FI73412C - 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- (eller alkylsulfonyl)benzoesyraderivat. - Google Patents

Description

1 73412 2-metoksi-4-amino-5-alkyylitio(tai alkyylisulfonyyli)bentsoe-happojohdannaisia

Erotettu jakamalla hakemuksesta 790182 5

Keksintö koskee 2-metoksi-4-amino-5-alkyylitiobentsoe- happojohdannaisia, joiden kaava on II.

jc\

COOH

10 OCH

I XIA

nh2 15 jossa R2 on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyli-ryhmä.

Keksintö koskee myös 2-metoksi-4-amino-5-alkyyli- sulfonyylibentsoehappojohdannaisia, joiden kaava on II_

B

COOH

20 (O' ^-OCH- I ΙΙβ R2°2S“"V/ nh2 25 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa llA·

Kaavan IIA ja ΙΙβ mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia 4-amino-5-alkyylisulfonyyli-orto-anisamideja, joiden kaava on I

30 _

JONH—CH-_L

V0CH3

Ij Rj 1

35 R202S

nh2 2 73412 jossa on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliryhmä ja R2 tarkoittaa samaa kuin kaavoissa IIA ja ΙΙβ·

Kaavan (I) mukaiset 4-amino-5-alkyylisulfonyyli-orto-anisamidit ovat uusia, arvokkaita yhdisteitä, joilla 5 on antiemeettinen ja haavauman vastainen aktiviteetti, kuten seuraavista vertailukokeiden tuloksista ilmenee: Tutkitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet 1: N-(etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidi 10 2: N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyylibentsamidi 3: N-(l-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyylibentsamidi 7: N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-15 5-propyylisulfonyylibentsamidi 8: N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyylibentsamidi 9: N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyylibentsamidi.

20 10:N-(1-propyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyylibentsamidi 11:N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-isopropyylisulfonyylibentsamidi

Vertailuyhdiste: N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli-25 2-metoksi-5-sulfamoyylibentsamidi (sulpiride)

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

fsxrX—

Yhdiste 12 3 7 8 9 10 11 piri- de 30 ED50 anti- 0,29 0,8 0,65 1,6 2,7 7 1,5 7,5 3,5 emeettinen (^ug/kg) ED-n haava- 1 0,4 0,65 3,2 3 1,14 2 7,5 110 35 uman vastainen (mg/kg) | | |

II

3 73412

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmään sisältyy 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehapon käsittely alkyylisulfaatin kanssa, näin saadun kaavan II mukaisen 2-metoksi-4-amino-5-alkyylitiobentsoehapon hapettaminen vety-5 peroksidilla kaavan ΙΙβ mukaiseksi 2-metoksi-4-amino-5-alkyy-lisulfonyyli-bentsoehapoksi, jota tai sen aktiivista johdannaista (kuten sen happohalogenidia, alkyyliesteriä, reaktio-kykyistä esteriä, esimerkiksi metoksimetyyliesteriä tai syaanometyyliesteriä, aromaattista esteriä, N-hydroksi-imidi-10 esteriä, symmetristä anhydridia tai seka-anhydridia, joka on muodostettu esimerkiksi karboksyylihapon esteristä tai halogeenimuurahaishappoesteristä, atsidia, hydratsidia, atsolidia, hapanta isotiosyanaattia, triklooriasetofenonia tai trifenyylifosfiinijohdannaista) käsitellään sen jälkeen 15 amiinin kanssa, jonka kaava on III

III

h2n - ch2 —k N ^ 20 Rj_ jossa tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, tai sen reaktio-kykyisen johdannaisen kanssa, kuten johdannaisen kanssa, jota on saatu antamalla amiinin reagoida fosforikloridin, fosforioksikloridin, dialkyyli-, diaryyli- tai ortofenyleeni-2 5 kloorifosfiitin, alkyyli- tai aryylidikloorifosfiitin kanssa amiinin isotiosyanaatin tai substituoidun urean tai sulfami-din kanssa.

Amidointireaktio voidaan suorittaa in situ tai sen ^ jälkeen kun väliyhdisteenä muodostunut reaktiokykyinen johdannainen on eristetty.

Yhtä mahdollista on antaa vapaan hapon ja vapaan amiinin reagoida kondensointiaineen kuten piitetrakloridin, trikloorifenyylisilaanin, fosforihappoanhydridin, karbodi-imidin tai alkoksiasetyleenin läsnäollessa.

4 73412

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan samalla tavoin valmistaa antamalla kaavan II mukaisen hapon tai sen edellä määritellyn aktiivisen johdannaisen reagoida dihalogeeni-alkyyliamiinin kanssa, jonka kaava on IV

5

/ \ IV

H2N - CH2__\ 1V

x Hai Hai '

10 j ossa Hai on kloori- tai bromiatomi, antamalla sen jälkeen saadun yhdisteen, jonka kaava on V

/ \ CONHCH„ ~~~\ / ^ x Hai Hai 15 / 0CHo Y 3 v

R2°2S

nh2 20 reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on: h2n - rx VI, 25 jossa on edellä määritelty.

Amidointireaktio voidaan suorittaa liuotinta käyttäen tai ilman sitä.

Liuottimina käytettyjä systeemejä, jotka ovat neutraaleja amidointireaktion suhteen, ovat esim. alkoholit, poly-30 olit, ketonit, bentseeni, tolueeni, dioksaani, kloroformi tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri. Liuottimena voidaan samalla tavoin käyttää raaka-aineena käytettävää amiinia käyttämällä tätä ylimäärin. Reaktioseoksen lämmittäminen amidoin-nin aikana, esim. edellä mainittujen liuottimien kiehumisläm-35 pötilassa, voi olla edullista.

Keksinnön oleellisten piirteiden valaisemiseksi seu-raavassa esitetään muutamia esimerkkejä.

Il 5 73412

Esimerkki I

N-(1-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappo 5 159 g 2-metoksi-4-amino-5-merkaptobentsoehappoa, 3 3 355 cm vettä ja 160 cm kaustista soodaliuosta pannaan pulloon, johon on kiinnitetty jäähdyttäjä. Seosta lämmitetään kunnes kiinteä aine liukenee, sitten lisätään 123 g etyyli- 3 sulfaattia. Seos lämmitetään kiehuvaksi, lisätään 10 cm 10 30-prosenttista kaustista soodaliuosta ja sitten kiehutetaan 3 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 800 cm vettä 3 ja liuos suodatetaan. Sakka, joka on saatu lisäämällä 100 cm väkevää suolahappoa eetterin läsnäollessa, suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.

15 Saadaan 162 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitio-bentsoe- happoa (saanto 88 %).

2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappo 123 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylitiobentsoehappoa liuo- 3 tetaan kuumana 542 cm :iin etikkahappoa. Saatu liuos jäähdy-20 tetään 35 °C:een, sitten lisätään pienin erin 185 cm^ 131-vol. vetyperoksidia lämpötilan kohotessa 80 °C:een.

Lämpötila alennetaan 40 °C:een ja seosta pidetään tässä lämpötilassa muutamia tunteja, ja sitten jäähdytetään 10 °C:een.

25 Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään etik- 3 kahapolla ja kuivataan, minkä jälkeen se liuotetaan 600 cm :iin 3 vettä ja 100 cm :iin 20-prosenttista ammoniakkia.

Sakka, jota muodostuu lisättäessä 70 cm^ väkevää suolahappoa, jäähdytetään, suodatetaan erilleen, pestään vedel-30 lä ja kuivataan.

Saadaan 61,5 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappo-hydraattia (saanto 42 %, sp. 95 - 100 °C).

N- (l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 35 81 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehap- 3 poa 3a 297 cm asetonia pannaan pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja tiputussuppilo, ja sen jälkeen 6 73412 lisätään 33 g trietyyliamiinia. Liuos jäähdytetään 0 °C:een, minkä jälkeen lisätään 0-5 °C:ssa tiputtamalla 30 g etyyli-klooriformiaattia.

5-10 °C:ssa lisätään seosta sekoittaen tiputtamalla 5 51 g l-etyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinia. Seosta sekoite taan 10 °C:ssa ja sitten ympäristön lämpötilassa. Saostuva trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan erilleen, minkä jälkeen asetoni tislataan pois. Jäännös liuotetaan 600 cm^riin vettä kaustisen soodaliuoksen läsnäollessa. Emäs kiteytyy 10 siementämisen jälkeen ja suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan.

Kun kiteet on puhdistettu hydrokloridikäsittelyn avulla ja kiteytyy uudelleen asetonista, saadaan 66 g ,ΛΙ-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-15 bentsamidia (saanto 61 %, sp. 126 - 127 °C).

Esimerkki II

N-jQ-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 144 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoe-20 happoa, 440 cm asetonia ja 44,5 g trietyyliamiinia pannaan pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Liuos jäähdytetään 0 °C:een, minkä jälkeen lisätään 0-15 °C:ssa tiputtamalla 48 g etyylikloori-formiaattia.

25 Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0-5 °C:ssa, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 5-10 °C:ssa 67 g 1-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan ensin 10 °C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa. Saatu tuote 3 suodatetaan erilleen, pestään asetonilla, käsitellään 500 cm 30 kanssa vettä, sitten suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan .

Saatu aine kiteytetään uudelleen absoluuttisesta alkoholista ja puhdistetaan hydrokloridin avulla. Kiteyttämällä vielä uudelleen absoluuttisesta alkoholista saadaan 101 g 35 N-/T.-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 65 %, sp. 157 -158 °C).

v 73412

Esimerkki III

N-/~I-a llyyli-2-pyrrolidyyl ime tyyl 17-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 132 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehap-3 5 poa, 510 cm asetonia ja 51,5 g trietyyliamiinia pannaan pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Saatu liuos jäähdytetään 0 °C:een, minkä jälkeen lisätään 0-5 °C:ssa tiputtamalla 55,5 g etyyli-kloori f ormiaatt ia .

10 Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 5 °C:ssa, sitten li sätään 5-10 °C:ssa tiputtamalla 96 g l-allyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinia. Seosta sekoitetaan 10 °C:ssa ja sitten huoneen lämpötilassa.

Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan 15 erilleen ja pestään asetonilla, minkä jälkeen asetoni tisla- 3 taan pois. Jäännös liuotetaan veteen ja 60 cm :iin väkevää suolahappoa, minkä jälkeen saatu liuos suodatetaan ja sitä käsitellään 30-prosenttisella kaustisella soodaliuoksella. Muodostunut öljy uutetaan metyleenikloridilla, sen jälkeen 20 orgaaninen liuos kuivataan kaliumkarbonaatilla ja metyleeni-kloridi tislataan pois.

Puhdistamisen jälkeen saadaan 131 g N-/T.-allyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 67 %, sp. 110 - 112 °C).

25 Esimerkki IV

N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyy147~2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävä tartraatti

Oikealle kiertävä N-/^l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyl47~ 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 30 Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 95 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa käsitellään 370 ml:aan asetonia liuotettuna, 37 gramman trietyy liamiini-erän läsnäollessa, 40 gramman kanssa etyyli-klooriformiaattia ja sitten 57 gramman kanssa oikealle kier-35 tävää l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.

Saadaan 115 g oikealle kiertävää N-/T.-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli- β 73412 bentsamidia (saanto 84 %) .

N-Zl-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävä tartraatti 133 g oikealle kiertävää N-ZTl-etyyli-2-pyrrolidyyli-5 metyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia liuotetaan 500 rahaan metanolia, minkä jälkeen lisätään 54 g oikealle kiertävää viinihappoa liuotettuna 80 ml:aan metanolia. Siementämisen jälkeen muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan.

10 Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saa daan 106 g N-/3-etyyli-2-pyrrolidyylimetyylr7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin oikealle kiertävää tartraattia (saanto 56 %, sp. 98 - 108 °C,£°^.I7 20 °C 5-prosenttisessa vesiliuoksessa = +7 °, 5).

15 Esimerkki V

N-£L-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-inetoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin vasemmalle kiertävä tartraatti

Vasemmalle kiertävä N-ZT.-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 20 Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I

104 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentshappoa, liuotettuna 380 mlraan asetonia, käsitellään, 38 gramman tri-etyyliamiini-erän läsnäollessa, 41 gramman kanssa etyyli-klooriformiaattia ja sen jälkeen 58 gramman kanssa vasemmalle 25 kiertävää l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia.

Saadaan 140 g vasemmalle kiertävää N-£l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 100 %).

N-/3--etyyli-2-pyrrolidyylimetyyl i7-2-metoksi-4-amino-30 5-etyylisulfonyyli-bentsamidin vasemmalle kiertävä tartraatti 136 g vasemmalle kiertävää N-Z!]L-etyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia liuotetaan 500 ml:aan metanolia, sitten lisätään 58 g vasemmalle kiertävää viinihappoa liuotettuna 70 mlraan metanolia.

35 Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään metanolilla ja kuivataan.

Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saali 9 73412 daan 103 g N-Z!-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidin vasemmalle kiertävää tartraattia (saanto 54 %, sp. 100 °C, 20 °C 5-prosent- tisessa vesiliuoksessa = -6 °, 3).

5 Esimerkki VI

Oikealle kiertävä N-ZJ-metyyli-^-pyrrolidyylimetyylj?-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi

Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 115 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehap-10 poa käsitellään 450 mitään asetonia liuotettuna, 46 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 49 gramman kanssa etyyli-klooriformiaattia ja sen jälkeen 69 gramman kanssa oikealle kiertävää l-metyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.

Saadaan 69 g oikealle kiertävää N-ZZl-metyyli-2-15 pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 44 %, sp. 125 - 126 °C, C^D 20 °C 5-prosenttisessa dimetyyliformamidiliuoksessa = +35,3 °). Esimerkki VII

N- (l-e.tyyli-2-pyrrolidyylimetyyl i) -2-metoksi-4-amino-20 5-propyylisulfonyyli-bentsamidi 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappo Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I ja käyttämällä lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkapto-bentsoe-happoa, saadaan 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehap-25 poa (sp. 104 - 105 °C).

2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsoehappo Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 137 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-propyylitio-bentsoehappoa käsitellään 570 ml:aan etikkahappoa liuotettuna 233 ml:n kanssa 30 110-vol. vetyperoksidia. Saadaan 108 g 2-metoksi-4-amino-5- propyylisulfonyyli-bentsoehappoa (saanto 69 %, sp. 165 -166 °C).

N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsamidi 35 Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I

160 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyylibcnt-soehappoa käsitellään 590 mitään asetonia liuotettuna, 59 10 7341 2 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 64 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 101 gramman kanssa 1-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia.

Puhdistamisen jälkeen saadaan 151 g N-/l-etyyli-2-5 pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-propyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 67 %, sp. 105 - 106 °C).

Esimerkki VIII

N-Z!-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino- 5-metyylisulfonyyli-bentsamidi 10 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappo

Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I ja käyttämällä lähtöaineena 2-metoksi-4-amino-5-merkapto-bentsoe-happoa, saadaan 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappoa (sp. 151 - 152 °C).

15 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehappo

Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I 159 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylitio-bentsoehappoa käsitellään 742 mlraan etikkahappoa liuotettuna 310 ml:n kanssa 110-vol. vetyperoksidia.

20 Saadaan 114,5 g 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli- bentsoehappoa (saanto 63 %, sp. 178 - 180 °C).

N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsamidi

Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I

25 131 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoe- happoa käsitellään 538 ml:aan asetonia liuotettuna, 54 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 58,5 gramman kanssa etyyliklooriformiaattia ja sitten 73 gramman kanssa 1-metyyli 2-aminometyylipyrrolidiinia.

30 Muodostuneen aineen puhdistamisen jälkeen saadaan 114 g N-£l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 62 %, sp. 190 -191 °C).

Esimerkki IX

35 N-/l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino- 5-metyylisulfonyyli-bentsamidi

Noudattamalla samaa menetelmää kuin esimerkissä I

I! n 73412 129 grammaa 2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsoehap-poa liuotettuna 526 ml:aan asetonia käsitellään, 53 gramman trietyyliamiini-erän läsnäollessa, 57 gramman kanssa etyyli-klooriformiaattia ja sitten 81 gramman kanssa l-etyyli-2-5 aminonetyyli-pyrrolidiinia.

Muodostuneen aineen puhdistamisen jälkeen saadaan 96 g N-£l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli7-2-metoksi-4-amino-5-metyylisulfonyyli-bentsamidia (saanto 52 %, sp. 151 - 151,5 °C).

10 Esimerkki X

N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidin N-oksidi 2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, pannaan 258,3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyyli-15 metyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia ja 875 ml absoluuttista etanolia, ja sekoittaen lisätään 142 ml 110-vol. vetyperoksidia. Seosta lämmitetään 45 °C:ssa muutaman tunnin ajan, minkä jälkeen jäähdytetään 40 °C:een, ja lisätään vähitellen 2 g mangaanidioksidia.

20 Puuhiilen lisäämisen ja suodattamisen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa. Saatu jäännös liuotetaan 200 ml:aan etanolia ja 150 mlraan asetonia, minkä jälkeen liuos suodatetaan ja suodos kaadetaan 2 l:aan etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään eetterillä ja kui-25 vataan.

Saadaan 140 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. 190 °C hajoten, saanto 52 %).

Esimerkki XI

30 N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino- 5-etyylisulfonyyli-bentsamidin N-oksidi 2 litran pulloon, joka on varustettu sekoittajalla ja lämpömittarilla, pannaan 248,5 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyyli-metyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia ja 35 875 ml absoluuttista etanolia, minkä jälkeen lisätään sekoit taen 142 ml 110-vol. vetyperoksidia. Seosta lämmitetään muutaman tunnin ajan 45 °C:ssa, minkä jälkeen jäähdytetään 12 7341 2 40 °C:een, ja lisätään vähitellen 2 g mangaanidioksidia.

Liuos suodatetaan, minkä jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan asetonia. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan, ja liuo-5 tetaan sitten litraan kuumaa etanolia. 20 gramman puuhiili-erän lisäämisen jälkeen liuos jäähdytetään ja kaadetaan sitten litraan etyylieetteriä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään ja kuivataan.

Saadaan 190 g N-(l-metyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-10 metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidin N-oksidia (sp. 200 - 210 °C hajoten, saanto 73 %) .

Esimerkki XII

N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidi 15 Etyylivetykarbonaatin ja 2-metoksi-4-amino-5-etyyli- sulfonyyli-bentsoehapon seka-anhydridi

Pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla, jäähdyttäjällä ja tiputussuppilolla, pannaan 77,7 g 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehappoa ja 500 ml 20 kuivaa dioksaania, ja lisätään tiputtamalla 30,3 g trietyyli-amiinia.

Seos jäähdytetään 20 °C:een ja sitten lisätään tiputtamalla 32,5 g etyyliklooriformiaattia pitämällä lämpötila 20 °C:ssa. Seosta sekoitetaan ja se suodatetaan, ja suodos 25 haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aai hiilitetrakloridia, minkä jälkeen kiteytyminen käynnistetään siementämällä.

Seosta jäähdytettäessä muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään ja sen jälkeen kuivataan.

30 Saadaan 74 g anhydridiä (sp. 77 °C, saanto 74,5 %).

N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyyli-sulfonyyli-bentsamidi

Pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, lämpömittarilla ja jäähdyttäjällä, pannaan 4,33 g 2,5-diklooripentyy-35 liamiini-hydrokloridia, 65 ml dimetyyliformamidia ja 2,27 g trietyyliamiinia, ja sen jälkeen 7,47 g etyylivetykarbonaatin ja 2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsoehapon seka-

II

13 7341 2 anhydridiä.

Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään 100 ml vettä ja 10 ml suolahappoa.

Saatu suspensio haihdutetaan kuiviin vakuumissa, min-5 kä jälkeen jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan sen jälkeen uunissa 50 °C:ssa.

Saadaan 6,5 g N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. 109 °C, saanto 10 73 %) .

N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia 5,95 g N-(2,5-diklooripentyyli)-2-metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyylibentsamidia ja 22 ml 56-prosenttista etyyli-15 amiinin vesiliuosta pannaan sekoittajalla varustettuun pulloon.

Seosta sekoitetaan kunnes kiinteät aineet ovat liuenneet täydellisesti, minkä jälkeen liuosta lämmitetään uunissa 40 - 45 °C:ssa kunnes reaktio on päättynyt.

20 Liuotin haihdutetaan pois, minkä jälkeen jäännöstä kä sitellään 100 ml:n kanssa vettä ja 5 ml:n kanssa kaustista soodaliuosta.

Kaksi kertaa metyleenikloridilla suoritetun uuttamisen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla 25 ja suodatetaan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois vakuumissa .

Jäännös liuotetaan kiehumispisteessä olevaan 10 ml-.aan asetonia, minkä jälkeen jäähdytettäessä muodostuvat kiteet suodatetaan erilleen ja kuivataan uunissa 50 °C:ssa.

30 Saadaan 3 g N-(l-etyyli-2-pyrrolidyylimetyyli)-2- metoksi-4-amino-5-etyylisulfonyyli-bentsamidia (sp. 125 °C, saanto 54 %).

Claims (6)

14 7341 2

1. Välituotteet, joita käytetään valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia 4-amino-5-alkyylisulfonyyli-orto- 5 anisamideja, joiden kaava on I

1 I CONH - CH2-\N^J OCH., 1 il Rl 1 ίο 'LI R2°2s m2 jossa on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliryhmä ja 15 on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmä, tunnettu siitä, että ne ovat 2-metoksi-4-amino-5-alkyylitiobentsoehappojohdannaisia, joiden kaava on II Jr\ COOH 20 (^^T-0Cli3 II. r2s —A NH2 25 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä.

2. Välituotteet, joita käytetään valmistettaessa 4-amino-5-alkyylisulfonyyli-orto-anisamideja, joiden kaava on I ; 30 CONH--CH2- ,OCH, I I

3 R1 R2°2S

35 NH2 II 15 7341 2 jossa R^ on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliryhmä ja on metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmä, tunnettu siitä, että ne ovat 2-metoksi-4-amino-5-alkyylisulfonyylibentsoehappojohdannaisia, joiden kaava on 5 COOH r<^SN—OCH- I IIb 10 NH2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä. 16 7341 2