JPH10502048A

JPH10502048A - １，３，４，６，７，８―ヘキサヒドロ―２Ｈ―ピリミド―（１，２―ａ）―ピリミジンから生成できる新規な薬学的に活性な化合物

Info

Publication number: JPH10502048A
Application number: JP3505905A
Authority: JP
Inventors: ダールグレン，アツテイラ; ダールグレン，アケ
Original assignee: INST SOZIAL MED FORSCHUNG SA
Current assignee: INST SOZIAL MED FORSCHUNG SA
Priority date: 1990-03-13
Filing date: 1991-03-13
Publication date: 1998-02-24
Also published as: AU647101B2; EP0519971B1; CA2078148A1; FI94531B; AU7489491A; CH681724A5; ATE147743T1; EP0519971A1; FI94531C; PL166891B1; WO1991013886A1; DE69124229D1; FI901239A; FI901239A0

Abstract

(57)【要約】１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド−（１，２−ａ）−ピリミジン（ＨＨＰＰ）又はその１−アルキ（ル）誘導体から形成される新規な薬学的活性化合物、又はかかる薬学的活性化合物の中性アミン塩、ここでＲは水素原子又はアルキル基、好ましくは−ＣＨ₃基、およびインドニルカルボン酸、好ましくは２−インドールカルボン酸、酸化作用に付された２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、３−ニトロ−ｏ−トルイル酸、無水フタル酸および無水安息香酸から選ばれた酸ＨＡ又はＨ₂Ａで表わされる特定の酸又は酸無水物を含む群の酸又は酸無水物の残基、或いはそれらのエステル又は酸塩化物の残基であり；該酸は更に４−クロロ−２−ニトロ安息香酸、４−ニトロフェニル酢酸、２，４−ジニトロフェニル酢酸、５−クロロ−２−ニトロ安息香酸、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸、５−ニトロサリチル酸、（２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸）、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸、２−ヨード安息香酸、５−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸、５−ニトロイソフタル酸、（５−ニトロベンゼン−１，３−ジカルボン酸）；アミノ酸、例えばグリシン、Ｌ−グルタミンおよびＬ−ヒスチンから選ばれ天然アミノ酸、更にＬ−バリン、Ｌ−ロイシンおよび４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−シスチン、Ｌ−４−ヒドロキシバリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、およびＬ−メチニンから選ばれたアミノ酸；ホウ酸から選ばれる。該化合物は抗ウィルス活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド−（１，２−ａ）− ピリミジンから生成できる新規な薬学的に活性な化合物（技術分野）本発明は、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド−（１，２−ａ）ピリミジン（ＨＨＰＰ）から生成できる新規な化合物に関し、該化合物は下記の式（Ｉ）を有する：上記式中、Ｒは水素原子又はアルキリ基、好ましくは−ＣＨ₃基であり；そして点線は塩結合を表わすか、或いはＲが水素原子である場合、該水素原子が置換されて１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド−（１，２−ａ） −ピリミジンと基Ａとの間に共有結合が形成され；Ａは下記に記載する特定の酸又は酸無水物から成る群の酸又は酸無水物の残基である。更に、酸はその無水物と置き換えられ得るか又はその逆であり得ることが当業者に理解されるであろう。かかる置換は本発明の範囲内にある。本発明は特に薬学的に活性を有するかかる新規な化合物、およびかかる新規な化合物を含む薬剤に関する。本発明の第１の観点によると、式Ｉの薬学的に活性な化合物であって、基Ａがインドールカルボン酸、好ましくは２−インドールカルボン酸、酸化作用に付された２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、３−ニトロ−ｏ−トルイル酸、無水フタル酸および無水安息香酸から選ばれた酸ＨＡ又はＨ₂Ａの残基であるか、或いはそれらのエステル又は酸塩化物の残基であり；該酸は更に４−クロロ−２−ニトロ安息香酸、４−ニトロフェニル酢酸、２，４−ジニトロフェニル酢酸、５−クロロ−２−ニトロ安息香酸、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸、５ −ニトロサリチル酸、（２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸）、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸、２−ヨード安息香酸、５−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸、５−ニトロイソフタル酸、（５−ニトロベンゼン−１，３−ジカルボン酸）、アミノ酸、例えばグリシン、Ｌ−グルタミンおよびＬ−ヒスチンから選ばれ天然アミノ酸、更にＬ−バリン、Ｌ−ロイシンおよび４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−シスチン、Ｌ−４−ヒドロキシバリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、およびＬ−メチオニンから選ばれたアミノ酸から選ばれる、上記の化合物；或いはかかる薬学的に活性な化合物の中性アミン塩が提供される。本発明の別の態様においては、酸残基Ａを与える酸はホウ酸である。ＨＨＰＰとホウ酸で形成される塩又はその誘導体は、砂糖との溶液に有利に使用し得る。かかる薬学的活性化合物は、（ａ）点線が塩結合である場合、式Ｉの化合物と、第２の化合物ＨＡから誘導されたカルボキシル基とで形成された塩（通常の技術を有する化学者は、以下に述べるように、かかる塩結合が１位のチッ素原子のみに独占的に結合しているのではないことが認識し、そして１位のチッ素原子に結合した塩結合の例示は本発明をかかる態様に限定するためのものではないことを認識するであろう）、或いは（ｂ）式（Ｉ）の化合物の１−アミノ基と第２の化合物ＨＡのカルボキシル基又はカルボニル基とで規定されるアミドであることができる。本発明の第１の観点の態様は、下記の式（II）ないし（VII）を有する化合物である。別の態様は、他の例に開示された化合物である。本発明の第２の観点によると、本発明の第１の観点による化合物の製造法が提供され、その方法はＨＨＰＰを上記の第２の化合物と反応させ、そして場合によっては得られた生成物を中和することを特徴とする。反応は室温で実施することができるか、僅かに加熱するのが有利である。反応は通常、溶媒又は溶媒混合物中で行われる。目的化合物が上記の塩（ａ）である場合は、反応は定量的であり、そして当量の出発化合物を用いて反応を行うのが好ましい。塩の加水分解を避けるために、反応を出発化合物が溶解するが所望の目的生成物は溶解しない非水溶媒又は非水溶媒混合物、例えば非極性の溶媒又は溶媒混合物、例えばクロロホルムおよびジエチルエーテル、の中で行うのが好ましい。次に生成物を析出させ、そして濾過しそして減圧下で乾燥する。ＨＨＰＰは水、クロロホルム、エタノールおよびメタノールに可溶性であるが、例えばアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｉｃ）又は酢酸エチルには不溶性である。２−インドールカルボン酸はエーテルおよびプロトン性（ｐｒｏｔｉｃ）溶媒（例えばエタノール、メタノール等）に可溶性である。下記の式（II ）の化合物は水、エタノールおよびアセトニトリルに可溶性であるが、非極性溶媒には不溶性である。目的化合物が上記のアミド（ｂ）である場合、反応は適当な公知の方法、例えば式（Ｉ）の化合物と必要に応じてエステル化した第２の化合物との反応により、行うことができる。第２の化合物が無水フタル酸又は無水安息香酸の場合、希釈した鉱酸の存在下で直接行うことができる。適当な場合は、出発化合物のいずれか一方の反応性基をアミド合成の前に遮へいし、次いで遮へいを解除してもよい。任意の中和工程については、本発明の化合物はピリミジノーピリミジン環の１位におけるチッ素原子以外にチッ素原子を有し、従ってある程度の塩基度を有し得ることが理解されるであろう。中和は、乾燥ＨＣＬガスのような酸を用いて、該ガスを、中和しようとする化合物を無水溶媒、例えば無水酢酸エチル、の中に溶解した溶液中に吹込み、次いで蒸発および減圧乾燥することにより実施できる。中和に使用する溶媒およびＨＣＬの乾燥は、公知の方法を用いて行うことができる。溶媒（クロロホルム、メタノール又は酢酸エチル）は水素化カルシウムを用いて、或いは分子節（３〜４入）を用いて乾燥し、そして使用前に蒸留することができる。塩化水素は塩化ナトリウムおよび濃硫酸から合成するか、或いはガスシリンダーから取出すことができる。ＨＣＬの乾燥を確実にするために、濃硫酸の中に吹込むことができる。本発明はまた、本発明の第１の観点による薬学的活性化合物を含む薬剤、又は本発明の第２の観点の方法で製造された場合には、薬学的に許容される担体中に該化合物を含む薬剤を提供する。好ましくは該担体は薬剤の局部的な塗布を可能にするもの、例えばクリーム、である。本発明化合物の薬学的性質により、ヘルペス（疱疹）又は人間乳頭腫ウィルス（生殖器いぼ）のようなウィルス性疾病の治療において、治療への用途が可能である。該化合物は人間の免疫欠落ウィルスおよびガンの撲滅にも使用し得る。更に、該化合物は筋肉弛緩剤としても使用し得る。このように、本発明はまた、本願の第１観点による化合物、或いは本願の第２の観点による方法で製造した化合物を、ウィルス性疾病の治療用の薬剤を製造することにもある。ＨＨＰＰはフルカケミーエージー（ＦｌｕｋａＣｈｅｍｉｅＡＧ）、スイス国、ブックス、から入手可能な公知の化合物であり、１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デク−６−エン（ＴＢＤ）としても知られている。本発明を下記の非限定性の例により記載する。例１２−インドールカルボン酸（分子量１６１．１６）１，０００ｇ（６．２ミリモル）を無水ジエチルエーテル４０ｍｌ中に溶解する。ＨＨＰＰ（分子量１３９．１９）０．８６４ｇ（６．２ミリモル）を無水クロロホルム３０ｍｌ中に溶かし、次に室温で第１混合物中にゆっくり滴加する。混合物を１時間混合する。白色沈殿物が発生し、それを濾過しそして少量のエーテル／クロロホルム混合物で洗浄する。生成物を高真空下で乾燥する。塩の生成物の収量は１，８１８ｇ（収率９７％）である。塩の純度を薄層（ＴＬＣ）クロマトグラフィー（メルクＤＣ−ＦｅｒｔｉｇｐｌａｔｔｅｎＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ₂₈₄、無水アセトニトリルで溶出）により確認する。微量の出発材料もＴＬＣ板上に観察されない。該塩の不動性斑点は２８７ｎｍの紫外光で見ることができ、ドラゲンドルフ（Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆ）試薬と強い褐色化反応を示す。上記例１で記載したＨＨＰＰと２−インドールカルボン酸との反応生成物を調べたところ、上記の式（II）を有していた。元素分析から、該化合物は実験式Ｃ₁₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂を有し、分子量３００．３６３４であった。元素分析、ＩＲ（赤外線）分光分析［基準ピーク；Ｎ−Ｈ３４７０ｃｍ^-1にて３４１５：生成物ピーク；（＝ＮＨ₂）⁺ ３２１５ｃｍ^-1〕，および炭素−ＮＭＲ（核磁気共鳴）分析〔酸および塩基のスペクトルに関して、該化合物のピークは、予想通りにシフトしたＣ．ＣＯＯＨ部分の炭素原子に対応する二つのピーク以外は、著しいシフトを示さない、酸のピーク、２８６．１２ｐｐｍにてシフト（δ）１６５．１４：生成物ピーク、１７０．２０にてシフト（δ）１５２．４３〕に基づいて式が提案された。この式は、質量分析、水素−ＮＭＲ分析、紫外線分光分析および可視光線分光分析から得た情報によっても支持される。例２１，５，７−トリアザビシクロ−〔４，４，７〕デク−５−エン（ＴＢＤ，ＨＨＰＰ）とインドール−２−カルボン酸との塩を、当モル比で混合して製造するが、該カルボン酸はアセトンに溶解しそしてＴＢＤはエタノールに溶解した。生成物は直ちに沈殿し、そして２３６〜２３８℃の融点を有する。エタノールから該生成物を再結晶させると、融点は２４２〜２４５℃に上昇する。水からの再結晶も可能である。融解により分解されない。ＴＢＤ塩基を溶解するのにクロロホルム又はその他の塩素化溶媒を用いてはならない。該ＴＢＤ塩基が該溶媒と反応するからである。構造：上記の塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、該塩の二つの成分が１：１モル比であることが確証された。元素分析で炭素、水素およびチッ素について予想通りの値が得られた。溶解度：上記の塩は水に中程度に可溶であり、ｐＨ６．５の溶液を生じる。室温の蒸留水での溶解度は、生理的（０．９％）塩化ナトリウム溶液５０ｍｇ／ｍｌ中で７０ｍｇ／ｍｌである。無水エタノール中の溶解度は約１６０ｍｇ／ｍｌである。例３例１の方法の変形例として、当モル量のＨＨＰＰと２−インドールカルボニルクロリドを溶媒の中で適当な触媒の存在下にて反応させて、式（III）のアミドを生成し得る。例４当モル量のＨＨＰＰと２，４，６−トリヒドロキシ−ベンズアルデヒドを室温のイソプロパノール３ｍｌに溶解する。温度は約３５℃に上昇し、透明な赤色液体が生成するが、それは蒸発により、粘性の赤色液体を生じる。該液体はアルカリ性であり、水およびエタノールに可溶性であり、そして所望により中和できる。例５ＨＨＰＰ０．６ｇを室温（２２℃）で２ｍｌのクロロホルム中に溶かす。３− ニトロ−ｏ−トルイル酸０．６ｇを同様に室温で２ｍｌのクロロホルム中に溶かし、ＨＨＰＰの溶液をそれに撹拌しながら滴加する。反応が発熱性のために温度は約５０℃に上昇する。反応生成物は透明な黄色液体であり、蒸発すると黄色結晶生成物が生成する。結晶生成物は水、エタノールおよびクロロホルムに可溶であり、中性のｐＨを有する。出発材料から形成したアミドは下記式Ｖを有する：しかしながら、アミドの形成の証明はまだされていない。例６ＨＨＰＰ０．６ｇを室温で２ｍｌのイソプロパノール中に溶かす。無水フタル酸０．６ｇを熱い（５０℃）イソプロパノール２ｍｌ中に溶かす。ＨＨＰＰの溶液を該無水フタル酸に滴加すると、温度は最終的には４５℃に上昇し、そして透明な液体生成物が形成されるが、該生成物から蒸発により白色結晶生成物が生じる。式VIの結晶生成物は水およびエタノールに可溶であり、ｐＨ８．５を有するが、必要に応じて中和できる。例７ａＨＨＰＰ１．２ｇを無水安息香酸０．６ｇと乾式混合し、クロロホルム３ｍｌを室温で撹拌しながら該混合物に加える。温度は約３５℃に上昇し、生成物はｐＨ８．５の透明液体である。液体生成物をエタノール中の１０％オルトーリン酸溶液で中和する。中和した液体を蒸発させて白色結晶生成物を得るが、該生成物は水およびエタノールに可溶である。例７ｂ液体生成物を１５％塩酸水溶液で中和する以外は例７ａの工程を繰返す。中性液体の蒸発で透明な粘性液体が生成するが、それは水およびエタノールに可溶である。例８〜１７：強芳香族カルボン酸のＴＢＤ塩ＴＢＤの下記の塩を、ＦＬＵＫＡ製の市販の芳香族酸から製造した。例８〜１７で与えられた融点は再結晶した試料に関する。溶解度は粗製試料を用いて決定したが、該塩１ｇを溶解するのに十分な水の容量を示す。次に一般的工程は、アセトン中に酸成分５．５ミリモルを溶かし、これをＴＢＤ５ミリモルの溶液と合わせる。生成物が反応混合物から直接結晶しなかったならば、溶液を蒸発させ、そして残留物をエーテルで処理した。試料はエタノールから再結晶させて、目的の融点（前を参照）を得た。個々の化合物に特有の情報を以下に示す。ＴＢＤ４−クロロ−２−ニトロベンゾエート（例８）溶液の蒸発および残留物のエーテルを用いてこの磨砕により、粗製塩（融点１８２〜１８８℃）１．１５ｇ（６８％）を得た。ＴＢＤ４−ニトロフェニルアセテート（例９）他の塩と異なり、これは、エーテル中の酸の懸濁液を、固体として添加したＴＢＤと撹拌して製造した。粗製生成物の収量１．６ｇ（１００％）、融点１７７〜１８８℃。ＴＢＤ５−クロロ−２−ニトロベンゾエート（例１１）アセトン溶液の蒸留によりシロップが得られたが、それをエタノール約１０％を含む酢酸エチルから結晶させた。収量０．８９ｇ（５２％）。５−クロロ−２−ニトロ息香酸のＴＢＤ塩（例１１）の構造その製法を簡単にする観点から、塩としての生成物の形成法で代えた点は、該生成物がアミドであることである。しかしアミドの生成の可能性は、下記の証拠により排除し得る。１）化学的理由ＴＢＤは非常に強い塩基であり、そして５−クロロ−２−ニトロ安息香酸は比較的強い酸であるので、上記の二つが安定な塩を形成する可能性が高い。室温でのアミド形成は極めて不可能である。このため、酸塩化物の使用又は長時間の加熱の適用のいずれかが必要となるであろう。しかし、塩は室温で製造した。２）元素分析塩の分子式（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｃ₁Ｎ₄Ｏ₄）についての計算値：Ｃ４９．３％，Ｈ５．０％，Ｎ１６．４％。測定値：Ｃ４９．２％，Ｈ５．１％，Ｎ１５．７％。アミド（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｃ₁Ｎ₄Ｏ₃）は次の値を要する：Ｃ５２．１％，Ｈ４．７％。３）赤外線スペクトル塩の赤外線スペクトルは推定した構造と一致したが、残念なことには、アミドのカルボニル屈曲および酸に予想される波数が同じ範囲に該当するので、追加の証拠は得られなかった。４）１００ＭＨｚでのプロトンおよび炭素−１３ＮＭＲスペクトルＴＢＤ５−クロロ−２−ニトロベンゾエート塩のプロトンおよび炭素−１３の両スペクトルで、提案された構造が確認される。プロトンスペクトルの最も重要な特徴は、二つのプロトンを積算した、９．６ｐｐｍでの幅広いＮＨシグナルである。十分、分離されたベンゾエート部分のシグナルとＴＢＤ部分のメチレンプロトンのシグナルの強度比もまた予想した通り、即ち１：４、である。ＴＢＤ塩基のプロトンＮＭＲを、プロトン化ＴＢＤ（ＣＯＣ₁₃中）のスペクトルおよび該ＴＢＤの塩のスペクトルの両方と比較した。ＴＢＤ塩基は、３，７−メチレン基に対する１．５８ｐｐｍでの七重シグナルおよびＮ−ＣＨ₃基に特有の２．６４ｐｐｍおよび３．２３ｐｐｍでの二つの三重シグナルを示す。後者のシグナルは一時的に２，８−メチレン基に与えられたものであった。プロトン化により、スペクトルは著しく変化するが、最も特徴的な変化は、Ｎ−ＣＨ₃シグナルが一つの三重項に合体することである。Ｃ_-13スペクトルにおいては、全てのメチレンシグナルが著しい上昇した（ｕｐｆｉｅｌｄ）シフトを被ることである。ＴＢＤ塩基のスペクトルは、クロロホルム中では記録できない。該溶媒の急速な脱プロトン化により、塩のスペクトルが生じるからである。該塩のプロトンスペクトルおよび炭素−１３スペクトルの両方とも、塩形成の診断に役立つ変化、即ち、Ｎ−ＣＨ₃シグナルの合体および炭素シグナルの上昇（ｕｐｆｉｅｌｄ）シフト、を示す。後者において、ベンゾエート部分のシグナルは別として、三つ、そして三つだけの鋭いシグナルがメチレン基について顕われ、二つの環が構造的に対称であることを示す。１５１．５ｐｐｍでのシグナルは第４級炭素によるものである。５）微細構造良く知られたグアニジン塩の化学と類似して、酸からＴＢＤ塩素へのプロトンの移行により生じる正電荷は特定のチッ素原子に局在化することができず、３個のチッ素原子全部にわたって等しく分布するか、或いは別の形式により、ブリッジ頭部の炭素原子上に置かれ得る。ＴＢＤ４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（例１２）アセトン溶液の蒸発により、生成形は結晶した。エーテルで磨砕した後、結晶を濾取した。粗製生成物１．７０ｇ（１００％）、融点１４８〜１５８℃。ＴＢＤ５−ニトロサリチレート（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート）（例１３）アセトン溶液から直接沈殿した粗製生成物、収量１．４６ｇ（９０％）。ＴＢＤ３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート（例１４）アセトン溶液から直接沈殿した粗製生成物、収量１．４１ｇ（８７％）、融点１７２〜１７６℃。ＴＢＤ２−ヨードベンゾエート（例１５）アセトン溶液の蒸発後、残留物をエーテルで処理して粗製生成物１．８５ｇ（９５％）、融点１２２〜１３８℃、を得た。ＴＢＤ５−アミノ−５−ヒドロキシベンゾエート（例１６）１０ｍｌのメタノール中の酸の懸濁液に、２．５ｍｌのメタノール中に溶かしたＴＢＤを添加すると、スミレ色の溶液が形成した。蒸発およびエーテルを用いた磨砕により、褐色結晶（１．４ｇ，９６％）が得られたが、該結晶は１７２〜１８２℃で融解した。エタノールからの再結晶後、融点が不確定の生成物が得られたが、この操作中に分解が起きたことを示唆する。ＴＢＤ５−ニトロイソフタレート（５−ニトロベンゼン−１，３−ジカルボン酸ビス−ＴＢＤ塩）（例１７）該酸のアセトン溶液と４当量のＴＢＤをアセトン中に含む溶液とを合わせると、直ちに生成物（１．３４ｇ，１００％）が融点不確定の白色結晶として沈殿した。該結晶は決定されないままであった（２１２〜２６０℃）。該塩の組成は１Ｈ−ＮＭＲで調査した。例１８〜３５；アミノ酸のＴＢＤ塩続く一般的工程は、エタノール中のアミノ酸の懸濁液に、同じ溶媒中のＴＢＤ溶液を加えることであった。ＴＢＤを添加すると、アミノ酸は溶液になり、塩の形成を示したが、ｐＨはアルカリ性のままであった。このことおよび試みた殆んど全てのアミノ酸を用いて結晶性塩が得られなかったことは、アミノ基と内部塩が形成されるため、アミノ酸が弱い酸であるという事実で説明できる。合計２０種類の異なるアミノ酸を試みたが、その中で下記の３種についてのみ、結晶可能なＴＢＤ塩が得られた；即ち、グリシン（例１８）、Ｌ−グルタミン（例１９）、およびＬ−ヒスチジン（例２０）。残りの全部は、蒸発によりエタノール溶液シロップを生じた。それらの中で、例２１：Ｌ−アスパラギン、例２２：Ｌ−バリン、例２３：Ｌ−ロイシン例２４：４−アミノブチル酸（ＧＡＢＡ）から得たシロップは、長時間の静置により結晶したが、溶剤で処理すると、それらは再び溶解した。非結晶シロップを生じたアミノ酸は次の通りである：例２５：Ｌ−グルタミン酸例２６：Ｌ−セリン例２７：Ｌ−リジン例２８：Ｌ−プロリン例２９：Ｌ−アラニン例３０：Ｌ−シスチン例３１：Ｌ−４−ヒドロキシバリン例３２：Ｌ−アスパラギン酸例３３：Ｌ−フェニルアラニン例３４：Ｌ−トリプトファン例３５：Ｌ−メチオニン結晶塩の製法の詳細は下記の通りである。ＴＢＤグリシネート（例１８）エタノール（１０ｍｌ）中のグリシン（０．７５ｇ，１０ミリモル）の懸濁液に、エタノール（５ｍｌ）中のＴＢＤ（１．２５ｇ，９ミリモル）の溶液を加えた。得られた透明な溶液を蒸発させそして結晶残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）中に溶かした。生成物が大きなプリズス状に結晶した。収量０．７２ｇ（３８％），融点１４６〜１４８℃。ＴＢＤＬ−グルタミネート（例１９）エタノール（１０ｍｌ）中のＬ−グルタミン（0.73ｇ，５ミリモル）の懸濁液に、ＴＢＤ（０．６３ｇ，４ミリモル）を加えると、グルタミンの殆んど全部が溶液になった。濾過した溶液を蒸発させ、そして結晶残留物を酢酸エチルで磨砕して、生成物（０．７０ｇ，６１％）、融点１８６〜１８８℃（分解を伴う）、を得た。ＴＢＤＬ−ヒスチジネート（例２０）メタノール（５ｍｌ）中のＬ−ヒスチジン（０．７８ｇ，５ミリモル）の懸濁液に、ＴＢＤ（０．６８ｇ，５ミリモル）を加えると、ヒスチジンの殆んど全部が溶液になった。濾過した溶液を蒸発させ、そして結晶残留物をエーテル磨砕して、生成物（１．１５ｇ，７８％）、融点９８〜１００℃（分解を伴う）、を得た。上記の例は参考用であり、本発明の範囲内で変更できることが理解されるであろう。薬学的活性性器ヘルペスの頻繁な再発である、女性又は男性の異性相愛者１００人に、１％クリームの形体の式（II）を有すると思われる化合物から成る組成物（組成物Ａ）、又は５％クリームの形体の下記式（IX）の公知の化合物（ＡＣＹＣＬＯＶＩＲ）から成る組成物（組成物Ｂ）のいずれかを用いて局部的処理する、二重ブラインド比較研究を行った。治療は全ての場合、再発の第１回の症状または徴候があった後、２４時間以内に開始した。上記のクリームは病巣に１日４回、５日間塗布した。治療開始する１，２および４日前、ヘルペスウィルスの培養を行った。これらの日、および必要な場合は７，１０および１４日前に再検査を行った。効能の評価に用いた主な因子は、全ての病巣が完全に治るまでの時間であった。かゆみ、痛みおよびウィルス性の脱皮もまた記録した。組成物Ａで治療した患者のグループにおいて、完全に治るまでの時間は７．５から３．４日減少したが、それは著しい減少とは思われなかった。痛みの平均持続期間は、組成物Ａのグループで１．４日であり、そして組成物Ｂのグループで２．８日であった（ｐ＜０．０１）。かゆみおよびウィルス性脱皮の平均持続期間は両グループでほぼ同じであった。組成物Ａの局部的塗布の効能は、抗ウィルス活性および免疫変調（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ）活性の組合せによるであろうと結論された。最近の研究で、該化合物はウィルスの表面上での活性の結果、有効となるようであることが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＴ，ＬＵ，ＮＬ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＭ，ＧＡ，ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＣ，ＭＧ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＵ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】（１）１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド−（１，２−ａ）ピリミジン（ＨＨＰＰ）から生成された薬学的に活性な化合物又は該化合物の中性アミン塩、ここで該化合物は下記の式（Ｉ）を有する。（上記式中、Ｒは水素原子又はアルキル基、好ましくは−ＣＨ₃基であり；そして点線は塩結合を表わすか、或いはＲが水素原子である場合、該水素原子が置換されて１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド−（１，２−ａ）−ピリミジンと基Ａとの間に共有結合が形成され；Ａは下記の請求の範囲に記載された特定の酸又は酸無水物から成る群の酸又は酸無水物の残基である）。（２）式（Ｉ）の化合物の１−アミノ基と第２の化合物から誘導されたカルボキシル基との間で形成された塩である、請求の範囲第１項に記載の薬学的に活性な化合物。（３）基Ａがインドールカルボン酸、好ましくは２−インドールカルボン酸、酸化作用に付された２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド、３−ニトロ− ｏ−トルイル酸、無水フタル酸および無水安息香酸から選ばれた酸ＨＡ又はＨ₂Ａの残基であるか、或いはそれらのエステル又は酸塩化物の残基であり；該酸は更に４ −クロロ−２−ニトロ安息香酸、４−ニトロフェニル酢酸、２、４−ジニトロフェニル酢酸、５−クロロ−２−ニトロ安息香酸、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸、５−ニトロサリチル酸、（２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸）、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸、２−ヨード安息香酸、５−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸、５−ニトロイソフタル酸、（５−ニトロベンゼン−１，３−ジカルボン酸）、アミノ酸、例えばグリシン、Ｌ−グルタミンおよびＬ−ヒスチンから選ばれ天然アミノ酸、更にＬ−バリン、Ｌ−ロイシンおよび４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ− アラニン、Ｌ−シスチン、Ｌ−４−ヒドロキシバリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ −フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、およびＬ−メチオニンから選べれたアミノ酸から選ばれる、請求の範囲第１又は２項の薬学的に活性な化合物、或いはかかる薬学的に活性な化合物の中性アミン塩。（４）酸ＨＡ又は酸無水物が、インドール−２−カルボン酸、２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸、３−ニトロ−ｏ−トルイル酸、無水安息香酸、４−クロロ −２−ニトロ安息香酸、４−ニトロフェニル酢酸、２，４−ジニトロフェニル酢酸、５−クロロ−２−ニトロ安息香酸、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸、５−ニトロサリチル酸（２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸）、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸、２−ヨード安息香酸、５−アミノ−５− ヒドロキシ安息香酸、５−ニトロイソフタル酸（５−ニトロベンセン−１，３− ジカルボン酸）グリシン、Ｌ−グルタミン、およびヒスチジンから選ばれた、請求の範囲第３項の薬学的に活性な化合物；又はその中性塩。（５）酸残基Ａを与える酸がホウ酸であり、そして場合によってはＨＨＰＰとホウ酸から形成された塩又はその誘導体が砂糖と共に溶液に使用される、請求の範囲第１項の薬学的に活性な化合物。（６）ＨＨＰＰ（ＴＢＤ）を第２の化合物の一種と反応させ、そして場合によっては得られた生成物を中和することを特徴とする、前記の請求の範囲のいずれか１項の化合物の製造法。（７）反応を溶媒又は溶媒混合物中で行う、請求の範囲第６項の方法。（８）反応を、反応体が可溶であるが所望の生成物は不溶の溶媒又は溶媒混合物中で行う、請求の範囲第６項の方法。（９）所望の化合物が塩であり、そして反応を、出発材料は可溶であるが所望の目的生成物は不溶である非水溶媒又は非水溶媒混合物中で行う、請求の範囲第６項の方法。 (10)任意の中和工程を、酸を用いて行う、請求の範囲第６ないし９項のいずれか１項の方法。 (11)酸が乾燥ＨＣｌガスであり、該ガスは乾燥溶媒中で中和しようとする化合物の溶液中に吹込み得る、請求の範囲第１０項の方法。 (12)請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項、又は同第６ないし１０項のいずれか１項の方法で製造された、薬学的活性化合物を含み、該化合物が薬学的に許容される相体中に含まれる、薬剤。 (13)担体が局所的塗布を可能にする担体である、請求の範囲第１２項の薬剤。 (14)担体がクリームの形体にある、請求の範囲第１３項の薬学的組成物。 (15)ウィルス性疾病治療用の薬の製造への、請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項の化合物又は請求の範囲第６ないし１２項のいずれか１項の方法で製造された化合物の使用法。 (16)ヘルペス又は人間乳頭腫ウィルスの処置用薬の製造への、請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項の化合物又は請求の範囲第５ないし１１項のいずれか１項の方法で製造された化合物の使用法。 (17)ウィルス性疾病にかかった宿主に、請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項の化合物を治療有効量投与することを特徴とする、ウィルス性疾病の治療法。 (18)ウィルス性疾病がヘルペス又は人間乳頭腫ウィルスである、請求の範囲第１７項の方法。