KR820000666B1

KR820000666B1 - N(1-벤질피롤리디닐-2-알킬)치환 벤즈아미드류의 제법

Info

Publication number: KR820000666B1
Application number: KR7500449A
Authority: KR
Inventors: 빌토우 제라드; 아커 잭커스; 모니어 진-클라우드
Original assignee: 빌토우 제라드; 쏘시에테드, 에티드 시앙티휘크스에 엥디스트리엘 드일-드-프랑스
Priority date: 1975-03-05
Filing date: 1975-03-05
Publication date: 1982-04-22

Abstract

내용 없음.

Description

N(1-벤질피롤리디닐-2-알킬)치환 벤즈아미드류의 제법

본 발명은 다음 일반식(1)로 표시된 신규의 N(1-벤질피롤리디닐 2-알킬)치환 벤즈아미드류를 제조하는 방법에 관한 것이다.

식중,

A는 수소원자, 탄소원자수 1-5개의 알킬기 또는 탄소원자수 2-5개의 알케닐기이고,

X는 수소원자, 탄소원자수 1-5개의 알콕시기, 탄소원자수 1-5개의 알킬기, 탄소원자수 2-5개의 알케닐옥시기 또는 탄소원자수 2-5개의 알케닐기이며,

Y는 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자수 1-5개의 알킬기, 탄소원자수 1-5개의 알콕시기, 아미노기 또는 알킬아미노기, 아실아미노기, 벤질아미노기 또는 알콕시 카르보닐아미노기등과 같은 아미노치환기이고,

Z는 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자수 1-5개의 알콕시기, 탄소원자수 1-5개의 설포니기 또는 SO₂NR₁R₂기(식중, R₁과 R₂는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 또는 탄소원자수 1-5개의 저급 알킬기를 표시하되 질소원자에 부착하여 이와 함께 가능한한 다른 헤레로원자를 포함하여 헤테로싸이클을 형성함)이며,

W는 직쇄 또는 분지쇄를 형성할 수 있는 탄소원자수 1-4개의 알킬렌기이고, m는 1,2 또는 3의 정수이다.

본 발명은 다음 일반식(2)의 화합물을 다음 일반식(3)의 우선성 좌선성 또는 라세미형 아민과 반응시키거나 이들의 반응성 유도체와 반응시켜 상기 일반식(1)의 목적하는 화합물을 제조하는 것으로 구성되어 있다.

식중,

B는 할로겐원자, 하이드록시시기 또는 유기 잔기이며,

A, X, Y, Z, W,m은 상술한 바와 같다.

상기 일반식(1)에서 식중 Y로 표시된 아미노치환기 중에서 알킬아미노기는 C_1-5모노 또는 디알킬아미노기로부터 선택될 수 있으며, 아실아미노기는 아세트아미도기, 포름 아미도기, 프로피온아미도기, 부티르아미도기, 벤즈아미도기, 프탈아미도기 등으로 선택될 수 있다.

일반식(2)의 출발 화합물에서 유기잔기는 산반응성 유도체를 형성할 수 있는지를 포함한다. 이러한 기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 부티르, 이소부티르, 펜타노 등의 에스테르와 같은 카르복실에스테르; 시아노 메틸 에스테르 또는 메톡시메틸 아스테르와 같은 반응성산 에스테르; N-하이드록시이미드 에스테르 또는 치환이나 비치환방향족 에스테르; N-산하이드라지드류; 산 아지드류; 대칭무수물; 예컨데 저급알킬 할로포르미에이트와 함께 형성된 혼합 무수물; 트리아졸리드, 테트라졸리드 또는 이미다졸리드와 같은 아졸리드류; 또는 산 이소시안네이트류등일 수 있으나 상술한 이외의 유도체도 본 발명에 사용할 수 있다.

본 발명의 방법에 의하여 일반식(3)으로 표시된 아민의 반응성 유도체로서 사용할 수 있는 화합물은 다음과 같다.

즉 아민과 염화인과 반응 생성물, 옥시염화인, 디알킬, 디아릴 또는 오르토페닐렌 클로로포스파이트, 알킬이나 아릴 디클로포스파이트 또는 아민의 이소티오시안네이트 등이다. 상기의 반응성 유도체는 제조된산을 분리하지 않고 반응시키거나 우선 분리한 후에 반응시킬 수 있다.

또한 유리산과 유리아민과 반응은 실리콘 테트라클로라이드, 무수인산 또는 디싸이클로헥실 카르보디아미드와 같은 카르보디이미드 등의 축합체 존재하에 수행할 수도 있다.

본 발명의 방법에서 이미드화 반응은 용매의 존재하에 행하거나 용매없이 행할 수 있으며, 용매로서는 아미드화 반응에 불활성인 것이 적합한 바, 예컨데 알코올류, 폴리올류, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 콜로로포름, 디에틸렌글리콜, 디메틸에테르 등이 사용된다. 또한 출발 물질로서 사용하는 아민의 과량은 용매로서 사용할 수도 있다. 아미드화 반응시에는 반응 혼합물을 예컨대 상술한 용매의 비점까지 가열함이 좋다.

본 발명에 의하여 제조되는 일반식(1)의 화합물은 필요에 따라 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 주석산, 구연산 또는 메탄설폰산과 같은 약리학상 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시켜 산부가 염을 얻을 수 있으며, 또한 필요에 따라 알킬설페이트 또는 할라이드와 반응시켜 4급 암모늄염을 얻을 수 있다.

본 발명에 의하여 제조되는 화합물은 특히 진토제, 항궤양제 및 중추신경계통의 개선제로서 중요한 치료 작용이 있으며, 독성이 적어서 인체 치료에 부작용의 위험 없이 사용될 수 있다.

본원 화합물과 유사한 이 분야의 공지물질인 설피라이드 [N-(1-에틸-2-피롤리디닐 메틸)-2-메톡시 5-설파모일, 벤즈아미드, 미합중국 특허출원 제3,342,826호의 공지물질]와 비교한 치료적인 효능면에서의 차이점은 다음과 같다.

더욱이, 설피라이드는 100㎎/㎏/S.C.에서 40%의 강직증을 일으켰지만 화합물 6과 7은 200㎎/㎏/S.C에서 강직증을 전혀 일으키지 않았다.

화합물 9 : 100㎎/㎏/S.C에서 강직증 없음.

화합물 3 : 60㎎/㎏/S.C에서 강직증 없음.

화합물 8 : 200㎎/㎏/S.C에서 20%의 강직증.

이러한 결과로부터 설피라이드보다 정맥 주사에 의해 일반적으로 덜 유독할 뿐아니라 더 나은 진토작용을 가짐을 알 수 있다.

더욱이, 본 발명의 몇 개 화합물은 설피라이드보다 더 나은 항궤양 작용을 가지며 그들중 대부분은 설피라이드보다 강직증을 덜 일으키기 때문에 훨씬 부작용이 적다.

^*I.V=intravenously정맥주사

^*S.C=subcutaneously피하주사

본 발명의 방법을 다음 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

N-(1′-벤질 피롤리디닐 2′-메틸)-2-메톡시-에틸설포닐 벤즈아미드 염산염

메틸에틸케톤 2160㎖ 및 N-벤질 2-아미노메틸피롤리딘 400g을 기계 교반기와 온도계가 장치되어 있는 6ℓ 용량의 반응용기에 주입하였다. 2-메톡시-5-에틸설포닐 벤조일 클로라이드 540g을 가하고, 15-20℃의 온도로 유지시켰다. 혼합물을 칠온에서 3시간 동안 계속 교반하면 생성된 결정을 배수하고, 소량의 빙냉 메틸에틸케톤으로 세척하여 50℃에서 건조시켰더니 850g의 생성물이 얻어졌다. 이 생성물을 95% 이소프로판올 4250㎖에 용해시켜 여과한 후 용액을 냉각시켰다. 생성된 결정을 배수하고, 세척하여 건조시켰더니 N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 5-에틸설포닐 벤즈아미드 염산염 700g이 얻어졌다(수율 : 75.5%, 융점 170℃)

[실시예 2]

N-(1′-벤질 피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 5-메틸설포닐벤즈아미드 염산염

기계 교반기와 온도계가 장치되어 있는 10ℓ의 용량의 반응용기에 메틸에틸케톤 3ℓ과 N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘 431g을 주입하고, 15-20℃의 온도로 유지하면서 2-메톡시 5-메틸 설포닐벤조일클로라이드 555g을 가하였다.

반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 계속 교반하여 생성된 고체를 배수한 후 빙냉 메틸에틸케톤으로 처리하여 50℃에서 건조시켜 935g의 생성물을 얻었다.

염산염으로 형성된 생성물의 정제는 암모니아로 처리하여 염기로 전환시킨 후에 조염(salification)하였으며, 조염은 염기를 에탄올 3ℓ에 용해시킨 후 염산염 에탄올로 수행하였다.

이와 같이 하여 생성된 염산염을 배수하고 빙 냉 에탄올로 세척하여 50℃에서 건조시켰더니 N-(1′-벤질피롤리디닐) 2′-메톡시 5-메틸설포닐벤즈아미드 염산염 825g이 얻어졌다(수율 : 84.3%, 융점 : 153-156℃).

[실시예 3]

N-(1′-베질피롤리디닐 2′-메틸)-2-메톡시 4-아미노-5-설파모일벤즈아미드 인산염

메틸 2-메톡시 4-아미노 5-설파모일벤조에이트 500g, 물 510㎖ 및 1-벤질 2-아미노메틸피롤리딘 47g을 기 계교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 장치되어 있는 4ℓ의 구형 플라스크에 주입하였다. 이 5혼합물을 20시간 동안 90-95℃에서 가열하고, 냉각시킨 후 생성된 고체를 메틸렌클로라이드 700㎖로 3회 추출하였다.

추출 용매로 혼합하고, 수세하여 황산마그네슘에서 건조시킨 후 감압하에 증발시켰다.

얻어지는 생성물(450g)을 비등 온도에서 물 1350㎖에서 용해시키고, 85% 인산 250㎖를 가하였다(pH값 1)냉각시에 생성된 결정을 비등 온도에서 물 1350㎖에 다시 용해시킨 후에 활성탄 40g을 가하여 뜨거운 상태에서 여과한 후 여액을 냉각시켜 생성된 결정을 배수하고 물로 세척하여 50℃의 건조기에서 건조시켰더니 N-(1′-피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 4-아미노 5-설파모일벤즈아미드 인산염 380g이 얻어졌다(융점 : 184-186℃).

[실시예 4]

N-(1′벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 4-아미노 5-클로로벤즈아미드

메틸 2-메톡시 4-아세트아미노 5-클로로벤즈에이트 515g, 에틸렌글리클 1100㎖를 기계 교반기, 환류냉각기, 온도계 및 가스 유입관이 장치되어 있는 6ℓ용량의 구형 플라스크에 주입하고, 교반하면서 -벤질 2-아미노메틸피롤리딘 1140g을 가하였다. 이 반응 혼합물을 가르곤기류하에 2시간 동안 120℃에서 가열하여 100℃로 냉각시킨 후 95-100℃로 예열된 2.5N 수산화나트륨 용액을 500㎖을 가하였다. 혼합물을 30분간 환류 온도에서 가열하여 물 1ℓ을 가한 후에, 혼합물을 0-5℃로 냉각시켜 분리되는 유기층을 경사하고 수성상을 추출하는데 사용된 메틸렌클로라이드 800㎖에 용해시켰다. 이를 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 용매를 진공 증발시켜 얻어지는 잔사를 아세톤으로부터 재결정시켜 생성된 결정을 배수한 후 50℃의 건조기에서 건조시켰다. N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 4-아미노 5-클로로벤즈 아미드 350g이 얻어졌다(수율 : 47% 융점 : 142-144℃).

[실시예 5]

N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 5-에틸설포닐벤즈아미드 염산염

2-메톡시 5-에틸설포닐벤조산 7.3g, 테트라하이드로푸란 200㎖ 및 카르보닐디이미다졸 7.3g을 교반기 및 냉각기가 장치되어 있는 구형 플라스크에 주입하였다. 혼합물은 실온에서 30분간 교반한 후 N-벤질 2-아미노메틸피롤리딘 9.2g을 가하여 실온에서 계속 교반시킨 후, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 염산에 용해시키고, 여과하여 여액을 pH값이 12-13으로 될 때까지 수산화나트륨으로 처리하고, 클로로포름으로 추출하여 유기상을 건조시키고 여과한 후 용매를 진공 증발시켜 생성된 벤즈아미드를 에탄올에 용해시켜 염산성 에탄올로 처리하여 염산염으로 전환시켰다. 통상의 처리(여과, 세척, 건조기에서 건조)를 하였더니 N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 5-에틸설포닐벤즈아미드 염산염 8.5g이 얻어졌다(수율 : 63%, 융점 : 170℃).

[실시예 6]

N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 4-아미노 5-메틸설파모일벤즈아미드

2-메톡시 4-아미노 5-메틸설파모일벤조산 220g, 물 217㎖ 및 트리에틸아민 85.5g을 교반기 온도계 및 적합깔대기가 장착되어 있는 3ℓ 용량의 구형 플라스크에 주입하였다. 이 혼합물을 용해될 때까지 약 50℃로 가열하여 아세톤 520㎖을 가한 후 용액을 0℃로 냉각시켜 0-5℃의 온도에서 에틸클로로포르미에이트 92g을 적가하고, 혼합물을 1½시간 동안 0-5℃에서 계속 교반시킨 후에 1-벤질 2-아미노 메틸피롤리딘 92g을 가하였다.

온도를 실온으로 상승시켜 혼합물을 2시간 동안 유지시킨 후, 아세톤을 증류하여 잔사를 물 2ℓ에 다시 용해시켜서 20% 암모니아 15㎖를 가하여 알카리성으로 되게하여 염기를 침전시켰다. 침전된 염기에 85% 인산을 가하여 인산염을 형성시켜 정제한 후에 이 염기를 20% 암모니아로 재침전시켰더니 N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 5-메틸설파모일벤즈아미드 228g이 얻어졌다. (수율 : 62%, 융점 : 88-92℃).

[실시예 7]

N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2,3-디메톡시 5-설파모일벤즈아미드 염산염

아세톤 1ℓ과 N-벤질 2-아미노 메틸피롤리딘 200g을 기계 교반기와 온도계가 장치되어 있는 4ℓ 용량의 구형 플라스크에 주입하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2,3-메톡시 5-설파모일 벤조일클로라이드 280g을 가하여 반응매체의 온도를 10℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 4시간 동안 계속 교반하여 생성된 침전을 배수하고 여과기상에서 세척하여 50℃에서건조시켰다. 얻어지는 생성물을 디메틸포름아미드 600㎖에 비등 온도에서 용해시켜 정제하고, 용액을 여과하고 냉각시켜서 얻어지는 결정을 배수, 세척한 후에 60℃에서 건조시켰더니 N-(1′-벤질피롤리디닐 2(-메틸) 2,3-디메틸톡시 5-설파모일벤즈아미드 190g이 얻어졌다. (수율 : 38.5%, 융점 : 208-209℃).

[실시예 8]

N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2,3-디메톡시 5-메틸설파모일벤즈 아미드

2ℓ용량의 구형 플라스크에 에틸렌글리콜 500g을 주입하고, 50℃에서 메틸 2,3-디메틸설파모일벤조에이트 124g을 용해시켰다. 1-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘 98g을 가하여 얻어지는 용액을 시험 시료가 희석산에 완전히 가용성으로 될 때까지 50℃의 온도에서 유지시켰다. 물 2ℓ을 가하여 반응 혼합물을 희석 후에 농염산 70㎖으로 산성화하고, 용액을 활성탄으로 처리하고, 여과하여 20% 암모니아로 염기를 침전시켰다.

소량의 에테르를 가하여 생성된 물질을 배수하고 수세하여 건조시켜서 무수알코올로 재결정시켰더니 N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸 2,3-디메톡시 5-메틸설파모일벤즈아미드 127g이 얻어졌다.

(수율 : 84.5%, 융점 : 121-122℃),

[실시예 9]

N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 5-메틸설파모일벤즈아미드

에틸 2-메톡시 5-메틸설파모일벤조에이트 238g, 물 78.5 및 1-벤질 2-아미노메틸피롤리딘 198g을 냉각기가 장치되어 있는 ℓ용량의 구형 플라스크에 주입하였다. 형성된 현탁액을 시험시료가 희석산에 완전히 용해될 때까지 약 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 물 1550㎖로 처리한 후 농염산으로 산성화하여 이용액을 활성탄으로 처리하고 여과하여 20% 암모니아로 알카리성이 되게하고 소량의 에테르를 재결정시켰더니 N-(1′-벤질피로리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 5-메틸설파모일벤조아미드 211g이 얻어졌다. (수율 : 58.5%, 융점 : 117 : 118℃).

[실시예 10]

N-(1′-벤질피롤리디닐 2′-메틸) 2-메톡시 4-아미노 5-클로로벤즈아미드

피리딘 중의 1-벤질 2-아미노메틸피롤리딘 3.5g의 용액에 피리딘 8㎖중의 3염화인 1.3gd의 용액을 0-5℃의 온도로 유지시키면서 교반하였다. 0-5℃에서 계속 교반시킨 후에, 실온에서 교반하였다.

여기에 2-메톡시 4-아미노 5-클로로벤조산 2g을 가한 후 혼합물을 수시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각 시킨 후 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름에 용해시켰다. 얻어진 용액을 탄산나트륨 수용액으로 처리하고 무수 황산 마그네슘상에 건조하여 감압하에서 농축시켜 얻어지는 고체를 아세톤으로부터 재결정 시켰더니 N-(1′-벤질 2′-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 4-아미노 5-클로로벤즈아미드 2.2g이 얻어졌다. (수율 : 59.3%융점 : 142-144℃).

[실시예 11]

N-(1′-벤질 2′-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5-설파모일벤즈아미드 염산염

에틸 2-메톡시 5-설파모일벤즈에이트 571g 및 글리콜 1320㎖을 4ℓ 용량의 구형 플라스크에 주입하였다.

혼합물의 온도를 70℃를 되게 한 후에 N-벤질 2-아미노메틸피롤 리딘 420g을 가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 유지시켜 냉각시킨 후, 얻어진 물질을 수중에 현탁시켜 침전을 여과한 후, 물 5ℓ 중의 염산 300㎖의 용액으로 처리하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다.

생성된 염산염을 배수하고 수세하여 50℃의 건조기에서 건조시켰더니 N-(1′-벤질 2′-피롤리디닐) 2-메톡시 5-설파모일벤즈아미드염산염 900g이 얻어졌다. (수율 : 93%, 융점 : 232-235℃).

Claims

다음 일반식(2)의 화합물을 다음 일반식(3)의 아민과 반응시켜 다음 일반식(1)로 표시된 신규의 N-(1-벤질피롤리디닐 2-알킬)치환 벤즈 아미드류를 제조하는 방법.

식중, A는 수소원자, 탄소원자수 1-5개의 알킬기 또는 탄소원자수 2-5개의 알케닐기이고, X는 수소원자, 탄소원자수 1-5개의 알콕시기, 탄소원자수 1-5개의 알킬기, 탄소원자수 2-5개의 알케닐옥시기 또는 탄소원자수 2-5개의 알케닐기이며, Y는 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자수 1-5개의 알킬기, 탄소원자수 1-5개의 알콕시기, 아미노기 또는 알킬아미노기, 아실아미노기, 벤질아미노기 또는 알콕시 카르보닐아미노기등과 같은 아미노치환기이고, Z는 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자수 1-5개의 알콕시기, 탄소원자수 1-5개의 설포니기 또는 SO2NR1R2기(식중, R1과 R2는 동일하거나 또는 상이하며 수소 또는 탄소원자수 1-5개의 저급 알킬기를 표시하되 질소원자에 부착하여 이와 함께 가능한 한 다른 헤테로원자를 포함하여 헤테로싸이클을 형성함)이며, W는 직쇄 또는 분지쇄를 형성할 수 있는 탄소원자수 1-4개의 알킬렌기이고, B는 할로겐원자하이드록시 또는 유기잔기이며, m는 1,2 또는 3의 정수이다.