DE2461802A1 - Pyrazinderivate - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
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Landscapes
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Description
Pyrazinderivate
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd,
No. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chorae, Chuo-ku, Tokyo (Japan)
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue.Pyrazinderivate.
Genauer ausgedrückt bezieht sich die Erfindung auf Pyrazin derivate mit der Formel III
R6
CON-A-N
Ü* V
12
worin R und R t die gleich oder verschieden sind, jedes ein
Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxygruppe, niedere Alkoxygruppe,
Phenyl-niedere-alkoxygruppe, Phenoxygruppe, Mercaptogruppe,
niedere Alkylthiogruppe, Phenyl-niedere-alkylthiogruppe,
Phenylthiogruppe, Aminogruppe, substituierte Aminogruppe,
niedere Alkylgruppe, Carhamoylgruppe oder Sulfamoylgruppe
bedeuten^ R bedeutet eine niedere Alkoxygruppej R h, R
und R , die gleich oder verschieden sind, bedeuten jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe,
Phenyl-niedere-alkylgruppe oder Phenylgruppe; A bedeutet eine niedere Alkylengruppe; genanntes rA und A, genanntes R und A,_
genanntes R^" und R^ oder genanntes R und R können einen
5-gliedrigen oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen
Ring bilden, der weiterhin ein Heteroatom zusammen mit einem Stickstoffatom enthalten kann, sowie ihre pharmakologisch
brauchbaren nichttoxisehen Salze« .
Da die Verbindungen dieser Erfindung eine starke und selektive
antiemetische Aktivität und einen Effekt zur Stimulierung der
509829/0991
gastrischen Motilität besitzen, wird angenommen, daß diese
neuen und vervrendungsfähigen Verbindungen als ausgezeichnete
Arzneimittel, wie antiemetische Mittel und als Mittel zur Behandlung der akuten oder chronischen gastritischen Erkrankungen,
verwendet werden können.
In den Verbindungen der Erfindung mit der Formel III bedeuten
12
R und R typisch ein Wasserstoffatom, Halogenatom wie Chloratom,
Bromatom und dergleichen; eine Hydroxygruppe, niedere
Alkoxygruppe wie eine Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Butoxygruppe und dergleichen; Phenyl-niedere-alkoxygruppe
wie eine BenzyJ/gruppe und dergleichen; Phenoxygruppe;
Mercaptogruppe; niedere Alkylthiogruppe wie eine Methylthiogruppe,
Äthylthiogruppe, Butylthiogruppe und dergleichen;
Phenyl-niedere-alkylthiogruppe wie eine Benzylthiogruppe und
dergleichen; Phenylthiogruppe; Aminogruppe; substituierte
Aminogruppe wie eine . Methylaminogruppe, Äthylaminogruppe,
Isopropylaminogruppe, Butylaminogruppe, Dimethylaminogruppe,
Diäthylaminogruppe, Cyclohexylaminegruppe, Allylaminogruppe,
Anilinogruppe, 2-Hydroxyäthylaminogruppe, 2-(Diäthylamino)äthylaminogruppe,
Acetylaminogruppe,'Benzylaminogruppe,
Benzoylaminogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe,
Morpholinogruppe, Piperadinogruppe, 4-Methylpiperadinogruppe
und dergleichen; eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe,
Butylgruppe und.dergleichen; eine Carbamoylgruppe oder eine Sülfamoylgruppe. R bedeutet typisch eine niedere Alkoxygruppe
wie eine Methoxygruppe, Äthoxygruppe. Propoxygruppe, Butoxygruppe und dergleichen; R , R ^ und R bedeuten ein Wasserstoffatom,
eine niedere Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe und dergleichen; Cycloalkylgruppe
wie eine Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe und dergleichen; Phenyl-niedere-alkylgruppe wie eine Benzylgruppe,
Phenäthylgruppe und dergleichen; oder eine Phenylgruppe. A
stellt typisch eine niedere Alkylengruppe wie eine Methylengruppe, Äthylengruppe, 1,3~Pi"opylengruppe, 1,4-Butylengruppe,
+ typisch
509829/0991 < .
1-Hethyläthylengruppe', 2-A'thyläthylengruppe und dergl. dar.
In den Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel III können die niedere Alkylgruppe, Phenyl-niedere-alkylgruppe
und die Phenylgruppe. jede weiter mit einer Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, Aminogruppe oder dergleichen substituiert sein.
Weiterhin können R^ und A, R5 und A, R^ und R5 oder R5 und R
einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen
Ring bilden, der weiterhin ein Heteroatom,wie ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom, zusammen mit dem Stickstoffatom
enthalten kann. Solche stickstoffhaltigen heterocyclischen Ringe werden dargestellt durch einen Pyrrolidinring, Piperidinring,
Piperazinring, Morpholinring, Imidazolidinring und dergleichen,
z.B. als Gruppe dargestellt durch die Formel
- A - N
und eine 3-Diäthylaminopyrrolidinogruppe, 3-(Diäthylaminomethyl)
pyrrolidino gruppe, 3-Dimethylaminopiperidino gruppe,
4-Diäthylaminopiperidinogruppe, 3-Diäthylaminomorpholinogruppe,
(T-Athylpyrrolidin-2-ylmethyl)aminogruppe, (T-Methylpyrrolidin-2-ylmethyl)
amino gruppe, (T- Cyclohexylpyrrolidin- 2-yl) amino gruppe,
N-(T-Athylpyrrolidin-2-ylmethyl)-M-methylaminogruppe, (T-Methylpyrrolidin-2-yl)amino
gruppe, (T-Athylpyrrolidin-3-yl) amino
gruppe, (T -Cyclohexylpyrrolidin-3-yl) amino gruppe, (T -Xthylp
ip er id in-3-yl) amino gruppe, (T -Äthylmorpholin- 2-ylmethyl )aminogruppe,
(T-Äthylpiperazin-3~yl)aminogruppe, (T-Cyclohexylpyrrolidin-2-ylmethyl)
amino gruppe, (T-Benzylpyrrolidin-2-ylmethyl
\^ amino grupp e, 4-Methylp ip era ζ ino grupp e, 3-Met hylimidazolidinogruppe,
4-Cyclohexylpiperasinogruppe, 4-Benzylpiperazinogruppe,
(2-Pyrrolidinoäthyl)aminogruppe, (2-Piperi-.
dinoäthyl) amino gruppe und eine (2-Morpholinoäthyl) amino gruppe.
In den bevorzugten Ausführungsformen der Pyrazinderiv&te die-
tet R eine Amin
5=09829/0 99 1
5=09829/0 99 1
ser Erfindung bedeutet R eine Aminogruppe oder eine substi-
2 3
tuierte Aminogruppe; R stellt ein Halogenatom dar; R ist eine
niedere Alkoxygruppe; R · ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkylgruppe; R und R , die gleich oder verschieden sein
können, werden durch eine niedere Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Phenyl-niedere-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe dargestellt;
A bedeutet eine niedere Alkylengruppe; und R^" und A, R^ und A,
R^ und R oder R. und R können einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen
stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, der noch ein Heteroatom zusammen mit dem Stickstoffatom enthalten
kann.
Typische Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung sind folgende
:
N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) -5-amino-6- chlor-3-methoxypyr
azin-2-carboxamid,
N-(2-Diäthylaminoäthyl )-5-amino-6-chlor-3-inethoxypyrazin--2-carboxamid,
N- (1 -Äth3Γlpyrrolidin-2-ylmethyl) -5-chlor-2-methoxypyrazin-3-
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-anilino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3,5-dimethoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-(2-diäthylaminoäthylamino)-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-äthylaiiiino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N- (2-Diäthylaminoäthyl)-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N- (2-Diäthylaminoäthyl) -6- chlor-3-methoxy-5-methylaminopyr azin-2-carboxamid,
N- (2-Diäthylaminoäthyl)-5-n-butylamino-6-chlor-3-inethoxypyrazin-2-carboxamid,
N- (1 -A'thylpiperidin-3-yl)~5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
509829/0991
N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylniethyl) -o-chlor-^-athylamino^-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5~aminO"-6-chlor-3-äthoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-cyclohexylamine-3-methoxypyrazin-2-oarboxamid,
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-diäthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3-methoxy-5-(4-methylpiperazinyl)pyrazin-2-carboxamid,
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(1 -Äthylpyrrolidin~2-ylmethyl)-5~äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(1 -Methylpyrrolidin-2-yl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-methylthiopyrazin-2-carboxamid,
N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3,5-dimethoxypyrazin-2-carboxamid,
6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäiire(4-inethyl)-piperazid,
N-(3-Diäthylaminopropyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-(omethoxyphenoxy)pyraζ
in-2-carboxamid,
N- (1 -Cyclohexylpyrrolidin-2-ylmethyl) -o-chlor-S-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-amino-6-brom-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
.
509829/0 99 1
N-( 1 -Cyclohexyipyrrolidin-3-yl)-6-chlor~5-äthylainino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(1 - Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl )-5-allylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxarnid,
N-(2-Piperidinoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-niethoxypyra2in-2-carboxamid,
N- [_2- (N~Benzyl-N-methylamino )äthyi] -omethoxypyrazin-2-carboxamid,
N- [^ 2- (Methylamino)äthy3J ^-ä
carboxamidj
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-N-methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxyp
yrazin-2-carboxamid,
N-(2-Morpholinoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-raethoxypyrazin-2-carboxamid,
2-(N-Methyl-N-phenylamino)äthylj -6-chlor~5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, 6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyra7Jin-2-carbonsäure (3-dimethylamino)piperizid,
2-(N-Methyl-N-phenylamino)äthylj -6-chlor~5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid, 6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyra7Jin-2-carbonsäure (3-dimethylamino)piperizid,
N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-benzylthio-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-3,5,6-trimethoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-N-methyl-6-chlor-5~äthylamino-3-methoxypyr
az in-2-carboxamid,
N-(1-Cyclohexylpyrrolidin-2-ylmethyl)-N-methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-{1-Xthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-hydroxy-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,"
N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-nier capto-3-niethoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5~phenoxypyrazin-2-carboxamidj
5 0 9 8 2 9/0991
N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) -othiopyrazin-2-carboxamid,
N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) - 5-b enzyloxy-6- chlor- 3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) ^-benzylthio-o-chlor^-methoxypyrazin-2-carboxamid,
■
N- (1 -Cyclohexylp'yrrolidin-2-ylmethyl) ~5~äthylamino-3-methoxy-.
pyrazin-2-carboxaraid,
N-(i-Phenylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylaniino-3~raethoxypyrazin-2-carboxamid,
.
N- (1 -Benzylpyrrolidin-2-ylraethyl) -6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
.
6-Chlor-5-äthylamino-3-Inethoxypyrazin-2-carbonsä·ure (3-diäthylamino)pyrrolidid,
N- (1 -Äthylimidazolidin-5-ylmethyl) -6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
6-Chlor-5-äthylamino-3-'inethoxypyrazin-2-.carbonsäure( 3-methyl) imidazolidid,
*
N- \2- [ 4-Methylpiperazino) äthylj -6-chlor-5-äthylalnino-3-πlethoxypyrazin-2-carboxamid,
N- (2-Pyrrolidinoäthyl) -o-ohlor^-äthylamino^-methoxypyrazin^-
carboxamid,
6-Chlor-5-äthylamino-3-niethoxypyrazin-2-carbonsäiire(4-cyclohexyl)piperazid,
6- Chlor- 5-äthylamino- 3-methoxypyr az in- 2- carbonsäur e {4-b enzylpiperazid,
N- (1 -Äthylpip er az in- 3-yl) -6- chlor- 5-äthylamino- 3-methoxypyr az in-2-carboxamid,
'6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsätire(3-diäthylaminomethyl)pyrrolidid,
.
6- Chlor-5-äthylamino- 3~methoxypyr az in- 2- carbonsäur e (4-diä thylamino)piperazid,
509829/0 99 1.
N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) ~3-mefchoxy-6-pyrazin^-carboxamid,
N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-sulfamoylpyrazin-2-carboxamid,
Nr(i-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-3-methoxy-5-sulfamoylpyrazin-2-carboxamid,
N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) -S-carbamoyl-o-chlor^-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-chlor-6-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl) -o-äthylamino^-methoxypyrazin-2-carboxamid,
N- (1 -Äthylpyrrolidin- 2-ylmethyl) -6- chlor-3-methoxy- 5-methylpyrazin-2-carboxamid,
N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-3~methoxy~5,6-dimethylpyrazin-2-carboxamid
und
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-5}6-dimethylpyrazin-2-carbox~
amid.
Unter den vorstehenden Verbindungen werden N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlorf5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
besonders bevorzugt.
Als pharmakologisch verwendbare, nichttoxische Salze der
Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III sind ihre. Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säure, wie z.B.
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure und dergleichen, weiterhin die quaternären Ammoniumsalze von diesen, erhältlich durch Umsetzung
mit Methyljodid, Äthyljodid, Methylbromid, Benzylbromid,
Dimethylsulfat, Methyl-p-tolualsulfonat, Methansulfonat
und dergleichen,geeignet.
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Als Arzneimittel mit einem stimulierenden Effekt auf die gastrische Motilität und die antiemetische Aktivität ist N-{Diäthylaminoäthyl
)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid {allgemeine
Bezeichnung Metoclopramide bisher bekannt gewesen. Aufgrund seines Effektes der Stimulierung der gastrischen Motilität
können unangenehme Symptome der Verdauungsorgane (z.B. ein Völlegefühl im Magen, Appetitmangel, Aufstoßen, Übelkeit, Erbrechen
und dergleichen), verursacht durch Gastritis, Magenatonie und dergleichen, bei denen angenommen wird·, daß sie auf einer
Schwächung der gastrischen Motilität beruhen, beseitigt werden. Metoclopramide hat eine stärkere antiemetische Aktivität als
Chlorpromazine, welches bisher eine weitgehende Vervrendung als antiemetisches Mittel gefunden hat und daher weit verbreitet
angeboten wird. Metoclopramide ruft jedoch Katalepsie als Nebenwirkung
hervor, (vergl. PostgradJ Med. J. IQ1 Suppl., 4, 77-SO
(1973) und Med. Welt Nr. 36, T567-69 (197O)).
Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen bei diesem Stand der Technik haben die Erfinder gefunden, daß die Verbindungen
dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel III einen Effekt der Stimulierung der gastrischen Motilität besitzen und vollständig
frei von Katalepsie sind und eine starke antiemetische Aktivität im Vergleich mit Metoclopramide besitzen.
Da die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere antiemetische Aktivität als Metoclopramide besitzen und keine Katalepsie hervorrufen,
was ein Nachteil von Metoclopramide ist,und die antiemetische Aktivität der Verbindungen selektiv und stark ist,sind
diese besser geeignet. Da weiterhin die Verbindungen dieser Erfindung einen Effekt zur Stimulierung der gastrischen Aktivität
liefern, können sie die unangenehmen Symptome der Verdauungsorgane, z.B. Völlegefühl im Magen, Appetitmangel, Aufstoßen,
Übelkeit, Erbrechen und dergleichen beseitigen, die durch Gastritis, Magenatonie und dergleichen hervorgerufen werden.
Daher v/ird angenommen, daß die Verbindungen als antiemetische
Mittel und als Medikamente zur Behandlung akuter oder chronischer gastrischer Erkrankungen Verwendung finden können. Da die
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Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls eine bedingte Reflexantwort
vermeiden können, besitzen sie neben der antiemetischen Aktivität eine Antiapomorphin-Aktivität. Daher.wird ihre
Brauchbarkeit als psychotropes Mittel erwartet.
In der kürzlich erschienenen KL-PS 7,304,557 ist angegeben, daß N-(1-substituierte-3-pyrrolidinyl)benzamid oder -thiobenzamid
mit der Formel ι
R1
-N-C
worin R eine Cycloalkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe
darstellt; R ein Wasser stoff atom, eine niedere Alkyl-
2 gruppe oder eine Phenylgruppe .bedeutet; R ein Halogenatom, eine
niedere AXkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Nitro gruppe, Monoalkylaminogruppe,
Dialkylaminogruppe, Mercaptomethylgruppe, SuIfamoylgruppe,
Cyangruppe, Hydroxygruppe, Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; X ein Sauerstoffatom oder ein
Schwefelatom bedeutet; und η null bis 3 bedeutet, eine antiemetische Aktivität besitzt, geringe kataleptische
Aktivität aufweist, das heißt es besitzt Selektivität, aber es ist dort nichts darüber ausgesagt, ob die Verbindung einen
Effekt zur Stimulierung der gastrischen Kotilität liefert.
Es ist bisher bekannt gewesen, daß Verbindungen mit einem Benzolring,
wie Metoclopramide,und die vorstehend erläuterte Verbindung
eine antiemetische Aktivität besitzen. Jedoch war über Verbindungen
mit einem Pyrazinring bisher nur bekannt, daß sie nur eine diurefcisehe Aktivität (wie in der USA-PS No. 3,660,400
beschrieben), eine.antientzündliche Aktivität (vergl. USA-PS
3,550,403), eine hypolipämisehe.Aktivität (wie in der GB-PS
1,260 337 angegeben) oder dergl. aufweisen, jedoch ist nicht
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bekannt gewesen, daß sie eine antiemetische Aktivität besitzen.
Es ist eine -überraschende Tatsache, daß die Verbindungen dieser
Erfindung, die einen Pyrazinring aufweisen, eine starke antiemetische Aktivität besitzen und daß dies von den Erfindern
erstmalig gefunden wurde·
Nun wird in Experiment I nachfolgend gezeigt, daß die antiemetische"
Aktivität und Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung im Vergleich zu Metoclopramide geprüft worden ist und die Sicherheitsschwelle
von diesem verglichen wurde.
a) Antiemetische Aktivität:
Jede der Testproben wurde einem Hund durch subkutane Injektion verabfolgt, dann wurde 0,1 mg/kg Apomorphin dem Hund
durch subkutane Injektion nach 30 Minuten verabreicht und die Frequenz der Emesis innerhalb 30 Minuten gemessen.(Jeder
Hund wurde nur einmal verwendet). Aus der Frequenz der Emesis wurde die Inhibitionsrate berechnet und aus der Bezie.-·
hung zwischen der verwendeten Probenmenge und der Inhibitionsrate wurde EDc0 Cug/kg) bestimmt. Die Arzneimittelaktivität
wurde durch die EDcn-Werte bestimmt.
b) Akute Toxizität:
Jede der Testproben wurde intravenös einer Maus .in den Schwanz
in einer Rate von 0,1 ml/10 g/10 Sekunden durch eine auf und
ab Methode verabfolgt. Die Mortalitätsrate wurde nach einer Woche geprüft. Aus der Beziehung zwischen der verwendeten
Probenmenge und der Mortalitätsrate wurde LD50 (mg/kg) bestimmt.
Die Resultate sind in Tabelle I wiedergegeben.
Die Resultate sind in Tabelle I wiedergegeben.
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- 12 »
Tabelle I
Tabelle I
Probe Antiemetische Toxizität Sicherheits-
Aktivität ΙΈΐς- schwelle
5O(s.c.) (ml/kg) iLV5
Cug/kg) _J
x .1000
Chlorpromazine ·. 250 · 71,4 0,29
Metoclopramide 30 61 2,03
N-(1-Äthylpyrrolidin-2- 2 91,3 45,9
ylmethyl]-5-amino-o-chlor-3-me
thoxypyr az in-2-c arbcocamid
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5- 12 150 12,5
arnino-6~chlor~3-methoxyi-
pyrazin-2-carboxamid
N-(i-Ä'thylpyrrolidin-2- 20 170 0,5
ylraethyl) - 5-chlor-2-methoxyp
yraz in-3-carboxamid
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6- 20 91 4,55
chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6- 10 91 9,1
chlor-3-methoxy-5-äthylaminopyraζin-2-carboxamid
N-(1~Ä'thylpyrrolidin-2- 2,6 61,1 23,5
ylmethyl)-o-chlor-5-äthyl-
amino-^-methoxypyrazin-ä-
carboxamid
N-_(2-Diäthylaminoäthyl)-5- 12 72,1 6,01
amino-6~chlor-3-äthoxypyrazin-
2-carboxamid
N-(1-Methylpyrrolidin-2- 3 45 15,0
ylmethyl)-6-chlor-5-äthyl-
amino-^-methoxypyrazin-^-
carboxamid
Aus den in der Tabelle I dargestellten Ergebnissen ist zu entnehmen,
daß die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere antiemetische Aktivität aufweisen und eine bedeutend größere
Sicherheitsschwelle als jene von Metoclcpramide besitzen.
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Dann wird im nachfolgend beschriebenen Experiment II die antiemetische ,Aktivität und die kataleptische Aktivität der Verbindungen,
dieser Erfindung und von Metoclopramide durchgeprüft, und die Selektivität und die Aktivitätsleistungsfähigkeit
(EDe0 P«°*/EDc0 s,c.) wurden zwischen ihnen verglichen.
Experiment; II ,
a) Antiemetische Aktivität:
1. Subkutane Verabreichung: Gleichartig wie im Experiment
• (I-a).
2, Orale Verabreichung:: Jede der Testproben wurde mit Laktose
vermischt und in Kapseln eingefüllt. Die Kapseln wurden oral an einen Hund verabreicht. Dann wurde 0,1
mg/kg Apomorphin dem Hund durch subkutane Injektion nach 90 Minuten verabfolgt. Dann wurde die Frequenz der Emesis
innerhalb 30 Minuten nach der Verabfolgung gemessen. Jeder Himd wurde nur einmal verwendet.
Die Ergebnisse wurden durch die ED^Q-Werte ausgewertet
wie im Experiment I-a bereits beschrieben.
b) Kataleptische Aktivität:
Gemäß Gourvoisier's Methode (Courvoisier, S, Dur cot, R. &
Jolou, L, (1957), Psychotropic drugs (Ed. Garattini, S und
Ghetti, V·.), S. 373 1 Elsevier Publishing Company, Amsterdam,
London, New York, Princeton) wurden die vier Glieder einer Ratte auf vier Gummistopfen gesetzt und wenn die Ratte die
gleiche Stellung für 30 Sekunden aufrechterhalten konnte,
wurde die Ratte als positiv bestimmt. Die Katalepsie wurde alle 30 Minuten bis zu 240 Minuten nach der subkutanen Verabreichung
der Probe gemessen. Die Probe, die eine positive Reaktion der Ratte lieferte, wurde als positiv im kataleptischen
Test bezeichnet. Aus der Beziehung zwischen der positiven Antwort und der Menge der Probe wurde ED^q (mg/kg)
bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.
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-U-Tabelle II
Probe
Antiemetische Aktivität
Ghlorpr oraaz ine
Metο clopramide
Metο clopramide
(jig/kg) .250
t
.c.)ED50(p.o)
.c.)ED50(p.o)
N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxaniid
30 2
N- (2-Diäthylarainoäthyl) - 12
5~amino-6-chlor-3-raethoxypyrazin-2-earboxamid
N-(2-Diäthylaminoäthyl)- .20
6-chlor-5-*äthylamino~3-m
ethoxypyraz in- 2-carboxamid
2
Katalepsie
(mg/kg)
(mg/kg)
45
Aktivitätsleistungs fähigkeit
0,0 4,3
2,0
3,3.
2,3
N-(1-Äthylpyrrolidin-2- 2,6
ylmethyl)-6-chlor-5-ä
t hylamino- 3-iae thoxypyrazin- 2- car boxamid
Das Symbol bedeutet, daß Katalepsie nicht bei 100 mg/kg feststellbar
war und^die Menge der Probe über 100 mg/kg eine Letaldosis
ist·, EDCQ konnte nicht bestimmt werden.
Aus den in Tabelle II angegebenen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine starke anti emetische
Aktivität, im Vergleich zum Met ο clopramide besitzen und keine kataleptische Aktivität aufweisen. Ferner ergibt sich,
daß die Verbindungen eine selektive und starke antiemetische Aktivität zeigen. Ferner ist ersichtlich, daß N-(1-Athylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-amino-6-chlor-3-Diethoxypyrazin-2-carboxamid
und {1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-iäthylamino-3-Methoxypyrazin-2-carboxamid
unter den Verbindungen dieser Erfindung eine ausgezeichnete Aktivitätsleistungsfähigkeit
von 2,0 bzw. 2,3 besitzen und dies zeigt auch, daß diese gut
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absorbiert werden bei oraler Verabreichung.
Im folgenden Experiment III wurden die Verbindungen dieser Erfindung
mit Metioclopramide in Bezug auf den Effekt zur Stimulierung
der gastrischen Motilität verglichen,
Experiment III '
Nach der Anästbesierung eines über Nacht nüchtern gehaltenen
Hundes durch intravenöse Injektion von 30 mg/kg Pentobarbital
wurde jede der Testproben intravenös injiziert und dann wurde die spontane Motilität des Magens mittels eines Polygraphen
(RM-150, Hersteller: Nihon Koden K.K.) nach der Ballonmethode
(Jap. J. Smootti Muscle Res. / 2, 15 (1966)) aufgezeichnet. Die
Resultate sind in der Tabelle III wiedergegeben. Zusätzlich wurde der Effekt der Stimulierung der gastrischen Motilität
als (+) bzw, (■*-+) bezeichnet, wenn 10 mg/kg bzw, 5 mg/kg von
jeder Probe intravenös injiziert wurde und die stimulierte Motilität des Magens langer als 20 Minuten sich fortsetzte.
Probe Effekt der Stimulierung der
gastrischen Motilität
Metoclopramide ++
N-(2-Diäthylami.noäthyl-5- + bis ++
anilino-6-chlor*-3-niethoxypyrazin-2-carboxamid
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6- + bis ++
chlor-S-äthylaiaino^-inethoxy-
pyrazin- 2-carboxamid
N-(i-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)- ++
6- chlor-5~äthylamino-3-raethoxy-'
pyrazin- 2-carboxamid
N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)- -H-
5-ä thylamino-3—niethoxypyr az in-2-carboxamid
Aus den in Tabelle III gezeigten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen dieser Erfindung einen besseren Effekt
ouyözy/ujy ι
zur Stimulierung der gastrischen Motilität als Metoclopramide
zeigen.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III können durch Umsetzen einer Pyrazincarbonsäure mit der Formel I
COOH
1 2 "3
worin R , R und Rr die gleiche Bedeutung wie in Formel III
haben oder ihrem reaktiven Derivat und einem Aminderivat mit
der Formel II
H-N
I
I
worin R , R , R und A die gleiche Bedeutung wie in Formel III
besitzen, hergestellt werden.
Als reaktive Derivate der Pyrazincarbonsäure mit der Formel I kann ein Säurehalid, wie Säurechlorid, Säurebromid und dergl.;
ein Säureazid; ein Ester wie Methylester, .Äthylester, p-Nitrophenylester,
p-Chlarphenylester und dergl.; ein symmetrisches
Säureanhydrid; ein gemischtes Säureanhydrid wie ein Alkylcarbonat-genri.scht;es
Säureanhydrid, hergestellt durch Umsetzung eines Alkylhalocarbonates,(z.B, Methyl chlor carbonat, Ä'thylchlorcarbonat
und Äthylbromcarbonat) und der Pyrazincarbonsäure der Formel I und ein gemischtes Säureanhydrid, hergestellt -durch
Umsetzen einer Säure {z.B. Alkyiphosphorsäure, Alkylphosphoriger Säure und Schwefelsaure) oder deren reaktivem Derivat und der
Pyrazincarbonsäure der Formel I; und einem aktiven Amid wie einem Säureimidazolidid oder Säurepyrrolidid, .hergestellt
durch Umsetzen von H,Nf-Carbonyldiimidazol, N,Nf-Thionyldiimidazol
oder N,Nf-Carbonyldipyrrol und der Pyrazincarbonsäure der
Formel I und einem 2,4-Dimethylpyrazolid, hergestellt durch Umsetzen
eines Säure—
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hydrazide der Pyrazincarbonsäure der Formel I und Acetylaceton, verwendet werden·
Bei der praktischen Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung kann die Pyrazincarbonsäure der Formel I oder ihr
reaktives Derivat mit einer äquimolaren Menge oder einer leicht überschüssigen molaren Menge des Aminderivates der Formel II
umgesetzt werden.
Wenn die Pyrasincärbonsäure mit der Formel I eine freie Carbonsäure
ist, kann die Pyrazincarbonsäure der Formel I mit dem Aminderivat der Formel II bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen
in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie NjN'-Bicyclohexylcarbodiimid, Titantetrachlorid
tsnd dergl., umgesetzt werden. Weiterhin kann das
Aminderivat der Formel II zuerst mit einem Phosphorhalid, wie Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Diäthylchlorphosphit,
o-Phenylenchlorphasphit, Athyldichlorphosphit und dergl., in
einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden und.dann mit der Pyrazincarbonsäure der Formel I umgesetzt werden. Beispielsweise,
wenn die Gruppe R des Aminderivates der Formel II ein
Wasser stoff atom und das Phosphorhalid Phosphortri chlorid ist,
wird das Aminderivat erst mit etwa 1/2 Mol Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel -in der Gegenwart einer tertiären
Base,.wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, Έ,N-Dimethylanilin und
dergl. ,unter Suhlen oder bei Raumtemperatur/umgesetzt, und dann
wird mit der Pyrazincarbonsäure der Formel I bei Raumtemperatur
oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter. Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt.
Wenn ein Säurehalid als das reaktive Derivat der Pyrazincarbonsäure
der Formel I benutzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Gegenwart
eines Alkalis, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxis und dergl.
oder alternativ gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer ter*·
tiären Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin
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und dergl. , durchgeführt· Wenn ein Säureazid als reaktives Derivat
der Pyrazincarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlen oder bei Raumtemperatur
in der Gegenwart von Alkali, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl., ausgeführt. Wenn ein Ester als reaktives
Derivat der Pyrazincarbonsäure der Formel I verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel
bei Raumtemperatur.oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, durchgeführt· Weiterhin, wenn ein symmetrisches
Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid als reaktives Derivat der Pyrazincarbonsäure der Formel I verwendet wird,
wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in der Gegenwart einer
tertiären-Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin
und dergl., durchgeführt. Weiterhin, wenn ein aktives Amid als das reaktive Derivat der Pyrazincarbonsäure der Formel I verwendet
wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel
bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. Zusätzlich kann das reaktive Derivat der Pyrazincarbonsäure der
Formel I mit dem Aminderivat der Formel II umgesetzt werden,
ohne daß dieses zuvor aus dem R eakt ions gemisch isoliert worden ist.
Als inertes Lösungsmittel kann bei der Umsetzung gemäß der Erfindung
ein s&lches inertes organisches Lösungsmittel verwendet
werden, welches nicht an der Reaktion teilnimmt. Bevorzugte Beispiele für solche Lösungsmittel sind: Benzol, Toluol,
Methanol, -Äthanol, Isopropylalkohol, Xylol, Dioxan, Chloroform,
Dichlormethan, Tetrahydrofuran und dergl., wobei diese als geeignet
ausgewählt werden gemäß der Natur des verwendeten reaktiven Derivates*
Die so hergestellten Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III werden nach üblichen chemischen Methoden isoliert
oder gereinigt wie z.B. Extraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie
und dergl.
'509829/0 99 1
Außerdem können die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel
1 2
III, in der R und/oder R ein Halogenatom darstellt, in Verbindungen
der Formel III mittels katalytischer Reduktion überführt
1 2
werden, in. denen R und/oder R ein Viasserstoff atom ist. In
diesem Falle wird, wenn die Verbindung eine Gruppe besitzt, die
reduziert werden kann, gleichzeitig mitreduziert· Beispielsweise kann. N-J^-iN-Benzyl-N-methylaminoJäthyljr.o-chlor-S-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
überführt werden in N- \z- (Hethylamino )ä-thy3rj-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid,
indem die Verbindung einer katalytischen Reduktion in.der
Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladiumkohle und dergl.,
unterworfen wird.
Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung, z.B.
N-fi -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl J -o-chlor-S-äthylamino^-methoxypyrazin-2-carboxamid.
überführt werden in N-|_1-Athylpyrrolidin-2-ylmethy21j-6-benzylthio-5-äth3'■lamino-3l?methoxypyrazin-2-carbox-
amid durch Umsetzen mit Benzylmercaptan.
Die Verbindungen der Erfindung mit der Formel III können oral beispielsweise als Tablette, Pulver, Kapseln und Sirup oder
parenteral beispielsweise durch intravenöse Injektion, intramuskuläre
Injektion verabreicht werden. Die Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung beträgt etwa 1 bis 300 mg/täglich,
vorzugsweise etwa 5 bis 50 mg/täglich.
Nachfolgend wird die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sowie der Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindungen
dieser Erfindung in den folgenden Beispielen und in den Referenzbeispielen verdeutlicht werden*
Referenzbeispiel T: Herstellung von Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2~carbo3cylat:
.
In 12 ml Dimethylformamid wurde 2,0 g Methyl-3-methoxy-pyrazin-2-carboxylat
aufgelöst. Chlor gas wurde in die Lösung eingeleitet,
509829/099 1
wobei die Lösung auf 50-60° C gehalten wurde. In diesem Fall,
nachdem die exotherme Reaktion zu Ende war, wurde noch 6 Stunden weiter Chlor gas durch den Ansatz geleitet und dabei auf
70-00° C durch Erhitzen gehalten, um die Reaktion zu vervollständigen.
Nach dem Abkühlen wurde das Reakt ions gemisch in 50 ml Eiswasser dispergiert und 'die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,4 g (Ausbeute 05,0$) Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
erhalten,
Referenzbeispiel 2: Herstellung von Methyl-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin.-2-carboxylat:
In 12 ml Dimefchylsulfoxid wurde 2,4 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
aufgelöst. Ammoniakgas wurde in die Lösung eingeführt, wobei die Lösung auf 65-70° G gehalten
wurde. Dann wurde Ammoniakgas für 1,5 Stunden unter Kühlung des Reaktionsansatzes auf 10° C durchgeleitet. Das Reektionsgemisch
wurde in 50 ml gekühltem Wasser dispergiert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit
Eiswasser gewaschen und getrocknet. Es wurde 1 ,9 g (Ausbeute 06,4^) Met^yl-S-amino-o-chlor^-methoxypyrazin-^-carboxylat
mit einem Schmelzpunkt von 150-159° C erhalten,
Elementaranalyse für C7HgN3O3Cl:
| et*) | H(JS) | N(J6) | CKf.) | |
| Berechnet: | 30,64 | 3,71 | 19,31 | 16,29 |
| Gefunden: | 3Ö,Ö5 | 3,77 | 19,23 | 16,21 |
■„Referenzbeispiel 3: Herstellung, von Methyl-5-anilino-6-chlor-3-methoxypyr
azin- 2- carboxyl at:
In 20 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 2,0 g Anilin aufgelöst. Die Lösung wurde durch Erhitzen 5 Stunden unter Rückfluß gehalten.
509829/0991
Das Reaktionsgemiseh wurde in 100 ml Eiswasser dispergiert. Die
ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt," mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,5 g Methyl-5-anilino-6-chlQi?-3-niethoxypyrazin-2-carboxylat
mit einem Schmelzpunkt bei 167° C erhalten.
Elementaranalyse für C.-I
| Berechnete | .53,10 | 1 | 4 | ,12 | 14, | 31 | 12 | ,07 |
| Gefundenr | 53,35 | 4 | ,33 | 14, | 17 | U | ,97 | |
| Beispiel | ||||||||
In 10 ml Toluol wurden 2,0 g Methyl-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 2,0g 2-Aminomethyl-r1-äthylpyrrolidin
aufgelöst. Dann wurde die Lösung 17 Stunden durch Erhitzen unter
Rückfluß gehalten. Nach d.em Abkühlen des Reaktionsgemisches
wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure extrahiert. Der Extrakt wurde mit Chloroform gewaschen, mit wässeriger Natriumhydroxidlösung
alkalisch eingestellt, wodurch öliges Material gebildet wurde· Das ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert.
Dex Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiuunsulfat, getrocknet. Das .Lösungsmittel wurde
abdestilliert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus 10 ml Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,2g
flockonartiige Kristalle aus N-(1-Äthylpyrrolidin~2~ylmethyl)-5-amino-6-chior-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt von 155° C erhalten. .
Elementaranalyse für C-^HgoNeO
| - - 0{%) | HCf.) | N(Si) | CKf0) | |
| Berechnet;* | 49,76 | 6,42 | 22,32 | 11,30 |
| Gefunden: | 50,01 | 6,56 | 22,00 | 11,39 |
509829/0991
- 22 Beispiel 2
Zu 5 ml Toluol wurden 1,5 g Methyl-5-amino-6- chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 1 ,5 g N,N-Diäthyläthylandiamin zugefügt.
Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dieses mit verdünnter
Chlorwasserstoff säure extrahiert und-mit Chloroform gewaschen
und dann mit "wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt,
wodurch öliges Material gebildet.wurde. Das ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert,
wodurch Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus 7 Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,16g (Ausbeute 55,*%)
flockige Kristalle aus N-(2~Diäthylaminoäthyl)-5-amino-6-chlor-3-methoxypyra2in-2'-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 150° C erhalten.
Elementaranalyse für
| Berechnet: | 47 | ,76 6,63 | 23 | ,21 | 11 | ,75 |
| Gefunden: | 4ö | ,04 6,73 | 22 | ,93 | 11 | ,99 |
| Beispiel 3 |
Ein Gemisch aus 2,0 g Methyl-5-chlor-2-methoxypyrazin-3-carboxylat,
2,0 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin und 20 ml Methanol wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Lösungs
mittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform
gewaschen und mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt ,wodurch öliges Material gebildet wurde. Das
ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Es wurde 1,7 g öliges Material erhalten, welches in absolutem Äthanol aufgelöst wurde. In die Lösung
wur4e trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Äthanol wurde
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abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert.. Es wurde 1 ,7 g K-(i-Ä'thylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-chlor-2-'
methoxypyrazin-^-carboxamid-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
| bei 103° C erhalten. | C13H20N4Ö2C | (fo) ■ | N(i | ,71 | CK | fo) |
| Element ar analyse für | G{%) H | ,01 | 16 | ,47 | 21, | 15 |
| 46,50 6 | ,04 | 16 | 20, | Ö9 | ||
| Berechnet: | 46,75 6 | 4 | ||||
| Gefunden: | Beispiel | |||||
In 20 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-5-andJ^no-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxyla-fc
und 2,0 g Ν-,-N-Diäthylienaiamin aufgelöst.
Die Lösung; wurde 2.1+ Stunden unter Rückfluß gehalten Dann wurde
Methanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in verdünnter Chlorwasser
stqffsäure aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chloroform gewaschen
und dann mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle
wurden mit; Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen des Extraktes wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt
abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert. Es wurden 1,0 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5~
anilino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid mit einem Schmelzpunkt
bei 159-161° C erhalten.
Elementaranalyse für C1HH2-NrO2Cl:
| C(i | ,21 | E(fo) | N(! | ,53 | CKf.) | |
| Berechnetϊ | 57 | ,43 | 6,40 | 1Ö | ,25 | 9,3Ö |
| Gefunden: | 57 | 6,20 | 1Ö | 9,47 | ||
| Beispiel 5 | ||||||
Ein Gemisch aus 1,3 g Methyl-ö-chlor^^-dimethoxypyrazin^-
carboxylate, 1,3 g N,N-Diäthyl£ndiamin und 10 ml Toluol wurde 3,5
Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktions-
509829/0991
gemisches wurde dieses mit verdünnter Chlqrwasserstoffsäure extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Chloroform gewaschen und mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Hierdurch
wurde öliges Material gebildet. Das ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es wurde ein·öliger Rückstand erhalten. Eine kleine Menge
η-Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben und die gebildeten Kristalle -wurden durch Filtration abgetrennt und aus n-Hexan
umkristallisiert. Es wurden 0,0 g Methyl-6-chlor-5-(2-diäthylaminoäthylamino)-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
mit einem Schmelzpunkt bei 105-106° C erhalten.
Die n-Hexan-Mutrfcerlauge wurde unter vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit wenig Petroläther verrieben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Nach
Umkristallisation aus η-Hexan wurde 0,2 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6*»chlor~3,5-dimethoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 80° C erhalten.
Wenn ein Gemisch aus Methyl-6-chlor-5-(2-diäthylaminoäthylamino)-3-Hietho3cypyrazin-2-carboxylat
(vorstehend erhalten) und N,N-Diäthyläthyiendiamin in Toluol erhitzt wurde, wurde N-(2-Diäthylaminoäthyl)
-6-chlor-5- (2-diäthylaminoäthylamino) -3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 112° C erhalten.
Refer en zbeispieOL 4* Herstellung von Methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat:
Zu 24 ml Isopropylalkohol wurde 2,4 g Methyl-5,6-di chlor-2-methoxypyrazin-2-carboxylat,
1,1 g Äthylamin-Hydro chlor id und 2,2 g Triethylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde
unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der erhaltene
feste Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gewaschen. Es
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γτη,ιτ
wurden 2,26 g gelbe Kristalle aus Hethyl-6-chlor-5-äthyl~ "
amino-3-Eiethoxypyrazin-2-carboxylat erhalten. Wenn die
Kristalle aus Benzol umkristallisiert wurden, hatten die gelben prismatischen Kristalle einen Schmelzpunkt bei 120° C.
| Elementar analyse | für ι η ti |
,00 - | ,N3O3Cl |
«
* |
TVT i i | P) ,10 |
| Berechnet: |
c(i
44 |
,00 | 4 | ,92 | Uli 17 |
,90 |
| Gefunden.: | 44 | 4 | ,91 | 16 | ||
Referenzbeispiel 5« Herstellung von Methyl-6-chlor-3-methoxy-5-methylaminopyrazin-2-carboxylat:
Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Hethyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat,
0,β g Hethylamin-Hydro chlor id und 2,2 g Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde
unter Rückfluß' gehalten. Das Lösungsmittel wurde nach beendeter Reaktion von dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
abdestillierfc. Wenn 50 ml Wasser zu dem erhaltenen Rückstand
hinzugefügt wurden, wurde eine Suspension erhalten. Die Suspension
wurde dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert.
Die Extrakte wurden'vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 2,0 g hellgelbes kristallines Methylr6-chlor-3-iaethoxy-5-iiiethylaminopyrazin-2-carboxylat
erhalten. Die erhaXtenen hellgelben nadeiförmigen Kristalle besaßen nach,
dem Umkristallisieren aus Benaol' einen Schmelzpunkt bei 147° C.
Massenspektrum (m/e): 233 (M+), 231 (M+).
Referenzbeispiel 6: Herstellung von Methyl-5-n-butylamino-6.-.
chlor-3-iaethoxypyrazin-2-carboxylat:
Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat,
0,0 g n-Butylamin und 1,1 g
Triäthylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde, eine Stunde unter
50 9829/0991
Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gewaschen
und getrocknet. Es wurden 2,56-g hellgelbe Kristalle
aus Methyl-5-n-butylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
erhalten. Die erhaltenen hellgelben nadelf8rmigen Kristalle besaßen nach Umkristallisation aus η-Hexan einen Schmelzpunkt
| bei 92° C. | für C11H16N3Oy | 31 σ | H(Ji) |
| Elementaranalys e | C(Ji) | H(J6) | 15,35 |
| 40,27 | 5,09 | 15,12 | |
| Berechnet: | 40,35 | 5,97 | |
| Gefunden: | |||
Referensbeispiel ?: Herstellung von Äthyl~5-amino-6-ehlor-3-äthoxypyrazin-»2~carboxylat
ι
(a) Einerunter Rückfluß gehaltenen Lösung aus Natriumäthylat,
hergestellt aus 0,3 g metallischen Natrium und 20 ml Äthanol t wurde eine Lösung von 4,1 g Methyl-3-chlorpyrazin-2-carboxylat
in 20 ml Äthanol tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 90 Minuten unter
Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Der erhaltene Rückstand wurde gut mit 50 ml Wasser durch intensives Schütteln gewaschen, und dann wurde das Gemisch
dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 3,5 g hellgelbes öliges Äthyl-3-äthoxypyrazin-2~carboxylat
erhalten.
Massenspektrum (m/e) : 196 (M )
(b) Bei 10-30° C wurde in die Lösung von 3,5 g Äthyl-3-äthoxypyrazin-2-carboxylat
in 20 ml Dimethylformamid Chlorgas für
eine Stunde durchgeleitet. Dann wurde die Lösung bei 70-75°
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C gehalten, und es" wurde weiter Chlorgas 3 Stunden durch
die Losung; hindurchgeleitet. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser dispergiert und die
farblosen erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle wurden dann mit 200 ml heißem η-Hexan extrahiert. Durch
Abdestillier en des Lösungsmittels aus dem Extrakt unter vermindertem Druck wurde 4,6 g Ä'thyl~5,6-dichlor-3-äthoxypyrazin-2-earboxylat
erhalten. Die farblosen nad eiförmigen Kristalle, durch Umkristallisation aus η-Hexan erhalten,
besaßen einen Schmelzpunkt bei 56-57° C.
Eiernentaranalyse für C0H.. QN2OoCl2:
C(f0) HCf0) -"■ N(Ji)
Berechnet: 40,70 3,00 10,57
Gefunden: 40,60 3,69 10,66
(c) Bei 65-70° C wurde die Lösung von 2,0 g Ä'thyl-5,6-dichlor-3-äthoxypyra2in-2-carboxylat
in 20 ml Dimethylsulfoxid gehalten,und
40 Minuten wurde Ammoniakgas durch die Lösung geleitet«
Dann ließ man die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur
stehen. Der Ansatz wurde in 300 ml Eiswasser dispergiert· Die gebildeten gelben nadeiförmigen Kristalle wurden
durch Filtration abgetrennt. Es wurden. 1,5 g Ä*thyl-5~amino-6-chlor-3~ä.thoxypyrazin-2-carboxylat
erhalten. Die .hellgel-; ben na&elformigen, durch Umkristallisation aus einem Benzol
und n-Hexan-Gemisch erhaltenen Kristalle hatten einen
Schmelzpunkt bei 110-111° C.
Elemenptaranalyse für CqEi2N-O-CI;.
| 44,00 | Wo) | N(f0) | |
| Berechnet: | 44,09 | 4,92 | 17,10 |
| Gefunden: | 4,90 | 16,99 | |
509829/0991
- 2Ö Beispiel 6
In 14 ml Isopropylalkohol wird en 1,4 g Methyl-6-chlor-5-äthylamino-3~methoxypyrazin-2-carboxylat
und 1,4 g N,N-Diäthyläthylendiamin aufgelöst. Die Lösung wurde 4 Tage unter- Rückfluß
gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der
erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Die Säule wurde dann unter Verwendung eines Gemisches
aus Äther und η-Hexan im 1:1 Volumenverhältnis als Eluiermittel entwiekelt. Aus der ersten Fraktion wurde 0,7 g
Methyl-S-äthylamino-o-chlor^-methoxypyrazin^-carboxylat als
Ausgangsmaterlal wiedergewonnen und aus der zweiten Fraktion wurden 0,7 g farblose plattchenförmige Kristalle aus N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 142° C erhalten. Nach dem Umkristallisieren der Kristalle aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch
besaßen die Kristalle einen Schmelzpunkt bei 142 C.
Elementaranalyse für C1 /Ho/NcO?^1
| Berechnet: | 50,98 | 7 | 7 | ,33 | 21 | ,23 |
| Gefunden: | 51,06 | 7 | ,47 | 20 | ,96 | |
| Beispiel | ||||||
In 5 ml Äthanol wurden 1,3 g Methyl^-methoxypyrazin^-.
carboxylat und 1,3 g N ,N-Diäthyläthylendiamin aufgelöst. Die
Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann über Uacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nachdem die
Umsetzung beendet war, wurde Äthanol unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der gebildete Rückstand
wurde in 5 ml Chloroform aufgelöst und zweimal mit je 5 ml
Wasser gewaschen. Dann wurde nach Ansäuern der Lösung mit Chlorwasserstoffsäure die Lösung dreimal mit je 5 ml Wasser extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt,und nach alkalischer Ein-
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stellung des Extraktes mit wässerigem Ammoniak wurde dreimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 1,6 g hellgelbes öliges
N- (2-Diäthylaminoäthyl) -3~methoxypyrazin-2-carboxamid erhalten.
Massenspekt;rum:(m/e)
In 35 ml Isopropylalkohol wurden 3,5 g Methyl-6-chlor-3-Riethoxy-5-methylaminopyrazin-2-carboxylat
und 3,5 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin
aufgelöst. Die Lösung wurde einen Tag unter Rückfluß gehalten.
Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert »und der
gebildete Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Nach
2- maligem. Waschen der Lösung mit je 30 ml Wasser wurde die Lö~
sung mit Chlorwasserstoff säure ,angesäuert und dreimal mit je 20ml
Wasser extrahiert. (Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, sur Trockne eingeengt. Es wurden 2,4 g Methyl-6-chlor-3-ioethoxy-5-Tnethylaminopyra2iin-2-carboxylat
als Ausgangsmaterial wiedergewonnen.) Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, mit verdünntem wässerigem Ammoniak neutralisiert und dann
dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt t mit Wasser gewaschen, getrocknet ,und dann wurde. Chloroform
unter vermindertem Druck' abdestilliert. Es wurde 1 ,4 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3-methoxy-5-methylaminopyräzin-2-carboxamid
erhalten. Die nach .der Umkristallisation aus Benaol
erhaltenen farblosen plättchenförmigen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt bei 157° C.
Elementaranalyse für
Berechnet: 49,44 7,02 22,1ß
Gefunden: 49,50 7,09 21,95
. 50982970991
In 30 ml Isopropylalkohol wurden 3,0 g Methyl-5-n-butylamino-6-chlor~3-metlioxypyrazin-2-carboxylat
und 2,5 g N,N-Diäthyläthylendiamin aufgelöst. Die Lösung wurde einen Tag unter Rückfluß
gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindert era Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung
wurde zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, und dann wurde die Lösung mit; Chlorwasserst off säure angesäuert und dreimal mit
je 20 ml Wasser extrahiert. (Die Chloroformschicht vmrde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, wodurch
0,9 g Methyl~5~n-butylamino-6-chlor~3-methoxypyrazin~2-carboxylat
als Ausgangsmaterial wiedergewonnen wurde). Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt, neutralisiert mit verdünntem wässerigen
Ammoniak und dann dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet,und. dann wurde Chloroform unter vermindertem Druck
abdestilliert» Es wurde 1,0 g N~(2-Diäthylaminoäthyl)-5-n·^
butylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid erhalten. Nach
dem UmkristalXisieren aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch wurden
farblose plattehenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei
127° C erhalten.
Elementaranaijrse für C^H^gMcOgCl:
| G(fo) | H(£) | N(*) | |
| Berechnet: | 53,70 | 7,09 | 19,57 |
| Gefunden: | 53,67 | β,ΟΟ | 19,44 |
| Beispiel | 10 |
In 5 ml Toluol wurden 500 mg Methyl-5-amino-6- chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 500 mg 3-Amino-1 -äthylpiperidin aufgelöst.
Die Lösung wurde 30 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Nach dem ÄbküKLen wurde das Reaktionsgemisch dreimal mit je
5 ml verdünnter Chlorwasserstoff säure extrahiert und die ver-
509829/0991
einigten Extrakte wurden dreimal -mit je 5 ml Chloroform gewaschen«
(Die organische Schicht wurde mj.t den Chloroformwaschungen vereinigt und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 300 mg Methyl^-amino-o-chlor^-methoxypyrazin-2-carboxylat
als Ausgangsmaterial wiedergewonnen wurden}). Der Extrakt wurde alkalisch mit- 3n wässeriger Natriumhydroxidlösung
eingestellt und das gebildete ölige Material wurde zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet,und Chloroform wurde
unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein öliger
Rückstand erhalten. Der'Rückstand wurde mit einer kleinen Menge
Petroläther verrieben, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Toluol
umkristallisiert. Es wurden 90 mg N-(i-Ä'thylpiperidin-3~yl)-5-amino-6-chlor-3~inethoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 160-169°
Elementaranalyse für
01(56)
Berechnet: 49,76 6,42 22,32 11,30
Gefunden: 49,95 6,40 22,10 11,30
| C | erhalten.. | ■ H(5&)" |
| r c(-: |
Ο** aI *) |
6,42 |
| 49 | ,76 | 6,40 |
| 49 | ,95 | Beispiel 11 |
In 20 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-6-chlor~5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 2,0 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin aufgelöst. Die Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß
gehalten. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein . öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde in 30 ml verdünnter
wässeriger Chlorwasser stoff säure aufgelöst. Die Lösung
wurde dreimal mit je 10 ml Chloroform gewaschen. (Die Chloroformwasehungen
i-mrden mit Wasser gewaschen, getrocknet und.das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es
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wurden 1 ,05 g Methyi-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
als Ausgangsmaterial wiedergewonnen). Die wässerige
Schicht wurde alkalisch mit 3n wässeriger Natriumhydroxidlösung eingestellt und das gebildete ölige Material wurde mit 30 ml
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der gebildete ölige Rückstand wurde stehen gelassen, wodurch der ölige Rückstand kristallisierte. Durch
Umkristallisation der Kristalle aus Toluol wurde O,ÖS g
N- (1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl )-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 167-169° C
erhalten«
Elementaranalyse für C. ,-H2. N,-O2Cl:
G(fo)
Berechnet: 52,70 Gefunden: 52,02
| 7, | 08 | 20 | ,49 | 10 | ,37 |
| ,7, | 20 | 20 | ,43 | 10 | ,57 |
| Beispiel | 12 |
Zu β ml Toluol wurde 0,0 g Ä'thyl^-amino-o-chlor^-äthoxypyrazin-2-carboxylat
und 0,0 g N,N-Diäthyläthylendiamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 20 ml einer 1n wässerigen
Chlorwasser stoff säurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit
einer verdünnten wässerigen Ammoniaklösung unter Eiskühlung neutralisiert und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert.
Durch Waschen des erhaltenen Rückstandes mit 30 ml η-Hexan -wurden 0,53 g farblose Kristalle aus N-(2-Diäthylaminoäthyl)-5~amino-r-6-chlor-3-äthoxypyrazin-2-carboxamid
erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch wurden
farblose nadeiförmige.Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 147 - 14S° C erhalten.
509829/0991
Elementaranalyse für C, -H22NrO2Cl:
Berechnet: 49,44 7,02 . 22,10
Gefunden: 49,42 6,33 21,79
Referenzbeispiel S: Herstellung von Methyl-6-chlor-5-cyclohexylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat:
Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl- 5,6-di chlor- 3-methoxypyraz
in—2-carboxylat, 11^ g Cyclohexylamin hinzugegeben.
Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilXiert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,5 g farblose .
Kristalle aus Methyl-ö-chlor^-cyclohexylamino^-methoxypyxazin-2-carboxylat
eriialten. Durch Umkristallisation wurden farblose pris]
ten.
ten.
Elementaranalyse für C- -J
prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 100° C erhal-
| G(fo) | H(J6) | N(Jb) | |
| Berechnet: | 52,09 | 6,05 | 14,02 |
| Gefunden: | 52,27 | 6,19 | 13,65 |
Referenzbeispiel 9: Herstellung von Methyl-6-chlor-5-diäthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat:
Zu 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin—2-carboxylat,
0,0 g Diäthylamin und 1,1 g Triäthylamin hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter
■Rückfluß gehalten. Nach beendeter. Reaktion wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wurde über Nacht zwecks Kristallisation stehen
gelassen» Die Kristalle wurden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen
und getrocknet. Es wurden2,4 g grünlich-gelbliche
+
und 1,1 g Triäthylamin
und 1,1 g Triäthylamin
' 509829/0991
Kristalle aus Methyl-o-chlor^-diäthylamino^-methoxypyrazin-2-carboxylat
erhalten. Durch Umkristallisation aus n-Hexan wurden farblose prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von. 60° C erhalten.
Elementaranalyse für C--H-^N-O-Cl:
C(fo) H(#) ' N(^)
Berechnet: 46,2? 5,89 15,35
Gefunden: 48,29 5,90 15,32
Referenzbeispiel 10: Herstellung von Methyl-6-chlor-3-methoxy-5-(4-methylpiper
azinyl) pyr azin- 2- carboxylat:
In 10 ml Isopropylalkohol wurden 364 mg Methyl~5,6~dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 342 mg 1-Methylpiperazin hinzugegeben.
Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde .das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Wasser gegeben und gut durchgemischt.
Das Gemisch wurde zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet ,und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert· Es wurden 420 rag hellgelbe Kristalle aus Methyl--6-chlor-3~methoxy-5-(4-methylpiper
azinyl )pyrazin-2-carboxylat erhalten. Die durch Umkristallisation aus einem Gemisch, bestehend
aus Benzol und η-Hexan erhaltenen farblosen nadeiförmigen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 110 G.
Elementaranalyse für C- gH.. J-, 0~Cl:
•Berechnet: 47,92 5,70 10,63
Gefunden: 40,04 5,78 18,39
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In 24 ml Isopropylalkohol wurden 2,4 g Methyl-6-chlor-5-cyclohexylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 2,0 g N,N-Diäthyläthylendiamin.aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Tage unter Rückfluß
gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel . unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Dann wurden 50 ml Äther zu dem erhaltenen öligen Rückstand hinzugegeben,
wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Äther
gewaschen. Es wurden 2,5 g farblose prismatische Kristalle aus N- (2-Diäthylaminoäthyl) -Gr chlor-5-cyclohexylamine-3-niethoxypyrazin-2-carboxamid
erhalten. Die nach· Umkristaliisation aus Toluol
erhaltenen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt bei 140° C.
| El ement ar analys e | für | C1ÖH3ON5°2C1: | N(J | ,24 |
| C(fo) H(Jt) | id | ,04 | ||
| Berechnet: | 56, | 1Ö | ||
| Gefunden: | 56S | |||
| ,31 7,ÖÖ | ||||
| ,33 7,94 | ||||
| Beispiel 14 | ||||
In 30 ml Isopropylalkohol wurden 3,0 g Methyl-6-chlor-5-diäthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 2,5 g N,N-Diäthyläthylendiamin
aufgelöst. Die Lösung wurde 3 Tage . unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die
Lösung wurde zweimal mit je.30 ml Wasser gewaschen und mit Chlorwasser
st off säure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt und mit verdünnter wässeriger Ammoniaklösung neutralisiert und dreimal mit je 3p ml
Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Chloroform unter vermindertem Druck
abdestilliert. Es wurde 2,3 g rohes Öliges N-(2-Diäthylaminoäthyl ) -6- chlor- 5~diäthylaEiino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
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erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde zur Entwicklung ein Gemisch aus Chloroform
und Methanol im 9 : " 1 Volumenverhältnis als Eluierlösung verwendet.
Es wurden 0,ß g reines öliges N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-diäthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
aus der zweiten Fraktion erhalten.
Elementar analyse für Cj^HggNLOgCl:
C(fo) H(jG) N(0)
Berechnet: 53,70 7, #9 19,57
Gefunden: - 53,46 7,55 19,71
Zu 5 ml Isopropylalkohol wurden 390 mg Methyl-6-chlor-3-methoxy-5-(4-raethylpiperazinyl)pyra2;in-2-carboxylat
und 350 mg N,N-Diäthyläthylendiamin hinzugefügt.. Das Gemisch wurde 7 Tage unter
Rückfluß gehalten. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und mit 20 ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässeriger Ammoniaklösung alkalisch.eingestellt und dann dreimal mit je 20
ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Chloroform unter vermindertem
Druck abdestilliert. Das erhaltene ölige Material wurde mit 5 ml
η-Hexan verrieben* Es wurden 250 mg gelbe Kristalle aus N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-3-methoxy-5-(4-methylpiperazinyl)pyrazin-2-carboxamid
erhalten. Die nach Umkristallisation aus n-Hexan erhaltenen'plattchenförmigen Kristalle besaßen einen Schmelzpunkt
bei 77 - 70° C.
| Elementaranalyse | x*J ϊ ν» Γ1 XJ IUP U- nilgc |
?N6°2C | 59 | . Ν(' | ίο) |
| ei*) | Η( | 64 | 21 | ,03 | |
| Berechnet: | 53,05 | 7, | 21 | ,67 | |
| Gefunden: | 52,94 | 7, | |||
509829/0 99 1
Referehzbeispiel 11: Herstellung von 6~Chlor-5~äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure:
In eine Lösung von 1Ö,7 g Natriumhydroxid in 400 ml Wasser wurde
104 g Methyl-6-ehlor-5-äthylamino-3-rnethoxypyrazin-2-carboxylat
suspendiert. Die Suspension xvurde 15 Stunden bei Räumtemperatur
gerührt, um eine, homogene Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde
mit 00 ml wässeriger 1 Öliger Chlorwasserstoff säurelösung angesäuert
und zwei Stunden bei 5 - 10° C stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid unter
vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 92,5 g 6-Chlor-5-äthylamino-3-niethoxypyrazin-2-carbonsäure
erhalten. Schmelzpunkt 166,5 - 166° C. (Nach Umkristallisation aus Chloroform).
Elementaranalyse für CgH10N3O-Cl:
| G[fo) | - H(#) | H(Ji) | |
| Berechnet: | 41,40 | 4,35 | 10,14 |
| Gefunden: | 41,47 | 4,34 | 17,07 |
Referenzbeispiel 12: Herstellung von 6-Chlor-3-methoxy-5-methylthiopyrazin-2-carbonsäure:
Ein Gemisch aus 3,56 g Methyl^/o-dichlor^-methoxypyrazin^-
carboxylat, 15 ml einer wässerigen 2Cf£igen Natriummethanthiolatlösung
und 30 ml Äthanol wurde 2 Stunden bei 70. - 00° C durchgerührt.
Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur und Zugabe von 00 ml Wasser wurde das Gemisch mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,55 g farblose nadeiförmige Kristalle aus o-Chlor^-methoxy-^-niethylthiopyräzin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt bei 206 - 207° C
erhalten. . . .
509829/0 99 1
Elementaranalyse für C7H7N2O3SCl:
C(JG) H(56> . N(JC)
Berechnet: 35,03 3,01 11,94
Gefunden: 36,05 2,90 11,02
Referenzbeispiel 13: Herstellung von 5-Benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure:
a) Zu 30 ml Isopropylalkohol wurden 2,37 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat,
1,2 g Benzylamin und 1,4 ml
Triäthylamin.hinzugefügt· Das Gemisch wurde 2 Stunden unter
Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es
wurde 2,95 g Methyl-5-benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin~ 2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt bei HS - 119° C erhalten.
· ·
Elementaranalyse für C-,H-,Ν^Ο,ΧΙ:
C(SO H(£) . N(Ji)
Berechnet: 54,64 4,59 13,65 Gefunden: 54,34 4,57 13,37
b) Zu einem Gemisch, bestehend aus 13 ml 0,5n wässeriger Natriumhydroxidlösung
und 0,5 ml Methanol wurde 2,0 g Methyl-5-benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
hinzu- . gegeben. Das Gemisch wurde auf 90° C für 10 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
,- mit Chlorwasser st off säure neutralisiert, wodurch Kristalle
gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser, gewaschen und getrocknet. Es wurden
1,05 g Benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt bei 109° C (unter Zersetzung) erhalten.
509829/099 1
'■;."■ - 39 -
Elementaranalyse für C-qH-^O-oNoCI:
Berechnet: 53,16 4,12 14,31 Gefunden: 52,00 4,10 14,03
Referenzbeispiel 14- Herstellung von 5-Allylamino~6-chlor-3-methoxypyrazin-2·-carbonsäure:
-
a) Zu '30 ml Isopropylalkohol wurde 2,37 g Methyl-5,6-diehlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 0,0 ml Allylamin, ferner 2,9 ml Triäthylamin-hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden
unter Rückfluß gehalten. Das Reakt ions gemisch wurde auf Raumtemperatur· abgekühlt, und aus dem Reakt ions gemisch wurde
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit je 30 ml Wasser
gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,35 g farblose prismenförmige
Kristalle aus Methyl^-allylaminc-o-chlor-B-methoxypyrazin-2-carboxylat
mit einem Schmelzpunkt bei 115 - 116° C erhalten.
Elementaranalyse für C^H^N· nrJl:
G{fo) E{%) N($).
Berechnet: . 46,61 4,69 16,31
Gefunden: 46,45 4,69 15,93
b) Zu'17 ml einer 0·,5η wässerigen Natriumhydroxidlösung wurde
2,35 g Methyl-5-allylamino-6-chlor-3-niethoxypyrazin-2-carboxylat
hinzugefügt· Das Gemisch wurde auf· 00° C für 10-Minuten
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasser stoff säure angesäuert,
wobei Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, Es wurden 2,0 g 5-Allylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt bei 125 - 126° C (unter Zersetzung) erhalten,
mit Wasser gewaschen und getrocknet.
509829/0991
- 40. Elementar analyse für C0ELqN-O-CI:
| C(^) | TO) | N($) | |
| Berechnet: | 44,37 | 4,14 | 17,25 |
| Gefunden: | 44,20 | 4,13 | 16,Ö3 |
Referenzbeispiel 15: Herstellung von 6~Chlor~3-methoxy-5-(o-raethoxyphenoxy)pyrazin-2-carbonsäure:
a) Zu 20 ml einer Lösung von 250 mg metallischem Natrium in Isopropylalkohol wurde 1,2Zigß4dethoxyphenol unter Eiskühlurig
hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperaturdurchgerührt.
Eine Lösung von 2,37 g Methyl-5,6-dichlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
in 15 ml Isopropylalkohol wurde zu der Lösung tropfenweise bei 10 ~ 20 C
im Verlaufe von 30 Hinuten hinzugefügt. Dann' wurde das Gemisch
für 0,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wurde in 100 ml abgekühltem Wasser dispergiert, wodurch Kristalle
gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde Isopropyl-6-chlor-3-methoxy~5-(o-methoxyphenoxy
) pyrazinecarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei
94 - 95° C erhalten.
Element ar analyse für C^H.^N^OrCl:
Berechnet: 54,40 4,#6 7,94
Gefunden: 54,11 4,69 7,54
b) Zu 50 ml 0,2n wässeriger Natriumhydroxidlösiing wurde 2,9 g
Isopropyl-6-chlor-3-niethoxy-5-(o-methoxyphenoxy)pyrazin-2-carboxylat
hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf ß0° C für 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur
abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet wurden.
Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde 1,55 g 6-Chlor-
509829/0991
3-niethoxy-5~( o-methoxyphenoxy)pyrazin-2-carbonsäure mit einem.
Schmelzpunkt bei 165° C (nach Umkristallisation aus Isopropyl
alkohol) erhalten.
Elementar analyse für CJL1OJf2Cl:.
Berechnet: 50,26 3,57 ' 9,02 Gefunden: 50,39 3,55 ^, 63
Referenzbeispiel 16: Herstellung von 5-Amino-6-brom-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure:
a) Zu 140 ml Methanol wurde 0,0 g Methyl-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxylat,
2,26 g Magnesiumoxid und 5,1 g 5^ige Palladiumkohle hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert. Hach Verbrauch
der theoretisch berechneten Menge (900 ml) ΐ/asserstoff
wurden die unlöslichen Anteile durch Filtration abgetrennt, und es wurde mit 200 ml eines heißen Gemisches aus
Isopropylalkohol und Wasser im Volumenverhältnis 1:1
extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem vorstehend erhaltenen Filtrat kombiniert und das Gemisch wurde auf 100 ml unter
vermindertem Druck eingeengt und mit Eis abgekühlt, wodurch Kristalle gebildet. wurden* Die Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt. Es wurden "5,0 g farblose plättchenförmige
Kristalle aus Methyi-5-amirio-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
mit einem.Schmelzpunkt bei 225 - 226° C (unter
Zersetzung) erhalten*
Elementaranalyse für C^HqN^O« :
G(%) U\fo) U{fo)
Berechnet: 45,90 4,95 22,94 Gefunden: 45,76 4,97 22,94
b) Zu 20 ml Essigsäure wurde 1 ,0 g Methyl-5-amino~3-methoxypyrazin-2-earboxyiat
hinzugegeben* Danach wurden 10 ml
SÖ&829/ÖS91
Essigsäure, die 0,56 ml Brom enthielt, tropfenweise zu dem
Gemisch bei 50°" C im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Dann
wurde das Gemisch 10 Minuten bei 25 - 30° C durchgerührt und auf
120C abgekühlt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle
wurden durch Filtration abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Es wurden 1,05 g gelbe prismatische Kristalle
aus Methyl^-amino-o-brom^-methoxypyrazin^-carboxylat mit
einem Schmelzpunkt bei 151 -. 15?° C erhalten.
| Elementaranalys e | für C7HgN. | jO^Br: | N(Ji) |
| c(ji) | H(ji) | 16,03 | |
| Berechnet: | 32,00 | 3,0δ | 15,90 |
| Gefunden: | 32,00 | 3,05 | |
c) Zu 10 ml einer 0,5n wässerigen Natriumhydroxidlösung wurde 1,2 g Methyl-5-amino-6~brom-3-methoxypyrazin-2~carboxylat
hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf &0° G für 10 Minuten erhitzt. Das &eaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt
und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei
Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 1,1 g 5--Afflino-6-brom-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt bei 190 - 19i>°
C (unter Zersetzung) erhalten.
| Elementaranalys e | für C^HgN, | J°3Br | j | N(JiJ |
| C(Ji) | H | (Ji) | 16,94 | |
| Berechnet: | 29,05 | 2 | ,44 | 16,60 |
| Gefunden: | 20,01 | 2 | ,40 | |
Referenzbeispiel 1?: Herstellung von 6-Chl6r-3i5-dimethoxypyrazin- Z-earbohsäur
e:
In 25 ml Methanol wurde 7,1 g Methyl-5,6-dichlör-3~methoxypyrazin-2-carboxylat
aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,9 g metallisches Natrium in 25 ml Methanol hinzugegeben, danach
5 Ö § β 2 § / Ö 9 9 1
wurde das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das
Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt,und Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand
wurde 60 ml 0,5n wässerige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 00° C durchgerührt.
Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Chlorwasserstoff-saure angesäuert, wodurch Kristalle gebildet
wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 5,5 g 6-Chlor-3,5-dimethoxypyrazin-2-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt bei 195 - 196° G (umkristallisiert aus Isoprppylalkohol-WasserGemisch)
erhalten.
Elementaranalyse für C7H7N2O-Cl:
Berechnet: 30,46
Gefunden:
| • H(fo) | N(f0) |
| 3,23 | 12,02 |
| -3,04 | 12,39 |
| Beispiel 16 |
In 4OO ml Didhlormethan wurde 43,5 g 6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2rcarbonsäure
suspendiert und danach 22, Ö g Triathylamin zu der.Suspension hinzugefügt, wodurch eine Lösung
erhalten wurde. Nach Abkühlen der Lösung auf Temperaturen von -35° C bis.-40° C wurde 21,4 g Äthylchlorcarbonat zu der
Lösung gegeben^ und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Temperaturen von -25° C bis -30° C durchgerührt. Dann wurde 26,5 g
2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin zu dem Gemisch hinzugefügt
und der Ansatz 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Eeaktionsgemisch wurde dann aufeinanderfolgend mit 300 ml
wässeriger 4$iger Chlorwasserstoffsäure, I70 ml wässeriger
1$iger Chlorwasserstoff säure und dann mit 120 ml Wasser extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, 2,5 g Aktivkohle wurde hinzugegeben, geschüttelt und filtriert. Das pH des-Filtrates
wurde auf 12 mittels wässeriger 30%±ger Natriumhydroxidlösung
eingestellt, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle
509829/0991 -
warden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und einer kleinen
Menge Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 57,2 g
rohe Kristalle aus N-{i-Äthylpyridin~2-ylmethyl)~6~chlor-5~
äthylamino-3~methoxypyra2;in-2-carboxamid erhalten. Die erhaltenen
Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Sie hatten einen Schmelzpunkt bei 167,2° C.
Die Infrarotabsorptionsspektra des Produktes stimmtenmit jenen überein, welche gemäß Beispiel 11 erhalten wurden.
In 10 ml Benzol wurde 1,7 g des Produktes suspendiert. Nach Zugabe
von 1 g Methyljodid zu der Suspension wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das.Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch, bestehend aus Äthanol und Wasser umkristallisiert.
Es wurden 1,0 g N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)
-6- chlor^-äthylamino^-niethoxypyrazin-^- carboxamidmethjodid
mit einem Schmelzpunkt bei 204 -205° C (unter Zersetscung)
erhalten·
| Elementaranalys e | für C16H27J | r5°2 | ,ClJ: | N(Ji) |
| C(Ji) | H( | *) | 14,40 | |
| Berechnet; | 39,72 | 5, | 63 | 14,34 |
| Gefunden: | 39,64 | 5, | 65 | |
| Beispiel | 17 | |||
Zu einem Gemisch aus 1,5 g Benzylmercaptan, 0,5Sg 50$igem
öligem Natriumhydrid und 5 ml Dimethylformamid wurden 3,4 g
N-( 1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
hinzugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das
Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser dispergiert und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden
kombiniert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wurde einer Alurniniumoxydsäulenchroma
5098 29/099 1
tographie unterworfen. Zuerst wurde gereinigt unter Verwendung von Benzol. Dann wurde Chloroform als Eluiermittel verwendet.
Es wurde 530 mg kristallines N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-benzylthio-5-'äthylamino-3-niethoxypyrazin-2-carboxamid
erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Umkristallisation aus einem Gemisch, bestehend aus Benzol und η-Hexan gereinigt,
sie hatten einen Schmelzpunkt bei 95" - 97° C.
| Elementaranalys e | für C2 | 2H31Ni502S: | N(# | ) |
| et*) | H(#) | 16, | 30 | |
| Berechnet: | 61,51 | 7,27 | 15, | £7 |
| Gefunden: | 61,03 | 7,24 | - | |
| Beispiel 1Ö | ||||
In 30 ml Methanol wurde 1,7 g N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 300 mg 5$ige Palladiumlcohle hinzuge»1
fügt, und die Hydrierung.wurde unter Normaltemperatur und
Normaldruck durchgeführt. Nachdem die theoretisch errechnete Menge Wasserstoff (120 ml) verbraucht war, wurden die unlöslichen
Anteile abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde von dem
FiItrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene
Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit wässeriger 20$ager Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt,
wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit V/asser gewaschen und aus Aceton" umkristalli-*
siert. Es wurde 1,3 g N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 139 - 140° C erhalten.
Elementaranalyse für CL tßoi^'f>2'
| Berechnet: | 5Ö | ,61 | •co | ,20 | 22,78 |
| Gefunden: | 5Ö | ,47 | 03- | ,22 | 22,93 |
509829/0991
- 46 Beispiel 19
Zu 30 ml Toluol wurden 3,0 g Methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat
und 3,0 g 2-Aminomethyl-i-methylpyrrolidin
gegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure
bei Raumtemperatur angesäuert und dann zweimal mit je 30 ml Wasser extrahiert. Aus der Toluolschicht wurde 0,9 g
Methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxylat als Ausgangsmaterial wiedergewonnen. Die Extrakte wurden vereinigt,
mit wässerigem Ammoniak alkalisch eingestellt und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt
und zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von 50 ml Äther zu
dem erhaltenen Rückstand wurde 1 g kristallines N-(1-Methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
erhalten. Die farblosen nadeiförmigen, nach Umkristallisation
aus einem Benzol-n-Hexan-Gemisch erhaltenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 126 - 127° C.
Elementaranalyse für C1-H99NcO9Cl:
| C(fo) | H(f>) | N(JS) | |
| Berechnet: | 51,30 | 6,76 | 21,36 |
| Gefunden: | 51,45 | 6,07 | 21,01 |
Die folgenden Pyrazinderivate mit der Formel III wurden mit dem folgenden Verfahren hergestellt:
Methode A:
In 30 ml Dichlormethan wurde 0,01 Mol Pyrazincarbonsäurederivat
der Formel I suspendiert und dann 0,011 Mol Triäthylamin zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Nach Abkühlen
der Lösung auf Temperaturen von -20° C bis -40° C wurde 0,01 Mol Ithylchlorcarbonat zu der Lösung hinzugefügt,und das
Gemisch wurde 0,5 Stunden durchgerührt· Dann wurde 0,01 - 0,013
Mol des Aminderivates der Formel II zu dem Gemisch bei der
gleichen Temperatur gegeben und noch 0,5 Stunden durchgerührt,
509829/0991
, - 47 -
Dann wurde das Gemisch noch weitere 1-2 Stunden bei Baumtemperatur
durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit In Chlorwasserstoff
säure angesäuert und dann dreimal mit je 30 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit 1n wässeriger
Natriumhydroxidlösung neutralisiert. In dem Fall, daß Kristalle gebildet wurden, wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet und umkristallisiert, um das reine hergestellte Pyrazincarboxamidderivat der
Formel .III zu erhalten. In dem Fall, daß sich keine Kristalle bildeten, wurde der neutralisierte Extrakt dreimal mit je 30 ml
Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck abdestilliert. Durch Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Umkristallisation oder einer Aluminiumoxid-oder
Silicagelsäulenchromatographie wurde das reine Pyrazincarboxamidderivat der Formel III erhalten.
Nach der vorstehend beschriebenen Methode. A wurden 2,45 g M-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-3-methoxy-5-methylthiopyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei $9 - 90° G (nach
Umkristallisation aus η-Hexan) aus 2,34 g 6-Chlor~3~methoxy-5-methylthiopyrazin-2-carbonsäure
und 1,35 g 2-Aminomethyl-iäthylpyrrolidin
erhalten.
Elementaranalyse für C--. H2-1ST» 0^SCl:
C(St) H(JS)
Berechnet: 4^,76 6,14
Gefunden: ' 4Ö,S6 6,20
' Beispiel 21
Nach der Methode A wurde 1,4 ig/:N-Ci-Xthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5~benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 145 - I460 C (nach Umkristallisation aus einem
509829/0991 -
| NCf.) | Q id1 \ Ο\γο) |
| 16,25 | 9,30 |
| 15,93 | 9,26 |
Isopropylalkohol-n-Hexan-Gemisch aus 1,75 g 5-Benzylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure
und 0,0 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin
erhalten.
Elementaranalyse für C20H2^N5O2Cl:
OW H(Ji) N(Ji)
Berechnet: ' 59,47 6,49 · 17,34
Gefunden: 59,15 6,52 17,11
Nach Methode A wurde 1 ,Öl g N-(1 -Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-allylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei I64 - 165° C (nach Umkristallisation aus einem
Isopropylalkohol-n-Hexan-Gemisch)aus 1 ,7 g 5-Allylamino-o-chlor-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure
und 0,94 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin erhalten.
Elementaranalyse für
| c(: | %) H(Ji) | 19 | ,79 | |
| Brechnet: | 54 | ,31 6,04 | 19 | ,27 |
| Gefunden: | 54 | ,30 6,06 | ||
| Beispiel 23 | ||||
Nach Methode A wurde 1,0 g färbloses öliges N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl
}-6-chlor-3-methoxy-5-(o-methoxyphenoxy} pyrazin-2-carboxamid
aus 1,3g 6-Chlor-3-methoxy-5-(o~methoxyphenoxy)-pyrazin-2-carbonsäure
und 0,57 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin erhalten.
Elementaranalyse für C2QH25NiOjCIi
C(JG) H(JC) N(jß)
Berechnet: 57,07 5,99 13,31
Gefunden: 56,77 " 5,90 13,00
. 509829/0991
- 49 -Beispiel 24
Nach Methode A wurde 1,1 g N-(1~Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-amino~6~brom-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 153 - 154° C (nach Umkristallisation aus einem Isopropylylkohol-n-Hexan-Gemisch)aus
0,95 g 5~Amino-6-brom-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure
und 0,52 g 2-Aminomethyl-i-äthylpyrrolidin
erhalten.
Elementaranalyse für C13H20N5O
| 43 | ,59 | H(JS) | N(: | f55 | |
| Berechnet: | 43 | ,61 | 5,63 | 19 | ,15 |
| Gefunden: | 5,5* | 19 | |||
| Beispiel 25 | |||||
Nach Methode A wurde 2,9$ .g N-(1~Äthylpyrrolidin-2~ylmethyl)-6~chlor-3,5~dimethoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 100 - 101° C (umkristallisiert aus η-Hexan) aus 3,20 g
6-Chlor-3)5-dimethoxypyrazin-2-carbonsäureund 2,03 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrolidin
erhaltene
| Elementaranalyse | für ( | H(Jt). |
| Ί4Η21Ιί4Ο301: | 17,04 | |
| Berechnet: | C(JO H(JS) | 16,Ö6 |
| Gefunden: | 51; | |
| 51; | ||
| ,14 6'i44 | ||
| ,20 6,4$ . | ||
| Beispiel 26 | ||
Nach Methode A -wurde 1,0 g 6-Chlor-*5-äthylamino-3~iðoxypyra»
zin-2~carbonsäure(4-methyl)piperazid mit einem Schmelzpunkt bei
127 « 128° C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Benzol und
η-Hexan) aus 1,09 g 6-'Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure
und 0,6 g 1-Methylpiperazin erhalten.
Elejnentaranalyse für C1 0H20NcO2Cl:
509829/0991 ",
| Berechnet: | 49 | ,76 | 6,42 | 22, | 32 |
| Gefunden: | 49 | ,77 | 6,43 | 22, | 29 |
| Beispiel | 27 |
Nach Methode A ^urde 0,8 g öliges N-{.S-IiLäthylaminoäthyl)-N-methyl-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxyparazin-2-carboxamid
aus 1 ,09 g 6-Chlor-5~äthylamino-3-niethoxypyrazin-2-carbonsävire und
0,0 g NjN-Diäthyl-N^methyläthylendiamin hergestellt.
Elementaranalyse für C15H2^N5O2Cl:
| • | G(fo) Wo) | W) | |
| Berechnet: | 52,40 7,62 | 20,37 | |
| Gefunden: | 52,56 7,68 | 20,14 | |
| Beispiel 28 |
Nach Methode A wurde 2,2 g N-(3~Diäthylaminopropyl)-6-ehlor-5-äthylamino-3~methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 92 - 94° C(umkristallisiert aus einem Gemisch aus Benzol
und η-Hexan) aus 2,2 g 6-Chlor~5-äthylamino-3~methoxypyrazin-2-carbonsäure
und 1,6g 3-Diäthylaminopropylamin erhalten.
Elementaranalyse für C15H2^N5O2Cl:
G(fo) Wo) N(*)
Berechnet: 52,40 7,62 20,37 Gefunden: 52,66 7,61 20,22
Nach Methode A wurde 2,5 g N-(2-Piperidinoäthyl)-6-chlor-5-A*thylamino-3-methoxypyrazin~2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 137° - 139° C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus Benzol
und η-Hexan) aus 2,3 g o-.Chlor^-äthylamino^-methoxypyrazin-^-
509829/0 991
• ■ , 51 -
carbonsäure und 1 ,43 g 2-Piperidinoäthylamin erhalten.
Elementaranalyse !für C, rH2. N5O2Cl:
| G(fo) | H(£) | NC | ,49 | |
| Berechnet:' | 52,70 | 7,00 | 20 | .03 |
| Gefunden: | 52,76 | 6,90 | 19 | |
| Beispiel | 30 | |||
Nach Methode A wurde 2,3 g N- J2-(N-Methyl-N-phenylamino)äthyl]·
o-chlor^-äthylamino^-methoxypyrazin-ä-carboxamid mit einem
Schmelzpunkt bei 13# - 140° C (umkristallisiert aus einem Ge-.
misch aus Benzol und η-Hexan) aus 2,11 g 6-Chlor-5~äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure
und 1,5 g N-Methyl-N- ■ phenyläthylendiamin erhalten.
Elementaranalyse für C, ,-,H22NrQ2Cl:
| C(fo) H | (%) | NC | %) | |
| Berechnet: | 56,12 6 | ,09 | 19 | ,25 |
| Gefunden: | ' 55,90 6 | ,07 | 1Ö | ,90 |
| Beispiel | 31 |
Nach Methode A vairde 1 ,6 g N-(2-Morpholinoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 119 - 120°.C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Benzol und η-Hexan) aus 1 ,43 g o-Chlor^-äthylamino^-methoxypyrazin-2-carbonsäure
und O,ÖÖ g 2-Morpholinoäthylamin erhalten.
.
Elementaranalyse für O. .H22N5O5Cl:
Berechnet: 43,91 6,45 ,20,37
Gefunden: 40,79 6,40 20,30
50 9829/0991
- 52 Beispiel 32
Nach Methode A wurde 1,3 g N-(1-Cyclohexylpyrrolidin~2-ylmethyl)
-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbox:amid mit
einem Schiselzpunkt bei I64 - 165° C (umkristallisiert aus
Toluol) aus 2,3 S 6-Chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin~2-carbonsäure
und ·1 ,β g 2-Aminomethyl-1 -cyclohexylpyrrolidin
erhalten.
Elementar analyse für
| c(: | t) | H(#) | N(% | ) | Cl (56) | |
| Berechnet: | 57 | ,64 | 7,64 | 17, | 69 | ö,95 |
| Gefunden; | 57 | ,04 | 7,30 | 17, | 50 | Ö,Ö3 |
| Beispiel 33 |
Nach Methode A wurde 2,2 g N-(1 -Cyclohexylpyrrolidin-3-yl)-6-chlor-5-äthylaiaino-3-methoxypyrazin-2-carbOxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 171 - 173° C (umkristallisiert aus Toluol),
2,3 g 6->C2ilor-5~äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure und
1,7 g 3~-ÄBiino~1-cyclohexylpyrrolidin erhalten.
Elementaranalyse für C
| c(: | ,61 | H(Ji) | N(# | ) | Cl (56) | |
| Berechnet: | 56 | ^5 | 7,39 | 1*. | 34 | 9,20 |
| Gefunden: | 56 | 7,44 | 25 | 9,21 | ||
| Beispiel 34 | ||||||
Nach Methode A wurde 2,9 g 6-Chlor-5-äth3rlamino-3-methoxypyrazin-2-carbonsäure(3-dimethylamino)piperidid
mit einem Schmelzpunkt bei 7# ~ &3° C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Benzol und n-Kexan) aus 2,55 g 6-Chlor-5~äthylamino-3~methoxypyrazin-2-carbonsäure
und 1,55 g 3-DUi^othylaminopiperidin erhalten.
509829/0991
Elementaranalyse für C1CH2INcO2
| C(SS)" | H(jS) | • N(j6) | |
| Berechnet: | 52,70 | 7,00 | . 20,49 |
| Gefunden: | 52,35 | 7,13 | 20,09 |
| Beispiel 35 |
Nach Methode A wurde 3 g N-[j2-(N-Benzyl-N-methylamino.) äthylj-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyra2;in-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 119 - 120° C (unikristallisiert aus einem Gemisch
aus Bensol und η-Hexan) aus 2,3 g 6-Chlor-5-äthylamirio-3~methoxypyrasin-2-earbonsäure
und 1 ,0 g N-Benzyl-N-methyläthylendiamin
erhalten.
Element ar analyse für C1 ^H2-N ,-O2Cl:
| - | C{fo) | H(55) | N (%) |
| Berechnet: | 57,21 | 6',40 | 10,53 |
| Gefunden: | 57,01 | 6,45 | 10,46 |
| Beispiel 36 |
In 20 ml Methanol wurde 1,9 g N-[^-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylj
-6— chlor-5-äthylamino-3~methoxypyrazin-2~carboxamid
aufgelöst. Nach Zugabe von 300 mg ^fAger Palladiumkohle wurde
die Hydrierung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.
Nach der Aufnahme von Z Äquivalenten Wasserstoff wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat wurde unter
vermindertem Druck eingeengt und das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äther und-
und Äthanol urakristallisiert. Es wurde 1,2 g N-J2-(Methylamino)
äthylj ~5-äthylamino-3-methöxypyrazin-2-carboxamid-Hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt bei 00 C erhalten.
509829/0991
- 54 Element ar analyse für C11H1QNi-O2Cl. 3/2
| Berechnet: | 41 | ,04 | 7,02 | 22 | ,10 |
| Gefunden: | 41 | ,03 | 6,51 | 21 | ,37 |
| Beispiel 37 |
Nach dem Abkühlen einer 54 nil Pyridinlösung, die 2,7 g
2-Minomethyl-1-äthylpyrrolidin enthielt auf -20° C wurden
7 ml einer Pyridinlösung, die 0,7 g Phorphortri chlor id enthielt, tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Das Gemisch
•wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde
2,32 g 6-Chlor-5-äthylamino~3~methoxypyrazin~2-carbonsäure
zu dem Gemisch hinzugefügt. .Das erhaltene Gemisch wurde auf 00° C für 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde
Pyridin .aus dem Reaktionsgemische unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der erhaltene■ölige Rückstand wurde in 50 ml Wasser
aufgelöst. Es wurde Aktivkohle zu der Lösung gegeben und das Gemisch -wurde filtriert. Dann wurde das Filtrat alkalisch durch
Zugabe von 1,29 g Katriumbicarbonat eingestellt. Die Lösung
wurde auf etwa 20 ml eingeengt. Das pH des Konzentrates wurde auf 12 durch Zugabe einer wässerigen 20^igen Nätriumhydroxidlösung
eingestllt. Dann wurde das Konzentrat mit Eiswasser gekühlt· Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration antfernt.
Es wurden 2,46 g rohe Kristalle aus N-(1-Ithylpyrrolidin-2-ylmethyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-inethoxypyrazinT2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 155 - 16O° G erhalten. Das .
Filtrat wurde zweimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden, vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert ,und die gebildeten Kristalle wurden
durch Filtration abgetrennt. Es wurden 0,12 g rohe Kristalle aus N- {1 -Athylpyrrolidin-2-ylmethyl) -6~chlor-5-äthylamino~3-methoxypyrazin-2-carboxamid
erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert ,und sie besaßen
einen Schmelzpunkt bei 167,2° C. Das Infrarotabsorptionsspek-
509829/0991
trum und das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes
waren identisch mit jenem, welches nach Beispiel 11 erhalten worden war.
Beispiel 3Ö■ ■ ■
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 37 angegeben, -wurden 2,92g
rohe Kristalle aus N-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-chlor-5-äthylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
mit einem Schmelzpunkt bei 130 -131°
C aus 2,44 g N,N~Diäthyläthylendiamin und 2,32 g 6-CKLor-5-äthylamino~3--raethoxypyrazin-2-carbonsäure
erhalten. Die er- - haltenen Kristalle xtfurden aus einem Gemisch aus Benzol und
η-Hexan umkristallisiert und besaßen einen Schmelzpunkt bei
142° G. Das Infrarotabsorptionsspektrum und das kernmagnetisehe
Resonanz Spektrum des Produktes waren identisch mit jenen, Vielehe
nach Beispiel 6 erhalten worden waren.
Referenzbeispiel 10: Herstellung von Methyl-3-methoxy-5,6-dimethylpyrazin-2-carboxylat:
a) In 40 TaL Methanol wurde 3,$ g 3-Hydroxy-5j6-dimethylpyrazin~
2-carbonsäure suspendiert. Chlorwasser stoff gas wurde in die
Suspension für 2 Stunden unter Rückfluß eingeleitet. Das Reaktionsgemische wurde auf 20 ml unter vermindertem Druck,
eingeengt und eisgekühlt, wobei Kristalle gebildet wurden." Die Kristalle wurden durch Filtraion abgetrennt und getrocknet.
Es wurden 3,0 g Methyl~3-hydroxy-5,6-dimethylpyrazin-2-carboxyiat
erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden-farblose nadelfönnige Kristalle mit einem Schmelzpunkt
bei 156 - 157° C erhalten*
Elemen-fcaranalyse für CgELrfi-ßo · ·
Berechnet: 52,74 5,53 15,30
Gefunden: 52,70 5,47 15,30
, 509829/0 991
b) Zu B ml Phosphoroxychlorid, welches einen Tropfen konzen**
trierte Schwefelsäure enthielt, wurde 2,4 g Methyl-3-hydrcxy-5,
6-dimethylpyrazin-2-carboxylat hinzugefügt. Das Gemisch
wurde 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck aus dem
Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Eiswasser dispergiert. Das Gemisch wurde dreimal
mit; je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 1,9 g Methyl-3-chlor-5,6-dimethylpyrazin-2-carboxylat
erhalten. Die durch Umkristallisation aus η-Hexan erhaltenen farblosen nadeiförmigen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 50-51° C.
| Elementaranalyse für Cr | JH9N2O2Cl: | H(Ji) |
| c(f>) | Wo) | 13,96 |
| Berechnet: 47, #9 | 4,52 | 13,71 |
| Gefunden: 47,55 | 4,50 | |
c) Zu 20 elL einer Lösung von 0,1 g metallischem Natrium in
Methanol wurde 0,3 g Methyl-3-chlor-5,6-dimethylpyrazin-2-rcarboxylat
hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde aus dem Reaktionsgemisch
abdestilliert ,und der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Wasser gegeben· Das Gemisch wurde dreimal mit je 20 ml
Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Dichlormethan abdestilliert. Es wurde 0,2 g Methyl-3-methox3;r-5,6-dimethylpyrazin-2-car
boxylat erhalten. Nach UmkristalJ.isation aus η-Hexan wurden gelbe prismatische Kristalle mit
einem Schmelzpunkt bei ß0 - 01° C erhalten.
| Elementaranalyse | für C9H12N2O, | H(Ji) | N(Ji) |
| c(30 | 6,16 | 14,20 | |
| Berechnet: | 55,09 | 6,16 | 14,19 |
| Gefunden: | 54,33 | J91 | |
| 509829/05 | |||
Zu 20 ml Methanol vnirden 1,0 g Methyl-3-methoxy-5,6~dimethylpyrazin-2-carboxylat
und 1,5 g 2-Aminomethyl-1-äthylpyrrölidin
hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Das Methanol wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck -abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde
zu einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan gegeben und gut durchgemischt. Die abgetrennte organische Schicht
wurde mit wässeriger Chlorwasserstoff säure angesäuert und dreimal
mit je 20 ml Wasser extrahiert. Die wässerigen Extrakte ifurden vereinigt und mit 2nwässeriger Natriumhydroxidlösung
alkalisch eingestellt. Die Lösung wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert· Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand
wurde einer SiXikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol
im 1 : 1 Volumenverhältnis als Elui er lösung entwickelt. Es
wurden o,Ö g hellgelbes öliges N-(1-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl}-3-methoxy-5,6-dimethylpyrazin-2-carboxamid
erhalt en.
Elementaranalyse für CjK^2h^L^2:
Berechnet: 6t, 62 Öt27 19,16
Gefunden: /6t,.20 S, 20 19,00
Beispiel 40 (Tabletten)
N-(1-Äthylpyrrölidin-2-ylmethyl)-6-chlor~5- 50 g
äthylamino~3-irtethoxypyrazin- 2- carboxamid
Mikrokristalline Cellulose 300 g
Lactose · 200 g
Calciumhydrogenphosphat · 200 g
Kornstärke 100 g
Magnesiums tearat; ■ 50 g
5 0 9 8 2 9/ 0 9 9 1
- 5Ö -
Die vorstehende Mischung wurde in eine Tablettiervorrichtung mit einem Tablettenstempel mit einer Krümmung mit dem Durchmesser
6, 5 mm eingefüllt. Es wurden 10 000 Tabletten hergestellt.
Falls erforderlich, können diese in üblicher Weise mit Zucker überzogen werden.
Beispiel 41 (Injektion)
N-(1-Äthylpyrrolidin-2~ylmethyl)-6-chlor-5~ 10 mg
athylamino-3-methoxypyrazin-2-carboxamid
Chlorwässerstoffsäure erforderliche Menge
(pH 3,3)
Natriumchlorid 17 mg
in Ampullen 2 ml
Das vorstehende Gemisch wurde in destilliertem V/asser für
Injektionszwecke aufgelöst und in Ampullen gefüllt, verschlossen
und sterilisiert.
509829/0991
Claims (1)
- ■Patentansprüche:1. Pyrazinderivate mit der Formel IIICON-A-H IIIworin R1 und R0 gleich oder verschieden sein können, jedes, ein Was s er s to ff atom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenyl-nied;ere Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe^ eine Mercapto gruppe, eine niedere Alk3rlthiogruppe, eine Phenyl-niedere-Alkylthiogruppe, eine Phenylthicgruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Garbamoylgruppe oder Sulfamoylgruppe darstellt; R bedeutet eine niedere Alkoxygruppe; R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, bedeutet jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenyl-niederealkylgruppe oder eine Phenylgruppe und A stellt eine niedere Alkylengruppe dar; K+ und A, R^ und A, R^" und R^ oder R^ und R können zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, der weiterhin ein Heteroatom enthalten kann und die, pharmakologisch verträglichen nichttoxischen Salze derselben.2. Pyrazinderivate mit der FormelR5509829/0991worin R eine Aminogruppe oder eine substituierte Arnino-2 3gruppe bedeutet; R ein Halogenatom darstellt; R eine niedere Alkoxygruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R^ und R gleich oder verschieden sein können und jedes ein Wasserstoffatom, eine ■ niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylniedere-alkylgruppe, eine Phenylgruppe und A eine niedere Alkylengruppe darstellt; R und A, R^ und A, R^ und Pc oder R'' und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, der.ein weiteres Heteroatom enthalten kann und . ihre pharmakologisch verträglichen nichttoxischen Salze.3. N-(l-Äthylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-äthylamino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid.4. N-(l-Xthylpyrrolidin-r2-ylmethyl)-5-amino-6-chlor-3-methoxypyraz in-2-carboxamid.5. N-(2-Diäthylaminoäwthyl)-5-amino-6-chlor-3-methoxypyrazin-2-carboxamid.6. N-(i-Äthylpiperidin-3-yl)-5-amino-6-dilor-3-nietho/*ypyrazin-2-carboxamid.7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrazincarbonsäure mit der Formel I5 09829/0991-j p -5 · ■worin R , R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben oder ihr reaktives Derivat mit einem Aminderivat mit der Formel II ·H6" ■'■■■ ■ H - N - A - Nf• R4 \i5 iiumsetzt und wobei R , R , R und A die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben, und wobei die Verbindungen der1 ' 2
Formel III, in der R und/oder R ein Halogenatom darstellt in Verbindungen der Formel III, in denen R und/oder R ein Wasserstoffatom darstellt, durch katalytische Reduktion überführt werden und wenn die Ausgangs verbindung der Formel1 2III, in der R und/oder R ein Halogenatom darstelüai, eine reduzierbare Gruppe enthalten, diese gleichzeitig mitreduziert wird, oder12die Verbindungen der Formel III, in der R und/oder R ein Halogenatom darstellt, in Verbindungen der Formel III, in"J ^denen R und/oder R eine Alkylthio- oder Phenylthio-Gruppe darstellen , durch Umsetzen mit einem Alkyl- bzw. Phenyl-Mercaptan überführt werden,Ö. Pharmazeutische Zubereitungen zur peroralen, intramuskulären, subkutanen oder intravenösen Verabreichung, bestehend aus oder enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6. ·9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch Ö, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren in eine.für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.50982970991
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