JP2002506430A - キラルな３，４−デヒドロプロリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 キラルな３，４−デヒドロプロリンの製造法 本発明は、キラルな３，４−デヒドロプロリンの製造法に関する。 キラルな３，４−デヒドロプロリンは、４−ヒドロキシプロリンから出発して チュガエフ反応を経て製造される（P．Grogg，Angew．Chem．92（1980）761）。 比較的劣悪な収率（６４％）の他に、この方法は、高い毒性の化合物、例えば二 硫化炭素、ヨウ化メチルおよびメチルメルカプタンの取扱いを必要とする。１８ ０〜１９０℃および１２トル（約９０ｍＰａ）での熱分解は、技術的に多くの費 用を必要とする。 サーモリシスにより、キサントゲン酸エステルの代わりに、相応するヨウ化物 、スルホキシドまたはセレノキシドは反応されてよい（J.-R．Dormoy，Synthesi s（1982）752）。しかしながら、根本的な問題は、毒性および技術的な費用に関 連して、これによって解決されない。 アキラルな合成は、通常、ピロールカルボン酸から出発し、これはヨウ化ホス ホニウム／ヨウ化水素で還元される（J.W．Scott，Synth．Commun．10（1980）5 29）。引続き、ラセミ体はキラルなアミン（S.S.Kerwar，J．Biol．Chem．251（ 1976）503;米国特許第４ ０６６６５８号明細書）または酒石酸（A．Corbella，Chem．Ind．(1969)583） での結晶化により分割される。この合成の欠点は、高い毒性のホスファンの取扱 いおよびラセミ分割する場合に最大５０％の収率である。 公開されていないドイツ特許出願番号第１９６３００８２．７には、ヒドロキ シプロリンエステルをスルホン酸エステルから脱離させ、引続き酵素によりラセ ミ分割することが記載されている。原則的に、例えば古典的なラセミ分割ならび に酵素によるラセミ分割の場合に、最大収率５０％が達成されることができる。 これらは、分割されていないエナンチオマーを戻すことにより、莫大な費用での み改善されることができる。 アルキル化されている、非対称なバーチ還元は、安息香酸誘導体でのA.G．Sch ultz（J．Am．Chem．Soc．110（1988）7828）により、およびフランカルボン酸 誘導体でのT．Kinoshita（J．Heterocycl．Chem．33(1996)1313）により記載さ れている。 ピロール誘導体のバーチ還元は、この少し前まで公知ではなかった。T.J．Don ohoeにより、J．Org．Chem．61（1996）7664に、最初に、ピロール−２−カルボ ン酸誘導体のアキラルなバーチ還元が記載されている。この誘導体は、上記のよ うに、これまで、古典的なラセミ分割または酵素によるラセミ分割によってのみ 、エナンチオマーに分離されることができた。 ところで、キラルな３，４−デヒドロプロリンが、ジアステレオ選択的なバー チ還元を用いて得ることのできることが見出された。 本発明の対象は、式Ｉ ［式中、Ｒはキラルな補助的な基であり、 Ｒ’は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルケニル基、Ｃ₇〜Ｃ₉ −アリールアルキル基またはトリ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルシリル基であり、 Ｒ’’は、保護基を表す］で示されるキラルな３，４−デヒドロプロリンの製造 法であり、その際、式ＩＩ で示されるピロールカルボン酸誘導体を、アンモニア中で、アルカリ金属または アルカリ土類金属と反応させ、引続き、塩の水溶液または式ＩＩＩ Ｒ’−Ｘ ＩＩＩ ［式中、Ｘは脱離基を表す］で示される化合物と反応させることからなる。 キラルな補助的な基Ｒのための源として、特に式ＲＨの、非芳香族のキラルな 第二アミンおよび非芳香族 のキラルなアルコールが適している。そのようなものとして、特別に、 が挙げられる。これらの中では、化合物Ｄが特に好ましい。 Ｒ’は、有利に水素、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、アリルまたはベンジルである。ト リ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルシリル基として、特にトリメチルシリル基を挙げること ができる。 Ｒ’’のための保護基として、Ｂｏｃ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アシル、メシル、ベンゼン スルホニルならびにトシル、有利にＢｏｃを挙げることができる。 Ｘのための好ましい脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｅｓＯ、ＴｏｓＯまたはト リフラートである。 アルカリ金属またはアルカリ土類金属として、反応 のために、マグネシウム、殊にリチウム、ナトリウムおよびカリウムを挙げるこ とができる。反応は、選択的に不活性溶剤が添加されてよい液体アンモニアまた は超臨界アンモニア中で行われる。好ましい溶剤は、ＴＨＦおよびＣ₁〜Ｃ₆−ア ルコールである。 反応は、一般に、−１００〜＋１００℃の温度範囲および１〜２００バールの 圧力範囲で行われる。好ましくは、反応混合物の沸騰温度および１バールである 。まさに特に好ましくは、固有圧下での反応である。 反応は、反応混合物中にピロール誘導体が（例えばＧＣ、ＨＰＬＣ、ＤＣを用 いて）もはや検出されることができない場合に終了する。 生成物に基づいて後処理は、通常、常法により、例えば蒸留、濾過、遠心分離 または抽出により行われる。 本発明による方法は、不連続的に、例えば撹拌反応器中で実施されることがで きる。しかしながら、簡単な実施可能性は、反応が連続的に、例えば反応管また は撹拌反応器カスケードの使用下に実施されることができるという利点を有する 。 得られた粗生成物は、所望の場合には、例えば結晶化、抽出またはクロマトグ ラフィーにより、更に精製されることができる。 ピロール−２−カルボン酸エステルおよびピロール−２−カルボン酸アミドは 、立体配置の要求が多く、 かつ電子的に異なるキラルな補助的な基にもかかわらず、相応するデヒドロプロ リンと、部分的に極めて高い選択率で変換されることができることは意外である 。これに関連して、これがアルキル化のみではなく反応中間体のプロトリシスに もあてはまることは、特に意外である。 本発明による方法により簡単な方法で製造されうるキラルな式Ｉの３，４−デ ヒドロプロリンは、染料、植物保護剤または医薬品、殊にトロンビン阻害剤の合 成のための重要な中間生成物であり、例えば刊行物ＰＣＴ／ＷＯ ９６２５４２ ６に記載されている。 実施例 例１：Ｎ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン−（（Ｓ）−２−メトキシメチル ピロリジニド）[N-Boc-3,4Dehydroprolin-((S)-2-methoxy-methylpyrrolidinid) ]の合成 アンモニア１５０ｍｌおよびＴＨＦ ５０ｍｌを−３０℃で装入した。引続き リチウム０．４２ｇ（０．０６モル）を添加した。この混合物に、ＴＨＦ ２０ ｍｌ中に溶解したＮ−Ｂｏｃ−ピロール−２−カルボン酸−（（Ｓ）−２−メト キシメチルピロリジニド）６．１７ｇ（０．０２モル）を、５分間に亘り滴加し た。１時間の後撹拌時間後に、飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍｌおよび飽和塩 化ナトリウム溶液１５０ｍｌを添加し、相分離させ、水相をジクロロメタン各５ ０ｍｌで３回抽出した。有機層を組合せ、濃縮した。生成物４．８ｇ（０．０１ ５モル、７７％）は、黄赤色油の形で得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ｄ ６−ＤＭＳＯ、Ｔ＝３７３Ｋ）：１．３８（１ｓ、積分値：９５：５、ｔ−ブチ ル）。 例２：Ｎ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン−（（１ｓ）−エンド−ボルニル ）−エステルの合成 アンモニア１５０ｍｌおよびＴＨＦ ５０ｍｌを、−３０℃で装入した。引続 き、リチウム０．２４ｇ（０．０３４モル）を添加した。この混合物に、ＴＨＦ １０ｍｌ中に溶解したＮ−Ｂｏｃ−ピロール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−エ ンド−ボルニル）−エステル４ｇ（０．０１１５モル）を５分に亘り添加した。 １時間の後撹拌時間後に、飽和塩化アンモニウム溶液２ｍｌおよび飽和塩化ナト リウム溶液１５０ｍｌを添加し、相分離させ、水相をジクロロメタン各１００ｍ ｌで３回抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し た。収率：３．２ｇ（０．００９モル、６１％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、 ｄ６−ＤＭＳＯ、Ｔ＝３５８Ｋ）：１．４（２ｓ，積分値：５７：９６、ｔ−ブ チル）。 例３：Ｎ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メン チル）−エステルの合成 アンモニア１００ｍｌおよびＴＨＦ ２３ｍｌを−３０℃で装入し、リチウム ０．５８ｇ（０．０８４モ ル）を添加した。この混合物に、ＴＨＦ ２０ｍｌ中に溶解したＮ−Ｂｏｃ−ピ ロール−２−カルボン酸−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチル）−エステル１０ ｇ（０．０２８モル）を滴加した。１時間の後撹拌時間後に、塩化アンモニウム ５ｇ、ＴＨＦ １００ｍｌ ニアを蒸発させた。懸濁液を濾別し、濾液を濃縮した。収率：８．４ｇ（０．０ ２４モル、８５％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．３２５〜１ ．４２５（それぞれ２ｓ、積分値：６７：９２、ｔ−ブチル）。 例４：Ｎ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン−（（１Ｓ−２，１０−カンファ −スルファミド[N-Boc-3,4-Dehydroprolin-((1S)-camphersulfamid]の合成 アンモニア１００ｍｌおよびＴＨＦ ５０ｍｌを−７０℃で装入し、リチウム ０．１５ｇ（０．０２３モル）を添加した。この混合物に、ＴＨＦ ２０ｍｌ中 に溶解したＮ−Ｂｏｃ−ピロール−２−カルボン酸−（１Ｓ）−２，１０−カン ファースルファミド３．２ｇ（０．００７８モル）を滴加した。１時間の後撹拌 時間後に、塩化アンモニウム４ｇ、ＴＨＦ ２５ｍｌ を蒸発させた。懸濁液を濾別し、濾液を濃縮した。収率：４ｇ（依然としてＬｉ Ｃｌを含有する）。¹Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ₃）：１．３７〜１． ４６（それぞれ２ｓ、積分値：６９：３０、ｔ−ブチル）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ ［式中、Ｒはキラルな補助的な基であり、 Ｒ’は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルケニル基、Ｃ₇〜Ｃ₉− アリールアルキル基またはトリ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルシリル基であり、 Ｒ’’は保護基である］で示されるキラルな３，４−デヒドロプロリンの製造法 において、式ＩＩ で示されるピロールカルボン酸誘導体を、アンモニア中でアルカリ金属またはア ルカリ土類金属と反応させ、引続き塩の水溶液または式ＩＩＩ Ｒ’−Ｘ ＩＩＩ ［式中、Ｘは脱離基である］で示される化合物と反応させること特徴とする、 キラルな３，４−デヒドロプロリンの製造法。 ２． Ｒは、キラルなアミンまたはキラルなアルコールの基である、請求項１記 載の方法。 ３． ＲＨは、次の化合物：で示される全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーの形である、請求項２ 記載の方法。 ４． 反応を不活性溶剤の存在下に実施する、請求項１記載の方法。 ５． 反応を１〜２００バールの圧力範囲および−１００〜＋１００℃の反応温 度で実施する、請求項１記載の方法。