FI71126B - Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI71126B FI71126B FI790182A FI790182A FI71126B FI 71126 B FI71126 B FI 71126B FI 790182 A FI790182 A FI 790182A FI 790182 A FI790182 A FI 790182A FI 71126 B FI71126 B FI 71126B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- amino
- acid
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
- —1 r, KUULUTUSJULKAISU 0 . . ,-, _ 8 (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 71126 C Patentti myönnetty
Pr· e *ι t r'0 .1 ’ r 1 -> t A 1 11 1 ^ ^ (51) Kv.lk.7lnt.Cl.· C 07 D 207/09 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus - Pa«"«"sökni"S 790182 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 19-01.79 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 19-01.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 21 .07-79
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuut.julkaisun pvm. - j ^ qo g/:
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriftcn publicerad · *OD
(86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 20.01.78 Ranska-Frankrike(FR) 78/01632 (71) Socidt£ d'Etudes Seientifiques et I ndustriel 1 es de 1 1 11e-de-France, 46, boulevard de Latour-Maubou rg , 75340 Paris Cedex 07, Ranska-Frankr i ke (FR) (72) Michel Thominet, Paris, Jacques Acher, Itteville, Jean-Claude Monier, Lardy, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1-aikyy 1i- tai ailyylΐ-2-pyr-rol id inyy1imetyy1i)-2-metoks i-4-amino-5-alkyy 1i su 1fonyy1ibentsamid ien vai -mistamiseksi - Förfarande för framstälIning av N-(1-a 1 ky 1 - eller allyl-2--pyrroli d i ny 1mety1)-2-metox i-4-amino-5~alky 1 su 1fony1bensamider
Keksintö koskee uusien 2-metoxi-4-amino-5-alkyylisulfonyyli-bensamidien johdannaisten valmistusta, joiden yleiskaava on CONH - CH--1 .
iOCH3 η (i) rl ! R1
R2°2S T
nh2 jossa on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliradikaali ja R2 on metyyli-, etyyli- propyyli- tai isopropyyliradikaali; sekä niiden N-oksidien, niiden kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistusta, niiden suolojen valmistusta farmakologisesti hyväksyttävien happojen kanssa, ja niiden vasemmalle ja oikealle kiertävien isomeerien valmistusta.
2 71126
Patenttijulkaisuissa US-342 826 ja FR-5916M esitettyjen yleisten kaavojen piiriin kuuluu esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä. Näistä yhdisteistä ei kuitenkaan ole tunnetuissa patenttijulkaisuissa suoritusesimerkkiä eikä fysikaalisia vakioita. Myöskään sellaisten lähtöaineena käytettyjen happojen valmistusta, jotka ovat uusia yhdisteitä, ei ole kuvattu; nämä hapot eivät edes esiinny lähtöaineena käyttökelpoisten yhdisteiden luettelossa. Mainitusta US-patenttijulkaisusta 3 342 826 eikä mainitusta FR-patenttijulkaisusta 5916 ei ilmene erikoista yhdistelmää, joka käsittää aminoryhmän 4-asemassa ja alkyylisylfonyyliryhmän 5-asemassa ja joka vastaa esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä.
Keksinnön mukaisesti 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehappo saatetaan reagoimaan alkyylisulfaatin kanssa, saatu 2-metoksi-4-amino-5-alkyylitiobentsoehappo hapetetaan vetyperoksidilla, näin saatu 2-metoksi-4-amino-5-alkyylisulfonyylibentsoehappo, jonka kaa-va on
COOH
W L2 jossa R£ tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty, tai sen aktiivinen johdannainen (kuten sen happohalogenidi, alkyyliesteri, reaktio-kykyinen esteri, esim. metoksimetyyliesteri tai syaanometyyliesteri, aromaattinen esteri, N-hydroksi-imidiesteri, symmetrinen anhydridi tai seka-anhydridi, jota on muodostettu esim. karboksyylihapon esteristä tai halogeenimuurahaishappoesteristä, atsidi, hydratsidi, atsolidi, hapan isotiosyanaatti, triklooriasetofenoni tai trifenyy-lifosfiinijohdannainen) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on HJ-CH,---1 ) (III)
Z N
R1 jossa R^ tarkoittaa samma kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen joh- 3 71126 dannaisen kanssa, kuten johdannaisen kanssa, jota on saatu antamalla amiinin reagoida fosforikloridin, fosforioksikloridin, di-alkyyli-, diaryyli- tai ortofenyleenikloorifosfiitin, alkyyli-tai aryylidikloorifosfiitin kanssa amiinin isotiosyanaatin tai substituoidun urean tai sulfamidin kanssa.
Keksintö ei rajoitu edellä mainittuihin happo- ja amiini-johdannaisiin.
Amidointireaktio voidaan suorittaa in situ tai sen jälkeen kun välituotteena muodostunut reaktiokykyinen johdannainen on eristetty.
Yhtä mahdollista on antaa vapaan hapon ja vapaan amiinin reagoida kondensointiaineen kuten piitetrakloridin, trikloorifenyy-lisilaanin, fosforihappoanhydridin, karbodi-imidin tai alkoksiase-tyleenin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen hapon tai jonkin sen edellä määritellyn aktiivisen johdannaisen reagoida dihalogeenialkyyliamiinin kanssa, jonka kaava on: H N - CH2--\~^
Hai Hai x 1 v' jossa Hai on kloori- tai bromiatomi, antamalla sen jälkeen saadun yhdisteen, jonka kaava on:
CONHCH--“S. S
| Δ ^ Hai Hai sy^ocH3
R2°2S
NH2 (V) reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on: h2n - Rl jossa tarkoittaa samaa kuin edellä (VI) , Ä 71126 4
Araidointireaktio voidaan suorittaa liuotinta käyttäen tai ilman sitä.
Liuottimina käytettyjä systeemejä, jotka ovat neutraaleja amidointireaktion suhteen, ovat esim. alkoholit, polyolit, ketonit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri. Liuottimena voidaan samalla tavoin käyttää raaka-aineena käytettävää amiinia käyttämällä tätä ylimäärin. Reaktio-seoksen lämmittäminen amidoinnin aikana, esim. edellä mainittujen liuottimien kiehumislämpötilassa, voi olla edullista.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadun yhdisteen voidaan tarvittaessa antaa reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kuten kloorivetyhapon, bromi-vetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, oksaalihapon, etikkahapon, viinihapon, sitruunahapon tai metaanisulfonihapon kanssa, jolloin saadaan happoadditiosuoloja.
Sen voidaan samoin tarvittaessa antaa reagoida halogenidien tai alkyylisulfaattien kanssa, jolloin saadaan kvarternäärisiä am-moniumsuoloja.
Se voidaan myös hapettaa tunnetulla tavalla, esim. vetyperoksidilla ja mangaanidioksidilla, jolloin saadaan vastaavaa N-oksidia.
Keksinnön teknillisten oleellisten piirteiden valaisemiseksi seuraavassa esitetään muutamia esimerkkejä.
Esimerkki 1 N- (l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappo 3 159 g 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehappoa, 355 cm 3 vettä ja 160 cm kaustista soodaliuosta pannaan pulloon, johon on kiinnitetty jäähdyttäjä. Seosta lämmitetään kunnes kiinteä aina liukenee, sitten lisätään 123 g etyylisulfaattia. Seos lämmitetään 3 kiehuvaksi, lisätään 10 cm 30-prosenttista kaustista soodaliuosta ja sitten kiehutetaan tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 800 cm"* vettä ja liuos suodatetaan. Sakka, joka on saatu lisäämällä 3 100 cm väkevää suolahappoa eetterin läsnäollessa, suodatetaan eril- 5 711 26 leen, pestään vedellä ja kuivataan.
Saadaan 162 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitio-bentsoehappoa (saanto-88 %).
2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappo.
12 3 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappoa liuotetaan kuumana 542 cm^riin etikkahappoa. Saatu liuos jäähdytetään 35°C:een, sitten lisätään pienin erin 185 cm 131-vol. vetypeoksidia lämpötilan kohotessa 80°C:een.
Lämpötila alennetaan 40°C:een ja seosta pidetään tässä lämpötilassa muutamia tunteja, ja sitten jäähdytetään 10°C:een.
Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään etikkahapol- 3 la ja kuivataan, minkä jälkeen se liuotetaan 600 cm :iin vettä ja 3 100 cm :iin 20-prosenttista ammoniakkia.
Sakka, jota muodostuu lisättäessä 70 cm^ väkevää suolahappoa, jäähdytetään, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan .
Saadaan 61,5 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsoe-happo-hydraattia (saanto 42 %, sp. 95-100°C).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidi 81 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa ja 297 cm"* asetonia pannaan pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo, ja sen jälkeen lisätään 33 g trietyyliamiinia. Liuos jäähdytetään 0°C:een, minkä jälkeen lisätään 0-5°C:ssa tiputtamalla 30 g etyyliklooriformiaattia.
5-10°C:ssa lisätään seosta sekoittaen tiputtamalla 51 g l-etyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 10°C:ssa ja sitten ympäristön lämpötilassa. Saostuva trietyyliamiinihydroklo- ridi suodatetaan erilleen, minkä jälkeen asetoni tislataan pois.
3 Jäännös liuotetaan 600 cm :iin vettä kaustisen soodaliuoksen läsnäollessa. Emäs kiteytyy siementämisen jälkeen ja suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.
Kun kiteet on puhdistettu hydrokloridikäsittelyn avulla ja kiteytyy uudelleen asetonista, saadaan 66 g /l-etyyli-2-pyrrolidyy-1imetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyy1isulfonyyli-bentsamidia (saanto 61 %, sp. 126-127°C).
6 71126
Esimerkki II
N-/I-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7~2-metoksi-4-amino-5-etyy- lisulfonyyli-bentsamidi 144 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa, 440 crtr asetonia ja 44,5 g trietyyliamiinia pannaan pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Liuos jäähdytetään 0°C:een, minkä jälkeen lisätään 0-15°C:ssa tiputtamalla 48 g etyyliklooriformiaattia.
Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0-5°C:ssa, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 5-10°C:ssa 67 g l-metyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan ensin 10°C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa. Saatu tuote suodatetaan erilleen, pestään 3 asetonilla, käsitellään 500 cm kanssa vettä, sitten suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Saatu aine kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista ja puhdistetaan hydrokloridin avulla. Kiteyttämällä vielä uudelleen absoluuttisesta alkoholista saadaan 101 g N-^l-metyyli-2-pyr-rolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 65 %, sp. 157-158°C).
Esimerkki III
N-/l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli_7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidi 132 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa, 3 510 cm asetonia ja 51,5 g trietyyliamiinia pannaan pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:een, minkä jälkeen lisätään 0-5°C:ssa tiputtamalla 55,5 g etyyliklooriformiaattia.
Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 5°C:ssa, sitten lisätään 5-10°C:ssa tiputtamalla 96 g l-allyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 10°C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa.
Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan erilleen ja pestään asetonilla, minkä jälkeen asetoni tislataan pois. Jään-nös liuotetaan veteen ja 60 cm :iin väkevää suolahappoa, minkä jälkeen saatu liuos suodatetaan ja sitä käsitellään 30-prosenttisella kaustisella soodaliuoksella. Muodostunut öljy uutetaan metyleeni-kloridilla, sen jälkeen orgaaninen liuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja metyleenikloridi tislataan pois.
Il 71126
Puhdistamisen jälkeen saadaan 131 g N-(/l-allyyli-2-pyrro-lidyylimetyyli7~2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto - 67 %, sp. 110-112°C).
Esimerkki IV
N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävä tartraatti
Oikealle kiertävä N-/l-etyyli-2-pyrrolidyyliraetyyli7-2-me-toksi-4-amino-5-etyyllsulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 95 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa käsitellään 370 ml:aan asetonia liuotettuna, 37 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 40 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 57 gramman kanssa oikealle kiertävää l-etyyli-2-aminometyylipyrro-lidiinia.
Saadaan 115 g oikealle kiertävää N-/l-etyyli-2-pyrrolidyy-limetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 84 %) .
N-/I-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävä tartraatti.
133 g oikealle kiertävää N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/- 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia liuotetaan 500 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 54 g oikealle kirtä-vää viinihappoa liuotettuna 80 ml:aan metanolia. Siemntämisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan.
Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 106 g N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävää tartraattia (saanto = 56 %, sp. 98-108°C; [oCJ 20°C 5-prosenttisessa vesiliuoksessa = +7°, 5).
Esimerkki V
N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyylibentsamidin vasemmalle kiertävä tartraatti.
Vasemmalle kiertävä N-/I-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 104 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentshappoa, liuotettuna 380 ml:aan asetonia, käsitellään, 38 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 41 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja 71126 δ sen jälkeen 58 gramman kanssa vasemmalle kiertävää l-etyyli-2-ami-nometyyli-pyrrolidiinia.
Saadaan 14Q g vasemmalle kiertävää N-/l-etyyli-2-pyrrolidyy-limetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 100 %) .
N-/i-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidin vasemmalle kiertävä tartraatti.
136 g vasemmalle kiertävää N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyy-li/-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia liuotetaan 500 ml:aan metanolia, sitten lisätään 58 g vasemmalle kiertävää viinihappoa liuotettuna 70 ml:aan metanolia. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan.
Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan 103 g N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyylibentsamidin vasemmalle kiertävää tartraattia (saanto = 54 %; sp. = 100°C; fcAJ20°C 5-prosenttisessa vesiliuoksessa = -6°, 3) .
Esimerkki VI
Oikealle kiertävä N-/i-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-me-toksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 115 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa käsitellään 450 ml:aan asetonia liuoettuna, 46 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 49 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sen jälkeen 69 gramman kanssa oikealle kiertävää l-metyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia.
Saadaan 69 g oikealle kiertävää N-/I-metyyli-2-pyrrolidyylime tyy147-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 44 %, sp. 125-126°C, O&J 20°C 5-prosenttisessa dimetyliformamidi-liuoksessa = + 35,3°).
Esimerkki VII
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyll)-2-metoksi-4-amino-5-pro-pyylisulfonyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappo.
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I ja käyttämällä lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkapto-bentsoehappoa, saadaan 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappoa (sp. = 104-105°C).
71126 2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsoehappo
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 137 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappoa käsitellään 570 ml:aan etikkahappoa liuotettuna 233 ml:n kanssa 110-voi. vetyperoksidia. Saadaan 108 g 2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsoehappoa (saanto = 69 %; sp. = 165-166°C).
N-(l-etyyli-2-pyrrolldyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-pro-pyylisulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 160 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyylibentsoehappoa käsitellään 590 ml:aan asetonia liuotettuna, 59 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 64 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 101 gramman kanssa l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.
Puhdistamisen jälkeen saadaan 151 g N-/l-etyyli-2-pyrroli-dyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 67 %; sp. = 105-106°C).
Esimerkki VIII
N-/i-metyyli-2-pyrrolidyyllmetyylj/-2-metoksi-4-amino-5-me-tyylisulfonyyli-bentsamidi.
2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappo.
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I ja käyttämällä lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkapto-bentsoehappoa, saadaan 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappoa (sp. = 151-152°C).
2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappo
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 159 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappoa käsitellään 742 ml:aan etikkahappoa liuotettuna 310 ml:n kanssa 110-vol. vetyperoksidia.
Saadaan 114,5 g 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoe-happoa (saanto = 63 %, sp. = 178-180°C).
N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-me-tyylisulfonyyli-bentsamidi
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 131 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappoa käsitellään 538 ml:aan asetonia liuotettuna, 54 gramman trietyyliamiini-erän 10 71126 läsnäollessa, 58,5 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 73 gramman kanssa l-rnetyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.
Muodostuneen aineen puhdistamisen jälkeen saadaan 114 g N-/l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-metyyli-sulfonyyli-bentsamidia (saanto = 62 %, sp. = 190-191°C).
Esimerkki IX
N-/I-etyyli-2-pyrrolldyyllmetyyll7~2-metoksi-4-amino-5-metyy-lisulfonyyli-bentsamidi♦
Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 129 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappoa luotettuna 526 ml:aan asetonia käsitellään, 53 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 57 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 81 gramman kanssa l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia.
Muodostuneen aineen puhdistamisen jälkeen saadaan 96 g Ν-/Ϊ-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli/-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto = 52 %, sp. = 151-151,5°C).
Esimerkki X
N-(l-etyyll-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidin N-oksidi.
2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, pannaan 258,3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia ja 875 ml absoluuttista etanolia, ja sekoittaen lisätään 142 ml 110-vol. vetyperoksidia. Seosta lämmitetään 45°C:ssa muutaman tunnin ajan, minkä jälkeen jäähdytetään 40°C:een, ja lisätään vähitellen 2 g mangaanidioksidia.
Puuhiilen lisäämisen ja suodattamisen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa. Saatu jäännös liuotetaan 200 ml:aan etanolia ja 150 ml:aan asetonia, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja suodos kaadetaan 2 l:aan etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 140 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. = 190°C hajoten. Saanto = 52 %) .
Esimerkki XI
N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyy-lisulfonyyli-bentsamidin N-oksidi.
2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpö- 71126 11 mittarilla, pannaan 248,5 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia ja 875 ml absoluuttista etanolia, minkä jälkeen lisätään sekoittaen 142 ml 110-vol. vetyperoksidia. Seosta lämmitetään muutaman tunnin ajan 45°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään 40°C:een, ja lisätään vähitellen 2 g mangaanidioksidia.
Liuos suodatetaan, minkä jälkeen liuotin poistetaan vakuumis-sa ja jäännös liuotetaan 500 mitään asetonia. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan, ja liuotetaan sitten litraan kuumaa etanolia. 20 gramman puuhiilierän lisäämisen jälkeen liuos jäähdytetään ja kaadetaan sitten litraan etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään ja kuivataan.
Saadaan 190 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidin N-oksidia (sp. = 200-210°C hajoten, saanto = 73 %).
Esimerkki XII
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyyli-bentsamidl.
Etyylivetykarbonaatin ja 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehapon seka-anhydridi.
Pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttäjällä ja tiputussuppilolla, pannaan 77,7 g 2-metoksi-4-ami-no-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa ja 500 ml kuivaa dioksaania, ja lisätään tiputtamalla 30,3 g trietyyliamiinia.
Seos jäähdytetään 20°C:een ja sitten lisätään tiputtamalla 32,5 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 20°C:ssa. Seosta sekoitetaan ja se suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuu-missa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan hiilitetrakloridia, minkä jälkeen kiteytyminen käynnistetään siementämällä.
Seosta jäähdytettäessä muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään ja sen jälkeen kuivataan.
Saadaan 74 g anhydridiä (sp. = 77°C, saanto = 74,5 %).
N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi.
Pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdyttäjällä, pannaan 4,33 g 2,5-diklooripentyyliamiini-hydro-kloridia, 65 ml dimetyyliformamidia ja 2,27 g trietyyliamiinia, ja 12 711 26 sen jälkeen 7,47 g etyylivetykarbonaatin ja 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehapon seka-anhydridiä.
Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 100 ml vettä ja 10 ml suolahappoa.
Saatu suspensio haihdutetaan kuiviin vakuumissa, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 10Q ml:aan vettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan sen jälkeen uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 6,5 g N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. = 109°C, saanto =73 %).
N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyylibentsamidia.
5,95 g N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyylibentsamidia ja 22 ml 56-prosenttista etyyliamiinin vesi-liuosta pannaan sekoittajalla varustettuun pulloon.
Seosta sekoitetaan kunnes kiinteät aineet ovat liuenneet täydellisesti, minkä jälkeen liuosta lämmitetään uunissa 40-45°C:ssa kunnes reaktio on päättynyt.
Liuotin haihdutetaan pois, minkä jälkeen jäännöstä käsitellään 100 ml:n kanssa vettä ja 5 ml:n kanssa kaustista soodaliuosta.
Kaksi kertaa metyleenikloridilla suoritetun uuttamisen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois vakuumissa.
Jäännös liuotetaan kiehumispisteessä olevaan 10 ml:aan asetonia, minkä jälkeen jäähdytettäessä muodostuvat kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan uunissa 50°C:ssa.
Saadaan 3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. = 125°C, saanto = 54 %).
Esimerkki XIII
N-(1-propyyli-2-pyrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5- etyylisulfonyylibentsamidi
Toimitaan kuten esimerkissä I ja linotetaan 160,5 g 2-metoksi- 4-amino-5-etyylisulfonyylibentsoehappoa 620 ml:aan asetonia ja kun läsnä 63 g trietyyliamiinia liuos saatetaan reagoimaan 67 g:n kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 97 g:n kanssa 1-propyyli- 2-aminometyylipyrrolidiinia. Saatu tuote puhdistetaan, jolloin saadaan 147 g N-(1-propyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia (saanto 62%, sp. 172-173°C).
Esimerkki XIV
13 71126 N-(1-metyyli-2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5- isopropyylisulfonyylibentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyylibentsoehappo
Toimitaan kuten esimerkissä I, mutta käytetään lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehappoa, jolloin saadaan 2-metok-si-4-amino-5-isopropyylitiobentsoehappo (sp. 106-107°C).
265 g 2-metoksi-4-amino-5-isopropyylitiobentsoehappoa liuotettuna 1100 ml:aan etikkahappoa saatetaan esimerkin I mukaan reagoimaan 440 ml:n kanssa 112-tilavuusprosenttisen happiveden kanssa. Tällöin saadaan 214,5 g 2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyyli-bentsoehappoa (saanto 72%).
N-(1-metyyli-2-pyrrolidinyvlimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5- isopropyylisulfonvylibentsamidi 172 g 2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyylibentsoehappoa liuotettuna 680 ml:aan asetonia saatetaan kuten esimerkissä I reagoimaan 72 g:n kanssa etyyliklooriformiaattia kun läsnä on 67 g trietyyliamiinia, sen jälkeen 72 g:n kanssa 1-metyyli-2-aminometyy-lipyrrolidiinia. Puhdistuksen jälkeen saadaan 116 g N-(1-metyyli- 2-pyrrolidinyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 50%, sp. 156-157°C).
Keksinnön mukaisia aineita käytetään kapselien, tablettien, pillerien, rakeiden muodossa tai injektioliuoksen muodossa; näiden valmistus on sinänsä tunnettua. Niiden valmistuksessa voidaan käyttää keksinnön yhdisteiden suhteen neutraaleja aineita, kuten levi-liittiä, alkalimetallilauryylisulfaatteja, sakkroosia, ja tavanomaisia lääkevalmisteissa käytettäviä välitysaineita.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa annoksin 50-750 mg päivässä yhtenä tai useampana eränä. Edullinen annos on 150-200 mg päivässä.
14 71126
Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttia myrkyllisyyttä on tutkittu hiirien suhteen. Tappavat LD^-annokset on esitetty alla olevassa taulukossa: LD50 määritetty uroshiirillä, ilmoitettu arvoina mg/kg
Yhdiste Laskimon- I.P. Ihonalainen Suun kautta sisäinen 1 56-60 175 - 180 224 - 250 1024 - 1054 2 56-57 210 - 217 280 1326 - 1330 3 106 - 107 216 - 217 312 - 330 2232 - 2375 4 39,8 188 254 - 263 1564 - 1621 5 44,8 122 - 128 137 - 149 1109 - 1160 6 62-64 304 - 322 380 - 396 1186 - 1260 7 43 - 46,8 160 - 165 140 - 144 570 - 629 8 46,5-50 234 - 238 208 - 225 625 - 660 9 54 200 - 216 202,5 996 - 1056 10 54,4-59 209 - 222 324 - 340 510 - 546 11 63 - 65 230 - 252 340 - 360 651 - 667 1: N-(etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 2: N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 3: N-(1-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 4: Oikealle kiertävä N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi-tartraatti 5: Vasemmalle kiertävä N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamiditartraatti)
II
71 126 15 6: Oikealle kiertävä N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)- 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 7: N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyylibentsamidi 8: N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyylibentsamidi 9: N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-roetyylisulfonyylibentsamidi.
10: N-{1-propyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 11: N-(1-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyylibentsamidi
Kataleptista vaikutusta on tutkittu seuraavasti:
Bentsamideja on annettu ihonalaisesti urosrotille. Katalep-tisen tilan kriteetiona on tila, jolloin eläimen on pysyttävä liikkumattomana 30 sekunnin ajan takaraajat erillään sijoitettuna huolellisesti 4 cm:n korkuisille puukuutioille, mistä johtuen eläin on täten epätavallisessa ja epämiellyttävässä asennossa.
Kataleptinen vaikutus mitataan vaikutuksen ollessa suurimmillaan, so. 5-7 tuntia aineen antamisen jälkeen.
Ihonalaisen annoksen ollessa 200 mg/kg on todettu varvasti, että bentsamideilla 1-4 ja 6-8 ei ole mitään kataleptista vaikutusta 7 tunnin kuluttua ja yhdisteen 5 on todettu aiheuttavan katalep-tisen tilan vain 30%:11a eläimistä.
Keksinnön yhdisteillä on suoritettu muita farmakodynaamisia kokeita, ja erityisesti on mainittu niiden oksennusta ehkäisevää tehokkuutta apomorfiiniin nähden.
Koe on suoritettu koirilla Chen'in ja Ensor’in menetelmällä.
Keksinnön yhdisteitä on annettu ihonalaisesti 30 minuuttia ennen apomorfiinin antoa, jota on annettu ihonalaisesti annoksen ollessa 100^,ug/kg.
Saadut tulokset ovat seuraavat:
Apoformiinin vastainen ED^-annos koirilla ilmoitettuna arvoina /Ug/kg/s.c.
Yhdiste 123456789 ED50 0,29 0,8 0,65 12 0,28 8 1,6 2,7 7 Tämän kokeen tulokset, joiden apomorfiinin vastainen vaikutus osoittautuu 5-20 kertaa suuremmaksi kuin saman sarjan tunnettujen yhdisteiden, ovat saattaneet meidät ajattelemaan, että keksinnön 16 71 126 mukaisilla yhdisteillä on voimakas vaikutus keskushermostosystee-miin. Tämän keksinnön yhdisteiden farmakodynaamiset tutkimukset saatettiin päätökseen antiserotoniinikokein muun muassa vatsa-haavautumien yhteydessä rotilla ja keuhkoputkenkouristuksen yhteydessä marsuilla.
Antiserotoniinivaikutusta vatsahaavauman yhteydessä on tutkittu rotilla seuraavissa olosuhteissa: 30 mg/kg serotoniinia annetaan naarasrotille ihonalaisesti kahdessa vaiheessa 16 tunnin välein. Tutkittavaa tuotetta annetaan ihonalaisesti saman aikaisesti serotoniinin kanssa, kahdessa vaiheessa kasvavin annoksin. Kunkin annoksen osalta kokeissa käytetään 30 eläintä ja kontrolliryhmänä käytetään 60 eläimen ryhmää. Kun ensimmäisen serotoniiniruiskeen antamisesta on kulunut 22 tuntia, eläimet tapetaan ja niiden vatsat otetaan ulos ja tarkastetaan.
Kunkin tutkimuksen kohteena olevan annoksen osalta määritetään suo-jausprosentti, minkä jälkeen mitataan graafisesti DE^Q-annos, annos joka antaa suojan 50 %:lle eläimistä vatsahaavaumaa vastaan.
Serotoniinin vastainen EDc_-annos vatsahaavauman suhteen
bU
rotilla ilmoitettuna arvoina mg/kg/s.c.
Yhdiste 1 2 34 6 789 ED50 1 0,4 0,65 0,46 0,34-0,44 3,2 3 1,14
Serotoniinin vastaista vaikutusta keuhkoputkenkouristuksen suhteen on tutkittu marsuilla seuraavissa olosuhteissa:
Keuhkoputkenkouristus tallennetaan Konzett'in ja Rossler'in menetelmällä, johon sisältyy marsun henkitorven yhdistäminen teko-hengityspumppuun, joka päästää lävitseen vakiotilavuisen ilmamäärän, hiukan suuremman kuin eläimen hengityskapasiteetti on, keuhkoputkiin fysiologista rytmiä noudattaen. Ylimääräinen ilmamäärä, joka vaihtelee keuhkoputkien läpimitasta riippuen, päästetään erikois-manometrilaitteeseen, joka mittaa ilman tilavuuden jokaisen hengitys-kerran osalta.
Marsut nukutetaan etyylikarbamaatilla ja sen jälkeen niille annetaan serotiinia laskimosisäisesti annoksen ollessa 20 yug/kg, 71126 17 jolloin saadaan aikaan keuhkoputken koiiristus.
Tutkittavaa tuotetta annetaan sitten laskimonsisäisesti, minkä jälkeen serotoniinin anto toistetaan minuutin kuluttua. Keuhkoputken kouristuksen prosentuaalinen estyminen mitataan tutkittavan tuotteen kunkin annoksen osalta, minkä jälkeen määritetään antiserotoniiniannos ED^q henkitorviputken kouristuksen suhteen marsuilla.
Saadut tulokset ovat seuraavat:
Antiserotoniini-annos ED,-q keuhkoputken kouristuksen suhteen
marsuilla - ilmaistuna arvoina ^ug/kg/IV
Yhdiste 1 4 ED50 74 106 Nämä antiserotoniini-ominaisuudet eroittavat hyvin selvästi keksinnön mukaiset yhdisteet sulpiride'n ominaisuuksista, jonka osalta antiserotoniini-annos ED^q mahahaavauman suhteen rotilla on 110 mg/kg.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vähäinen toksisuus ja ei-toi-vottujen sivuvaikutusten kuten kataleptisen vaikutuksen puuttuminen, jotka tavallisesti liittyvät tämän tyyppiseen tuotteeseen, ovat mahdollistaneet kliinisten kokeiden suorittamisen. Näissä on paljastunut seuraavat keksinnön mukaisten yhdisteiden omaavat voimakkaat psykotrooppiset ominaisuudet (niiden omalaatuisuuden on oltava yhteydessä antiapomorfiini- ja antiserotoniini-ominaisuuksien yhdistelmään, jotka ovat tämän asteisena hämmästyttävät bentsamidi-sarjän yhdisteille): —estymiä poistava vaikutus; tämä tekee ne suositeltaviksi sulkeutuneisuuden hoitamiseksi - hoidettaessa äkillisiä hourailukohtauksia; -migreenin vastainen vaikutus.
Lisäksi nämä johdannaiset ovat osoittautuneet arvokkaiksi vieroitusaineiksi lääkeriippuvuuden poistamiseksi.
Psyykkisesti stimuloivien ominaisuuksiensa takia ne pienen- 71126 18 tavat uusiutumisvaaraa vieroitusta seuraavan vajausajan aikana. Niillä ei ole orjuuttavaa vaikutusta.
Lopuksi, rauhoittava vaikutus on nolla: näitä johdannaisia ei suositella käytettäviksi akuutin mielisairauden yhteydessä, johon liittyy heittelehtimistä.
Kliiniset tutkimukset, joita on suoritettu useilla sadoilla potilailla, joille on annettu yhdisteitä päivittäisin 50-750 mg:n annoksin, ovat tuoneet ilmi keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttiset ominaisuudet ja osoittaneet, että niiden siedettävyys on erittäin hyvä.
-Täten esimerkiksi 30 potilaalle, jotka olivat alkoholin tai heroiinin orjia, annettiin suun kautta tai lihasruiskeena 200 mg yhdistettä (1) päivittäin. 28:ssa tapauksessa tuote vaikutti nopeasti ja lääkkeen orjat halusivat sitä lisää. Sen vaikutus poikkeaa oopiumi- ja kipulääkkeiden vaikutuksesta. Potilaat eivät kärsineet mistään riippuvuusoireista kun käsittely lopetettiin äkkiä. Mitään neurologisia sivuvaikutuksia ei havaittu.
- 41:lie potilaalle, joita vaivasi äkilliset hourailukohtauk-set, annettiin päivittäin 350 mg yhdistettä (2) suun kautta tai lihasruiskeena. 30:ssa tapauksessa äkillisten raivohourekohtausten yhteydessä oli havaittavissa erittäin hyvä antipsykoottinen vaikutus; kaikissa tapauksissa ilmeni masennustiloja ehkäisevää vaikutusta ja erinomaista siedettävyyttä.
- 21:lie jäykkyyshebefreniaa sairastavalle potilaalle annettiin yhdistettä (1) päivittäisen suun kautta tai lihasruiskeena annetun annoksen ollessa 100-300 mg. 13 tapauksessa estymien todettiin hävinneen, mielialan muuttuessa eräissä tapauksissa päinvastaiseksi, mikä mahdollisti kontaktin saamisen potilaaseen.
- Yhdistettä (1) annettiin kolmen tabletin päiväannoksin (300 mg) potilaalle, joka kärsi tiheistä migreenikohtauksista; nämä pakottivat hänet keskeyttämään kaiken ammattiin liittyvän toiminnan kolmena-neljänä päivänä kuukauden aikana. Migreenikohtaukset vähenivät ensimmäisestä kuukaudesta alkaen ja katosivat kokonaan toisen kuukauden aikana jatkuvan annosmäärän ollessa vain tabletti päivää kohden (100 mg).
- Yhdistettä (1) annettiin, päivittäisen annoksen ollessa 71126 19 300 mg kolmena eränä otettuna, kaksoisveljeksille, jotka kärsivät joka kuukausi migreenikohtauksista, joihin liittyi oksennuskohta-uksia. Toiselta kaksosista migreeni katosi heti. Toiselta tuska katosi toisesta kuukaudesta alkaen ja kuvotusta esiintyi vain harvoin .
- Yhdistettä (2) annettiin jatkuvasti kahden tabletin annoksin päivää kohden (200 mg) naiselle, joka oli kärsinyt migreenikohtauksista neljän vuoden ajan. Parantavaksi käsittelyksi (ergotamiini ja kofeiini) tai ennalta ehkäiseväksi käsittelyksi tarkoitettu hoito ei ollut tuottanut tuloksia. Kohtaukset harvenevat (kerran tai kaksi kertaa kuukaudessa 10-15 kerran asemesta), niiden voimakkuus heikke-nee ja niitä voidaan yleensä hallita ottamalla yhdistettä kahden ergotamiini- ja kofeiinitabletin kanssa.
- Yhdistettä (2) annettiin kolmen tabletin päiväannoksin (300 mg) naiselle, joka kärsi puolijatkuvasta takaraivosärystä ja usean kerran viikossa toispuolisesta oikeanpuolisesta migreenistä, valonkammosta ja kuvotuksesta. Kolmannesta viikosta alkaen migreenikohtaukset katosivat täydellisesti.
Terapeuttiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antiemeet-tistä ja haarauman vastaista aktiviteettia verrattiin rakenteeltaan läheisen, tunnetun yhdisteen N-(1-etyyli-2-pyrrolidyyli-metyylimme toksi- 5- sulfamoyylibetsamidin (sulpiride) vastaaviin aktiviteetteihin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste 1 23 7 8 9 TO 11 Sulpi- ___________ride ED[.n antiemeet 13 0,29 0,8 0,65 1 ,6 2,7 7 1,5 7,5 3,5 (/jg/kg) ED_ - haavauman 50 västäifteh 1 0/4 0,65 3,2 3 1,14 2 7,5110 (mg/kg) ^ ' — *-^--*-i- L_I__
Claims (2)
1 HI jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai b) kaavan II mukainen happo tai sen reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan dihalogeenialkyylianiiinin kanssa, jonka kaava 71 1 26 21 on IV H„N - CH -( (IV) Hal Hal jossa Hal on kloori- tai bromiatomi, minkä jälkeen näin saatu yhdiste, jonka kaava on V CONHCH--^ I z Hal Hal V R2°2S- nh2 jossa R2 ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on VI H_N - R.
2. VI jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. 71 126 22 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-(l-alkyl- eller allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- 5-alkylsulfonylbensamider med formeln I CONH - CHj—^ °CH3 R2°2S nh2 väri R är en metyl-, etyl-, propyl- eller allylgrupp och R« är 1 * en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgrupp, samt deras farma- kologiskt användbara syraadditionssaltei* kvaternära ammonium- salter, oxider och 1- och d-isomerer, kännetecknat därav, att a) 2-metoxi-4-amino-5-merkaptobentsoesyra omsätts med ett alkylsulfat, den sälunda erhällna 2-metoxi-4-amino-5-alkyltiobensoesyran oxideras, den s&lunda erhctllna 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyran med formeln II COOH A- 0CH3 r2o2s—II nh2 väri R2 har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav omsätts med en amin med formeln III H2N-CH2_Γ~Ί *! 111 väri R1 har ovan angiven betydelse, eller med ett reaktivt derivat därav, eller b) en syra med formeln II eller ett reaktivt derivat därav omsätts med en dihalogenalkylamin med formeln IV H9N - CH*-( \ IV Δ * xHal Hai7
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI861130A FI73412C (fi) | 1978-01-20 | 1986-03-18 | 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- (eller alkylsulfonyl)benzoesyraderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7801632A FR2415099A1 (fr) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes |
| FR7801632 | 1978-01-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790182A FI790182A (fi) | 1979-07-21 |
| FI71126B true FI71126B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71126C FI71126C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=9203689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790182A FI71126C (fi) | 1978-01-20 | 1979-01-19 | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4294828A (fi) |
| JP (1) | JPS6049192B2 (fi) |
| AR (2) | AR221354A1 (fi) |
| AT (1) | AT377977B (fi) |
| AU (1) | AU528561B2 (fi) |
| BE (1) | BE872585A (fi) |
| BG (2) | BG31497A3 (fi) |
| CA (1) | CA1101430A (fi) |
| CH (1) | CH637927A5 (fi) |
| CS (1) | CS226181B2 (fi) |
| CY (1) | CY1201A (fi) |
| DD (1) | DD141520A5 (fi) |
| DE (1) | DE2901181C2 (fi) |
| DK (1) | DK158346C (fi) |
| EG (1) | EG14045A (fi) |
| ES (2) | ES476755A1 (fi) |
| FI (1) | FI71126C (fi) |
| FR (1) | FR2415099A1 (fi) |
| GB (2) | GB2012765B (fi) |
| GR (1) | GR64431B (fi) |
| HK (1) | HK12184A (fi) |
| HU (1) | HU179793B (fi) |
| IE (1) | IE47798B1 (fi) |
| IL (1) | IL56411A (fi) |
| IN (1) | IN150226B (fi) |
| IT (1) | IT1164655B (fi) |
| LU (1) | LU80786A1 (fi) |
| MC (1) | MC1232A1 (fi) |
| MX (2) | MX7623E (fi) |
| NL (1) | NL191707C (fi) |
| NO (1) | NO151320C (fi) |
| NZ (1) | NZ189378A (fi) |
| OA (1) | OA06156A (fi) |
| PH (2) | PH15725A (fi) |
| PL (2) | PL118151B1 (fi) |
| PT (1) | PT69068A (fi) |
| RO (2) | RO80311A (fi) |
| SE (2) | SE448874B (fi) |
| SU (1) | SU820659A3 (fi) |
| YU (2) | YU42172B (fi) |
| ZA (1) | ZA79219B (fi) |
| ZM (1) | ZM579A1 (fi) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| NZ199080A (en) * | 1980-12-12 | 1984-07-31 | Beecham Group Ltd | 2-alkoxy-4-amino-5-alkylsulphonyl-n-(3beta-(8-hydrocarbyl-8-azabicyclo (3,2,1)octyl))benzamides |
| FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
| FR2574795B1 (fr) * | 1984-12-18 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide |
| FR2584401B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique |
| US5260319A (en) * | 1989-12-26 | 1993-11-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
| US5227388A (en) * | 1989-12-26 | 1993-07-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
| FR2678266A1 (fr) * | 1991-06-28 | 1992-12-31 | Delagrange Laboratoires | Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. |
| FR2699533A1 (fr) * | 1992-12-21 | 1994-06-24 | Mouhtaram Mohamed | Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications. |
| FR2753376B1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-10-16 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques |
| FR2762213B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-05-14 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a retention gastrique |
| US6169094B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-01-02 | Sanofi-Synthelabo | Compositions of (S) (-)-amisulpride |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| MXPA05012317A (es) * | 2003-05-16 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas. |
| FR2857263B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2005-09-09 | Sanofi Synthelabo | Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride |
| MXPA06013163A (es) * | 2004-05-11 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b. |
| BRPI0610028A2 (pt) * | 2005-04-22 | 2010-05-18 | Wyeth Corp | combinações terapêuticas para o tratamento ou a prevenção de distúrbios psicóticos |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| US7825156B2 (en) * | 2007-02-02 | 2010-11-02 | Copharms | Method of treating bipolar depression with a benzamide derivative |
| CA2727573A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
| US20100105755A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide modulators of dopamine receptor |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| CN101898991B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-09-25 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 |
| CN101628886B (zh) * | 2009-08-25 | 2012-12-12 | 北京紫萌同达科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 |
| AU2016216578B2 (en) * | 2010-03-11 | 2017-11-23 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
| GB201004020D0 (en) * | 2010-03-11 | 2010-04-21 | Acacia Pharma Ltd | New therapeutic use |
| AU2014202535B2 (en) * | 2010-03-11 | 2016-05-26 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
| WO2011158084A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Lupin Limited | An improved process for preparation of amisulpride |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN103304453A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-18 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸 |
| CN103319384A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-25 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 制备2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的方法 |
| CN103450058B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-10-14 | 广安凯特医药化工有限公司 | 一种氨磺必利酸的制备方法 |
| CN104725292B (zh) * | 2015-03-23 | 2017-07-25 | 湖北荆江源制药股份有限公司 | 一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法 |
| GB201618425D0 (en) * | 2016-11-01 | 2016-12-14 | Acacia Pharma Ltd | method |
| US11377421B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-07-05 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
| AU2017364899B2 (en) * | 2016-11-28 | 2023-07-06 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
| CN106995397B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-01-14 | 河北医科大学 | R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途 |
| GB201702250D0 (en) | 2017-02-10 | 2017-03-29 | Acacia Pharma Ltd | Method |
| KR20200110648A (ko) | 2017-12-05 | 2020-09-24 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 비라세믹 혼합물 및 이의 용도 |
| KR20200110317A (ko) | 2017-12-05 | 2020-09-23 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 결정형 및 이의 제조 방법 |
| CN110790693A (zh) * | 2018-08-02 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利的制备方法 |
| AU2020286441A1 (en) | 2019-06-04 | 2022-01-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Modified release formulations and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
| US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
| FR2244760B1 (fi) * | 1973-09-25 | 1980-06-27 | Ile De France | |
| FR2299862B1 (fr) * | 1975-02-07 | 1978-07-21 | Ile De France | Nouveau |
| FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| DE2556457C3 (de) * | 1974-12-18 | 1981-02-12 | Synthelabo S.A., Paris | N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1978
- 1978-01-20 FR FR7801632A patent/FR2415099A1/fr active Granted
- 1978-12-07 BE BE1009179A patent/BE872585A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-10 AR AR275115A patent/AR221354A1/es active
- 1979-01-10 BG BG043588A patent/BG31497A3/xx unknown
- 1979-01-10 BG BG042018A patent/BG31496A3/xx unknown
- 1979-01-11 IN IN21/CAL/79A patent/IN150226B/en unknown
- 1979-01-11 ES ES476755A patent/ES476755A1/es not_active Expired
- 1979-01-11 IL IL56411A patent/IL56411A/xx unknown
- 1979-01-11 YU YU50/79A patent/YU42172B/xx unknown
- 1979-01-12 PT PT69068A patent/PT69068A/pt unknown
- 1979-01-13 DE DE2901181A patent/DE2901181C2/de not_active Expired
- 1979-01-15 LU LU80786A patent/LU80786A1/xx unknown
- 1979-01-15 GR GR58090A patent/GR64431B/el unknown
- 1979-01-15 CH CH37379A patent/CH637927A5/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-15 AU AU43373/79A patent/AU528561B2/en not_active Expired
- 1979-01-15 NZ NZ189378A patent/NZ189378A/xx unknown
- 1979-01-16 RO RO79103170A patent/RO80311A/ro unknown
- 1979-01-16 MC MC791357A patent/MC1232A1/xx unknown
- 1979-01-16 SE SE7900380A patent/SE448874B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-16 RO RO7996297A patent/RO76393A/ro unknown
- 1979-01-17 GB GB791690A patent/GB2012765B/en not_active Expired
- 1979-01-17 EG EG29/79A patent/EG14045A/xx active
- 1979-01-17 GB GB8118999A patent/GB2083458B/en not_active Expired
- 1979-01-17 CY CY1201A patent/CY1201A/xx unknown
- 1979-01-18 US US06/004,397 patent/US4294828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-18 ZM ZM5/79A patent/ZM579A1/xx unknown
- 1979-01-18 NO NO790180A patent/NO151320C/no unknown
- 1979-01-18 IT IT47706/79A patent/IT1164655B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-18 DK DK020979A patent/DK158346C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 AT AT0039879A patent/AT377977B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 ZA ZA79219A patent/ZA79219B/xx unknown
- 1979-01-19 MX MX7911208U patent/MX7623E/es unknown
- 1979-01-19 OA OA56717A patent/OA06156A/xx unknown
- 1979-01-19 PL PL1979224894A patent/PL118151B1/pl unknown
- 1979-01-19 NL NL7900457A patent/NL191707C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 MX MX797669U patent/MX5793E/es unknown
- 1979-01-19 CA CA319,969A patent/CA1101430A/en not_active Expired
- 1979-01-19 FI FI790182A patent/FI71126C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 SU SU792714652A patent/SU820659A3/ru active
- 1979-01-19 HU HU79SO1241A patent/HU179793B/hu unknown
- 1979-01-19 PL PL1979212899A patent/PL116532B1/pl unknown
- 1979-01-19 CS CS79443A patent/CS226181B2/cs unknown
- 1979-01-19 JP JP54005483A patent/JPS6049192B2/ja not_active Expired
- 1979-01-22 DD DD79210583A patent/DD141520A5/de unknown
- 1979-01-30 IE IE92/79A patent/IE47798B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-02-16 ES ES477782A patent/ES477782A1/es not_active Expired
- 1979-08-16 AR AR277738A patent/AR220574A1/es active
- 1979-11-06 PH PH23252A patent/PH15725A/en unknown
-
1980
- 1980-08-20 PH PH24465A patent/PH22287A/en unknown
-
1981
- 1981-10-09 US US06/310,336 patent/US4401822A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-04 YU YU254/83A patent/YU41278B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK121/84A patent/HK12184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 SE SE8603773A patent/SE460968B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71126C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl -2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-alkylsulfonylbensamider | |
| CA1238906A (en) | Benzofuran- and benzopyran-carboxamide derivatives | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
| US4123530A (en) | N-cyclohexyl-piperazino acetamides and propionamides | |
| JP2002523499A (ja) | ピラジン化合物 | |
| EP0104614B1 (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| KR20020019902A (ko) | 피페라진 고리 함유 화합물의 신규한 합성법 및 결정화법 | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| FI73677B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| KR860001887B1 (ko) | 글루타민 유도체의 제조방법 | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| JPS5849548B2 (ja) | ピリミジン化合物誘導体の製造法 | |
| PT617027E (pt) | Novos compostos de n-benzil-piperazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| KR910006987B1 (ko) | 아미노에틸 이미다졸의 제조방법 | |
| PT94928A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de oxazolo-piridinas | |
| KR820001020B1 (ko) | 4-아미노 5-알킬설포닐 오르토-아니스 아미드 유도체의 제조방법 | |
| EP0081200A1 (en) | p-Oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents | |
| JPH07258251A (ja) | チザニジンの製造方法 | |
| JPS5951542B2 (ja) | ５−フエニル−チアゾリジン−４−オン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET |