 2-Propanol versetzt. Das entstandene Hydrochlorid wird abfiltriert, mit 80 Teilen 2-Propanol gerührt, erneut filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird erneut filtriert und aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,4 Teile 1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthanon-dihydrochlorid vom F. 165°C.
Ein Gemisch von 5,2 Teilen 1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthanon-dihydrochlorid in 40 Teilen Methanol wird portionsweise unter Rühren mit 0,76 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nicht umgesetztes Natriumborhydrid wird durch Zugabe eines Gemisches von 2 Teilen Essigsäure und 10 Teilen Wasser zerstört. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 50 Teilen Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und einer kleinen Menge
2-Propanol gewaschen und aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 4,3 Teile (95,1 %) kleines Alpha-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-4-(diphenylmethyl)-1-piperazinäthanol vom F. 163,4°C.
Beispiel 3
In ein auf 60 bis 70°C erhitztes Gemisch von 63,3 Teilen 1-(4-Chlor-3-nitrophenylmethyl)-4-(diphenylmethyl)-piperazin und 450 Teilen Dimethylsulfoxid wird 20 Stunden lang unter Rühren gasförmiges Methylamin eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Toluol aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatgraphisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 98 : 2 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Ausbeute: 30,4 Teile 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N-methyl-2-nitranilin vom F. 120,6°C.
Beispiel 4
Beispiel 3 wird mit der Änderung wiederholt, daß anstelle von Methylamin eine äquivalente Menge eines entsprechenden Amins eingesetzt wird. Dabei wird Äthylamin gasförmig und die anderen Amine in flüssiger Form verwendet. Es werden die nachstehend in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhalten:
Tabelle I
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 3 werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
4-(Diphenylmethyl)-kleines Alpha-[4-(äthylamino)-3-nitrophenyl]-1-piperazinäthanol; F. 138°C und
4-(Diphenylmethyl)-kleines Alpha-[3-nitro-4-(propylamino)-phenyl]-1-piperazinäthanol; F. 117°C.
4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N-(2-methoxyäthyl)-2-nitroanilin; F. 97,2°C durch Umsetzung von 1-(Diphenylmethyl)-4-(4-methoxy-3-nitrophenylmethyl)-piperazin- dihydrochlorid mit 2-Methoxyäthylamin.
Beispiel 6
Eine Lösung von 5 Teilen 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N-methyl-2-nitroanilin in 80 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 4,64 Teile (100 %) 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-methyl-1,2-phenylendiamin als Rückstand.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 6 werden bei Verwendung der in den Beispielen 4 und 5 erhaltenen Produkte in äquivalenter Menge als Ausgangsverbindung die in Tabelle II zusammengestellten Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhalten:
Tabelle II
Tabelle II - Fortsetzung
Beispiel 8
Gemäß Beispiel 6 können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
kleines Alpha-[3-Amino-4-(äthylamino)-phenyl]-4-(diphenylmethyl)-1-piperazinäthanol als öliger Rückstand und
kleines Alpha-[3-Amino-4-(propylamino)-phenyl]-4-(diphenylmethyl)-1-piperazinäthanol als öliger Rückstand.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 7,1 Teilen 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure, 9,1 Teilen 1-Propanamin und 25 Teilen Dimethylsulfoxid wird 3 Stunden bei 60°C gerührt und danach in 150 Teile Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8,8 Teile 3-Nitro-4-(propylamino)-benzoesäure vom F. 208°C.
Ein Gemisch von 4,5 Teilen 3-Nitro-4-(propylamino)-benzoesäure und 80 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 100 Teilen Essigsäure versetzt und eingedampft. Ausbeute: 4,5 Teile 3-Amino-4-(propylamino)-benzoesäure als Rückstand.
Ein Gemisch von 4,5 Teilen 3-Amino-4-(propylamino)-benzoesäure, 2,6 Teilen Äthyläthancarboximidat-hydrochlorid und 50 Teilen Essigsäure wird zunächst 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 10 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,8 Teile 2-Methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure vom F. > 260°C.
Ein Gemisch von 18 Teilen 2-Methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure und 150 Teilen Chloroform wird tropfenweise unter Rühren mit 29,8 Teilen Thionylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch noch 20 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 22,5 Teile 2-Methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonylchlorid-monohydrochlorid als Rückstand.
Eine Lösung von 22,5 Teilen 2-Methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonylchlorid-monohydrochlorid in 150 Teilen Chloroform wird mit 32 Teilen Methanol umgesetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Rückflußtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird zweimal mit 120 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18,8 Teile 2-Methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester.
Eine Lösung von 18 Teilen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in 22,5 Teilen Toluol wird tropfenweise mit einer Lösung von 11,6 Teilen 2-Methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester in 45 Teilen Toluol versetzt und gerührt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 10 n Natronlauge zur Beendigung der Umsetzung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon und 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das erhaltene Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 6,7 Teile 2-Methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-methanol-monohydrochlorid vom F. 260°C.
Eine Lösung von 36 Teilen 2-Methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-methanol in 150 Teilen Chloroform wird mit einem Überschuß von gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert. Dann wird das Gemisch tropfenweise mit 32 Teilen Thionylchlorid versetzt.
Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der erhaltene Rückstand aus 2-Propanon umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2-Propanon gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 40,9 Teile 5-(Chlormethyl)-2-methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-monohydrochlorid vom F. 180°C.
Auf gleiche Weise wird das 5-(Chlormethyl)-1-äthyl-2-phenyl-1H-benzimidazol-monohydrochlorid vom F. 175,9°C hergestellt.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 8,3 Teilen 4-Amino-3-nitrobenzaldehyd in 200 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 8,5 Teile 3,4-Diaminobenzylalkohol als öliger Rückstand.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 6,9 Teilen 3,4-Diaminobenzylalkohol, 8,3 Teilen Äthylbutanimidat-hydrochlorid und 80 Teilen Äthanol wird zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur und danach 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und gerührt. Das Gemisch wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 6,2 Teile 2-Propyl-1H-benzimidazol-5-methanol als Rückstand.
Auf gleiche Weise werden hergestellt:
2-Methyl-1H-benzimidazol-5-methanol-hydrochlorid; F. 200°C;
2-Phenyl-1H-benzimidazol-5-methanol-hydrochlorid; F. 220°C;
2-(1-Methyläthyl)-1H-benzimidazol-5-methanol als Rückstand;
2-Äthyl-1H-benzimidazol-5-methanol als Rückstand;
2-Cyclopentyl-1H-benzimidazol-5-methanol als Rückstand;
2-Cyclopropyl-1H-benzimidazol-5-methanol als Rückstand;
kleines Alpha-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-2-methyl-1H-benzimidazol-5-methanol; F. 174,6°C;
kleines Alpha-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-methanol; F. 146,6°C;
kleines Alpha-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-äthyl-1-propyl-1H-benzimidazol-5-methanol als öliger Rückstand und kleines Alpha-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1,2-dipropyl-1H-benzimidazol-5-methanol-Trihydrochlorid; F. 235 - 240°C.
Beispiel 12
8,5 Teile 3,4-Diaminobenzylalkohol werden nach und nach mit 35 Teilen 1,1',1''-[Methylidintris-(oxy)]-trisäthan und 3 Tropfen Essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der erhaltene Rückstand in 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das erhaltene Salz wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge 2-Propanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7,4 Teile 1H-Benzimidazol-5-methanol-hydrochlorid vom F. 190°C.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 24,8 Teilen 3,4-Diaminobenzylalkohol, 48,7 Teilen [2-(Äthoxyimino)-äthyl]-benzoat-hydrochlorid und 320 Teilen Äthanol wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 40 Teilen Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit 900 Teilen Chloroform versetzt. Das entstandene Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 750 Teilen Chloroform gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Danach wird die Aktivkohle abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 34 Teile (66,9 %) [5-(Hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-2-ylmethyl]-benzoat als Rückstand.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 6,2 Teilen 2-Propyl-1H-benzimidazol-5-methanol und 38 Teilen Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit 40 Teilen Thionylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 80 Teilen 2-Propanon gelöst. Nach dem Auskristallisieren wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 4,3 Tei- le 5-(Chlormethyl)-2-propyl-1H-benzimidazol-monohydrochlorid.
Beispiel 15
Gemäß Beispiel 14 werden die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel hergestellt:
Tabelle III
Beispiel 16
Ein Gemisch von 10,3 Teilen kleines Alpha-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-2-methyl-1H-benzimidazol-5-methanol-trihydrochlorid in 75 Teilen Chloroform wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 4,3 Teilen Thionylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Chloroform und mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9 Teile (85,8 %) 5-{1-Chlor-2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-1-äthyl-2-methyl-1H-benzimidazol-trihydrochlorid.
Auf ähnliche Weise werden hergestellt:
5-{1-Chlor-2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2-methyl-1-propyl-1H-benzimidazol-trihydrochlorid; F. 170 - 180°C (Zers.);
5-{1-Chlor-2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2-äthyl-1-propyl-1H-benzimidazol-trihydrochlorid; F. 180°C und
5-{1-Chlor-2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-1,2-dipropyl-1H-benzimidazol-trihydrochlorid.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 4,64 Teilen 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-methyl-1,2-phenylendiamin, 3,71 Teilen Methyl-N,N'-bis-(methoxycarbonyl)-carbamimidothioat, 4,32 Teilen Essigsäure und 150 Teilen Chloroform wird 22 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 100 Teilen Wasser aufgenommen. Der dabei entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat mit Ammoniak alkalisch gemacht. Sodann wird das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2-Propanon und mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,6 Teile Methyl-{5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-carbamat vom F. 196,5°C.
In ähnlicher Weise werden hergestellt:
Methyl-[5-{4-[(4-fluorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinylmethyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-carbamat; F 191,2°C;
Methyl-[5-{4-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinylmethyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-carbamat-monohydrat; F. 156,4°C und
Methyl-{5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-propyl-1H-benzimidazol-2-yl}-carbamat; F. 139,5°C.
Beispiel 18
Ein Gemisch von 4,64 Teilen 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-methyl-1,2-phenylendiamin und 1,2 Teilen Harnstoff wird 1,5 Stunden auf 190°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in einem Gemisch von 150 Teilen Wasser und 6 Teilen 10 n Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt. Diese wird anschließend abfiltriert und das Filtrat mit 5 n Natronlauge alkalisch gemacht. Das Produkt wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird in 20 Teilen Äthanol gerührt. Sodann wird das Produkt abfiltriert und säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis zu 97,5 : 2,5 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel wird eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 20 Teilen Äthanol behandelt. Danach wird das erhaltene Produkt abfiltriert, mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,7 Teile 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1,3-dihydro-1- methyl-2H-benzimidazol-2-on vom F. 246°C.
In ähnlicher Weise wird hergestellt:
5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; F. 239,8°C.
Beispiel 19
Ein Gemisch von 5 Teilen 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-propyl-1,2-phenylendiamin, 35 Teilen 1,1',1''-[Methylidintris-(oxy)]-trisäthan und 1,5 Teilen Essigsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 Teile Wasser aufgenommen und mit 10 n Salzsäure versetzt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind. Danach wird die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt. Diese wird sodann abfiltriert und das Filtrat mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Laufmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit einer geringen Menge 4-Methyl-2-pentanon und mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,2 Teile 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-propyl-1H-benzimidazol vom F. 154,8°C.
Beispiel 20
Gemäß Beispiel 19 wird bei Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden 4-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1,2-phenylendiamins anstelle des 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-propyl-1,2-phenylendiamins die in nachstehender Tabelle IV aufgeführten Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel in Form der freien Base oder in Form des Hydro- chloridsalzes nach der Behandlung der freien Base mit Salzsäure in einem Gemisch von Äthanol und 2-Propanol erhalten:
Tabelle IV
Beispiel 21
Gemäß Beispiel 19 wird durch Umsetzung von 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-(2-methoxyäthyl)-1,2-phenylendiamin mit Trimethoxymethan das 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-(2-methoxyäthyl)-1H-benzimidazol vom F. 161,7°C erhalten.
Beispiel 22
Ein Gemisch von 4,6 Teilen 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-methyl-1,2-phenylendiamin, 1,48 Teilen Äthyläthanimidat-hydrochlorid und 80 Teilen 2-Propanol wird leicht erwärmt, bis alle Feststoffe in Lösung gehen. Sodann wird das Gemisch zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur und danach 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen, und mit Salzsäure versetzt, bis alle Feststoffe in Lösung gehen. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, die danach abfiltriert wird. Sodann wird das Filtrat mit 60prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Ammoniak im Volumenverhältnis 97 : 2 : 1 als Laufmittel gereinigt.
Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2-Propanol und mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und unter vermindertem Druck etwa 60 Stunden bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 2,3 Teile 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1,2-dimethyl-1H-benzimidazol vom F. 206,2°C.
In ähnlicher Weise wird hergestellt:
5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazol; F. 189,6°C.
Beispiel 23
Ein Gemisch von 4,8 Teilen 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-äthyl-1,2-phenylendiamin und 25 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur gerührt, bis sämtliche Feststoffe in Lösung gehen. Danach wird die Lösung von 1,73 Teilen Äthyläthanimidat-hydrochlorid versetzt und zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde unter Rückflußtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser gerührt. Das Gemisch wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 98 : 2 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,7 Teile 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-2-methyl-1H-benzimidazol vom F. 152,9°C.
Beispiel 24
Gemäß Beispiel 23 werden bei Verwendung einer äquivalenten Menge der entsprechenden Ausgangsverbindung die nachstehend in Tabelle V aufgeführten Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz nach Behandlung der freien Base mit einer entsprechenden Säure erhalten:
Tabelle V
(Tabelle V - Fortsetzung)
(Tabelle V - Fortsetzung)
Beispiel 25
Gemäß Beispiel 23 werden bei Verwendung einer äquivalenten Menge der entsprechenden Ausgangsverbindung die in Tabelle VI aufgeführten Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhalten:
Tabelle VI
(Tabelle IV - Fortsetzung)
(Tabelle IV - Fortsetzung)
Beispiel 26
Ein Gemisch von 5,6 Teilen 3-[{2-Amino-4-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-phenyl}-amino]-1-propanol, 2,8 Teilen Äthylbenzocarboximidat-hydrochlorid und 50 Teilen Essigsäure wird zunächst etwa 15 Stunden bei Raumemperatur und danach 1 Stunde unter Rückflußtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser gerührt. Das Gemisch wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 98 : 2 als Laufmittel gereinigt. Die Fraktionen mit dem höchsten R[tief]f-Wert werden gesammelt und das Laufmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus 35 Teilen 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,8 Teile (24,8 %) [3-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl}-propyl]-acetat vom F. 111,5°C.
In ähnlicher Weise werden hergestellt:
[3-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl}-propyl]-acetat vom F. 126,6°C durch Umsetzung von 3-[{2-Amino-4-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-phenyl}-amino]-1-propanol mit Äthyläthanimidat-Hydrochlorid und
{1-Butyl-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat vom F. 151,2°C durch Umsetzung von N[hoch]1-Butyl-4-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1,2-phenylendiamin mit Äthyl-2-hydroxyäthanimidat-Hydrochlorid.
Beispiel 27
Ein Gemisch von 3,9 Teilen 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-methyl-1,2-phenylendiamin, 2,5 Teilen 4-Chlorbenzaldehyd und 18 Teilen Nitrobenzol wird in einem Ölbad zunächst
1 Stunde bei 50°C und danach 1,5 Stunden bei 120°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Gemisch mit etwa 100 Teilen Wasser versetzt und mit 10 n Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohle behandelt, die danach abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Sodann wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 35 Teilen 1,1'-Oxybisäthan umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit 1,1'-Oxybisäthan gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,3 Teile 2-(4-Chlorphenyl)-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol vom F. 198,3°C.
Beispiel 28
Gemäß Beispiel 27 werden hergestellt:
2-(2-Chlorphenyl)-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol; F. 216,6°C;
2-(3-Chlorphenyl)-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol; F. 149,4°C;
5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-2-(2-methylphenyl)-1H-benzimidazol; F. 200,2°C;
5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-2-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol; F. 149,6°C und
5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-(2-furanyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-hemihydrat; F. 185,8°C.
Beispiel 29
Ein Gemisch von 4,05 Teilen 1-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin, 3,9 Teilen 5-(Chlormethyl)-2-methyl-1-propyl-1H-benzimidazol, 4,8 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt.
Danach wird das N,N-Dimethylformamid abdestilliert und der Rückstand mit 100 Teilen Wasser versetzt. Das Produkt wird zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das erhaltene Salz wird abfiltriert und die freie Base auf übliche Weise mit Ammoniak in Wasser hergestellt. Das Produkt wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 2,2'-Oxybispropan bei Raumtemperatur kristallisiert und getrocknet. Ausbeute: 4,8 Teile 5-{4-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinylmethyl}-2-methyl-1-propyl-1H-benzimidazol vom F. 105,1°C.
Beispiel 30
Gemäß Beispiel 29 werden bei Verwendung einer äquivalenten Menge der entsprechenden Ausgangsverbindung die in Tabelle VII aufgeführten Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel in Form der freien Base oder in Form des Säureadditionssalzes nach Behandlung der freien Base mit einer geeigneten Säure erhalten.
Tabelle VII
Beispiel 31
Eine Lösung von 4 Teilen Natriumhydroxid in 50 Teilen Wasser wird unter Rühren mit 4,7 Teilen Methyl-{5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-carbamat versetzt und 3,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und etwa 15 Stunden stehengelassen. Anschließend wird das Gemisch mit 10 n Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Äthanol gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert mit Äthanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,5 Teile 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-amin vom F. 267,5°C.
In ähnlicher Weise werden hergestellt:
5-{4-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinylmethyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-2-amin; F. 235,3°C und
5-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinylmethyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-2-amin als Rückstand.
Beispiel 32
Ein Gemisch von 4,1 Teilen 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-1H-benzimidazol, 1,2 Teilen Natriumamid und 20 Teilen N,N-Dimethylanilin wird unter Rühren langsam auf 135°C erhitzt und danach 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5 und einer geringen Menge Ammoniak als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Das Produkt wird filtriert und getrocknet. Ausbeute: 1,5 Teile 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-pipe- razinylmethyl]-1-äthyl-1H-benzimidazol-2-amin vom F. 214,3°C.
Beispiel 33
Ein Gemisch von 4,1 Teilen 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-amin und 25 Teilen Pyridin wird unter Rühren und Kühlung auf 0 bis 5°C tropfenweise mit 0,79 Teilen Acetylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 80°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel wird eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3 Teile n-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-acetamid vom F. 202,5°C.
In ähnlicher Weise werden hergestellt:
N-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-1H-benzimidazol-2-yl}-acetamid; F. 125,7°C;
N-[5-{4-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinylmethyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-acetamid; F. 175,1°C;
N-[5-{4-Bis-[(4-fluorphenyl)-methyl]-1-piperazinylmethyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]-acetamid; F. 198,5°C.
Beispiel 34
Ein Gemisch von 1,9 Teilen 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-methanol, 1,55 Teilen Essigsäureanhydrid und 45 Teilen Toluol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit verdünntem Ammoniak gewaschen und in die Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Toluol und 2,2'-Oxybispropan im Volumenverhältnis 20 : 20 kristallisiert. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 1,5 Teile (74,4 %) {5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat vom F. 201,1°C.
Beispiel 35
Gemäß Beispiel 34 werden bei Verwendung des entsprechenden Alkohols folgende Acetate erhalten:
{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat; F. 159,9°C;
{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-propyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat; F. 138,6°C;
{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-(1-methyläthyl)-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat; F. 142,1°C;
{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-(2-methylpropyl)-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat; F. 238,9°C (Zers.);
{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-pentyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat; F. 148,4 bis 153,2°C;
{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-hexyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat; F. 144,7°C;
{1-Cyclopropyl-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat; F. 142,4°C;
{1-Cyclopentyl-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-acetat; F. 190,2 bis 193,2°C;
[2-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol-1-yl}-äthyl]-acetat; F. 152,2°C;
[2-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl}-äthyl]-acetat; F. 158°C;
[2-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl}-äthyl]-acetat; F. 141,3°C und
[3-{2-(Acetyloxymethyl)-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol-1-yl}-propyl]-acetat; F. 100,8°C.
Beispiel 36
Ein Gemisch von 8,8 Teilen {5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol-2-ylmethyl}-benzoat und 120 Teilen Methanol wird unter Rühren mit 13,5 Teilen 50prozentiger Natronlauge versetzt und bei Rückflußtemperatur 30 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser gerührt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 90 : 10 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden eingesammelt und das Laufmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus 45 Teilen Toluol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4 Teile (57 %) 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol-2-methanol vom F. 137,1°C.
Beispiel 37
Ein Gemisch von 4,1 Teilen 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-amin, 1 Teil 1-Isocyanatobutan und 180 Teilen Tetrahydrofuran wird etwa 60 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das
Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äthanol und mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,4 Teile (66,7 %) N-Butyl-N'-{5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-harnstoff vom F. 195,8°C.
In ähnlicher Weise wird hergestellt:
N-Butyl-N'-{5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-1H-benzimidazol-2-yl}-harnstoff vom F. 186,4°C.
Beispiel 38
Eine Lösung von 4,4 Teilen 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-1-äthanol in 25 Teilen Pyridin wird unter Rühren tropfenweise mit 1,3 Teilen Methansulfonylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Pyridin abdestilliert und der Rückstand mit 250 Teilen Wasser versetzt. Das Produkt wird dreimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer kleinen Menge 2,2'-Oxybispropan gerührt. Sodann wird das feste Produkt abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 4,4 Teile (84,8 %) [2-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl}-äthyl]-methansulfonat vom F. 162,4°C.
Beispiel 39
Ein Gemisch von 5,03 Teilen 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-äthanol und 75 Teilen Chloroform wird unter Rühren durch Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert und anschließend bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2,4 Teilen Thionylchlorid versetzt.
Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 20 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 Teilen Wasser versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus Toluol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,1 Teile 1-(2-Chloräthyl)-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol vom F. 173,8 bis 179,6°C.
In ähnlicher Weise wird hergestellt:
1-(2-Chloräthyl)-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol; F. 206,3°C.
Beispiel 40
Eine Lösung von 0,127 Teilen Natrium in 20 Teilen Methanol wird unter Rühren mit 0,61 Teilen Benzolthiol versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird einige Minuten gerührt und danach wird das Methanol abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 18 Teilen Toluol aufgenommen und erneut eingedampft. Der Rückstand wird in 22,5 Teilen N,N-Dimethylformamid gelöst und auf einmal mit 2,6 Teilen [2-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl}-äthyl]-methansulfonat versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das N,N-Dimethylformamid wird abdestilliert und der Rückstand wird mit 100 Teilen Wasser versetzt. Das Produkt wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 2,4 Teile (90,1 %) 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-methyl-1-[2-(phenylthio)-äthyl]-1H-benzimidazol vom F. 170,3°C.
In ähnlicher Weise werden hergestellt:
5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-phenyl-1-[2-(phenylthio)-äthyl]-1H-benzimidazol vom F. 118 bis 125°C durch Umsetzung von 1-(2-Chloräthyl)-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol mit Benzolthiol und
5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-[2-(phenylthio)-äthyl]-1H-benzimidazol vom F. 172°C durch Umsetzung von 1-(2-Chloräthyl)-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol mit Benzolthiol.
Beispiel 41
2 Teile einer Lösung von 2 Teilen Thiophen in 40 Teilen Äthanol werden mit 9 Teilen 5-{1-Chlor-2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-1-äthyl-2-methyl-1H-benzimidazol-trihydrochlorid und 240 Teilen Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 4 Teilen 10prozentigem Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 Teilen Wasser aufgenommen und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5 als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Laufmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 2,4 Teile (35,5 %) 5-{2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-1-äthyl-2-methyl-1H-benzimidazol-monohydrat vom F. 95 bis 105°C.
In ähnlicher Weise werden hergestellt:
5-{2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2-methyl-1-propyl-1H-benzimidazol; F. 115,6°C;
5-{2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2-äthyl-1-propyl-1H-benzimidazol-Trihydrochlorid; F. 261,2°C und
5-{2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-1,2-dipropyl-1H-benzimidazol-Trihydrochlorid; F. 250 bis 255°C.
Beispiel 42
Ein Gemisch von 5,03 Teilen 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-äthanol und 50 Teilen Pyridin wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 3 Teilen Benzoylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 20 Teilen 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4 Teile (66,5 %) [2-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl}-äthyl]-benzoat vom F. 164,1°C.
In ähnlicher Weise wird hergestellt:
[2-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1H-benzimidazol-1-yl}-äthyl]-benzoat-2-propanolat (2:1); F. 214,6°C.

Claims (26)

1. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]-benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I (I)
in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 unabhängig voneinander jeweils eine Phenylgruppe, einen Halogenphenyl-, Niederalkylphenyl- oder Niederalkoxyphenylrest, eine Nitrophenyl-, Thienyl- oder Pyridinylgruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Cycloalkyl-, Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl-, Aroyloxyniederalkyl-, Niederalkylsulfonyloxyniederalkyl-, Halogenniederalkyl-, Arylthioniederalkyl- oder Niederalkyloxyniederalkylrest darstellt, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy- reste substituierte Phenylgruppen oder Thienyl- oder Pyridinylgruppen bedeuten, A einen der zweiwertigen Reste -NH-CO- oder -N=C(R[hoch]1)- darstellen, die über das Stickstoffatom an den Benzolkern gebunden sind, wobei der Rest R[hoch]1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkylcarbonylamino-, Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl-, Aroyloxyniederalkyl-, Niederalkyloxycarbonylamino-, Niederalkylaminocarbonylamino- oder Niederalkyloxycarbonylniederalkylrest bedeutet, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen oder Pyridinyl-, Furanyl- oder Thienylgruppen oder Halogenthienylreste darstellen und n den Wert 1 oder 2 hat, mit der Maßgabe, daß der Rest R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest und der Rest R[hoch]1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest bedeutet, wenn n den Wert 2 hat,
sowie ihre Salze mit Säuren.
2. 5-{4-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinylmethyl}-2-methyl-1-propyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
3. N-{5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-acetamid und seine Salze mit Säuren.
4. 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-propyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
5. 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-methyl-1-propyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
6. 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-pentyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
7. 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1,2-dimethyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
8. 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-2-methyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
9. 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-amin und seine Salze mit Säuren.
10. 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
11. 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-2-phenyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
12. 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-äthyl-2-phenyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
13. 2-Butyl-5-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol und seine Salze mit Säuren.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel II (II)
in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R[tief]a ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Niederalkyloxyniederalkylrest darstellt, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen oder Thienyl- oder Pyridinylgruppen bedeuten und R[hoch]5 eine Nitro- oder Aminogruppe darstellt.
15. 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-propyl-1,2-phenylendiamin.
16. 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-pentyl-1,2-phenylendiamin.
17. 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-methyl-1,2-phenylendiamin.
18. 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N[hoch]1-äthyl-1,2-phenylendiamin.
19. 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-nitro-N-propylphenylenamin.
20. 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-2-nitro-N-pentylphenylenamin.
21. 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N-methyl-2-nitrophenylenamin.
22. 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-N-äthyl-2-nitrophenylenamin.
23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen n den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa (IIa)
in der Ar[hoch]1, Ar[hoch]2 und R[tief]a die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Cyclisierungsmittel umsetzt,
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I'-c
(I'-c)
in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R[tief]b einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Niederalkyloxyniederalkylrest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I'-b (I'-b)
in der Ar[hoch]1, Ar[hoch]2 und R[tief]b die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Metallamid umsetzt,
(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I'-d (I'-d)
in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R[tief]c ein Wasserstoffatom darstellt oder die vorstehend für den Rest R[tief]b angegebene Bedeutung hat und R[hoch]1[tief]c ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Arylniederalkyl- oder Cycloalkylrest, eine Aminogruppe, einen Niederalkylcarbonylamino-, Niederalkylcarbonyloxyniederalkyl-, Aroyloxyniederalkyl- oder Arylrest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX (IX) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII (VIII)
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base und bei Rückflußtemperatur umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln VIII und IX die Reste Ar[hoch]1, Ar[hoch]2, R[tief]c und R[hoch]1[tief]c die vorstehend angegebene Bedeutung haben und einer der Reste X oder X' eine 1-Piperazinylgruppe darstellt, während der andere einen reaktionsfähigen Rest, wie ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, vorzugsweise die Methylsulfonyloxy- oder die 4-Methylphenylsulfonyloxygruppe bedeutet, oder
(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I'' (I'')
in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R[tief]d ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest und A[hoch]2 einen der Reste -NH-CO- oder -N=C(R[hoch]1[tief]d)- darstellen, wobei R[hoch]1[tief]d ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII (XII)
in der Ar[hoch]1, Ar[hoch]2, R[tief]d und A[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduktiv enthalogeniert,
(e) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Reste A, R oder R[hoch]1 eine der vorstehend unter
(a) bis (d) nicht angegebenen Bedeutungen haben, die Reste R, A oder R[hoch]1 der vorstehend gemäß (a) bis (d) erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise modifiziert und
(f) die vorstehend gemäß (a) bis (e) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einer Säure in ein Salz überführt.
24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R[hoch]5 eine Nitrogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV (XIV)
in der Ar[hoch]1 und Ar[hoch]2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R[hoch]4 ein Chloratom oder eine Methoxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV
H[tief]2N-R[tief]a (XV)
vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel und bei leicht erhöhten Temperaturen umsetzt und
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R[hoch]5 eine Aminogruppe bedeutet, die vorstehend erhaltene Verbindung, in der R[hoch]5 eine Nitrogruppe darstellt, in an sich bekannter Weise reduziert.
25. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13 der allgemeinen Formel I zur Behandlung von durch Histamin hervorgerufene, allergische oder asthmatische Erkrankungen.
26. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 13 als Wirkstoff sowie übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.
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