DE2901181C2 - N-(1-Alkyl- bzw. Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-(1-Alkyl- bzw. Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2901181C2 DE2901181A DE2901181A DE2901181C2 DE 2901181 C2 DE2901181 C2 DE 2901181C2 DE 2901181 A DE2901181 A DE 2901181A DE 2901181 A DE2901181 A DE 2901181A DE 2901181 C2 DE2901181 C2 DE 2901181C2
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Description

29 Ol 181
Patentansprüche:
1. N-(!-Alkyl- bzw. Allyl-2-pyrroüdir.y!methyl)-2-methoxy-4-amino-5-alkylsuIfonylbenzamide der allgemeinen Formel I
CONH-CH2-^nJ OCH3 j
R1
fr\r
R2O7S'
NH2
in der R1 die Methyl-, Ethyl-, Propyi- oder Allylgruppe und R2 die Methyl-, Ethyl-, Propyi- oder i-Fropylgruppe bedeuten, sowie ihre rechts- oder linksdrehenden Isomeren und Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß--'.an in an sich bekannter Weise eine 2-Methoxy-4-amino-5-alkylsuifonylbenzoesäure der allgemeinen Formel Il
IV J\ ÖD
R2O2S'
NHj
in der R2 wie oben definiert ist, oder ein reaktives Derivat derselben entweder mit einem Amin der allgemeinen Formel III
i,
R1
in der R1 wie oben definiert ist, oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
H2N-CH2-I^ ~) °V)
X X
in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt und die gegebenenfalls so erhaltene Verbindung der allgemeinen Forme! V
CONH-CH2-
X X
I III FI«.
R2O2S
NH2
OCH5
in der R-'und X die obigen Bedeutungen aufweisen, mit einem Amin der allgemeinen Formel Vl
H..N - R1 (Vl)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, reagieren läßt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmakologisch vertraglichen Säuren in das SaI/ überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindungen nach Anspruch I sowie übliche pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel.
29 Ol 181
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die Verbindungen der Erfindung, die im folgenden als »Benzamide« bezeichnet werden, sind wirksame psychotrope Mittel. Im folgenden wird über die Ergebnisse von Vergleichsvcrsuchen berichtet, die mit Sulpirid, N-(l-EthyI-2-pyrrolidinylmethyl)-2-niethoxy-5-sulfamoylbenzamid(DE-PS 15 95 915),durchgeführt wurden.
Die akute Toxszität der Verbindungen der Erfindung wurde an Mäusen untersucht. Die DLw-Werte ergeben sich aus der folgenden Tabelle:
DLi(K bestimmt an männlichen Mäusen (mg/kg)
Tabelle 1
Verbindung i-v. 'P- !..C. p.o.
1 56-60 175-180 224-250 1024-1054
2 56-57 210-217 280 1326-1330
3 106-107 216-217 312-330 2232-2375
4 39,8 188 254-263 1564-1621
5 44,8 122-128 137-149 1109-1160
6 62-64 304-322 380-396 1186-1260
7 43—46,8 160-165 140—144 570-629
8 46^-50 234-238 208-225 625-660
Γ Α 200-256 202,5 996-1056
10 54,4-59 209-222 324-340 510-546
11 63,0-65 230-252 340-360 651-667
SULPIRID 372 2500
10 15
25
Die Nummern in der Tabelle 1 bedeuten die folgenden Verbindungen:
1: N-(l-Ethyl-2-pyrroiidinylmethyl)-2-methoxy-4-arnino-5-ethylsulfonylbenzarnid
2: N-(l-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-arnino-5-ethylsulfonylbenzarn:d
3: N-(l-AIIyl-2-pyuDlidinylmethyl)-2-niethoxy-4-amino-5-ethylsulfonyibenzamid
4: Rechtsdrehendes N^I-Ethyl-i-pyrrolidinylmcthyO^-methoxy^-amino-S-ethylsulfonylbcnzamid-tartrat
5: Linksdrehendes N-(I-Ethyl^-pyrrolidinylmethyl^-methoxy^-amino-S-ethylsulfonylbenzamid-tartrat
6: Rechtsdrehendes N-(l-Methy!-2-pyrFolidinylmethyl)-2-rnethoxy-4-amino-5-ethylsu!fonyIbenzamid
7: N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-rnethoxy-4-arnino-5-propyisulfonylbenzamid
8: N-(l-Ethyl-2-pyrroIidinylmethyI)-2-methoxy-4-arnino-5-methylsulfonylbenzamid
9: N-(l-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-arnino-5-methylsulfonylbenzamid
10: N-(l-n-PropyI-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
11: N-(l-MethyI-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-i-propylsulfonylbcnzamid.
Die kataleptische Wirkung wurde wie folgt untersucht. Die Benzamide der Erfindung wurden subcutan an männliche Ratten verabreicht. Als Kriterium für den kataleptischcn Zustand wird festgelegt, daß das Tier 30 Sekunden lang mit ausgestreckten Hinterbeinen unbeweglich ist. Dabei wird das Tier sorgfältig auf 4 cm hohen Holzwürfeln angeordnet, wodurch das Tier sich in einer ungewohnten und unbequemen Lage befindet.
Die kataleptische Wirkung wird gemessen, wenn der Effekt sein Maximum erreicht hat, d. h. 5—7 Stunden nach Verabreichung der Substanz.
Bei einer Dosierung von 200 mg/kg (s. c.) wurde gefunden, daß die Benzamide 1 bis 4 und 6 bis 8 absolut keine kataleptische Wirkung zeigen. Die Verbindung 5 erzeugt lediglich bei 30% der Tieren nach 7 Stunden einen kataleptischen Zustand.
Die Verbindungen der Erfindung wurden weiteren pharmacodynamischen Tests unterzogen, wobei insbesondere ihre antiemetische Wirkung gegenüber Apomorphin bestimmt wurde.
Die Versuche wurden gemäß dem Verfahren von Chen und Ensor an Hunden durchgeführt, vgl. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1950,98,245 ff.
Die Verbindungen der Erfindung wurden subcutan verabreicht, und zwar 30 Minuten vor dem Apomorphin, das subcutan in einer Dosis von 100 μg/kg verabreicht wird.
Es wurden die in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßten Ergebnisse erhalten:
60
65
29 Ol 181
Tabelle 2
1 0,29 1,6
2 0,8 4
3 0,65 1,2
4 12
5 0.28 1,1
6 8
7 1,6
8 2,7
9 7
10 1,5
11 7.5
SULPIRID 3.5 9
Verbindung Antiapomorphinwirkung Index s.c. Index p.o.
(DF.iit ug/kg) Dl.ws.c/DEws.c. DL5Op. 07DE3OV c.
s. c. p. o.
817.10' 649.103
350.10' 332.103
494.10' 1877.103
4 12 21,5.10»
510.10' 1026.103
48.10'
88.10'
80.10J
9 7 29.10J
220.10'
47.10'
106.10- 278.10'
Das Ergebnis dieses Tests, das einen Antagonismus gegenüber Apomorphin zeigt, der 5 —20mal größer als der von bekannten Verbindungen in dieser Reihe ist, läßt vermuten, daß die Verbindungen der F-flndung eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem haben. Die pharmacodynamische Untersuchung der Verbindungen der Erfindung wurde mit Antiserotonin-Te-ts beendet, u. a. in Verbindung mit Magenulcerationen bei der Ratte und Bronchospasmen beim Meerschweinchen.
Die Antiserotonin-Wirkung im Zusammenhang mit der Magenulceration wurde an der Ratte unier den folgenden Bedingungen untersucht, vgl. auch HeIv. Physiol. Pharmacol. Acta 1957,15.C83—C84.
30 mg/kg Serotonin wird subcutan in zwei Stufen an weibiicne Ratten verabreicht, und zwar in einem Intervall von 16 Stunden. Das untersuchte Produkt wird subcutan gleichzeitig mit dem Serotonin verabreicht, und zwar in zwei Stufen mit ansteigender Dosierung. Für jede Dosierung wird eine Gruppe von 30 Tieren verwendet; eine
Gruppe von 60 Tieren dient als Kontrolle. Die Tiere werden 22 Stunden nach der ersten Serotonin-Injektion getötet. Ihre Mägen werden entfernt und untersucht. Der prozentuale Schutz für jede zu untersuchende Dosierung wird bestimmt. Anschließend wird der DEW-Wert, d. h. 50% der Tiere vor Magencerationen schützende Dosis, graphisch ermittelt.
Es werden die in der folgenden Tabelle 3 zusammengefaßten Ergebnisse erhalten:
Tabelle 3
Diese Antiscrotonin-Eigenschaften unterscheiden die vi:rbindungen der Erfindung eindeutig von Sulpirid, dessen Antiserotonin-Wirkung DE50gegenüber Magenulcerationcn bei der Ratte 110 mg/kg beträgt.
Die niedrige Toxizität der Verbindungen der Erfindung und das I-chlen jeglicher unerwünschter Nebeneffekte
wie solche kataleptischer Art, die normalerweise bei derartigen Verbindungstypen anzutreffen sind, gaben Anlaß für klinische Tests. Diese haben äußerst wirksame psychoirope Eigenschaften der Verbindungen der
Erfindung ergeben, die im folgenden erläutert werden (die Originalität der Verbindungen der Erfindung hängt b0 mit der Kombination von Antiapomorphin- und Antiserotonin-Eigcnscnaften zusammen, die in ihrem Ausmaß
für Benzamide überraschend ist):
Beseitigung von Inhibitionen: hieraus ergibt sich eine bevorzugte Behandlungsart bei Aui.ismus. die Behandlung von plötzlichen Deliriumsanfällen und Behandlung der Migräne.
Zusätzlich haben sich die Verbindungen der Erfindung bei der F.niwöhnungsbehandlung von Drogenabhängi-6' gen als wertvoll erwiesen. Infolge ihrer psychostiinuliercnden Eigenschaften verringern sie die Gefahr von Rückfällen v.ährcnd der Mangelperiodc. die nach der Entwöhnung folg*. Sie erzeugen keine Abhängigkeit.
Schließlich ist viberhaiipi kein seclieicndcr Effekt vorhanden; die Verbindungen der Erfindung sind daher für ;ikute Psychosen <nit (uctationcn nicht empfehlenswert.
Verbindung Antiserotoninwirkiing Index
(DEi0, mg/kg, s. c.) s.c.
1 1 237
2 0,4 700
3 0,65 494
4 0,46 560
5 24,2 5,9
6 0,34-0.44 994
/ 3,2 44
8 3 72
9 1,14 177
IO 2 166
11 7,5 47
SULPIRID 110 3.3
29 Ol 181
Klinische Untersuchungen an mehreren hundert Patienten mil täglichen Dosierungen /wischen 50 und 750 mg haben die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung besser erkennen lassen und gezeigt, daß diese außerordentlich gut vertragen werden. In der DIX)S 29 01 IKI sind Ergebnisse von klinischen Untersuchungen bei der Behandlung folgender Krankheilsbilder aufgeführt: Alkohol- oder Hcroinent/iig. plötzliche Deliriumsanfälle, katalonischcr Hebephrenie. hiiufigc Migrüneaniälle. Migraneaitacken mit Brecherscheinungcn. quasi-permanente occipitale Ccphalalgie (mil Migriincattackcn mit rechter Heniikranie, Photophobie und Übelkeit).
Die als Ausgangsmaterial für die Verbindungen der Erfindung, die im folgenden als »Benzamide« bezeichnet werden, dienende Alkylsulfonylbenzoesa'urc der allgemeinen Formel Il kann erhallen werden, indem man 2-Methoxy-'t-amino-S-mercaptobenzoesäure mit einem Alkylsulfat umsetzt und die erhaltene 2-Methoxy-4-amino-5-alkylthiobensoesäure mit Wasserstoffperoxid oxidiert.
Die so erhaltene 2-Methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesäure der allgemeinen Formel (II), in der R2 wie oben definiert ist, oder ein reaktives Derivat derselben, /.. B. Säurehalogenide, Alkylester, reaktives Ester wie Methoxymethylester oder Cyanmelhylcster, aromatische Ester. N-Hydroxyimidcster, symmetrische oder gemischte Anhydride, gebildet beispielsweise aus einem Ester der Kohlensaure oder einem Halogenameisensäureester, Azide, Hydrazide, Azolide, Säurcisoihiocyanate, Trichloracetophenon oder ein Derivat des Triphenylphosphins, kann mit einem Amin der allgemeinen Formel (III), oder einem reaktiven Derivat derselben, z. B. das bei der Umsetzung des Amins mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid. Dialkyl-. Diaryl- oder o-Phenylenchlorphosphit, Alkyl- oder Aryldichlorphosphit erhaltene Derivat, ein Isothiocyanat des Amins nrler pinen siihslituifirten Hnrnunff oHi-r i-in Suliamjd, umgesc'./t werden.
Die Amidierungsreaktion kann in situ oder nach Abtrennung des als Zwischenprodukt gebildeten reaktiven Derivats durchgeführt werden.
Es ist weiterhin möglich, die freie Säure und das freie Amin in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, t. B. Siliciurntetrachlorid. Trichlorphenylsilan, Phosphortrioxid, Phosphorpentoxid. Carbodiimiden oder Alkoxyacetylen herzustellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls erhallen werden, indem man die Säure gemäß der allgemeinen Formel (II) oder ein in der oben genannten Weise aktiviertes Derivat derselben mit einem Dihalogenalkylamin der allgemeinen Formel (IV) umsetzt und anschließend die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Amin der allgemeinen Formel (Vl) reag^ren läßt.
Die Amidierungsreaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen.
Die als Lösungsmittel verwendbaren Systeme, die inert gegenüber der Amidierungsreaktion sein sollen, sind z. B. Alkohol, Polyole. Ketone, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform oder Diethylenglycoldimethylether. Ein Überschuß des als Ausgangsmaterial eingesetzten Amins kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Es kann vorrteilhaft sein, das Reaktionsgemisch während der Amidierungsreaktion zu erwärmen, z. B. bis zum Siedepunkt der oben genannten Lösungsmittel.
Die gemäß dem Verfahren erhaltenen Verbindungen können, falls erforderlich, mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren zu Additionssaizen umgesetzt werden, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Oxalsäure. Essigsäure. Weinsäure. Citronensäure oder Methansulfonsäure.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden näher erläutert.
Beispiel I
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-elhylsulfonylbenzamid
45 2-Methoxy-4-amino-5-ethylthiobenzosäure
159 g 2-Methoxy-4-umino-5-mercaptobenzoesäure. 355 ml Wasser und 160 ml Natronlauge werden in einem mit einen Rückflußkühlcr ausgerüsteten Kolben gegeben. Das Gemisch wird erhitzt, bis sich der Feststoff löst. Anschließend werden 123 g Ethylsuifat zugegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt, mit 10 ml, 30%iger Natronlauge behandelt und anschließend eine Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 800 ml Wasser zugesetzt und die Lösung filtriert. Der bei Zugabe von 100 ml konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von Ether erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 162 g 2-Methoxy-4-amtno-5-ethylthiobenzosäure in einer Ausbeute von 88%.
55 2-Methoxy-4-amino-5-ethy!sulfonylbenzoesäure
123 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethy!thiobenzoesäure werden in der Wärme in 542 ml Essigsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 35°C abgekühlt, anschließend werden 185 ml Wasserstoffperoxid (131 Vol.) in kleinen Portionen zugegeben, während die Temperatur auf 80°C steigt.
Die Temperatur wird dann auf 40°C gesenkt, und das Gemisch wird einige Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird es auf 10" C abgekühlt.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet. Anschließend wird er in 600 ml Wasser und 100 ml 20%igem Ammoniak gelöst.
Der durch Zugabe von 70 ml konzentrierter Salzsäure gebildete Niederschlag wird abgekühlt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 61,5 g 2-Methoxy-4-amino-5-cthylsulfonylbenzoesäurehydrai in einer Ausbeute von 42% und mit einem SchmelzDunkt von 95—100°C.
29 Ol 181
N-(I-Et hyl-2-pyrrolidinylniethyl)-2-methoxy-4-aniino-5-et hy lsulfony !benzamid
81 g2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäure und 297 ml Aceton werden in einer mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten Kolben gegeben, anschließend gibt man 33 g Triethylamin hinzu. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt. Anschließend werden 30 gChloramciscnsäureelhylester tropfenweise /wischen 0 und 5°C hinzugegeben.
Nach dem Rühren des Gemisches werden 51 g l-Ethyl-2-amino-nicthylpyrrolidin tropfenweise zwischen 5
und 100C zugesetzt. Das Gemisch wird bei 100C und anschließend bei Raumtemperatur gerührt. Das ausfallende T iethylaminhydrochlorid wird abfiltriert; anschließend wird das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser in Gegenwart von Natronlauge gelöst. Die Base kristallisiert nach dem Animpfen und wird abfiliriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Reinigung der Kristalle durch Überführung derselben in das Hydrochlorid und Umkristallisierung in Aceton erhält man 66 g N-(l-nthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid in einer Ausbeute von 61% und einem Schmelzpunkt von 126— 127"C.
Beispiel Il
N-(l-Methyl-2-pyrrolidinylmcthyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylben/amid
144 g 2-Methoxy-4-a!tiin<'-5-cI.hyls'!!fony'bcn'OCiäiirp. 440 ml Aroion und 44.5 g Tricthvlamin werden in einen mit Rührer, Thermometer und Tropftrichtcr ausgerüsteten Kolben gegeben. Die Lösung wird auf 0JC abgekühlt; anschließend werden 48 g Chlorameisensäureethylester tropfenweise zwischen 0 und 15°C hinzugesetzt.
Das Gemisch wird 30 Minuten zwischen 0 und 5°C gerührt. Anschließend werden 67 g i-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin tropfenweise zwischen 5 und 10°C zugegeben. Anschließend wird das Gemisch zunächst bei 10°C und dann bei Raumtemperatur gerührt.
Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, mit 500 ml Wasser behandelt, erneut abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die erhaltene Substanz wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert und über das Hydrochlorid gereinigt. JO Nach weiterer Dmkristallisation aus absolutem Alkohol erhält man 101 g N-(l-Mcthyl-2-pyrrolidinylmethyl) ^-methoxy^-amino-S-ethylsulfonylbenzamid mit einem Schmelzpunkt von 157—158°C.
Beispiel III
N-(i-Allyl-2-pyrroiidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
132 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethyIsulfonylbenzoesäure, 510 mi Aceton und 51.5 g Triethylamin werden in einen Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropf trichter gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Anschließend werden 55,5 g Chlorameisensäurecthylester tropfenweise zwischen 0 und 5QC zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 5°C gerührt. Anschließend werden 96 g l-Allyl-2-aminomcthylpyrrolidin tropfenweise zwischen 5 und 100C zugegeben. Das Gemisch wird zunächst bei 100C und dann bei Raumtemperatur gerührt.
Das ausgefallene Triethylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Anschließend wird das Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser und 60 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird abfiltriert und mit 30°/oiger Natronlauge behandelt. Das gebildete Öl wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet; das Methylenchlorid wird abdestilliert.
Nach der Reinigung erhält man 131 g N-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsu!fonylbenzamid in einer Ausbeute von 67% und mit einem Schmelzpunkt von 111 — 112°C.
Beispiel IV
Rechtsdrehendes N-(I-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-
benzamid-tartrat
Rechtsdrehendes N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzarnid
Gemäß dem Verfahren des Beispiels I werden 95 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethyl.sulfonylbenzoseäure, gelöst in 370 ml Aceton, in Gegenwart von 37 g Triethylamin zunächst mit 40 g Chlorameisensäureethylester und anschließend mit 57 g rechtsdrehendem l-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin behandelt.
Man erhält 115 g rechtsdrehendes N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyIbenzamid in einer Ausbeute von 84%.
Rechtsdrehendes N-(i-Ethyl-2-pyrrolidinylmcthyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid-tartrat
133 g rechtsdrehendes N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid werden in 500 ml Methanol gelöst. Anschließend werden 54 g rechtsdrehende Weinsäure, gelöst in 80 ml Methanol,
I 29 Ol 181
: zugegeben. Die sich nach dem Animpfen bildenden Kristalle werden abfiliricrt, mil Methanol gewaschen und
ν getrocknet.
κ-' Nach der Umkristallisation aus Meihanol erhält man 106 g der gewünschten \ w-rbindung in einer Ausbeute
!,; von 56% und mit einem Schmelzpunkt von 98— 108" C. (λ) 20" C in 5%igor wäßriger Lösung = +7".5.
I Beispiel V
|f Linksdrehendes N-(I-Ethyl^-pynolidinylmcihylJ^-methoxy^-amino-S-ethy !sulfonyl-
'.·! benzamid-tartrat
!.:,i Linksdrehendes N-il-Ethyl^-pyrrolidinylmcthylJ^-meihoxy^-amino-S-ethylsulfonylbenzamid
: j Gemäß dem Verfahren des Beispiels I werden 104 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethyl.sulfonylbenzosäure in 380 ml
!;;: Aceton gelöst und in Gegenwart von 38 g Triehiylamin mit 41 g Chlorameisensäurethylester und anschließend
'ti mit 58 g linksdrehendem l-Elhyl-2-aminomeihylpyrrolidin behandelt.
§ Man erhält 140 g des gewünschten linksdrehenden Isomers mit einer Ausbeute von 100%.
|f Linksdrehendes N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonyl-
Ki benzamid-tarlrat
!•| 136g linksdrehendcs N-ii-Ethyl^-pyrroiidinylmcthyl^-meihoxy^-arnino-S-ethylsulfonylbenzarnid werden
aj in 500 ml Methanoi gelöst. Anschließend werden 58 g linksdrehende Weinsäure, gelöst in 70 ml Methanol,
J zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
J Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man 103 g des gewünschten linksdrehenden Isomeren in einer
I Ausbeute von 54% und mit einem Schmelzpunkt von 100°C.((t) 200C in 5%iger wäßriger Lösung = —6', 3. >5
I Bc is pi el Vl
Jj Rechtsdrehendes N-(I-Mf 'hyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-arnino-5-eihylsu!fonylbenzamid
J Gemäß dem Verfahren des h spiels I werden 117 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäure in
450 ml Aceton gelöst und in Geg iwart von 46 g Triehtylamin mit 49 g Chlorameisensäureethylester und anschließend mit 69 grechtsdrehenoem l-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin behandelt.
Man erhält 69 g des gewünschten rechlsdrehenden Isomeren mit einer Ausbeute von 44% und einem Schmelzpunktvonl25-126oC.(«)20°Cin5%igerDMF-Lösung = +35,3".
Beispiel VII
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-mcthoxy-4-amino-5-piOpylsulfonylbcnzamid
2-Methoxy-4-amino-5-propylthiobcn/.oesäure
Gemäß dem Verfahren de., Beispiels 1 erhält man ausgehend von 2-Methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoesäure 2-Methoxy-4-amino-5-propylthiobenzocsäurc mit einem Schmelzpunkt von 104— 1050C.
2-Methoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzoesäure
Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 werden 137 g 2-Methoxy-4-amino-5-propylthiobenzoesäure, gelöst in 570 ml Essigsäure, mit 233 ml Wasserstoffperoxid (110 Vol.) behandelt.
08 g S-Methoxy^-amino-S-propylsulfonylberzoesäure werden in einer Ausbeute von 69% und mit einem so Schmelzpunkt von 165— 166°C erhalten.
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzamid
Gemäß dem Verfahren des Beispiels I werden 160 g 2-Methoxy-4-amino-5-propylsulfonylbenzoesäure, gelöst in 590ml Aceton, in Gegenwart von 59 g Triehtylamin mit 64 g Chlorameisensäureethylester und anschließend mit 10! g l-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin behandelt.
Nach der Reinigung erhält man 151g der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 67% und mit einem Schmelzpunkt von 105—1060C.
Beispiel VIII N-(l-MethyI-2-pyrroiidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzamid
2-Methoxy-4-amino-5-methylthiobenzoesäurc
Gemäß dem Verfahren des Beispiels I erhält man aus 2-Methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoesäure 2-Methoxy-4-amino-5-methylthiobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 151 —152°C.
29 Ol 181
2-Methoxy-4-amino-5-methyisulfonylbcnzoesäure
Gemäß dem Verfahren des Beispiels I werden 1J8 g 2-Methoxy-4-amino-5-rnethylthiobcnzoseäure, gelöst in 742 ml Essigsäure, mit 310 ml Wasserstoffperoxidlösung (110 VuI.) behandelt.
Man erhält 114,5g 2-Mcthoxy-4-amino5-methylsulfonylbenzocsäure in einer Ausbeute von 63% und mit einem Schmelzpunkt von 178-1800C.
N-(l-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbcnzrmid
ίο Gemäß dem Verfahrendes Beispiels I werden 131 g2-Methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzoesäure, gelöst in 538 ml Aceton, in Gegenwart von 54 g Triethylamin mit 58,5 g Chlorameisensäureethylester und anschließend mit 73 g l-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin behandelt.
Nach Reinigung der gebildeten Substanz erhält man 114 g der gewünschten Verbindung mit einer Ausbeute von 62% und einem Schmelzpunkt von 190-191"C.
Beispiel IX
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethy!)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfonylbenzarnid
Gemäß dem Verfahren des Beispiels I werden 129 g 2- Methoxy-4-amino-5-methy!sulfonylbenzoesäure, gelöst in 526 ml Aceton, in Gegenwart von 53 g Triethylamin mit 57 g Chioiameisensaurcethyiester und anschließend mit 81 (? i-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin behandelt.
Nach Reinigung der gebildeten Substanz erhält man 96 g der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 52% und mit einem Schmelzpunkt von 151 —151.5" C.
Beispiel X
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsu!fonylbenzarnid Gemischtes Anhydrid aus Ethylbicarbonat und 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäure
77,7 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäure und 500 ml wasserfreies Dioxan werden in einen Kolben mit Rührer.Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter gegeben. Anschließend werden 30,3 g Triethylamin zugetropft.
J5 Das Gemisch wird auf 20°C gekühlt; anschließend werden 32.5 g Chlorameisensäureethylester tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf 200C gehalten wird. Das Gemisch wird gerührt und filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Kristallisation wird durch Animpfen eingeleitet.
Die beim Abkühlen des Gemisches gebildeten Kristaiie werden abfüiiiert, gewaschen und anschließend getrocknet.
Man erhält 74 g des Anhydrids mit einem Schmelzpunkt von 77 C und in einer Ausbeute von 74.5%.
N-(2.5-Dichlorpentyl)-2-methoxy-4-aniino-5-cihylsulfonylbenzamid
4,33 g 2,5-Dichlorpentylamin-hydrochlorid, 65 ml Dimethylformamid und 2,27 g Triethylamin werden in einen Kolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler gegeben. Anschließend werden 7.47 g des gemischten Anhydrids aus Ethylbicarbonat und 2-Methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzoesäurc zugegeben.
Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach man 100 ml Wasser und 10 ml Salzsäure zusetzt.
so Die erhaltene Suspension wird im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst.
Die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und anschließend in einem Ofen bei 50"C getrocknet.
Man erhält 6,5 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 109" C und in einer Ausbeute von
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylbenzamid
5,95 g N-(2,5-Dichlorpentyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethylsulfonylben/.amid und 22 ml einer 56%igen wäßrigen bo Ethylaminlösung werden in einen Kolben, mit Rührer gegeben.
Das Gemisch wird gerührt, bis die Feststoffe vollständig gelöst sind. Danach wird die Lösung in einem Ofen bis zur Beendigung der Reaktion auf 40—45°C erwärmt.
Das Lösungsmittel wird eingedampft: anschließend wird der Rückstand mit 100 ml Wasser und 5 ml Natronlauge behandelt.
b5 Nach zweimaliger Extraktion mit Methylenchlorid trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat und filtriert. Anschließend wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird in 10 mi siedendem Aceton gelöst. Die sich nach dem Kühlen bildenden Kristaiie werden abfiltriert und in einem Ofen bei 500C getrocknet.
29 Ol 181
Man erhält 3g N-{l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-ethyIsulfonylbenzamid mit einem Schmelzpunkt von 125° C und mit einer Ausbeute von 54%.
Beispiel Xl
5 N-(l-n-Propyl-2-pyrrolidinylnicthyI)-2-iiK'(hoxy-4-amino-5-eshylsulfonylbcnzamid
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel I werden 160.5 g 2-Methoxy-4-amino-5-ethyisulfonylbenzoesäure, gelöst in 620 ml Aceton, in Gegenwart von 63 g Triethylamin mit 67 g Chlorameisensäureethylester und anschließend mit 97 g l-n-Propyl-2-aminomethylpyrroiidin umgesetzt.
Nach der Reinigung des erhaltenen Produktes erhält man 147 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 62% und mit einem Schmelzpunkt von 172— 173° C.
Beispiel XII
15 N-(l-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-i-propylsulfonyIbenzamid
Nach dem Verfahren des Beispiels I erhält man, ausgehend von 2-Methoxy-4-amino-5-mercaptobenzoesäure. die 2-Meihoxy-4-amino-5-isopropylthiobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 106— 1070C.
Gemäß dem Verfahren des Beispiels I behandelt man 265 g 2-MeIhOXy^-BmInO-S-ISOPrOPyUhIObCnZOeSaUrC. gelöst in 1100 ml Essigsäure, mit einer wäßrigen Lösung von 440 ml Wasserstoffperoxyd, enthaltend 112 Volumenteile Sauerstoff. Man erhält 2143 g 2-Methoxy-4-amino-5-i-propylsu!fonylbenzoesäure in einer Ausbeute von 72%.
Gemäß dem Verfahren des Beispiels I behandelt man 172 g 2-Methoxy-4-amino-5-i-propylsulfonylbenzoesäure, gelöst in 680 ml Aceton, in Gegenwart von 67 g Triethylamin, mit 72 g Chlorameisensäureethylester und anschließend mit 72 g l-Methyl-2-aminomeihylpyrrolidin. Nach der Reinigung erhält man 116 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 50% und mit einem Schmelzpunkt von 156— 157°C.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen als Granulat sowie ols injizierbare Lösung verwendet werden.
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