KR20010013342A - 키랄 3,4-데히드로프롤린의 제조 방법 - Google Patents

키랄 3,4-데히드로프롤린의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 키랄 3,4-데히드로프롤린의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은, 하기 화학식 (II)의 피롤카르복실산 유도체를 먼저 암모니아 중의 알칼리 또는 알칼리 토금속과 반응시키고, 이어서 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 염 수용액과 반응시키는 것을 특징으로 한다.
＜화학식 I＞
＜화학식 II＞
＜화학식 III＞
R'-X
상기 식에서, R, R' 및 R"이 상세한 설명에 기재된 의미를 가지며, X는 이탈기이다.

Description

키랄 3,4-데히드로프롤린의 제조 방법 {Method for Producing Chiral 3,4-Dehydroprolines}
본 발명은 키랄 3,4-데히드로프롤린의 제조 방법에 관한 것이다.
키랄 3,4-데히드로프롤린은 쿠가에프 (Chugaev) 반응 (P. Grogg, Angew. Chem. 92 (1980) 761)에 의해 4-히드록시프롤린으로부터 출발하여 제조된다. 이 방법은 비교적 수율 (64 %)이 낮은 것 이외에도, 이황화탄소와 같은 매우 유독한 화합물의 사용이 요구된다. 180 내지 190 ℃ 및 12 Torr에서의 열분해는 큰 산업 비용을 필요로 한다.
또한, 크산테이트 대신 열분해에 의해 상응하는 요오드화물, 술폭시드 또는 산화셀렌을 전환시킬 수 있다 (J. R. Dormoy, Synthesis (1982) 752). 그러나, 이것은 독성 및 산업 비용의 기본적인 문제를 해결하지 못한다.
비키랄 합성은 통상 요오드화포스포늄/요오드화수소로 환원되는 피롤카르복실산으로부터 출발한다 (J. W. Scott, Synth. Commun. 10 (1980) 529). 이어서 라세미체는 키랄 아민 (S. S. Kerwar, J. Biol. Chem. 251 (1976) 503; 미국 특허 제4,066,658) 또는 타르타르산 (A. Corbella, Chem. Ind. (1969) 583)으로 재결정하여 분리된다. 이 합성법의 단점은 매우 유독한 포스핀을 사용하고 라세미체 분리시 최대 수율이 50 %이라는 점이다.
선행 공보가 아닌 독일 특허 출원 제19630082.7호에는 히드록시프롤린 에스테르의 술폰 에스테르의 제거 및 후속 효소적 라세미체 분리가 기재되어 있다. 제거 방법은 프롤린의 비대칭 중심의 라세미화와 관련된다. 통상적이고 효소적 라세미체 분리에서 원칙적으로 가능한 최대 수율은 50 %이다. 이것은 상당한 비용으로 미분리된 에난티오머를 재활용하므로써만이 개선될 수 있다.
알킬화 비대칭 버치 (Birch) 환원에 대해 벤조산 유도체의 경우 문헌 (A. G., Schultz, J, Am. Chem. Soc. 110 (1988) 7828)에 기재되어 있고 푸란카르복실산 유도체의 경우 문헌 (J. Heterocycl. Chem. 33 (1996) 1313)에 기재되어 있다.
피롤 유도체의 버치 환원은 최근까지 알려져 있지 않았다. 도노호에 (T. J. Donohoe)가 문헌 (J. Org. Chem. 61 (1996) 7664)에서 피롤-2-카르복실산 유도체의 비키랄 버치 환원을 처음으로 기재하였다. 지금까지, 이들은 고전적이거나 효소적 라세미체 분리에 의해서만 에난티오머로 분리할 수 있었다.
본 발명자들은 키랄 3,4-데히드로프롤린이 디아스테레오 선택성 버치 환원에 의해 얻어질 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은, 암모니아 중의 하기 화학식 II의 피롤카르복실산 유도체를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 반응시키고, 이어서 하기 화학식 III의 화합물 또는 염 수용액과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 키랄 3,4-데히드로프롤린의 제조 방법에 관한 것이다.
R은 키랄 기이고,
R'은 수소 또는 C1-6-알킬, C2-7-알케닐, C7-9-아릴알킬 또는 트리-C1-4-알킬실릴 라디칼이고,
R"는 보호기이다.
R'-X
상기 식에서, X는 이탈기이다.
키랄 기 R의 특히 적절한 공급원은 비방향족 키랄 2차 아민 및 화학식 RH의 비방향족 키랄 알콜이다. 다음 화학식
이 특별히 언급될 수 있다.
이 중, 화합물 D가 특히 바람직하다.
R'은 바람직하게는 수소, C1-3-알킬, 알릴 또는 벤질이다. 특별히 언급되는 트리-C1-4-알킬실릴 라디칼은 트리메틸실릴 라디칼이다.
R"에 대해 언급되는 보호기는 Boc, C1-6-아실, 메실, 벤젠술포닐 및 토실이고, 바람직하게는 Boc이다.
X에 대해 바람직한 이탈기는 Cl, Br, I, MesO, TosO 또는 트리플레이트이다.
이 반응을 위해 특별히 언급되는 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 마그네슘, 특히 리튬, 나트륨 및 칼륨이다. 반응은 액상 또는 초임계 암모니아 중에서 일어나며, 여기에 불활성 용매도 첨가될 수 있다. 바람직한 용매는 THF 또는 C1-6-알콜이다.
반응은 일반적으로 -100 내지 +100 ℃ 범위의 온도 및 1 내지 200바아 범위의 압력하에서 일어난다. 반응 혼합물의 비점 및 1바아가 바람직하다. 자생적인 압력하의 반응이 매우 특히 바람직하다.
반응은 피롤 유도체가 반응 혼합물 중에서 (예를 들어, GC, HPLC, TLC에 의해) 더이상 검출되지 않을 때 완결된다.
신규한 벙법은 회분식으로 예를 들어 교반된 반응기에서 수행될 수 있다. 그러나, 과정의 단순화로 반응이 또한 연속적으로, 예를 들어 반응 튜브 또는 교반된 반응기의 케스케이드를 사용하여 수행될 수 있는 잇점을 갖는다.
얻어진 조 생성물은 목적하는 경우 결정화, 추출 또는 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
놀랍게도, 피롤-2-카르복실 에스테르 및 피롤-2-카르복스아미드는 입체적으로 장애가 있고 전자적으로 다양한 키랄 기임에도 불구하고, 일부 경우 매우 높은 선택성으로 상응하는 데히드로프롤린으로 전환될 수 있다. 이와 관련하여 이것은 알킬화 뿐만 아니라 반응 중간체의 열분해에도 적용된다는 것은 매우 놀라운 일이다.
신규한 방법에 의해 직접 제조될 수 있는 화학식 I의 키랄 3,4-데히드로프롤린은 염료, 농작물 보호제 또는 약물, 특히 예를 들어 국제 출원 공개 제 PCT/WO9625426호에 기재된 바와 같은 트롬빈 억제제를 합성하기 위한 귀중한 중간체이다.
＜실시예 1＞
N-Boc-3,4-데히드로프롤린 (S)-2-메톡시메틸피롤리디나이드의 합성
암모니아 150 ㎖ 및 THF 50 ㎖를 -30 ℃에서 혼합하였다. 이어서, 리튬 0.42 g (0.06 몰)을 첨가하였다. 이 혼합물에 N-Boc-피롤-2-카르복실산 (S)-2-메톡시메틸피롤리디나이드 6.17 g (0.02 몰)을 THF 20 ㎖ 중에 용해시켜 5분에 걸쳐 적가하였다. 후속해서 1시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 용액 10 ㎖ 및 염화나트륨 포화 용액 150 ㎖를 첨가한 후, 상을 분리하고 수상을 매회 디클로로메탄 50 ㎖로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 농축하였다. 생성물 4.8 g (0.015 몰, 77 %)을 황색을 띤 적색 오일의 형태로 얻었다.1H-NMR (δ, ppm, d6-DMSO, T=373 K): 1.38 (1s, 인테그랄: 95:5, t-부틸).
＜실시예 2＞
N-Boc-3,4-데히드로프롤린 (1S)-엔도-보르닐 에스테르의 합성
암모니아 150 ㎖ 및 THF 50 ㎖를 -30 ℃에서 혼합하였다. 이어서, 리튬 0.24 g (0.034 몰)을 첨가하였다. 이 혼합물에 (1S)-엔도-보르닐 N-Boc-피롤-2-카르복실레이트 4 g (0.0115 몰)을 THF 10 ㎖에 용해시켜 5분에 걸쳐 적가하였다. 후속해서 1시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 용액 2 ㎖ 및 염화나트륨 포화 용액 150 ㎖를 첨가하고, 상을 분리하고 수상을 매회 디클로로메탄 100 ㎖로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 수율: 3.2 g (0.009 몰, 61 %).1H-NMR (δ, ppm, d6-DMSO, T=358 K): 1.4 (2s, 인테그랄: 57:96, t-부틸).
＜실시예 3＞
N-Boc-3,4-데히드로프롤린 (1R,2S,5R)-멘틸 에스테르의 합성
리튬 0.58 g (0.084 몰)을 -30 ℃에서 암모니아 100 ㎖ 및 THF 23 ㎖에 첨가하였다. 이 혼합물에 (1R,2S,5R)-멘틸 N-Boc-피롤-2-카르복실레이트 10 g (0.028 몰)을 THF 20 ㎖ 중에 용해시켜 적가하였다. 1시간 교반한 후, 염화암모늄 5 g, THF 100 ㎖ 및 셀라이트 (등록상표 Celite) 7.5 g을 첨가하고, 암모니아를 증발시켰다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켰다. 수율: 8.4 g (0.024 몰, 85 %).1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 1.325-1.425 (각각 2s, 인테그랄: 67:92, t-부틸).
＜실시예 4＞
N-Boc-3,4-데히드로프롤린 (1S)-2,10-캠퍼술파미드의 합성
리튬 0.15 g (0.023 몰)을 -70 ℃에서 암모니아 100 ㎖ 및 THF 50 ㎖에 첨가하였다. 이 혼합물에 N-Boc-3,4-피롤-2-카르복실산 (1S)-2,10-캠퍼술파미드 3.2 g (0.0078 몰)을 THF 20 ㎖ 중에 용해시켜 적가하였다. 1시간 교반한 후, 염화암모늄 4 g, THF 25 ㎖ 및 셀라이트 (등록상표) 3 g을 첨가하고, 암모니아를 증발시켰다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축시켰다. 수율: 4 g (여전히 LiCl 함유함).1H-NMR (δ, ppm, CDCl3): 1.37-1.46 (각각 2s, 인테그랄: 69:30, t-부틸).

Claims (5)

  1. 암모니아 중의 하기 화학식 II의 피롤카르복실산 유도체를 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과 반응시키고, 이어서 염 수용액 또는 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 키랄 3,4-데히드로프롤린의 제조 방법.
    ＜화학식 I＞
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 III＞
    R'-X
    상기 식에서,
    R은 키랄 기이고,
    R'은 수소 또는 C1-6-알킬, C2-7-알케닐, C7-9-아릴알킬 또는 트리-C1-4-알킬실릴 라디칼이고,
    R"는 보호기이고,
    X는 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 키랄 아민 또는 키랄 알콜 라디칼인 방법.
  3. 제2항에 있어서, RH가 다음 화합물
    중 임의의 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 불활성 용매의 존재하에 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응이 1 내지 200바아 범위의 압력 및 -100 내지 +100 ℃에서 수행되는 방법.
KR19997011338A 1997-06-04 1998-06-02 키랄 3,4-데히드로프롤린의 제조 방법 KR20010013342A (ko)

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