JPH05503925A

JPH05503925A - 新規中間体、その製造および用途

Info

Publication number: JPH05503925A
Application number: JP3501196A
Authority: JP
Inventors: ルン、フランツ・ヨハネス
Priority date: 1990-01-22
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1993-06-24
Anticipated expiration: 2015-03-27
Also published as: HUT60459A; IE64470B1; CA2064872A1; IE904309A1; DE69012351T2; CA2064872C; AU6883191A; GB9001405D0; EP0541550A1; JP3025532B2; ES2061077T3; WO1991010639A1; DE69012351D1; HU9200477D0; US5401868A; DK0541550T3; EP0541550B1; ATE111073T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規中間体、その製造および用途本発明は、プロドラッグの合成に使用するための、下記式Ｉて示される未知の中間体に関する。

近年、薬物を化学的に修飾して、物理化学的性質の改良された不安定な誘導体（プロトラッグ）とすることによって、より良好な生体関門通過を可能にすることが、ドラッグデリバリ−を改善するための有用なアプローチとなっている。そのような変換は、誘導体形成に利用し得るカルボッ酸基、アミノ基または水酸基などを有するイオン化し得る分子に対して、生理的ｐＨてのそのイオン化を改善し、並びに望ましい分配および溶解性を付与するためにしばしば実施する。

このアプローチの必要条件は、プロドラッグは無毒性であり、ヒトを包含する温血動物に投与すると、標的または活性部位において、定量的および所望の速度で酵素的および／′または化学的に分解されて薬物を遊離し、分解された残部は、任毒性のままであり、代謝を受けて無毒性の代謝産物を生成するということである。

プロドラッグを、その製造に関して過度のコストを伴わずに提供できること、とりわけ、プロドラ、グ中て薬物部分の方が通例高価であるので、製造および回収中に薬物そのものの顕著な損失無く提供できることも、当然望ましい。

プロドラッグの提供において薬物との反応のために使用する中間体は、好都合に安定でありながら、適度に反応性であるへきである。

近年、薬物そのものよりもバイオアベイラビリティ−が高いことに加えて、局所および胃の粘膜に対する刺激かより少なく、そのような膜の透過性がより高い、薬物および薬剤の生可逆性プロドラッグ成分として、アシルオキシアルコキシカルボニル誘導体が注目されている。そのようなプロドラッグの１例は、式ｎ−で示される。ここで、Ｄ−１（は薬物（Ｄ−Ｈは○Ｈ，５Ｈ１ＮＨ！またはモノ置換Ｎ官能基を有する）であり、Ｒ’Ｃ○○Ｈは無毒性カルボン酸であり、Ｒ１は例えば水素、または直鎖もしくは分枝状の脂肪族Ｃ，−Ｃ，，炭素鎖、またはアリールもしくはアラルキルわし、アリールおよび「アラ」は、芳香族または複素環式の５また（よ６員環基（存在する１または２個のへテロ原子は、Ｏ，ＳおよびＮの中から選択する）を意味する。そのような芳香族また（ま複素環式の基の例としては、フェニル、フリル、チェニル、ピロＩＪ）し、イミダゾリル、チアノリル、オキサシリル、ピリジルおよびビＩＪミジニルが挙げられる。Ｒ１は更に置換基を有し得、その鎖中（こζよ、酸素のようなペテロ原子またはカルボニル基が介在してＬλでもよ（Ｘ０Ｒ３は、水素またはＣ，−Ｃ，アルキルを表わす。この種のエステルは、例えばＲ　’　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｈのプロドラッグとして用（１られており、ヒトにおいて酵素的に加水分解されることがわかってもＡる。明らｈＸ（こ、そのようなエステルは、Ｄ−Ｈをも遊離するであろう。

式■て示されるいくつかのエステルは、多段階の方法（こお（Ａで製造されておりンセーナル・オブ・メチインナーＪし・ケミストＩＪ−（Ｊ　、　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　）、１９８８、３１、３１８頁以降繋照：、そのような方法においては、薬物（反応部位である１級またＩよ２級アミン基を有する）を、式■ ［式中、Ｒ１およびＲ３“は水素または低級アルキルである。コで示される化合物と反応させる。

弐■で示される中間体は、式■のプロドラッグの製造に使用した場合、反応が非常に遅く、時には全く反応しないという欠点を有するＥケミストリー−７ンド・イミダゾリル（Ｃ　ｈｅＩＩｌｉｓｔｒｙ　ａｎｄＩ　ｎｄｕｓｔｒｙ）、１９６７、Ｉ）１９８０１。更に、中間体（ＩＩＩ）は、非結晶性で、あまり安定ではないらしく、それ故、技術的（クロマトグラフィーによる精製）に使用するのが困難であり、費用がかかる。

驚くべきことに、式Ｉ５式中、Ｒ１およびＲ３は、前記と同意義である。］で示される中間体は、簡単な鷹留または再結晶化の後に、安定かつ高純度で提供することができ、しかも非常に反応性であるので、通例プロドラッグの最も高価な部分である薬物自体の顕著な損失無く、式Ｈの所望のプロドラッグを高純度で製造する１工程方法において使用し得ることがわかった。

Ｒ３が水素である式Ｉて示される中間体は、所望のプロドラッグの製造において使用する際、反応性および安定性のより高い中間体であることか示され、それ故好ましい本発明の中間体である。

ＤまたはＲ’の意義によっては、式Ｉまたは式■の化合物の製造中に、酸クロリドと反応する可能性のある基を一時的に保護し、１とＤ−Ｈとの反応後に保護基を除去する口とか必要となり得るということは、当業者には自明であろう。

また、本発明によると、式１（Ｒ３＝Ｈ）の中間体は、下記図式Ａ（Ｒ’およびＲ′は前記と同意義である）に従って製造することができ、それによると、多官能性クロロメチルカルナ／クロリデート（３）（括弧内の数字は、図式中の番号を意味する）を出発物質として使用する。該出発物質は、メチルカルボックロリデートを塩素化することによるか、またはホルムアルデヒドをホスゲンもしく　ｉ；！　トＩＪクロロメチルカルボックロリデートで処理することによって得る。（３）中の２箇所の親電子中心の反応性の関係は、酸クロ【ノド基を、（４）のより反応性の小さいカルボッチオエート基に変換すること（こよって、一時的に逆転させる。第２の塩素原子をエステル（６）の形成（こや］用した後、塩素化によって（７）（所望の中間体Ｉ）の酸クロＩＪド基を最終的に復元する。

化合物（ａ）は、ピリジンの存在下にアルコールおよびフェノールと反応して、アルキルまたはアリールクロロメチルカルボネートを誘導し得ることは知られていたが、この方法は、アルキルチオールを用いた場合には無効であった。しがし、本発明によると、ピリジンの代わりに、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような３級アミンを用い、メルカプタンＲ’ＳＨおよび３級アミンのエーテル溶液を、エーテル中の（３）の水冷溶液に加えると、○−クロロメチルＳ−アルキルまたはＳ−アリールカルボッチオエート（４）を、良好ないし優良な収率（７５〜１００％）で得ることができた。別の可能性として、エーテル中のＲ’ＳＮａの懸濁液と（３）との反応により、（４）が種々の収率（４０〜９０％）で得られ、この収率は、アルキルチオールの量が多いほど高いことがわかった。

エステル（６）を誘導する反応を行なう前に、高温（４０°Ｃ）でヨウ化ナトリウムを用いるフィンケルンユタイン（Ｆ　１ｎｋｅｌｓｔｅｉｎ）反応によって、化合物（４）をそのヨード類縁体（５）に変換した（図式Ａ参照）。この反応は主に、生成する微量のヨウ化水素を中和するための炭酸水素ナトリウムの存在下に行なうが、それは、この塩基の添加により、（５）が劣化から保護されることがわかったからである。

この添加が無ければ、（５ｂ）は数時間で変色した。２当量のヨウ化ナトリウム（およびｏ　１当量の炭酸水素ナトリウム）と、アセトン中、４０℃で４時間反応させることが最適であるとわかった。

はぼ定量的な収率て得られる液体の粗ヨード化合物（５）は、不安定であると推定される故に、通例、精製を試みることなく次の工程にすぐに使用した。しかし、前記のように保存有効量の弱塩基を添加することにより、−２０℃で数年間貯蔵しても、ヨード化合物の劣化が充分に防止されることがわかった。

２重エステル（６）は主に、ジメチルホルムアミド中のカルボン酸ナトリウムの懸濁液と、ヨード化合物（５）とを、室温で２０時間攪拌することによって合成した。しかし、液−液相移動条件の使用（図式Ａ中、方法Ｄ）が好ましいことがわかった。水および塩化メチレン、１．２−シクロロエタンまたは酢酸エチル中のテトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ）硫酸水素塩、炭酸水素ナトリウムおよびカル十７酸（１，３：　２．８　＋　１．３）の攪拌した混合物に、ヨードエステル（５）（Ｒ’＝Ｈ）を室温で半時間にわたって加え、次いで１時間攪拌することが最適である。更に官能基を有するカルボン酸よりも単純なカルボン酸の方か、高収率（８０〜１００％）をもたらす傾向かある。他の方法も可能である［例えば図式Ａ、方法Ｅ、ＦおよびＪ（それぞれ実施例９．１０および１４）参照］。

蒸留により精製すれば、２重エステル（６）は通例、所望の中間体（７）への変換（図式Ａの工程４）のために充分な純度を有していた。

この変換は、好ましくは触媒量の三フッ化ホウ素エーテレートの存在下に、−２５〜−３０℃で、塩化スルフリルと反応させ、次いてＯ′Ｃで１時間および室温で半時間攪拌して、酸クロリド基を再現することによって行なった。葎留可能な化合物（７）が高収率で得られ、冷蔵庫内で劣化無く数年間保つことができた。

合成経路は、アンルオキシメチル力ルボ／クロリゾ−１・の製造に限定されない。（３）の代わりに１−クロロアルキルカルボノクロリデートヲ用い、誘導した ○−１−クロロアルキルＳ−アルキルカルボッチオエートを、テトラヒドロフラン中でＴＢＡブタノエートにより適当な時間処理した後、塩化スルフリル処理を行なうことによ−て、１−ブタメイルオキシアルキルカルボックロリデートの溶液を得た。たたし、そのような中間体は、（７）よりも安定性か低いよう本発明の式Ｉの中間体は概して、弐■ ［式中、Ｒ３は前記と同意義である。コで示されるｌ−ハロアルキルカルボノグロリデートを、Ｒ’ＳＲ’（ＲｚはＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ４は水素またはアルカリ金属イオンである。）と反応させて、式■ ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である。コで示される１−ハロアル＋ルカルホノチオエートを形成し、これを、カルボン酸Ｒ’Ｃ００Ｈ（Ｒ’は前記と同意義である。）の塩との反応により、式■ ５式中、Ｒ’、Ｒ’およびＲ３は前記と同意義である。］て示される１−アシルオキシアルキル力ルボノチオエートに変換し、最後に、式■の化合物を塩素化剤と反応させて所望の式Ｉの中間体を得ることによって製造し得る。

式ＩにおいてＲ３＝Ｈならば、本発明の中間体は、式■の化合物をヨウ化ナトリウムとの反応により対応するヨウ化物に変換し、次いでそれを、■を経てＩに変換することによって製造することが好本発明の中間体の製造の最終工程において使用するのに好ましい塩素化剤は、塩化スルフリルである。

前記のように、驚くべきことに、本発明の式Ｉの中間体は、良好な収率で安価に得られること、プロドラ、グ製造における所期の用途において安定でありながら非常に反応性であることがわかった。

中間体が多官能性であること、および単純なアルキルカルボッタロリゾートは触媒により分解されることが既知であることの故に、所望のプロドラッグの提供に使用するようなアシル化反応は困難であると考えられたか、Ｔと、水酸基またはアミン基を少数有する化合物との非最適化反応により説明するように（実施例１６〜２１）、そうではないことがわかった。本発明の中間体は、前記のようなプロドラッグの製造において有効な手段であり、そのような最終的なプロドラ、グを、ｌ工程で良好な収率で提供する。

本発明を、以下更に説明する。用いる番号および番号／記号の組み合わせは、図式Ａ、第１〜１０表および後述の実施例を参照のこｄ　ＣＨ３（ＣＨ＋）ｔｅＣＨｉ（Ｃ）（り３ ’　（ＣＨ３）３Ｃｇ　ＣＨ３（ＣＨｔ）４ｈ　ＣＨ、（ＣＨｙ）ｓｉ　ＣＨ、（ＣＨ、）。

ｊ　ＣＨ２（ＣＨｔ）ｙｋ　ＣＨｆｆ（ＣＨ１”）Ｉ！ ○ ｐ　Ｃ８３Ｃ（ＣＨ２＞１Ｑ　ＣＨ，ＣＨ，ＯＣＨ。

ＣＩ　ＣＨ３ＣＨｆ　Ｃｉ！−Ｑ−ＮＨｃ　２　ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ３０ＣＨ。

ｃ　３　ＣＨ３ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ○Ｃ４ＣＨ３ＣＨ，Ｃ１−ＣＨ，ＣＨ，Ｏｃ５　Ｃ８３ＣＨ，ＮＯ４０第２表　生成物４の’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｅ、／ＴＭＳ）４ａ’　５，７８　２．４０（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，）４ｂｂ　５．７２　１．３１（ｔ、３Ｈ，Ｊ　＝７ＨＺ、ＣＨ３）２．９０（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，）４ｃｃ　５，７６　０．９３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｌ）１．２−１．８（ｌＩ、４．ＨＳＣＨ，Ｃ比、９ル、）２．９２（ｔ、２Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ、５ＣＨｚ）４ｄｂ　５．７０　７．５０（ｂｓ、５Ｈ，Ｐｈ）４ｅ″　５，７１　４．１３（ｓ、２Ｈ，ＣＨ，）７．２９（ｂｓ、５Ｈ，Ｐｈ）１　プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　Ａ　Ｃ−３００分光計で３００ＭＨｚで記録１　ジェオル（Ｊｅｏｌ）　Ｐ　Ｍ　Ｘ　−６０分光計で６０ＭＨｚで記録０　ジェオルＦＸ＝ｌＯＯ分先計で１．ｏＯＭＨｚで記録第４表　生成物５の’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ／ＴＭＳ）”５ｂ　５．９８　１．３１（ｔ、３Ｈ１Ｊ　＝７−８Ｈｚ、　ＣＨ３）２．９２（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝１　８Ｈｚ、ＣＨ２）５ｄ　５．９５　７．Ｉ　Ｏ−７，９’Ｏ（ｍ、５ＨＸ　Ｐｈ）ａ　／エオルＰＭＸ− ６０分光計で６０ＭＨｚで記録第８表　生成物７の’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３／ＴＭＳ）７ｂ’　２、Ｉ　３（ｓ、３Ｈ，ＣＨａ）　５．７８７ｃｂ　１．＋８（Ｌ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨＪ　５．８３２．３８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ，）７ｄｂ　０．９８（ｔ、３Ｈ，Ｊ　＝７ＨｚＳ　ＣＨ３）　５，８２１、．７３（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，）２．４７（ｔ、２　Ｈ，Ｊ　＝　７　Ｈｚ、ＣＯＣＨｙ）７ｅｂ　Ｏ，９３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ−）　５．８２１、．２−１．．９（ｉ、４Ｈ，ＣＨ，（９旦、）、）２．４　２（ｔ、２Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ、Ｃ０ＣＨｔン７ｆ’　１．２２（ｓ、９Ｈ１（ＣＨ３）ａｃ）　５．８１７ｇ’　０．９０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ２，ＣＨ３）　５，８０１．０　２．０（ｍ、６ＨＳ　ＣＨ３（ＣＨ＝）、）２．４０（ｔ−２８，、Ｊ　＝７Ｈｚ、Ｃ０ＣＨｚ）７ｈ’　０．９０（ｔ、３８％　Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＪ　５．８３１．０−２．０（＋ａ、８Ｈ，ＣＨ３（Ｃ旦、）４）２．４５（ｔ、２Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ、Ｃ０ＣＨ＋）７ｉ’　０．９０（ｔ、３Ｈ，Ｊ　＝７ＨｚＳ　ＣＨＪ　５．８３１．０−２．０（ｍ、１０Ｈ，ＣＨ−（ＣＨ−）ｓ）２．４．４（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ０ＣＨ−）７　Ｊ’　０．９０（Ｌ、３８％　Ｊ　＝７Ｈｚ、ＣＨＪ　５，８３１．０−２．０（ＩＩ、１２Ｈ，ＣＨ−（ＣＨ−）ｇ）２．４４（ｔ、２．Ｆ（、Ｊ　＝　７　Ｈｚ、ＣＯＣＨ２）７に″ 　０．９０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，）　５，８１０．８．−２．０（１１，２２Ｈ，ＣＨ，（９旦、）、、）２．４．４（Ｌ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　Ｃ０ＣＨ，）７１’　７．２−７．７（ｎ＋、３Ｈ芳香Ｊｌｉｉ）　６，０３８．０ −８．３（ｍ、２Ｈ芳香環）７ｍ′″　６　、６　（ｄｄ、ＩＨ芳香環、Ｊ＝４および２Ｈｚ）　６，０２７．３２（ｄ、ＩＨ芳香環、Ｊ＝４Ｈｚ）７、６５（ｂｓ、Ｉ　Ｈ芳香環）第８表　生成物７の’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３／ＴＭＳ）生成物　Ｒ’　ＯＣＨ，０７ｏｂ　２．５２（ｓ、３Ｈ，、ＣＨ，）　５．９６７ｐ’　２．１９（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　５，７０２．７５（ｍ、４Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，）７ｑ’　！、、２２（ｔ、３　Ｈ，Ｊ　＝　７　Ｈｚ、　ＣＨ３）　Ｄ、　８３３．８０（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ９）４．１５（ｓ、２Ｈ，○ＣＨ，Ｃ○）？ｒ’　４．７（ｓ、２Ｈ，ＯＣＲ，）　５，８５８．７−７．６（ｍ、５Ｈ，Ｐｈ）５　ジエｔルＦＸ−１００分光計で１００ＭＨ２で記録第９表　製造したアシル化生成物８・　単離した生成物の収率 ’　ＮＭＲにより算出０　パーキン・エルマー７８３分光光度計により記録（ＣＨＣＱ３中１０％）” 　ビュー上５１０装置により得られた融点（未補正）１　充分な微微分析（Ｃ，Ｈｌ（ＣＣ，Ｎ）±０，４％）’　Ｉ（ＣＣスカベンジャー七して分子篩を使用ゝ　蒸留せず第１０表　生成物８の’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、／ＴＭＳ）生　Ｒ’　ＯＣＨ＊ＯＮａ成　ＣＢ２　ＣＨ，ＣＯ（ｓ、２Ｈ）物　（ｔ、３Ｂ）　（ｑ、２）１）ｇｅｌ、’　１．１５　２．３９　５．８１　７．０５（ｂｓ、　ＩＨ，ＮＨ）７、２５（ｍ、４Ｈ芳香環）８ｃ２’　１．１６　２．４０　５．７６　３．８３（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）１．６’（ｍ、　２Ｈ，ＣＨＩ）４．７４（ｌＩ、　ＩＨ，ＣＨ）７．２５（ｂｓ、　５ＨＳＰｈ）８ｃ５１′Ｌ２０　２，４７　５，８９　７．４２（ｍ、２Ｈ芳香環）８．３０（ｍ、　２Ｈ芳香環）１　ンエオルＦｘ−１ｏＯ分光計でｌＯＯＭＨｚで記録”　プルカーＡＣ−３００分光討て３００ＭＨｚで記録実施例１（方法Ａ）Ｏ−クロロメチルＳ−エチルカルボッチオニ−）（４，ｂ）：ＥｔｔＯ（２００ｘの中のエタンチオール（３７ｘＱ、　５００ｚＱモル）およびＥｔ、Ｎ［フル力（Ｆｌｕｋａ）、ピュラム（ｐｕｒｕｍ）、６９．３１＋１２，５００ｚＱモル）ノ溶液を、Ｅｔ、○（９００ｉｉり中の３（４４，０ｉ（！、５００ミリモル）の０〜５°Ｃで攪拌した溶液に、２時間にわたって加える。更に０〜５℃で３０分間、および室温で一晩攪拌後、得られる懸濁液を濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を蒸留して４ｂを得る：収量：　５７．９〜６２．６９Ｃ７５〜８１％）、沸点６７〜７０’Ｃ／１０−クロロメチル５−ｎ−ブチルカルボッチオエート（４ｃ）：０〜５℃で攪拌したＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの１Ｍ溶液（１０ｏ１のに、ｎ−ブタンチオール（１０，７ｚＱ、１００ミリモル）を滴下する。

蒸発乾固後、残渣を一７５°ＣでＥｌ、０（２００賓Ｑ）に懸濁させる。

Ｅ　Ｌ＋Ｏ（Ｄ　ＯｚＱ）中の３（８８νＣ，１００ミリモル）の溶液を、攪拌しながら１時間にわたって滴下した後、周囲温度で一晩攪拌する。

濾過後、溶媒の蒸発により得られる粗生成物を蒸留して、４Ｃ１３２９（７２％）を得る：沸点９９〜１０１°Ｃ／２４ミリバール。

実施例３０−ヨードメチルＳ−エチル力ルホノチオエート（５ｂ）Ｍｅ、Ｃｏ（：１２５ｕＣ）中のＮａＩ　（２２，５９，１５０ｚＱモル）の７容液に、エステル４．ｂ（１５，４ｙ、１００ミリモル）を加え、４０’Ｃて３時間攪拌した後、濾過し、Ｍｅ、ＣＯおよびＥｌ、○て洗う。濾液を蒸発させ、残渣をペンタン（３００ｍのおよびＨ−０（１，ＯＯｉのに分配する（全溶液を水冷する）。有機相を、５％ＮａＨＣＯ，水溶液（５０ｚＱ）、１　％　Ｎａ、Ｓ　ＨＯｙ水溶液＜５０ｘＱ、ｔ　７’：　＋ｔ　ソれ以上を用いて無色を達成する）、Ｈ，○（２Ｘ　５０峠）で洗い、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　Ｌ、蒸発させる。粗生成物の収量・２３．６ｇ（９６％）。

実施例４（最適の手１順Ｘａｌの量を３０９（２００ｘｔ２’）に増加し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（０、８ｇ、ｌｔｌリモル）を加え、４０’Ｃで４時間加熱することによって、実施例３の手順を少し変更する。収量・２３．１９（９４％）。

Ｏ−ブタノイルオキシメチルＳ−エチルカルボッチオエート（６ｄｂ）：乾燥ＤＭＦ（１２５１１＋り中ノナトリウムブタ／エート（１０，５９，９６ミリモル）の−２０℃で攪拌した懸濁液に、粗５ｂ（２３，６ｙ、９６ミリモル）を３０分間にわたって加えた後、周囲温度で一晩攪拌する。濾過し、ＤＭＦ（５ｊｌＱ）およびＥｔ、○（１，０＋＋のて洗った後、合シタ濾液に、ＥｔｔＯ（２５０ｘ＋２）オヨヒ氷冷Ｌ；ｌ’：Ｈ，Ｏ（１００ｚＱ）を加える。水相を分離し、Ｅ　ｔ、Ｏ（１００ｆので抽出する。合した有機相を、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液（５０２０、Ｂ２０（５０ｙの、０．０１Ｎ−ＨＣ＆（１，Ｏ０ｘ（１）およびＨ２Ｃ（２ｘ５０ｘｆりで洗う（全溶液を水冷する）。乾燥（ＭｇＳＯ，）および溶媒の蒸発後、残渣を蒸留して、６ｄｂｌ　５．０ｇ（７６％）を得ル；沸点７５〜８０’Ｃ１０，５ミ’）バール。

実施例６（方法Ｄ）０−（２−フランカルボニルオキ／メチル）Ｓ−エチルカルボ／チオエート（６１１ｂ）Ｈ＝Ｏ（１０ＱｔＱ）中のＮａＨＣＯ３（８，４９，１００ミリモル）およびＴＢＡ−Ｈ５Ｏ，（＋７．ｏｙ、５０ミリモル）の室温で攪拌した溶液に、２−フランカルボン酸（５６９，５０ミリモル）を加える。１０分間攪拌後、１．２− ジクロロエタン（Ｌｏｏｔｔ２）を加え、３０分間攪拌を続ける。１．２−ジクロロエタン（２５ｚＱ、）中の５ｂ（１２，５９，５０ミリモル）を、１５分間にわたって加える。混合物を室温で６０分間攪拌する。有機相を分離し、Ｈ，０（５０Ｒｆｆ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発させる。残渣をＥｔ、○（１００ズＱ）と共に攪拌し、不溶性物質を濾去し、Ｅ　ｔ、Ｏで洗う。合したＥ　ｔ、Ｏ相を蒸発させ、残渣を水冷ペンタンから結晶化して、６ｃｂ８．５９（７４％）を得る。

融点３７２〜３８．４℃。

実施例７（方法Ｄ） ○−ブロパノイルオキシメチルＳ−エチルカルボッチオエート（６ｃｂ）：Ｈ２Ｏ（５４０ｉ０中のＮ　ａ　ＨＣＯ３（４５９，５３６ミリモル）の攪拌した溶液に、ＴＢＡ−Ｈ３Ｏ，（９１，２ｇ、２６８ミリモル）、プロパン酸（２０，１１１！、２６８ミリモル）およびＣＨ、ＣＱ２（５４０ｘＱ）を加える。

室温でＩ＠間攪拌後、温度を３０℃未満に保ちながら、ＣＨ，ＣＣ２（１００＋ｙ（り中〕５ｂ（４９，２９，２００ミリモル）の溶液を、４５分間にわたって加える。攪拌を１５時間続ける。有機相を分離し、Ｈ３Ｏ（２００ｘ（Ｄテ洗い、乾燥（ＭｇＳＯＪし、蒸発させる。

残漬をＥｔ、Ｏ（８００ｚｆり中で一晩攪拌し、濾過し、Ｅｔ、○（５０１ので洗う。濾液を蒸発させ、蒸留して、６ｃｂ３８．　Ｏｇ（９８％）を得る。４点７１〜７３°Ｃ１０，３ミリバール。

実施例８（方法Ｄ）０−（２−オキソブロバノイルオキシメチル）Ｓ−エチルカルボッチオエート（６ｏｂ）：開口三角フラスコ内の、ＮａＨＣＯ３（３０，６ＬＩ、　０．３６モル）、ＴＢＡ−Ｈ５Ｏ，（６１，２ｇ、０．１８モル）、Ｈ２Ｏ（３６０ｚｆりおよびＣＨｔ　Ｃ（１、（３６０ｘＱ）の激しく攪拌した混合物に、再蒸留した２−オキップロパン酸（１２，６ｚ（，０６１８モル〉を加える。１０分間攪拌後、ＣＨ、Ｃｆ２．（４００ｘｆＤ中の５ｂ（４４，０９、Ｏ，１，８モル）を２５°Ｃで３時間にわたって加えると共に、蒸発分を補うために、ＣＨｓＣＱｔ（５００ｘＱ）を少しずつ加える。このようにして、イオウ性の副生成物の生成を最少限にする。混合物を、ＣＨ，ＣＱ、（３００−、−２００ｄ）で抽出する。合した有機相をＨ，Ｏ（２Ｘ　２００ス０．）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、蒸発させる。残渣をＥｂ○（６０（ＭＲ）と研和する。濾過後、濾液を木炭で処理し、蒸発させ、残渣を一７０’Ｃでペンタンから結晶化して、室温未満て融解する６ｏｂを得る。

実施例９（方法Ｄ）Ｑ−テトラデカ／イルオキシメチルＳ−エチル力ルホノチオエート（６ｋｂ）・等モル量のＴＢＡ・ＣＨおよびテトラデカン酸の水溶液を凍結乾燥することによって調製したＴＢＡテトラデカ／エート（８，４ｉ、１８ミリモル）のＴＨＦ溶液（２０ｆｆＱ）を、ＴＨＦ（２０ｚの中の５ｂ（４５９，１８ミリモル）の室温で攪拌した溶液に、ゆっくりとく３０分間）加える。−晩攪拌後、生成した沈澱を濾去し、ＴＨＦ（５ｚｆりで洗う。濾液を蒸発させ、残渣をＥｔ、Ｏ（１００ＲＱ＞と研和し、濾過する。濾液の蒸発後、純粋でない（’Ｈ−ＮＭＲによると８０％）油状生成物６．２９（９９％）が残留する。

実施例１０（方法Ｆ） ○−（Ｎ−アセチルグリノル）オ牛ジメチルＳ−エチルカルボッチオエート（６ｔｈ）・微粉化したカリウムＮ−アセチルグリシネート（５，８９，３７ミリモル）およびＴＢＡ、−１（１，２９，３，４ミリモル）をよく混合し、５ｂ（８，３ｇ、３４ミリモル）と共に５分間振とうする。混合物を室温で４８時間放置し、次いでＥ　ｔｗｏ　（４×４０ｘＱ）で抽出する。合した抽出物を濾過し、蒸発させる。残渣（６，４９）をペンタン（４Ｘ２５１）で充分抽出して、未反応の５ｂを除去する。残渣から、残留する微量のペンタンを蒸発により除去すると、６　ｔｈ３．７９（４８％）が残留する。

実施例１１（方法Ｇ）ブタノイルオ牛ジメチル力ルボノクロリデート（７ｄ）：０〜５℃で攪拌しながら、６ｄｂ（＋４．８ｙ、７２ミリモル）に、再蒸留したＳＯ，Ｃム（５，８５１＋２．７２ミリモル）を１５分間にわたって加え、次いで室温で攪拌する（４５分間）。室温および２０　ミｌ）バールで一晩蒸発させ、蒸留して、７ｄｌ　１．８ｇ（９１％）を得る。沸点８０〜ｂ実施例１２（方法Ｈ）プロバノイルオキシメチルカルボノクロリデート（７ｃ）−２５〜−３０°Ｃで攪拌しながら、６ｃｂ（１３，５ｇ、７０ミリモル）に、再蒸留した５Ｏ＝ＣＩｌ！、（５，７ｘＱ、７０ミリモル）を一度に加える。その温度で１０分間攪拌後、Ｂ　Ｆ　ｘ・○Ｅ　ｔｔ（０、３ｘρ）を加え、次いでＯ’Ｃ（１時間）および室温（３０分間）で攪拌する。室温および２０ミリバールで蒸発させ（約１時間）、次いで蒸留して、７ｃｌ　００９（８６％）を得る：沸点７０〜７１° Ｃ／１３ミリバール。

実施例１３０−１−クロロエチルＳ−エチルカルボ／チオエート３の代わりに１−クロロエチルカルボ／りロリデートを用い、方法Ａの手順に従って、標記化合物を収率７５％で得る。沸点７１〜ｂＣ，Ｈ，ＣＱＯ，Ｓ（１６８，６）計算値　Ｃ３５，６１Ｈ５，４０Ｃｆ２２１．０２　Ｓｉ２．０１実測値　３６，１１　５．５０　２１．２０　１８．２２ＩＲ（１０％ＣＨＣ（！３）　：　 ν＝　１７１５ｃｍ−’ＮＭＲＣＣＤＣＱ、／ＴＭＳ＞”：δ−１，３１（ｔ、３ＨＳ　Ｊ＝７Ｈｚ。

郊、ＣＨ，）、　１．７８　ぐｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、にンＨ，ＣＨ）；２．９０（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，）：６．５７（Ｑ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ）実施例１４（方法Ｊ）０−１−ブタノイルオキシエチルＳ−エチルカルボッチオエート：等モル量のＴＢＡ−ＯＨおよびブタン酸の水溶液を凍結乾燥することによって調製したＴＢＡブタ／ニー）（３２，９ｙ、１００ミリ−Ｆニル）（１）Ｔ　ＨＦ　（５００スＣ）中の攪拌した溶液に、○−１−クロロエチルＳ−エチルカルホ不−ト（１６，９ｇ、１００ミリモル）　ヲ室７ｍで加える。４６１間攪拌し、蒸発させた後、残渣を氷冷Ｅｔ、０（６００！のおよびＨ，０（１００ｚＱ）に分配する。有機相をＨ，○（２Ｘ７５峠）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発させる。残渣を蒸留して、標記化合物１４．３９（６８％）を得る。沸点６９〜７２°Ｃ１０，３ミリツイール。

Ｃ、Ｈ＋ｏ○、５（２２０，３）計算値　Ｃ４９，０７Ｈ７，３２Ｓｉ２．５５実測値　４８，７３　７．３８　１４．９４［Ｒ（１０％ＣＨ（Ｊ！＊）ニジ−１７５０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３／ＴＭＳ）”：δ−０，９８（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，（ＣＨ山）：　１．３１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｃ旦、ＣＨ，Ｓ）：　１．４８（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ、以膿ＣＨ）＋１．５−２．０（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，）；　２．３１（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，Ｃｏ）；　２．８８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ，Ｓ）；６．９２（ｑ、１−ブタノイルオキ／エチルカルナノクロリデート：○−１−ブタノイルオキシエチルＳ−エチルカルボッチオエート（０，５５９，２５ミリモル）に、再蒸留したＳｏ、（Ｊ！、（０，２ｘＱ、２゜５ミリモル）を−４０℃で加える。温度をゆっくりと（０，５時間）０°Ｃに上昇シタ後、ＣＣｆ！４（５ｆｆ□オヨヒＢ　Ｆ　３−　ＯＥｔｔ（３ａ）ヲ加える。Ｏ′Ｃて１時間攪拌後、Ｃ（Ｊ！、（５ｚｆりを加え、溶液を不完全に蒸発させる。ＣＣＱ、（５ｚｆりの添加および不完全な蒸発を３回繰り返して、溶液中でのみ安定な標記化合物（’Ｈ−ＮＭＲによる純度８０％）を得る。

１Ｒ（１０％ＣＣ＆、）　シー１７６０ｃｍ−’ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３：　ＣＣｆｆ、（］　：Ｉ）／ＴＭＳ）”：δ−０，９８，３４（ｔ、２Ｈ，Ｊ　＝７　５Ｈｚ、ＣＨｔＣＯ）’、６．８０（ｑ−ＩＨ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＣＨ）実施例１６Ｓ−ブチルプロパ／イルオキ／メチルカルボネート（８ｃ３）：−７０℃のＣＨＣ（！＋（２０ｍの中の２−ブタ／−ル（０，９２１ｆ２．　１０ミリモル）および４−メチルモルホリン（１，１ｘＱ、１０　ミリモル）の溶液に、７ｃ（１，７ｇ、ＩＯミリモル）を、２０分間にわたって攪拌しながら加える。温度を一７０°Ｃに１時間保ち、次いて室温に上昇させる（１時間）。翌日、蒸発後、残渣をＥｔ、○（２５１のど研和し、濾過する。濾液を蒸発させ、蒸留して、標記化合物１．０ｇ（５０％）を得る。沸点６６〜６８°Ｃ１５ミリバール。

実施例１７４−ニトロフェニルプロピオニルオキ／メチルカルボネート（８ｃＣＨ，ＣＱ、（１０峠）中の４−二トロフェノール（０，８３９，６，０ミリモル）の懸濁液に、４−メチルモルホリン（０，６７ｘＱ、６．０　ミリモル）を攪拌しながら加える。ＣＨｔ　ＣＱ　＝　（３ｘの中の７ｃ（１，２７ｇ、純度９５％、７２ミリモル）の溶液を２０分間にわたって加えた後、０°Ｃ（３０分間）および室ｍ（−晩）で攪拌する。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣を水冷Ｅｔ、○（２５ズｇ）およびＨ２Ｃ（２５１１２）に分配する。

有機相を、水冷０．５Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｚＱ）、Ｈｔ　Ｏ（３×１５　ｘので抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発させる。残渣（ｘ、５０ｇ）をヘキサン（２ｘ　］　０ｘ（１）７’抽出して、標記化合物（０，９８９，６１％）を得る：融点３５〜３６°Ｃ０実施例１８ブロバノイルオキシメチル４−クロロフェニルカルバメート（８ｃＥｂｂ（５０村）中の４−クロロアニリノ（４６９，３６ミリモル）に、Ｍｅ、Ｓ　１ｃｃ（２，３ｘＱ、１８ミリモル）を、２０分間にわたって室温で攪拌しながら加える。更に３０分間攪拌後、ＥｔｔＯ（３０ｚの中の７ｃ（４，０５９、純度９０％、２２ミリモル）をゆっくりと（１時間）加える。−晩攪拌を続ける。沈澱を濾去し、濾液を、水冷０．ＩＮ−Ｈ（ｄｊ（５０＋＋＋の、Ｈｔ　Ｏ（３×Ｄ　ＯＮ　）　Ｔ抽出し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）し、蒸発させる。残ｆｆ１（４，９９）をヘキサン（５０ｚ＆）で抽出して、標記化合物３．３９（７１％）を得る：融点９０〜９１°Ｃ０１−ブタノイルオキシエチル４−クロロフェニルカルバメート：ＣＣＱ、の代わりにＣＨＣＱ、を用いて前記のように製造したＣＨＣＱ３（１０ｘａ）中の１−ブタノイルオキシエチル力ルホノクロリデート（５ミリモル）の溶液を、Ｅｔ、○（４０１の中の４−クロロアニリン（＋、３９．１０ミリモル）の溶液に一７０℃で加える。−７０’Ｃて２時間、および−４０° Ｃで３時間攪拌後、混合物を一２０’Ｃに３日間保つ。濾過し、濾液を木炭で処理し、濾液を蒸発させた後、残渣を水冷ペンタン（１５ｉＣ）と研和し、ペンタン（７Ｃ）Ｒｃ）から再結晶して、標記化合物０．４ｇ（２８％）を得る：融点５２〜５４°ＣＯＣｌ、Ｈ１゜ＣＣＮ０．（２８５，７）計算値　Ｃ５４，６５Ｎ５．６４　Ｃｆｆ１２．４１　Ｎ４．９０実測値　５４．．７２　５．６４　１２．３１　４．８３Ｉ　Ｒ（１０％ＣＨＣＱ、、）ニジ＝　１７５０ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＣ，／ＴＭＳ）４Ｓ・δ＝０．９５（ｔ、３Ｈ，、ｌ−７Ｈｚ、ＣＨ，（ＣＨ，）、ＣＱ）；１．．５０（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｃ旦５ＣＨ）；　１．７（會、２Ｈ，ＣＨ，郊、ＣＨ、ＣＱ）：　２．３　］、　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ，Ｃｏ）＋　６．８（ｂｓ、ＩＨＳＮＨ）；　６．９１（ｑ。

Ｓ−ブチルプロパノイルオキシメチルカルボネート（８ｃ３）２−ブタノール（０，０９２寅ｐ、１ミリモル）、７ｃ（０，１７９，１５９モル）および粉末状の分子篩（０，１５ｇ、４人）の、アルコール不含有ＣＨＣＱ３（２ｍの中の混合物を、１８時間還流する。濾過助剤を通して濾過し、蒸発させた後、標記化合物０．２９（９８％）を得る。

実施例２１Ｄ、Ｌ−Ｎ−ブタメイルオ牛ンメチレンオキシカルボニル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ジンクロヘキシルアンモニウム３−（３，４−ジヒドロ牛ジフェニル）−Ｄ、Ｌ−アラニン（２，０９，１０ミリモル）、ヘキサメチルジシラザン（７，３６ｘＬ　４０ミリモル）およびトリメチルクｃ２０ンラン（４ｉ１ｉ）の混合物を、窒素雰囲気中１２０℃で３時間加熱した。過剰のへキサメチルジンラザンを７０℃／　１．　ＯＩｌｍＨｇで減圧下に留去（最後にキンレンを助溶媒として用いた）して、Ａを得た。

一７０°Ｃのクロロホルム（１５Ｈの中の、Ａ、（１，０ミリモル）に、クロロホルム（５，の中のブタ／イルオキシメチルカルホ７りロリテート（１，、８ｇ、１０ミリモル）を加えた。温度をゆっくりと（２時間にわたって）２０°Ｃに上昇し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで５％ブタノイルオキシメチルカルボノクロリデート（〜１００Ｎ１Ｆ）を更に加え、混合物を２０°Ｃで３，５時間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残渣をｔ−ブタノーノ喧１００１のに溶解し、水（１，０ｆｆｉ９）で２０分間加水分解し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に蒸発させた。

残渣を７２時間にわたってエーテル（１００−１−５０ｚので２回抽出した。抽出物を減圧下に蒸発させて、Ｂ３３９を得た。

Ｏ″Ｃのイソプロピルエーテル（５０ｚＱ）中のＢ（３，０ｇ、８．８ミリモル）の濾過した溶液に、ジシクロヘキシルアミン（１，７５ｚ（！、８８ミリモル）を加えた。混合物を０°Ｃで１５分間攪拌し、沈澱を採取し、イソプロピルエーテル（３Ｘ　１０ｘＱ）で洗い、最初にアセトン／エーテル（１５／２５村）から、次いでアセトン（４０ｉｊ）から再結晶ＬＴ（６０’Ｃ１０°Ｃ）、襟記化合物Ｃ１，２ｙ（２３％）を得た；融点１３５℃。

国際調査報告、１ｌｌｏｒ＋＋＋＋１ｍｎ１　Ａ２．＋ｌ＋い、。ＰＣＴバ）Ｋ　９０１００３０Ｂ国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．プロドラッグの製造用の中間体であって、式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素、または直鎖もしくは分枝状の脂肪族Ｃ１−Ｃ２０炭素鎖、またはアリールもしくはアラルキル基を表わし、アリールおよびアラは、芳香族または複素環式の５−または６員環基（存在する１または２個のヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮの中から選択する）を意味し；Ｒ１は要すれば更に置換されており、その鎖中には要すれば、酸素のようなヘテロ原子またはカルボニル基が介在しており；Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを表わす。］で示される中間体。
２．Ｒ３が水素である請求項１記載の式Ｉの中間体。
３．Ｒ１が、フェニル、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルおよびピリミジニルから成る群から選択する芳香族または複素環式の置換基である請求項１記載の式Ｉの中間体。
４．ａ）アセチルチオキシメチルカルボノクロリデートｂ）プロパノイルオキシメチルカルボノクロリデートｃ）ブタノイルオキシメチルカルボノクロリデートｄ）ペンタノイルオキシメチルカルボノクロリデートｅ）ベンゾイルオキシメチルカルボノクロリデードから成る群から選択する請求項１記載の中間体。
５．請求項１記載の式Ｉの中間体の製造方法であって、式ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ３は前記と同意義である。〕で示される１ −ハロアルキルカルボノクロリデート誘導体を、Ｒ２ＳＲ４（Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ４は水素またはアルカリ金属イオンである。）と反応させて、式Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である。］で示される１−ハロアルキルカルボノチオエートを生成し、これを、カルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨ（Ｒ１は前記と同意義である。）の塩との反応により、式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である。］で示される１−アシルオキシアルキルカルボノチオエートに変換し、最後に、式ＶＩの化合物を塩素化剤と反応させて所望の式Ｉの中間体を得る方法。
６．請求項１記載の式Ｉの中間体（Ｒ３＝水素）を製造するのに、式Ｖの化合物を、ＶＩを経てＩに変換する前に、ヨウ化ナトリウムとの反応によって対応するヨウ化物に変換する請求項５記載の方法。
７．塩素化剤は塩化スルフリルである請求項５または６記載の方法。
８．請求項１記載の式Ｉの中間体の、式ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）［Ｒ１およびＲ３は前記と同意義であり、Ｄ−Ｈは薬物であり、Ｄ−Ｈは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２またはモノ置換したＮ官能基を有する。］で示されるプロドラッグの製造における用途。