CN1902175B - 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成 - Google Patents
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Abstract
描述了合成1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯,尤其是合成含伯胺或仲胺药物的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸前药的方法。还描述了合成是合成1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯中的有用中间体的1-(酰氧基)-烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法。
Description
根据35 U.S.C.§119(e),本发明要求享有分别于2003年12月30日和2004年8月13日提交的美国临时申请序列号60/533,649和60/606,637的优先权。
1.领域
提供了合成1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯的方法。更特别地,描述了含伯胺或仲胺的药物的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯前药的合成。还描述了合成1-(酰氧基)-烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法。
2.背景
在药物开发中解决药物递送和/或生物利用度问题的一种方案是将已知药物转化成前药。典型地,在前药中,极性官能团(例如羧酸、氨基、羟基等)被前体部分掩蔽,其在生理条件下是不稳定的。因此,前药通常被转运通过疏水性生物屏障例如膜并且通常具有比母体药物更优异的物理化学性质。
酰氧基烃氧羰基官能度是前体部分的例子,它可被用于调节药物的物理化学性质(Alexander,美国专利No.4,916,230;Alexander,美国专利No.5,733,907;Alexander等人,美国专利No.4,426,391)。典型地,当与母体药物相比时,药物的1-(酰氧基)-烃基衍生物具有优异的生物利用度,可能对局部和/或胃粘膜更少刺激并且通常更可透过所述膜。
然而,尽管1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯衍生物一直被频繁地用于掩蔽药物中的胺基团,但现存的制备这些理想的衍生物的合成方法还是不够的。现有技术中公开的合成酰氧基烃基氨基甲酸酯的方法通常是多步骤的路线,其利用不稳定的中间体和/或毒性化合物或盐,因此 大规模和高收率地进行是困难的(Alexander,美国专利No.4,760,057;Lund,美国专利No.5,401,868;Alexander,美国专利No.4,760,057;Saari等人,欧洲专利0416689B1;Mulvihill等人,Tetrahedron Lett.2001,7751-7754;Sun等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,1875-1879;Sun等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,3055-3059;Chen等人,国际公开No.WO 01/05813;Mulvihill等人,Synthesis2002,3,365-370)。
因此,对快速和有效进行的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯类的新合成存在持续的需求,该新合成易于放大规模并且通过可轻易得到的合成前体而进行。
3.概述
第一方面,提供了合成式(I)的1-(酰氧基)-烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯化合物的方法,它包括
(i)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物接触,以提供式(VI)的化合物;
(ii)使式(VI)的化合物与式(VII)的羧酸盐化合物接触,以提供式(VIII)的酰氧基烃基硫代碳酸酯化合物;并且
(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物与氧化剂(IX),在式(X)的N-羟基琥珀酰亚胺化合物的存在下接触,得到式(I)的化合物;
其中:
X是Cl、Br或I;
B1 +是碱金属阳离子、季铵阳离子或有机碱的共轭酸;
B2 +是季铵阳离子、有机碱的共轭酸、碱金属阳离子或碱土金属阳离子;
R1是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基;
R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨基甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基,或者任选地,R2和R3与它们结合的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环;
R4是C1-4烃基、苯基、取代的苯基或C7-9苯基烃基;
R5和R6独立地是氢、酰氨基、酰氧基、烃氧羰基氨基、烃氧羰基氧基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、氨甲酰氧基、二烃基氨基、杂芳基、羟基、亚磺酰 氨基、或者任选地,R5和R6与它们结合的原子一起形成取代的环烃基、取代的环杂烃基或取代的芳基环。
第二方面,提供了合成式(III)的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯化合物的方法,它包括:
(i)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物接触,提供式(VI)的化合物;
(ii)使式(VI)的化合物与式(VII)的羧酸盐化合物接触,提供式(VIII)的酰氧基烃基硫代碳酸酯化合物;
(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物与氧化剂(IX),在式(X)的N-羟基琥珀酰亚胺化合物的存在下接触,得到式(I)的化合物;并且
(iv)使式(I)的化合物与式(II)的含伯胺或仲胺的药物接触,得到式(III)的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物;
其中HNR7R8是含伯胺或仲胺的药物并且X、B1 +、B2 +和R1至R6 中的每一个如上所述。
4.详细描述
4.1定义
“化合物”是指由本申请中公开的结构式所涵盖的化合物,并且包括了落在本申请中公开了其结构的这些结构式中的任何特定化合物。化合物可用它们的化学结构和/或化学名称确定。当化学结构和化学名称相冲突时,化学结构对化合物的鉴定起决定作用。本申请中描述的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键,因此可以立体异构体形式存在,例如双键异构体(也就是几何异构体)、对映异构体或非对映体。因此,本申请中描述的化学结构包括了所述化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体,包括立体异构纯形式(例如几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)以及对映异构的混合物和立体异构的混合物。使用熟练技术人员所熟知的分离技术或手性合成技术,对映异构的混合物和立体异构的混合物可以被拆分为它们的组分对映异构体或立体异构体。化合物也可以存在数种互变异构形式,包括烯醇式、酮式及其混合物。因此,本申请描述的化学结构涵盖了所述化合物的所有可能的互变异构形式。所述化合物也包括同位素标记的化合物,其中,一个或多个原子的原子质量不同于自然界中通常发现的该原子的原子质量。可结合到本申请中公开的化合物中的同位素的例子包括但并不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以非溶剂化形式存在,也可以溶剂化形式存在,包括水合形式和作为N-氧化物。一般地,化合物可以是水合的、溶剂化的或为N-氧化物。某些化合物可存在多晶形或无定形。一般地,所有的物理形式对于本申请所考虑到的的用途都是等同的,并且都包括在本公开内容的范围之内。此外,应当理解的是,当说明化合物的部分结构时,括号表明部分结构与分子的其余部分的结合点。
“1-酰氧基-烃基氨基甲酸酯”是指被本申请的结构式(III)所涵盖的含伯胺或仲胺的药物的N-1-酰氧基-烃氧羰基衍生物。
“烃基(alkyl)”本身或作为其它取代基的一部分是指饱和或不饱和的、支链、直链或环状的单价烃基,它是从母体烷烃、烯烃或炔烃 的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生出来的。典型的烃基包括但并不限于甲基;乙基类例如乙烷基、乙烯基、乙炔基;丙基类例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基;环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等;丁基类例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
术语“烃基”特别包括具有任何饱和度或饱和水平的基团,也就是只具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有单、双和三碳-碳键的混合物的基团。当欲指特定饱和水平时,使用术语“烷基(alkanyl)”、“烯基”和“炔基”。在一些实施方案中,烃基包含1-20个碳原子。在其它的实施方案中,烃基包含1-10个碳原子。还在其它的实施方案中,烃基包含1-6个碳原子。
“烷基”本身或作为其它取代基的一部分是指饱和的支链、直链或环状的烃基基团,是从母体烷烃的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生出来的。典型的烷基包括但并不限于甲烷基;乙烷基;丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等;丁烷基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)、环丁烷-1-基等。
“烯基”本身或作为其它取代基的一部分是指不饱和的具有至少一个碳-碳双键的支链、直链或环状的烃基基团,是从母体烯烃的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生出来的。关于双键该基团可以是顺式或反式构象。典型的烯基包括但并不限于乙烯基;丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基;丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯 -1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等。
“炔基”本身或作为其它取代基的一部分是指不饱和的具有至少一个碳-碳三键的支链、直链或环状的烃基基团,是从母体炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生出来的。典型的炔基包括但并不限于乙炔基;丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等;丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“酰基”本身或作为其它取代基的一部分是指基团-C(O)R30,其中,R30是如本申请中定义的氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基。典型的例子包括但并不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基等。
“酰氨基”本身或作为其它基团的一部分是指基团-NR31C(O)R32,其中和R31和R32独立地是氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基或杂芳基烃基,它们如本申请中所定义。典型的例子包括,但不限于甲酰氨基、乙酰氨基和苯甲酰氨基。
“酰氧基”本身或作为其它基团的一部分是指基团-OC(O)R33,其中R33是烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基或杂芳基烃基,它们如本申请中所定义。典型的例子包括,但不限于乙酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基、苯乙酰氧基等。
“碱金属”是指锂、钠、钾、铷或铯。
“碱土金属”是指镁、钙、锶或钡。
“烃氧基”本身或作为其它取代基的一部分是指基团-OR34,其中,R34表示如本申请中定义的烃基或环烃基。典型的例子包括但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和环己氧基等。
“烃氧羰基”本身或作为其它取代基的一部分是指基团-C(O)OR35,其中,R35表示如本申请中定义的烃基或环烃基。典型的例子包括但并不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和环己氧基羰基等。
“烃氧羰基氨基”本身或作为其它基团的一部分是指基团-NR36C(O)OR37,其中R36表示烃基或环烃基并且R37是烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基,它们如本申请中所定义。典型的例子包括,但不限于甲氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基和苯甲氧羰基氨基。
“烃氧羰基氧基”本身或作为其它基团的一部分是指基团-OC(O)OR38,其中R38表示如本申请中所定义的烃基或环烃基。典型的例子包括,但不限于,甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基和环己氧羰基氧基。
“芳基”本身或作为其它取代基的一部分是指单价芳香烃基团,是从母体芳环系的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生出来的。典型的芳基包括但并不限于衍生自如下的基团:醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、 、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、1,2-二氢化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、二苯并[b,h]菲、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9,10]菲和三萘等。在一些实施方案中,芳基包含6至20个碳原子。在其它实施方案中,芳基包含6至12个碳原子。
“芳基烃基”本身或作为其它取代基的一部分是指无环烃基基团,其中,与碳原子,通常是末端或sp3碳原子,相键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烃基包括但并不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘苄基、和2-萘并苯基乙烷-1-基等。当欲指特定的烃基部分时,使用术语芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施方案中,芳基烃基是(C6-C30)芳基烃基,例如,芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)并且芳基部分是(C6-C20)。在其它的实施方案中,芳基烃基是(C6-C20)芳基烃基,例如,芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)并且芳基部分是(C6-C12)。
“氨甲酰基”本身或作为其它基团的一部分是指基团 -C(O)NR39R40,其中R39和R40独立地是如本申请中所定义的氢、烃基、环烃基或芳基。
“氨甲酰氧基”本身或作为其它基团的一部分是指基团-OC(O)NR41R42,其中R41和R42独立地是如本申请中所定义的氢、烃基、环烃基或芳基。
“环烃基”本身或作为其它取代基的一部分是指饱和或不饱和的环状烃基基团。当欲指特定的饱和度时,使用术语“环烷基”或“环烯基”。典型的环烃基包括但并不限于衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷等的基团。在一些实施方案中,环烃基是(C3-C10)环烃基。在其它的实施方案中,环烃基是(C3-C7)环烃基。
“环杂烃基”本身或作为其它取代基的一部分是指饱和或不饱和的环状烃基基团,其中,一个或多个碳原子(和任何所结合的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子所取代。取代碳原子的典型的杂原子包括但并不限于N、P、O、S和Si等。当欲指特定的饱和度时,使用术语“环杂烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烃基包括但并不限于衍生自环氧化物、氮杂环丙烯、硫杂丙环烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎宁环的基团。
“二烃基氨基”本身或作为其它基团的一部分是指基团-NR43R44,其中R43和R44独立地是烃基、环烃基、环杂烃基、芳基烃基、杂烃基或杂芳基烃基,或任选地R43和R44与它们所连接的氮一起形成环杂烃基环。
除非另外说明,“GABA类似物”是指具有下式结构的化合物:
其中:
R10和R13独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组;
R11和R12独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组,或者可选地,R11和R12与它们所连接的碳原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。
“杂烷基、杂烃基、杂烯基和杂炔基”本身或作为其它取代基的一部分分别是指烃基、烷基、烯基和炔基,其中一个或多个碳原子(和任何结合的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团所取代。可以包括在这些基团中的典型的杂原子基团包括但并不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR45R46-、-=N-N=-、-N=N-、-N=N-NR47R48、-PR49-、-P(O)2-、-POR50-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-和-SnR51R51-等,其中,R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51和R52独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。
“杂芳基”本身或作为其它取代基的一部分是指单价杂芳基,是从母体杂芳环系的单个原子上去除一个氢原子而衍生出来的。典型的杂芳基包括但并不限于衍生自如下的基团:吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、 1,5-二氮杂萘、二唑、唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶,嘌呤,吡喃、吡嗪、吡唑,哒嗪,吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和咕吨等。优选地,杂芳基是5-20元杂芳基,更优选地,是5-10元杂芳基。优选的杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、唑和吡嗪的那些。
“杂芳基烃基”本身或作为其它取代基的一部分是指无环烃基基团,其中,与碳原子,通常是末端或sp3碳原子,相键合的氢原子之一被杂芳基取代。当欲指特定的烃基部分时,使用术语杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施方案中,杂芳基烃基是6-30元杂芳基烃基,例如杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元并且杂芳基部分是5-20元的杂芳基。在其它的实施方案中,杂芳基烃基是6-20元杂芳基烃基,例如杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是1-8元并且杂芳基部分是5-12元的杂芳基。
“母体芳族环系”本身或作为其它取代基的一部分是指具有共轭π电子系统的不饱和的环状或多环系。特别包括在“母体芳族环系”定义中的是稠合环系,其中,一个或多个环是芳香的并且一个或多个环是饱和或不饱和的,例如,芴、1,2-二氢化茚、茚和非那烯等。典型的母体芳族环系包括但并不限于醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、 、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、1,2-二氢化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、二苯并[b,h]菲、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9,10]菲和三萘等。
“母体杂芳族环系”本身或作为其它取代基的一部分是指母体芳族环系,其中一个或多个碳原子(和任何所结合的氢原子)独立地被相同或不同的杂基团所取代。取代碳原子的典型的杂原子包括但并不限于N、P、O、S和Si等。特别包括在“母体杂芳族环系”定义中的是稠合环系,其中,一个或多个环是芳香的并且一个或多个环是饱和或不饱和的,例如,砷杂茚、苯并二烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、 二氢吲哚和咕吨等。典型的母体杂芳族环系包括但并不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、1,5-二氮杂萘、二唑、唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和咕吨等。
“前药”是指药物分子衍生物,它需要在体内转化来释放活性药物。前药在被转化成母体药物之前通常(虽然不必)是药理学惰性的。含羟基的药物可以被转化成例如磺酸酯、酯或碳酸酯前药,它们可以在体内被水解,提供所述羟基化合物。含氨基的药物可以被转化成例如氨基甲酸酯、酰胺、烯胺、亚胺、N-膦酰基、N-磷酰基或N-亚磺酰基前药,它们可以在体内被水解,提供所述氨基化合物。羧酸药物可以被转化成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前药,它们可以在体内被水解,提供所述羧酸化合物。具有不同于上面所列的官能团的药物的前药是本领域技术人员熟知的。
“前体部分(promoiety)”是指当用于遮盖药物分子内的官能团时,将药物转变成前药的保护基的形式。典型地,前体部分将通过键与药物相连,该键在体内通过酶或非酶方法裂解。
“保护基”是指当与分子内的反应官能团相连时,遮盖、减少或阻碍官能团的反应性的原子基团。保护基的例子可以在Green等人,″Protective Groups in Organic Chemistry″,(Wiley,第2版,1991)和Harrison等人,″Compendium of Synthetic Organic Methods″,第1-8卷(John Wiley and Sons,1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基包括但并不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(″CBZ″)、叔丁氧羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴甲氧羰基(″FMOC″)和硝基-藜芦基氧羰基(″NVOC″)等。代表性的羟基保护基包括但并不限于羟基被酰化或烷基化的那些基团,例如苄 基和三苯甲基醚以及烃基醚、四氢吡喃基醚、三烃基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“实质上一种非对映体”是指含2个或更多个立体中心的化合物,这样化合物的非对映异构体过量(d.e.)为至少90%,优选大于95%,更优选大于98%并且最优选大于99%。
“取代的”是指其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基所代替的基团。在一些实施方案中,取代基包括-M、-R60、-O-、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61,其中M独立地是卤素;R60、R61、R62和R63独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基,或任选地,R60和R61与它们相连的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环;和R64和R65独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基,或任选地,R64和R65与它们相连的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环。在其它的实施方案中,取代基包括-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-S-、=S、-NR60R61、=NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61。还在其它的实施方案中,取代基包括-M、-R60、=O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-。还在其它的实施方案中,取代基包括-M、-R60 =O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、 -OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-,其中R60、R61 和R62如上定义。
“亚磺酰氨基”本身或作为其它基团的一部分是指基团-NR53S(O)2R54,其中R53是烃基、取代的烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基或杂芳基烃基,并且R54是氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基或杂芳基烃基,它们如本申请中所定义。典型的例子包括,但不限于甲烷亚磺酰氨基、苯亚磺酰氨基和对-甲苯亚磺酰氨基。
现在将详细涉及本发明的实施方案。尽管将结合这些实施方案描述本发明,不过将要理解的是,这不打算将本发明限制为那些实施方案。相反,打算涵盖可以包括在由所附权利要求定义的本发明精神与范围内的可替代方案、修改方案和等同方案。
4.2.合成1-(酰氧基)-烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法
第一方面,提供了合成式(I)的1-(酰氧基)-烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯化合物的方法,
它包括:
(i)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物接触,提供式(VI)的化合物;
(ii)使式(VI)的化合物与式(VII)的羧酸盐化合物接触,提供式(VIII)的酰氧基烃基硫代碳酸酯化合物;并且
(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物与氧化剂(IX),在式(X)的N-羟基琥珀酰亚胺化合物的存在下接触,得到式(I)的化合物;
其中:
X是Cl、Br或I;
B1 +是碱金属阳离子、季铵阳离子或有机碱的共轭酸;
B2 +是季铵阳离子、有机碱的共轭酸、碱金属阳离子或碱土金属阳离子;
R1是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基;
R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基,或任选地,R2和R3与它们结合的原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环;
R4是C1-4烃基、苯基、取代的苯基或C7-9苯基烃基;
R5和R6独立地是氢、酰氨基、酰氧基、烃氧羰基氨基、烃氧羰 基氧基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、氨甲酰氧基、二烃基氨基、杂芳基、羟基、亚磺酰氨基或任选地,R5和R6与它们结合的原子一起形成取代的环烃基、取代的环杂烃基或取代的芳基环。
在一些实施方案中,X是Cl。
在一些其它的实施方案中,R1选自C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、苯基、取代的苯基和C7-9苯基烃基。在其它的实施方案中,R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、戊基、异戊基、仲-戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。还在其它的实施方案中,R1是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、仲-戊基、新戊基、1,1-二乙氧基乙基、苯基或环己基。
还在其它的实施方案中,R2和R3独立地选自氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环烃氧羰基、取代的环烃氧羰基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基。还在其它的实施方案中,R2和R3独立地选自氢、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧羰基、C3-6环烃基、C3-6环烃氧羰基、苯基、取代的苯基和C7-9苯基烃基。还在其它的实施方案中,R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基和苯乙基。还在其它的实施方案中,R2是氢、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、苯基或环己基并且R3是氢。还在其它的实施方案中,R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或环己氧羰基并且R3是甲基。还在其它的实施方案中,R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。还在其它的实施方案中,R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基或环己 基环。
还在其它的实施方案中,R4是C1-4烃基、苯基、取代的苯基或C7-9苯基烃基。还在其它的实施方案中,R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或苄基。
还在其它的实施方案中,R5和R6独立地是氢、酰氨基、酰氧基、烃氧羰基氨基、烃氧羰基氧基、烃氧基、取代的烃氧基、氨甲酰氧基、二烃基氨基、羟基、亚磺酰氨基或任选地,R5和R6与它们结合的原子一起形成取代的环烃基、取代的环杂烃基或取代的芳基环。还在其它的实施方案中,R5和R6都是氢。还在其它的实施方案中,R5 和R6各自是酰氧基、烃氧羰基氧基、烃氧基、氨甲酰氧基或羟基。还在其它的实施方案中,R5和R6都是乙酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基或苄氧基。还在其它的实施方案中,R5和R6都是苯甲酰氧基。还在其它的实施方案中,R5是酰氨基、酰氧基、烃氧羰基氨基、烃氧羰基氧基、烃氧基、取代的烃氧基、氨甲酰氧基、二烃基氨基、羟基、或亚磺酰氨基并且R6是氢。还在其它的实施方案中,R5和R6与它们所连接的原子一起形成1,2-二取代的环己基或1,2-二取代的苯基环。
还在其它的实施方案中,R1选自C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、苯基、取代的苯基和C7-9苯基烃基,R2和R3独立地选自氢、烃基、取代的烃基、烃氧羰基、取代的烃氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环烃氧羰基、取代的环烃氧羰基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基,R4是C1-4烃基、苯基、取代的苯基或C7-9苯基烃基并且R5和R6独立地是氢、酰氨基、酰氧基、烃氧羰基氨基、烃氧羰基氧基、烃氧基、取代的烃氧基、氨甲酰氧基、二烃基氨基、羟基、亚磺酰氨基或任选地,R5和R6与它们结合的原子一起形成取代的环烃基、取代的环杂烃基或取代的芳基环。还在其它的实施方案中,R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、 戊基、异戊基、仲-戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基,R2是氢、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、苯基或环己基,R3是氢,R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或苄基并且R5和R6各自是酰氧基、烃氧羰基氧基、烃氧基、氨甲酰氧基或羟基。 还在其它的实施方案中,R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、戊基、异戊基、仲-戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基,R2是氢、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、苯基或环己基,R3是氢,R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或苄基,并且R5和R6都是氢、乙酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基或苄氧基。还在其它的实施方案中,R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、戊基、异戊基、仲-戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基,R2是氢、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、苯基或环己基,R3是氢,R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或苄基,R5是酰氨基、酰氧基、烃氧羰基氨基、烃氧羰基氧基、烃氧基、取代的烃氧基、氨甲酰氧基、二烃基氨基、羟基、或亚磺酰氨基并且R6是氢。还在其它的实施方案中,R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、戊基、异戊基、仲-戊基、新戊基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基,R2是氢、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、苯基或环己基,R3是氢,R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或苄基并且R5和R6与它们结合的原子一起形成1,2-二取代的环己基或1,2-二取代的苯基环。
在一些实施方案中,R1是异丙基,R2是甲基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基并且R5和R6各自是氢。在其它的实施方案中,R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是苯甲酰氧基。还在其它的实施方案中,R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是异丁酰氧基。还在其它的实施方案中,R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基并且R5和R6各自是新戊酰氧基。还在其它的实施方案中,R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基。
在一些实施方案中,式(I)化合物中的R2和R3不同,这样R2和R3 所连接的碳原子是立体中心(stereogenic center)。在其它的实施方案中,式(X)的化合物是手性的和非外消旋的。
在一些实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是苯甲酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是R-构型并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。在其它的实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是苯甲酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是S-构型并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是异丁酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是R-构型并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。在其它的实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是异丁酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是S-构型并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是新戊酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是R-构型并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。在合成式(I)化合物的方法的其它实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是新戊酰氧基,与R5连接的碳的立体化学 是S-构型并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是R-构型并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。在其它的实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是S-构型并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,式(I)的化合物中的R2和R3不同并且化合物实质上包括一种非对映体。
在一些实施方案中,式(I)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5 和R6各自是苯甲酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。在其它的实施方案中,式(1)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是苯甲酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,式(I)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5 和R6各自是异丁酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。在其它的实施方案中,式(I)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是异丁酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
在一些实施方案中,式(V)的B1 +是碱金属阳离子。在其它的实施方案中,B1 +是锂、钠或钾离子。还在其它的实施方案中,B1 +是钠离子。
在一些实施方案中,B1 +是季铵阳离子。在其它的实施方案中,B1 + 是四甲铵、四乙铵或四丁铵阳离子。还在其它的实施方案中,B1 +是有机碱的共轭酸。还在其它的实施方案中,B1 +是三乙胺、三丁铵、二异丙基乙胺、二甲基异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯的共轭酸,更优选地,B1 +是三乙铵、二异丙基乙铵、N-甲基吗啉或吡啶阳离子。
在一些实施方案中,溶剂被用于上述方法的第一步骤中。适用于步骤(i)中的溶剂包括,但不限于,二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃,二烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔-丁基醚、水或它们的组合。在一些实施方案中,溶剂是二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、吡啶、甲基叔-丁基醚、水或它们的组合。在其它的实施方案中,溶剂是二氯甲烷、水或它们的组合。还在其它的实施方案中,溶剂是二氯甲烷和水的双相混合物。还在其它的实施方案中,溶剂是二氯甲烷和水的双相混合物,其含有大约0.001当量至大约0.1当量的相转移催化剂。还在其它的实施方案中,相转移催化剂是四烃基铵盐,更优选地,是四丁铵盐。
在一些实施方案中,步骤(i)在大约-20℃到大约25℃之间的温度下进行。在其它的实施方案中,步骤(i)在大约0℃到大约25℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中,式(VII)羧酸盐中的B2 +是季铵阳离子。在其它的实施方案中,B2 +是四甲铵、四乙铵或四丁铵阳离子。
在一些实施方案中,B2 +是有机碱的共轭酸。在其它的实施方案中,B2 +是三乙胺、三丁铵、二异丙基乙胺、二甲基异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯的共轭酸。还在其它的实施方案中,B2 +是三乙铵、二异丙基乙铵、N-甲基吗啉或吡啶 阳离子。
在一些实施方案中,B2 +是碱金属阳离子。在其它的实施方案中,B2 +是锂、钠或钾离子。
在一些实施方案中,溶剂被用于上述方法的步骤(ii)中。适用于第二步骤中的溶剂包括,但不限于,四氢呋喃、二烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔-丁醇、水或它们的组合。在一些实施方案中,溶剂是四氢呋喃、二烷、二氯甲烷、甲苯、吡啶、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的组合。在其它的实施方案中,溶剂是四氢呋喃。还在其它的实施方案中,被用于上述方法的步骤(ii)中的溶剂是式(VII)化合物的共轭酸。
在一些实施方案中,步骤(ii)在大约-20℃到大约100℃之间的温度下进行。在其它的实施方案中,步骤(ii)在大约0℃到大约25℃之间的温度下进行。还在其它的实施方案中,步骤(ii)在大约25℃到大约80℃之间的温度下进行。
在一些实施方案中,氧化剂(IX)是过氧酸、过氧化物、臭氧或氧。在其它的实施方案中,氧化剂(IX)是化学计算量或催化量的过渡金属化合物。还在其它的实施方案中,氧化剂(IX)是过氧酸、过氧化物、臭氧或氧和催化量的过渡金属化合物。
适合的过氧酸包括,但不限于,过氧乙酸、间-氯过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸、过氧二氟乙酸、过氧氟乙酸、过氧三氯乙酸、过氧二氯乙酸、过氧氯乙酸、过氧三溴乙酸、过氧二溴乙酸、过氧溴乙酸、过氧氯二氟乙酸、过氧五氟丙酸、过氧苯甲酸、对-氟过氧苯甲酸、五氟过氧苯甲酸、对-三氟过氧苯甲酸、邻-硝基过氧苯甲酸、间-硝基过氧苯甲酸、对-硝基过氧苯甲酸、3,5-二硝基过氧苯甲酸、单过氧琥珀酸、单过氧马来酸、单过氧-邻-苯二甲酸、过氧三氟甲磺酸、过氧甲磺酸、对-甲苯过氧磺酸、过氧苯磺酸和它们的盐。在一些实施方案中,过氧酸是过氧乙酸、间-氯过氧苯甲酸、单过氧-邻-苯二甲酸、单过氧马来 酸、过氧三氟乙酸或它们的盐。在其它的实施方案中,过氧酸是过氧乙酸、间-氯过氧苯甲酸、单过氧-邻-苯二甲酸镁或它们的盐。
在一些实施方案中,过氧酸是通过使脲-过氧化氢络合物与酸酐接触进行合成的。在其它的实施方案中,过氧酸是通过使脲-过氧化氢络合物与马来酸酐接触进行合成的。
在一些实施方案中,氧化剂(IX)与硫代碳酸酯(VIII)的摩尔比在大约10∶1到大约1∶1之间。在其它的实施方案中,氧化剂(IX)与硫代碳酸酯(VIII)的摩尔比,氧化剂(IX)与硫代碳酸酯(VIII)的摩尔比在大约3∶1到大约1∶1之间。还在其它的实施方案中,酸酐与脲-过氧化氢络合物的摩尔比在大约6∶1到大约1∶1之间。
在一些实施方案中,溶剂被用于上述方法的第三步骤中。适用于步骤(iii)中的溶剂包括,但不限于,乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、甲基叔-丁基醚、环己烷或它们的组合。在一些实施方案中,溶剂是乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷或它们的组合。
在一些实施方案中,步骤(iii)在大约-20℃到大约80℃之间的温度下进行。在其它的实施方案中,步骤(iii)在大约-20℃到大约25℃之间的温度下进行。还在其它的实施方案中,步骤(iii)在大约25℃到大约60℃之间的温度下进行。
在步骤(iii)的一些实施方案中,反应在存在无机碱的情况下进行。在一些实施方案中,无机碱是碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐。在其它的实施方案中,无机碱是碳酸氢钠。
在步骤(iii)的一些实施方案中,反应在存在有机碱的情况下进行。在一些实施方案中,有机碱是三乙胺、三丁铵、二异丙基乙胺、二甲基异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯。在其它的实施方案中,有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶。
在步骤(iii)的其它实施方案中,反应在不存在碱的情况下进行。
4.3.合成1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯的方法
另一方面,提供了合成式(III)的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯化合物的方法:
它包括:
(i)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物接触,提供式(VI)的化合物;
(ii)使式(VI)的化合物与式(VII)的羧酸盐化合物接触,提供式(VIII)的酰氧基烃基硫代碳酸酯化合物;
(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物与氧化剂(IX),在式(X)的N-羟基琥珀酰亚胺化合物的存在下接触,得到式(I)的化合物;并且
(iv)使式(I)的化合物与式(II)的含伯胺或仲胺的药物接触,得到式(III)的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物;
其中HNR7R8是含伯胺或仲胺的药物,并且X、B1 +、B2 +和R1到R6中的每一个如4.2.部分中所述。
X、B1 +、B2 +、R1、R2、R3、R4、R5和R6的典型的实施方案已被描述在上文4.2部分中。上述方法的首先三步的典型反应条件(即,反应物的摩尔比、反应温度、溶剂等)也已被描述在上文4.2部分中。
本领域的技术人员将理解,下面的实施方案,参见下文,涉及该合成式(III)的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯化合物的方法。
含有伯胺或仲胺基团的药物HNR7R8的例子包括,但不限于,醋丁洛尔,沙丁胺醇,阿普洛尔,阿替洛尔,布诺洛尔,安非他酮,布托巴胺,布他沙明,卡布特罗,卡替洛尔,可尔特罗,地特诺,右普萘洛尔,二醋洛尔,多巴酚丁胺,己丙洛尔,exprenolol,非诺特罗,非尼啶醇,labotolol,左布诺洛尔,metolol,奥西那林,美托洛尔,纳多洛尔,帕马洛尔,喷布洛尔,吲哚洛尔,吡布特罗,普拉洛尔,普瑞特罗,普米洛尔,普齐地洛,丙卡特罗,普萘洛尔,喹丙那林,利米特罗,利托君,solotol,索特瑞醇,sulfiniolol,sulfinterol,sulictidil,tazaolol,特布他林,噻吗洛尔,替普洛尔,tipridil,妥拉洛尔,噻苯达唑,阿苯达唑,阿布妥因,阿仑膦酸盐,烯丙尼定,阿立必利,阿 米洛利,阿米雷司,aprinocid,坎苯达唑,西咪替丁,西沙必利,可乐定,cyclobenzadole,地位韦啶,efegatrin,依汀替丁,芬苯达唑,苯美唑,氟苯达唑,氟多雷司,加巴喷丁,icadronate,洛苯达唑,甲苯达唑,metazoline,甲氧氯普胺,哌甲酯,美西律,neridronate,诺考达唑,奥芬达唑,奥苯达唑,奥美替丁,帕米膦酸酯,帕苯达唑,普拉克索,哌唑嗪,普加巴林,普鲁卡因胺,雷尼替丁,四氢唑啉,噻美尼定,替那唑啉,硫替丁,妥卡尼,妥拉唑啉,曲马唑啉,赛洛唑啉,二甲氧基苯乙胺,n-[3(R)-[2-哌啶-4-基)乙基]-2-哌啶酮-1-基]乙酰基-3(R)-甲基-β-丙氨酸,肾上腺酮,烯丙他明,阿米福林,苯丙胺,阿司帕坦,巴美生,倍他司汀,卡比多巴,氯丙那林,chlortermine,多巴胺,L-多巴,ephrinephrine,乙色胺,芬氟拉明,甲基多巴胺,去甲肾上腺素,恩韦肟,硝苯地平,尼莫地平,氨苯蝶啶,pipedemic酸和类似化合物,1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸和1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(哌嗪基)-3-喹啉羧酸,theprubicin,脱氧精胍菌素,司格列肽,奈拉西坦,贝那米星B,伊瑞霉素,thrazarine,托氟沙星,包公藤甲素A,angiopeptin,波尔霉素,灰暗霉素,tageflar,东方菌素,两性霉素B,tiamdipine,多柔比星,lysobactin,莫非吉兰,奥曲肽,oxolide,阿米卡星,碘磷录,nuvanil,cispentacin,chlorotetain,瑞马西胺,雷莫拉宁,j anthinomycins,mersacidin,屈昔多巴,helvecardin A,helvecardinB,利马扎封,氨己烯酸,氨氯地平,(R)-(+)-氨氯地平,麦地拉宁,米那普仑,pranedipine,奥拉地平,脱氧甲基精胍菌素,弗多司坦,曲伐沙星,西那普利,局限曲霉素,伊达比星,阿贝卡星,吉拉达唑,poststatin,帕珠沙星,D-环丝氨酸,ovothiol A,头孢唑肟,艾替班特,对-碘柔红霉素苯腙,aladapcin,达拉根,塞罗西汀,普拉米星E,普拉米星FA-2,他非诺喹,山帕曲拉,ruboxyl,达替米星,阿拉曲沙星,加柔比星,间羟胺,依沙替康,角鲨胺,巴龙霉素,leustroducsinA,leustroducsin B,leustroducin C,拉尼西明,azoxybacilin,tetrafibricin,皮蒽醌,齐考诺肽,garomefrine,spinorphin,多利培 南,阿雌莫司汀,seraspenide,沙芬戈,5-氨基酮戊酸,pelagiomicinC,styloguanidine,L-4-氧代赖氨酸,艾谷他特,rhodopeptins,mycestericin E,米达茶碱,阿尼莫司,拉加肽,伊布莫仑,奥利万星,依生沙星,甲酪氨酸,甲基多巴,巴氯芬,反苯环丙胺,小诺米星,佐柔比星,表柔比星,gilatide,epithalon,胱胺,pluraflavin A,pluraflavin B,帕瑞肽,caprazamycin,巴芦西班,spisulosine,21-氨基埃坡霉素B,capsavanil,奥塞吉泮,sulphostin,lobophorin A,papuamide A,papuamide B,cystocin,脱氧负霉素,galnon,pyloricidinB,brasilicardin A,奈拉美生,kaitocephalin,艾芬净喷,阿利吉仑,卡莫瑞林,histaprodifen,多尼曲坦,cambrescidins,替皮法尼,他莫瑞林,belactosin A,belactosin C,circinamide,他吉宁,sulphazocine,内匹司他,奥塞米韦,hydrostatin A,butabindide,netamiftide,美金刚,氟伏沙明,去铁胺,氨甲环酸,福提霉素A,头孢克洛,赖诺普利,ubestatin,头孢米诺,阿扑西林,头孢卡奈,头孢卡奈达酯,奥拉沙星,R-(+)-氨基二氢化茚,吉米沙星,kahalalideF,palau′amine,艾沙瑞林,leustroducsin H,沙柔比星,氨磷汀,L-高硫代瓜氨酸,L-硫代瓜氨酸,impentamine,neboglamine,amselamine,西替沙星,cyclothialidine,fluvirucin B2,氯碳头孢,头孢丙烯,sperabillins,米拉卡尼,阿维扎封,α-甲基色氨酸,cytaramycin,lanomycin,decaplanin,依氟鸟氨酸,L-组氨醇,他福新,卡那霉素,amthamine,西他沙星,流柔比星,金刚烷胺,异多柔比星,gludopa,波林菌素,艾氟沙星,他比劳肽,拉扎贝胺,伊那吉仑,氨柔比星,柔红霉素,胞质霉素,哒酮霉素,西马特罗,(+)-艾沙莫坦,N-去甲基米拉美林,诺柏斯汀,磷巴胺,阿达洛尔,普拉米星B,氨磺洛尔,扎莫特罗,波尔霉素,利索利特,茚洛秦,地诺帕明,帕地洛,乌替普利,那地特罗,biemnidin,司帕沙星,西班米星,噻奈普汀,奥拉地洛,美索托明,司佐胺,八角枫碱,齐帕特罗,扎普利拉,enkastins,尤利沙星,(+)-索他洛尔,脱氧野尻霉素,阿托霉素A,阿托霉素C,多佐胺,非普地醇,地拉普利,环丙沙星, 巴洛沙星,甲吲洛尔,柏拉非农,雷米普利,多培沙明,地来洛尔,(-)-奈必洛尔,耐久霉素,依那普利,美卢君,zelandopam,伏格列波糖,舍曲林,卡维地洛,帕非洛尔,帕罗西汀,氟西汀,phendioxan,沙美特罗,索培卡诺,瑞匹诺坦,班布特罗,沙非酰胺,替利洛尔,7-氧代星孢素,卡达瑞特,舍曲林,西拉普利,贝那普利,丙索替诺,加替沙星,ovothiol B,阿达洛尔,替诺洛尔,氟洛克生,阿普诺辛,依非加群,普拉米星,salbostatin,艾生利特,(S)-去甲依莫帕米,埃斯波霉素Al,巴托拉嗪,艾生利特,奥舒替丁,喹那普利,二羟西啶,argiopine,普拉米星D,夫罗曲普坦,hispidospermidin,西洛多辛,michellamine B,西贝那德,tetrindol,他利贝隆,托匹生琼,诺托生琼,替卡塞特,buteranol,α-甲基肾上腺素,去甲烟碱,thiofedrine,来那培南,咪达普利,地棘蛙素,沛马沙星,socorromycin,群多普利,坦洛新,地红霉素,伊诺加群,vicenistatin,immepyr,immepip,balanol,奥比沙星,马罗匹坦,达贝洛汀,来立司琼,厄他培南,诺洛米罗,莫西沙星,沃氟匹坦,卤夫酮,美拉加群,希美加群,法舒地尔,isofagomine,伪麻黄碱,普罗帕酮,塞利洛尔,卡替洛尔,喷布洛尔,拉贝洛尔,醋丁洛尔,瑞普特罗,rimoterol,阿莫沙平,马普替林,维洛沙秦,普罗替林,去甲替林,地昔帕明,氧烯洛尔,普萘洛尔,氯胺酮,丁非洛尔,氟卡尼,妥洛特罗,苯呋洛尔,immucillin-H,维替匹坦,西那卡塞特,拉帕替尼,地氯雷他定,拉多替吉,维格列汀,托拉霉素B,贝坎帕奈,沙丁胺醇,德芦西明,索拉贝隆,帕罗西汀,加波沙朵,替那凡星,拉非酰胺,托莫西汀,达巴万星,依拉非班,ferulinolol,非诺多泮,舒曼尼罗,沙立佐坦,布林唑胺,pradofloxacin,加诺沙星,瑞波西汀,依洛匹坦,帕林多尔,奈必洛尔,dinapsoline,普索洛尔,瑞匹诺坦,地美替林,米托蒽醌,诺氟沙星,地来洛尔,尼普地洛,艾司洛尔,异波帕胺,曲昔派特,阿罗洛尔,福莫特罗,波吲洛尔,氯拉洛尔,甲氟喹,培哚普利,马布特罗,比索洛尔,贝凡洛尔,倍他洛尔,特他洛尔,依诺沙星,洛曲非班,莫昔普利,决昔那韦,阿曲利特,阿尼地坦,替吉环 素,芦巴佐咚,美罗培南,替莫普利,napsamycins,(-)-环丙洛尔,海鞘素,阿普非农,兰地洛尔,替罗非班,诺柏斯汀,雷沙吉兰,司他秦多,吡库特罗,阿布他明,美卡拉明,地发哌嗪,咪达普利,米达福太,manzamines,比螺酮,度洛西汀,利托西汀。其它含仲胺或伯胺的药物被描述在多种对技术人员可获得的概论中,例如,MerckIndex,第13版,2001或Physicians Desk Reference,第59版,2005。因此,在参考文献,例如上列的那些中描述的仲胺或伯胺药物HNR7R8落在本说明书的范围内。
在一些实施方案中,HNR7R8是alendronate,氨磷汀,外消旋-巴氯芬,R-巴氯芬,卡比多巴,可乐定,环丙沙星,西沙必利,柔红霉素,多柔比星,非诺多泮,非诺特罗,加巴喷丁,庆大霉素,卡那霉素,左旋多巴,美罗培南,metazoline,新霉素,氨羟二磷酸二钠,普加巴林,妥布霉素,曲伐沙星或氨己烯酸。
在其它的实施方案中,HNR7R8是加巴喷丁。还在其它的实施方案中,HNR7R8是R-巴氯芬。还在其它的实施方案中,HNR7R8是如本申请中所定义的GABA类似物。
在一些实施方案中,式(III)化合物中的R2和R3不同,这样与R2和R3连接的碳原子是立体中心。
在一些实施方案中,式(X)的化合物是手性和非外消旋的。
在一些实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是苯甲酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是R-构型并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。在其它的实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是苯甲酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是S-构型并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是异丁酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是R-构型并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。在其它的实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是异丁酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是S-构型并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是新戊酰氧 基,与R5连接的碳的立体化学是R-构型并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。在其它的实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是新戊酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是S-构型并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基、与R5连接的碳的立体化学是R-构型并且与R6 连接的碳的立体化学是R-构型。在其它的实施方案中,式(X)的化合物中的R5和R6各自是C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是S-构型并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,式(III)化合物中的R2和R3不同并且式(I)的化合物实质上包括一种非对映体。
在一些实施方案中,药物HNR7R8是式(XI)的GABA类似物:
其中:
R10和R13独立地选自氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基;并且
R11和R12独立地选自氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基或任选地,R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在一些实施方案中,药物HNR7R8是加巴喷丁,其中式(XI)中的R10和R13各自是氢,并且其中R11和R12与它们所连接的碳原子一起形成环己基环。
在一些实施方案中,R1是异丙基,R2是甲基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是氢并且HNR7R8是加巴喷丁。
在一些实施方案中,药物HNR7R8是巴氯芬,其中式(XI)中的R10、R12和R13各自是氢,并且其中R11是4-氯苯基。在其它的实施方案中,药物HNR7R8是R-巴氯芬,其中式(XI)中的R10、R12和R13各自是氢,R11是4-氯苯基,并且与R11和R12连接的碳的立体化学是R-构型。
在一些实施方案中,R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是苯甲酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。在其它的实施方案中,式(I)的化合物实质上包括一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢并且与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型。
在其它的实施方案中,式(I)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢并且与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型。
在一些实施方案中,R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是异丁酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。
在其它的实施方案中,式(I)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢并且与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型。还在其它的实施方案中,式(1)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,并且与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型。
在一些实施方案中,R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是新戊酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。在其它的实施方案中,式(I)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1 是异丙基,R2是异丙基,R3是氢并且与R2和R3连接的碳的立体化学是 S-构型。还在其它的实施方案中,式(I)的化合物实质上包括一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢并且与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型。
在一些实施方案中,R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基并且HNR7R8是R-巴氯芬。在其它的实施方案中,式(I)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢并且与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型。还在其它的实施方案中,式(I)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢并且与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型。
在一些实施方案中,HNR7R8是R-巴氯芬,R4是甲基、乙基或叔-丁基并且式(1)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2 是异丙基,R3是氢,R5和R6各自是苯甲酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6 连接的碳的立体化学是R-构型。在其它的实施方案中,HNR7R8是R-巴氯芬,R4是甲基、乙基或叔-丁基并且式(1)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R5和R6各自是苯甲酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
在一些实施方案中,HNR7R8是R-巴氯芬,R4是甲基、乙基或叔-丁基并且式(1)的化合物实质上包括一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R5和R6各自是异丁酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。在其它的实施方案中,HNR7R8是R-巴氯芬,R4是甲基、乙基或叔-丁基并且式(1)的化合物实质上是一种非对映体,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R5和R6各自是异丁酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
在一些实施方案中,上述方法的第四步骤优选在溶剂中进行。适 用于步骤(iv)中的溶剂包括,但不限于,丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、吡啶、乙酸乙酯,甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔-丁醇、水或它们的组合。在一些实施方案中,溶剂是丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、吡啶、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的组合。在其它的实施方案中,溶剂是乙腈和水的混合物。还在其它的实施方案中,溶剂是乙腈和水的混合物,乙腈与水的体积比是大约1∶5至大约5∶1。还在其它的实施方案中,溶剂是甲基叔-丁基醚和水的混合物。还在其它的实施方案中,溶剂是甲基叔-丁基醚和水的混合物,甲基叔-丁基醚与水的体积比是大约20∶1至大约2∶1。还在其它的实施方案中,溶剂是甲基叔-丁基醚和水的混合物,其中甲基叔-丁基醚含有按体积计大约10%至大约50%丙酮。还在其它的实施方案中,溶剂是二氯甲烷、水或它们的组合。还在其它的实施方案中,溶剂是二氯甲烷和水的双相混合物。还在其它的实施方案中,溶剂是二氯甲烷和水的双相混合物,其含有大约0.001当量至大约0.1当量的相转移催化剂。在一些实施方案中,相转移催化剂是四烃基铵盐。在其它的实施方案中,相转移催化剂是四丁铵盐。
在一些实施方案中,步骤(iv)在大约-20℃到大约40℃之间的温度下进行。在其它的实施方案中,步骤(iv)的温度在大约-20℃到大约25℃之间。还在其它的实施方案中,步骤(iv)的温度在大约0℃到大约25℃之间。还在其它的实施方案中,步骤(iv)的温度在大约25℃到大约40℃之间。
在步骤(iv)的一些实施方案中,反应在不存在碱的情况下进行。
在步骤(iv)的其它实施方案中,反应在存在无机碱的情况下进行。在一些实施方案中,无机碱是碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐。在其它的实施方案中,无机碱是碳酸氢钠。
在步骤(iv)的一些实施方案中,反应在存在有机碱的情况下进行。在一些实施方案中,有机碱是三乙胺、三丁铵、二异丙基乙胺、二甲 基异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯。在其它的实施方案中,有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶。
另一方面,提供了合成式(III)的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯化合物的方法:
它包括使式(I)的化合物与式(II)的含伯胺或仲胺的药物接触,得到式(III)的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物;
其中HNR7R8是如上所述的含伯胺或仲胺的药物并且R1到R6如在4.2.部分中所述。
HNR7R8、R1、R2、R3、R4、R5和R6的典型实施方案已被描述在上文或在4.2.部分中。上述方法的典型反应条件(即,反应物的摩尔比、 反应温度、溶剂等)在上文也进行过描述。
在一些实施方案中,HNR7R8不是如Chen等人,在国际公开No.WO01/05183中公开的pseudomycin或pseudomycin类似物或衍生物。
5.实施例
参照下列实施例进一步限定本发明,它们详细描述了1-(酰氧基)-烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯的制备,并阐述了合成1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯前药的方法。对本领域技术人员而言将显而易见的是,材料和方法都可以实现很多变化,而不背离本发明的范围。
在以下实施例中,下列缩略语具有下列含义。如果一个缩略语没有被定义,它具有通常接受的含义。
Atm = 大气压
Boc = 叔-丁基氧羰基
Cbz = 苄酯基
DCC = 二环己基碳二亚胺
DMAP = 4-N,N-二甲氨基吡啶
DMF = N,N-二甲基甲酰胺
DMSO = 二甲亚砜
g = 克
h = 小时
HPLC = 高压液相色谱法
L = 升
LC/MS = 液相色谱法/质谱法
M = 体积摩尔
min = 分钟
mL = 毫升
mmol = 毫摩尔
NHS = N-羟基琥珀酰亚胺
THF = 四氢呋喃
TFA = 三氟乙酸
TLC = 薄层色谱法
TMS = 三甲基甲硅烷基
μL = 微升
μM = 微体积摩尔
v/v = 体积比体积
5.1实施例1:O(1-氯乙基)S-甲基硫代碳酸酯(1)
将甲硫醇(170g,3.5mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(386mL,502g,3.5mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液在冰-水浴中冷却至0℃。用1小时滴加N-甲基吗啉(388mL,357g,3.53mol)并让反应混合物在室温下搅拌16小时。用CH2Cl2(2L)稀释反应混合物,用水(1L)、饱和碳酸氢盐溶液(1L)和盐水(1L)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过真空蒸馏(95℃/20托)纯化残余物,提供标题化合物(1),为无色液体形式(510g,94%收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.82(d,J=5.6Hz,3H),2.38(s,3H),6.57(q,J=5.2Hz,1H)。
在(1)的替代性合成中,将甲硫醇(170g,3.53mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(505g,3.53mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液在冰-水浴中冷却至0-4℃。用2小时向混合物中滴加三乙胺(357.6g,3.53mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液。从冰浴中取出反应并在室温下搅拌2小时。用水(3×1L)洗涤反应,分离有机相,用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。通过真空蒸馏纯化残余物,得到无色液体形式的产物(500g,91.5%)。
在(1)的另一个替代性合成中,用2小时将21%(w/w)甲基硫醇钠(580.7g,1.74mol)的水溶液添加到1-氯乙基氯甲酸酯(250g,1.74mol)和硫酸氢四丁铵(5.9g,17mmol)在CH2Cl2(450mL)中的溶液中。搅拌反应混合物另外1小时,然后通过分离水相并用盐水(2×250mL)萃取有机相进行处理。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过真空 蒸馏纯化残余物,得到无色液体形式的产物(277.3g,97%)。
5.2实施例2:O-(1-氯乙基)S-乙基硫代碳酸酯(2)
1-氯乙基氯甲酸酯(71.5g,0.5mol)在二乙醚(600mL)中的溶液在冰水浴中冷却至0-4℃并用l小时滴加乙硫醇(37mL,0.5mol)和三乙胺(69.3mL,0.5mol)在二乙醚(200mL)中的溶液。从冰水浴中取出反应混合物并在室温下搅拌4小时。通过过滤去除三乙胺盐酸盐,减压下浓缩滤液并通过真空蒸馏(67-68℃,240毫托)纯化残余物得到标题化合物(2),为无色液体形式(75g,89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35(t,3H),1.8(d,3H),2.9(dq,2H),6.6(q,1H)。
5.3实施例3:O-(1-氯乙基)S-叔-丁基硫代碳酸酯(3)
将叔-丁基硫醇(180g,2mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(284g,2mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液在冰-水浴中冷却至0℃。用1小时时间滴加N-甲基吗啉(212.1g,2.1mol)并让反应混合物在室温下搅拌16小时。用过量的CH2Cl2(2L)稀释反应混合物,用水(2×1L)、饱和碳酸氢盐溶液(1L)和盐水(1L)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过真空蒸馏(135℃/20托)纯化残余物,提供标题化合物(3),为无色液体形式(350g,89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.50(s,9H),1.79(d,J=6Hz,3H),6.57(q,J=5.6Hz,1H)。
5.4实施例4:O-(1-氯乙基)S-苯基硫代碳酸酯(4)
将苯硫醇(50g,450mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(65g,450mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液在冰-水浴中冷却0-4℃。经历30分钟向混合物中滴加三乙胺(450mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。从冰浴中取出反应并在室温下搅拌12小时。用水(3×500mL)洗涤反应,分离有机相,用无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到产物,为淡黄色液体(96g,98.5%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.82(d,3H),6.6(q,1H),7.2-7.4(m,5H)。
5.5实施例5:异丁酸四丁铵(5)
氢氧化四丁铵在水中的40wt%溶液(250mL,99g,382mmol)、水(300mL)和异丁酸(33.8g,382mmol)在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂,得到标题化合物(5),为蜡状固体,其没有进一步纯化而被使用。
或者,氢氧化四丁铵在甲醇(1L,1mol)和异丁酸(88.5g,1mol)中的1M溶液在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂,得到标题化合物(5),为蜡状固体,其没有进一步纯化而被使用。
5.6实施例6:O-(1-异丁酰氧基乙基)S-甲基硫代碳酸酯(6)
将化合物(1)(308mg,2mmol)溶解在异丁酸(264mg,3mmol)中。将该混合物缓慢地加到异丁酸(264mg,3mmol)和二异丙基乙胺(387mg,3mmol)的预混合溶液中并将反应混合物加热到55℃16小时,用乙醚(50mL)稀释,用水(2×10mL),饱和碳酸氢盐溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到标题化合物(6),为无色液体形式(400mg,97%)。通过真空蒸馏(135℃/20托)进一步纯化产物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.17(d,J=6.8Hz,6H),1.49(d,J=5.6Hz,3H),2.33(s,3H),2.54(m,IH),6.91(q,J=5.2Hz,IH)。
在(6)的替代性合成中,将化合物(1)(154.6g,1mol)、异丁酸(1.53mol)、40wt%含水氢氧化四丁铵(1L,1.53mol)和四氢呋喃(500mL)的溶液在室温下搅拌48小时。用二乙醚(1L)稀释反应混合物并用水(2×3L)洗涤。分离有机相、用无水硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过真空蒸馏(135℃/20托)纯化残余物,得到无色液体形式的产物(150g,73.5%)。
5.7实施例7:O-(1-异丁酰氧基乙基)S-乙基硫代碳酸酯(7)
向异丁酸四丁铵(5)(382mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中 添加化合物(2)(49g,288mmol)。混合物在室温下搅16小时,然后真空除去溶剂。残余物溶解在二乙醚(600mL)中,用水(3×300mL)洗涤并分离有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。通过真空蒸馏(60℃/240毫托)纯化残余物得到产物(7),为无色液体形式(40g,63%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.2(d,6H),1.35(t,3H),1.5(d,3H),1.55(m,1H),2.85(dq,2H),6.95(q,1H)。
5.8实施例8:O-(1-异丁酰氧基乙基)S-叔-丁基硫代碳酸酯(8)
将化合物(3)(392mg,2mmol)溶解在异丁酸(264mg,3mmol)中并且缓慢地将溶液添加到异丁酸(264mg,3mmol)和二异丙基乙胺(387mg,3mmol)的预混合溶液中。将反应混合物加热到55℃16小时,然后用乙醚(50mL)稀释,用水(2×10mL),饱和的碳酸氢盐溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到标题化合物(8),为无色液体形式(450mg,90%)。通过真空蒸馏(170℃/20托)纯化产物。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.16(d,J=7.2Hz,6H),1.47(s,9H),1.48(d,J=5.6Hz,3H),2.53(m,1H),6.90(q,J=5.2Hz,1H)。
5.9实施例9:O-(1-异丁酰氧基乙基)S-苯基硫代碳酸酯(9)
将化合物(4)(10g,46mmol)、异丁酸(30mL)、三乙胺(30mL)和碘化钠(2g)的混合物搅拌并在50℃的油浴中加热3天。用二乙醚(200mL)稀释反应混合物并连续用水(3×100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和0.1M硫酸氢钾水溶液(2×100mL)洗涤。分离有机相,然后用无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩,得到标题化合物(9),为淡黄色液体(12g,97%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.2(d,6H),1.5(d,3H),2.55(m,1H),6.95(q,1H),7.4-7.5(m,5H)。
5.10实施例10:[(1-异丁酰氧基乙氧基)羰基氧基]琥珀酰亚胺(10)
向化合物(6)(1g,4.8mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中添加N- 羟基琥珀酰亚胺(1.1g,9.5mmol)并将反应混合物冷却到0℃。用10分钟滴加32%(v/v)过乙酸在乙酸(3.4mL,1.1g,14.4mmol)中的溶液,然后让溶液在室温下搅拌3小时。用乙醚(50mL)稀释反应混合物并用水(2×10mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到标题化合物(10),为无色油(1g,77%)。与己烷(20mL)研磨后,产物固化成白色固体。m.p:50-54℃。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.17(d,J=6.8Hz,6H),1.56(d,J=5.6Hz,3H),2.55(m,1H),2.82(s,4H),6.80(q,J=5.2Hz,1H)。MS(ESI)m/z 296.4(M+Na)+
在(10)的替代性合成中,将N-羟基琥珀酰亚胺(558mg,4.8mmol)添加到化合物(6)(500mg,2.4mmol)在CH2Cl2中的溶液中并且将反应混合物冷却到0℃。用10分钟添加间-氯过苯甲酸(1.62g,7.2mmol,商品级:77%在水中)并让混合物在室温下搅拌16小时。用乙醚(50mL)稀释反应混合物并用水(2×10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层、过滤并真空浓缩,得到标题化合物(10)和间-氯苯甲酸。通过在硅胶上、用4∶6 EtOAc∶己烷洗脱的柱色谱法纯化粗产物混合物。通过从叔-丁基甲基醚和己烷的混合物中重复结晶,除去残余间-氯苯甲酸,得到分析纯的产物(66mg,10%)。
在(10)的替代性合成中,向装备有机械搅拌器、特氟隆涂布的热电偶和氮气入口的500mL、三颈烧瓶中装入化合物(6)(1.66g,0.08mol)、N-羟基琥珀酰亚胺(11.04g,0.096mol)、单过氧邻苯二甲酸镁(80%技术级;110g,~2.3当量活性氧化剂)和CH2Cl2(180mL)。在20-25℃下将得到的白色的悬浮液搅拌5小时。过滤反应混合物并使滤饼成浆以及用CH2Cl2(3×300mL)洗涤。过滤浆液并用水(300mL)洗涤有机相。然后用20%K2CO3水溶液(2×300mL)搅拌有机层两次10分钟,以除去邻苯二甲酸,最后用盐水(300mL)搅拌。用无水Na2SO4干燥有机层并浓缩,得到标题化合物(10),为粘性产物(18.0g,82%),其静置固化。
在(10)的另一个替代性合成中,在氮气氛下在0℃将三氟乙酸酐(2mL,14.5mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加到搅拌的脲-过氧化氢络合物(2.74g,29.1mmol)和碳酸氢钠(4g,48.5mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中。在0℃让得到的混合物搅拌30分钟。在0℃将N-羟基琥珀酰亚胺(1.1g,9.7mmol)添加到反应混合物中,接着添加化合物(6)(1g,4.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液,然后让反应混合物升温至室温,并搅拌16小时。倾析反应混合物并真空除去溶剂。无色残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。混合有机层并用无水硫酸镁干燥,真空除去溶剂得到标题化合物(10),为透明的油(1g,75%),其在高真空下泵送后固化。
在(10)的另一个替代性合成中,在氮气氛下在0℃将乙酸酐(2mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加到搅拌的脲-过氧化氢络合物(2.74g,29.1mmol)和碳酸氢钠(4g,48.5mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的悬浮液中。让得到的混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃将N-羟基琥珀酰亚胺(1.1g,9.7mmol)添加到反应混合物中,接着添加化合物(6)(1g,4.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液,然后在40℃搅拌反应混合物16小时。倾析反应混合物并真空除去溶剂。无色残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。混合有机层并用无水硫酸镁干燥,真空除去溶剂得到标题化合物(10),为透明的油,其在高真空下泵送后固化。
在(10)的另一个替代性合成中,向充分搅拌的脲-过氧化氢络合物(47g,0.5mol)和N-羟基琥珀酰亚胺(13.8g,0.12mol)在二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中添加固体马来酸酐(29.4g,0.3mol)。在室温下搅拌混合物15分钟,然后用15分钟缓慢添加化合物(6)(20.6g,0.1mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。反应用放热器进行,该放热器可通过使用用于冷却的水浴进行控制。在20-25℃搅拌反应混合物4小时,在此期间形成了白色沉淀。用水(200mL)稀释反应混合物并分离相。用二氯甲烷(200mL)萃取水层,用盐水(200mL)洗涤合并的有机层并用 无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到标题化合物(10),为白色结晶固体(20.0g,73%收率)。
在(10)的还另一个替代性合成中,将N-羟基琥珀酰亚胺(2.3g,20mmol)添加到化合物(8)(1g,4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中并将反应混合物冷却到0℃。用10分钟滴加32%(v/v)过乙酸在乙酸(0.92g,12mmol)中的溶液,然后让溶液在室温下搅拌3小时。用乙醚50mL)稀释反应混合物并用水(2×10mL),饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到标题化合物(10),为无色油(0.9g,81%)。与己烷(20mL)研磨后,产物固化得到白色固体。
在(10)的还另一个替代性合成中,将N-羟基琥珀酰亚胺(230mg,2mmol)添加到化合物(8)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中并将反应混合物冷却到0℃。用10分钟的时间添加间-氯过苯甲酸(670mg,3mmol,商品级:77%在水中)并让混合物在室温下搅拌16小时。用乙醚(50mL)稀释反应混合物并用水(2×10mL),饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到标题化合物(10)和间-氯苯甲酸。通过在硅胶上、用4∶6 EtOAc∶己烷洗脱的柱色谱法纯化粗产物混合物。通过从叔-丁基甲基醚和己烷的混合物中重复结晶去除残余间-氯苯甲酸,得到分析纯的产物(30mg,11%)。
在(10)的还另一个替代性合成中,向装备有机械搅拌器、特氟隆涂布的热电偶和加液漏斗的500mL、三颈烧瓶中装入化合物(8)(20.6g,0.1mol)、N-羟基琥珀酰亚胺(23.0g,0.2mol)和CH2Cl2(80mL)。反应混合物冷却至0℃并以一定的速度将过乙酸(在乙酸中的32%溶液,16.7g,55mL,0.22mol)滴加到反应混合物中,该速度使得温度保持在5℃以下。添加完成时,搅拌反应混合物4.5小时,保持温度在或低于15℃。然后将反应混合物冷却到0℃并10%K2CO3水溶液中和,直到反应混合物的pH为~7。然后用CH2Cl2(2×100mL)萃取混合物、用盐水洗涤合并的CH2Cl2相并用无水硫酸钠干燥。然后浓缩有机相, 得到白色固体形式的粗产物(20.2g,75%)。通过将该固体溶解在异丙醇(41mL),使混合物升温40℃得到均匀的溶液,而将它重结晶。用2小时将该溶液冷却至0℃并过滤和干燥产物,回收得到标题化合物(10),为白色固体(16g,79%),熔点为54-56℃。
5.11实施例11:四丁铵1-氨基甲基-1-环己烷乙酸酯(11)
含加巴喷丁(34.4g,200mmol)的溶液、氢氧化四丁铵在甲醇(200mL,200mmol)中的1M溶液,和另外的甲醇(200mL)在室温下搅拌14小时。真空除去溶剂,然后添加甲苯(200mL)并减压蒸发两次。获得稠糖浆形式的标题化合物(11),并进一步在高真空下干燥以及没有进一步纯化被使用。
5.12实施例12:{[(1-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环己烷乙酸(12)
用1分钟向加巴喷丁(1.7g,10mmol)和碳酸氢钠(20mmol)在水(40mL)中的溶液中添加化合物(10)(2.73g,10mmol)在乙腈中的溶液(20mL)。反应在室温下搅拌16小时。用二乙醚(100mL)稀释反应混合物并用0.1M硫酸氢钾水溶液(3×100mL)洗涤。分离有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤,并真空浓缩得到标题化合物(12),为白色固体(2.7g,96%)。通过在60℃溶解在1∶10乙酸乙酯∶庚烷(10mL)中,接着缓慢冷却到4℃,将产物重结晶。过滤分离白色结晶产物。熔点:63-64C。 1H NMR(CDCl3,400MHz):1.15(d,6H),1.40-1.55(m,10H),1.45(d,3H),2.32(s,2H),2.49-2.56(m,1H),3.23(d,2H),5.41(t,1H),6.75(q,1H)。MS(ESI)m/z 330.29(M+H+)。
在(12)的替代性合成中,向装配有机械搅拌器、氮气入口和温度探针的1-L三颈烧瓶中装入化合物(10)(100g,0.36mol)、加巴喷丁(68.9g,0.40mol)、甲基叔-丁基醚(300mL)和水(30mL)。在室温下搅拌悬浮液并在1.5小时后成为澄清的两相混合物。6小时后,分离相并用额外的甲基叔-丁基醚(400mL)萃取水相。合并有机相并用饱和盐水溶液 (3×100mL)洗涤。真空浓缩澄清的有机相得到油,在高真空下将该油结晶过夜。收集标题化合物(12),为白色固体(120g,99.5%收率)。
在(12)的替代性合成中,将含化合物(11)(4.1g,10mmol)和化合物(10)(2.73g,10mmol)在甲苯(40mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。用二乙醚(100mL)稀释反应混合物并用0.1M硫酸氢钾水溶液(3×100mL)洗涤。分离有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩得到标题化合物(12),为白色固体(2.6g,93%)。
5.13实施例13:O-(1-异丁酰氧基异丁氧基)S-甲基硫代碳酸酯(13)的合成
步骤A:O-(1-氯异丁氧基)S-甲基硫代碳酸酯(14)
将夹套的10L装配有机械搅拌器、温度探针和加液漏斗的反应器中的1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(1026g,6.0mol)和硫酸氢四丁铵(20g,60mmol)在二氯甲烷(1500mL)中的溶液冷却至10℃。用4小时向反应混合物中逐渐添加甲基硫醇钠(3L,6.4mol)的15%水溶液。在添加过程中反应中等放热并且内部温度维持在10至20℃。分离水相并且有机相用盐水(2×2L)和水(2L)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层,过滤,并减压下浓缩得到标题化合物(14)(1050g,5.76mol,96%),为无色液体形式。1NMR(CDCl3,400MHz):δ1.1(dd,6H),2.2(m,1H),2.4(s,3H),6.35(d,1H)。
步骤B:四甲铵异丁酸酯(15)
向20L圆底烧瓶中添加异丁酸(1300mL,14mol)和25%氢氧化四甲铵(5L,14mol)的水溶液。减压下处去除水,并与甲苯(2×2L)共沸留下化合物(15),为琥珀色液体,其没有进一步纯化而被使用。
步骤C:O-(1-异丁酰氧基异丁氧基)S-甲基硫代碳酸酯(13)
向装备有机械搅拌器和特氟隆涂布的热电偶的3L三颈圆底烧瓶专中添加(15)(1672g,9mol)、异丁酸(264g,1.5mol)和(14)(1050g,5.76mol)。将反应混合物加热到80℃达12小时,通过1H NMR监测反应进展。反应混合物冷却至20℃,用EtOAc(1L)稀释并用水(2×1L)、 饱和的NaHCO3(1×2L)和水(1L)洗涤。分离有机相并减压下浓缩得到产物(13)(905g,3.9mol,65%),为无色液体形式。1NMR(CDCl3,400MHz):δ1.0(d,6H),1.2(dd,6H),2.05(m,1H),2.35(s,3H),2.6(m,1H),6.7(d,1H)。
5.14实施例14:(1R)-1-[((3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(16)的合成
步骤A:(3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基-3,4-二氢呋喃(17)
在85℃下将2,3-二苯甲酰-D-酒石酸(100g,279mmol)在乙酸酐(300mL)中的悬浮液搅拌2小时,然后让反应混合物冷却到室温。过滤收集结晶产物,用乙醚和己烷的混合物(1∶1)洗涤并真空干燥,得到标题化合物(17)(80g,84%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.99(s,2H),7.50(m,4H),7.66(m,2H),8.07(m,4H)。
步骤B:1-羟基-(3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯(18)
在0℃向(17)(60g,176mmol)在乙腈和水的混合物(8∶1,400mL)中的悬浮液中添加50%羟胺(13.0mL,211mmol)水溶液。得到的悬浮液在室温下搅拌过夜,得到澄清的溶液。通过旋转蒸发除去大量的乙腈并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。有机相用水和盐水连续洗涤,用无水Na2SO4干燥并真空浓缩,得到该中间体,2,3-二苯甲酰氧基D-酒石酸单-异羟肟酸酯。将该化合物悬浮在甲苯中,在回流下加热2小时,然后冷却到室温形成结晶固体。过滤收集产物,用乙醚和己烷(1∶1)的混合物洗涤,并真空干燥得到标题化合物(18)(58g,93%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.06(s,2H),7.50(t,4H),7.65(dt,2H),8.06(m,4H)。MS(ESI)m/z 354.00(M-H)-。
步骤C:(1R)-1-[((3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(16)
用2小时向0℃搅拌的化合物(18)(35g,98.6mmol)和硫代碳酸酯(13)(34.6g,148mmol)在二氯甲烷中的溶液中滴加32%过乙酸(300mmol)在乙酸中的溶液。在添加过乙酸过程中保持反应温度低于35℃。 添加完成后,在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤得到的白色沉淀并用水,以及乙醚和己烷的混合物(1∶2)连续洗涤,然后真空干燥得到粗的标题化合物。将该产物从乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶1)中结晶一次,得到标题化合物(16)(13.7g,25%)。通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为98.4%d.e。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.06(d,6H),1.22(d,3H),1.22(d,3H),2.20(m,1H),2.64(hept.1H),6.01(br.s,2H),6.64(d,1H),7.47(m,4H),7.63(m,2H),8.07(m,4H)。
5.15实施例15:4-{[(1R)-异丁酰氧基异丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸(19)的合成
在室温下向搅拌的(16)(11.7g,21.7mmol)在THF和水的混合物(10∶1)(220mL)中的悬浮液中添加R-巴氯芬(4.78g,22.5mmol)。搅拌得到的反应混合物,直到悬浮液变成澄清的溶液(约2小时),然后真空浓缩以除去大部分溶剂。将残余物分配在乙醚和水之间,用水和盐水洗涤乙醚层,并用无水Na2SO4干燥。过滤并真空浓缩后,得到粗产物,然后通过急骤色谱法纯化,在硅胶上用在己烷中10-20%丙酮的梯度洗脱。从丙酮/己烷混合物中结晶得到标题化合物(19)(8.22g,95%收率)。通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为99.9%d.e。1NMR(CDCl3,400MHz):δ0.95(d,6H),1.17(d,3H),1.18(d,3H),1.99(m,1H),2.55(hept.1H),2.64(dd,1H),2.76(dd,1H),3.40(m,3H),4.73(br.t,1H),6.51(d,1H),7.13(d,2H),7.27(m,2H)。MS(ESI)m/z 398.50(M-H)-
5.16实施例16:4-{[(1R)-异丁酰氧基异丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸钠(20)的合成
通过溶解在MeCN(0.5mL)中,然后添加NaHCO3水溶液(1当量)并声处理15分钟,将羧酸(19)转化成钠盐。冷冻干燥除去溶剂,得到标题化合物(20)。1NMR(CD3OD,400MHz):δ0.93(d,3H),0.94(d,3H),1.94(m,1H),1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.37-2.54(m,3H),3.31(m, 3H),6.43(d,1H),7.23(s,4H)。MS(ESI)m/z 398.57(M-Na)-。
5.17实施例17:(1S)-1-[((3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(21)的合成
步骤A:(3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基-3,4-二氢呋喃(22)
向配备有机械搅拌器和特氟隆涂布的热电偶的3-颈5L圆底烧瓶中添加(-)-2,3-二苯甲酰-L-酒石酸(1000g,2.79mol),接着添加乙酸酐(2L)。搅拌悬浮液并加热到85℃达2小时,在此期间,原料逐渐被溶解。之后短时间,产物开始在反应混合物中结晶,然后将悬浮液冷却到25℃。过滤收集产物,用在己烷中的10%丙酮(2×1L)洗涤,在50℃的真空炉中干燥过夜,得到标题化合物(22),为白色固体。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.0(s,2H),7.45(app.t,4H),7.65(app.t,2H),8.05(d,4H)。
步骤B:1-羟基-(3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷(23)
向配备有机械搅拌器和特氟隆涂布的温度探针的3-颈5L圆底烧瓶中添加(22)(2.79mol),接着添加乙腈(2L)。在冰浴中将悬浮液冷却到4℃,接着用1小时添加50%羟胺水溶液(180mL,2.93mol)。在添加过程中原料被逐步溶解,将反应混合物升温至20℃并搅拌1小时。真空浓缩反应混合物,用EtOAc(1L)稀释并用1N HCl(2×1L)洗涤。分离有机相并真空浓缩得到粘性红色糖浆。然后在100℃甲苯(2.5L)中加热糖浆2小时并共沸除去水。糖浆被逐步溶解,然后产物结晶。冷却到室温后,过滤收集固体、用在己烷中的10%丙酮(2×1L)洗涤,并在真空炉中干燥,得到标题化合物(23)(862g,2.43mol,87%),为白色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.85(s,2H),7.45(app.t,4H),7.65(app t,2H),8.05(m,4H)。
步骤C:(1S)-1-[((3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二苯甲酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2甲基丙基2-甲基丙酸酯(21)
向配备有机械搅拌器、特氟隆涂布的温度探针加液漏斗的3L三颈圆底烧瓶中装入(13)(234g,1mol)、(23)(330g,0.95mol)和1,2-二氯 乙烷(2200mL)。在氮气氛下在冰水浴中将反应混合物冷却到15℃。用2小时向搅拌的反应混合物中添加39%过乙酸在稀乙酸(500mL,2.94mol)中的溶液,同时保持温度在15和22℃之间。保持该温度另外12小时,在此期间形成白色沉淀。将反应混合物进一步冷却到3-4℃,过滤收集产物,并用己烷(2×1L)洗涤。真空干燥产物,得到标题化合物(21)(128g,0.24mol,25%)。通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为>99%d.e.。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.0(d,6H),1.2(dd,6H),2.1(m,1H),2.65(m,1H),6.0(br.s,2H),6.6(d,1H),7.45(app.t,4H),7.65(app.t,2H),8.05(d,4H)。
在化合物(21)的替代性合成中,向配备有机械搅拌器,特氟隆涂布的温度探针和加液漏斗的5L三颈圆底烧瓶中装入(13)(350g,1.5mol)、(23)(530g,1.5mol)和二氯甲烷(2L)。在氮气氛下冰水浴中将反应混合物冷却到15℃。用4小时向搅拌的反应混合物中添加过乙酸在稀乙酸(914mL,4.35mol)中的32%溶液,同时保持温度在15℃和20℃之间。在该温度下保持溶液另外16小时,然后转移到22L分离漏斗中并除去小水层。用乙酸乙酯(2L)稀释有机相并用水(6×1L)、0.2M偏亚硫酸氢钠水溶液(2×1L)和饱和氯化钠水溶液(2×1L)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到白色固体。在50℃下将该固体溶解在乙酸乙酯(2L)中并用2小时将该溶液冷却到室温,然后进一步冷却到0-2℃达1小时。在烧结的玻璃漏斗上收集得到的结晶物质、用冷的乙酸乙酯洗涤并真空干燥得到标题化合物(21),为白色固体(103g,190mmol,12.7%),m.p.=138.5-139.5℃。通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为~89%d.e.。
5.18实施例18:4-{[(1S)-异丁酰氧基异丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸(24)的合成
向配备有机械搅拌器、温度探针和氮气入口的3L三颈圆底烧瓶中添加(21)(75g,139mmol)、R-巴氯芬(31.2g,146mmol)、THF(1000mL)和水(100mL)。在氮气氛18-20℃搅拌悬浮液4小时。30分钟内 反应变得均匀。真空除去溶剂并用甲基叔-丁基醚(250mL)稀释反应混合物并用1N HCl(1×500mL)和水(2×200mL)洗涤。分离有机相并真空浓缩留下白色固体。通过急骤色谱法纯化固体(800g硅胶;用在己烷中的20%丙酮洗脱)得到产物(50g,125mmol,90%收率),为白色固体。从丙酮/己烷混合物或乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶,得到标题化合物(24)(50g,125mmol,90%收率),为白色固体。通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为>99%d.e.。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.89(m,6H),1.15(m,6H),1.94(m,1H),2.52(m,1H),2.58(dd,1H),2.78(dd,1H),3.28(m,2H),3.49(m,1H),4.68(t,1H),6.48(d,1H),7.10(d,2H),7.24(d,2H)。MS(ESI)m/z398.14(M-H)-。
在化合物(24)的替代性合成中,向配备有机械搅拌器的1L圆底烧瓶中添加R-巴氯芬(40.3g,189mmol)、化合物(21)(99.3g,184mmol,d.e.=89%)、丙酮(225mL)、甲基叔-丁基醚(525mL)和水(75mL)。在20-22℃搅拌悬浮液2.5小时。1.5h后通过LC/MS分析反应混合物显示,原料(21)被完全消耗。反应混合物用2%HCl水溶液(30mL)和饱和氯化钠水溶液(3×200mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩,提供橙色的油(160g)。将油溶解在二氯甲烷(120mL)中并应用到800g Biotage 75L硅胶色谱筒,在Biotage Flash 75径向压缩模件中。通过对柱的基质应用真空20分钟除去二氯甲烷。用在己烷中的14%v/v丙酮(20L总体积)从柱中洗脱想要的产物。以500mL级分最初收集洗脱剂,直到通过TLC洗脱观察到产物,此时以2×4L级分收集它,然后以400mL级分收集直到(通过TLC)在洗脱剂中观察到副产物(23)。合并不含通过TLC肉眼可见的杂质的级分,减压浓缩并真空干燥得到标题化合物(24)(70g,175mmol,95%收率)。(通过LC-UV)测定产物的化学纯度为~98.2%AUC并且通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为~88.4%d.e.。通过将固体溶解在丙酮(175mL)中并在水浴中升温至53℃,接着用45分钟逐渐添加己烷(1575mL),保持内部温度在47和52℃之间,将产物重结晶。用2小时 让澄清溶液冷却到室温,接着进一步冷却到0-2℃达1小时。过滤收集产物并用冷的丙酮/己烷(25mL/225mL)洗涤,在45℃真空炉中干燥24小时,得到标题化合物(24)(59.5g,149mmol),为白色结晶固体。(通过LC-UV)测定产物的化学纯度为~99.9%AUC并且通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为~98.7%d.e.。
5.19实施例19:4-{[(1S)-异丁酰氧基异丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸钠(25)的合成
通过溶解在MeCN,然后添加NaHCO3水溶液(1当量)并声处理15分钟,将羧酸(24)转化成钠盐。冷冻干燥除去溶剂。从丙酮/己烷的混合物、乙酸乙酯/庚烷、THF/庚烷或1,2-二甲氧基乙烷/己烷中结晶,得到标题化合物(25),为白色结晶固体。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ0.90(d,6H),1.14(d,3H),1.15(d,3H),1.91(m,1H),2.40(m,1H),2.52(m,2H),3.30(m,3H),6.41(d,1H),7.22(s,4H)。MS(ESI)m/z398.08(M-Na)-。
5.20实施例20:(1R)-1-[((3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二异丁酰氧基-吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(26)的合成
步骤A:(3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二异丁酰氧基-3,4-二氢呋喃(27)
向L-酒石酸(5.0g,33.3mmol)在甲苯(60mL)中的悬浮液中添加异丁酰氯(11.3mL,107mmol)。将得到的悬浮液加热到回流并在回流温度下搅拌22小时。然后真空浓缩反应混合物,得到结晶固体,将该固体悬浮在乙醚和己烷的混合物(1∶3)中,过滤,用己烷洗涤并干燥得到想要的化合物(27),为白色结晶固体(6.4g,71%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(d,J=6.8Hz,12H),2.72(hept,J=6.8Hz,2H),5.63(s,2H)。
步骤B:1-羟基-(3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二异丁酰氧基吡咯烷(28)
向0℃搅拌的化合物(27)(5.98g,22mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加50%的羟胺(1.75g,26.4mmol)水溶液。在室温下搅拌得 到的混合物3小时并用柠檬酸水溶液和盐水连续洗涤,然后用无水硫酸钠干燥。过滤和真空浓缩后,将残余物悬浮在甲苯中并将反应混合物在回流下加热5小时,在Dean-Stark装置中收集共沸放出的水。真空除去甲苯得到标题化合物(28)(6.3g,定量收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22(d,J=6.8Hz,12H),2.69(hept,J=6.8Hz,2H),5.48(s,2H)。
步骤C:(1R)-1-[((3R,4R)-2,5-二氧代-3,4-二异丁酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(26)
向0℃搅拌的化合物(28)(4.89g,17.0mmol)和硫代碳酸酯(13)(4.39g,18.7mmol)在CH2Cl2中的溶液中滴加32%过乙酸在乙酸(10.7mL,51.1mmol)中的溶液。在0℃至室温下搅拌得到的反应混合物21小时,通过NMR监测反应进展。用水和盐水洗涤反应混合物,然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后,通过短硅胶柱过滤粗产物,用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱,得到想要的化合物,为非对映体的混合物。混合物从在己烷中的5%乙醚中小心地结晶得到标题化合物(26)(320mg)。通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为~82%d.e。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.03(d,J=6.8Hz,6H),1.19(d,J=6.8Hz,6H),1.22(d,J=6.8Hz,12H),2.15(m,1H),2.61(hept,J=6.8Hz,1H),2.69(hept,J=6.8Hz,2H),5.61(br.s,2H),6.59(d,J=5.2Hz,1H)。
5.21实施例21:4-{[(1R)-异丁酰氧基异丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸(19)的合成
将化合物(26)和R-巴氯芬在10%v/v水-乙腈中的悬浮液在室温下搅拌4小时。真空除去乙腈得到粗产物,将该粗产物分配在水和乙酸乙酯之间。用水(3x)和盐水洗涤有机层,然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后,将产物从20%乙酸乙酯-己烷中结晶,得到标题化合物(19)。通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为~92%d.e.。
5.22实施例22:(1S)-1-[((3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二异丁酰氧基-吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(29)的合成
步骤A:(3S,4S)-2,5-二氧代-34-二异丁酰氧基-3,4-二氢呋喃(30)
向D-酒石酸(5.0g,33.3mmol)在甲苯(60mL)中的悬浮液中添加异丁酰氯(11.3mL,107mmol)。将得到的悬浮液加热到回流并在回流温度下搅拌22小时。然后真空浓缩反应混合物,得到结晶固体,将该固体悬浮在乙醚和己烷的混合物(1∶3)中,过滤,用己烷洗涤并干燥得到想要的化合物(30),为白色结晶固体(6.4g,71%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(d,J=6.8Hz,12H),2.72(hept,J=6.8Hz,2H),5.63(s,2H)。
步骤B:1-羟基-(3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二异丁酰氧基吡咯烷(31)
向0℃搅拌的化合物(30)(5.98g,22mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加50%的羟胺(1.75g,26.4mmol)水溶液。在室温下搅拌得到的混合物3小时并用柠檬酸水溶液和盐水连续洗涤,然后用无水硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩后,将残余物悬浮在甲苯中并将反应混合物在回流下加热5小时,在Dean-Stark装置中收集共沸放出的水。真空除去甲苯,得到标题化合物(28)(6.3g,定量收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22(d,J=6.8Hz,12H),2.69(hept,J=6.8Hz,2H),5.48(s,2H)。
步骤C:(1S)-1-[((3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二异丁酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸(29)
向0℃搅拌的化合物(31)(4.89g,17.0mmol)和硫代碳酸酯(13)(4.39g,18.7mmol)在CH2Cl2中的溶液中滴加32%的过乙酸在乙酸(10.74mL,51.06mmol)中的溶液。在0℃至室温下搅拌得到的反应混合物21小时,通过NMR监测反应进展。用水和盐水洗涤反应混合物,然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂后,通过短硅胶柱过滤粗产物,用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱,得到想要的化合物,为非对映体的混合物。将该混合物从在己烷中的5%乙醚中小心地结晶,得 到标题化合物(29)。通过使用手性柱的HPLC测定产物的非对映体纯度为~84%d.e.。另外重结晶得到具有更大非对映体纯度的产物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.04(d,J=6.8Hz,6H),1.20(d,J=6.8Hz,6H),1.24(d,J=6.8Hz,6H),1.26(d,J=6.8Hz,6H),2.17(m,1H),2.62(hept,J=6.8Hz,1H),2.70(hept,J=6.8Hz,2H),5.63(br.s,2H),6.60(d,J=5.2Hz,1H)。
5.23实施例23:4-{[(1S)-异丁酰氧基异丁氧基]羰基氨基}-(3R)-(4-氯苯基)-丁酸(24)的合成
也可按照与实施例21中相同的方法制备标题化合物,通过用(1S)-1-[((3S,4S)-2,5-二氧代-3,4-二异丁酰氧基吡咯烷基)-氧基羰基氧基]-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯(29)置换化合物(26)。
最后,应该注意,具有实施本发明的替代方式。因此,应该将本实施方案看成是举例说明性的而不是限制性的,并且本发明不受本文中所给出细节的限制,而是可以在所附权利要求的范围和等同方案内进行修改。
通过参考将本文中所引用的所有出版物和专利以其部并入本文。
Claims (71)
1.合成式(I)的1-(酰氧基)-烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯化合物的方法,它包括:
(i)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物接触,以提供式(VI)的化合物;
(ii)使式(VI)的化合物与式(VII)的羧酸盐化合物接触,以提供式(VIII)的酰氧基烃基硫代碳酸酯化合物;并且
(iii)使式(VIII)的硫代碳酸酯化合物在式(X)的N-羟基琥珀酰亚胺化合物的存在下,与氧化剂(IX)接触,得到式(I)的化合物;
其中:
X是Cl、Br或I;
B1 +是碱金属阳离子、季铵阳离子或有机碱的共轭酸,所述季铵阳离子选自四甲铵、四乙铵或四丁铵阳离子,所述有机碱的共轭酸选自三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二甲基异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯的共轭酸;
B2 +是季铵阳离子、有机碱的共轭酸或碱金属阳离子,所述季铵阳离子选自四甲铵、四乙铵或四丁铵阳离子,所述有机碱的共轭酸选自三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二甲基异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯的共轭酸;
R1选自甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、仲-戊基、新戊基、1,1-二乙氧基乙基、苯基和环己基;
R2选自氢、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、苯基或环己基并且R3是氢;
R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或苄基;
R5和R6各自独立地选自氢、乙酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基、C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基、甲氧基和苄氧基;
并且
氧化剂(IX)选自过氧乙酸、间-氯过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸、过氧二氟乙酸、过氧氟乙酸、过氧三氯乙酸、过氧二氯乙酸、过氧氯乙酸、过氧三溴乙酸、过氧二溴乙酸、过氧溴乙酸、过氧氯二氟乙酸、过氧五氟丙酸、过氧苯甲酸、对-氟过氧苯甲酸、五氟过氧苯甲酸、邻-硝基过氧苯甲酸、间-硝基过氧苯甲酸、对-硝基过氧苯甲酸、3,5-二硝基过氧苯甲酸、单过氧琥珀酸、单过氧马来酸、单过氧-邻-苯二甲酸、过氧三氟甲磺酸、过氧甲磺酸、对-甲苯过氧磺酸和过氧苯磺酸。
2.权利要求1的方法,其中X是Cl。
3.权利要求1的方法,其中R5和R6都是氢。
4.权利要求1的方法,其中R5和R6各自是异丁酰氧基或苯甲酰氧基。
5.权利要求1的方法,其中R1是异丙基,R2是甲基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是氢。
6.权利要求1的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是苯甲酰氧基。
7.权利要求1的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是异丁酰氧基。
8.权利要求1的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是新戊酰氧基。
9.权利要求1的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是C1-4烃基-取代的苯甲酰氧基。
10.权利要求1的方法,其中式(I)化合物中的R2和R3不同,这样与R2和R3连接的碳原子是立体中心。
11.权利要求10的方法,其中式(X)的化合物是手性的和非外消旋的。
12.权利要求11的方法,其中式(X)化合物中的R5和R6各自是异丁酰氧基或苯甲酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
13.权利要求11的方法,其中式(X)化合物中的R5和R6各自是异丁酰氧基或苯甲酰氧基,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
14.权利要求11的方法,其中式(I)的化合物具有至少90%的非对映异构体过量。
15.权利要求14的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是苯甲酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
16.权利要求14的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是苯甲酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
17.权利要求14的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是异丁酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
18.权利要求14的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,R5和R6各自是异丁酰氧基,与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
19.权利要求1的方法,其中式(V)的B1 +是碱金属阳离子。
20.权利要求19的方法,其中式(V)的B1 +是钠离子。
22.权利要求1的方法,其中在碱的存在下进行步骤(iii)。
24.权利要求23的方法,其中所述溶剂是二氯甲烷、水或它们的组合。
25.权利要求24的方法,其中所述溶剂是二氯甲烷和水的两相混合物,其含有0.001当量至0.1当量的四烃基铵盐相转移催化剂。
26.权利要求23的方法,其中步骤(i)在-20℃到25℃之间的温度下进行。
27.权利要求26的方法,其中步骤(i)在0℃到25℃之间的温度下进行。
29.权利要求1的方法,其中式(VII)的B2 +是锂、钠或钾离子。
31.权利要求30的方法,其中步骤(ii)在-20℃到100℃之间的温度下进行。
32.权利要求1的方法,其中所述氧化剂(IX)是选自过氧乙酸、间-氯过氧苯甲酸、单过氧-邻-苯二甲酸、单过氧马来酸和过氧三氟乙酸的过氧酸。
33.权利要求32的方法,其中所述过氧酸是过氧乙酸。
34.权利要求1的方法,其中所述氧化剂(IX)和酰氧基烃基硫代碳酸酯(VIII)以氧化剂(IX):酰氧基烃基硫代碳酸酯(VIII)为10∶1至1∶1的摩尔比存在。
35.权利要求34的方法,其中所述摩尔比在3∶1到1∶1之间。
36.权利要求1的方法,其中在溶剂的存在下进行步骤(iii),所述溶剂选自乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、二甲苯、乙腈、甲基叔-丁基醚、环己烷或它们的组合。
37.权利要求36的方法,其中所述溶剂是乙酸、二氯甲烷或它们的组合。
38.权利要求36的方法,其中在-20℃至80℃之间的温度下进行步骤(iii)。
39.权利要求38的方法,其中在-20℃至25℃之间的温度下进行步骤(iii)。
40.权利要求38的方法,其中在25℃至60℃之间的温度下进行步骤(iii)。
41.权利要求1的方法,其中在不存在碱的情况下进行步骤(iii)。
43.式(I)的化合物,
及其盐,其中:
R1是异丙基;
R2是异丙基;
R3是氢;并且
R5和R6各自是苯甲酰氧基。
45.权利要求43的化合物,其中与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
46.权利要求43的化合物,其中与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
47.权利要求44的化合物,其中与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
48.权利要求44的化合物,其中与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
49.合成式(III)化合物的方法,
它包括:
(i)合成根据权利要求1的式(I)的1-(酰氧基)-烃基N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯化合物;以及
(ii)使式(I)的化合物与式(II)的含伯胺或仲胺的药物接触,得到式(III)的化合物或其药学上可接受的盐;
其中:
R1选自甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、仲-戊基、新戊基、1,1-二乙氧基乙基、苯基和环己基;
R2选自氢、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、苯基或环己基;
R3是氢;以及
HNR7R8是含伯胺或仲胺的药物,其选自醋丁洛尔,沙丁胺醇,阿普洛尔,阿替洛尔,布诺洛尔,安非他酮,布托巴胺,布他沙明,卡布特罗,卡替洛尔,可尔特罗,地特诺,右普萘洛尔,二醋洛尔,多巴酚丁胺,己丙洛尔,exprenolol,非诺特罗,非尼啶醇,labotolol,左布诺洛尔,奥西那林,美托洛尔,纳多洛尔,帕马洛尔,喷布洛尔,吲哚洛尔,吡布特罗,普拉洛尔,普瑞特罗,普米洛尔,普齐地洛,丙卡特罗,普萘洛尔,喹丙那林,利米特罗,利托君,solotol,索特瑞醇,sulfiniolol,sulfinterol,sulictidil,tazaolol,特布他林,噻吗洛尔,替普洛尔,tipridil,妥拉洛尔,噻苯达唑,阿苯达唑,阿布妥因,阿仑膦酸盐,烯丙尼定,阿立必利,阿米洛利,阿米雷司,aprinocid,坎苯达唑,西咪替丁,西沙必利,可乐定,cyclobenzadole,地位韦啶,efegatrin,依汀替丁,芬苯达唑,苯美唑,氟苯达唑,氟多雷司,加巴喷丁,icadronate,洛苯达唑,甲苯达唑,metazoline,甲氧氯普胺,哌甲酯,美西律,neridronate,诺考达唑,奥芬达唑,奥苯达唑,奥美替丁,帕米膦酸酯,帕苯达唑,普拉克索,哌唑嗪,普加巴林,普鲁卡因胺,雷尼替丁,四氢唑啉,噻美尼定,替那唑啉,硫替丁,妥卡尼,妥拉唑啉,曲马唑啉,赛洛唑啉,二甲氧基苯乙胺,n-[3(R)-[2-哌啶-4-基)乙基]-2-哌啶酮-1-基]乙酰基-3(R)-甲基-β-丙氨酸,肾上腺酮,烯丙他明,阿米福林,苯丙胺,阿司帕坦,巴美生,倍他司汀,卡比多巴,氯丙那林,chlortermine,多巴胺,L-多巴,ephrinephrine,乙色胺,芬氟拉明,甲基多巴胺,去甲肾上腺素,恩韦肟,硝苯地平,尼莫地平,氨苯蝶啶,pipedemic酸,1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸和1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(哌嗪基)-3-喹啉羧酸,theprubicin,脱氧精胍菌素,司格列肽,奈拉西坦,贝那米星B,伊瑞霉素,thrazarine,托氟沙星,包公藤甲素A,angiopeptin,波尔霉素,灰暗霉素,tageflar,东方菌素,两性霉素B,tiamdipine,多柔比星,lysobactin,莫非吉兰,奥曲肽,oxolide,阿米卡星,碘磷录,nuvanil,cispentacin,chlorotetain,瑞马西胺,雷莫拉宁,janthinomycins,mersacidin,屈昔多巴,helvecardin A,helvecardin B,利马扎封,氨己烯酸,氨氯地平,麦地拉宁,米那普仑,pranedipine,奥拉地平,脱氧甲基精胍菌素,弗多司坦,曲伐沙星,西那普利,局限曲霉素,伊达比星,阿贝卡星,吉拉达唑,poststatin,帕珠沙星,D-环丝氨酸,ovothiol A,头孢唑肟,艾替班特,对-碘柔红霉素苯腙,aladapcin,达拉根,塞罗西汀,普拉米星E,普拉米星FA-2,他非诺喹,山帕曲拉,ruboxyl,达替米星,阿拉曲沙星,加柔比星,间羟胺,依沙替康,角鲨胺,巴龙霉素,leustroducsin A,leustroducsin B,leustroducin C,拉尼西明,azoxybacilin,tetrafibricin,皮蒽醌,齐考诺肽,garomefrine,spinorphin,多利培南,阿雌莫司汀,seraspenide,沙芬戈,5-氨基酮戊酸,pelagiomicinC,styloguanidine,L-4-氧代赖氨酸,艾谷他特,rhodopeptins,mycestericin E,米达茶碱,阿尼莫司,拉加肽,伊布莫仑,奥利万星,依生沙星,甲酪氨酸,甲基多巴,巴氯芬,反苯环丙胺,小诺米星,佐柔比星,表柔比星,gilatide,epithalon,胱胺,pluraflavin A,pluraflavin B,帕瑞肽,caprazamycin,巴芦西班,spisulosine,21-氨基埃坡霉素B,capsavanil,奥塞吉泮,sulphostin,lobophorin A,papuamide A,papuamide B,cystocin,脱氧负霉素,galnon,pyloricidin B,brasilicardin A,奈拉美生,kaitocephalin,艾芬净喷,阿利吉仑,卡莫瑞林,histaprodifen,多尼曲坦,cambrescidins,替皮法尼,他莫瑞林,belactosin A,belactosin C,circinamide,他吉宁,sulphazocine,内匹司他,奥塞米韦,hydrostatin A,butabindide,netamiftide,美金刚,氟伏沙明,去铁胺,氨甲环酸,福提霉素A,头孢克洛,赖诺普利,ubestatin,头孢米诺,阿扑西林,头孢卡奈,头孢卡奈达酯,奥拉沙星,R-(+)-氨基二氢化茚,吉米沙星,kahalalideF,palau′amine,艾沙瑞林,leustroducsin H,沙柔比星,氨磷汀,L-高硫代瓜氨酸,L-硫代瓜氨酸,impentamine,neboglamine,amselamine,西替沙星,cyclothialidine,fluvirucin B2,氯碳头孢,头孢丙烯,sperabillins,米拉卡尼,阿维扎封,α-甲基色氨酸,cytaramycin,lanomycin,decaplanin,依氟鸟氨酸,L-组氨醇,他福新,卡那霉素,amthamine,西他沙星,流柔比星,金刚烷胺,异多柔比星,gludopa,波林菌素,艾氟沙星,他比劳肽,拉扎贝胺,伊那吉仑,氨柔比星,柔红霉素,胞质霉素,哒酮霉素,西马特罗,(+)-艾沙莫坦,N-去甲基米拉美林,诺柏斯汀,磷巴胺,阿达洛尔,普拉米星B,氨磺洛尔,扎莫特罗,波尔霉素,利索利特,茚洛秦,地诺帕明,帕地洛,乌替普利,那地特罗,biemnidin,司帕沙星,西班米星,噻奈普汀,奥拉地洛,美索托明,司佐胺,八角枫碱,齐帕特罗,扎普利拉,enkastins,尤利沙星,(+)-索他洛尔,脱氧野尻霉素,阿托霉素A,阿托霉素C,多佐胺,非普地醇,地拉普利,环丙沙星,巴洛沙星,甲吲洛尔,柏拉非农,雷米普利,多培沙明,地来洛尔,(-)-奈必洛尔,耐久霉素,依那普利,美卢君,zelandopam,伏格列波糖,舍曲林,卡维地洛,帕非洛尔,帕罗西汀,氟西汀,phendioxan,沙美特罗,索培卡诺,瑞匹诺坦,班布特罗,沙非酰胺,替利洛尔,7-氧代星孢素,卡达瑞特,西拉普利,贝那普利,丙索替诺,加替沙星,ovothiol B,阿达洛尔,替诺洛尔,氟洛克生,阿普诺辛,依非加群,普拉米星,salbostatin,艾生利特,(S)-去甲依莫帕米,埃斯波霉素A1,巴托拉嗪,奥舒替丁,喹那普利,二羟西啶,argiopine,普拉米星D,夫罗曲普坦,hispidospermidin,西洛多辛,michellamine B,西贝那德,tetrindol,他利贝隆,托匹生琼,诺托生琼,替卡塞特,buteranol,α-甲基肾上腺素,去甲烟碱,thiofedrine,来那培南,咪达普利,地棘蛙素,沛马沙星,socorromycin,群多普利,坦洛新,地红霉素,伊诺加群,vicenistatin,immepyr,immepip,balanol,奥比沙星,马罗匹坦,达贝洛汀,来立司琼,厄他培南,诺洛米罗,莫西沙星,沃氟匹坦,卤夫酮,美拉加群,希美加群,法舒地尔,isofagomine,伪麻黄碱,普罗帕酮,塞利洛尔,拉贝洛尔,瑞普特罗,rimoterol,阿莫沙平,马普替林,维洛沙秦,普罗替林,去甲替林,地昔帕明,氧烯洛尔,氯胺酮,丁非洛尔,氟卡尼,妥洛特罗,苯呋洛尔,immucillin-H,维替匹坦,西那卡塞特,拉帕替尼,地氯雷他定,拉多替吉,维格列汀,托拉霉素B,贝坎帕奈,德芦西明,索拉贝隆,加波沙朵,替那凡星,拉非酰胺,托莫西汀,达巴万星,依拉非班,ferulino1ol,非诺多泮,舒曼尼罗,沙立佐坦,布林唑胺,pradofloxacin,加诺沙星,瑞波西汀,依洛匹坦,帕林多尔,奈必洛尔,dinapsoline,普索洛尔,瑞匹诺坦,地美替林,米托蒽醌,诺氟沙星,地来洛尔,尼普地洛,艾司洛尔,异波帕胺,曲昔派特,阿罗洛尔,福莫特罗,波吲洛尔,氯拉洛尔,甲氟喹,培哚普利,马布特罗,比索洛尔,贝凡洛尔,倍他洛尔,特他洛尔,依诺沙星,洛曲非班,莫昔普利,决昔那韦,阿曲利特,阿尼地坦,替吉环素,芦巴佐咚,美罗培南,替莫普利,napsamycins,(-)-环丙洛尔,海鞘素,阿普非农,兰地洛尔,替罗非班,诺柏斯汀,雷沙吉兰,司他秦多,吡库特罗,阿布他明,美卡拉明,地发哌嗪,咪达普利,米达福太,manzamines,比螺酮,度洛西汀和利托西汀。
50.权利要求49的方法,其中HNR7R8是加巴喷丁。
51.权利要求50的方法,其中R1是异丙基,R2是甲基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是氢。
52.权利要求49的方法,其中HNR7R8是R-巴氯芬。
53.权利要求52的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是苯甲酰氧基。
54.权利要求53的方法,其中与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
55.权利要求53的方法,其中与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
56.权利要求52的方法,其中R1是异丙基,R2是异丙基,R3是氢,R4是甲基、乙基或叔-丁基,并且R5和R6各自是异丁酰氧基。
57.权利要求56的方法,其中与R2和R3连接的碳的立体化学是S-构型,与R5连接的碳的立体化学是S-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是S-构型。
58.权利要求56的方法,其中与R2和R3连接的碳的立体化学是R-构型,与R5连接的碳的立体化学是R-构型,并且与R6连接的碳的立体化学是R-构型。
59.权利要求49的方法,其中步骤(ii)在存在选自丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、吡啶、甲基叔-丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、水和它们的组合的溶剂下进行。
60.权利要求59的方法,其中所述溶剂是乙腈和水的混合物。
61.权利要求60的方法,其中乙腈和水以乙腈∶水为1∶5至5∶1的体积比存在。
62.权利要求59的方法,其中所述溶剂是甲基叔-丁基醚和水的混合物。
63.权利要求62的方法,其中甲基叔-丁基醚和水以甲基叔-丁基醚∶水为20∶1至2∶1的体积比存在。
64.权利要求63的方法,其中甲基叔-丁基醚含有按体积计10%至50%丙酮。
65.权利要求49的方法,其中在-20℃和40℃之间的温度下进行步骤(ii)。
66.权利要求65的方法,其中在0℃和25℃之间的温度下进行步骤(ii)。
67.权利要求65的方法,其中在25℃的温度下进行步骤(ii)。
68.权利要求49的方法,其中在不存在碱的情况下进行步骤(ii)。
69.权利要求49的方法,其中在存在碱的情况下进行步骤(ii)。
70.权利要求69的方法,其中所述碱是碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐。
71.权利要求69的方法,其中所述碱是选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和吡啶的有机碱。
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