JP5159616B2 - アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製のための合成プロセス - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、一般的には、アミノシクロヘキシルエーテル化合物（例えば、ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および／またはｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物、および種々の中間体、基質および立体異性体を含む）を立体選択的に調製する方法に関する。さらに、本発明は、アミノシクロヘキシルエーテル化合物（例えば、ｃｉｓ−（１Ｒ，２Ｓ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物および／またはｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ）−アミノシクロヘキシルエーテル化合物）を立体選択的に調製する方法に関する。本発明の方法によって調製される化合物は、医学的状態または障害（例えば、心不整脈、例えば、心房性不整脈および心室性不整脈）の処置に有用である。

不整脈は、正常な心拍のリズムからのずれであり、一般的には、異常なイオンチャネル構造、数または機能の最終結果である。心房性不整脈および心室性不整脈が知られている。心不整脈から生じる主要な死因は、心室細動（ＶＦ）として知られるある種の心室性不整脈である。米国単独で少なく見積もっても年に１００万人を超えるアメリカ人が、初めての心臓発作または心臓発作の再発を起こしている（心筋梗塞または致命的な冠状動脈性心疾患として定義される）。この患者のうち約６５０，０００人が初めての心臓発作であり、約４５０，０００人が再発である。この心臓発作を発症した人のうち約３分の１が結果として亡くなっている。冠状動脈性心疾患の患者のうち年に少なくとも２５０，０００人が発症してから１年以内に十分な治療を受ける前に亡くなっている。これらは心停止によって生じる突然死であり、通常は心室細動から生じるものである。

心房細動（ＡＦ）は、実際の診療で最も一般的に見られる不整脈であり、多くの人々の死因である（非特許文献１；非特許文献２）。有病率は年を取るにつれて増加すると考えられ、６０歳を超える患者の３〜５％がＡＦを発症していると概算されている（非特許文献３；非特許文献４）。ＡＦでは死に至ることはほとんどないが、心臓機能を損なうことがあり、卒中の主因である（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。

ＰＣＴ特許文献１および特許文献２および特許文献３は、アミノシクロヘキシルエーテル化合物が不整脈の処置に有用であることを開示している。この明細書に開示されたいくつかの化合物は、ＡＦの処置および／予防に特に有効であることがわかっている。しかし、これらの特許明細書および特許などに記載の合成方法は、非立体選択的であり、立体異性体の混合物が得られてしまう。活性な薬学的化合物として、薬物分子が実質的に純粋な立体異性体であることが望ましいことが多い。複数工程の合成後に立体異性体の混合物から正しい立体異性体を単離しなければならないのは、実現不可能であるか、可能であっても高価である。従って、当該技術分野で実質的に純粋なｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキシルエーテル化合物の立体異性体を調製する方法を開発する必要性が存在する。
国際公開第９９／５０２２５号パンフレット 国際公開第２００４／０９９１３７号パンフレット 米国特許第７，０５７，０５３号明細書 Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ Ｅ．Ｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２７（１４）：１０３１ Ｏｃｔ．１，１９９２，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ １０３１−２ Ｋａｎｎｅｌ ａｎｄ Ｗｏｌｆ，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．， Ｊａｎ．１９９２，１２３（１）：２６４−７ Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｓａｖａｇｅ Ｄ．Ｄ．，ＭｃＮａｍａｒａ Ｐ．Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８２，３０６（１７）：１０１８−２２ Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．Ｓｔｒｏｋｅ．，１９９１，２２（８）：９８３−８ Ｈｉｎｔｏｎ Ｒ．Ｃ．，Ｋｉｓｔｌｅｒ Ｊ．Ｐ．，Ｆａｌｌｏｎ Ｊ．Ｔ．，Ｆｒｉｅｄｌｉｃｈ Ａ．Ｌ．，Ｆｉｓｈｅｒ Ｃ．Ｍ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１９７７，４０（４）：５０９−１３ Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８７，１４７（９）：１５６１−４ Ｗｏｌｆ Ｐ．Ａ．，Ａｂｂｏｔ Ｒ．Ｄ．，Ｋａｎｎｅｌ Ｗ．Ｂ．Ｓｔｒｏｋｅ．，１９９１，２２（８）：９８３−８ Ｃａｂｉｎ Ｈ．Ｓ．，Ｃｌｕｂｂ Ｋ．Ｓ．，Ｈａｌｌ Ｃ．，Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ Ｒ．Ａ．，Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ Ａ．Ｒ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１９９０，６５（１６）：１１１２−６

（発明の概要）
本発明は、特定のアミノシクロヘキシルエーテル化合物およびその際に調製される新規中間体の立体選択的な合成に関する。本発明は、特定のアミノシクロヘキシルエーテル化合物にも関する。

従って、１つの局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

（式中：
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり（好ましくは、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない）；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法に関する。

この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（４）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、式（４）の化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
と式（５）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりであり、Ｑは脱離基である）
とを反応させ式（６）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
を、式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（４）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｔｒａｎｓ相対配置が式（６）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
（ｂ）式（６）の化合物を適切な条件下で還元して式（Ｉ）の化合物を合成する工程。

この方法は、式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる前に脱保護工程をさらに含むことができ、この脱保護工程は、式（３）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒ^１は酸素保護基であり（好ましくは場合により置換されたベンジル基であり）、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
を適切な脱保護条件下で処理し、上述の式（４）の化合物を合成する工程を含む。

この方法は、式（３）の化合物を合成するための環化工程をさらに含むことができ、この環化工程は、式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物：

（式中、各Ｒ^１は独立して酸素保護基であり（好ましくは場合により置換されたベンジル基であり）、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
を適切な条件下で反応させ、上述の式（３）の化合物を合成する工程をさらに含む。

この方法は、式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物を合成するための縮合工程をさらに含むことができ、この縮合工程は、式（１）の化合物：

（式中、Ｒ^１は酸素保護基である（好ましくは場合により置換されたベンジル基である））
と式（２ａ）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、式（２ａ）の化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
とを上述の式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物を合成するための適切な条件下で反応させる工程を含む。

別の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

（式中：
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり（好ましくは、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない）；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法に関する。

この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（１ａ）の化合物：

と式（２ａ）の化合物：

とを適切な縮合条件下で反応させて生成物を合成する工程；
（ｂ）（ａ）の生成物と式（５）の化合物：

（式中、Ｑは脱離基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
とを適切なエーテルカップリング条件下で反応させて生成物を合成する工程；
（ｃ）（ｂ）の生成物を適切な環化条件下で反応させ、式（６）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルであり）、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
を合成する工程；
（ｄ）式（６）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（Ｉ）の化合物を合成する工程。

上述の工程（ａ）の生成物は、式（９）の化合物、式（１０）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
または式（９）の化合物と式（１０）の化合物との混合物を含むことができる。

上述の工程（ｂ）の生成物は、式（１１）の化合物、式（１２）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルであり）、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
または式（１１）の化合物と式（１２）の化合物との混合物を含むことができる。

別の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

（式中：
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり（好ましくは、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない）；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法に関する。

この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（１７）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
と式（２ａ２）の化合物：

（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
とを適切な縮合条件下で反応させて式（６ｂ）の化合物：

（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり（好ましくは場合により置換されたベンジル基であり）、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
を合成する工程；
（ｂ）式（６ｂ）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（Ｉ）の化合物を合成する工程。

この方法は、式（１７）の化合物を合成するための求核置換工程をさらに含むことができ、この求核置換工程が、式（１６）の化合物：

（式中、−ＯＲ’は活性化された脱離基であり（好ましくは場合により置換されたアルキルスルホネートまたは場合により置換されたアリールスルホネートであり）、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
とアジドとを適切な求核置換条件下で処理し、その後適切な還元条件下で処理し、上述の式（１７）の化合物を合成する工程を含む。

この方法は、式（１６）の化合物を合成するための調製工程をさらに含むことができ、この調製工程は、式（１５）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
と活性化剤（好ましくは場合により置換されたハロゲン化アルキルスルホニルまたは場合により置換されたハロゲン化アリールスルホニル）とを適切な条件下で反応させ、上述の式（１６）の化合物を合成する。

この方法は、式（１５）の化合物を合成するための不斉還元工程をさらに含むことができ、この不斉還元工程が、式（１４）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
を不斉還元／水素化条件下で処理し、上述の式（１５）の化合物を合成する工程を含む。

この方法は、式（１４）の化合物を合成するためのエーテル化工程をさらに含むことができ、このエーテル化工程が、式（１３）の化合物：

と式（５ｂ）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
とを適切な条件下で処理し、上述の式（１４）の化合物を合成する工程を含む。

別の局面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

（式中：
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり（好ましくは、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない）；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法に関する。

この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（２０）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、式（２０）の化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
と式（５）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりであり、Ｑは脱離基である）
とを反応させ式（２１）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
を、式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（２０）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｃｉｓ相対配置が式（２１）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
（ｂ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元して式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。

この方法は、式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる前に脱保護工程をさらに含むことができ、この脱保護工程が、式（１９）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒ^１は酸素保護基であり（好ましくは場合により置換されたベンジル基であり）、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
を適切な脱保護条件下で処理し、上述の式（２０）の化合物を合成する工程を含む。

この方法は、式（１９）の化合物を合成するための環化工程をさらに含むことができ、この環化工程が、式（２３）の化合物または式（２４）の化合物：

（式中、各Ｒ^１は独立して酸素保護基であり（好ましくは場合により置換されたベンジル基であり）、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を適切な条件下で反応させ、上述の式（１９）の化合物を合成する工程をさらに含む。

この方法は、式（２３）の化合物または式（２４）の化合物または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を合成するための縮合工程をさらに含むことができ、この縮合工程が、式（１８）の化合物：

（式中、Ｒ^１は酸素保護基である（好ましくは場合により置換されたベンジル基である））
と式（２ａ）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
とを上述の式（２３）の化合物または式（２４）の化合物または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を合成するための適切な条件下で反応させる工程を含む。

別の局面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

（式中：
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり（好ましくは、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない）；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法に関する。

この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（２２）の化合物：

と式（２ａ）の化合物：

とを適切な縮合条件下で反応させて生成物を合成する工程；
（ｂ）（ａ）の生成物と式（５）の化合物：

（式中、Ｑは脱離基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
とを適切なエーテルカップリング条件下で反応させて生成物を合成する工程；
（ｃ）（ｂ）の生成物を適切な環化条件下で反応させ、式（２１）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルであり）、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
を合成する工程；
（ｄ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。

上述の工程（ａ）の生成物が、式（２５）の化合物、式（２６）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
または式（２５）の化合物と式（２６）の化合物との混合物を含むことができる。

上述の工程（ｂ）の生成物が、式（２７）の化合物、式（２８）の化合物：

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
または式（２７）の化合物と式（２８）の化合物との混合物を含むことができる。

別の局面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

（式中：
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり（好ましくは、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない）；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物またはプロドラッグを１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法に関する。

この方法は以下の工程を含む：
（ａ）式（３３）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
と式（２ａ２）の化合物：

（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルである））
とを適切な縮合条件下で反応させて式（２１ｂ）の化合物：

（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり（好ましくはＣ_２〜Ｃ_５アシルであり）、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
を合成する工程；および
（ｂ）式（６ｂ）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。

この方法は、式（３３）の化合物を合成するための求核置換工程をさらに含むことができ、この求核置換工程が、式（３２）の化合物：

（式中、−ＯＲ’は活性化された脱離基であり（好ましくは場合により置換されたアルキルスルホネートまたは場合により置換されたアリールスルホネートであり）、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
とアジドとを適切な求核置換条件下で処理し、その後適切な還元条件下で処理し、上述の式（３３）の化合物を合成する工程を含む。

この方法は、式（３１）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
と活性化剤（好ましくは場合により置換されたハロゲン化アルキルスルホニルまたは場合により置換されたハロゲン化アリールスルホニル）とを適切な条件下で処理し、上述の式（３２）の化合物を合成する工程をさらに含むことができる。

この方法は、式（３１）の化合物を合成するための還元工程をさらに含むことができ、この還元工程が、式（１４）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
を適切な条件下で処理し、上述の式（３１）の化合物を合成する工程を含む。

この方法は、式（１４）の化合物を合成するためのエーテル化工程をさらに含むことができ、このエーテル化工程が、式（１３）の化合物：

と式（５ｂ）の化合物：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
とを適切な条件下で処理し、上述の式（１４）の化合物を合成する工程を含む。

上述の全ての方法は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩を合成する工程をさらに含むことができる。

別の局面では、本発明は、本明細書に開示される方法によって調製される中間体および化合物に関する。

別の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。

（発明の詳細な記載）
上述のように、本発明は、上の「発明の概要」に記載されるように式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を立体選択的に製造する方法に関する。

以下の本明細書で使用する定義および従来法の説明を参照すれば本発明を理解する一助となる。

式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサン環の１位にエーテル性酸素原子を有し、シクロヘキサン環の２位にアミン性窒素原子を有し、他の位置には以下の構造（Ａ）に示すように順番に対応する数字がつけられている。

上式のシクロヘキサン環から１位の酸素原子および２位の窒素原子への結合は、ｔｒａｎｓの関係になっている。従って、シクロヘキサン環のアミン置換基およびエーテル置換基の立体化学は、式（Ｉ）の化合物のｔｒａｎｓ−立体異性体では（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓまたは（Ｓ，Ｓ）−ｔｒａｎｓである。

標準的な化学文献に記載される実施にしたがい、本明細書で使用されるように、上の構造（Ａ）に記載される直線および点線は、置換基（この場合にはアミン置換基およびエーテル置換基）がシクロヘキサン環平面に対してｔｒａｎｓ配置であることを意味する。

標準的な化学文献に記載される実施にしたがい、本明細書で使用されるように、構造（Ａａ）に記載されるくさび形の直線は、この結合によってシクロヘキサンに結合した置換基（この場合にはエーテル置換基）が、二次元で紙上に表されるようなシクロヘキサン環平面よりも上にあることを意味しており、構造（Ａａ）に記載されるくさび形の点線は、この結合によってシクロヘキサンに結合した置換基（この場合にはアミン置換基）が、二次元で紙上に表されるようなシクロヘキサン環平面よりも下にあることを意味している。

式（ＩＩ）の化合物は、シクロヘキサン環の１位にエーテル性酸素原子を有し、シクロヘキサン環の２位にアミン性窒素原子を有し、他の位置には以下の構造（Ｂ）に示すように順番に対応する数字がつけられている。

上式のシクロヘキサン環から１位の酸素原子および２位の窒素原子への結合は、ｃｉｓの関係になっている。従って、シクロヘキサン環のアミン置換基およびエーテル置換基の立体化学は、式（ＩＩ）の化合物のｃｉｓ−立体異性体では（Ｒ，Ｓ）−ｃｉｓまたは（Ｓ，Ｒ）−ｃｉｓである。

標準的な化学文献に記載される実施にしたがい、本明細書で使用されるように、上の構造（Ｂ）に記載される直線および点線は、置換基（この場合にはアミン置換基およびエーテル置換基）がシクロヘキサン環平面に対してｃｉｓ配置であることを意味する。

標準的な化学文献に記載される実施にしたがい、本明細書で使用されるように、構造（Ｂａ）に記載されるくさび形の直線は、この結合によってシクロヘキサンに結合した置換基（この場合にはエーテル置換基およびアミン置換基）が、二次元で紙上に表されるようなシクロヘキサン環平面よりも上にあることを意味しており、構造（Ｂｂ）に記載されるくさび形の点線は、この結合によってシクロヘキサンに結合した置換基（この場合にはエーテル置換基およびアミン置換基）が、二次元で紙上に表されるようなシクロヘキサン環平面よりも下にあることを意味している。

標準的な化学文献に記載される実施にしたがい、本明細書で使用されるように、式（２ａ２）に記載される波線の結合は、置換基（この場合には−ＯＲ置換基）が、シクロヘキサン環平面よりも上または下のどちらかにあることを意味している。

本明細書に記載の式では、置換基に対する結合および／または化合物の残りに分子フラグメントを結合する結合は、１つ以上の環構造と交差する結合として示されてもよい。これは、この結合が、原子に水素原子が存在していない環構造を構成する原子の任意の１つとの結合であることを示す。構造の特定の位置に特定の置換基がない場合には、水素がその位置に存在する。例えば、式（Ｉ）の化合物は基（Ｃ）を含有する。

式中、基（Ｃ）は、任意の環原子がＲ^３、Ｒ^４またはＲ^５のいずれかで置換され（それ以外は水素で置換されている）、但し、１つの環にＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれが１回のみあらわれる基を含むことが意図される。Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５のいずれかで置換されない環原子は、水素で置換されている。

本発明の化合物は、少なくとも２つの不斉炭素原子を含有し、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体として存在する。本発明では、ジアステレオマーおよびジアステレオ異性体という用語および関連用語は同じ意味であり、互換可能である。他に言及されない限り、本発明は、式（Ｉ）のアミノシクロヘキシルエーテル化合物および式（ＩＩ）の化合物の全てのエナンチオマー異性体およびジアステレオ異性体の形態を含む。純粋な立体異性体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物、および本発明の異なる化合物の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。従って、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、特定の立体異性体エナンチオマーまたはジアステレオ異性体であることが特定されていない限り、ラセミ化合物、ラセミ混合物またはジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオ異性体またはエナンチオマーとして存在してもよく、全ての異性体形態は本発明の範囲内に含まれる。本発明では、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物は、５０：５０の立体異性体の混合物のみを暗示しているわけではない。種々の比率の立体異性体を有する他のエナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富な混合物も想定されている。他に注記されない限り、句「立体異性体的に実質的に純粋な」は、一般的には、化合物の構造式で示される不斉炭素原子を指す。

立体異性体の純度（または光学純度またはキラル純度）および関連する専門用語および決定方法（例えば、旋光度、円偏光二色性など）の定義は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４および参考文献を参照）。句「立体異性体的に実質的に純粋な」は、一般的に、サンプル中に立体異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）の１つが他の異性体よりも豊富に含まれ、サンプルのキラルが高く、サンプルの旋光度が大きいことを指す。エナンチオマーは、互いに鏡像体であり、互いに重ね合わせることができない一対の分子種のうち１つである。エナンチオマーは「鏡像」立体異性体である。ジアステレオ異性体は、一般的に、鏡像とは無関係の立体異性体を指す。鏡像体過剰率（ｅｅ）およびジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）は、一般的に、目的の化合物サンプルの立体異性体の純度（または光学純度またはキラル純度）を指すために使用される用語である。この定義および決定方法は当該技術分野で周知であり、例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４および参考文献に見出される。「立体選択的に製造する」は、鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）を有する化合物を調製することを指す。

本発明では、約５０％〜約１００％の範囲の鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）が想定されている。鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）の好ましい範囲は、約６０％〜約１００％である。鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）の別の好ましい範囲は、約７０％〜約１００％である。鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）のさらに好ましい範囲は、約８０％〜約１００％である。鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）の別のさらに好ましい範囲は、約８５％〜約１００％である。鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）のこれよりも好ましい範囲は、約９０％〜約１００％である。鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰率（ｄｅ）のこれよりも好ましい別の範囲は、約９５％〜約１００％である。句「約５０％〜約１００％」は、限定されないが、５０％〜１００％内のあらゆる可能な割合および一部分の範囲を含むことが理解される。同様に、句「約６０％〜約１００％」は、限定されないが、６０％〜１００％内のあらゆる可能な割合および一部分の範囲を含むことが理解される。句「約７０％〜約１００％」は、限定されないが、７０％〜１００％内のあらゆる可能な割合および一部分の範囲を含むことが理解される。句「約８０％〜約１００％」は、限定されないが、８０％〜１００％内のあらゆる可能な割合および一部分の範囲を含むことが理解される。句「約８５％〜約１００％」は、限定されないが、８５％〜１００％内のあらゆる可能な割合および一部分の範囲を含むことが理解される。句「約９０％〜約１００％」は、限定されないが、９０％〜１００％内のあらゆる可能な割合および一部分の範囲を含むことが理解される。句「約９５％〜約１００％」は、限定されないが、９５％〜１００％内のあらゆる可能な割合および一部分の範囲を含むことが理解される。

一例として、上述の一般概念を限定しない様式で、以下の式で示される化合物

は、少なくとも３個のキラル中心を含み（１位で酸素に結合しているシクロヘキシルの炭素、２位で窒素に結合しているシクロヘキシルの炭素、および３’位で酸素に結合しているピロリジニルの炭素）、従って、少なくとも４つの別個のｔｒａｎｓ立体異性体を有し、このｔｒａｎｓ立体異性体は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ^３−，Ｒ^４−およびＲ^５−置換されたフェネトキシ）シクロヘキサン；（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ^３−，Ｒ^４−およびＲ^５−置換されたフェネトキシ）シクロヘキサン；（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ^３−，Ｒ^４−およびＲ^５−置換されたフェネトキシ）シクロヘキサン；および（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（Ｒ^３−，Ｒ^４−およびＲ^５−置換されたフェネトキシ）シクロヘキサンであり、この内容が本明細書で他の意味に使用されることが明らかにされていない限り、下式

の化合物は、図示した化合物の可能な純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオ異性体形態のいずれか１つを含む成分を含む組成物を意味するか、または純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオ異性体形態の任意の２つ以上の混合物である成分を含む組成物を意味し、混合物は、任意の比率で任意の数のエナンチオマー形態またはジアステレオ異性体形態を含むことができる。

一例として、上述の一般概念を限定しない様式で、この内容が本明細書で他の意味に使用されることが明らかにされていない限り、化合物名（１Ｒ，２Ｒ）／（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンで示される化合物は、この化合物の２個の純粋なジアステレオマー形態（すなわち、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサンまたは（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジニル］−１−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキサン）のいずれか１つまたは両方の成分を含む組成物を意味するか、または２個の純粋なジアステレオマー形態の混合物である成分を含む組成物を意味し、混合物は、任意の相対量の２個のジアステレオマーを含むことができる。

句「それぞれ独立して（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ａｔ ｅａｃｈ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）」は、（ｉ）本発明の化合物で任意の同じ変数が２個以上存在する場合、それぞれの場合の変数の定義は他の場合での定義と独立しており、（ｉｉ）２個の異なる変数のうちいずれか１個（例えば、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のセットの中のＲ^３）は、このセットの他の変数とは無関係に選択されることを意図している。しかし、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって化学価の標準規則に違反しない化合物が生じる組み合わせのみ可能である。

本明細書で命名されている特定の化学基には省略表記法「Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ」が前に付く。ここで、ｘおよびｙは、それぞれその化学基中にある炭素原子数の下限および上限を示す。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する以下に定義されるようなアルキル基をあらわし、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルキルは、全部で７〜１２個の炭素原子を有する以下に定義されるようなアラルキル基をあらわす。時々、本明細書で記載される特定の化学基には省略表記法「Ｃ_ｚ」が前に付く。ここで、ｚは、その化学基にある全炭素原子数を示す。この省略表記法の全炭素原子数には、記載される基の置換基に存在する炭素は含まれない。

本発明にしたがい、本明細書に使用される場合、他に明示されない限り、以下の用語は以下の意味を有すると定義される。

「酸付加塩」は、一般的に、限定されないが、無機酸（例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、消散、リン酸など）または受容可能なＬｅｗｉｓ酸、または有機酸（例えば、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で形成される生体での有効性および遊離塩基の性質を保持しており、生物学的または他に望ましくない性質を有していない塩を指し、限定されないが、例えば、以下の文献に記載されるものが挙げられる：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集）（ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ）発行，２００２）。

「アシル」は、末端にカルボニル（−（Ｃ＝Ｏ）−）基を有する特定の炭素原子数の分枝または分枝していない炭化水素フラグメントを指す。例としては、アセチル（Ａｃ）［ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２アシル］およびプロピオニル［ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_３アシル］が挙げられる。

「アルカノイルオキシ」は、カルボニルではない酸素が分子の結合点にあるエステル置換基を指す。例としては、プロパノイルオキシ［（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ_３アルカノイルオキシ）およびエタノイルオキシ［ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ_２アルカノイルオキシ］が挙げられる。

「アラルカノイルオキシ」は、カルボニルではない酸素が分子の結合点にあり、エステル置換基が、その結合点の１つがアリール基にあるアルキレン基も含んでいるエステル置換基を指す。アラルカノイルオキシ基の例は、Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｃ_８アラルカノイルオキシ基である。

「アルコキシ」は、アルキル基で置換された酸素（Ｏ）原子を指し、例えば、アルコキシとしては、限定されないが、メトキシ（−ＯＣＨ_３、−ＯＭｅまたはＣ_１アルコキシとも称される）が挙げられる。

「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキレン基を指す。例えば、２−メトキシエチル［ＣＨ_３ＯＣＨ_２ＣＨ_２−］、１−メトキシエチル［ＣＨ_３ＣＨ（ＯＣＨ_３）−］およびエトキシメチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２−）は全てＣ_３アルコキシアルキル基である。

「アラルコキシ」は、アラルキル基で置換された酸素（Ｏ）原子を指す。アラルコキシ基の例は、Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２Ｏ−（Ｃ_７アラルコキシ基）である。

「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素が分子の結合点にあるエステル置換基を指す。例としては、エトキシカルボニル［ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_３アルコキシカルボニル］およびメトキシカルボニル［ＣＨ_３ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ_２アルコキシカルボニル］が挙げられる。

「アラルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素が分子の結合点にあり、エステル置換基が、その結合点の１つがアリール基にあるアルキレン基も含んでいるエステル置換基を指す。アラルコキシカルボニル基の例は、Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_８アラルコキシカルボニル基）である。

「アルキル」は、特定の炭素原子数を含有し、結合点を１つ有する分枝または分枝していない炭化水素フラグメントを指す。例としては、ｎ−プロピル（Ｃ_３アルキル）、ｉｓｏ−プロピル（これもＣ_３アルキルである）およびｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）が挙げられる。メチルは記号ＭｅまたはＣＨ_３であらわされる。

「アルキレン」は、特定の炭素原子数を含有し、結合点を２つ有する分枝または分枝していない二価の炭化水素フラグメントを指す。例は、プロピレン［−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、Ｃ_３アルキレン］である。

「アルキルカルボキシ」は、末端にカルボン酸基［−ＣＯＯＨ］を有する分枝または分枝していない炭化水素フラグメントを指す。例としては、カルボキシメチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ_２−、Ｃ_２アルキルカルボキシ］およびカルボキシエチル［ＨＯＯＣ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、Ｃ_３アルキルカルボキシ］が挙げられる。

「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、炭素環アリール、ヘテロ環アリール（ヘテロアリール基としても知られる）およびビアリール基が挙げられる。これらの基は場合により置換されていてもよい。炭素環アリール基は、一般的に、本発明の化合物に好ましく、フェニル基およびナフチル基は好ましい炭素環アリール基である。

「アラルキル」は、結合点の１つがアリール基にあるアルキレン基を指す。アラルキル基の例は、ベンジル基（Ｂｎ）［Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２−、Ｃ_７アラルキル基］である。

「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａの基を指す。ここで、Ｒ_ａは、本明細書に定義されるようなアルキル基である。アルキルスルホニル基は、ハロまたは場合により置換されたアリール基によって場合によって置換されていてもよく、または当業者に既知の他の適切な置換基によって場合により置換されていてもよい。

「アリールスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｂの基を指す。ここで、Ｒ_ｂは、本明細書に定義されるような場合により置換されたアリール基である。アリールスルホネート基としては、限定されないが、ベンゼンスルホネート基、モノ置換または多置換されたベンゼンスルホネート基、モノ−またはポリ−ハロベンゼンスルホネート基、２−ブロモベンゼンスルホネート基、２，６−ジクロロベンゼンスルホネート基、ペンタフルオロベンゼンスルホネート基および２，６−ジメチルベンゼンスルホネート基が挙げられる。アリールスルホニル基は、ハロまたはアルキルによって場合によって置換されていてもよく、または当業者に既知の他の適切な置換基によって場合により置換されていてもよい。

「シクロアルキル」は、全体的に炭素原子から形成された飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式の環を指す。シクロアルキル基の例は、シクロペンテニル基（Ｃ_５Ｈ_７−）であり、これは炭素原子５個の（Ｃ_５）不飽和シクロアルキル基である。

「炭素環」は、上に定義されるようなアリール環またはシクロアルキル環である環を指す。

「炭素環アリール」は、芳香族環を形成する原子が炭素原子である芳香族基を指す。炭素環アリール基としては、単環式炭素環アリール基（例えば、フェニル）および二環式炭素環アリール基（例えばナフチル）が挙げられ、これらは場合により置換されていてもよい。

「ハロゲン化物」または「ハロ」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆまたは−Ｉを指す。

「ヘテロ原子」は、炭素ではない原子を指し、本発明の化合物ではホウ素、窒素、酸素、硫黄およびリンが好ましいヘテロ原子であり、窒素、酸素および硫黄が特に好ましいヘテロ原子である。

「ヘテロアリール」は、１〜９個の炭素原子を有し、原子の残りがヘテロ原子であるアリール基を指し、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」，４９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ編集；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨに記載されるヘテロ環系が挙げられる。特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｃ，Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照。適切なヘテロアリールとしては、限定されないが、フラニル、チエニル、ピリジル、ピローリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ（−ＯＨ）基を有する分枝または分枝していない炭化水素フラグメントを指す。例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１ヒドロキシアルキル）および１−ヒドロキシエチル（−ＣＨＯＨＣＨ_３、Ｃ_２ヒドロキシアルキル）が挙げられる。

「チオアルキル」は、アルキル基で置換された硫黄原子を指し、例えば、チオメチル（ＣＨ_３Ｓ−、Ｃ_１チオアルキル）である。

「調整する」は、イオンチャネルの活性に関する場合には本発明の化合物または組成物の投与または投与方法に応答してイオンチャネルの活性が上がるかまたは下がることを意味する。従って、イオンチャネルは、より多くのイオンを輸送するように活性化されるか、またはチャネルによって輸送されるイオンが少なくなるかまたは全く輸送されないように遮断されてもよい。

治療用途の「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集，１９８５）に記載される。例えば、無菌食塩水およびリン酸緩衝化食塩水が生理学的ｐＨで使用されてもよい。防腐剤、安定化剤、染料、さらには香味剤が薬学的組成物中に入れられてもよい。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを防腐剤として添加してもよい（同上、１４４９）。それに加えて、酸化防止剤および懸濁化剤を使用してもよい（同上）。

「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の生体での有効性および性質を保持しており、生物学的または他に望ましくない性質を有していない本発明の化合物と薬学的に受容可能な有機酸または無機酸との組み合わせから誘導される本発明の化合物の塩（酸付加塩）、または本発明の化合物と薬学的に受容可能な有機塩基または無機塩基との組み合わせから誘導される本発明の化合物の塩（塩基付加塩）を指す。薬学的に受容可能な塩の例としては、限定されないが、以下の文献に記載されるものが挙げられる：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集），ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ）発行，２００２。本発明の化合物は、遊離塩基または塩形態で使用されてもよく、どちらの形態も本発明の範囲内にあると考える。

本発明の化合物の「治療的に有効量」は、投与経路、処置される温血動物の種類および特定の温血動物の物理的特徴に依存し、これらを考慮して決定する。これらの因子と治療的に有効量の決定との関係とは、医学分野の当業者に周知である。投与量および投与方法は、最適な効力を達成するように調整されるが、体重、食事、因子、同時に服用する医薬および医学分野の当業者が認識している他の因子に依存する。

「本発明の化合物を含有する」と本明細書で記載される組成物は、本発明の式を有する２つ以上の化合物を含有してもよい組成物を包含する。

「包接化合物」は本明細書で使用される場合、ガス、液体または化合物を包含する複合体として固定化し、この複合体を固体形態で取り扱うことができ、含まれる構成物質（または「ゲスト」分子）を溶媒を用いるかまたは溶融によって後で放出する物質を指す。本発明で使用される包接化合物は、シクロデキストリンから調製してもよい。シクロデキストリンは、種々の分子と包接化合物を形成する能力を有することが広く知られている。例えば、Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｌ．Ａｔｗｏｏｄ，Ｊ．Ｅ．Ｄ．ＤａｖｉｅｓおよびＤ．Ｄ．ＭａｃＮｉｃｏｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｏｒｌａｎｄｏ編集，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８４；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｉ．，「Ｔｈｅ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｙｐｅ，Ｓｈａｐｅ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ ｉｎ Ｃｌａｔｈｒａｔｅ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ」，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８），Ｖｏｌ．１４９，ｐｐ．２−４４；Ｗｅｂｅｒ，Ｅら，「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｃｌａｔｈｒａｔｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ − Ｓｃｉｓｓｏｒ−Ｌｉｋｅ ａｎｄ Ｒｏｏｆ−Ｓｈａｐｅｄ Ｈｏｓｔ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８），Ｖｏｌ．１４９，ｐｐ．４５−１３５；およびＭａｃＮｉｃｏｌ，Ｄ．Ｄ．ら，「Ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ」，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９７８），Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１，ｐｐ．６５−８７を参照。シクロデキストリンを包接化合物に変換すると、特定の化合物の安定性および溶解度が高まり、薬学的薬剤として使用しやすくなることが知られている。例えば、Ｓａｅｎｇｅｒ，Ｗ．，「Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９８０），Ｖｏｌ．１９，ｐｐ．３４４−３６２；米国特許第４，８８６，７８８号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；米国特許第６，３５５，６２７号（Ｔａｋａｓａｇｏ）；米国特許第６，２８８，１１９号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，１１０，９６９号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，２３５，７８０号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，２６２，２９３号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，２２５，３４７号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；および米国特許第４，９３５，４４６号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を参照。

「シクロデキストリン」は、α（１−４）結合によってともに結合した少なくとも６個のグルコピラノースからなる環状オリゴ糖を指す。オリゴ糖環は、円環面の狭い方の端にあるグルコース残基の一級ヒドロキシル基で円環面を形成する。グルコピラノースの二級ヒドロキシル基は、広い方の端にある。シクロデキストリンは、その空洞に疎水性分子が結合することにより、水溶液中で疎水性分子と包含複合体を形成することが示されている。このような複合体の形成は、「ゲスト」分子が蒸発して失われてしまったり、酸素に攻撃されたり、可視光および紫外光に攻撃されたりすることから保護し、分子内反応および分子間反応から保護する。この複合体は、複合体が暖かい湿った環境下にさらされるまで揮発性物質を「固定化する」のにも役立ち、この環境にさらされると、複合体は分解し、ゲスト分子とシクロデキストリンに分かれる。本発明の目的のために、６個のグルコース単位を含有するシクロデキストリンは、α−シクロデキストリンと称され、７個のグルコース残基を有するシクロデキストリンはβ−デキストリン、８個のグルコース残基を有するシクロデキストリンはγ−デキストリンと称される。シクロデキストリンの命名法の最も一般的な代替例は、これらの化合物をシクロアミロースとして命名することである。

本明細書に記載の合成方法／手順は、特に当該技術分野の一般常識と組み合わせることにより、本発明の化合物を合成し、単離し、精製するための十分な情報を与える。

（本発明の化合物）
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、「発明の概要」に記載され、本明細書に開示される方法によって調製される場合、不整脈、特に心房細動を処置するのに有用であり、詳細は米国特許第７，０５７，０５３号およびＰＣＴ国際公開特許第９９／５０２２５号および第２００４／０９９１３７号に記載されている。

従って、本発明の一実施形態では、本明細書に開示される方法によって調製される式（Ｉ）の化合物は、１個の立体異性体として、またはその混合物として、以下の式（Ｉａ）の化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグである。

この化合物は、ピロリジニル環のヒドロキシ置換基が３位にあり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち少なくとも１つが水素であり、残りのＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち少なくとも１つがこれらが結合しているフェニル基の３位のメトキシであり、残りのＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち少なくとも１つがこれらが結合しているフェニル基の４位のメトキシである式（Ｉ）の化合物であり、本明細書では（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノールと呼ぶ。

本発明の別の実施形態では、本明細書に開示される方法によって調製される式（Ｉ）の化合物は、１個の立体異性体として、またはその混合物として、以下のものからなる群から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグである。

本発明の別の実施形態では、本明細書に開示される方法によって調製される式（Ｉ）の化合物は、以下のものからなる群から選択される。
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩；
（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩；
（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩；
（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩；
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｄｅ）；
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｄｅ）；
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｄｅ）；および
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｄｅ）。

上の実施形態の中で、好ましい実施形態は、（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩であり、この化合物は以下の式を有する。

本発明の別の実施形態では、本明細書に開示される方法によって調製される式（ＩＩ）の化合物は、１個の立体異性体として、またはその混合物として、以下の式（ＩＩａ）の化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグである。

この化合物は、ピロリジニル環のヒドロキシ置換基が３位にあり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち少なくとも１つが水素であり、残りのＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち少なくとも１つがこれらが結合しているフェニル基の３位のメトキシであり、残りのＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち少なくとも１つがこれらが結合しているフェニル基の４位のメトキシである式（ＩＩ）の化合物であり、本明細書では（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノールと呼ぶ。

本発明の別の実施形態では、本明細書に開示される方法によって調製される式（ＩＩ）の化合物は、１個の立体異性体として、またはその混合物として、以下のものからなる群から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグである。

本発明の別の実施形態では、本明細書に開示される方法によって調製される式（Ｉ）の化合物は、以下のものからなる群から選択される。
（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩；
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩；
（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩；および
（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール一塩酸塩。

本発明は、本発明の方法によって調製可能なこの明細書に記載の全化合物のプロトン化態様も提供する。つまり、この明細書に記載の各化合物について、本発明はまた、本発明の方法によって調製可能なこの化合物の四級プロトン化アミン形態を含む。これらの化合物の四級プロトン化アミン形態は、固体相で（例えば結晶形態またはアモルファス形態で）存在してもよく、溶液中に存在してもよい。これらの化合物の四級プロトン化アミン形態は、薬学的に受容可能なアニオン性対イオンと結合していてもよく、限定されないが、例えば、以下の文献に記載されるものが挙げられる：「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集）（ＶＨＣＡ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ（ＦＲＧ）発行，２００２）。

本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、適切なキラル出発物質を用いて式（Ｉ）の化合物について本明細書で記載されるのと同様の方法で調製される。

本発明は、本明細書に開示される方法によって調製される新規中間体も提供する。式（Ｉ）の化合物を調製するために本明細書に開示される方法によって調製される中間体は、１個の立体異性体として、またはその混合物として、以下からなる群またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグから選択される。

（式中、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であるか；または
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではなく；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり；
各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり；
各Ｒ’は、場合により置換されたアルキルスルホニルまたは場合により置換されたアリールスルホニル基であり；
各Ｒ^１は酸素保護基である）。

式（ＩＩ）の化合物を調製するために本明細書に開示される方法によって調製される中間体は、１個の立体異性体として、またはその混合物として、以下からなる群またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、代謝物またはプロドラッグから選択される。

（式中、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であるか；または
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり；但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではなく；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり；
各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり；
各Ｒ’は、場合により置換されたアルキルスルホニルまたは場合により置換されたアリールスルホニル基であり；
各Ｒ^１は酸素保護基である）。

（本発明の方法）
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、シクロヘキサン環の１，２位にエーテル官能基およびアミノ官能基を含有する。従って、エーテル官能基およびアミノ官能基は、互いにｔｒａｎｓ配置にあるか、または互いにｃｉｓ配置にあり、シクロヘキサン環平面は二次元の紙面上に示される。

本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を調製するための合成方法を提供する。

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、以下に記載の一般的な方法に従ってアミノアルコールおよびアルコールから調製してもよい。アミノシクロヘキシルエーテルのためのいくつかの一般的な合成プロセスはＷＯ９９／５０２２５および引用文献に記載されている。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を調製するために使用可能な他のプロセスは、ＰＣＴ国際公開特許第ＷＯ２００４／０９９１３７号、ＰＣＴ国際公開特許第ＷＯ２００５／０１６２４２号および米国特許第７，０５７，０５３号および開示されている他の引用文献に記載されている。

本明細書で調製した式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体混合物およびラセミ混合物または中間体の分割方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ ７および引用文献）。適切なプロセス、例えば、結晶化（例えば、選択的結晶化、添加物存在下での選択的結晶化）、ラセミ化合物の不斉変換、化学的分離（例えば、ジアステレオマーの生成および分離、例えば、ジアステレオマー塩混合物または他の分割剤の使用；錯体および包含化合物による分離）、反応速度による分割（例えば、酒石酸チタン触媒を用いた分割）、酵素による分割（例えば、リパーゼによる分割）およびクロマトグラフィー分離（例えば、キラル固定相および／または刺激した移動床を用いるＨＰＬＣ、または臨界液体クロマトグラフィーおよび関連技術）は、適用可能ないくつかの例である（例えば、Ｔ．Ｊ．Ｗａｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２８６３−２８７２を参照）。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、結晶またはアモルファス形態、代謝物、代謝前駆体またはプロドラッグの調製も包含する。薬学的に受容可能なエステルおよびアミドは、それぞれヒドロキシ官能基またはアミノ官能基と薬学的に受容可能な有機酸（例えば上に定義されるもの）とを反応させることによって調製することができる。プロドラッグは、化学修飾された薬物であり、作用部位で生物学的に不活性であるが、１つ以上の酵素または他のｉｎ ｖｉｖｏプロセスによって生体活性のある親形態に分解したり、改変したりする。一般的に、プロドラッグは、親薬物とは異なる薬物動態プロフィールを有し、例えば、粘膜上皮を通って簡単に吸収され、塩を形成するかまたは可溶化しやすく、および／または全身での安定性が良好である（例えば、血漿での半減期が長い）。

親薬物の化学修飾により、以下に挙げられるプロドラッグを得ることを当業者は認識する。（１）エステラーゼまたはリパーゼで開裂しやすい末端エステルまたはアミドの誘導体。（２）特異的または非特異的なプロテアーゼによって認識可能な末端ペプチド。または、（３）膜選択および上述の技術の組み合わせによって作用部位を蓄積してプロドラッグを生じる誘導体。プロドラッグ誘導体を選択し、調製するための従来の手順は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，（１９８５）に記載されている。当業者はプロドラッグの調製に精通しており、その意味を十分に理解する。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な錯体、キレート、代謝物、または代謝前駆体も包含する。調製に対するこれらの用語の意味および参考文献に関する情報は、種々のデータベースを検索することによって得ることができ、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＡｂｓｔｒａｃｔｓおよびＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）のウェブサイトがある。以下の文献がＦＤＡから入手できる：Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，「Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ − Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｏｓｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ」，Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＢＥＲ），Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９９。Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，「Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ／Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＤＲＵＧ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＰＲＯＣＥＳＳ：ＳＴＵＤＩＥＳ ＩＮ ＶＩＴＲＯ」，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＢＥＲ），Ａｐｒｉｌ １９９７。

本明細書に記載の合成手順は、特に当該技術分野の一般的な知識を考慮すれば、当業者が本発明の化合物を合成し、単離し、調製するのに十分なガイダンスを提供することになる。さらに、これらの実施形態および実施例の個々の特徴を１つ以上の他の実施形態または実施例の特徴と組み合わせてもよいことも想定される。

以下に記載のプロセスで、中間体化合物の官能基を適切な保護基で保護する必要がある場合もあることが当業者によって理解される。この種の官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシのための適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノのための適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトのための適切な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸のための適切な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。

当業者に既知の標準的な技術および本明細書に記載の技術に従って保護基を付加し、除去してもよい。

保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載される。

いずれかの反応スキームに記載される任意の化合物または全部の化合物は、当業者に既知の適切な条件下で無機酸または有機酸との反応によって薬学的に受容可能な塩に変換してもよい。

さらに、反応スキームに記載される任意の化合物または全部の化合物は、所望の官能基を誘導するために標準的な脱保護条件で処理してもよい。

さらに、本明細書に開示されるいずれかの反応スキームの任意の点で、出発物質、中間体または得られた生成物を分割プロセスで処理し、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質、中間体または立体異性体的に実質的に純粋な形態の生成物に分離してもよい。これらの個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物は、本明細書のいずれかの反応スキームに開示された方法を用いて式（Ｉ）の化合物の立体異性体的に実質的に純粋な形態またはその混合物を調製することができる。ラセミ化合物または他の立体異性体混合物の分割方法は当該技術分野で周知である（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈａｐｔｅｒ ７および引用文献）。適切なプロセスとしては、限定されないが、結晶化による立体異性体の分離（例えば、選択的結晶化、添加物存在下での選択的結晶化）、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物の不斉変換、化学的分離（例えば、ジアステレオマーの生成および分離、例えば、ジアステレオマー塩混合物または他の分割剤の使用；錯体および包含化合物による分離）、反応速度による分割（例えば、酒石酸チタン触媒を用いた分割）、酵素による分割（例えば、リパーゼによる分割、カルボニルレダクターゼによる分割）およびクロマトグラフィー分離（例えば、キラル固定相および／または刺激した移動床を用いるＨＰＬＣ、または臨界液体クロマトグラフィーおよび関連技術）（例えば、Ｔ．Ｊ．Ｗａｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２８６３−２８７２を参照）。

以下の反応スキームおよび調製では、以下の共通の省略形および頭文字が使用される。

Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）
ＴＭＳＯＴｆ（トリメチルシリルトリフラート）
ＴＭＳ−Ｃｌ（トリメチルシリルクロリド）
ｐ−ＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）
以下の反応スキームは、出発物質のｔｒａｎｓ相対配置を保持しつつ、式（Ｉ）の化合物のピロリジノール環のｄｅ ｎｏｖｏ合成を提供する。

式（Ｉ）の化合物の１つの一般的な立体選択的な調製方法を以下の反応スキーム１Ａに示す。ここで、Ｒ^１は酸素保護基であり、好ましくは場合により置換されたベンジルであり；Ｒ^２は、式（１）の化合物で処理し、結晶化することによって式（３）の化合物を合成するために選択され、限定されないが、以下の基から選択され、ここで

線は式（２）の化合物のＲ^２基とＯＲ基との

結合をあらわす。

（式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり（但し、各構造の少なくとも１つのＲ^２ａはＯである）、各Ｙはハロであり；Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり；Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、式（Ｉ）の化合物に関する「発明の概要」で上に定義されるとおりであり；Ｑは良好な脱離基である）

一般的に、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１Ａで調製され、最初に、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタンまたは酢酸エチル）中で式（１）の化合物を式（２）の化合物で処理し、その後環化剤（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルハロゲン化物またはＣ_２〜Ｃ_５アシル無水物）で約０℃〜還流温度までの温度、好ましくは還流温度で処理し、式（３）の化合物を合成する。または、式（Ｉ）の化合物は、最初に、非プロトン性溶媒中で式（２）の化合物で処理して対応する中間体を得て、これを環化剤で処理して式（３）の化合物を合成する。次いで、式（３）の化合物を当業者に既知の標準的な脱保護条件下（例えば適切な条件下、触媒存在下での水素化）で処理し、式（４）の化合物を合成する。次いで、式（４）の化合物のヒドロキシル基の立体化学的な空間配置が得られた式（６）の化合物で保持されるような条件下で、式（４）の化合物を式（５）の化合物で処理する。この条件としては、限定されないが、Ｌｅｗｉｓ酸またはＢｒφｎｓｔｅｄ酸（例えば、ＨＢＦ_４・Ｅｔ_２Ｏ、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、ＴＭＳＯＴｆ、ＺｎＣｌ_２、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ＨＣｌ、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ、Ｈ_２ＳＯ_４、ｐ−ＴＳＡ、カンファースルホン酸、ＣＦ_３ＳＯ_３Ａｇ）存在下、好ましくは触媒量のＬｅｗｉｓ酸またはＢｒφｎｓｔｅｄ酸存在下、非プロトン性溶媒中での反応が挙げられる。式（５）の化合物は、式（４）の化合物を処理する前に場合により保護されてもよい。このようにして合成された式（６）の化合物は、次いで当業者に既知の標準的な還元条件で処理し、式（Ｉ）の化合物となる。

または、式（Ｉ）の化合物を立体選択的に調製する別の一般的な方法を以下の反応スキーム１Ｂに示す。ここで、Ｑ、Ｒ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上の反応スキーム１Ａに定義されるとおりである。

一般的に、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１Ｂで調製され、最初に、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタンまたは酢酸エチル）中で式（１ａ）の化合物を式（２）の化合物で処理し、その後、式（５）の化合物と反応させる際に、式（１ａ）の化合物の１−位のヒドロキシル基の立体化学的空間配置が得られた生成物で保持される条件下で、得られた生成物を式（５）の化合物で処理する。この条件としては、限定されないが、Ｌｅｗｉｓ酸またはＢｒφｎｓｔｅｄ酸（例えば、ＨＢＦ_４・Ｅｔ_２Ｏ、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、ＴＭＳＯＴｆ、ＺｎＣｌ_２、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ＨＣｌ、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ、Ｈ_２ＳＯ_４、ｐ−ＴＳＡ、カンファースルホン酸、ＣＦ_３ＳＯ_３Ａｇ）存在下、好ましくは触媒量のＬｅｗｉｓ酸またはＢｒφｎｓｔｅｄ酸存在下、非プロトン性溶媒中での反応が挙げられる。次いで、得られた生成物を環化剤（例えば、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルハロゲン化物または無水酢酸）で約０℃〜還流温度までの温度、好ましくは還流温度で処理し、式（６）の化合物を合成する。このようにして合成された式（６）の化合物は、次いで当業者に既知の標準的な還元条件で処理し、式（Ｉ）の化合物となる。

Ｒ^１およびＲの酸素保護基は、アルコール保護のためのＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９９）（「Ｇｒｅｅｎ」）に記載されるアルコールに対する任意の酸素保護基であってもよい。好ましくは、Ｒ^１の酸素保護基は場合により置換されたベンジル基であり、ここで、ベンジル基の任意の置換基はＧｒｅｅｎに記載されるとおりである。Ｒの好ましい酸素保護基はＣ_２〜Ｃ_５アシル基である。Ｒ^１がベンジルである式（１）の化合物は、ＢＡＳＦ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から得られる（ＰＣＴ国際公開特許第ＷＯ９６／２３８９４を参照）。式（１）の化合物は、ＡＳＤＩ（６０１ Ｉｎｔｅｒｃｈａｎｇｅ Ｂｌｖｄ． Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ１９７１１，ＵＳＡ）およびＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ（Ｉｍ Ｓｃｈｌｅｈｅｒｔ １０，７６１８７ Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からも得られ、または当業者に既知の方法によって調製することができる。

式（５）の化合物は、当業者に既知の方法または本明細書に開示の方法によって調製することができる。式（５）の化合物の「Ｑ」は、式（４）の化合物または式（１ａ）の化合物の１−位のヒドロキシル基のｔｒａｎｓ相対配置または空間配置が式（６）の化合物で保持され、式（Ｉ）の化合物のシクロヘキシル環のアミン置換基およびエーテル置換基のｔｒａｎｓ相対配置または空間配置が保持されるように式（６）の化合物を合成するのに良好な脱離基をあらわす。ハロアセトイミデート（例えば、２，２，２−トリフルオロアセトイミデートまたは２，２，２−トリクロロアセトイミデート）は、本発明の目的のために適したＱ基を含有する式（５）の化合物の好ましい例である。反応スキーム１Ａの式（４）の化合物および／または反応スキーム１Ｂの中間体のいくつかの化合物について、式（５）の化合物を用いたエーテル化工程を行なう前に式（５）の化合物に対して適切な保護基を導入することが必要な場合がある。適切な保護基および対応する脱保護条件は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９９）および引用文献に記載されている。

式（５）の化合物の適切なＱ基の他の例を以下の表Ａに示す（アルコールを用いたエーテル化合物の形成におけるＱの種々の例の適用のまとめについては、例えば、Ｔｏｓｈｉｍａ Ｋ．ａｎｄ Ｔａｔｓｕｔａ Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３，９３，１５０３，Ｔｓｕｄａ Ｔ．，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｓ．ａｎｄ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，６４５３，Ｍａｒｔｉｃｈｏｎｏｋ Ｖ．ａｎｄ Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ Ｇ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，１７０２および引用文献を参照）。以下の表Ａに示されるように、ハロアセトイミデート（例えば、トリハロアセトイミデート、例えば、２，２，２−トリフルオロアセトイミデートまたは２，２，２−トリクロロアセトイミデート）および他のイミデートエステル（例えば、ペンタフルオロベンズイミデート）に加え、式（５）の化合物の適切なＱ基の他の例としては、限定されないが、Ｏ−カルボネートおよびＳ−カルボネート（イミダゾールカルボネートおよびイミダゾールチオカルボネートを含む）が挙げられる。Ｑ基のホスフェートの例としては、ジフェニルホスフェート、ジフェニルホスフィンイミデート、ホスホロアミデートおよびＯ−スルホニル基が挙げられる。

式（２）の化合物は、上述の反応スキーム１Ａの式（３）の化合物および反応スキーム１Ｂの式（６）の化合物を得るために選択される。式（２）の化合物の例としては、限定されないが、以下の化合物が挙げられる。

（式中、Ｒは酸素保護基であり；各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各構造の少なくとも１つのＲ^２ａはＯであり、Ｙはハロである）。式（２ａ）の化合物は、例えば、Ｈｅｎｒｏｔ，Ｓ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９８６，１６（２），１８３−１９０に記載の手順に従ってリンゴ酸およびＣ_２〜Ｃ_５アシルクロリドから調製することができるか、または当業者に既知の方法に従って調製することができる。式（２ｂ）の化合物は、市販されており、または当業者に既知の方法に従って調製することができる。さらなる保護および脱保護工程はブロッキング基に依存し、所望な生成物を得るために必要であることもある。

上述の反応スキーム１Ａまたは反応スキーム１Ｂに開示されるいくつかの工程は、得られた生成を単離したり、溶媒を除去したりすることなく組み合わせてもよい。このような「ワンポット」合成の特定の例は、本明細書に開示されている。

式（Ｉ）の化合物を調製するための公開されたプロセスと比較した場合、上述の反応スキーム１Ａまたは反応スキーム１Ｂの利点は以下のとおりである。

１．各反応工程をＨＰＬＣで容易にモニタリングすることができる。

２．式（Ｉ）の化合物の最終的な収率は、式（Ｉ）の化合物について公開されたプロセスの式（Ｉ）の化合物の最終的な収率よりも高い。

３．量論量より多い（＞１ｅｑ）酸が必要だったのと比較して、エーテル化工程のために必要なのはほんの触媒量の酸であるが、量論量以上の酸を用いることもできる。

４．１つの反応容器でいくつかの工程を組み合わせることができ、プロセス時間を減らし、製造プラントの使用を減らす。

５．このプロセスは、望ましくない異性体が生成せず、高価な分割工程を避けることができ、または望ましくない異性体の形成により高価な材料を消費することのない、有効なエナンチオ選択性プロセスである。

反応スキーム１Ａで上述の式（Ｉ）の化合物を立体選択的に調製するさらに特定的な方法を、式（Ｉ）の化合物の調製について以下の反応スキーム１Ａ１に示す。ここで、ＲはＣ_２〜Ｃ_５アシルであり；各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各構造の少なくとも１つのＲ^２ａはＯであり；Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、式（Ｉ）の化合物に関する「発明の概要」で上に定義されるとおりであり；ＡｃＣｌはＣ_２〜Ｃ_５アシルクロリドをあらわし；Ｒ^１は、酸素保護基、好ましくは場合により置換されたベンジルをあらわし、Ｑは脱離基をあらわす。

一般的に、式（１）のアミンは、最初に、適切な溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタンまたは酢酸エチル）中、式（２ａ）の化合物と縮合し、式（７）の化合物または式（８）の化合物を得る。式（１）の化合物のＮ−アシル化が終了したことをＨＰＬＣで確認したら、溶媒を減圧下で除去した。式（７）／（８）の化合物の混合物をＣ_２〜Ｃ_５アシルハロゲン化物（好ましくは塩化アセチル）中で還流させ、Ｎａｙｌｏｒ，Ａ．ら，４−［（Ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｆｕｒｏ［３，２−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ κ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），３７，２１３８−２１４４に記載される手順と同様の手順に従って環化して、式（３）のスクシンイミドを得た。最初に溶媒を除去することなくＣ_２〜Ｃ_５アシルハロゲン化物（好ましくは塩化アセチル）を式（７）／（８）の化合物の混合物に添加しても環化に有用であることが示された。

過剰の塩化アセチルを除去した後、式（３）の化合物を標準水素化条件（適切な溶媒（例えば、トルエン、メタノール、酢酸エチル）中Ｐｄ／Ｃ−Ｈ_２−、Ｒ_ａ−Ｎｉ−Ｈ_２、Ｐｔ／Ｃ−Ｈ_２）で周囲温度で処理し、酸素保護基を除去して式（４）の化合物を得る。式（４）の化合物を式（５）の化合物で触媒的なＬｅｗｉｓ酸（例えば、ＨＢＦ_４エーテレート）条件下でエーテル化し、式（６）の対応するイミドエーテルを与える。最後に、適切な還元剤（例えば、ボラン、ＮａＢＨ_４／Ｌｅｗｉｓ酸、ＫＢＨ_４、Ｒｅｄ−Ａｌ（例えば、Ａｌｉｍａｒｄａｎｏｖら，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖ．（２００４），８，８３４−８３７）またはリチウムアルミニウムヒドリド（例えば、上に引用されたＮａｙｌｏｒ，Ａ．ら））を用いて式（６）の化合物を還元し、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物を得る。式（Ｉ）の化合物と塩化水素とをジエチルエーテル中で処理し、酢酸エチルで粉砕し、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得る。

または、中間体を単離することなく、および／または溶媒を除去することなく（すなわち、溶媒を交換することなく）、上の反応スキームの工程を行なって式（６）の化合物を合成し、次いで、式（６）の化合物を上述のように処理し、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。式（Ｉ）の化合物の代替的な調製例を以下の「調製例」で詳細に記載する。

反応スキーム１Ａで上述の式（Ｉ）の化合物を立体選択的に調製するさらに特定的な方法を、式（Ｉａ）の化合物（式（Ｉ）の化合物である）の調製について以下の反応スキーム１Ａ２に示す。ここで、Ｒ^１は、酸素保護基、好ましくは場合により置換されたベンジルをあらわし、Ａｃはアセチルをあらわす。
反応スキーム１Ａ２

上述の反応スキーム１Ａ２の特定の実験条件およびパラメーターを以下の「調製例」で詳細に記載する。この開示の観点から、以下の式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）および式（Ｉｈ）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩が、適切な出発物質および試薬を利用することによって、式（Ｉａ）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の調製例で上述および以下に示すのと同じ様式で調製することができることも理解される。

反応スキーム１Ｂで上述の式（Ｉ）の化合物を立体選択的に調製するさらに特定的な方法を、式（Ｉ）の化合物の調製について以下の反応スキーム１Ｂ１に示す。ここで、Ｒは酸素保護基であり；ＡｃはＣ_２〜Ｃ_５アシルであり；各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各構造の少なくとも１つのＲ^２ａはＯであり；Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、「発明の概要」で上に定義されるとおりであり；Ｑは良好な脱離基である）
反応スキーム１Ｂ１

出発物質であるｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサノール（式（１ａ）の化合物）は、当業者に既知の標準的な分割技術または方法によってｃｉｓ−立体異性体およびｔｒａｎｓ−立体異性体の混合物から調製することができる。一般的に、反応スキーム１Ｂ１に開示された方法は、アシル化、アセトイミデートエーテルカップリングおよび環化の「ワンポット」プロセスであり、すなわち、このプロセスは、反応混合物から中間体を単離する必要がなく、および／または溶媒を除去する必要もなく、式（６）の化合物を得て、次いでこの（６）の化合物を標準的な還元条件で処理し、式（Ｉ）の化合物とする。さらに特定的には、適切な溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタンまたは酢酸エチル）中、周囲温度で式（２ａ）の化合物を１．０５当量用いてアシル化が達成された。式（５）の化合物（好ましくはトリクロロアセトイミデート）を添加し、次いで触媒量のＬｅｗｉｓ酸（好ましくはテトラフルオロホウ酸エーテレート）を添加し、成分の混合物を得て、この所望の混合物をＨＰＬＣで同定した。次いで、反応混合物をＣ_２〜Ｃ_５アシルハロゲン化物、好ましくは塩化アセチルで処理し、１時間還流して式（６）のイミドエーテルを得て、これを反応混合物から標準的な単離技術（例えばフラッシュクロマトグラフィー）によって単離した。次いで、式（６）の化合物を還元し、標準的な酸付加塩形成条件下で処理し（例えば、ジエチルエーテル中塩化水素で処理し、酢酸エチルで粉砕し）、式（Ｉ）の化合物の塩（好ましくは塩酸塩）を得た。

または、反応スキーム１Ｂを以下の反応スキーム１Ｂ２に示されるように行なってもよい。ここで、ＲはＣ_２〜Ｃ_５アシルであり；各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各構造の少なくとも１つのＲ^２ａはＯであり；Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、「発明の概要」で上に定義されるとおりであり；Ｑは良好な脱離基である。

簡単に説明すると、出発物質（１ａ）のアシル化は、この化合物と式（２ａ）の無水物とを適切な縮合条件下（例えば、ジクロロメタン中の周囲温度）で縮合し、式（９）および式（１０）の化合物の混合物を得ることによって達成された。次いで、これらの化合物の混合物を式（５）の化合物で処理し、その後、触媒量のＬｅｗｉｓ ａｃｉｄ（好ましくはテトラフルオロホウ酸エーテレート）を適切な条件下で添加し、式（１１）および式（１２）の化合物の混合物を得た。次いで、これらの化合物の混合物を適切な環化条件下で処理し（例えば、塩化アセチルのような環化剤で処理し）、１時間還流させて式（６）の化合物を得て、この化合物を標準的な単離技術（例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー）で反応混合物から単離した。その後、式（６）の化合物を標準的な還元条件下で処理し、式（Ｉ）の化合物を得て、この化合物を標準的な酸付加塩形成条件下で処理し（例えば、ジエチルエーテル中塩化水素で処理し、酢酸エチル中で粉砕し）、式（Ｉ）の化合物の塩（好ましくは塩酸塩）を得た。

式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１Ｃに示されるような本発明の別の方法によって立体選択的に調製することもできる。ここで、ＲはＣ_２〜Ｃ_５アシルであり、Ｒ’は場合により置換されたアルキルスルホニル基または場合により置換されたアリールスルホニル基であり、Ｘはハロゲン化物であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、「発明の概要」で上に定義されるとおりである。

出発物質である２−クロロシクロヘキサノン（１３）は、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から市販されている。

一般的に、２−クロロシクロヘキサノン（１３）は、適切な条件下で式（５ｂ）の３，４−ジメトキシフェネチルアルコールのナトリウムアルコキシドイオンと反応させることによって対応する式（１４）のケト−エーテルに容易に変換された。米国特許第６，６１７，４７５号に開示されるプロセスまたは野依反応条件下でキラルルテニウム触媒を用いた不斉還元（例えば、Ｏｈｋｍｕｒａ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），Ｖｏｌ．６１，ｐｐ．４８７２）によって、式（１５）の化合物を得た。次いで、式（１５）の化合物を適切な条件下で化合物（１６）（−ＯＲ’は活性化された脱離基になる）に変換した（例えば、塩基性条件下で式（１５）の化合物を式Ｒ’Ｘの化合物（ここで、Ｒ’は場合により置換されたアルキルスルホニル基または場合により置換されたアリールスルホニル基であり、Ｘはハロゲン化物である）で処理した）。式（１６）の化合物の脱離基（−Ｏ−Ｒ’）は、限定されないが、場合により置換されたアルカンスルホネート、例えば、トリフルオロメタンスルホネート基（ＣＦ_３ＳＯ_３−）またはメシレート基（ＭｓＯ−）、場合により置換されたアリールスルホネート、例えば、ベンゼンスルホネート基（ＰｈＳＯ_３−）、モノ置換または多置換のベンゼンスルホネート基、モノ−またはポリ−ハロベンゼンスルホネート基、２−ブロモベンゼンスルホネート基、２，６−ジクロロベンゼンスルホネート基、ペンタフルオロベンゼンスルホネート基、２，６−ジメチルベンゼンスルホネート基、トシレート基（ＴｓＯ−）またはノシレート（ＮｓＯ−）、または他の等価な良好な脱離基であってもよい。式（１５）の化合物のヒドロキシ基は、当該技術分野で周知の手順に従って他の適切な置換基に変換してもよい。この脱離基は、当該技術分野で既知の立体化学配置を反転させる求核反応剤との反応に適した任意の脱離基であってもよく、限定されないが、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ 「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．（２００１）に開示される化合物が挙げられる。求核置換（ＳＮ２）条件下でナトリウムアジドを用いて式（１６）の化合物を処理し、その後、パラジウム触媒存在下で水素化し、式（１７）の化合物を得た。次いで、式（１７）の化合物を式（２ａ２）の置換無水リンゴ酸とジクロロメタン中で縮合して式（６ｂ）の化合物を合成し、次いで式（６ｂ）の化合物を本明細書に記載の標準的な還元条件下で処理して式（Ｉ）の化合物を合成し、この式（Ｉ）の化合物を酸付加塩形成条件下で処理し（例えば、ジエチルエーテル中塩化水素で処理し、酢酸エチルで粉砕し）、式（Ｉ）の化合物の塩（好ましくは塩酸塩）を得た。

以下の反応スキームは、出発物質のｃｉｓ相対配置を保持しつつ、式（ＩＩ）の化合物のピロリジノール環のｄｅ ｎｏｖｏ合成を提供する。

一般的に、上の「発明の概要」に記載されるような式（ＩＩ）の化合物は、それぞれ以下の出発物質を用いて上の反応スキーム１Ａおよび反応スキーム１Ｂで記載されるのと同様の様式で調製することができる。

上の反応スキームで式（Ｉ）の化合物を製造するために使用したのと同じ試薬および条件を使用して、上の出発物質から式（ＩＩ）の化合物を製造してもよい。例えば、式（ＩＩ）の化合物を以下の反応スキーム２Ａに記載されるように調製してもよい。ここで、環化剤、式（２）の化合物、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＱは上の反応スキーム１Ａに定義されるとおりである。

一般的に、式（ＩＩ）の化合物は、上の反応スキーム１Ａに記載されるように式（Ｉ）の化合物を調製するのと同様の様式で以下の反応スキーム２Ａに記載されるように調製することができる。

または、式（ＩＩ）の化合物を立体選択的に調製する別の一般的な方法を以下の反応スキーム２Ｂに示す。ここで、Ｑ、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上の反応スキーム２Ａに定義されるとおりである。

一般的に、式（ＩＩ）の化合物は、上の反応スキーム１Ｂで式（Ｉ）の化合物を調製するのと同様の様式で上の反応スキーム２Ｂに記載されるように調製することができる。

反応スキーム２Ａおよび反応スキーム２Ｂでは、式（５）の化合物の「Ｑ」は、式（２０）の化合物または式（２２）の化合物の１−位の炭素上のヒドロキシル基のｃｉｓ相対配置または空間配置が式（２１）の化合物で保持され、式（ＩＩ）の化合物のシクロヘキシル環上のアミン置換基およびエーテル置換基のｃｉｓ相対配置または空間配置が保持されるように式（２１）の化合物を合成するのに良好な脱離基をあらわす。

上の反応スキーム２Ａに記載されるような式（ＩＩ）の化合物を立体選択的に調製するさらに特定的な方法を以下の反応スキーム２Ａ１に示す。ここで、Ｒ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＡｃＣｌ、Ｒ^１およびＱは上の反応スキーム１Ａ１に定義されるとおりである。

一般的に、式（ＩＩ）の化合物は、上の反応スキーム１Ａ１に記載されるように式（Ｉ）の化合物を調製するのと同様の様式で上の反応スキーム２Ａ１に記載されるように調製してもよい。

または、中間体を単離することなく、および／または溶媒を除去することなく（すなわち、溶媒を交換することなく）、上の反応スキームの工程を行なって式（２１）の化合物を合成し、次いで、この式（２１）の化合物を上述のように処理して式（ＩＩ）の化合物を合成してもよい。

上の反応スキーム２Ａに記載されるような式（ＩＩ）の化合物を立体選択的に調製するさらに特定的な方法を、式（ＩＩａ）の化合物（式（ＩＩ）の化合物である）の調製について以下の反応スキーム２Ａ２に示す。ここで、Ｒ^１は、酸素保護基、好ましくは場合により置換されたベンジルであり、Ａｃはアセチルをあらわす。

一般的に、式（ＩＩａ）の化合物は、上の反応スキーム１Ａ２に記載されるように式（Ｉ）の化合物を調製するのと同様の様式で以下の反応スキーム２Ａ２に記載されるように調製することができる。この開示の観点から、以下の式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）および式（ＩＩｄ）の化合物が、適切な出発物質および試薬を利用することによって、上述の方法と同様の様式で調製することができることが理解される。

反応スキーム２Ｂで上述の式（ＩＩ）の化合物を立体選択的に調製するさらに特定的な方法を、式（ＩＩ）の化合物の調製について以下の反応スキーム２Ｂ１に示す。ここで、Ｒ、Ａｃ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＱは反応スキーム１Ｂ１で上に定義されるとおりである。

一般的に、式（ＩＩ）の化合物は、上の反応スキーム１Ｂ１に記載されるように式（Ｉ）の化合物を調製するのと同様の様式で以下の反応スキーム２Ｂ１に記載されるように調製することができる。

または、反応スキーム２Ｂを以下の反応スキーム２Ｂ２に示されるように行なってもよい。ここで、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＱは上の反応スキーム１Ｂ２に定義されるとおりである。

一般的に、式（ＩＩ）の化合物は、上の反応スキーム１Ｂ２に記載されるように式（Ｉ）の化合物を調製するのと同様の様式で以下の反応スキーム２Ｂ２に記載されるように調製することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキーム２Ｃに示されるような本発明の別の方法によって立体選択的に調製することもできる。ここで、ＲはＣ_２〜Ｃ_５アシルであり、Ｒ’は場合により置換されたアルキルスルホニル基または場合により置換されたアリールスルホニル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、「発明の概要」で上に定義されるとおりである。

一般的に、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１Ｃで不斉還元工程後に水素化して式（１５）の対応する中間体を得る代わりに、上の反応スキーム２Ｃの式（１４）の化合物を標準的な還元条件下で処理し（例えば還元剤、好ましくはＮａＢＨ_４で処理し）て式（３１）の化合物を得て、この式（３１）の化合物を式（３２）の活性化化合物に変換する以外は、上の反応スキーム１Ｃに記載されるように式（Ｉ）の化合物を調製するのと同様の様式で以下の反応スキーム２Ｃに記載されるように調製することができる。次いで、式（３２）の化合物を反応スキーム１Ｃの式（１６）の化合物と同様の様式で処理し、式（ＩＩ）の化合物を得る。

以下の調製例は説明の目的で記載するものであり、限定する目的ではない。他に特定されない限り、出発物質および試薬は、標準的なグレードおよび純度のものを周知の商業的な供給業者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得てもよく、または当該技術分野で記載の手順またはその手順から応用した手順によって得てもよい。適切な手段は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）によって作成され、発行されているＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓおよびそのインデックスで特定してもよい。

（調製例１）
２−（Ｒ）−アセトキシ−Ｎ−（２Ｒ−ベンジルオキシシクロヘキシル）スクシンアミド酸（７ａ）または３−（Ｒ）−アセトキシ−Ｎ−（２Ｒ−ベンジルオキシシクロヘキシル）スクシンアミド酸（８ａ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（１）（ＢＡＳＦ、ＷＯ９６／２３８９４、ＣＡＳ登録番号２１６３９４−０６−８、０．８０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を攪拌し、この溶液に２Ｒ−アセトキシコハク酸無水物（２ａ１）（７８１ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。出発物質が完全に消費されたことがＨＰＬＣで確認されるまで不活性雰囲気下で、周囲温度で反応物の攪拌を続けた。反応が終了したと判断したら、減圧下で揮発物質を除去し、（７ａ）／（８ａ）を白色固体として得た（１．４５ｇ、定量的収率）。ＭＳ（ＥＳ＋） ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋，３８６．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋，７２７．４［２Ｍ＋Ｈ］^＋，７４９．４［２Ｍ＋Ｎａ］^＋；ＭＳ（ＥＳ−）３６２．１［Ｍ］⁻，７２５．３［２Ｍ］⁻；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１２−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．０８−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．３８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０．７２，２３．６８，２３．９３，２９．９１，３０．６８，３６．２４，５２．９９，６９．６８，６９．８２，６９．８５，７８．８４，１２７．５９，１２７．６３，１２７．７７，１２７．８０，１２８．３４，１２８．３９，１２８．５１，１３８．４２，１６８．５５，１６９．６０，１７３．４８。

（調製例２）
（３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキサ−１−イル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（３ａ）
２Ｒ−または３Ｒ−アセトキシ−Ｎ−（２Ｒ−ベンジルオキシシクロヘキシル）スクシンアミド酸（７ａ）／（８ａ）（１．４０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を塩化アセチル（１５ｍＬ）に溶解した。得られた均一溶液を６０℃で４５分間還流させた。減圧下で揮発物質を除去し、得られた残渣を高減圧下でさらに乾燥させ、（３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキサ−１−イル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（３ａ）を透明の淡黄色シロップ状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，３６３．２［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋，３６８．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２４−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０．５８，２３．９０，２４．８９，２７．８７，３１．３２，３５．３９，５６．１２，６６．７８，７０．５４，７５．６４，１２７．５０，１２８．２７，１２８．９９，１３８．８３，１６９．７１，１７３．３３，１７３．４９。

（調製例３）
（３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（４ａ）
酢酸（１Ｒ，２Ｒ）−ベンジルオキシシクロヘキシル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−（Ｒ）−イルエステル（３ａ（１．１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に１０％ Ｐｄ−Ｃ（１１０ｍｇ）を添加し、反応容器にＨ_２を２回流した。反応混合物をＨ_２下（風船使用）で周囲温度で攪拌した。４時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸 １Ｒ，２Ｒ−ヒドロキシシクロヘキシル−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｒ）−イルエステル（４ａ）を白色の吸湿性泡状物として得た（０．８２ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，２７８．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋，５３３．１［２Ｍ＋Ｎａ］^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１１−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０．５２，２４．１６，２４．９８，２７．７７，３５．０３，３５．４０，５８．４４，６７．４３，６８．４０，１７０．１１，１７３．８９，１７４．０８。

（調製例４）
３，４−（ジメトキシフェネトキシ）トリクロロアセトイミデート（５ａ）
反応フラスコに３，４−ジメトキシフェネチルアルコール（５０ｍＬ）を入れ、得られた混合物を１２℃（９〜１５℃）に調整した。固体の水酸化カリウム（５．０ｇ、１．６２当量）およびメチルトリブチルアンモニウムクロリド（７５ｗｔ％水溶液、０．４ｇ、０．０２当量）をこの反応フラスコに入れた。最大限に攪拌しながら、反応液の温度を１５℃未満に保ちつつ、トリクロロアセトニトリル（１０．０ｇ、１．２６当量）を滴下漏斗を用いてこの反応フラスコにゆっくりと入れた。反応混合物を１２℃（９〜１５℃）で１〜４時間攪拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２０ｍＬ）で希釈し、３℃（０〜６℃）まで冷却した。次いで、ＭＴＢＥ層を水（３×２０ｍＬ）で３℃（０〜６℃）で洗浄した。ＭＴＢＥ溶液を減圧下で最大浴温４０℃で乾燥するまで濃縮し、残った残渣にエタノール（５５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃（２２〜２８℃）で透明溶液になるまで攪拌した。エタノール溶液を０℃（−３〜３℃）まで冷却し、生成物を結晶化させた。スラリーを水（７７ｍＬ）で希釈し、混合物を０℃（−３〜３℃）で約１時間攪拌した。スラリーをろ過し、冷水（０〜６℃）（３６ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを周囲温度（１５〜２５℃）で減圧下で含水量（ＫＦ）が０．０５％未満になるまで乾燥させ、３，４−（ジメトキシフェネトキシ）トリクロロアセトイミデート（５ａ）をオフホワイト色結晶性固体として得た（収率９０〜９５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ_２），３．８１＆３．７９（２ ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ_３），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ），６．７７−６．７５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。

（調製例５）
酢酸 １Ｒ，２Ｒ−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３Ｒ−イルエステル（６ａ）
酢酸 １Ｒ，２Ｒ−ヒドロキシシクロヘキシル−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｒ）−イルエステル（４ａ）（０．７５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（０．２当量、８７μＬ）をフラスコに入れ、混合物を周囲温度で約３０分間攪拌した。３，４−（ジメトキシフェネトキシ）トリクロロアセトイミデート（５ａ）（１．０５ｇ、１．０５当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液をシリンジで１５〜２０分かけて添加した。反応が終了するまで反応混合物を周囲温度で攪拌した。反応が終了したら、反応混合物を−１０℃まで冷却し、析出したトリクロロアセトアミドをろ過した。ケーキを冷トルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、トルエンろ液を水（１５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して淡褐色シロップ状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグファリー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４ｖ／ｖ）で精製し、酢酸 １Ｒ，２Ｒ−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３Ｒ−イルエステル（６ａ）を濃い色のシロップ状物として得た（０．９２ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）４２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋，４３７．２［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋，４４２．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１０−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．５９−２．７６（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．７７−３．９３（ｍ，９Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０．３５，２３．８５，２４．８７，２８．０４，３０．８８，３５．０７，３５．８４，５５．６６，５５．７０，５５．７２，６６．７２，６８．８１，７５．０２，１１０．９５，１１１．９９，１１２．５２，１３２．２１，１４７．０９，１４８．２９，１６９．５４，１７３．１６，１７３．５７。

（調製例６）
ワンポットプロセスでの酢酸 １Ｒ，２Ｒ−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３Ｒ−イルエステル（６ａ）の調製（アシル化、エーテル化および環化）
１Ｒ，２Ｒ−アミノシクロヘキサノール（１ａ）（１．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７．４ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、この溶液に窒素下で２Ｒ−アセトキシコハク酸無水物（２ａ１）（１．４４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物の温度を周囲温度まで戻し、１．５時間攪拌した。３，４−（ジメトキシフェネトキシ）トリクロロアセトイミデート（５ａ）（３．４１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで溶液を０℃まで冷却した。ＨＢＦ_４（３５９μＬ、Ｅｔ_２Ｏ中５４％、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２．５時間攪拌した。塩化アセチル（１５ｍＬ）をシリンジで添加し、溶液を還流するまで１時間加熱し、周囲温度になるまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に入れ、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４（無水）で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、酢酸 １Ｒ，２Ｒ−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３Ｒ−イルエステル（６ａ）を粘性黄色油状物として得た（６８０ｍｇ、収率１９％）；ＭＳ（ＥＳ＋）４２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、４３７．１［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋、４４２．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

（調製例７）
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（式（Ｉａ）の化合物）の調製
酢酸 １Ｒ，２Ｒ−（３，４−ジメトキシフェネトキシ）シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３Ｒ−イルエステル（６ａ）（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１Ｍ、８．０ｍＬ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌガスで飽和させたＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加してクエンチし、減圧下で濃縮して淡黄色シロップ状物を得た。Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中でこのシロップ状物を粉状にし、（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（Ｉａ）の一塩酸塩をオフホワイト色固体として得た（３４０ｍｇ、収率７４％）。ＨＰＬＣ純度は７９．５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ２Ｈｚ，８Ｈｚ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｔ，１Ｈ，Ｊ６Ｈｚ，９Ｈｚ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．０１（ｍ，５Ｈ），２．９７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．１２（ｍ，４Ｈ）。

異性体純度：９９．６％ｅｅ（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（Ｉａ）塩酸塩 対（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（Ｉｂ）塩酸塩
異性体純度（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（Ｉｃ）塩酸塩の測定値４．０２％。

（調製例８）
上述の調製例１〜調製例７と同様に、以下の式（Ｉ）の化合物を調製する。
（３Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（式（Ｉｂ）の化合物）、^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ ＭＨｚ）δ７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，Ｊ＝２），４．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９，Ｊ＝６），３．８７，３．８６（ｔｗｏ ｓ，２ｘ３Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５２−２．８０（ｍ，８Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．１０（ｍ，４Ｈ）；
（３Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（式（Ｉｃ）の化合物）、^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ ＭＨｚ） δ６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７１，３．６９（ｔｗｏ ｓ，２ｘ３Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３２−０．９５（ｍ，４Ｈ）；および
（３Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（式（Ｉｄ）の化合物）、^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ ＭＨｚ）δ ７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，Ｊ＝２），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８，３．８７（ｔｗｏ ｓ，２ ｘ ３Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０−２．８０（ｍ，８Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．１０（ｍ，４Ｈ）。

（調製例９）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イルアセテート
Ａ．（３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシルシクロヘキサ−１−イル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（４ａ）（１３．５ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃でＨＢＦ_４・ＯＥｔ_２（３．４０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、２．９０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間攪拌し、２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（２３．５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）溶液を滴下漏斗で３０分間かけて添加した。この溶液の温度を周囲温度まで戻し、３時間攪拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。１０％ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）水溶液もゆっくりと添加し、泡が出なくなるまで攪拌した。次いで、この混合物を分液漏斗に移し、層分離させた。有機層を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、−２０℃まで１８時間冷却し、副生成物のトリクロロアセトアミドを析出させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。

Ｂ．上の手順を（３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシルシクロヘキサ−１−イル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（３０．５ｇ、０．１２０ｍｏｌ）を用いて繰り返した。２回の反応の粗生成物を合わせ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１、ｖ／ｖ）で精製した。このクロマトグラフィーで得られた生成物をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、−２０℃で４８時間冷却し、まだ残っている副生成物のトリクロロアセトアミドを析出させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（４９．５ｇ、合算収率５８％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、５１８．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

（調製例１０）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩
（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ］−シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（４９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素下でＢＨ_３・ＴＨＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、４００ｍｍｏｌ、４００ｍＬ）を添加した。この溶液を８０℃まで加熱し、３時間攪拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、泡が出なくなるまでメタノール（１００ｍＬ）をゆっくりと添加した。この溶液を濃縮し、メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ ＣＨ_３ＯＨ溶液、５００ｍＬ）を添加した。この溶液を８０℃まで加熱し、１時間攪拌した。次いで、冷却した溶液を濃縮して（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（５０．８ｇ、定量的収率）を黄色シロップ状物として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１１．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．５０−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．６０（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５−２．５０（ｍ，７Ｈ），２．４５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）： ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（調製例１１）
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（式（Ｉｅ）の化合物）
ＰａｒｒシェーカーボトルにＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ／ｗｔ、４．０ｇ）と水とを入れスラリー状にしておき、これに化合物（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛２−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（５０．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液を入れた。このボトルをＰａｒｒ水素添加装置に入れ、脱気した。次いで、水素圧（６０ｐｓｉ）になるまで水素を入れ、容器を１時間振とうした。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、クロロホルム（１０×１５０ｍＬ）で洗浄した。この水溶液をＮａＣｌで飽和させ、ジクロロメタン（４×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）を残渣に添加した。この懸濁物を３０分間攪拌し、酢酸エチル（８×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色がかった粉末を得た。次いで、この粉末を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で粉砕し、高減圧下（オイルポンプ）におき、（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（１５．６ｇ、収率４３％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｑ，１Ｈ），３．３３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，Ｊ＝３．６），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，Ｊ＝５．２），２．５５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．１５（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２３．２５，２３．６８，２７．５９，２９．２１，３４．４２，３６．７０，４８．８４，５６．０６，５９．９３，６３．６８，６９．８３，７１．２９，７９．５９，１１１．９８，１１４．６０，１２１．６５，１３１．３５，１４４．２３，１４６．６７；ＩＲ：３４３６（Ｏ−Ｈ ｓｔｒｅｔｃｈ），１５９１，１５１５，１２７２，１０９８，１０３０，８５１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳＩ） ３３６．２（Ｍ＋１）^＋。

（調製例１２）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−（Ｒ）−イルアセテート
（３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシルシクロヘキサ−１−イル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（１５．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、この溶液にテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（３．２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、その後、２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−エチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（２４．８ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴下漏斗で３０分間かけて添加した。ＨＰＬＣで反応が終了したことが判断できるまで反応混合物を０℃で攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水層と分け、有機層を希ＮａＨＣＯ_３（５ｗｔ％溶液、２×１００ｍＬ）で洗浄し、水（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で約１００ｍＬになるまで濃縮した。この溶液を−２０℃で２４時間冷却し、析出物（トリクロロアセトアミド）をろ過によって除去した。ろ液の体積が約４０ｍＬになるまでさらに濃縮した。副生成物（トリクロロアセトアミド）の塊が除去されるまで、このプロセスを３回繰り返した。３回目のろ過の後、ろ液を減圧下で濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｒ）−イルアセテートを淡黄色シロップ状物として得た（２５ｇ、収率８６％）。

（調製例１３）
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩
（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｒ）−イルアセテート（４２．０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ、２９７ｍＬ、３．５ｍｏｌ当量）をＮ_２下、滴下漏斗で６０分間かけて添加した。反応混合物を還流させて６０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（約１５ｍＬ）をゆっくりと添加してクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、残渣にメタノール性−ＨＣｌ溶液（約１．２５Ｍメタノール溶液、２９７ｍＬ、３．５当量）を添加した。次いで、溶液を７０〜８０℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール塩酸塩を無色シロップ状物として得た（３５．０ｇ、収率８９％）。サンプルを精製することなく次のステップで直接使用した。

（調製例１４）
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（式（Ｉｆ）の化合物）
化合物（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（３５．０ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）にメタノール（１５０ｍＬ）を添加した。この溶液をＰａｒｒボトルに移し、Ｎ_２を反応混合物に流しながらＰｄ／Ｃ（活性炭上に１０％ｗｔ／ｗｔ）を何回かに分けて添加した。次いで、水素圧（６０ｐｓｉ）になるように水素を入れ、容器を３時間振とうし、その後ＨＰＬＣで反応が終了していることを確認した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮して３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノールを無色シロップ状物として得た。粗生成物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４５０ｍＬ）に溶解し、クロロホルム（８×２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を固体ＮａＣｌ（１００ｇ）で飽和させ、溶液をジクロロメタン（８×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ヒドロキシ（ｈｙｄｏｘｙ）−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノールを無色シロップ状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ７．０１（ｄ，Ｈ，Ｊ＝８．０），６．８６ − ６．８３（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，Ｊ＝１０．１），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６−２．８１（ｍ，７Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３４ −２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４１−１．１０（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ：３４３９（Ｏ−Ｈ ｓｔｒｅｔｃｈ），１５９２，１５１０，１０９８，１０２２ ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＳＩ） ３３６．１（Ｍ＋１）^＋。

（調製例１５）
上述の調製例９〜調製例１４と同様に、適切な出発物質を用いて以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（式（Ｉｇ）の化合物）；および
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（式（Ｉｈ）の化合物）。

（調製例１６）
（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（溶媒を交換しない、式（Ｉａ）の化合物の調製）
Ａ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（１）（１２５ｇ、０．６０９ｍｏｌ）のトルエン（１６２０ｇ）の溶液を攪拌し、この溶液に２Ｒ−アセトキシコハク酸無水物（２ａ１）（１２９ｇ、０．８１６ｍｏｌ、１．３４当量）を固体として少量ずつ添加した。反応混合物を不活性雰囲気下６５℃で攪拌した。４時間攪拌した後、ＨＰＬＣで出発物質は検出されなかった。反応混合物を４８〜５０℃まで冷却し、塩化アセチル（１０７ｇ、１．３７ｍｏｌ、２．２４当量）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して透明溶液を得て、これを６０℃でさらに３時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。周囲温度になるまで１６時間放置した後、過剰の塩化アセチルを常圧で留去した。沸点が約１０５℃になったら蒸留をやめた。反応混合物から１７２ｇ（塩化アセチルおよびトルエン）が蒸去され、トルエン中の（３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキサ−１−イル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（３ａ）１７１４ｇを得た。

Ｂ．（３Ｒ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルシクロオキシヘキサ−１−イル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（３ａ）のトルエン（４４６ｇ、０．１５１ｍｏｌ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（６．３ｇ、水で湿った状態で５０ｗｔ％）を添加し、反応容器にＨ_２を２回流した。反応混合物をＨ_２（５ｂａｒ）下１８℃で８時間攪拌し、Ｈ_２（５ｂａｒ）下４５℃で１５．５時間攪拌した。反応の進行具合をＨＰＬＣでモニタリングした。反応混合物をろ過し、ろ液をトルエンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して３−（Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（４ａ）を白色の吸湿性泡状物として得た（４６．０ｇ）。

Ｃ．３−（Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルアセテート（４ａ）（１２０．６ｇ）のトルエン８００ｇ溶液を冷却し（０℃）、この溶液にテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル１２．５ｇを添加した。添加した後、溶液を２０℃まで加温した。次いで、トルエン（６００ｇ）中の３，４−（ジメトキシフェネトキシ）トリクロロアセトイミデート（５ａ）１７１ｇ（０．５４ｍｏｌ）を１時間かけて添加した。ＨＰＬＣによって反応が終了したことが判断できるまで、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。反応が終了したら、反応混合物を−１５℃まで冷却し、析出したトリクロロアセトアミドをろ過した。ろ液を水（５×１００ｇ）で洗浄した。有機層から、溶媒の一部を留去して、３−（Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イルアセテート（６ａ）の乾燥した有機生成物溶液を得た。この溶液にトルエン１０ｇを添加し、溶液４７１．５ｇを得た。この溶液には、３−（Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イルアセテート（６ａ）が２９．９％（１４１ｇ）含まれていた。

Ｄ．３−（Ｒ）−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル｝−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イルアセテート（６ａ）（トルエン中２９．９％）の溶液を冷却し（０℃）、この溶液にＮ_２下でボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、３．５ｍｏｌ当量、１０１６ｇ）の溶液をゆっくりと３．５時間かけて添加した。反応混合物を還流下で１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール性−ＨＣｌ溶液（約２．５Ｍメタノール溶液、３７３ｇ）を添加してゆっくりとクエンチした。次いで、この溶液を還流下で２時間加熱し（６２〜６６℃）、ＨＰＬＣでボラン錯体の加水分解をモニタリングした。反応混合物を周囲温度になるまで冷却し、減圧下で濃縮して（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（Ｉａ）を黄色シロップ状物として得た。粗生成物を水（１１９２ｇ）で溶解し、有機層を塩化メチレン／クロロベンゼン（１：１；ｖ／ｖ）の混合物で４回洗浄した。次いで、水層を固体ＮａＣｌ（３１６ｇ）で飽和させ、この溶液をジクロロメタン（２×９３０ｇ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（無水ＭｇＳＯ_４、２２３ｇ、８時間）、ろ過し、減圧下で濃縮して（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（Ｉａ）をオフホワイト色シロップ状物として得て、これを減圧下で乾燥して白色泡状物になるまで固化させた。この生成物を還流状態でイソプロピルアルコール（２７９ｇ）に溶解し、一部分を留去し（１８４．５ｇ）、生成物溶液１７０．５ｇを得た。この溶液の３分の２（＝１１４ｇ）の酢酸イソプロピル（２５０ｇ）を添加し、この溶液を５℃になるまで４時間冷却し、結晶性固体を得て、これをろ過し、周囲温度で減圧下で４８時間乾燥し、（３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノール（Ｉａ）６．５ｇを得た。

本発明を特定の実施形態を参照して記載し、説明してきたが、手順およびプロトコルの種々の適用、変化、改変、置換、削除または付加が本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされることを当業者は理解する。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、この特許請求の範囲は当業者によって合理的であると考えられる範囲まで広く解釈されることが意図される。

Claims (33)

1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、または立体異性体を１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
   

   

   （式中：
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
   この方法は以下の工程を含む：
   （ａ）式（４）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、式（４）の化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）と式（５）の化合物：
   

   

   （式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりであり、Ｑは脱離基である）
   とを反応させ式（６）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
   を、式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（４）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｔｒａｎｓ相対配置が式（６）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
   （ｂ）式（６）の化合物を適切な条件下で還元して式（Ｉ）の化合物を合成する工程。
2. 式（４）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる前に脱保護工程をさらに含み、この脱保護工程が、式（３）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒ^１は酸素保護基であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
   を適切な脱保護条件下で処理し、上述の式（４）の化合物を合成する工程を含む、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項２に記載の方法。
4. 式（３）の化合物を合成するための環化工程をさらに含み、この環化工程が、式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物：
   

   

   

   （式中、各Ｒ^１は独立して酸素保護基であり、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
   を適切な条件下で反応させ、上述の式（３）の化合物を合成する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
5. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項４に記載の方法。
6. 式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物を合成するための縮合工程をさらに含み、この縮合工程が、式（１）の化合物：
   

   

   （式中、Ｒ^１は酸素保護基である）
   と式（２ａ）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、式（２ａ）の化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
   とを上述の式（７）の化合物または式（８）の化合物または式（７）の化合物と式（８）の化合物との混合物を合成するための適切な条件下で反応させる工程を含む、請求項４に記載の方法。
7. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項６に記載の方法。
8. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、または立体異性体を１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
   

   

   （式中：
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
   Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
   この方法は以下の工程を含む：
   （ａ）式（１ａ）の化合物：
   

   

   と式（２ａ）の化合物：
   

   

   とを適切な縮合条件下で反応させて生成物を合成する工程；
   （ｂ）（ａ）の生成物と式（５）の化合物：
   

   

   （式中、Ｑは脱離基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
   とを適切なエーテルカップリング条件下で反応させて生成物を合成する工程；
   （ｃ）（ｂ）の生成物を適切な環化条件下で反応させ、式（６）の化合物：
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
   を合成する工程；および
   （ｄ）式（６）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（Ｉ）の化合物を合成する工程。
9. （ａ）の生成物が、式（９）の化合物、式（１０）の化合物：
   

   

   または
   

   

   （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
   または式（９）の化合物と式（１０）の化合物との混合物を含む、請求項８に記載の方法。
10. （ｂ）の生成物が、式（１１）の化合物、式（１２）の化合物：
    

    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    または式（１１）の化合物と式（１２）の化合物との混合物を含む、請求項８または９に記載の方法。
11. 式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を合成する工程をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 式（Ｉ）の化合物が、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるが、但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない式（Ｉ）の化合物である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、または多形体である、請求項１２に記載の方法。
14. 式（Ｉ）の化合物が以下の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    および
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、または多形体からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
15. １個の立体異性体として、またはその混合物として、以下の化合物：
    

    

    （式中：
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
    各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり；
    各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり；
    但し、（ｉ）Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではなく；そして（ｉｉ）該化合物が、
    

    

    （ここで、Ａｃは、アセチルである）ではない）
    またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、または多形体。
16. Ｒ ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、請求項１５に記載の化合物。
17. （３Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）エトキシ］シクロヘキシル］−３−ピロリジノールである化合物。
18. 式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、または立体異性体を１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
    

    

    （式中：
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
    この方法は以下の工程を含む：
    （ａ）式（２０）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、式（２０）の化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    と式（５）の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりであり、Ｑは脱離基である）
    とを反応させ式（２１）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    を、式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる際に、式（２０）の化合物の１位の炭素上のヒドロキシル基のｃｉｓ相対配置が式（２１）の化合物の１位の炭素で保持される適切な条件下で合成する工程；および
    （ｂ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元して式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。
19. 式（２０）の化合物と式（５）の化合物とを反応させる前に脱保護工程をさらに含み、この脱保護工程が、式（１９）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒ^１は酸素保護基であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    を適切な脱保護条件下で処理し、上述の式（２０）の化合物を合成する工程を含む、請求項１８に記載の方法。
20. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項１９に記載の方法。
21. 式（１９）の化合物を合成するための環化工程をさらに含み、この環化工程が、式（２３）の化合物または式（２４）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^１は独立して酸素保護基であり、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を適切な条件下で反応させ、上述の式（１９）の化合物を合成する工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
22. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項２１に記載の方法。
23. 式（２３）の化合物または式（２４）の化合物または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を合成するための縮合工程をさらに含み、この縮合工程が、式（１８）の化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^１は酸素保護基である）
    と式（２ａ）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    とを上述の式（２３）の化合物または式（２４）の化合物または式（２３）の化合物と式（２４）の化合物との混合物を合成するための適切な条件下で反応させる工程を含む、請求項２１に記載の方法。
24. Ｒ^１が場合により置換されたベンジル基であり、ＲがＣ_２〜Ｃ_５アシルである、請求項２３に記載の方法。
25. 式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、多形体、または立体異性体を１個の立体異性体として、またはその混合物として製造する方法：
    

    

    （式中：
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）
    この方法は以下の工程を含む：
    （ａ）式（２２）の化合物：
    

    

    と式（２ａ）の化合物：
    

    

    とを適切な縮合条件下で反応させて生成物を合成する工程；
    （ｂ）（ａ）の生成物と式（５）の化合物：
    

    

    （式中、Ｑは脱離基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    とを適切なエーテルカップリング条件下で反応させて生成物を合成する工程；
    （ｃ）（ｂ）の生成物を適切な環化条件下で反応させ、式（２１）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    を合成する工程；
    （ｄ）式（２１）の化合物を適切な条件下で還元し、上述の式（ＩＩ）の化合物を合成する工程。
26. （ａ）の生成物が、式（２５）の化合物、式（２６）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基である）
    または式（２５）の化合物と式（２６）の化合物との混合物を含む、請求項２５に記載の方法。
27. （ｂ）の生成物が、式（２７）の化合物、式（２８）の化合物：
    

    

    （式中、各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、Ｒは、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上に定義されるとおりである）
    または式（２７）の化合物と式（２８）の化合物との混合物を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
28. 式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩を合成する工程をさらに含む、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 式（ＩＩ）の化合物が、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるが、但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない式（ＩＩ）の化合物である、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
30. 式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩａ）の化合物：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、または多形体である、請求項２９に記載の方法。
31. 式（ＩＩ）の化合物が以下の化合物：
    

    

    またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、または多形体からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
32. １個の立体異性体として、またはその混合物として、以下の化合物：
    

    

    （式中：
    各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり；
    Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、スルファミル、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_８）Ｒ_９、−ＯＣＦ_３、Ｃ_２〜Ｃ_７アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、アリールまたは−Ｎ（Ｒ_６）Ｒ_７であり；
    Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、水素、アセチル、メタンスルホニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
    各Ｒ^２ａはＯまたはＨ_２であり、各化合物中の少なくとも１個のＲ^２ａはＯであり；
    各Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_５アシルまたは酸素保護基であり；
    但し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が同時に全て水素ではない）
    またはその薬学的に受容可能な塩、錯体、キレート、包接化合物、溶媒和物、または多形体。
33. Ｒ ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立して、水素、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、請求項３２に記載の化合物。