JP2001508446A - キラル複素環式化合物による不斉合成および触媒作用 - Google Patents

キラル複素環式化合物による不斉合成および触媒作用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は不斉合成および触媒反応に有用なキラル複素環式化合物に関する。特に、本発明はエナンチオマー純粋生成物の製造で不斉合成および触媒反応に対するキラル複素環式ホスフィン、硫黄および窒素化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 キラル複素環式化合物による不斉合成および触媒作用 本出願は１９９７年１月１３日提出の仮出願第６０／０３５，１８７号および １９９７年５月９日提出の仮出願第６０／０４６，１１７号明細書の利点を特許 請求する。技術分野 本発明は不斉合成および触媒作用に有用なキラル複素環式化合物に関する。特 に、本発明はエナンチオマー純粋生成物の製造における不斉合成および触媒作用 に対するキラル複素環式ホスフィン、硫黄および窒素化合物に関する。背景技術 多数の医薬品、香料、食品添加物および農薬の生物学的活性はしばしばその絶 対的分子配置と関連する。１つのエナンチオマーは天然結合部位と相互作用する ことにより所望の生物学的機能を示すが、もう一方のエナンチオマーは通例同じ 機能を有せず、しばしば有害な副作用を示す。医薬品工業における増大する要求 は純粋形エナンチオマーのキラル薬剤を市販することである。 この難問に応ずるために、化学者は天然に存在するキラル物質の光学的解決お よび構造修正から合成キラル触媒および酵素を使用する不斉触媒作用にわたる範 囲でエナンチオマー純粋化合物の獲得に多数のアプローチを探求した。これらの 方法のうち、不斉触媒作用は少量のキラル触媒を使用して大量のキラル標的分子 を製造できるので、しばしばもつとも有効であった。最近の20年間、多大の努力 が新しい不斉触媒の発見に充当され、半ダース以上の商業的工業的方法がエナン チオマー純粋化合物製造における鍵工程として不斉触媒作用を使用した。 現在の大半の不斉触媒方法はキラルリガンドを保持する遷移金属触媒によって いる。不斉ホスフィンリガンドは遷移金属が触媒する不斉反応の進展に重要な役 割を演じた。或る種の金属触媒のホスフィンキラルリガンドは多数の反応で許容 しうるエナンチオ選択性を示したが、各種反応のうち控えめなエナンチオ選択性 のみがこれらのリガンドにより達成される。不斉触媒として酵素の使用はほとん どの純粋酵素が高いエナンチオ選択性触媒反応に有利に作用しないことが分かっ たので限定される。 遷移金属触媒および酵素に関し限定があるとすれば、不斉合成に有機触媒の使 用は魅力的で、注目を増した。遷移金属触媒と比較して純粋有機触媒の使用には いくつかの利点がある。すなわち有機触媒の回収は触媒が共有結合し、比較的安 定であるので一般に容易であり、有毒重金属の汚染は反応中存在せず、純粋有機 触媒は金属触媒に比し環境に良い。 数種の有機不斉触媒が発見され、工業的用途に使用された。例えば、キラルホ スフィンは多数の有機反応を触媒することが既知である。VedejsらはJournal of Organic Chemistry(J．Org．Chem.)，６１巻，８３６８頁（１９９６）で第２ アルコールのホスフィン触媒によるエナンチオ選択性アシル化を実証した。Whit esellおよびFelman，J．Org．Chem.，４２巻，１６６３頁（１９７７）は有機合 成にトランス２，５−ジメチルピロリジンのような窒素をベースとするキラル補 助物を使用した。 本発明は不斉合成および触媒作用に対し数種の新しいキラル複素環式化合物を 開示する。これらの化合物は化合物の配座柔軟性の制限に有用な硬い環構造を含 有し、こうしてキラル認識を増強する。本発明はキラル複素環式化合物を供し、 化合物は環構造内にリン、窒素および硫黄原子を含有する。本発明で開示したキ ラル複素環式化合物はここに記載の各種方法により進行する方法を含む新しい触 媒不斉方法を考慮する。このような方法では、キラル薬剤および農薬の有効かつ 経済的合成方法が供される。発明の開示 不斉合成および触媒作用に対しキラル複素環式化合物を供することが本発明の 目的である。 エナンチオマー純粋生成物の製造において不斉合成および触媒作用に対しキラ ル複素環式ホスフィン、硫黄および窒素化合物を供することも本発明の目的であ る。 〔３＋２〕シクロ付加、求核性ガンマ付加、ベイリス−ヒルマン、アシル転移 、アルデヒドのアジリジン化、エポキシ化、チオエーテル−仲介、アルキル化、 脱 プロトン化、および他の通常既知の不斉炭素−炭素結合形成のような有機反応に おける不斉合成および触媒作用に対しキラル複素環式ホスフィン、硫黄および窒 素化合物を供することも本発明の目的である。 不斉合成および接触作用に対しキラル複素環式ホスフィン、硫黄および窒素化 合物の製造方法を供することも本発明の目的である。 キラル薬剤および農薬の有効かつ経済的合成方法を供することも本発明の目的 である。 本発明によれば、式ＩまたはIIの各エナンチオマー、 （式中、ｎは１または２であり、Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル、 アリールを置換アリールから選択され、Ｒ’は水素、１〜８個の炭素原子を有す るアルキル、アリール、および置換アリールから選択され、およびＡは炭素環式 または複素環式、芳香族の飽和または部分飽和単環式環または二環式環から選択 され、これらはさらに１個以上のアルキルまたはアリール基と置換でき、かつ１ 個以上の付加的キラルセンターを含むことができる）から選択されるキラル複素 環式ホスフィン化合物がこうして供される。本発明の一態様では、キラル複素環 式ホスフィン化合物は不斉触媒として、または不斉触媒の成分として、〔３＋２ 〕シクロ付加、核親和性ガンマ付加、ベイリス−ヒルマン、アシル転移、および 他の通常既知の不斉炭素−炭素結合形成から選択される有機反応に供される。 本発明の別の目的によれば、式IIIまたはIVの各エナンチオマー、 （式中、ｎは１または２であり、Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル、 アリール、および置換アリールから選択され、およびＡは炭素環式または複素環 式、芳香族の飽和または部分飽和単環式環または二環式環から選択され、これら はさらに１個以上のアルキルまたはアリール基と置換でき、かつ１個以上の付加 的キラルセンターを含むことができる）から選択されるキラル複素環式硫黄化合 物が供される。本発明の一態様では、キラル複素環式硫黄化合物は、不斉触媒ま たは不斉触媒の成分として、アルデヒドのアジリジン化、エポキシ化、チオエー テル−仲介および他の通常既知の不斉炭素−炭素結合形成から選択される有機反 応に供される。 本発明の別の目的によれば、式ＶまたはVIの各エナンチオマー、 〔式中、ｎは１または２であり、Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル、 アリール、および置換アリールから選択され、Ａは炭素環式または複素環式、芳 香族の飽和または部分飽和単環式環または二環式環から選択され、これらはさら に１個以上のアルキルまたはアリール基と置換でき、かつ１個以上の付加的キラ ルセンターを含むことができ、Ｒ”は水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキ ル、アリール、置換アリール、および式VIIまたはVIIIの基、 （式中、基中のキラル窒素複素環は式ＶまたはVIの他のキラル窒素複素環と同 一であり、およびＲ'''は１〜８個の炭素原子を有するアルキルジラジカル、ア リールジラジカル、または置換アリールジラジカルから選択されるジラジカルで ある）〕から選択されるキラル複素環式窒素化合物が供される。本発明の一態様 では、キラル複素環式窒素化合物は不斉触媒、不斉触媒の成分、またはキラル補 助物として、ベイリス−ヒルマン、アシル転移、アルキル化、プロトン除去、お よび他の通常既知の不斉炭素−炭素結合形成から選択される有機反応に供される 。発明の詳細な記載 本発明はエナンチオマー純粋生成物の製造における不斉合成および触媒作用に 対するキラル複素環式ホスフィン、硫黄、または窒素化合物に関する。 本発明の適当なアリールはフェニル、フラン、チオフェン、ピリジン、ピロー ル、ナフチルおよび同様の芳香族環を含む。置換アリールは１〜８個の炭素原子 を有する１個以上のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜 ８個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、カルボキシ、２〜８個の炭素原子 を有するアルコキシカルボニル、ハロ（Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆまたはｌ）アミノ、アル キルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されたアリールを意味する。 適当な炭素環式または複素環式、芳香族の飽和または部分飽和単環式環または 二環式環はさらに１個以上のアルキルまたはアリール基と置換でき、かつ１個以 上の付加的キラルセンターを含むことができ、限定されないがここで使用するた めに親化合物フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロフラン、テトラヒド ロチオフェン、ピロリジン、アルソールまたはホスフォール、または親化合物ビ ピリジン、カルバゾール、ベンゾフラン、インドール、ベンズピラゾール、ベン ゾピラン、ベンゾピロノンまたはベンゾジアジン由来のものを含む。 １〜８個の炭素原子を有するアルキルは直鎖または分枝鎖アルキルおよび３〜 ８個の炭素原子を有するシクロアルキルを含む。代表的例はメチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチル、第３ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキ シル、シクロヘキシルなどである。アルキル基は、上記したようなフェニル、置 換フェニルまたはアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、アミ ノまたはアルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換できる。化学分野に おける当業者は、広範囲の同等置換体を認めるであろう。 ジラジカルは１〜８個の炭素原子を有するアルキルジラジカル、アリールジラ ジカル、または置換アリールジラジカルから選択する。適当なジラジカルは限定 されないが−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2− ，−Ｃ6Ｈ4−、またはオルソー置換−Ｃ6Ｈ4−などを含む。 本発明は〔３＋２〕シクロ付加、求核性ガンマ付加、ベイリス−ヒルマン、ア シル転移、アルデヒドのアジリジン化、エポキシ化、チオエーテル−仲介、アル キル化、プロトン除去、および他の通常既知の不斉炭素−炭素結合形成のような 、本発明触媒を利用する各種不斉反応を包含する。本発明触媒は抗高血圧、抗ヒ スタミン、心臓血管および中枢神経系治療用キラル薬剤の有効かつ実際的製造方 法を供する。本発明のキラル複素環式化合物はキラル農薬の製造においても重要 である。 キラル複素環式ホスフィン、硫黄、および窒素化合物 本発明はリン、硫黄および窒素原子を含有するキラル複素環式化合物を供する 。キラル複素環式ホスフィン化合物、例えばホスファジシクロ〔２．２．１〕ヘ プタンＩおよびホスファ環IIは図１に示す。 ＩおよびIIの双方は硬い縮合ビシクロ構造を含有し、これによりキラル系の配 座柔軟性を制限して上記各種不斉反応に対し高いエナンチオマー選択性に導く。 キラルホスファビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンの合成はエナンチオマー純粋 環１，４−ジオール（図式１）の利用による。Haltermanら、Organometallics， １０巻、３４４９（１９９１）およびVollhardt，Journal of the American Che mical Society(J．Am．Chem．Soc.)，１０９巻８１０５（１９８７）は、以前に キラルジオールからキラルシクロペンタジエン誘導体を製造した。Haltermanは キラルジオールＩおよびIIを安価な出発物質Ｐ−キシレンおよびＰ−ジイソプロ ピルベンゼンのそれぞれから合成した。合成はBirch還元し、次い で不斉ヒドロホウ素化および１００％エナンチオマー過剰率（「ｅｅ」）まで再 結晶した。光学的純粋ジオールの相当するメシレートへの変換は容易に進行する 。キラルジメシレート３および４のＬｉ2ＰＰｈによる求核性置換により相当す る二環ホスフィンを生成し、これはＢＨ3−ＴＨＦにより捕集してそれぞれ空気 安定性ホウ素−保護モノホスフィン５および６を形成した。強酸により保護を除 いて所望の生成物〔７，（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２，５−ジメチ ル−７−フェニル−７−ホスファビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン；８，（１Ｒ， ２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，）−（＋）−２，５−ジイソプロピル−７−フェニル−７− ホスファビシクロ−〔２.２.１〕ヘプタン〕を高収量で得た。 キラルホスファ環１０は図式２に示す経路により合成した。 キラル複素環式硫黄化合物、チオビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン、IIIおよび チオ環、IVは図２に示す。 チオビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン（例えばIII）はキラルジメシレートにＮ ａ2Ｓを求核付加して製造できる（図式３）。 キラル複素環式窒素化合物、例えばアザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタンＶおよ びアザシクロVIは僅かに異る経路により製造した（図式４）。 ジメシレート３へのアジドの求核性付加により中間体１２を形成する。Ｈ2に より１２をアミンに還元し、アミンをメシレートに分子内閉鎖することは同じ操 作で順当に行われ、所望生成物１３を得る。さらにまっすぐの反応により他の望 ましいキラル窒素含有化合物１４および１５を得る。 一般式IVおよびVIの硫黄および窒素キラル複素環式化合物は図式５に示す方法 により合成した。 キラル複素環式化合物を使用する不斉合成および触媒作用 本発明は本発明のキラル複素環式化合物を不斉合成および触媒作用に使用して 説明する。 キラル複素環式化合物による〔３＋２〕シクロ付加物 重要な合成目標としてプロスタグランジン、ステロイドおよび関連天然生成物 の同定により５員炭素環の合成に対し多くの異る方法の開発が促進された。高機 能化されたシクロペンタン環の有効な実体的選択的合成は有機化学における重要 な課題として残る。５員環炭素環の報告された合成方法のうち、〔３＋２〕シク ロ付加は同時に複数結合を形成する利点を有する。もっとも、ケモ−、レジオ− 、ジアステレオ−およびエナンチオ選択性の問題は、このような方法が有用な普 遍性を達成するのであれば、解決されなければならない。遷移金属が触媒するア ニオン、カチオンおよび遊離基仲介〔３＋２〕シクロ付加は５員炭素環の形成で 以前に調査されている。しかし、これらの方法はどれ１つとしてレジオ選択性、 エナンチオ選択性およびシクロヘキサン誘導体の合成に対し適用範囲を示さない 。 不斉〔３＋２〕シクロ付加は数種の既知キラルホスフィン触媒（１６〜１８） を使用して行ない、本発明のキラル複素環式ホスフィン化合物により行なった〔 ３＋２〕シクロ付加との対比点を求めた。 不斉反応はベンゼン中のエチル２，３−ブタジエノエートおよびエチルアクリ レートを１０％のホスフィンと室温で混合して行なった。表１は異るキラル複素 環式ホスフィン化合物による結果を表示する。 表１．ホスフィンが触媒する不斉（３＋２）シクロ付加a ａ：反応は窒素下でキラルホスフィン（１０モル％）、２，３−ブタジエノエー ト（１００モル％）および電子不足オレフィン（１００モル％）を使用して行な った。 ｂ：ＡＨおよび％ｅｅはβおよびγデクスカラムでＧＣにより測定した。絶対配 置は旋光性を文献値と比較して決定した。 ホスファビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン７〜８は既知キラルホスフィン１６〜 １８よりレジオ選択性（Ａ：Ｂ比）およびエナンチオマー選択性（Ａの％ｅｅ） の双方の見地から一層有効である。生成物Ａの絶対配置は（１Ｒ，３Ｒ）−ジヒ ドロキシメチル−３−シクロペンタンとの相関により選定された。特に７（８１ ％ｅｅ，Ｒ）によるエナンチオ選択性は１７（６％ｅｅ，Ｓ）よりはるかに高く 、これは配座的に一層柔軟な５員環ホスフィンよりむしろ硬い二環式〔２.２.１ 〕構造を使用する結果を説明する。 電子が不足するオレフィンのエステル基の大きさの変化によりエナンチオ選択 性が変わる。ホスフィン７の場合、エナンチオ選択性はエステルの大きさが増加 するにつれて増加する（試料番号１，Ｅｔ，８１％ｅｅ；試料番号６，iＢｕ， ８６％ｅｅ；試料番号７，tＢＵ，８９％ｅｅ）。同様の傾向はホスフィン８の 場合観察された（試料番号２，９−１０および１２）。トルエン中の反応を０℃ に冷却すると、Ａの９３％ｅｅまでがホスフィン７〜８によりすぐれたレジオ選 択性で得られた（試料番号８および１１）。しかし、２，３−ブタジエノエート のエステル部分の大きさの増加によりホスフィン７（試料番号１，Ｅｔ８１％ｅ ｅ，試料番号１３，tＢＵ ８９％ｅｅ）または８（試料番号２，Ｅｔ８１％ｅ ｅ，試料番号１４，tＢＵ，６９％ｅｅ）の場合生成物ｅｅに及ぼす効果が異っ た。７または８による触媒間の第２の主要な差は生成物の収量にある。８による 所望生成物への変換は一般に７の場合より高い（例えば試料番号６〜８対試料番 号９〜１２）。基質としてジエチルマレエート（試料番号１５）およびジエチル フマレート（試料番号１６）の場合、単一シス−およびトランス−生成物が８に よりそれぞれ得られた。シス−生成物（試料番号１５，７９％ｅｅ）の％ｅｅは エチルアクリレート（試料番号２，８１％ｅｅ）による結果より僅かに低いが、 一方トランス−生成物は光学的純度がはるかに低い（試料番号１６，３６％ｅｅ ）。表１に示されるように本発明キラル複素環式化合物が触媒する２，３−ブタ ジエノエートと電子の不足とするオレフィン間の〔３＋２〕シクロ付加はすぐれ たレジオ選択性およびエナンチオ選択性によりシクロペンテン生成物を供する。 不斉求核性ガンマ付加 ２，３−ブタジエノエートと電子の不足するオレフィン間の、キラル複素環式 ホスフィンが触媒する〔３＋２〕シクロ付加の成功により他のキラル複素環式ホ スフィンが触媒する反応の試験が促進された。このような１つの試験、Trost，J ．Am．Chem．Soc.，１１６巻、３１６７（１９９４）により発見され、これはマ ロ ネート型求核性により２−ブチノエートのγ−位置にホスフィンが触媒する「極 性転換（umpolung）」結合の形成である（図式６）。このホスフィンが触媒する 「極性転換」Ｃ−Ｃ結合形成反応では、２−ブチノエートのγ−炭素における求 電子性の発生によりMichael付加に対するレジオ化学的補体が創造される。 キラルホスファビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン７および８を触媒として使用し 、Trostが挙げたものと同様の条件下で、適度のエナンチオ選択性（４２〜６８ ％ｅｅ、試料番号１〜４）がエチル２−ブチノエートと数個の前求核基間におい て、触媒としての７により得られた（表２）。 表２．ホスフィンが触媒する不斉γ−付加a ａ：反応はＮ2下でキラルホスフィン１（３０モル％）、ＮａＯＡｃ（５０モル ％）、酢酸（５０モル％）、エチル２−ブチノエート（１００モル％）およびＮ ｕ−Ｈ（１００モル％）により行なった。 ｂ：％ｅｅはγ−デクスカラムでＧＣにより測定した。 一層温和反応條件下で、２−ブチノエートの代りに求電子体としてエチル２， ３−ブタジノエートを使用してγ付加反応を触媒、付加剤、および基質を変えて 各種条件下で行なった。表３は数種のキラルホスフィン（７，８，１０，１６〜 １８）によるこの不斉反応の結果を表示する。 表３．各種キラルホスフィンが触媒する不斉γ−付加a ａ：反応はＮ2下で室温でキラルホスフィン（１−６）（１０モル％）、 ＮａＯＡｃ（５０モル％）、ＡｃＯＨ（５０モル％）、エチル２，３−ブタジエ ノエート（１００モル％）および２−メトキシカルボニルシクロペンタノン（１ ００モル％）により行なった。 ｂ：％ｅｅはγ−デクスカラムでＧＣにより測定した。 新ホスフィン７および８（試料番号１〜２）は以前に報告されたキラルホスフ ィン１６〜１８（試料番号４〜６）より一層選択的かつ活性触媒である。配座的 に硬いジメチルホスファビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン７（試料番号１，７４％ ｅｅ）と比較して相当する５員環ホスファ環１６ははるかに低いエナンチオ選択 性を与える（試料番号４，８％ｅｅ）。この結果は上記の不斉環状ホスフィンが 触媒する〔３＋２〕シクロ付加で認められたものと同様である。ホスファ環１０ は適度のエナンチオ選択性を示した（試料番号３）。 発明の他の適用 多数の他の不斉有機反応は本発明キラル複素環式化合物により有利にできる。 例えば、一般式Ｖのキラル複素環式窒素化合物、または化合物１５は不斉プロト ン除去、エナミンアルキル化、シクロ付加反応およびベイリス−ヒルマン反応に 対しキラル触媒または補助物として使用できる。アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ プタン１５のダイマー誘導体は不斉プロトン除去でキラル 補助物として作用できる。Ｖの縮合〔２．２．１〕構造はＥｔ3Ｎのような他の トリアルキルアミンより一層求核性の窒素の孤立対を作る。 本発明キラル複素環式硫黄化合物はアルデヒドの不斉エポキシ化の使用に特に 適する。大部分のエポキシ化系は未機能化トランス−オレフィンに対し尚あまり 有効ではない。IIIおよびIVから形成したスルフリライドを使用するカルボニル 化合物の直接エポキシ化によりキラルトランスエポキシドの形成経路が供される 。１つの目標は（２Ｒ，２Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシデートで あり、これは狭心症および高血圧症の治療に使用する有力な阻止剤であるジルチ アゼム塩酸塩の合成で鍵となる中間体である。 エポキシドのように、アジリジンは有機化学における重要なキラル構築ブロッ クである。Aggarwalら、J．Org．Chem.，６１巻、４３０（１９９６）は基質と してアルデヒドをイミンで置換して不斉アジリジン化に対し彼のエポキシ化系を 適用し、見事な選択性結果を得た。不斉触媒として一般式IIIまたはIVのキラル 複素環式硫黄化合物の適用でも各種基質に対し同様に高いエナンチオ選択性を供 するであろう。 例 特記しない限り、すべての反応は窒素下で行われた。ＴＨＦおよびエーテルは ナトリウムベンゾフェノンケチルから新たに蒸留した。トルエンおよび１，４− ジオキサンはナトリウムから新たに蒸留した。ジクロロメタンおよびヘキサンは ＣａＨ2から新たに蒸留した。カラムクロマトグラフィはＥＭシリカゲル６０（ ２３０〜４００メッシュ）を使用して行なった。1Ｈ，13Ｃおよび31Ｐ ＮＭＲ は３００または３６０ＭＨＺ ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトは内部標準 として溶媒共鳴によりＴＭＳから下方区域にppmで報告される。旋光性はパーキ ン−エルマー２４１旋光計で得た。ＭＳスペクトルはＫＲＡＴＯＳマス分光計Ｍ Ｓ９／５０によりＬＲ−ＥＩおよびＨＲ−ＥＩに対し記録した。ＧＣ分析はキラ ル細管カラム（スペルコγ−デクス２２５またはβ−デクス１２０）を使用して 行なった。 例 １ 化合物１〜４（図式１に示す）は文献手順に従って製造した。例えば、Halter manら、Organometallic，１５巻、３９５７（１９９６）；Halterman & Chen，J ．Am．Chem．Soc.，１１４巻、２２７６（１９９２）参照。 例 ２ （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２，５−ジメチル−７−フェニル−７− ホスファビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンボラン（５）。 ＴＨＦ（２００mL）中のフェニルホスフィン（３．０ml，２７．３mmol）に− ７８℃で２０分にわたり注射器でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液３４．５ mL，５５mmol）を添加した。次に、橙色の溶液を室温に加温し、１時間室温で攪 拌した。形成橙黄色サスペンジョンに（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジ メチルシクロヘキサン−１，４−ジオールビス（メタンスルホネート）（８．２ ５ｇ，２７．５mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶液を１５分にわたり添加した。混 合物は室温で一夜攪拌後、淡黄色サスペンジョンはＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で加水 分解した。混合物はエーテル（２×５０mL）で抽出し、混合された有機溶液は無 水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒は減圧除去した。残留物はメチレ ンクロリド（１００mL）中に採取し、ＢＨ3ＴＨＦ（ＴＨＦの１．０Ｍ溶液の４ ０mL，４０mmol）で処理した。一夜攪拌後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液中に注加し、 これはＣＨ2Ｃｌ2（３×５０mL）で抽出した。合せた有機溶液は無水Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥した。濾過後、溶媒はロータリーエバポレーター（rotavapor）で除去 した。残留物はシリコンゲルカラム上で、ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2（４：１）で溶 離してクロマトグラフィにかけた。生成物は白色固体として単離し、ＣＨＣｌ3 ，ＴＨＦ，エーテルおよびＡcＯＥｔに可溶性であった。 例 ３ （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２，５−ジイソプロピル−７−フェニル −７−ホスファビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン ボラン（６） ５の製造と同じ手順を使用する。例 ４ （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２，５−ジメチル−７−フェニル−７− ホスファビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（７） ホスフィン（１．０ｇ，４．３１mmol）の相当するボラン複合体のＣＨ2Ｃｌ2 （２２mL）溶液にテトラフルオロボリックアシッド−ジメチルエーテル複合体（ ２．６３mL，２１．６mmol）を注射器により−５℃で滴加した。添加後、反応混 合物はゆっくり加温し、室温で攪拌した。２０時間後、31Ｐ ＮＭＲにより反応 の終了が分かった。ＣＨ2Ｃｌ2により稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し た。水性相はＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合せた有機溶液はブライン、次いで水で洗 浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒の蒸発により純粋ホスフィン生成物を 得、これはＮＭＲにより確認した。例 ５ （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２，５−ジイソプロピル−７−フェニル −７−ホスファビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（８）。 ７の製造と同じ手順を使用する。 例 ６ エナンチオマー選択性〔３＋２〕シクロ付加：表１に示す不斉〔３＋２〕シクロ 付加に対する一般的手順。 手順は８の存在でエチル２，３−ブタジノエートとメチルアクリレートの反応 により例示する。窒素下でエチル２，３−ブタジノエート（１１２mg，１．０mm ol）およびメチルアクリレート（０．９ml，１０mmol）のベンゼン（５mL）溶液 にキラル複素環式ホスフィン化合物８（トルエン中の０．１Ｍ溶液１．０ml， ０．１mmol）を注射器により室温で滴加した。混合物を３時間攪拌後、ＴＬＣは 反応の完了を示した。粗反応混合物の２種のレジオアイソマー（Ａ：Ｂ＝９６： ４）およびエナンチオマー過剰率（Ａの７９％ｅｅおよびＢの０％）は、キャピ ラリＧＣにより測定した。反応混合物を真空濃縮後、残留物はシリカゲルカラム 上で（ヘキサン／酢酸エチル、１５：１）クロマトグラフィにより精製した。収 量：１７５mg，８７％。 例 ７ 化合物１０ （１Ｒ，１’Ｒ）−ビシクロペンチル−（２Ｓ，２’Ｓ）−ジオールビス（メタ ンスルホネート）（９）の製造（図式２に示す）。 （１Ｒ，１’Ｒ）−ビシクロペンチル−（２Ｓ，２’Ｓ）−ジオール（０．８ ｇ，４．６５mmol）とトリエチルアミン（１．６８mL，１２．０９mmol）のＣＨ2 Ｃｌ2（３０mL）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．７６mL，９．９２mmol ）のＣＨ2Ｃｌ2（２mL）溶液を０℃で滴加した。０℃で３０分後、反応混合物は さらに２時間室温で攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）により 反応を停止させた。水性相はＣＨ2Ｃｌ2（３×２０mL）で抽出し、合せた有機溶 液はＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒の蒸発後、白色固体を得、これは次の工程に 直接使用した。 １０−ＢＨ3。 ＴＨＦ（５０mL）中のフェニルホスフィン（０．３９mL，３．５５mmol）にｎ ＢｕＬｉ４．９mLの１．６Ｍヘキサン溶液、７．８mmol）を注射器により０℃で ２分にわたり添加した。橙色溶液は室温に加温し、１時間攪拌した。形成橙黄色 サスペンジョンに（１Ｒ，１’Ｒ）−ビシクロフェニル−（２Ｓ，２’Ｓ）−ジ オールビス（メタンスルホネート）（１．１６ｇ，３．５５mmol）のＴＨＦ（３ ０mL）溶液を３分にわたり添加した。混合物は室温で一夜攪拌後、淡黄色サスペ ンジョンは飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で加水分解した。混合物はエーテル（２×５０mL ）で抽出し、合せた有機抽出物は無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発した。残留物 はＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）に溶解し、ＢＨ3 ＴＨＦ（１０mLの１．０Ｍ ＴＨＦ 溶液、１０mmol）で処理し、次いで混合物は一夜攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液 の所要の添加およびＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）による抽出を終了する。合せた有機抽 出物は無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒は減圧除去した。残留物はヘキサン／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィにかけ、白色固体と して生成物を得た。 化合物１０の製造 １０−ＢＨ3（０．２９３ｇ，１．３４mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（８１mL）溶液に テトラフルオロボリックアシッドージメチルエーテル複合体（０．６９mL，５． ６９mmol）を注射器により−５℃で滴加した。添加後、反応混合物はゆっくり室 温に加温し、２０時間攪拌した。反応が完了したことを31Ｐ ＮＭＲが示すと、 混合物はＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、水性相はＣＨ2 Ｃｌ2で抽出した。合せた有機溶液はブライン、次に水で洗浄し、次いでＮａ2Ｓ Ｏ4上で乾燥した。溶媒の蒸発後純粋ホスフィン生成物１０を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 487/18 Ｃ０７Ｄ 487/18 495/14 495/14 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 式ＩまたはIIの各エナンチオマー、 （式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アリール、および置換アリールか ら選択され、 Ｒ’は水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アリール、および置換ア リールから選択され、および Ａは炭素環式または複素環式、芳香族の飽和または部分飽和単環式環または二 環式環から選択され、これらはさらに１個以上のアルキルまたはアリール基によ り置換でき、かつ１個以上の付加的キラルセンターを含むことができる）から選 択されるキラル複素環式ホスフィン化合物。 2. Ｒはメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１記載の化合物 。 3. Ｒ’はフェニルである、請求項２記載の化合物。 4. 環は１環につき３〜８個の炭素原子または異種原子を含む、請求項１記載 の化合物。 5. （式中、Ｐｈはフェニルである）から選択される請求項４記載の化合物。 6. 不斉触媒として、または不斉触媒の成分として、〔３＋２〕シクロ付加、 求核性ガンマ付加、ベイリス−ヒルマン、アシル転移、および他の通常既知の不 斉炭素−炭素結合形成から選択される有機反応に使用される、請求項１記載のキ ラル複素環式ホスフィン化合物。 7. 式IIIまたはIVの各エナンチオマー、 （式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アリール、および置換アリールか ら選択され、および Ａは炭素環式または複素環式、芳香族の飽和または部分飽和単環式環または二 環式環から選択され、これらはさらに１個以上のアルキルまたはアリール基によ り置換でき、かつ１個以上の付加的キラルセンターを含むことができる）から選 択されるキラル複素環式硫黄化合物。 8. Ｒはメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項７記載の化合物 。 9. 環は１環につき３〜８個の炭素原子または異種原子を含む、請求項７記載 の化合物。 10. から選択される請求項９記載の化合物。 11．不斉触媒として、または不斉触媒の成分として、アルデヒドのアジリジン 化、エポキシ化、チオエーテル−仲介、および他の通常既知の不斉炭素−炭素結 合形成から選択される有機反応に使用される、請求項７記載のキラル複素環式硫 黄化合物。 12.式ＶまたはVIの各エナンチオマー、 〔式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アリール、および置換アリールか ら選択され、 Ａは炭素環式または複素環式、芳香族の飽和または部分飽和単環式環または二 環式環から選択され、これらはさらに１個以上のアルキルまたはアリール基によ り置換でき、かつ１個以上の付加的キラルセンターを含むことができ、 Ｒ”は水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アリール、置換アリール 、および式VIIまたはVIIIの基 （式中、基中のキラル窒素複素環は式ＶまたはVIの他のキラル窒素複素環と同一 である）から選択され、および Ｒ'''は１〜８個の炭素原子を有するアルキルジラジカル、アリールジラジカ ル、または置換アリールジラジカルから選択される〕から選択されるキラル複素 環式窒素化合物。 13．Ｒはメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１２記載の化合 物。 14．Ｒ”はメチルである、請求項１３記載の化合物。 15．環は１環につき３〜８個の炭素原子または異種原子を含む、請求項１２記 載の化合物。 16．ジラジカルは−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2−，−Ｃ6Ｈ4−，またはオルソ−置換−Ｃ6Ｈ4−である、請求項１２記載 の化合物。 17． から選択される請求項１２記載の化合物。 18．不斉キラル触媒、不斉触媒の成分、またはキラル補助物として、ベイリス −ヒルマン、アシル転移、アルキル化、プロトン除去、および他の通常既知の不 斉炭素−炭素結合形成から選択される有機反応に使用される、請求項１２記載の キラル複素環式窒素化合物。
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