FI69457B - N-(3-(1'-3"-oxapentametylenamino-etylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoy1)-beta-amino-alfa-metylpropionitril och foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents

Description

1 69457 N-/3- (1' -3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniainino) - 2.4.6- trijodibentsoyyli/-B-araino-a-metyylipropionitriili ja sen valmistusmenetelmä. N-/3-(11-3"-oxapentametylen-amino-etylidenamino)-2,4,6-t ri jod benzoyl/-g ;amino-a-metyl-propionitril och förfarande för dess framställning.

Oheisen keksinnön kohteena on uusi N-/3-(l'-3"-oksapenta-metyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/~3-amino-a-metyylipropionitriili, sen valmistusmenetelmä ja sen käyttö valmistettaessa N-/3-(l'-3,,-oksapentametyleeni-amino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-3-amino-α-metyylipropionihappoa, jonka tiedetään olevan tehoaine peroraaliseen pikakolekystografiaan tarkoitetuissa aineissa.

Patenttijulkaisusta DE-PS 22 35 935 tiedetään, että 2,4,6-trijodibentsoyyliaminoalkaanikarboksyylihappojen johdokset, joissa bentseeniytimen 3-asemassa on substituoitu amidino-ryhmä, ovat sappirakon läpivalaisussa röntgenkontrastiai-neita, joille on tunnusomaista erityisesti niiden hyvä resorboitavuus ja nopea eliminoituminen kehosta. Näistä yhdisteistä tärkeä on erityisesti kaavan I mukainen N-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2.4.6- trijodibentsoyyli/-B -amino-a-metyylipropionihappo (jomoriinihappo) :

J

CO- NH - CH->— CH-COOH

-

N

I / \ H^C-C-N 0 3 \_/ 2 69457 jota käytetään nk. pikakolekystografia-aineena. Sen jälkeen kun tätä yhdistettä, parhaiten natriumsuolana, on annettu peroraalisesti, voidaan 60 - 90 minuutin kuluttua saada kuvia sappitiheyeistä ja 5 tunnin kuluessa sappirakosta, joten potilaan sisäänotto ja tutkimus on mahdollista samana päivänä.

Patenttijulkaisun DE-PS 22 35 935 mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridi reagoimaan N-asetyylimorfoliinin ja fosforioksikloridin kanssa kloroformissa samalla keittäen ja saatu happokloridi, jossa on muodostunut amidino-ryhmä, eristetään suolana. Tämä voidaan sen jälkeen emäksen vapauttamisen jälkeen muuntaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla reagoimaan β-amino-a-metyylipropionihappo-estereiden kanssa, myös kuumentaen, ja sen jälkeen saippuoimalla.

Tämän menetelmän haittana on, että 3-amino-2,4,6-trijodi-bentsyylikloridin ja asetyylimorfoliinin välisessä reaktiossa muodostuu happoon liukenemattomia sivutuotteita ja toisena sivutuotteena lisäksi 3-(1'-3"-oksapentame-ylee-niamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoehapon morfo-lidia. Nämä epäpuhtaudet voidaan erottaa vasta lopputuotteiden valmistamisen jälkeen, mikä on erittäin vaikeaa, koska kaavan I mukainen happo kiteytyy epäpuhtaassa muodossa vaikeasti tai ei lainkaan. Epäpuhtaus aiheuttaa suuria tappioita ja vaatii emäliuosten haihduttamista useaan kertaan.

Mainitussa DE-PS-julkaisussa on toisena menetelmävaihroeh-tona annettu N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-amino-alkaanikarboksyylihappoalkyyliestereiden reaktio N-asetyylimorfoliinin ja fosforioksikloridin kanssa, samoin keittäen palautusjäähdyttäjän alla. Tässä menetelmätavassa voidaan tosin välttää morfolidin muodostuminen, mutta reaktio ei siitä huolimatta kulje yhtenäisesti ja myös tällöin 3 69457 muodostuu happoon liukenemattomia sivutuotteita. Nämä voidaan tosin suurimmaksi osaksi erottaa tekemällä happameksi pH-arvoon 1 - 1,5, mutta tuotteeseen jää kuitenkin näitä sivutuotteita tietty määrä, mikä vaikeuttaa paljon tuotteen puhdistamista.

Patenttijulkaisun DE-PS 22 35 935 mukaisesti on lopuksi mahdollista valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä huoneen lämpötilassa saattamalla N-(3-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-bentsoyyli)-0-amino-a-metyylipropionihappometyyliesteri reagoimaan morfoliinin kanssa fosforipentakloridin läsnäollessa. Tässä reaktiotavassa muodostuu kuitenkin vielä enemmän sivutuotteita, joten puhtaan tuotteen saanto on vieläkin alhaisempi ja puhdistaminen vieläkin kalliimpaa kuin muissa tunnetuissa menetelmissä.

Nyttemmin on havaittu, että kaavan I mukaisen yhdisteen uusi nitriili, jolla on kaava II

J

^k^CO-NH —CH2— CH —CN

,Χχ, N __.

Il / \ CHq—C—N 0

3 \_V

on yhdiste, joka kiteytyy hyvin ja joka voidaan puhdistaa erittäin hyvin ja yksinkertaisella tavalla, koska se liukenee hyvin laimeisiin vesipitoisiin happoihin ja on niissä pysyvä ja koska emäs liukenee niukasti veteen. Vaikkakin tämä yhdiste voidaan puhdistamistarkoituksessa saostaa vaaratta useita kertoja, se voidaan yllättäen hydrolysoida 4 69457 kaavan I mukaiseksi hapoksi sekä vahvoilla hapoilla että alkalisessa liuoksessa ilman, että vaikutetaan amidino-ryhmään, jolloin muodostuisi vahingollisia epäpuhtauksia, tai jodin lohkeamatta. Tämän uuden yhdisteen löytäminen on siten avannut uuden edullisen tien kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, sillä kaavan II mukaista puhdasta nitriiliä hydrolysoitaessa muodostuu kaavan I mukaista happoa niin puhtaassa muodossa, että puhtaudeltaan farmaseuttiseen käyttöön sopivan hapon saamiseksi riittää, että suoritetaan enintään yksi yksinkertainen uudelleenki-teytys, esimerkiksi metanolista, mikä voidaan tehdä ilman mainittavia häviöitä.Koska tällöin hapon runsaasti tappioita tuottava puhdistaminen jää pois ja sitä paitsi sekä kaavan II mukaisen nitriitin valmistaminen että sen saippuoiminen onnistuu hyvällä saannolla, kaavan I mukaista jomoriini-happoa on siten myös mahdollista valmistaa oleellisesti suuremmalla saannolla kuin tähän mennessä.

Oheisen keksinnön kohteena on siten uusi kaavan II mukainen jomoriinihapon nitriili sekä sen käyttö kaavan I mukaisen jomoriinihapon valmistamiseen hydrolysoimalla.

Kaavan II mukaisen nitriilin valmistaminen tapahtuu jomoriinihapon esterin valmistamiseksi sinänsä tunnetulla menetelmällä.

Siten voidaan N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-β-amino-α-metyylipropionitriili saattaa reagoimaan inertissä reak-tiomediumissa N-asetyylimorfoliinin kanssa fosforioksiklo-ridin läsnäollessa. Käsittelemällä saatu reaktioseos ennen käytetyn liuottimen haihduttamista tai sen aikana vedellä saadaan hapan vesiliuos, joka sisältää liuenneena suolana kaavan II mukaista nitriiliä. Mahdollisesti mukana olevat happoon liukenemattomat sivutuotteet voidaan sen jälkeen erottaa yksinkertaisella tavalla kiinteässä muodossa, esimerkiksi suodattamalla. Jos kirkas hapan liuos tämän jälkeen neutraloidaan ja säädetään pH-arvoon vähintään 8, niuk- 11 5 69457 kaliukoinen nitriili saostuu joko heti kiteisessä muodossa tai myös öljynä, joka kiteytyy läpikotaisin erittäin nopeasti ja voidaan näin saada helposti talteen kiinteässä muodossa.

Kaavan II mukaista nitriiliä on kuitenkin myös mahdollista saada 3-(11-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2,4,6-trijodibentsoyylikloridista saattamalla tämä reagoimaan 3-aminoisovoihapponitriilin kanssa Selmoin iner-tissä liuottimessa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen reaktiotuote on tällöin ensin liuotettava käsittelemällä laimeilla hapoilla ja sen jälkeen saostettava tekemällä alka-liseksi.

Kun N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-3-amino-a-metyyli-propionitriili saatetaan reagoimaan N-asetyylimorfoliinin ja fosforioksikloridin kanssa, mitä pidetään parhaana mene te lmävaihtoehtona, käytetään tarkoituksenmukaisesti sekä N-asetyylimorfoliinia että P0C13 ylimäärä nitriiliin nähden. Nitriilimoolia kohti käytetään tarkoituksenmukaisesti 1,5 -3 moolia N-asetyylimorfoliinia ja 2 - 6 moolia fosforioksi-kloridia. Tämä kummankin reaktiokomponentin ylimäärä pienentää sivutuotteiden muodostumista ja nostaa saantoa. Annetuissa rajoissa voidaan tällöin saada parempia tuloksia, kun ainakin toista lähtötuotetta käytetään määrä, joka vastaa annetun välin ylempää aluetta. Sivutuotteita saadaan alle 5 % ja kaavan II mukaisen nitriilin saanto on yli 95 %, kun käytetään yhtä moolia kohti N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli) -β-amino-a-metyylipropionitriiliä ja 3 moolia N-asetyylimorfoliinia ja 2 - 6 moolia POCl^. Jos sitä vastoin käytetään vain 2 moolia N-asetyylimorfoliinia, niin optimaalisen tuloksen aikaansaamiseksi tarvitaan 6 moolia POCl^ yhtä moolia kohti N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli) -B-amino-a-metyylipropionitriiliä. Parhaimmat tulokset saadaan moolisuhteessa 1:3:6.

Reaktiolämpötila pidetään parhaiten mahdollisimman alhaisena, 6 69457 erityisesti välillä 0°C ja noin 20°C. Erityisen suotavaa on sekoittaa reaktiokomponentit noin 0°C lämpötilassa ja antaa lämpötilan nousta vasta reagoinnin aikana noin 20°C:ksi. Koska reaktio on eksoterminen, on käytettävä jäähdytystä. Kuitenkin on myös mahdollista suorittaa reaktio korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, ennen kaikkea silloin, kun reaktio-aikojen halutaan olevan lyhyitä.

Se, että kaavan II mukaisten nitriilien lisäksi muodostuu myös sivutuotteita, vaikuttaa tosin saantoon, mutta sillä ei ole merkitystä menetelmän onnistumisen tai kaavan I mukaisen lopputuotteen puhtauden kannalta. Tämä sen \ruoksi, että kaavan II mukainen nitriili voidaan puhdistaa erinomaisesti liukoisuusominaisuuksiensa vuoksi. Tämä merkitsee, että myös suoritettaessa menetelmä olosuhteissa, joissa sivutuotteita saadaan yli 5 %, nitriilin puhdistaminen ei tuota mitään vaikeuksia ja kaavan I mukaisen lopputuotteen puhtaus on tästä huolimatta riittävä.

N-(3-amino-2,4,β-trijodibentsoyyli)-β-amino-a-metyylipropio-nitriilin reaktio N-asetyylimorfoliinin ja POCl^:n kc.nssa suoritetaan inertissä reaktiomediumissa tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa. Koska lähtöaineena käytetty nitriili liukenee tuskin lainkaan tavanomaisiin orgaanisiin liuottimiin, toimitaan useimmiten sellaisissa liuottimissa, joihin N-asetyylimorfoliinista jc. fos-forioksikloridista muodostuva kompleksi liukenee mutta nitriili ei liukene. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani, asetonitriili ja klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi tai metyleenikloridi. Heterogeenisessa faasissa toimimisesta huolimatta saanto or. erittäin hyvä.

Asetyylimorfoliinin ja POCl^rn kompleksin liukoisuus ei sitä paitsi ole lainkaan edellytys keksinnön mukaisen menetelmän onnistumiselle. Reaktio tapahtuu hyvin myös sellaisissa orgaanisissa liuottimissa, kuten aromaattisissa hii- 7 69457 livedyissä, erityisesti tolueenissa, joihin asetyylimorfo-liinin ja POCl^rn kompleksi ei liukene vaan ainoastaan suspendoituu. Reaktio voidaan suorittaa myös käyttämällä liuottimena ylimääräistä P0C13· Tarkoituksenmukaista on vielä puhdistaa eläinhiiltä lisäämällä hapan liuos, joka muodostuu otettaessa reaktiotuote veteen. Kaavan II mukaisen emäksen saostaminen tapahtuu tämän jälkeen tekemällä alkaliseksi millä tahansa vesiliukoisella emäksellä, joka on niin alkalinen, että päästään pH-arvoon vähintään 8. Parhaiten käytetään ammoniakkia. Jos sivutuotteita on mukana enemmän, voidaan perään yhdistää vielä toinen puhdistaminen ilman vaikeuksia tai häviöitä liuottamalla kaavan II mukainen nitriili vielä kerran laimeaan happoon, mahdollisesti käsittelemällä vielä kerran aktiivihiilellä ja sen jälkeen saostamalla uudelleen alkalisoimalla.

Myös toinen menetelmävaihtoehto eli happokloridin, jossa jo on esimuodostettu amidinoryhmä, reaktio β-aminoisovoihappo-nitriilin kanssa suoritetaan samoin inertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa, kloroformissa tai tetrahydrofuraanissa, tarkoituksenmukaisesti lämmittämällä. Myös tällöin voidaan happoon liukenemattomat sivutuotteet erottaa vaikeuksitta kaavan II mukaisen nitriilin edullisten ominaisuuksien ansiosta. Puhdistaminen tapahtuu myös tässä menetelmässä tarvittaessa liuottamalla vielä kerran happoon, käsittelemällä aktiivihiilellä ja saostamalla alkalilla, parhaiten ammoniakilla.

Tällä tavoin puhtaassa muodossa saadun kaavan II mukaisen nitriilin saippuointi tapahtuu yllättäen täysin vaikeuksitta. Se voidaan suorittaa käsittelemällä väkevillä epäorgaanisilla hapoilla, kuten suolahapolla tai rikkihapolla. Se on mahdollista suorittaa myös alkalisten aineiden, esimerkiksi alkoholi-vesipitoisten alkalilipeiden, kuten natrium-hydroksidin tai kaliumhydroksidin avulla. Lopuksi voidaan kuitenkin toimia myös niin, että ensin valmistetaan vastaava imidoesteri antamalla happojen vaikuttaa alkalipitoi-sessa mediumissa, esimerkiksi meanolipitoisella suolahapolla, 8 69457 minkä jälkeen lohkaistaan käsittelemällä vedellä. Kaavan I mukainen vapaa yhdiste, joka on luonteeltaan amfoteerinen, saostetaan saippuointiliuoksesta parhaiten isoelektrisessä pisteessä, jolloin sitä saadaan puhtaassa muodossa lähes kvantitatiivisella saannolla.

Lähtöaineena käytetty N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)- 3-amino-a -metyylipropionitriili saadaan yksinkertaisella tavalla yli 90 % saannoilla asyloimalla g-aminoisovoihappo-nitriili 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridilla. g-amino-isovoihapponitriili valmistetaan myös yksinkertaisella tavalla lisäämällä ammoniakkia metakryylinitriiliin ja se on helppo saada puhtaana tislaamalla.

Esimerkki 1: 77,4 g (0,6 moolia) N-asetyylimorfoliinia lisätään 0°C:ssa seokseen, jossa on 183,6 g (1,2 moolia) fosforioksikloridia 500 ml:ssa kloroformia. Jäähdyttämisestä huolimatta lämpötila nousee tällöin noin 8°C:een. Sen jälkeen, kun lämpötila on laskenut uudelleen 0°C:een, lisätään 116,2 g (0,2 moolia) N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-8-amino-a-metyylipropio-nitriiliä ja tämän jälkeen suspensiota sekoitetaan enempää jäähdyttämättä.

Kloroformisuspensio kaadetaan 40 tunnin kuluttua 800 ml::aan vettä siten, että kloroformi tislautuu pois koko ajan ja muodostuu kirkas vesifaasi. Viimeisten kloroformijäämien poistamiseksi vesiliuosta kiehautetaan lyhyesti. Tämän jälkeen jäähdytetään, suodatetaan hiilen kanssa ja hapan liuos säädetään ensin 40-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla pH-arvoon 6 ja alkalisoidaan sen jälkeen väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Osaksi öljymäi-senä saostuva kaavan II mukainen nitriili muuttuu lyhyen ajan kuluttua kiinteäksi ja suodatettavaksi lämmitettäessä vesi-ammoniakkipitoista liuosta 85°C:ssa ja voimakkaasti sekoitettaessa. Suodatettu tuote liuotetaan vielä kerran 9 69457 1.2 litraan vettä, jo>a sisältää 0,4 moolia suolahappoa, käsitellään hiilellä, alkalisoidaan edellä kuvatulla tavalla ammoniakilla ja saostetaan.

Saadaan 137 g N-/3-(11-3"-oksapentametyleeniamino-etyli-deeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-6-amino-a-metyylipro-pionitriiliä, sp.: 129 - 130°C, mikä on 98,9 % teoreettisesta .

Lähtöaineena käytetty N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)--amino-metyylipropionitriili valmistetaan seuraavasti: 106.6 g (0,2 moolia) 3-amino-2,4,6-trijodiaminobentsoehappo-kloridia, 17,6 g 6-aminoisovoihapponitriiliä ja 21,2 g trietyyliamiinia keitetään useita tunteja refluksoiden 500 ml:ssa kloroformia. N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-β-amino-a-metyylipropionitriili alkaa kiteytyä jo kuumentamisen aikana. Kiteytyminen saatetaan täydelliseksi tislaamalla reaktioseoksesta 200 ml kloroformia ja sen jälkeen antamalla seoksen seistä huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen saadaan 108,4 g (93,3 %) nitriiliä. Sen jälkeen, kun kloroformi on pesty vedellä, saadaan emäliuoksesta 40 ml:aan haihduttamisen jälkeen vielä 6,3 g (5,4 %) tuotetta. Sp.: 187°C.

Esimerkki 2: 183.6 g (1,2 moolia) fosforioksikloridia ja 77,4 g (0,6 moolia) N-asetyylimorfoliinia lisätään 0°C:ssa 500 ml:aan dioksaania ja sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 116.2 g (0,2 moolia) N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-β-amino-a-metyylipropionitriiliä 500 ml:ssa dioksaania.

Sekoitetaan yön yli, minkä jälkeen dioksaani tislataan oois tyhjiössä, jäännös otetaan noin 1 litraan vettä, suodatetaan hiilen läpi ja N-/3-(1'-2"-oksapentametyleeniamino-etylidee-niamino) -2,4,6-tri jodibentsoyyli/-6-amino-cc-metyylipropio- 10 69457 nitriili seostetaan pH-arvossa 8,5 lisäämällä ammoniakkia. Vielä kostea tuote otetaan suodattamisen jälkeen 1,2 litraan IN suolahappoa ja suodatetaan hiilen läpi. Nyt kirkkaasta suodoksesta saostetaan nitriili uudelleen lipeällä ja erotetaan suodattamalla. Saadaan 121 g (87,5 % teoreettisesta) N-/3-(1'—3"-oksapentametyleeniamino-etylideeni-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-g-amino-a-metyylipropio-nitriiliä, sp.: 129 - 130°C.

Esimerkki 3: 19 g N-asetyylimorfoliinia lisätään 0°C:ssa 250 ml:aan fosforioksikloridia. Jäähdyttämisestä huolimatta nousi lämpötila tällöin 10°C:een. 5 minuutin kuluttua, edelleen jäähdyttämällä 5°C:ssa, lisätään sekoittaen 29 g N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-β-amino-a-metyylipropionit-riiliä. Sekoitetaan vielä yön yli 20°C:ssa, jolloin muodostuu lähes kirkas liuos.

Jatkokäsittelyä varten fosforioksikloridi tislataan mahdollisimman hyvin pois tyhjiössä ja haihdutusjäännös liuotetaan 150 ml:aan ja kaadetaan 300 ml:aan vettä. Sen jälkeen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

Saadaan 33 g (95,4 % teoreettisesta) N-/3-(1'-3"-oksapenta-metyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionitriiliä, sp. 129 - 130°C.

Esimerkki 4: 19,4 g N-asetyylimorfoliinia lisätään 0°C:ssa ja jäähdyttäen 46 g:aan fosforioksikloridia 200 ml:ssa tolueenia. Lyhyen ajan kuluttua liuokseen muodostuu valkoinen sakka. Sekoittaen lisätään tämän jälkeen 29 g N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli) -β-amino-a-metyylipropionitriiliä ja sekoitetaan vielä 40 tuntia 20°C:ssa. Tällöin muodostuva öljymäinen reaktiotuote otetaan 400 ml:aan vettä ja hieman samea liuos suodatetaan hiilen läpi. Kirkas hapan suodos säädetään pH-arvoon 8, joi- li 694 5 7 loin N-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etyl&deeniamino)- 2,4,6-trijodibentsoyyli/-B-amino-a-metyylipropionitriili saostuu. Tuotetta saadaan 33,2 g eli 96 % teoreettisesta. Sulamispiste: 129 - 130°C.

Esimerkki 5:

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla sekoitetaan 0°C:ssa keskenään 183,6 g (1,2 moolia) fosfcrioksikloridia, 77,4 g (0,6 moolia) N-asetyylimorfoliinia ja 116,2 g (0,2 moolia) N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli) -β-amino-ot-metyylipropio-nitriiliä ja sen jälkeen keitetään 18 tuntia refluksoiden. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

Saadaan 121,3 g N-/3-(11-2"-oksapehtametyleeniamino-ety-lideeniamino) -2,4,6-trijodibentsoyyli/-$-amino-a“inetyyli-propionitriiliä, mikä on 87,6 % teoreettisesta.

Sp.: 129 - 130°C.

Esimerkki 6: 34 g 3-(l'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyylikloridi-hydrokloridia (valmistettu patenttijulkaisun BE-PS 22 35 935 mukaisesti) suspendoidaan kloroformiin. Emäs vapautetaan lisäämällä trietyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään 5 g B-amino-isovoihapponitriiliä ja seosta keitetään refluksoiden 3 tuntia. Näin saatu kloro-formiliuos haihdutetaan tyhjiössä, öljymäinen jäännös otetaan 4N suolahappoon, käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan. Hapan suodos säädetään sen jälkeen pH-arvoon 6 lisäämällä 40-prosenttista natriumhydroksidia, minkä jälkeen pH säädetään arvoon 8,5 väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Tällöin erottuneen sakaniannetaan seistä jonkin aikaa 60°C:ssa, minkä jälkeen se erotetaan imulla ja kuivataan. Saadaan 34,5 g N-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etylidee-niamino) -2,4,6-trijodibentsoyyli/-B_aniino-a-metyylipropio-nitriiliä, mikä on 93,6 % teoreettisesta.

12 69457

Esimerkki 7: 137 g edellisen esimerkin mukaisesti saatua N-/3-(l'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/- 8 -amino-οι -me tyylipropioni tr iiliä liuotetaan 300 ml:aan väkevää suolahappoa ja kuumennetaan 80°C:een. Hydrolyysi on tapahtunut loppuun 2 tunnin kuluttua ja vesi-suolahappopitoinen liuos haihdutetaan tyhjiössä.

Jäännös liuotetaan vesipitoiseen natriumhydroksidiin ja liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla. Happo saostetaan suodoksesta säätämällä pH-arvoon 4,5. Saadaan 123 g (87,6 % teoreettisesta) N-/3-(11-2"-oksapentamety-leeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-g-amino-a-metyylipropionihappoa. Haihduttamalla emäliuokset saadaan vielä 16,2 g happoa (11,5 %). Kiteyttämällä yhdistetyt uudelleen metanolista saadaan 124 g puhdasta kiteistä happoa, sp. 202 - 205°C, mikä on 87,2 % teoreettisesta laskettuna N-(3-amino-2,4-6trijodibentsoyyli)-β-amino-a-metyy-lipropionitriilistä, kun nitriilin valmistamiseen käytettiin esimerkin 1 mukaista valmistustapaa.

Esimerkki 8: 34,5 g N-/3-(rl-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionitriiliä liuotetaan 1 litraan 96-prosenttista kuumaa alkoholia ja lisätään 20 g 20-prosenttista natriumhydroksidia, minkä jälkeen keitetään 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen alkoholi poistetaan, jäännös laimennetaan vedellä 500 ml:ksi ja säädetään pH-arvoon 1 suolahapolla. Tällöin erottuvat hiutaleet poistetaan suodattamalla. Happo saostetaan kirkkaasta suodoksesta säätämällä pH arvoon 4,5 ja sakka erotetaan suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan 25 g puhdasta kiteistä N-/3-(1'-3"-oksapentametylee-niamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-0-amino-a-metyylipropionihappoa, sp.: 202 - 205°C, mikä on 72 % teoreettisesta laskettuna N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)- i3 69457 $-amino-cx-metyylipropionitriilistä, kun nitriili valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 9: 30 g N-/3-(l'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2,4,6-tri jodibentsoyyli/-{i-amino-a-metyylipropionitriiliä keitetään refluksoiden 2 tuntia 150 mlrssa 10 N metanoli-pitoista suolahappoa. Metanolipitoinen suolahappo tislataan kokonaan pois ja haihdutusjäännös otetaan 300 ml:aan vettä, kiehautetaan nopeasti ja liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla. Happo saostetaan säätämällä pH arvoon 4,5 ja erotetaan. Metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 24,2 g N-/3-(11-3"-oksapentametyleeniamino-etylidee-niamino)-2,4,6-trijddibentsoyyli/-B-amino-a-metyylipropio-nihappoa, sp.: 202 - 205°C. Kun nitriili valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti, saanto on 78 % teoreettisesta laskettuna N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-β-amino-a-metyyli-propionitriilistä.

Claims (3)

1. N-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2,4,6-trijodibentsoyyli/-6-amino-a-metyylipropionitriili.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla a) N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-g-amino-a-metyyli-propionitriili saatetaan reagoimaan N-asetyylimorfoliinin kanssa fosforioksikloridin läsnäollessa ja saatu happopi-toinen reaktiotuote otetaan veteen tai b) 3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyylikloridi saatetaan reagoimaan β-aminoiso-voihapponitriilin kanssa ja saatu reaktiotuote käsitellään vesipitoisella hapolla, minkä jälkeen vapaa emäs saostetaan alkalisoimalla vähintään pH-arvoon 8.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen käyttö välituotteena N-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2,4,5-trijodibentsoyyli/-6-amino-a-metyylipropionihapon valmistuksessa, tunnettu siitä, että se hydrolysoidaan happamilla tai aikalisillä väliaineilla.