DE60006054T2 - Herstellungsverfahren für Pyridinderivate - Google Patents

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    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Niederalkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, darstellt;
    R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Cyano darstellen; oder
    R2 und R2' zusammen -CH=CH-CH=CH-, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder Niederalkoxy, sein können;
    R3/R3' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl darstellen oder eine Cycloalkylgruppe zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden;
    R4 Wasserstoff, Niederalkyl, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-Phenyl, -N(R5)S(O)2-Niederalkyl, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00010002
    oder der Gruppe
    Figure 00010003
    darstellt;
    R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl, das gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert ist, darstellt;
    R6 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, -(CH2)nCOO-Niederalkyl, -N(R5)CO-Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls gebunden über eine Alkylengruppe, darstellt;
    X -C(O)N(R5)- oder -N(R5)C(O)- darstellt;
    n 0 bis 4 ist
    und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Neurokinin-1-Rezeptors (NK-1, Substanz P) darstellen.
  • Die besonders bevorzugten Indikationen sind jene, die Störungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise die Behandlung oder Prävention von bestimmten depressiven Störungen, Angstzustand oder Emesis, durch die Verabreichung von NK-1-Rezeptorantagonisten einschließen.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Die nachstehenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung angewendeten allgemeinen Begriffe gelten ungeachtet, ob die infrage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination erscheinen.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin der Alkylrest wie vorstehend definiert ist und der über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff „cyclisches tertiäres Amin" bedeutet beispielsweise Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, welches gegebenenfalls mit Niederalkyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl; 1-Oxothiomorpholin-4-yl oder 1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl substituiert ist. Bevorzugte cyclische tertiäre Amine sind die Piperazinyl- und die Morpholinylgruppen.
  • Der Begriff „Aryl" bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ring, wie Phenyl, Benzyl, Naphthyl und dergleichen. Bevorzugt ist die Phenylgruppe.
  • Der Begriff „5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe" bedeutet beispielsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl oder Piperidyl.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Es ist bekannt ( EP 1035115 ), dass die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze durch analoge Verfahren, beispielsweise durch in nachstehenden Schemata 1 und 2 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden können:
  • In den Schemata wurden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:
    PivCl Pivaloylchlorid
    THF Tetrahydrofuran
    TMEDA N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    DIPEA N-Diisopropylethylamin
    KHMDS Kaliumhexamethyldisilazid
    Schema 1
    Figure 00040001
    worin die Definition der Substituenten vorstehend angegeben ist. Schema 2
    Figure 00050001
    Z = Cl, Br, I oder OS(O)2C6H4CH3
  • Die Definition der anderen Substituenten ist vorstehend angegeben.
  • Wie in dem vorstehend beschriebenen bekannten Verfahren in Schemata 1 und 2 ersichtlich, wird die Einführung der Gruppe R1, die Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl darstellt, mit einem aktivierten Pyridinring ausgeführt, worin die aktivierende Gruppe ein Halogenatom, wie Brom oder Jod, darstellt.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahren, die nachstehend in Schemata 3 und 4 beschrieben wurden, ausgeführt werden kann.
  • Die Ausgangsverbindung der Formel II oder der anderen Ausgangsmaterialien (III, V und VII) sind bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00060001
  • Schema 4
    Figure 00070001
  • In Schemata 3 und 4 ist die Definition der Substituenten für R1, R2, R2', R3, R3', R4 und R5 wie vorstehend beschrieben und R5' in Schema 3 hat die gleiche Bedeutung wie R5, wobei R5 und R5' unabhängig voneinander sein können.
  • Es wurde gefunden, dass die Herstellung von Verbindungen der Formel I über eine Einführung der Gruppe R1 in eine Verbindung der Formel
    Figure 00070002
    in 4-Position des Pyridinrings über eine 1,4-Addition ohne Aktivierung des Pyridinrings ausgeführt werden kann. In Formel IV-1 bedeutet A die Gruppe R oder R4, worin R ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt und R4, R5 und R5' die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Gemäß der Erfindung wird die entsprechende Verbindung der Formel IV-1, worin A R4 oder R darstellt, mit einer Verbindung der Formel R1Mghal Vbehandelt, worin R1 Niederalkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, darstellt, unter Gewinnung eines Gemisches von Verbindungen der Formeln
    Figure 00080001
    oder alternativ wird eine Verbindung der Formel IV-1, worin A R darstellt, mit einer Verbindung der Formel V und mit einer Verbindung der Formel HR4 VIIin dem gleichen Reaktionsschritt behandelt unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00080002
    worin R4 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
  • Es hat sich erwiesen, dass die Einführung der Gruppe R1 selektiv in der 4-Position des Pyridinrings ohne eine Aktivierung des Pyridinrings an dieser Position oder an dem Stickstoffatom stattfindet. Diese unerwartete Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Ethern, vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF), ausgeführt. Die Reaktionstemperatur ist etwa 20– 60°C, vorzugsweise 20–40°C. Nach Rühren des Reaktionsgemi sches für etwa 1 bis 16 Stunden wird eine Verbindung der Formel X-1 und XI-1 in guten Ausbeuten erhalten.
  • Wenn die Einführung der Gruppe R1 und der Austausch der Gruppe R durch R4 in dem gleichen Reaktionsschritt stattfinden, werden Verbindungen der Formel VI erhalten.
  • Wenn A ein Halogenatom bedeutet, kann dieses Atom durch die Gruppe R4 in üblicher Weise durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel VII, beispielsweise mit HN(R5)2, HN(R5)(CH2)nOH, HN(R5)S(O)2-Phenyl, HN(R5)S(O)2-Niederalkyl, HN=CH-N(R5)2, HN(R5)C(O)R5 oder einem cyclischen tertiären Amin der Gruppe
    Figure 00090001
    oder der Gruppe
    Figure 00090002
    worin die Definition der Substituenten vorstehend angegeben ist, ersetzt werden.
  • Wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, sind geeignete Lösungsmittel Toluol, THF oder EtOAc. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 60–100°C ausgeführt. Die bevorzugte Temperatur ist 100°C.
  • Die Verbindungen der Formeln X-1 und XI-1 oder VI werden dann mit einem Oxidationsmittel, wie Mn(OAc)3, Cu(OAc)2, Jod, Brom, N-Bromsuccinimid, Pd/C, Pt/C, DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon), o-Chloranil, H2O2-Harnstoff, Na2CO3-H2O2, MnO2, KMnO4, RuCl2(PPh3)3Cer(IV)ammoniumnitrat, HNO3 oder S in üblicher Weise oxidiert unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00090003
    oder
    Figure 00090004
    wobei die Definition der Substituenten vorstehend beschrieben ist.
  • Die bevorzugten Oxidationsmittel sind Mn(OAc)3, Cu(OAc)2, Jod, DDQ, o-Chloranil, MnO2 oder KMnO4. Die Oxidation wird in üblicher Weise bei einer Temperatur zwischen –100°C und 140°C, vorzugsweise zwischen –60°C und 40°C, ausgeführt.
  • Der Ersatz der Gruppe R (Halogen) durch R4 kann bis hier in jedem beliebigen Schritt der Reaktion stattfinden.
  • Die erhaltene Verbindung der Formel VIII wird dann mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    worin R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyloxy, Trifluormethyl oder Cyano darstellen, R Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl darstellt oder zusammen eine Cycloalkylgruppe bildet, in einem Lösungsmittel, wie THF, und in Gegenwart von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid umgesetzt unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00100002
    worin X -CON(R5)- darstellt und die Definition der anderen Substituenten vorstehend angegeben ist.
  • Eine bevorzugte Verbindung, die vorstehend beschrieben wurde, ist N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid.
  • Für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X -N(R5)C(O)- darstellt, wird eine Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00100003
    in Gegenwart von CH3SO3H oder AcOH und H2SO4 bei etwa 100°C überführt und anschließend wird der Aminosubstituent über eine Hofmann-Umlagerung zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00100004
    oder zu dem entsprechenden Methylcarbamat der Formel
    Figure 00110001
    mit einem Oxidationsmittel, wie Hypohalogenit, N-Halogensuccinimid, oder einem hypervalenten Jodbenzol, beispielsweise Natriumhypochlorit, N-Bromsuccinimid oder Jodbenzoldiacetat, in Gegenwart einer Base, beispielsweise NaOH oder CH3ONa, überführt. Die Reaktion wird in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Dichlormethan, THF oder Dioxan, bei einer Temperatur von etwa –10 bis 40°C für die Herstellung der Verbindung der Formel XV bei einer Temperatur von etwa 20–80°C für die Herstellung der Verbindung der Formel XIV ausgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel XIV wird weiterhin zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00110002
    worin R5 Methyl darstellt, durch Behandlung mit einem Orthoameisensäurealkylester und einer katalytischen Menge an Säure, beispielsweise mit HC(OCH3)3 und Trifluoressigsäure, gefolgt von Reduktion mit LiAlH4, NaBH4, BH3-THF oder 70 gew.%iger Natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid-Lösung in Toluol (Red-Al®), vorzugsweise BH3-THF oder LiAlH4, überführt. Eine Verbindung der Formel XV wird durch Reduktion mit LiAlH4, vorzugsweise Red-Al®, in eine Verbindung der Formel XVI überführt.
  • Der letzte Schritt für die Herstellung einer Verbindung der Formel I ist die Reaktion einer Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00120001
    in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem tertiärem Amin, bei einer Temperatur von etwa 0–50°C, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00120002
    worin X -N(R5)C(O)- darstellt und die Definition der anderen Substituenten vorstehend angegeben ist.
  • Eine bevorzugte Verbindung, die in dem vorstehenden Verfahren erhalten wird, ist 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid.
  • In den nachstehenden Beispielen wird die Erfindung genauer beschrieben.
  • Beispiel 1
  • N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid
  • a) Chlor-N-methylnicotinamid
  • Zu einem Gemisch von 63,0 g (0,40 Mol) 6-Chlornicotinsäure und 37,7 ml (0,52 Mol) Thionylchlorid wurden 340 ml Toluol und 0,92 ml (12,0 mMol) DMF gegeben. Die braune Suspension wurde auf 95°C erhitzt und 1,5 h bei 95°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend entfernt und der Rückstand mit 340 ml CH2Cl2 behandelt. Diese Lösung wurde auf 2°C gekühlt und mit 81,0 g (1,2 Mol) Methylaminhydrochlorid behandelt. Zu der so gebildeten braunen Suspension wurden bei –2°C bis –6°C tropfenweise innerhalb 75 Minuten 167,5 ml (1,2 Mol) NEt3 (die Reaktion wurde nach weiteren 30 Minuten been det) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 400 ml Salzlösung und 100 ml gesättigtes wässriges Natriumcarbonat gegossen und extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit insgesamt 2,4 l CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 400 ml gesättigtem wässrigem Natriumcarbonat und 400 ml Salzlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Gewinnung von 67,5 g (98,9%) Produkt als braune Kristalle, Fp. 147,5–148,0°C.
    MS (EI): m/e = 172 (13), 171 (18), 170 ([M]37), 169 (47), 142 (34), 140 (100), 135 (67), 112 (43).
  • b) (RS)-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolyl-4,5-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylamid
  • Eine Lösung von 3,0 g (17,6 mMol) 6-Chlor-N-methylnicotinamid in 42,0 ml THF wurde tropfenweise innerhalb 15 Minuten bei 4°C mit 43,8 ml (43,8 mMol) o-Tolylmagnesiumchlorid-Lösung (1 M in THF) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 50 ml 5%iger wässriger NH4Cl behandelt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Toluol extrahiert und die organischen Phasen wurden zweimal mit 5%igem wässrigem NH4Cl gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit 9,8 ml (88,3 mMol) 1-Methylpiperazin behandelt und 1,5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml 5%igem wässrigem NH4Cl behandelt und der pH-Wert mit NaOH (28%) auf 10 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert und die organischen Phasen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Gewinnung von 5,4 g (94,6%) Produkt als gelbliche Kristalle, Fp. 137,0–138,0°C.
    MS (ISP): m/e = 328 (24), 327 ([M + H+] 100), 270 (12).
  • c) N-Methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid
  • Eine Lösung von 1,5 g (4,6 mMol) (RS)-6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolyl-4,5-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylamid in 15 ml CHCl3 wurde mit 2, 3 g (23,0 mMol) MnO2 behandelt. Die schwarze Suspension wurde auf 65°C erhitzt, 3 h bei 65°C gerührt und erneut mit 2,3 g (23,0 mMol) MnO2 behandelt, 3 h gerührt und weitere 0,9 g (9,2 mMol) MnO2 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10,5 h bei 65°C gerührt, mit 0,9 g (9,2 mMol) MnO2 behandelt und bei 65°C 1 h gerührt und auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Filtration von dem MnO2 wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel (CHCl3: MeOH = 4 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 1,24 g (83,2 %) Produkt als einen beigen Schaum.
    MS (ISP): m/e = 326 (18), 325 ([M + H+] 100), 268 (31).
  • d) 6-Chlor-N-methyl-4-o-tolylnicotinamid
  • Eine Lösung von 1,5 g (8,8 mMol) 6-Chlor-N-methylnicotinamid in 18 ml THF wurde innerhalb 15 Minuten bei 4°C zu einer Lösung von 21,9 ml (21,9 mMol) o-Tolylmagnesiumchlorid 1 M in THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 4°C gekühlt und tropfenweise innerhalb 10 Minuten mit 30,0 ml 5%igem wässrigem NH4Cl behandelt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit THF extrahiert und die organischen Phasen wurden zweimal mit 5%igem wässrigem NH4Cl behandelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und anschließend bei Raumtemperatur in 4 Portionen innerhalb 10 h mit 0,9 g (5,7 mMol) KMnO4 behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 5,5 h bei RT gerührt, filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel (CHCl3) gereinigt unter Gewinnung von 1,8 g (78,9 %) Produkt als ein gelbes Öl.
    MS (EI): m/e = 260 ([M] 12), 245 (17), 230 (100), 194 (18), 166 (32), 139 (27).
  • e) N-Methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid
  • Eine Lösung von 3,2 g (12,2 mMol) 6-Chlor-N-methyl-4-o-tolylnicotinamid in 6,7 ml (60,3 mMol) 1-Methylpiperazin wurde 2,5 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 10 ml 0,1 N NaOH behandelt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit THF extrahiert und die organischen Phasen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel (CH2Cl2: MeOH = 99 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 3,3 g (83,7%) Produkt als einen beigen Schaum.
    MS (EI): m/e = 324 ([M] 10), 268 (12), 254 (100).
  • f) N-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-N-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid
  • Zu einer Lösung von 2,5 g (7,7 mMol) N-Methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid in 51 ml THF wurden bei 4°C tropfenweise innerhalb 30 Minuten 10,2 ml (10,2 mMol) Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und anschließend tropfenweise bei 4°C innerhalb 30 Minuten mit 1,46 ml (7,7 mMol) 3,5-Bistrifluormethylbenzylbromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 4°C 1,5 h gerührt, mit 31 ml Wasser behandelt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und auf pH 12 mit 2 N NaOH eingestellt und anschließend mit 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2: McOH = 99 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 3,6 g (84,1%) Produkt als einen beigen Schaum.
    MS (ISP): m/e = 552 (47), 551 ([M + H+] 100).
  • Beispiel 2
  • Methyl-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]amin
  • a) 6-Chlor-4-o-tolylnicotinsäure
  • 13,0 g (82,5 mMol) 6-Chlornicotinsäure in 65 ml THF wurden auf 0°C gekühlt und 206,3 ml (206,3 mMol) o-Tolylmagnesiumchloridlösung (1 M in THF) wurden innerhalb 45 Minuten zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Sie wurde auf –60°C gekühlt und 103,8 ml (1,8 Mol) Essigsäure wurden zugegeben, gefolgt von 35 ml THF und 44,24 g (165 mMol) Magnesium(III)acetatdihydrat. Nach 30 Minuten bei –60°C und einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und THF unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und extrahiert. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Toluol/Ameisensäure 20 : 75 : 5) filtriert, dann zwischen 200 ml wässriger halb gesättigter Natriumcarbonatlösung und 100 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde mit 50 ml wässriger halb gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 25 ml wässriger 25%iger HCl angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung von 10,4 g (51%) 6-Chlor-4-o-tolylnicotinsäure als einen gelben Schaum.
    MS (ISN): 246 (M – H, 100), 202 (M-CO2H, 85), 166 (36).
  • b) 6-Chlor-4-o-tolylnicotinamid
  • Zu einer Lösung von 8,0 g (32,3 mMol) 6-Chlor-4-o-tolylnicotinsäure in 48,0 ml THF wurden 3,1 ml (42,0 mMol) Thionylchlorid und 143 μl (1,8 mMol) DMF gegeben. Nach 2 Stunden bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zu einer Lösung von 72, 5 ml wässrigem 25%igem Ammoniumhydroxid und 96 ml Wasser, gekühlt auf 0°C, gegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde THF unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Entfernen des Lösungsmittels ergab 7,8 g (98%) 6-Chlor-4-o-tolylnicotinamid als einen beigen kristallinen Schaum.
    MS (ISP): 247 (M + H+, 100).
  • c) 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid
  • 1,0 g (4,05 mMol) 6-Chlor-4-o-tolylnicotinamid in 9,0 ml 1-Methylpiperazin wurden 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das überschüssige N-Methylpiperazin wurde unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan) filtriert unter Gewinnung von 1,2 g (95%) 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid als einen hellgelben kristallinen Schaum.
    MS (ISP): 311 (M + H+, 100), 254 (62).
  • d) 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl-amin
  • Eine Lösung von 0,2 g (0,6 mMol) 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid in 1,0 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 103 mg (2,6 mMol) Natriumhydroxid in 1,47 ml (3,2 mMol) NaOCl (13%) gegeben und 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Entfernen von Methanol wurde die wässrige Schicht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand an Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 4 : 1) filtriert unter Gewinnung von 100 mg (70%) 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-ylamin als ein braunes Harz.
    MS (ISP): 283 (M + H+), 100), 226 (42).
  • e) [6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]carbaminsäuremethylester
  • 2,15 ml (11,6 mMol) Natriummethoxid in Methanol wurden innerhalb 30 Minuten zu einer Suspension von 0,85 g (4,6 mMol) N-Bromsuccinimid in 5,0 ml Dichlormethan, gekühlt auf –5°C, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei –5°C gerührt. Noch bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 1,0 g (3,1 mMol) 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylnicotinamid in 5,0 ml Methanol innerhalb 20 Minuten zugesetzt und 5 Stunden gerührt. 7,1 ml (7,1 mMol) wässrige 1 N HCl und 20 ml Dichlormethan wurden zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit desionisiertem Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden mit Dichlormethan extrahiert, mit wässriger 1 N NaOH auf pH 8 gebracht und mit Dichlormethan weiter extrahiert. Die letzten organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert unter Gewinnung von 1,08 g (quantitativ). [6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]carbaminsäuremethylester als einen grauen Schaum.
    MS (ISP): 341 (M + H+, 100), 284 (35).
  • f) Methyl-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]amin
  • Eine Lösung von 0,5 g (1,4 mMol) [6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]carbaminsäuremethylester in 3,0 ml Dichlormethan wurde innerhalb 10 Minuten zu einer Lösung von 1,98 ml (6,9 mMol) Red-Al® (70% in Toluol) und 2,5 ml Toluol (exotherm, kalt mit einem Wasserbad, um zu vermeiden, dass die Temperatur > 50°C wird) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt, auf 0°C gekühlt und 4 ml wässrige 1 N NaOH wurden vorsichtig (Exothermie) innerhalb 15 Minuten zugegeben, gefolgt von 20 ml Essigsäureethylester. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit desionisiertem Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung von 0,37 g (89 %) Methyl-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]-amin als ein oranges Harz.
    MS (ISP): 297 (M + H+, 100).
  • Alternativ:
  • 35 g (124 mMol) 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-ylamin wurden in 273 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst und 8 Tropfen Trifluoressigsäure wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert und unter Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise bei 0°C zu einer Suspension von 9,4 g (248 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, erneut auf 0°C gekühlt und dessen pH-Wert durch vorsichtige Zugabe von wässriger 28%iger HCl auf 1 gebracht. Nach 5 Minuten wurde der pH-Wert durch Zugabe von wässriger 28%iger NaOH auf 10 erhöht, das Reaktionsgemisch über Hyflo filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 9 : 1) unter Gewinnung von 23,6 g (64%) Methyl-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-o-tolylpyridin-3-yl]amin als ein braunes Öl.
    MS (ISP): 297 (M + H+, 100).
  • Beispiel 3
  • N-Henzyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid
  • a) N-Benzyl-6-chlornicotinamid
  • 3,5 ml (47,6 mMol) Thionylchlorid und 50 μl DMF wurden zu einer Suspension von 5,0 g (31,7 mMol) 6-Chlornicotinsäure in 50 ml Toluol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst. Nach Kühlen auf 0°C wurden 10,4 ml (95,2 mMol) Benzylamin innerhalb 20 Minuten zugegeben und nach weiteren 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 50 ml wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Extraktion mit Dichlormethan, gefolgt von Kristallisati on aus Essigsäureethylester/n-Hexan 2 : 1 ergab 6,13 g (78%) N-Benzyl-6-chlornicotinamid als hellbraune Kristalle mit Fp. = 113–114°C.
    MS (EI): 246 (M+, 100), 211 (M+-Cl, 19), 140 (M+-NHBn, 64).
  • b) N-Benzyl-6-chlor-4-o-tolylnicotinamid
  • Eine Lösung von 0,5 g (2,0 mMol) N-Benzyl-6-chlornicotinamid in 5,0 ml THF wurde innerhalb 25 Minuten zu 10,1 ml (10,1 mMol) o-Tolylmagnesiumchloridlösung (1 M in THF), gekühlt auf 0°C, gegeben. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch erneut auf 0°C gekühlt und 4,0 ml Essigsäure wurden innerhalb 15 Minuten zugegeben, gefolgt von 1,1 g (4,1 mMol) Mangantriacetatdihydrat. Nach Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde auf 20 ml desionisiertes Wasser gegossen. Natriumbicarbonat wurde portionsweise zugesetzt, um den pH-Wert auf 7 zu bringen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elutionsmittel Essigsäureethylester/n-Hexan 2 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 0,6 g (88%) N-Benzyl-6-chlor-4-o-tolylnicotinamid als ein oranges Harz.
    MS (EI): 336 (M+, 49), 230 (M+-PhNH, 100), 106 (75), 91 (82).
  • c) N-Benzyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid
  • Ein Gemisch von 5,0 g (14,8 mMol) N-Benzyl-6-chlor-4-o-tolylnicotinamid und 25 ml Morpholin wurde 3,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur ergab extraktive Aufarbeitung mit Essigsäureethylester, Wasser und Salzlösung 5,7 g (100 %) N-Benzyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid als ein gelbes Pulver.
    MS (ISP): 388 (M + H+, 100).
  • Beispiel 4
  • 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid
  • a) N-tert-Butyl-6-chlornicotinamid
  • 25,7 ml (349 mMol) Thionylchlorid und 0,5 ml (6,35 mMol) DMF wurden zu einer Suspension von 50,0 g (317 mMol) 6-Chlornicotinsäure in 250 ml Toluol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Kühlen auf 10°C wurden 100,5 ml (952 mMol) tert-Butylamin innerhalb 40 Minuten zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. 250 ml wässriges 2 N Natriumhydroxid wurden zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Verdünnung mit 300 ml Wasser und Extraktion mit Essigsäureethylester ergab 63,3 g (94 %) N-tert-Butyl-6-chlornicotinamid als ein beiges Pulver mit Fp. 108– 110°C.
    MS (ISP): 235 (M + Na+, 36), 213 (M + H+, 100), 157 (M-C4H8, 25).
  • b) N-tert-Butyl-6-chlor-4-o-tolylnicotinamid
  • 92 ml (92 mMol) o-Tolylmagnesiumchloridlösung (1 M in THF) wurden innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 5,0 g (23 mMol) N-tert-Butyl-6-chlornicotinamid in 25 ml THF, gekühlt auf 0°C, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 30°C gerührt und erneut auf 0°C gekühlt. 5,6 ml (138 mMol) Methanol wurden innerhalb 30 Minuten zugegeben, das Rühren wurde 10 Minuten fortgesetzt und 6,3 g (27 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dihydro-1,4-benzochinon wurden zugegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 50 g aufkonzentriert, auf 50°C erhitzt und 100 ml tert-Butylmethylether wurden zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und nach einer Stunde abfiltriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und unter Hoch vakuum getrocknet unter Gewinnung von 6,3 g (90%) N-tert-Butyl-6-chlor-4-o-tolylnicotinamid als einen orangen Schaum.
    MS (ISP): 303 (M + H+, 100), 247 (M-C4H8, 10).
  • Alternativ:
  • Zu einer Lösung von 3-N-tert-Butyl-6-chlornicotinamid (10,0 g, 47,0 mMol) in THF (50 ml) wurde bei 2–4°C eine Lösung von o-Tolylmagnesiumchlorid (1,0 M Lösung in THF, 190 ml, 188,10 mMol, 4,0 Äquiv.) tropfenweise innerhalb 30 Minuten gegeben und die erhaltene Suspension 18 h auf 30°C erwärmt. Die erhaltene braune Lösung wurde auf 0–4°C gekühlt und MeOH (11,43 ml, 282,10 mMol, 6 Äquiv.) tropfenweise innerhalb 20 Minuten zugegeben, gefolgt von o-Chloranil (15,34 g, 61,13 mMol, 1,3 Äquiv.). Die dunkelgrüne Lösung wurde bei 22°C für eine Stunde gerührt und dann aufkonzentriert unter Gewinnung von 71,71 g eines blauen Schaums. Dieser wurde in MeOH (200 ml) und H2O (75 ml) aufgenommen, 30 Minuten gerührt und durch Speedex filtriert, das Filtrat aufkonzentriert, zwischen TBME und 1 N NaOH suspendiert, 12 h gerührt und erneut durch Speedex filtriert. Die organische Phase wurde mit wässrigem NaHCO3, H2O und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert unter Gewinnung von 13,57 g braunem Feststoff, der aus Heptan (100 ml) umkristallisiert wurde, unter Gewinnung von 6,94 g Produkt (93% rein laut quantitativer HPLC) als einen gelben Feststoff, Fp. 120°C;
    IR (NJL): 3305 m (NH), 1637 s (C=O); MS(EI: 303 ([M + H]+); 1H NMR (DMSO): 1,06 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 7,18– 7,32 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,61 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H).
  • Der Rückstand aus der vorstehenden Umkristallisation wurde kontinuierlich mit TBME 16 h extrahiert und mit der Mutterlauge vereinigt, aufkonzentriert und dreimal aus Heptan umkristallisiert unter Gewinnung von weiteren 0,71 g Produkt (91% rein laut quantitativer HPLC). Gesamtausbeute: 54%.
  • c) N-tert-Butyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid
  • Ein Gemisch von 6,0 g (19 mMol) N-tert-Butyl-6-chlor-4-o-tolylnicotinamid und 12 ml (138 mMol) Morpholin wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur ergab extraktive Aufarbeitung mit Essigsäureethylester, Wasser und Salzlösung 6,3 g (91%) N-tert-Butyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid als einen braunen kristallinen Schaum.
    MS (ISP): 376 (M + Na+, 8), 354 (M + H+, 100).
  • Alternativ:
  • 92 ml (92 mMol) o-Tolylmagnesiumchloridlösung (1 M in THF) wurden innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 5,0 g (23 mMol) N-tert-Butyl-6-chlornicotinamid in 25 ml THF, gekühlt auf 0°C, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 30°C gerührt und erneut auf 0°C gekühlt. 5,6 ml (138 mMol) Methanol wurden innerhalb 30 Minuten zugegeben, das Rühren wurde 10 Minuten fortgesetzt und 6,2 g (25 mMol) o-Chloranil wurden zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die grüne Lösung unter vermindertem Druck zu einem grün-schwarzen Schaum aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde in 48,8 ml Morpholin suspendiert und 30 Minuten bei 100°C gerührt. Nach Kühlen auf 50°C wurden 100 ml tert-Butylmethylether zugegeben und die Suspension auf Raumtemperatur weiter gekühlt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde sie filtriert, der Niederschlag wurde mit tert-Butylmethylether gewaschen und das Filtrat wurde auf 50 ml wässrige 1 N NaOH gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit desionisiertem Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung von 6,2 g (75%) N-tert-Butyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid als ein braunes Harz.
    MS (ISP): 376 (M + Na+, 6), 354 (M + H+, 100)
  • d) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid
  • Ein Gemisch von 6,0 g (16,5 mMol) N-tert-Butyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid und 12 ml (185 mMol) Methansulfonsäure wurde 5 Stunden bei 100°C gerührt, dann auf Eis gegossen. Die wässrige Phase wurde mit tert-Butylmethylether extrahiert, mit wässriger 28%iger NaOH auf pH 10 gebracht und mit tert-Butylmethylether weiter extrahiert. Die zweiten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert unter Gewinnung von 4,75 g (96%) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid als einen hellbeigen kristallinen Schaum.
    MS (ISP): 320 (M + Na+, 5), 298 (M + H+, 100).
  • Alternativ:
  • 0,5 g (1,29 mMol) N-Benzyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid wurden in 2,5 ml Methansulfonsäure und 0,25 ml Schwefelsäure gelöst und 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Eine zweite Portion von 0,25 ml Schwefelsäure wurde zugegeben und das Erhitzen 22 Stunden fortgesetzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 75 ml wässriges gesättigtes Natriumcarbonat gegossen, mit Eis gekühlt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässrigem gesättigtem Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95 : 5) unter Gewinnung von 0,15 g (39%) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid als ein gelbes Harz.
    MS (EI): 297 (M+, 73), 266 (100), 252 (44), 240 (72).
  • e) (6-Morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)carbaminsäuremethylester
  • 9,9 ml (53,7 ml) Natriummethoxidlösung (5,4 M in MeOH) wurden innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 3,9 g (21,5 mMol) N-Bromsuccinimid in 22,5 ml Dichlormethan, gekühlt auf –5°C, gegeben. Die milchige Suspension wurde 18 Stunden bei –5°C gerührt, dann wurde bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 4,5 g (14 mMol) 6-Morpholin-4-yl-4-o-tolylnicotinamid in 22,5 ml Dichlormethan innerhalb 15 Minuten zugegeben. Nach 5 Stunden bei –5°C wurden 33 ml (33 mMol) wässrige 1 N HCl zugegeben, die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit basischem Alox (1 : 1 Gewicht) in Essigsäureethylester/Heptan 1 : 1 für 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand aus Diisopropylether/n-Heptan 1 : 2 bei 0°C kristallisiert unter Gewinnung von 3,4 g (72,5%) (6-Morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)carbaminsäuremethylester als ein gelbes Pulver.
    MS (ISP): 350 (M + Na+, 3), 328 (M + H+, 100), 296 (M-MeO, 13).
    Alternativ: MS (ISP): 359 (M + Na+, 4), 328 (M + H+, 100), 296 (M-MeO, 13).
  • f) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)-amin
  • Eine Lösung von 3,0 g (9,1 mMol) (6-Morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)carbaminsäuremethylester in 15 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 13 ml (46 mMol) Red-Al® (70% in Toluol) und 15 ml Toluol gegeben. Nach 2 Stunden bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und 25,5 ml wässrige 1 N NaOH wurden innerhalb 10 Minuten zugegeben (sehr exotherm). Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus n-Heptan bei –10°C kristallisiert unter Gewinnung von 2,3 g (88%) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)amin als ein hellbeiges Pulver, Fp. 73,5– 76°C.
    MS (ISP): 284 (M + H+, 100).
  • g) 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid
  • Eine Lösung von 11,8 g (36,9 mMol) 2-(3,5-Bistrifluormetylphenyl)-2-methylpropionylchlorid und 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise innerhalb 15 Minuten bei 0°C zu einer Lösung von 10,0 g (34,5 mMol) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)amin und 8,30 ml (48 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin in 70 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,0 Stunden bei 0°C gerührt, auf 80 ml desionisiertes Wasser gegossen und 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit desionisiertem Wasser, wässrigem 2%igem Natriumhydroxid und wässrigem 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol bei –20°C kristallisiert unter Gewinnung von 16,25 g (81%) 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid als ein weißes Pulver. Fp. 128,8–129,9°C. Aufkonzentrierung der Mutterlaugen ergab 4,4 g eines langsam kristallisierenden orangen Öls, das weiter gereinigt werden kann.
    MS (ISP): 588 (M + Na+, 9), 566 (M + H+, 100).
  • Beispiel 5
  • 6-Chlor-N,N-diethyl-4-o-tolylnicotinamid
  • a) 6-Chlor-N,N-diethylnicotinamid
  • 0,51 ml (6,98 mMol) Thionylchlorid und 10 μl DMF wurden zu einer Suspension von 1,0 g (6,34 mMol) 6-Chlornicotinsäure in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 65°C gerührt, auf 0°C gekühlt und 1,98 ml (19,0 mMol) Diethylamin wurden innerhalb 40 Minuten zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden 5,0 ml wässrige 2 N NaOH zugegeben und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt. Das System wurde mit 25 ml desionisiertem Wasser und 20 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger 1 N NaOH und halb gesättigter wässriger NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft unter Gewinnung von 0,68 g (50%) 6-Chlor-N,N-diethylnicotinamid als ein gelbes Öl
    MS (ISP): 425 (2 M + H+, 82), 230 (M + NH4 +, 62), 213 (M + H+, 100).
  • b) 6-Chlor-N,N-diethyl-4-o-tolylnicotinamid
  • 7,62 ml (7,62 mMol) o-Tolylmagnesiumchlorid-Lösung (1 M in THF) wurden innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 0,60 g (2,54 mMol) 6-Chlor-N,N-diethylnicotinamid in 3,0 ml THF, gekühlt auf 0°C, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann erneut auf 0°C gekühlt und 0,41 ml Methanol (10,1 mMol) wurden zugesetzt, gefolgt von 692 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (3,1 mMol). Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf konzentriert und 50 ml t-Butylmethylether wurden bei 50°C zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde abfiltriert, das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/n-Heptan 1 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 0,67 g (86 6-Chlor-N,N-diethyl-4-o-tolylnicotinamid als ein gelbes Öl.
    MS (EI): 301 (M – H, 10); 267 (M-Cl, 6), 230 (M-Et2N, 100); 166 (31).
  • Beispiel 6
  • N-tert-Butyl-6-methyl-4-o-tolylnicotinamid
  • a) N-tert-Butyl-6-methylnicotinamid
  • 3,5 ml (40 mMol) Oxalylchlorid und 57,4 μl (0,74 mMol) DMF wurden zu einer Suspension von 5,0 g (36,5 mMol) 6-Methylnicotinsäure in 25 ml Toluol gegeben und das System eine Stunde auf 40°C erhitzt. Nach Verdünnen mit 20 ml Toluol und Kühlen auf 0°C wurden langsam 11,5 ml (109 mMol) tert-Butylamin zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 25 ml wässrige 2 N NaOH zugegeben und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/n-Heptan 1 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 5,4 g (77 %) N-tert-Butyl-6-methylnicotinamid als einen hellbeigen Feststoff, Fp. = 103,5–104,8°C.
    MS (EI): 192 (M+, 22), 177 (M+-CH3, 27), 120 (M+-NHtBu, 100).
  • b) N-tert-Butyl-6-methyl-4-o-tolylnicotinamid
  • 38,9 ml (38,9 mMol) o-Tolylmagnesiumchloridlösung (1 M in THF) wurden innerhalb 15 Minuten zu einer Lösung von 2,5 g (10,1 mMol) N-tert-Butyl-6-methylnicotinamid in 12,5 ml THF, gekühlt auf 0°C, gegeben. Die erhaltene Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur, dann eine weitere Stunde bei 50°C gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurden 2,1 ml (51,9 mMol) Methanol innerhalb 30 Minuten zugesetzt (Exothermie!), gefolgt nach 10 Minuten von 3,5 g (15,6 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem noch rührbaren Öl aufkonzentriert, auf 50°C erhitzt und 100 ml tert-Butylmethylether wurden zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten unter Rückfluss, eine Stunde bei Raumtempe ratur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (50 g SiO2, Elutionsmittel: AcOEt/n-Heptan 2 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 3,1 g (84,5%) N-tert-Butyl-6-methyl-4-o-tolylnicotinamid als einen hellbraunen harzartigen Feststoff.
    MS (EI): 282 (M+, 11), 210 (M+-NHtBu, 100).
  • Beispiel 7
  • N-tert-Butyl-6-chlor-4-(prop-2-yl)nicotinamid
  • 7,0 ml (14,1 mMol) Isopropylmagnesiumchloridlösung (2 M in THF) wurden innerhalb 5 Minuten zu einer Lösung von 1,0 g (4,7 mMol) N-tert-Butyl-6-chlornicotinamid in 5,0 ml THF, gekühlt auf 0°C, gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurden 1,14 ml (28,2 mMol) Methanol innerhalb 10 Minuten zugegeben, gefolgt nach 15 Minuten von 1,17 g (5,2 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die rot-braune Lösung unter vermindertem Druck zu etwa 10 g aufkonzentriert, auf 50°C erhitzt und 20 ml tert-Butylmethylether wurden zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde eine Stunde bei 55°C, dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und in 9 ml n-Hexan/Essigsäureethylester 4 : 1 digeriert unter Gewinnung von 0,67 g (56%) N-tert-Butyl-6-chlor-4-(prop-2-yl)nicotinamid als ein beiges Pulver mit Fp. = 130–140°C (Zersetzung).
    MS (EI): 254 (M+, 51), 198 (M+-C4H8, 38), 182 (M+-NHtBu, 100).
  • Beispiel 8
  • N-tert-Butyl-6-chlor-4-p-fluorphenylnicotinamid
  • 14,1 ml (14,1 mMol) 4-Fluorphenylmagnesiumchloridlösung (1 M in THF) wurden innerhalb 10 Minuten zu einer Lösung von 1,0 g (4,7 mMol) N-tert-Butyl-6-chlornicotinamid in 5,0 ml THF, gekühlt auf 0°C, gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 35°C gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurden 1,14 ml (28,2 mMol) Methanol innerhalb 20 Minuten zugegeben, gefolgt nach 15 Minuten von 1,17 g (5,2 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die braune Lösung unter vermindertem Druck zu etwa 10 g auf konzentriert, auf 50°C erhitzt und 20 ml tert-Butylmethylether wurden zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde bei 55°C, dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und in 5 ml n-Hexan/Essigsäureethylester 4 : 1 digeriert unter Gewinnung von 0,69 g (48%) N-tert-Butyl-6-chlor-4-p-fluorphenylnicotinamid als ein hellbraunes Pulver mit Fp. = 168–173°C.
    MS (ISP): 307 (M + H+, 100).

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    worin R1 Niederalkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, darstellt; R2 und R2' unabhängig von einander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Cyano darstellen; oder R2 und R2' zusammen -CH=CH-CH=CH-, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl oder Niederalkoxy, sein können; R3/R3' unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl darstellen oder eine Cycloalkylgruppe zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden; R4 Wasserstoff, Niederalkyl, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-Phenyl, -N(R5)S(O)2-Niederalkyl, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 oder ein cyclisches tertiäres Amin der Gruppe
    Figure 00310002
    oder der Gruppe
    Figure 00320001
    darstellt; R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl, das gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert ist, darstellt; R6 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, -(CH2)nCOO-Niederalkyl, -N(R5)CO-Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Cyano, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, gegebenenfalls gebunden über eine Alkylengruppe, darstellt; X -C(O)N(R5)- oder -N(R5)C(O)- darstellt; n 0 bis 4 ist und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, wobei das Verfahren umfasst 1 a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00320002
    worin A R oder R4 bedeutet und R Halogen darstellt, R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und R5' die gleiche Bedeutung wie R5 aufweist, worin R5 und R5' unabhängig voneinander vorliegen können, mit einer Verbindung der Formel R1MgHal V,wobei R1 vorstehend beschrieben ist, zu einem Gemisch von Verbindungen der Formeln
    Figure 00320003
    wobei die Substituenten vorstehend beschrieben sind, oder 1a') Umsetzen einer Verbindung der Formel IV-1, worin A R darstellt, mit einer Verbindung der Formel V und mit einer Verbindung der Formel HR4 VII,wobei R4 vorstehend beschrieben ist, in einem Reaktionsschritt zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00330001
    worin R1, R4, R5 und R5' die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und 1b) Oxidieren einer Verbindung der Formeln X-1, XI-1 oder VI, die in Schritt 1a) oder 1a') erhalten wird, mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00330002
    worin R, R1, R4, R5 und R5' die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und 1b') falls erwünscht, Umsetzen einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VIII und 1c) Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00330003
    wobei R3, R2 und R2' vorstehend beschrieben sind, und R Halogen darstellt, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00340001
    worin X -CON(R5)- darstellt oder 2d) Umformen einer Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00340002
    worin R1 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen und 2e) Umsetzen einer Verbindung der Formel XIII zu einer Verbindung der Formeln
    Figure 00340003
    wobei die Definition der Substituenten vorstehend angegeben ist und 2f) Umformen der Verbindungen der Formeln XIV und XV zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00340004
    worin R5 Methyl darstellt und 2g) Umsetzen einer Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00350001
    unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00350002
    worin X -N(R5)C(O)- darstellt und die anderen Substituenten vorstehend beschrieben sind.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst 1a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00350003
    worin A R oder R4 bedeutet und R Halogen darstellt und R4, R5 und R5' die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel R1MgHal V,wobei R1 vorstehend beschrieben ist, zu einem Gemisch der Verbindungen der Formeln
    Figure 00350004
    wobei die Substituenten vorstehend beschrieben sind oder 1a') Umsetzen einer Verbindung der Formel IV-1, worin A R darstellt, mit einer Verbindung der Formel V zusammen mit einer Verbindung der Formel HR4 VII,wobei R4 vorstehend beschrieben ist, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00360001
    worin R1, R4, R5 und R5' die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 1 a) und Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel THF ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 1 b), wobei die Oxidationsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Mn(OAc)3, Cu(OAc)2, Jod, Brom, N-Bromsuccinimid, Pd/C, Pt/C, DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon), o-Chloranil, H2O2-Harnstoff, Na2CO3-H2O2, MnO2, KMnO4, RuCl2(PPh3)3, Cer(IV)ammoniumnitrat, HNO3 oder S, ausgewählt sind.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 1 c), wobei die Reaktion in THF und in Gegenwart von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid ausgeführt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 1 c), wobei N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-nicotinamid erhalten wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 2 d), wobei die Reaktion in Gegenwart von Schwefelsäure und AcOH oder Methansulfonsäure ausgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 2 e), wobei der Aminosubstituent über eine Hofmann-Umlagerung eingeführt wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 2 f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, ausgehend von Verbindungen der Formel XIV, wobei die Reaktion mit einem Orthoameisensäurealkylester und einer katalytischen Menge einer Säure und mit einem Reduktionsmittel ausgeführt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Orthoameisensäurealkylester HC(OCH3)3 darstellt und die Säure Trifluoressigsäure ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Reduktionsmittel LiAlH4, NaBH4, BH3-THF oder 70% gewichtsprozentige Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydridlösung in Toluol sind.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 2 f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel XVI, ausgehend von Verbindungen der Formel XV, wobei die Reduktion mit LiAlH4 oder 70% gewichtsprozentiger Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydridlösung in Toluol ausgeführt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 2 g), wobei die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins ausgeführt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 1, Schritt 2 g), wobei die erhaltene Verbindung 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid darstellt.
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