FI71126C - Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI71126C FI71126C FI790182A FI790182A FI71126C FI 71126 C FI71126 C FI 71126C FI 790182 A FI790182 A FI 790182A FI 790182 A FI790182 A FI 790182A FI 71126 C FI71126 C FI 71126C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- amino
- acid
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- -1 ALLYL-2-PYRROLIDINYLMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 12
- BQLQKKOXETVOFA-UHFFFAOYSA-N O=[S-](=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=[S-](=O)C1=CC=CC=C1 BQLQKKOXETVOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- QOWLKTWQYURQLI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(S)C=C1C(O)=O QOWLKTWQYURQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N OJVNCXHGGYYOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 8
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)C)=C1OC BAXPWPBNRAGVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 6
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGTLUUCBHDLKKY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O PGTLUUCBHDLKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- JEZWENIMQLYTHI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C)C=C1C(O)=S JEZWENIMQLYTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHGKDYZRJZHFTB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-propylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N HHGKDYZRJZHFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWQQMEILWYTOFI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-propan-2-ylsulfonylbenzamide Chemical compound CN1C(CCC1)CNC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C(C)C)N)OC)=O XWQQMEILWYTOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNUDKOUMRVOMAU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-N-[(1-propylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound C(CC)N1C(CCC1)CNC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)CC)N)OC)=O VNUDKOUMRVOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSAJVYWMTCSLTM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-propan-2-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)N)S(=O)(=O)C(C)C BSAJVYWMTCSLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREAFQNIZXRSPF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-propylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CCCC1=CC(C(S)=O)=C(OC)C=C1N WREAFQNIZXRSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVCKAIGDWABZIE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfanyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound CCSC1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N BVCKAIGDWABZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFXOJRCOFMOPTK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2,5-dichloropentyl)-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NCC(Cl)CCCCl)=C(OC)C=C1N PFXOJRCOFMOPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZQIUFIQZCNHHN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(N)C=C1OC SZQIUFIQZCNHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methoxy-5-propylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)CCC)=CC(C(=O)NCC2N(CCC2)CC)=C1OC OHXAATSCRKQXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZPHEDZMFSJFOE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzamide;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC TZPHEDZMFSJFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWSDJPGEAJMITN-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(=C(C=C1N)OC)C(=O)S Chemical compound CC(C)C1=CC(=C(C=C1N)OC)C(=O)S HWSDJPGEAJMITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZFATUOLQKYADA-UHFFFAOYSA-N (1-propylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCCN1CCCC1CN TZFATUOLQKYADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-phenylethanone Chemical class ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 OAMHTTBNEJBIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)CCCCl ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIPZYBGETZBFO-UHFFFAOYSA-N 2-propylsulfonylbenzamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O RGIPZYBGETZBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVBNUFEGDVWRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1=C(C(=O)N)C=C(C(=C1)N)S(=O)(=O)C QEVBNUFEGDVWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methoxy-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NCC1N(C)CCC1 IMNSNKQPRAMHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYPYBTXGAQQBP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxy-N-(1-pyrrolidin-2-ylpropyl)benzamide Chemical compound C1CCNC1C(CC)NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC AOYPYBTXGAQQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVCNUUILQZGSD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid;hydrate Chemical compound O.CCS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1N PPVCNUUILQZGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBDHPSAYKTBHI-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=CC(=CC(=C1CN2CCCC2)C(=O)N)S(=O)(=O)N Chemical compound CCCOC1=CC(=CC(=C1CN2CCCC2)C(=O)N)S(=O)(=O)N SIBDHPSAYKTBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCMQPLQHKBJJHJ-UHFFFAOYSA-N CCN1C(CN(C(C(C(OC)=C2)=CC(S(CC)(=O)=O)=C2N)=O)O)CCC1 Chemical compound CCN1C(CN(C(C(C(OC)=C2)=CC(S(CC)(=O)=O)=C2N)=O)O)CCC1 LCMQPLQHKBJJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGVSXFAZSYNTE-UHFFFAOYSA-N CCNC(=O)C1C=C(C(=CC1(CN2CCCC2)OC)N)S(=O)(=O)CC Chemical compound CCNC(=O)C1C=C(C(=CC1(CN2CCCC2)OC)N)S(=O)(=O)CC FYGVSXFAZSYNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQMXSAWHDSKTJ-UHFFFAOYSA-N CCS(C(C(N)=C1)=CC(C(N(CC2N(C)CCC2)O)=O)=C1OC)(=O)=O Chemical compound CCS(C(C(N)=C1)=CC(C(N(CC2N(C)CCC2)O)=O)=C1OC)(=O)=O KDQMXSAWHDSKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGKHCDOOQOSTM-UHFFFAOYSA-N CNC(C1C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)CC)N)(OC)CN1CCCC1)=O Chemical compound CNC(C1C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)CC)N)(OC)CN1CCCC1)=O FUGKHCDOOQOSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNOBMLEVVCSDD-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=S)O)C=C(C(=C1)N)CC.C(C)N1C(CCC1)CNC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)CC)N)OC)=O Chemical compound COC1=C(C(=S)O)C=C(C(=C1)N)CC.C(C)N1C(CCC1)CNC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)CC)N)OC)=O QXNOBMLEVVCSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical group C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSIZPAOIFLWKM-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[3-(dimethylamino)-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)C1CN(CC1O)C(=O)c1cccc(Oc2cc(CN)cc(n2)C(F)(F)F)c1 JWSIZPAOIFLWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphonous acid Chemical compound OP(O)Cl DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-M ethyl sulfate Chemical compound CCOS([O-])(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N trichloro(phenyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 ORVMIVQULIKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
- —1 r, KUULUTUSJULKAISU 0 . . ,-, _ 8 (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 71126 C Patentti myönnetty
Pr· e *ι t r'0 .1 ’ r 1 -> t A 1 11 1 ^ ^ (51) Kv.lk.7lnt.Cl.· C 07 D 207/09 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus - Pa«"«"sökni"S 790182 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 19-01.79 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 19-01.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 21 .07-79
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuut.julkaisun pvm. - j ^ qo g/:
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriftcn publicerad · *OD
(86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 20.01.78 Ranska-Frankrike(FR) 78/01632 (71) Socidt£ d'Etudes Seientifiques et I ndustriel 1 es de 1 1 11e-de-France, 46, boulevard de Latour-Maubou rg , 75340 Paris Cedex 07, Ranska-Frankr i ke (FR) (72) Michel Thominet, Paris, Jacques Acher, Itteville, Jean-Claude Monier, Lardy, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1-aikyy 1i- tai ailyylΐ-2-pyr-rol id inyy1imetyy1i)-2-metoks i-4-amino-5-alkyy 1i su 1fonyy1ibentsamid ien vai -mistamiseksi - Förfarande för framstälIning av N-(1-a 1 ky 1 - eller allyl-2--pyrroli d i ny 1mety1)-2-metox i-4-amino-5~alky 1 su 1fony1bensamider
Keksintö koskee uusien 2-metoxi-4-amino-5-alkyylisulfonyyli-bensamidien johdannaisten valmistusta, joiden yleiskaava on CONH - CH--1 .
iOCH3 η (i) rl ! R1
R2°2S T
nh2 jossa on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliradikaali ja R2 on metyyli-, etyyli- propyyli- tai isopropyyliradikaali; sekä niiden N-oksidien, niiden kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistusta, niiden suolojen valmistusta farmakologisesti hyväksyttävien happojen kanssa, ja niiden vasemmalle ja oikealle kiertävien isomeerien valmistusta.
2 71126
Patenttijulkaisuissa US-342 826 ja FR-5916M esitettyjen yleisten kaavojen piiriin kuuluu esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä. Näistä yhdisteistä ei kuitenkaan ole tunnetuissa patenttijulkaisuissa suoritusesimerkkiä eikä fysikaalisia vakioita. Myöskään sellaisten lähtöaineena käytettyjen happojen valmistusta, jotka ovat uusia yhdisteitä, ei ole kuvattu; nämä hapot eivät edes esiinny lähtöaineena käyttökelpoisten yhdisteiden luettelossa. Mainitusta US-patenttijulkaisusta 3 342 826 eikä mainitusta FR-patenttijulkaisusta 5916 ei ilmene erikoista yhdistelmää, joka käsittää aminoryhmän 4-asemassa ja alkyylisylfonyyliryhmän 5-asemassa ja joka vastaa esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä.
Keksinnön mukaisesti 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehappo saatetaan reagoimaan alkyylisulfaatin kanssa, saatu 2-metoksi-4-amino-5-alkyylitiobentsoehappo hapetetaan vetyperoksidilla, näin saatu 2-metoksi-4-amino-5-alkyylisulfonyylibentsoehappo, jonka kaa-va on
COOH
W L2 jossa R£ tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty, tai sen aktiivinen johdannainen (kuten sen happohalogenidi, alkyyliesteri, reaktio-kykyinen esteri, esim. metoksimetyyliesteri tai syaanometyyliesteri, aromaattinen esteri, N-hydroksi-imidiesteri, symmetrinen anhydridi tai seka-anhydridi, jota on muodostettu esim. karboksyylihapon esteristä tai halogeenimuurahaishappoesteristä, atsidi, hydratsidi, atsolidi, hapan isotiosyanaatti, triklooriasetofenoni tai trifenyy-lifosfiinijohdannainen) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on HJ-CH,---1 ) (III)
Z N
R1 jossa R^ tarkoittaa samma kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen joh- 3 71126 dannaisen kanssa, kuten johdannaisen kanssa, jota on saatu antamalla amiinin reagoida fosforikloridin, fosforioksikloridin, di-alkyyli-, diaryyli- tai ortofenyleenikloorifosfiitin, alkyyli-tai aryylidikloorifosfiitin kanssa amiinin isotiosyanaatin tai substituoidun urean tai sulfamidin kanssa.
Keksintö ei rajoitu edellä mainittuihin happo- ja amiini-johdannaisiin.
Amidointireaktio voidaan suorittaa in situ tai sen jälkeen kun välituotteena muodostunut reaktiokykyinen johdannainen on eristetty.
Yhtä mahdollista on antaa vapaan hapon ja vapaan amiinin reagoida kondensointiaineen kuten piitetrakloridin, trikloorifenyy-lisilaanin, fosforihappoanhydridin, karbodi-imidin tai alkoksiase-tyleenin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen hapon tai jonkin sen edellä määritellyn aktiivisen johdannaisen reagoida dihalogeenialkyyliamiinin kanssa, jonka kaava on: H N - CH2--\~^
Hai Hai x 1 v' jossa Hai on kloori- tai bromiatomi, antamalla sen jälkeen saadun yhdisteen, jonka kaava on:
CONHCH--“S. S
| Δ ^ Hai Hai sy^ocH3
R2°2S
NH2 (V) reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on: h2n - Rl jossa tarkoittaa samaa kuin edellä (VI) , Ä 71126 4
Araidointireaktio voidaan suorittaa liuotinta käyttäen tai ilman sitä.
Liuottimina käytettyjä systeemejä, jotka ovat neutraaleja amidointireaktion suhteen, ovat esim. alkoholit, polyolit, ketonit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri. Liuottimena voidaan samalla tavoin käyttää raaka-aineena käytettävää amiinia käyttämällä tätä ylimäärin. Reaktio-seoksen lämmittäminen amidoinnin aikana, esim. edellä mainittujen liuottimien kiehumislämpötilassa, voi olla edullista.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadun yhdisteen voidaan tarvittaessa antaa reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kuten kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, oksaalihapon, etikkahapon, viinihapon, sitruunahapon tai metaanisulfonihapon kanssa, jolloin saadaan happoadditiosuoloja.
Sen voidaan samoin tarvittaessa antaa reagoida halogenidien tai alkyylisulfaattien kanssa, jolloin saadaan kvarternäärisiä am-moniumsuoloja.
Se voidaan myös hapettaa tunnetulla tavalla, esim. vetyperoksidilla ja mangaanidioksidilla, jolloin saadaan vastaavaa N-oksidia.
Keksinnön teknillisten oleellisten piirteiden valaisemiseksi seuraavassa esitetään muutamia esimerkkejä.
Esimerkki 1 N- (l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappo 3 159 g 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehappoa, 355 cm 3 vettä ja 160 cm kaustista soodaliuosta pannaan pulloon, johon on kiinnitetty jäähdyttäjä. Seosta lämmitetään kunnes kiinteä aina liukenee, sitten lisätään 123 g etyylisulfaattia. Seos lämmitetään 3 kiehuvaksi, lisätään 10 cm 30-prosenttista kaustista soodaliuosta ja sitten kiehutetaan tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 800 cm"* vettä ja liuos suodatetaan. Sakka, joka on saatu lisäämällä 3 100 cm väkevää suolahappoa eetterin läsnäollessa, suodatetaan eril- 5 711 26 leen, pestään vedellä ja kuivataan.
Saadaan 162 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitio-bentsoehappoa (saanto-88 %).
2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappo.
12 3 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappoa liuotetaan kuumana 542 cm^riin etikkahappoa. Saatu liuos jäähdytetään 35°C:een, sitten lisätään pienin erin 185 cm 131-vol. vetypeoksidia lämpötilan kohotessa 80°C:een.
Lämpötila alennetaan 40°C:een ja seosta pidetään tässä lämpötilassa muutamia tunteja, ja sitten jäähdytetään 10°C:een.
Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään etikkahapol- 3 la ja kuivataan, minkä jälkeen se liuotetaan 600 cm :iin vettä ja 3 100 cm :iin 20-prosenttista ammoniakkia.
Sakka, jota muodostuu lisättäessä 70 cm^ väkevää suolahappoa, jäähdytetään, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan .
Saadaan 61,5 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsoe-happo-hydraattia (saanto 42 %, sp. 95-100°C).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidi 81 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa ja 297 cm"* asetonia pannaan pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo, ja sen jälkeen lisätään 33 g trietyyliamiinia. Liuos jäähdytetään 0°C:een, minkä jälkeen lisätään 0-5°C:ssa tiputtamalla 30 g etyyliklooriformiaattia.
5-10°C:ssa lisätään seosta sekoittaen tiputtamalla 51 g l-etyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 10°C:ssa ja sitten ympäristön lämpötilassa. Saostuva trietyyliamiinihydroklo- ridi suodatetaan erilleen, minkä jälkeen asetoni tislataan pois.
3 Jäännös liuotetaan 600 cm :iin vettä kaustisen soodaliuoksen läsnäollessa. Emäs kiteytyy siementämisen jälkeen ja suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.
Kun kiteet on puhdistettu hydrokloridikäsittelyn avulla ja kiteytyy uudelleen asetonista, saadaan 66 g /l-etyyli-2-pyrrolidyy-1imetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyy1isulfonyyli-bentsamidia (saanto 61 %, sp. 126-127°C).
6 71126
Esimerkki II
N-/I-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7~2-metoksi-4-amino-5-etyy- lisulfonyyli-bentsamidi 144 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa, 440 crtr asetonia ja 44,5 g trietyyliamiinia pannaan pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Liuos jäähdytetään 0°C:een, minkä jälkeen lisätään 0-15°C:ssa tiputtamalla 48 g etyyliklooriformiaattia.
Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0-5°C:ssa, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 5-10°C:ssa 67 g l-metyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan ensin 10°C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa. Saatu tuote suodatetaan erilleen, pestään 3 asetonilla, käsitellään 500 cm kanssa vettä, sitten suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Saatu aine kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista ja puhdistetaan hydrokloridin avulla. Kiteyttämällä vielä uudelleen absoluuttisesta alkoholista saadaan 101 g N-^l-metyyli-2-pyr-rolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 65 %, sp. 157-158°C).
Esimerkki III
N-/l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli_7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidi 132 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa, 3 510 cm asetonia ja 51,5 g trietyyliamiinia pannaan pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:een, minkä jälkeen lisätään 0-5°C:ssa tiputtamalla 55,5 g etyyliklooriformiaattia.
Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 5°C:ssa, sitten lisätään 5-10°C:ssa tiputtamalla 96 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 10°C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa.
Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan erilleen ja pestään asetonilla, minkä jälkeen asetoni tislataan pois. Jään-nös liuotetaan veteen ja 60 cm :iin väkevää suolahappoa, minkä jälkeen saatu liuos suodatetaan ja sitä käsitellään 30-prosenttisella kaustisella soodaliuoksella. Muodostunut öljy uutetaan metyleeni-kloridilla, sen jälkeen orgaaninen liuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja metyleenikloridi tislataan pois.
Il 71126
Puhdistamisen jälkeen saadaan 131 g N-(/l-allyyli-2-pyrro-lidyylimetyyli7~2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto - 67 %, sp. 110-112°C).
Esimerkki IV
N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävä tartraatti
Oikealle kiertävä N-/l-etyyli-2-pyrrolidyyliraetyyli7-2-me-toksi-4-amino-5-etyyllsulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 95 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa käsitellään 370 ml:aan asetonia liuotettuna, 37 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 40 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 57 gramman kanssa oikealle kiertävää l-etyyli-2-aminometyylipyrro-lidiinia.
Saadaan 115 g oikealle kiertävää N-/l-etyyli-2-pyrrolidyy-limetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 84 %) .
N-/I-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävä tartraatti.
133 g oikealle kiertävää N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/- 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia liuotetaan 500 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 54 g oikealle kirtä-vää viinihappoa liuotettuna 80 ml:aan metanolia. Siemntämisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan.
Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 106 g N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävää tartraattia (saanto = 56 %, sp. 98-108°C; [oCJ 20°C 5-prosenttisessa vesiliuoksessa = +7°, 5).
Esimerkki V
N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyylibentsamidin vasemmalle kiertävä tartraatti.
Vasemmalle kiertävä N-/I-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 104 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentshappoa, liuotettuna 380 ml:aan asetonia, käsitellään, 38 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 41 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja δ 71126 sen jälkeen 58 gramman kanssa vasemmalle kiertävää l-etyyli-2-ami-nometyyli-pyrrolidiinia.
Saadaan 14Q g vasemmalle kiertävää N-/l-etyyli-2-pyrrolidyy-limetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 100 %) .
N-/i-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidin vasemmalle kiertävä tartraatti.
136 g vasemmalle kiertävää N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyy-li/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia liuotetaan 500 ml:aan metanolia, sitten lisätään 58 g vasemmalle kiertävää viinihappoa liuotettuna 70 ml:aan metanolia. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan.
Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 103 g N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyylibentsamidin vasemmalle kiertävää tartraattia (saanto = 54 %; sp. = 100°C; fcAJ20°C 5-prosenttisessa vesiliuoksessa = -6°, 3) .
Esimerkki VI
Oikealle kiertävä N-/i-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-me-toksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 115 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa käsitellään 450 ml:aan asetonia liuoettuna, 46 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 49 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sen jälkeen 69 gramman kanssa oikealle kiertävää l-metyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia.
Saadaan 69 g oikealle kiertävää N-/I-metyyli-2-pyrrolidyylime tyy147-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 44 %, sp. 125-126°C, O&J 20°C 5-prosenttisessa dimetyliformamidi-liuoksessa = + 35,3°).
Esimerkki VII
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyll)-2-metoksi-4-amino-5-pro-pyylisulfonyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappo.
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I ja käyttämällä lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkapto-bentsoehappoa, saadaan 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappoa (sp. = 104-105°C).
71126 2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsoehappo
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 137 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappoa käsitellään 570 ml:aan etikkahappoa liuotettuna 233 ml:n kanssa 110-voi. vetyperoksidia. Saadaan 108 g 2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsoehappoa (saanto = 69 %; sp. = 165-166°C).
N-(l-etyyli-2-pyrrolldyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-pro-pyylisulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 160 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyylibentsoehappoa käsitellään 590 ml:aan asetonia liuotettuna, 59 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 64 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 101 gramman kanssa l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.
Puhdistamisen jälkeen saadaan 151 g N-/l-etyyli-2-pyrroli-dyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 67 %; sp. = 105-106°C).
Esimerkki VIII
N-/i-metyyli-2-pyrrolidyyllmetyylj/-2-metoksi-4-amino-5-me-tyylisulfonyyli-bentsamidi.
2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappo.
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I ja käyttämällä lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkapto-bentsoehappoa, saadaan 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappoa (sp. = 151-152°C).
2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappo
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 159 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappoa käsitellään 742 ml:aan etikkahappoa liuotettuna 310 ml:n kanssa 110-vol. vetyperoksidia.
Saadaan 114,5 g 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoe-happoa (saanto = 63 %, sp. = 178-180°C).
N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-me-tyylisulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 131 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappoa käsitellään 538 ml:aan asetonia liuotettuna, 54 gramman trietyyliamiini-erän 10 71126 läsnäollessa, 58,5 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 73 gramman kanssa l-rnetyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.
Muodostuneen aineen puhdistamisen jälkeen saadaan 114 g N-/l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-metyyli-sulfonyyli-bentsamidia (saanto = 62 %, sp. = 190-191°C).
Esimerkki IX
N-/I-etyyli-2-pyrrolldyyllmetyyll7~2-metoksi-4-amino-5-metyy-lisulfonyyli-bentsamidi♦
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 129 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappoa luotettuna 526 ml:aan asetonia käsitellään, 53 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 57 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 81 gramman kanssa l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia.
Muodostuneen aineen puhdistamisen jälkeen saadaan 96 g Ν-/Ϊ-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 52 %, sp. = 151-151,5°C).
Esimerkki X
N-(l-etyyll-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidin N-oksidi.
2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, pannaan 258,3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia ja 875 ml absoluuttista etanolia, ja sekoittaen lisätään 142 ml 110-vol. vetyperoksidia. Seosta lämmitetään 45°C:ssa muutaman tunnin ajan, minkä jälkeen jäähdytetään 40°C:een, ja lisätään vähitellen 2 g mangaanidioksidia.
Puuhiilen lisäämisen ja suodattamisen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa. Saatu jäännös liuotetaan 200 ml:aan etanolia ja 150 ml:aan asetonia, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja suodos kaadetaan 2 l:aan etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 140 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. = 190°C hajoten. Saanto = 52 %) .
Esimerkki XI
N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidin N-oksidi.
2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpö- 71126 11 mittarilla, pannaan 248,5 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia ja 875 ml absoluuttista etanolia, minkä jälkeen lisätään sekoittaen 142 ml 110-vol. vetyperoksidia. Seosta lämmitetään muutaman tunnin ajan 45°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään 40°C:een, ja lisätään vähitellen 2 g mangaanidioksidia.
Liuos suodatetaan, minkä jälkeen liuotin poistetaan vakuumis-sa ja jäännös liuotetaan 500 mitään asetonia. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan, ja liuotetaan sitten litraan kuumaa etanolia. 20 gramman puuhiilierän lisäämisen jälkeen liuos jäähdytetään ja kaadetaan sitten litraan etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään ja kuivataan.
Saadaan 190 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidin N-oksidia (sp. = 200-210°C hajoten, saanto = 73 %).
Esimerkki XII
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyyli-bentsamidl.
Etyylivetykarbonaatin ja 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehapon seka-anhydridi.
Pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttäjällä ja tiputussuppilolla, pannaan 77,7 g 2-metoksi-4-ami-no-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa ja 500 ml kuivaa dioksaania, ja lisätään tiputtamalla 30,3 g trietyyliamiinia.
Seos jäähdytetään 20°C:een ja sitten lisätään tiputtamalla 32,5 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 20°C:ssa. Seosta sekoitetaan ja se suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan hiilitetrakloridia, minkä jälkeen kiteytyminen käynnistetään siementämällä.
Seosta jäähdytettäessä muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään ja sen jälkeen kuivataan.
Saadaan 74 g anhydridiä (sp. = 77°C, saanto = 74,5 %).
N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi.
Pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdyttäjällä, pannaan 4,33 g 2,5-diklooripentyyliamiini-hydro-kloridia, 65 ml dimetyyliformamidia ja 2,27 g trietyyliamiinia, ja 12 711 26 sen jälkeen 7,47 g etyylivetykarbonaatin ja 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehapon seka-anhydridiä.
Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 100 ml vettä ja 10 ml suolahappoa.
Saatu suspensio haihdutetaan kuiviin vakuumissa, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 10Q ml:aan vettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan sen jälkeen uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 6,5 g N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. = 109°C, saanto =73 %).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyylibentsamidia.
5,95 g N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyylibentsamidia ja 22 ml 56-prosenttista etyyliamiinin vesi-liuosta pannaan sekoittajalla varustettuun pulloon.
Seosta sekoitetaan kunnes kiinteät aineet ovat liuenneet täydellisesti, minkä jälkeen liuosta lämmitetään uunissa 40-45°C:ssa kunnes reaktio on päättynyt.
Liuotin haihdutetaan pois, minkä jälkeen jäännöstä käsitellään 100 ml:n kanssa vettä ja 5 ml:n kanssa kaustista soodaliuosta.
Kaksi kertaa metyleenikloridilla suoritetun uuttamisen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois vakuumissa.
Jäännös liuotetaan kiehumispisteessä olevaan 10 ml:aan asetonia, minkä jälkeen jäähdytettäessä muodostuvat kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. = 125°C, saanto = 54 %).
Esimerkki XIII
N-(1-propyyli-2-pyrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5- etyylisulfonyylibentsamidi
Toimitaan kuten esimerkissä I ja linotetaan 160,5 g 2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyylibentsoehappoa 620 ml:aan asetonia ja kun läsnä 63 g trietyyliamiinia liuos saatetaan reagoimaan 67 g:n kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 97 g:n kanssa 1-propyyli- 2-aminometyylipyrrolidiinia. Saatu tuote puhdistetaan, jolloin saadaan 147 g N-(1-propyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia (saanto 62%, sp. 172-173°C).
13 71126
Esimerkki XIV
N-(1-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5- isopropyylisulfonyylibentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyylibentsoehappo
Toimitaan kuten esimerkissä I, mutta käytetään lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehappoa, jolloin saadaan 2-metok-si-4-amino-5-isopropyylitiobentsoehappo (sp. 106-107°C).
265 g 2-metoksi-4-amino-5-isopropyylitiobentsoehappoa liuotettuna 1100 ml:aan etikkahappoa saatetaan esimerkin I mukaan reagoimaan 440 ml:n kanssa 112-tilavuusprosenttisen happiveden kanssa. Tällöin saadaan 214,5 g 2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyyli-bentsoehappoa (saanto 72%).
N-(1-metyyli-2-pyrrolidinyvlimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5- isopropyylisulfonvylibentsamidi 172 g 2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyylibentsoehappoa liuotettuna 680 ml:aan asetonia saatetaan kuten esimerkissä I reagoimaan 72 g:n kanssa etyyliklooriformiaattia kun läsnä on 67 g trietyyliamiinia, sen jälkeen 72 g:n kanssa 1-metyyli-2-aminometyy-lipyrrolidiinia. Puhdistuksen jälkeen saadaan 116 g N-(1-metyyli- 2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 50%, sp. 156-157°C).
Keksinnön mukaisia aineita käytetään kapselien, tablettien, pillerien, rakeiden muodossa tai injektioliuoksen muodossa; näiden valmistus on sinänsä tunnettua. Niiden valmistuksessa voidaan käyttää keksinnön yhdisteiden suhteen neutraaleja aineita, kuten levi-liittiä, alkalimetallilauryylisulfaatteja, sakkroosia, ja tavanomaisia lääkevalmisteissa käytettäviä välitysaineita.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa annoksin 50-750 mg päivässä yhtenä tai useampana eränä. Edullinen annos on 150-200 mg päivässä.
14 71126
Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttia myrkyllisyyttä on tutkittu hiirien suhteen. Tappavat LD^-annokset on esitetty alla olevassa taulukossa: LD50 määritetty uroshiirillä, ilmoitettu arvoina mg/kg
Yhdiste Laskimon- I.P. Ihonalainen Suun kautta sisäinen 1 56-60 175 - 180 224 - 250 1024 - 1054 2 56-57 210 - 217 280 1326 - 1330 3 106 - 107 216 - 217 312 - 330 2232 - 2375 4 39,8 188 254 - 263 1564 - 1621 5 44,8 122 - 128 137 - 149 1109 - 1160 6 62-64 304 - 322 380 - 396 1186 - 1260 7 43 - 46,8 160 - 165 140 - 144 570 - 629 8 46,5-50 234 - 238 208 - 225 625 - 660 9 54 200 - 216 202,5 996 - 1056 10 54,4-59 209 - 222 324 - 340 510 - 546 11 63 - 65 230 - 252 340 - 360 651 - 667 1: N-(etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 2: N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 3: N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 4: Oikealle kiertävä N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi-tartraatti 5: Vasemmalle kiertävä N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamiditartraatti)
II
71 126 15 6: Oikealle kiertävä N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 7: N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyylibentsamidi 8: N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyylibentsamidi 9: N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-roetyylisulfonyylibentsamidi.
10: N-{1-propyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 11: N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyylibentsamidi
Kataleptista vaikutusta on tutkittu seuraavasti:
Bentsamideja on annettu ihonalaisesti urosrotille. Katalep-tisen tilan kriteetiona on tila, jolloin eläimen on pysyttävä liikkumattomana 30 sekunnin ajan takaraajat erillään sijoitettuna huolellisesti 4 cm:n korkuisille puukuutioille, mistä johtuen eläin on täten epätavallisessa ja epämiellyttävässä asennossa.
Kataleptinen vaikutus mitataan vaikutuksen ollessa suurimmillaan, so. 5-7 tuntia aineen antamisen jälkeen.
Ihonalaisen annoksen ollessa 200 mg/kg on todettu varvasti, että bentsamideilla 1-4 ja 6-8 ei ole mitään kataleptista vaikutusta 7 tunnin kuluttua ja yhdisteen 5 on todettu aiheuttavan katalep-tisen tilan vain 30%:11a eläimistä.
Keksinnön yhdisteillä on suoritettu muita farmakodynaamisia kokeita, ja erityisesti on mainittu niiden oksennusta ehkäisevää tehokkuutta apomorfiiniin nähden.
Koe on suoritettu koirilla Chen'in ja Ensor’in menetelmällä.
Keksinnön yhdisteitä on annettu ihonalaisesti 30 minuuttia ennen apomorfiinin antoa, jota on annettu ihonalaisesti annoksen ollessa 100^,ug/kg.
Saadut tulokset ovat seuraavat:
Apoformiinin vastainen ED^-annos koirilla ilmoitettuna arvoina /Ug/kg/s.c.
Yhdiste 123456789 ED50 0,29 0,8 0,65 12 0,28 8 1,6 2,7 7 Tämän kokeen tulokset, joiden apomorfiinin vastainen vaikutus osoittautuu 5-20 kertaa suuremmaksi kuin saman sarjan tunnettujen yhdisteiden, ovat saattaneet meidät ajattelemaan, että keksinnön 16 71 126 mukaisilla yhdisteillä on voimakas vaikutus keskushermostosystee-miin. Tämän keksinnön yhdisteiden farmakodynaamiset tutkimukset saatettiin päätökseen antiserotoniinikokein muun muassa vatsa-haavautumien yhteydessä rotilla ja keuhkoputkenkouristuksen yhteydessä marsuilla.
Antiserotoniinivaikutusta vatsahaavauman yhteydessä on tutkittu rotilla seuraavissa olosuhteissa: 30 mg/kg serotoniinia annetaan naarasrotille ihonalaisesti kahdessa vaiheessa 16 tunnin välein. Tutkittavaa tuotetta annetaan ihonalaisesti saman aikaisesti serotoniinin kanssa, kahdessa vaiheessa kasvavin annoksin. Kunkin annoksen osalta kokeissa käytetään 30 eläintä ja kontrolliryhmänä käytetään 60 eläimen ryhmää. Kun ensimmäisen serotoniiniruiskeen antamisesta on kulunut 22 tuntia, eläimet tapetaan ja niiden vatsat otetaan ulos ja tarkastetaan.
Kunkin tutkimuksen kohteena olevan annoksen osalta määritetään suo-jausprosentti, minkä jälkeen mitataan graafisesti DE^Q-annos, annos joka antaa suojan 50 %:lle eläimistä vatsahaavaumaa vastaan.
Serotoniinin vastainen EDc_-annos vatsahaavauman suhteen
bU
rotilla ilmoitettuna arvoina mg/kg/s.c.
Yhdiste 1 2 34 6 789 ED50 1 0,4 0,65 0,46 0,34-0,44 3,2 3 1,14
Serotoniinin vastaista vaikutusta keuhkoputkenkouristuksen suhteen on tutkittu marsuilla seuraavissa olosuhteissa:
Keuhkoputkenkouristus tallennetaan Konzett'in ja Rossler'in menetelmällä, johon sisältyy marsun henkitorven yhdistäminen teko-hengityspumppuun, joka päästää lävitseen vakiotilavuisen ilmamäärän, hiukan suuremman kuin eläimen hengityskapasiteetti on, keuhkoputkiin fysiologista rytmiä noudattaen. Ylimääräinen ilmamäärä, joka vaihtelee keuhkoputkien läpimitasta riippuen, päästetään erikois-manometrilaitteeseen, joka mittaa ilman tilavuuden jokaisen hengitys-kerran osalta.
Marsut nukutetaan etyylikarbamaatilla ja sen jälkeen niille annetaan serotiinia laskimosisäisesti annoksen ollessa 20 yug/kg, 71126 17 jolloin saadaan aikaan keuhkoputken koiiristus.
Tutkittavaa tuotetta annetaan sitten laskimonsisäisesti, minkä jälkeen serotoniinin anto toistetaan minuutin kuluttua. Keuhkoputken kouristuksen prosentuaalinen estyminen mitataan tutkittavan tuotteen kunkin annoksen osalta, minkä jälkeen määritetään antiserotoniiniannos ED^q henkitorviputken kouristuksen suhteen marsuilla.
Saadut tulokset ovat seuraavat:
Antiserotoniini-annos ED,-q keuhkoputken kouristuksen suhteen
marsuilla - ilmaistuna arvoina ^ug/kg/IV
Yhdiste 1 4 ED50 74 106 Nämä antiserotoniini-ominaisuudet eroittavat hyvin selvästi keksinnön mukaiset yhdisteet sulpiride'n ominaisuuksista, jonka osalta antiserotoniini-annos ED^q mahahaavauman suhteen rotilla on 110 mg/kg.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vähäinen toksisuus ja ei-toi-vottujen sivuvaikutusten kuten kataleptisen vaikutuksen puuttuminen, jotka tavallisesti liittyvät tämän tyyppiseen tuotteeseen, ovat mahdollistaneet kliinisten kokeiden suorittamisen. Näissä on paljastunut seuraavat keksinnön mukaisten yhdisteiden omaavat voimakkaat psykotrooppiset ominaisuudet (niiden omalaatuisuuden on oltava yhteydessä antiapomorfiini- ja antiserotoniini-ominaisuuksien yhdistelmään, jotka ovat tämän asteisena hämmästyttävät bentsamidi-sarjän yhdisteille): —estymiä poistava vaikutus; tämä tekee ne suositeltaviksi sulkeutuneisuuden hoitamiseksi - hoidettaessa äkillisiä hourailukohtauksia; -migreenin vastainen vaikutus.
Lisäksi nämä johdannaiset ovat osoittautuneet arvokkaiksi vieroitusaineiksi lääkeriippuvuuden poistamiseksi.
Psyykkisesti stimuloivien ominaisuuksiensa takia ne pienen- 71126 18 tavat uusiutumisvaaraa vieroitusta seuraavan vajausajan aikana. Niillä ei ole orjuuttavaa vaikutusta.
Lopuksi, rauhoittava vaikutus on nolla: näitä johdannaisia ei suositella käytettäviksi akuutin mielisairauden yhteydessä, johon liittyy heittelehtimistä.
Kliiniset tutkimukset, joita on suoritettu useilla sadoilla potilailla, joille on annettu yhdisteitä päivittäisin 50-750 mg:n annoksin, ovat tuoneet ilmi keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttiset ominaisuudet ja osoittaneet, että niiden siedettävyys on erittäin hyvä.
-Täten esimerkiksi 30 potilaalle, jotka olivat alkoholin tai heroiinin orjia, annettiin suun kautta tai lihasruiskeena 200 mg yhdistettä (1) päivittäin. 28:ssa tapauksessa tuote vaikutti nopeasti ja lääkkeen orjat halusivat sitä lisää. Sen vaikutus poikkeaa oopiumi- ja kipulääkkeiden vaikutuksesta. Potilaat eivät kärsineet mistään riippuvuusoireista kun käsittely lopetettiin äkkiä. Mitään neurologisia sivuvaikutuksia ei havaittu.
- 41:lie potilaalle, joita vaivasi äkilliset hourailukohtauk-set, annettiin päivittäin 350 mg yhdistettä (2) suun kautta tai lihasruiskeena. 30:ssa tapauksessa äkillisten raivohourekohtausten yhteydessä oli havaittavissa erittäin hyvä antipsykoottinen vaikutus; kaikissa tapauksissa ilmeni masennustiloja ehkäisevää vaikutusta ja erinomaista siedettävyyttä.
- 21:lie jäykkyyshebefreniaa sairastavalle potilaalle annettiin yhdistettä (1) päivittäisen suun kautta tai lihasruiskeena annetun annoksen ollessa 100-300 mg. 13 tapauksessa estymien todettiin hävinneen, mielialan muuttuessa eräissä tapauksissa päinvastaiseksi, mikä mahdollisti kontaktin saamisen potilaaseen.
- Yhdistettä (1) annettiin kolmen tabletin päiväannoksin (300 mg) potilaalle, joka kärsi tiheistä migreenikohtauksista; nämä pakottivat hänet keskeyttämään kaiken ammattiin liittyvän toiminnan kolmena-neljänä päivänä kuukauden aikana. Migreenikohtaukset vähenivät ensimmäisestä kuukaudesta alkaen ja katosivat kokonaan toisen kuukauden aikana jatkuvan annosmäärän ollessa vain tabletti päivää kohden (100 mg).
- Yhdistettä (1) annettiin, päivittäisen annoksen ollessa 71126 19 300 mg kolmena eränä otettuna, kaksoisveljeksille, jotka kärsivät joka kuukausi migreenikohtauksista, joihin liittyi oksennuskohta-uksia. Toiselta kaksosista migreeni katosi heti. Toiselta tuska katosi toisesta kuukaudesta alkaen ja kuvotusta esiintyi vain harvoin .
- Yhdistettä (2) annettiin jatkuvasti kahden tabletin annoksin päivää kohden (200 mg) naiselle, joka oli kärsinyt migreenikohtauksista neljän vuoden ajan. Parantavaksi käsittelyksi (ergotamiini ja kofeiini) tai ennalta ehkäiseväksi käsittelyksi tarkoitettu hoito ei ollut tuottanut tuloksia. Kohtaukset harvenevat (kerran tai kaksi kertaa kuukaudessa 10-15 kerran asemesta), niiden voimakkuus heikke-nee ja niitä voidaan yleensä hallita ottamalla yhdistettä kahden ergotamiini- ja kofeiinitabletin kanssa.
- Yhdistettä (2) annettiin kolmen tabletin päiväannoksin (300 mg) naiselle, joka kärsi puolijatkuvasta takaraivosärystä ja usean kerran viikossa toispuolisesta oikeanpuolisesta migreenistä, valonkammosta ja kuvotuksesta. Kolmannesta viikosta alkaen migreenikohtaukset katosivat täydellisesti.
Terapeuttiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antiemeet-tistä ja haarauman vastaista aktiviteettia verrattiin rakenteeltaan läheisen, tunnetun yhdisteen N-(1-etyyli-2-pyrrolidyyli-metyylimme toksi- 5- sulfamoyylibetsamidin (sulpiride) vastaaviin aktiviteetteihin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste 1 23 7 8 9 TO 11 Sulpi- ___________ride ED[.n antiemeet 13 0,29 0,8 0,65 1 ,6 2,7 7 1,5 7,5 3,5 (/jg/kg) ED_ - haavauman 50 västäifteh 1 0/4 0,65 3,2 3 1,14 2 7,5110 (mg/kg) ^ ' — *-^--*-i- L_I__
Claims (2)
1 HI jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai b) kaavan II mukainen happo tai sen reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan dihalogeenialkyylianiiinin kanssa, jonka kaava 71 1 26 21 on IV H„N - CH -( (IV) Hal Hal jossa Hal on kloori- tai bromiatomi, minkä jälkeen näin saatu yhdiste, jonka kaava on V CONHCH--^ I z Hal Hal V R2°2S- nh2 jossa R2 ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on VI H_N - R.
2. VI jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. 71 126 22 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-(l-alkyl- eller allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- 5-alkylsulfonylbensamider med formeln I CONH - CHj—^ °CH3 R2°2S nh2 väri R är en metyl-, etyl-, propyl- eller allylgrupp och R« är 1 * en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgrupp, samt deras farma- kologiskt användbara syraadditionssaltei* kvaternära ammonium- salter, oxider och 1- och d-isomerer, kännetecknat därav, att a) 2-metoxi-4-amino-5-merkaptobentsoesyra omsätts med ett alkylsulfat, den sälunda erhällna 2-metoxi-4-amino-5-alkyltiobensoesyran oxideras, den s&lunda erhctllna 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyran med formeln II COOH A- 0CH3 r2o2s—II nh2 väri R2 har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav omsätts med en amin med formeln III H2N-CH2_Γ~Ί *! 111 väri R1 har ovan angiven betydelse, eller med ett reaktivt derivat därav, eller b) en syra med formeln II eller ett reaktivt derivat därav omsätts med en dihalogenalkylamin med formeln IV H9N - CH*-( \ IV Δ * xHal Hai7
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI861130A FI73412C (fi) | 1978-01-20 | 1986-03-18 | 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- (eller alkylsulfonyl)benzoesyraderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7801632 | 1978-01-04 | ||
| FR7801632A FR2415099A1 (fr) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790182A7 FI790182A7 (fi) | 1979-07-21 |
| FI71126B FI71126B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71126C true FI71126C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=9203689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790182A FI71126C (fi) | 1978-01-20 | 1979-01-19 | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4294828A (fi) |
| JP (1) | JPS6049192B2 (fi) |
| AR (2) | AR221354A1 (fi) |
| AT (1) | AT377977B (fi) |
| AU (1) | AU528561B2 (fi) |
| BE (1) | BE872585A (fi) |
| BG (2) | BG31497A3 (fi) |
| CA (1) | CA1101430A (fi) |
| CH (1) | CH637927A5 (fi) |
| CS (1) | CS226181B2 (fi) |
| CY (1) | CY1201A (fi) |
| DD (1) | DD141520A5 (fi) |
| DE (1) | DE2901181C2 (fi) |
| DK (1) | DK158346C (fi) |
| EG (1) | EG14045A (fi) |
| ES (2) | ES476755A1 (fi) |
| FI (1) | FI71126C (fi) |
| FR (1) | FR2415099A1 (fi) |
| GB (2) | GB2012765B (fi) |
| GR (1) | GR64431B (fi) |
| HK (1) | HK12184A (fi) |
| HU (1) | HU179793B (fi) |
| IE (1) | IE47798B1 (fi) |
| IL (1) | IL56411A (fi) |
| IN (1) | IN150226B (fi) |
| IT (1) | IT1164655B (fi) |
| LU (1) | LU80786A1 (fi) |
| MC (1) | MC1232A1 (fi) |
| MX (2) | MX5793E (fi) |
| NL (1) | NL191707C (fi) |
| NO (1) | NO151320C (fi) |
| NZ (1) | NZ189378A (fi) |
| OA (1) | OA06156A (fi) |
| PH (2) | PH15725A (fi) |
| PL (2) | PL118151B1 (fi) |
| PT (1) | PT69068A (fi) |
| RO (2) | RO76393A (fi) |
| SE (2) | SE448874B (fi) |
| SU (1) | SU820659A3 (fi) |
| YU (2) | YU42172B (fi) |
| ZA (1) | ZA79219B (fi) |
| ZM (1) | ZM579A1 (fi) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| NZ199080A (en) * | 1980-12-12 | 1984-07-31 | Beecham Group Ltd | 2-alkoxy-4-amino-5-alkylsulphonyl-n-(3beta-(8-hydrocarbyl-8-azabicyclo (3,2,1)octyl))benzamides |
| FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
| FR2574795B1 (fr) * | 1984-12-18 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide |
| FR2584401B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique |
| US5260319A (en) * | 1989-12-26 | 1993-11-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
| US5227388A (en) * | 1989-12-26 | 1993-07-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
| FR2678266A1 (fr) * | 1991-06-28 | 1992-12-31 | Delagrange Laboratoires | Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. |
| FR2699533A1 (fr) * | 1992-12-21 | 1994-06-24 | Mouhtaram Mohamed | Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications. |
| FR2753376B1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-10-16 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques |
| FR2762213B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-05-14 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a retention gastrique |
| US6169094B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-01-02 | Sanofi-Synthelabo | Compositions of (S) (-)-amisulpride |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| EP1633400A2 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
| FR2857263B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2005-09-09 | Sanofi Synthelabo | Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride |
| MXPA06013163A (es) * | 2004-05-11 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b. |
| CA2605447A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| CN101594878A (zh) | 2006-09-18 | 2009-12-02 | 雷普特药品公司 | 通过给予受体相关蛋白（rap）-缀合物对肝病症的治疗 |
| US7825156B2 (en) * | 2007-02-02 | 2010-11-02 | Copharms | Method of treating bipolar depression with a benzamide derivative |
| WO2009156889A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
| US20100105755A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide modulators of dopamine receptor |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| CN101898991B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-09-25 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 |
| CN101628886B (zh) * | 2009-08-25 | 2012-12-12 | 北京紫萌同达科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 |
| AU2014202535B2 (en) * | 2010-03-11 | 2016-05-26 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
| GB201004020D0 (en) | 2010-03-11 | 2010-04-21 | Acacia Pharma Ltd | New therapeutic use |
| AU2016216578B2 (en) * | 2010-03-11 | 2017-11-23 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
| BR112012031959A2 (pt) | 2010-06-17 | 2015-09-22 | Lupin Ltd | um processo aperfeiçoado para preparação de amisulpride |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN103304453A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-18 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸 |
| CN103319384A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-25 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 制备2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的方法 |
| CN103450058B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-10-14 | 广安凯特医药化工有限公司 | 一种氨磺必利酸的制备方法 |
| CN104725292B (zh) * | 2015-03-23 | 2017-07-25 | 湖北荆江源制药股份有限公司 | 一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法 |
| GB201618425D0 (en) * | 2016-11-01 | 2016-12-14 | Acacia Pharma Ltd | method |
| MY205036A (en) | 2016-11-28 | 2024-09-28 | Lb Pharmaceuticals Inc | Psychotropic agents and uses thereof |
| US11377421B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-07-05 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
| CN106995397B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-01-14 | 河北医科大学 | R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途 |
| GB201702250D0 (en) | 2017-02-10 | 2017-03-29 | Acacia Pharma Ltd | Method |
| US10369134B2 (en) | 2017-12-05 | 2019-08-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Nonracemic mixtures and uses thereof |
| MX2020005517A (es) | 2017-12-05 | 2020-11-09 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas. |
| CN110790693A (zh) * | 2018-08-02 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利的制备方法 |
| WO2020247627A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Modified release formulations and uses thereof |
| USD1047552S1 (en) * | 2021-04-23 | 2024-10-22 | Krueger International, Inc. | Furniture leg with frame |
| CN116003304A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-04-25 | 浙江皓华制药有限公司 | 一种氨磺必利的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| FR2244760B1 (fi) * | 1973-09-25 | 1980-06-27 | Ile De France | |
| FR2299862B1 (en) * | 1975-02-07 | 1978-07-21 | Soc Et Scient Et Ind | Substd. N-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)benzamides - used as antiemetics, anti-ulcer agents and CNS active |
| FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| DE2556457C3 (de) * | 1974-12-18 | 1981-02-12 | Synthelabo S.A., Paris | N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1978
- 1978-01-20 FR FR7801632A patent/FR2415099A1/fr active Granted
- 1978-12-07 BE BE1009179A patent/BE872585A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-10 AR AR275115A patent/AR221354A1/es active
- 1979-01-10 BG BG043588A patent/BG31497A3/xx unknown
- 1979-01-10 BG BG042018A patent/BG31496A3/xx unknown
- 1979-01-11 ES ES476755A patent/ES476755A1/es not_active Expired
- 1979-01-11 IL IL56411A patent/IL56411A/xx unknown
- 1979-01-11 IN IN21/CAL/79A patent/IN150226B/en unknown
- 1979-01-11 YU YU50/79A patent/YU42172B/xx unknown
- 1979-01-12 PT PT69068A patent/PT69068A/pt unknown
- 1979-01-13 DE DE2901181A patent/DE2901181C2/de not_active Expired
- 1979-01-15 GR GR58090A patent/GR64431B/el unknown
- 1979-01-15 CH CH37379A patent/CH637927A5/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-15 NZ NZ189378A patent/NZ189378A/xx unknown
- 1979-01-15 LU LU80786A patent/LU80786A1/xx unknown
- 1979-01-15 AU AU43373/79A patent/AU528561B2/en not_active Expired
- 1979-01-16 RO RO7996297A patent/RO76393A/ro unknown
- 1979-01-16 SE SE7900380A patent/SE448874B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-16 MC MC791357A patent/MC1232A1/fr unknown
- 1979-01-16 RO RO79103170A patent/RO80311A/ro unknown
- 1979-01-17 GB GB791690A patent/GB2012765B/en not_active Expired
- 1979-01-17 GB GB8118999A patent/GB2083458B/en not_active Expired
- 1979-01-17 EG EG29/79A patent/EG14045A/xx active
- 1979-01-17 CY CY1201A patent/CY1201A/en unknown
- 1979-01-18 IT IT47706/79A patent/IT1164655B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-18 NO NO790180A patent/NO151320C/no unknown
- 1979-01-18 ZM ZM5/79A patent/ZM579A1/xx unknown
- 1979-01-18 DK DK020979A patent/DK158346C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-18 US US06/004,397 patent/US4294828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-19 FI FI790182A patent/FI71126C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 HU HU79SO1241A patent/HU179793B/hu unknown
- 1979-01-19 ZA ZA79219A patent/ZA79219B/xx unknown
- 1979-01-19 MX MX797669U patent/MX5793E/es unknown
- 1979-01-19 MX MX7911208U patent/MX7623E/es unknown
- 1979-01-19 PL PL1979224894A patent/PL118151B1/pl unknown
- 1979-01-19 CA CA319,969A patent/CA1101430A/en not_active Expired
- 1979-01-19 OA OA56717A patent/OA06156A/xx unknown
- 1979-01-19 CS CS79443A patent/CS226181B2/cs unknown
- 1979-01-19 AT AT0039879A patent/AT377977B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 PL PL1979212899A patent/PL116532B1/pl unknown
- 1979-01-19 JP JP54005483A patent/JPS6049192B2/ja not_active Expired
- 1979-01-19 NL NL7900457A patent/NL191707C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 SU SU792714652A patent/SU820659A3/ru active
- 1979-01-22 DD DD79210583A patent/DD141520A5/de unknown
- 1979-01-30 IE IE92/79A patent/IE47798B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-02-16 ES ES477782A patent/ES477782A1/es not_active Expired
- 1979-08-16 AR AR277738A patent/AR220574A1/es active
- 1979-11-06 PH PH23252A patent/PH15725A/en unknown
-
1980
- 1980-08-20 PH PH24465A patent/PH22287A/en unknown
-
1981
- 1981-10-09 US US06/310,336 patent/US4401822A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-04 YU YU254/83A patent/YU41278B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK121/84A patent/HK12184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 SE SE8603773A patent/SE460968B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71126C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider | |
| CA1238906A (en) | Benzofuran- and benzopyran-carboxamide derivatives | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
| US4123530A (en) | N-cyclohexyl-piperazino acetamides and propionamides | |
| JP2002523499A (ja) | ピラジン化合物 | |
| KR20020019902A (ko) | 피페라진 고리 함유 화합물의 신규한 합성법 및 결정화법 | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| FI73677B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| JPWO1993003031A1 (ja) | ピロロアゼピン誘導体 | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| JPS5849548B2 (ja) | ピリミジン化合物誘導体の製造法 | |
| PT617027E (pt) | Novos compostos de n-benzil-piperazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DE69223422T2 (de) | Benzothiadiazinderivate | |
| KR910006987B1 (ko) | 아미노에틸 이미다졸의 제조방법 | |
| PT94928A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de oxazolo-piridinas | |
| KR820001020B1 (ko) | 4-아미노 5-알킬설포닐 오르토-아니스 아미드 유도체의 제조방법 | |
| EP0081200A1 (en) | p-Oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents | |
| JPH07258251A (ja) | チザニジンの製造方法 | |
| JPS5951542B2 (ja) | ５−フエニル−チアゾリジン−４−オン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET |