KR820002295B1 - N-(2-피롤리디닐 알킬) 치환벤즈아미드류의 제법 - Google Patents

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Description

N-(2-피롤리디닐 알킬) 치환벤즈아미드류의 제법

본 발명은 다음 일반식(1)로 표시된 신규의 N-(2-피롤리디닐 알킬) 치환벤즈아미드류를 제조하는 방법에 관한 것이다.

식중,

A는 수소원자, 탄소원자 1-5개의 알킬기 또는 탄소원자 2-5개의 알케닐기이고, X는 수소원자, 탄소원자 1-5개의 알콕시기, 탄소원자 1-5개의 알킬기, 탄소원자 2-5개의 알케닐옥시기 또는 탄소원자 2-5개의 알케닐기이며,

Y는 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자 1-5개의 알킬기, 탄소워자 1-5개의 알콕시기, 아미노기 또는 알킬아미노기, 아실아미노기, 벤질아미노기 또는 알콕시카르보니아미노기등과 같은 아미노 치환기이고,

Z는 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자 1-5개의 알콕시기, 탄소원자 1-5개의 알킬설포닐 또는 SO₂NR₁R₂기(식중, R₁과 R₂는 동일하거나 상이하며 수소 또는 탄소원자수 1-5개의 저급알킬기이며, 이는 질소 원자에 부착하여 헤테로싸이클을 형성하며, 가능한한 또 다른 헤테로원자를 포함한다)이며,

W는 직쇄 또는 분지쇄를 형성할 수 있는 탄소원자 1-4개의 알킬렌기이고,

m는 1, 2 또는 3의 정수이다.

본 발명은 다른 일반식(2)의 화합물을 다음 일반식(3)의 우선성, 좌선성 또는 라세미형 아민과 반응시키거나, 또는 이들의 반응성 유도체를 반응시켜 상기 일반식(1)의 목적하는 화합물을 제조하는 것으로 구성되어 있다.

식중,

B는 할로겐기 하이드록시기 또는 유기잔기이며,

A, X, Y, Z는 상술한 바와 같고,

W, m는 상술한 바와 같으며,

R₃는 벤질기 또는 수소원자이다.

상기 일반식(1)에서 Y로 표시된 아미노치환기중에서 알킬아미노기는 모노 또는 디알킬아미노 C_1-5기로 붜 선택 될 수 있으며, 아실아미노기는 아세트아미도, 포름아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 벤즈아미도, 프랄이미도기등으로 부터 선택될 수 있다.

R₃가 벤질기인 경우에는 라니니켈(Raney nickel), 팔라듐함유탄소, 백금흑(platinum blak) 등과 같은 촉매의 존재하에 수소로 접촉환원시켜 이 벤질기를 수소원자로 전환시킬 수 있는바, 이때 수소압력은 대기압 내지 200 기압의 범위로 사용한다.

일반식(2)의 출발화합물에서 유기잔기는 산 반응성 유도체를 형성할 수 있는기를 포함한다. 이러한 기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 부티르, 이소부티르, 펜타노등의 에스테르와 같은 카르복실에스테르, 시아노메틸 에스테르 또는 메톡시메틸 에스테르와 같은 반응성 산 에스테르, N-하이드록시이미드 에스테르, 또는 치환이나 비치환방향족 에스테르, 산 하이드라지드류; 산 아지드류; 대칭 무수물; 예컨대 저급알킬 할로포르미에이트로 형성된 혼합무수물; 트리아졸리드; 테트라졸리드 또는 이미다졸리드와 같은 아졸리드류; 또는 산 이소시아네이트류등일 수 있으나 상술한 이외의 유도체를 본 발명에 사용할 수 있다.

본 발명의 방법에 의하여 일반식(3)으로 표시된 아민의 반응성 유도체로서 사용할 수 있는 화합물은 다음과 같다. 즉 아민과 염화인, 옥시염화인, 디알킬, 디아릴 또는 오르토페닐렌 클로로 포스파이트, 알킬이나 아릴 디클로로포스파이트와의 반응 생성물 또는 아민의 이소티오시아네이트 등이다. 상기한 반응성 유도체는 분리하지 않고 산과 반응시키거나 우선 분리한후에 산과 반응시킬 수 있다.

또한 유리산과 유리아민의 반응은 실리콘 테트라클로라이드, 무수인산 또는 디싸이클로헥실 카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 등의 축합제 존재하에서 수행할 수도 있다.

본 발명의 방법에서 아미드와 반응은 용매의 존재하에서 수행하거나 용매없이 수행할 수 있으며, 용매로서는 아미드화 반응에 대하여 불활성인 것이 적합한바, 예컨대 알코올류, 플리올류, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 클로로포름, 디에틸글리콜디메틸에테르 등이 사용된다. 또한 출발물질로서 사용되는 과량의 아민을 용매로서 사용할 수도 있다. 아미드와 반응시에는 반응 혼합물을 예컨대 상술한 용매의 비점까지 가열하는 것이 바람직하다.

본 발명에 의하여 제조되는 일반식(1)의 화합물은 필요에 따라 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 주석산, 구연산 또는 메탄설폰산과 같은 약리학상 허용되는 무기산이나 유기산과 반응시켜 산부가염을 얻을 수 있으며, 또한 필요에 따라 알킬 설페이트 또는 할라이드와 반응시켜 4차 암모늄염을 얻을 수 있다.

본 발명에 의하여 제조되는 화합물은 진토제, 항궤양제 및 중추신경계의 조절제로서 중요한 치료작용이 있으며, 독성이 적어서 인체치료에 부작용의 위험없이 사용할 수 있다.

특히, 본 발명의 몇몇 화합물은 피롤리디닐기의 질소원자의 치환기를 제외하고는 동일하게 치환된 공지화합물(미국특허 제3,342,826호)보다 월등한 효과를 가진 것으로 밝혀졌으며 이들 두 종류의 화합물이 갖는 약리작용을 비교하기 위해 다음과 같은 비교 시험을 하였다.

비교시험

공지화합물로서 a) N-(1-프로필 2-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5- 설파모일 벤지아미드와 b) N-(1-프로필 2- 피롤리디닐 메틸) 2-메톡시 5- 에틸설포닐 벤즈아미드에 대해 그리고, 본 발명의 화합물로서 a') N-(2-피롤리디닐 메틸) 2-메톡시 5-설파모일 벤즈아미드와 b') N-(2-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5-에틸설포닐 벤즈아미드에 대해 약리학적 시험을 행하였다.

세로토닌에 대한 항궤양 작용을 다음과 같은 조건하에서 연구하였다. 30㎎/㎏의 세로토닌을 16시간 간격으로 2단계로 나뉜 암컷 쥐들에게 피하주사하였다. 연구대상물질을 투여량을 증가시키면서 세로토닌과 동시에 2단게로 나뉜 쥐들에게 투여한다. 각 투여량에 대해 30마리의 쥐를 한조로 사용하며 대조용으로 60마리의 쥐를 한조로 사용하였다. 세로토닌의 최초 주사후 22시간 경과후 동물을 살해하고 그것들의 위를 제거하여 검사한다. 각 투여량에 대해서 보호의 정도를 연구, 측정한다. 그런후 위궤양증으로 부터 동물을 50% 보호할 수 있는 투여량인 ED₅₀을 그래프상에 도시한다. 결과를 요약하면 다음과 같다.

즉, 공지물지리에 비해, 본 발명의 항궤양 활성이 훨씬 상승되어 있을 알 수 있다.

더욱이, 독성 및 강경증(cataleptic activity)에 대해 시험한 결과, 다음의 데이터를 얻었다.

이 결과에 의해 본 발명의 화합물은 공지화합물에 비해 항궤양작용외에도 부작용이 적다는 이점을 갖고 있음을 알 수 있다. 본 발명의 방법을 대표저인 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

N-(2-피롤리디닐-메틸) 2-메톡시-4-아미노 5-클로로벤즈아미드 하이드로클로라이드

메틸 2-메톡시 4-아세트아미드 5-클로로벤조 에이트 51.5g, 물 20㎖ 및 2-아미노 메틸피롤리돈 40g을 교반기, 온도계 및 냉각기가 장치된 구형플라스크에 도입하고, 이 혼합물을 환류온도로 7시간 동안 가열하여 냉각시킨후 물 50㎖와 40% 수산화나트륨 액 50㎖을 가하여 이 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 가열하고, 냉각시켜 생성된 결정을 세척하고 50℃의 건조기에서 건조시켰더니 벤즈아미드 32g이 염기의 형태로 얻어졌다.

이 염기를 비등온도에서 알코올에 용해시켜 뜨거운 상태에서 여과하고 염산(d=1.18)을 첨가하였다. 이를 냉각시켜서 생성되는 염산염의 결정을 여과한후 에탄올로 세척하여 50℃의 건조기에서 건조시켰더니 N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 4-아미노 5-클로로벤즈아미드 염산염 24.2g이 얻어졌다(융점 167℃).

[실시예 2]

N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 4-아미노 5-설파모일벤즈아미드

메틸 2-메톡시 4-아미노 5-설파모일벤조 에이트 140g, 물 48.5㎖ 및 2-아미노메틸피롤리딘 80g을 냉각기가 장치된 1ℓ 용량의 구형플라스크에 도입하여 얻어진 현탁액을 수욕중에서 가열하고 냉각시킨후에 반응 혼합물을 물 540㎖로 희석시켜, 형성된 고체를 수득하여 물로 세적한 후에, 45℃에서 건조시켰다. 생성된 염기를 염산염으로 전환시키고 20% 암모니아로 재 침전시켜 정제한후 수분을 제거하고 세척하여 50℃에서 건조시켰더니 N-(2'-피롤리디닐 2-메톡시 4-아미노 5-설파모일벤즈아미드 97g이 얻어졌다. (수율 : 54.8%, 융점 : 205-206℃).

[실시예 3]

N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5-에틸설포닐벤즈아미드

교반기, 냉각기 및 온도계가 장치된 2ℓ 용량의 구형플라스크에 N-벤질 2-아미노메틸피롤리딘 130g, 메틸에틸케톤 620㎖을 도입하여 5-10℃의 온도로 유지시키면서 2-메톡시 5-에틸 설포닐벤조 클로라이드 162.6g을 가하고, 세척하여 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 냉각시켜 생성된 결정을 여과, 세척한후 물 500㎖, 라니니켈 150g 및 수소를 넣은 1ℓ용 고압솥(autoclave)에 도입하여 압력을 170kg으로 하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간동안 가열하고, 냉각시킨 후니켈을 여과하고 수세하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔사를 36% 염산 25㎖와 물의 혼합물로 처리하여 용액이 500㎖가 되게하였다. 80℃에서 가열하고 여과시킨후 매체를 40% 수산화나트륨으로 알카리성화 하였다. 냉각시킨후에 얻어지는 결과을 여과, 수세하여 건조시켰더니 N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5-에틸설포닐벤즈아미드 111.5g이 얻어졌다(수율 : 70.3%, 융점 : 150℃)

[실시예 4]

N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 4-아미노벤즈아미드

피리딘중의 2-아미노 메틸피롤리딘 2g의 용액에 피리딘 8㎖ 중의 삼염화인 1.4g의 용액을 0-5℃의 온도에서 교반하면서 적가하였다. 0-5℃의 온도에서 교반시킨후에 상온에서 계속 교반하여 2-메톡시 4-아미노벤조산 1.6g을 가한후 혼합물을 수시간동안 교반하면서 가열하였다. 냉각시켜 용매를 제거한후 잔사를 클로로포름에 용해시켜 용액을 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후에, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 감압하에서 농축시켰더니, N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 4-아미노벤즈아미드 1.5g이 얻어졌다(수율 : 62.8%, 융점 : 98℃).

[실시예 5]

N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5-메틸설포닐벤즈아미드

기계적 교반기와 온도계가 장치된 구형플라스크에 메틸에틸케톤 750㎖, N-벤질 2-아미노메틸 피롤리딘 103g을 도입한후에, 15-20℃의 온도로 유지시키면서 2-메톡시 5-메틸설포닐 벤조일 클로라이드 133g을 도입하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 유지시켜 생선된 고체를 물기를 제거한 후에 빙냉메틸레틸케톤으로 처리하여 뜨거운 에탄올에 용해시켰다. 냉각시킨후 생성된 결정을 여과수세, 건조하여 물 1ℓ와 라디디켈 20g이 담겨 있는 5ℓ 고압속에서 도입하였다. 통상의 세정조작을 한후 수소주입하여 130kg의 압력으로 만들과 혼합물을 4시간동안 100℃에서 가열하고, 냉각시킨후 니켈을 여과하고 수세하였다. 용매를 진공 증발시켜 잔사를 용량이 500㎖가 될때까지 물과 염산으로 처리하였다.

제조된 용액을 80℃에서 가열하여 여과한 후 수산화나트륨으로 알칼리성화하였다. 냉각시킨후 생성된 결정을 여과하고, 수세하여, 건조시켰더니 N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5-메틸설포닐 벤즈아미드 98g이 얻어졌다(수율 : 68.9%, 융점 : 152.5℃).

[실시예 6]

N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5-에틸 설포닐 벤즈아미드

2-에톡시 5-에틸설포닐 벤조산 7.3g, 테트라하이드로푸란 200㎖ 및 카르보닐디이미다졸 7.3g을 교반기와 냉각기가 장치된 구형 플라스크에 도입하였다. 이 혼합물을 30분간 상온에서 교반하고, 2-아미노메틸피롤리딘 4.8g을 가하였다. 상온에서 계속 교반시킨후에, 용매를 진공 증발시켰다. 잔사를 염산에 용해시키고, 이 용액을 여과한후 pH 12-13이 될때까지 수산화나트륨으로 처리하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 건조시킨후 여과하여 용매를 진공증발시켜 에탄올에서 정제하였더니 N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5-에틸설포닐 벤즈아미드 6.5kg이 얻어졌다(수율 : 66.5%, 융점 : 150℃).

[실시예 7]

N-(2'-피롤리디닐메틸) 2, 3-디메톡시 5-설파모일 벤즈아미드하이드로 클로라이드

아세톤 1ℓ과 N-벤질 2-아미노메틸피롤리딘 200g을 기계적 교반기와 온도계가 장치된 4ℓ 용량의 구형플라스크에 도입하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 2, 3-디메톡시 5-설파모일벤조일 클로라이드 280g을 가하여, 반응매체의 온도를 10℃ 이하로 유지시켰다. 혼합물을 4시간동안 교반하여 생성된 침전의 수분을 제거하고 아세톤으로 여과기상에서 세척시킨 후 물 1,200㎖ 염산 (d=1,18) 40㎖ 및 라니니켈 5스푼이 들어 있는 고압솥에 도입하였다. 통상의 세정조작을 한후, 수소를 도입하여 압력을 140kg으로 하였다. 혼합물을 4시간동안 100℃에서 가열하고, 냉각시켜 니켈을 여과하고 혼합물에 암모니아를 150㎖로 주입하여 알칼리성화하였다. 생성된 침전을 여과하고, 건조시킨 후에, 비등온도에서 무수에탄올 150㎖에 용해시키고, 염산성에탄올 40㎖로 산성화시켰다. 냉각시켜 생성된 침전을 여과하고 세척하여 50℃에서 건조시켰더니 N-(2'-피롤리디닐메틸)2,3-디메톡시 5-설파모일벤즈아미드 하이드로클로라이드 95g이 얻어졌다(융점 : 195-198℃).

[실시예 8]

N-(2'-피롤리디닐메틸) 2-메톡시 5-설파모일 벤즈아미드

에틸 2-메톡시 5-설파모일 벤조에이트, 51.8g, 2-아미노메틸 피롤리딘 24g 및 부탄을 200㎖를 1ℓ용량의 구형플라스크에 도입하였다. 이 혼합물을 환류온도에서 7시간동안 가열하여 냉각시킨후 용매를 진공증발시켜 잔사를 디메틸포름아미드로 부터 재결정시켰더니 벤즈아미드 51g이 얻어졌으며(수율 : 73%), 2차 결정화 단계에서 N-(2'-피롤리딘 메틸) 2-메톡시 5-설파모일벤즈아미드 43g이 얻어졌다(수율 : 61.5%, 융점 : 185℃).

Claims (1)

1. 다음 일반식(2)의 화합물을 다음 일반식(3)의 아민과 반응시키거나 또는 이들의 반응성 유도체의 반응시키거나 얻어진 생성물을 촉매존재하에 수소로 접촉환원시켜 다음 일반식(1)로 표시된 신규의 N-(2-피롤리디닐알킬) 치환 벤즈아미드류를 제조하는 방법.

   

   

   

   식중,

   A는 수소원자, 탄소원자 1-5개의 알킬기 또는 탄소원자 2-5개의 알케닐이고,

   X는 수소원자, 탄소원자 1-5개의 알콕시기, 탄소원자 1-5개의 알킬기, 탄소원자 2-5개의 알케닐옥시기 또는 탄소원자 2-5개의 알케닐기이며,

   Y는 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자 1-5개의 알킬기, 탄소원자 1-5개의 알콕시기, 아미노기 또는 알킬아미노기, 아실아미노기, 벤질아미노기 또는 알콕시카르보닐아미노기등과 같은 아미노치환되기이고,

   Z는 수소원자, 할로겐원자, 탄소원자 1-5개의 알콕시기, 탄소원자 1-5개의 알킬설포닐기 또는 SO₂NR₁R₂기(식중, R₁과 R₂는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소원자수 1-5개의 저급알킬기이며, 이는 질소원자에 부착하여 헤테로싸이클을 형성하며, 가능한한 또다른 헤테로원자를 포함한다)이며,

   W는 직쇄 또는 분지쇄를 형성할 수 있는 탄소원자수 1-4개의 알킬렌기이고,

   m는 1, 2 또는 3의 정수이다.

   R₃는 벤질기 또는 수소이다.

   B는 할로겐기, 하이드록시기 또는 유기잔기이다.