JP2001504125A

JP2001504125A - シクロプロピルアミンの製造法

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Publication number: JP2001504125A
Application number: JP52312598A
Authority: JP
Inventors: デ・マイエレ，アルミン; チヤプリンスキ，ウラデイミル; コウルデイオウコブ，アレクサンドレ
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1996-11-18
Filing date: 1997-11-05
Publication date: 2001-03-27
Also published as: US6043393A; CA2271945A1; HUP0000456A2; IL129761A0; EP0938466A1; DE19647615A1; AU5317398A; WO1998022425A1; HUP0000456A3; WO1998022425A8; KR20000053332A; CZ176599A3

Abstract

(57)【要約】ハロゲン化アルキルマグネシウムまたは亜鉛アルキル化合物、およびオルソメタレートを作用させながら、カルボン酸アミドをオレフィンと反応させることによるシクロプロピルアミンの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】シクロプロピルアミンの製造法本発明はカルボキシアミド類およびオレフィン類からシクロプロピルアミン類を製造する方法に関する。重要な生物活性をもったシクロプロパン誘導体の中でシクロプロピルアミン類は最も重要である。幾つかのアミノシクロプロパンカルボン酸は天然に得られる。最近多くのシクロプロピルアミン類は新規医薬品をつくる骨格化合物として使用されて来た（ＰｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅｕｎｄＴｏｘｉｋｏｌｏｇｉｅ，ＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｓｖｅｒｌａｇＭａｎｎｈｅｉｍ、１９９３年発行、６５５頁参照）。シクロプロパンアミノ酸は例えば薬学および穀物保護の分野における酵素阻害剤として、また他の用途において興味がもたれている。さらにキーとなる位置にシクロプロピルアミン類を導入することにより、ペプチド鎖の二次および三次構造を目標通りに変性することができる。シクロプロピル基を導入することにより、問題とされるペプチドの中心に潜在的な不安定性がつくられ、この中心は受容体および酵素の求電子または求核中心と反応することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．誌、５４巻、５８６６頁（１９８９年））。この目的のためには例えば重要な蛋白質生成アミノ酸であるバリンの代わりに、固定した立体配座をもったシクロプロパン同族列の２，３−メタノバリンが製造されている（上記文献参照）。他の生物活性をもったアミン、例えばアセチルコリンおよび２，５− ジメトキシ−４−メチルアンフェタミンに対しても、固定した立体配座をもったシクロプロパン同族列、即ちそれぞれシス−およびトランス−ジアステレオマーを合成し、受容体の幾何学的形状およびその作用機構を研究することができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．誌、１７巻、１１００頁（１９７４年）；１８巻、１０２７頁（１９７５年）；２２巻、４５８頁（１９７９年）；２５巻、５２６頁（１９８２年）；２６巻、８１７頁（１９８３年）、およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．誌、２７巻、１８９３頁（１９７９年））。アミノシクロプロパン誘導体を製造する従来公知の最も重要な方法は総説にまとめられている（ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＣｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌＧｒｏｕｐ，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８７年発行、１３４２〜１４５４頁）。しかしこれらの中の二三の方法だけが異なった置換基をもったシクロプロピルアミン類を製造するために一般的に使用されている。従って広い範囲のシクロプロピルアミンを製造するための一般的に適用でき、迅速で廉価な方法がなお必要とされている。従って本発明においては、式（Ｉ）但し式中Ｒ¹は水素、随時置換基をもったＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、随時置換基をもったＣ₂〜Ｃ₆−アルケニル、随時置換基をもったＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル（アルケニル）、随時置換基をもったＣ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは随時置換基をもったＣ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルを表し、Ｒ²およびＲ³は互いに独立してそれぞれ随時置換基をもったＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、随時置換基をもったＣ₂〜Ｃ₆−アルケニル、随時置換基をもったＣ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル（アルケニル）、随時置換基をもったＣ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは随時置換基をもったＣ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルを表し、Ｒ⁴およびＲ₅は互いに独立して、またＲ¹とも独立してそれぞれＲ₁で定義された意味を有し、ここでＲ⁴はさらにＮ（Ｈ）（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）またはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルを表すか、或いはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって式（ＩＩ）〜（Ｖ）の架橋を表し、ここでｍは２〜５の整数であり、ｎおよびｐまたはｐ’は互に独立して０または１〜４の整数を表し、ここでｎ＋ｐの和は少なくとも２、最高６であり、ｎ＋ｐ’の和は少なくとも１、最高４であり、Ｒ⁶はＲ¹とは独立してＲ¹で定義された意味を有し、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表すことができ、Ｒ⁷はＲ¹とは独立してＲ¹で定義された意味を有するが、水素を表すことはなく、式（ＩＶ）においては、互いに独立して１〜２個のＣＨ₂基は随時Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル（アルケニル）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリール、またはＣ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルによって随時置換されていることができる、のシクロプロピルアミン類の製造法において、式但し式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ式（Ｉ）で定義された意味を有する、のカルボキシアミドを式但し式中Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ式（Ｉ）で定義された意味を有する、のオレフィンと、式Ｒ⁸−Ｘ（ＶＩＩＩ）但し式中Ｒ⁸は直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、またはＣ₅〜Ｃ₇−シクロアルキルを表し、ＸはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩまたはＺｎＲ⁸を表す、のハロゲン化アルキルマグネシウムまたは亜鉛アルキル化合物、および式（ＩＸ）但し式中Ｒ⁹は直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキルまたはＣ₆〜Ｃ₁₀−アリールを表し、ＹはＴｉ、ＺｒまたはＶ＝Ｏを表し、Ｚは塩素、臭素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、ＹがＴｉまたはＺｒの場合にはｑは３または４、ｒは０または１、ｑ＋ｒの和は４を表し、ＹがＶ＝Ｏの場合にはｑおよびｒはそれぞれ０を表すものとする、のオルソメタレートの作用下において反応させることを特徴とする方法が提供される。基Ｒ¹〜Ｒ⁷がアルキルおよびアルケニルを表す場合には、これらの基は炭素原子数が許す限り直鎖または分岐鎖であることができ、アラルキル基のアルキル部分についても同様である。基Ｒ¹〜Ｒ⁷が置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル（アルケニル）、アリールおよびアラルキル基を表す場合には、適当な置換基は例えばハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、トリ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルシリロキシ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールアミノ、ジ−Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アリールアルキルアミノ、およびＣ₆〜Ｃ₁₀−Ａｒ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルである。これらの置換基の中で例えば最高４個の同一または異なった置換基が存在することができる。Ｒ¹は好ましくは水素または随時弗素および／または塩素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表す。Ｒ²およびＲ³は好ましくは同一であり、また好ましくは置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェニルまたはベンジルを表す。Ｒ⁴は好ましくは水素、随時弗素および／または塩素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄− アルキル、随時弗素および／または塩素で置換されたＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルまたは随時弗素、トリフルオロメチルおよび／または塩素で置換されたフェニルを表す。Ｒ⁵は好ましくは水素、随時弗素および／または塩素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄− アルキル、またはフェニルを表す。またＲ⁴およびＲ⁵に対しては、これらが一緒になって上記式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の架橋を表すことが好ましく、ここでｍは好ましくは３または４、ｎおよびｐまたはｐ’は互いに独立して１または２を表し、Ｒ⁷は好ましくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニルまたはベンジルを表す。Ｒ⁶は好ましくは水素を表すか、またはＲ⁵と一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表す。Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立してそれぞれエチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、またはＣ₅〜Ｃ₇−シクロアルキルであることが好ましい。Ｘは好ましくはＭｇＢｒまたはＺｎＲ⁸を表す。本発明方法によれば、カルボキシアミドとしてはジメチル−またはジベンジルフォルムアミドを、オレフィンとしては１，３−ブタジエン、スチレンまたはＮ −ベンジル−３−ピロリンを、式（ＶＩＩＩ）の化合物としては臭化ｎ−もしくはｉ−プロピル−もしくはｎ−ブチル−マグネシウム、又は塩化もしくは臭化シクロペンチルもしくはシクロヘキシルマグネシウムを、またオルソメタレートとしてはテトラエチロキシ−またはテトライソプロピロキシチタンを用いることが特に好適である。本発明方法は、例えば式（ＩＸ）のオルソメタレートの溶液を先ず装入し、式（ＶＩＩ）のオレフィンおよび式（ＶＩ）のカルボキシアミドの溶液を加え、次いで式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を添加することによって行なうことができる。本発明方法はまた式（ＶＩ）のカルボキシアミド、式（ＩＸ）のオルソメタレートおよび式（ＶＩＩ）のオレフィンを含む溶液に、式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液を加えることによって行なうこともできる。これらの具体化例の他に他の具体化例も実施可能である。適当な溶媒は例えばジアルキルエーテル類およびテトラヒドロフランのようなエーテル類である。テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフランを少なくとも７０重量％含むテトラヒドロフランとジエチルエーテルとの混合物が好適である。溶媒は水を含まないことが有利である。式（ＶＩ）のカルボキシアミド１モル当たり式（ＶＩＩ）のオレフィンを例えば０．７〜５モル使用することができる。この量は０．９〜２．５モルが好適である。式（ＶＩ）のカルボキシアミド１当量当たり式（ＩＸ）のオルソメタレートを例えば０．９〜１．５当量使用することができる。この量は１〜１．３当量が好適である。式（ＶＩ）のカルボキシアミド１モル当たり（ａ）Ｘがハロゲンを含む基を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物を、例えば少なくとも２．４モル、または（ｂ）ＸがＺｎＲ⁸を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物少なくとも１．２モルを使用することができる。式（ＶＩ）のカルボキシアミド１モル当たり式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用量は（ａ）の場合には２．５〜３．５モルが好適であり、（ｂ）の場合には１．５〜２モルが好適である。式（ＶＩＩＩ）においてＲ⁸がメチルを表すか、および／または式（ＶＩＩＩ）においてＸがＺｎＲ⁸でありＲ⁸がメチルの場合には、（ａ）の場合にはこのような式（ＶＩＩＩ）の化合物を少なくとも３モル、（ｂ）の場合にはこのような式（ＶＩＩＩ）の化合物を少なくとも２モル使用することが一般に有利である。式（ＶＩＩＩ）の化合物は例えば−４０〜＋６７℃で加えることができる。この温度は好ましくは−３０〜＋３０℃である。式（ＶＩＩＩ）の化合物の添加終了後しばらくの間、例えば＋１０〜＋７０℃において３０分〜５時間の間撹拌を継続することが有利である。全反応時間（式（ＶＩＩＩ）の化合物の添加開始からの時間）は例えば１〜２４時間であることができる。反応を終了した反応混合物は種々の方法で回収することができる。例えば反応生成物を混合物から溜去することができる。又、反応を終了した反応混合物を水と混合し、僅かに酸性化し、存在する沈澱を濾過して洗滌し、一緒にした有機相の抽出を行ない、抽出物から溶媒を抜き取り、必要に応じさらに残留物を精製することもできる。また加水分解した後に混合物をアルカリ性にし、水蒸気蒸溜で反応生成物を分離することもできる。他の回収法も実施可能である。本発明方法は高度に位置選択性をもち（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）、一般に式（Ｉ）のシクロプロピルアミンの唯一のジアステレオマーが得られる。式（ＶＩＩ）の環式オレフィン（ここでＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって式（ＩＩ）〜（Ｖ）の架橋をつくるか、またはＲ⁵とＲ⁶は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−をつくっている）を使用すると、一般に式（Ｉ）のエキソ生成物だけが得られる。ジアステレオマーの混合物が得られる稀な場合には、必要に応じカラムクロマトグラフ法のような簡単な方法でこれらのジアステレオマーを分離することができる。本発明方法は一般的に適用することができ、下記実施例から分かるように優れた結果を与える。実施例実施例１エキソ−３−ベンジル−６−Ｎ，Ｎ−ベンジルアミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（式（Ｉ）においてＲ¹＝水素、Ｒ²＝Ｒ³＝ベンジル、Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒になって式（ＩＶ）においてＲ⁶＝ベンジルの架橋を表す）の製造室温、窒素雰囲気下において、乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に１０．００ｇのＮ−ベンジル−３−ピロリン（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．誌、２０巻、２２７頁（１９９０年））および１５．２９ｇのＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミド（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、Ｅ／５巻、第２部、ドイツ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ社１９８５年発行、９７２頁）を含む溶液を、無水のテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に１９．２９ｇのテトライソプロピロキシチタンを含む溶液に加える。得られた溶液を−３０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中に臭化イソプロピルマグネシウム０．６２モルを含む溶液２７３．８ｍｌを、鋼製の注射器を用い、この温度で激しく撹拌しながら１０分間に亙って加える。この混合物を−３０〜−１０℃においてさらに２時間激しく撹拌し、その後で３時間還流下に加熱する。この間混合物の色は黒褐色に変わり、沈澱が生じた。反応混合物を室温に冷却し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液１５０ｍｌおよび水１００ｍｌをゆっくりと加え、黒色のチタン錯体が分解してしまうまで（１時間）激しく撹拌する。この時生じた白色の沈澱を濾別し、フィルター・ケーキを１００ｍｌのジエチルエーテルで洗滌し、それぞれ２００ｍｌのジエチルエーテルを使用し濾液から生成物を２回抽出する。有機性の抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器を用いて溶媒を除去する。極性の不純物を沈澱させるために、２００ｍｌの石油エーテルを加え、沈澱から溶液を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させ、次いでこれを精溜する。これによって二つの溜分、即ち０．０７ミリバールで６０〜９０℃で溜出する未反応のＮ−ベンジル−３−ピロリン４．５９ｇ、および０．０７ミリバールで９０〜１０５℃ において溜出する副生物（即ち（Ｅ）−及び（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（２ −メチルシクロプロピル）−アミン）が得られた。蒸溜残渣を５０ｍｌの石油エーテルと混合し、この混合物をシリカゲルを通して濾過した。濾液から石油エーテルを除去した後、９．１６ｇ（理論値の３９．６％）の生成物が黄色の粘稠な油として残った。反応させたＮ−ベンジル−３− ピロリンを基準にして収率は理論値の７３．２％であった。ＴＬＣコントロール（ペンタン／ジエチルエーテル（２：１））はＲ_f＝０．７８のスポットを示した。実施例２（Ｅ）−および（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（２−フェニルシクロプロピル）−アミン（式（Ｉ）においてＲ¹＝水素、Ｒ²＝Ｒ³＝ベンジル、Ｒ⁴＝フェニル、Ｒ⁵＝水素）の製造室温、窒素雰囲気下において、ジエチルエーテル中に臭化ｎ−ブチルマグネシウムを２．１モル含む溶液５．９５ｍｌを、無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に１．１３ｇのＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミド、１．１４ｇのテトラエチロキシチタンおよび０．７８ｇのスチレンを含む溶液に１時間に亙り加えた。黒色の反応混合物をさらに１時間室温で撹拌し、３０ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液および１５ｍｌの水と混合し、この間内部温度を１０〜２０℃に保ち、変色が起こるまで撹拌を続けた。次いで有機相を分離し、１０ｍｌのジエチルエーテルで水性相を抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下において溶媒を除去する。残留物を２０ｇのシリカゲル（ペンタン／ジエチルエーテル（５０：１））上でカラムクロマトグラフにかけ、溜分ＩおよびＩＩを得た。溜分Ｉ：（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（２−フェニルシクロプロピル）アミン（Ｒ_f＝０．６３）３６６ｍｇ（２３．４％）、無色の油。溜分ＩＩ：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（２−フェニルシクロプロピル）アミン［Ｎ，Ｎ−ジベンジルトラニルシプロミン］８１５ｍｇ（５２.０％）、（Ｒ_f＝０．２６）、無色の油。実施例３（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２−エテニルシクロプロピル）−アミン（式（Ｉ）においてＲ¹＝水素、Ｒ²＝Ｒ³＝メチル、Ｒ⁴＝エテニル、Ｒ⁵＝水素）の製造窒素雰囲気下で内部温度−２０〜−１０℃において、ジエチルエーテル中に塩化ｎ−ブチルマグネシウムを２．２５モル含む溶液２６７ｍｌを、無水テトラヒドロフラン６００ｍｌ中に１４．６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、５６．９ｇのテトライソプロピロキシチタンおよび２１．６ｇの１，３−ブタジエンを含む、内部温度−２０℃に保った溶液に、激しく撹拌しながら２時間に亙り加えた。黒色の反応混合物をこの温度でさらに１時間撹拌し、次いでさらに１時間室温で撹拌した。次に０℃に冷却し、２０重量％の硫酸水溶液６００ｍｌを注意して加えることにより内部温度５〜１０℃で分解させた。すべての固体物質が溶解した後、酸性の水性相を分離し、非塩基性の揮発性有機物質（実質的にテトラヒドロフランおよびイソプロパノール）を除去するために回転蒸発器を用い圧力２６ミリバールで５０℃において３０分間濃縮する。残った溶液を０℃に冷却し、冷却しながら４０重量％の水酸化ナトリウム溶液を用いｐＨを１２に調節した。生成物（上層）を２回それぞれ１００ｍｌのペンタンで抽出し、一緒にした有機性抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、３０ｃｍのＶｉｇｒｅａｕｘ蒸留塔を用いて溶媒を溜去する。残留物を３５０ミリバールで蒸溜すると、無色の油の形で沸点７３℃の生成物９．７６ｇ＝理論値の４３．９％が得られた。この生成物は不純物として６重量％の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２−エチルシクロプロピル）−アミンを含んでいた。この生成物は沸騰ジオキサン（１ｇに対し５０ｍｌ）から再結晶させることにより塩酸塩としてさらに精製することができる。実施例４〜８３−ベンジル−エキソ−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造実施例４室温で窒素雰囲気下において、最初メチルトリイソプロポキシチタン（１５．１ｇ）を５分間に亙り、次いでジエチルエーテル中に臭化シクロヘキシルマグネシウムを含む溶液（４５．２３ｍｌ、２．１Ｍ）を１０分間に亙り、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中にＮ−ベンジル−３−ピロリン（１０．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジベンジルフォルムアミド（１４．１４ｇ）を含む撹拌溶液に加えた。この混合物を６０〜７０℃において３７時間激しく撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物に５０ｍｌのＨ₂Ｏを加え、白色の沈澱を濾別し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗滌する。濾液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で溶液を濃縮する。未反応のＮ−ベンジル−３−ピロリン（１．２ｇ）を減圧下において油浴の温度１２０〜１４０℃で溜去する（０．０７ミリバール、沸点範囲５５〜６０℃）。残留物は粗製の３−ベンジル−エキソ−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであり、不純物として例えばジベンジルフォルムアミドが含まれていた。シリカゲルの層（１０ｇ、移動層はエーテル／ヘキサン１：６）を通して濾過し、得られた溶液を蒸発させて精製を行ない、僅かに黄色を帯びた粘稠な油として生成物を得た（１９．４ｇ、８４％）。実施例５室温において塩化メチルマグネシウムの溶液（３．４ｍｌ、テトラヒドロフラン中３Ｍ）をＮ−ベンジル−３−ピロリン（１．４８ｇ）およびテトライソプロポキシチタン（２．７２ｍｌ、９．３ミリモル）をテトラヒドロフラン中に含む混合物に１０分間に亙り滴下して加えた。溶液をさらに１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン５ｍｌ中にジメチルフォルムアミド（２．１ｇ）を含む溶液を室温において３０秒間に亙って加える。次に臭化シクロヘキシルマグネシウムの溶液（５．２ｍｌ、ジエチルエーテル中１．９５Ｍ）を２時間に亙って滴下して加え、この混合物をさらに４時間還流下に加熱する。高温の反応混合物を水（５ｍｌ）と混合し（発熱反応であることに注意）、得られた沈澱を濾斗上に集め、２０ｍｌのジエチルエーテルで洗滌する。一緒にした濾液を減圧下で濃縮する。未反応のＮ−ベンジル−３−ピロリン、ジベンジルフォルムアミドおよび同定できない化合物を１．３×１０⁴ミリバールの減圧下、１５０℃の浴温において残留物から溜去する。さらに蒸溜（浴温１８０〜２００℃）を行ない、不純物としてジベンジルフォルムアミドを含む３−ベンジル−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．６２ｇ、¹ＨＮＭＲによれば純度９０％、収率69％に相当）を僅かに黄色を帯びた粘稠な油として得た。実施例６室温において塩化メチルマグネシウムの溶液（３．４ｍｌ、テトラヒドロフラン中３Ｍ）をＮ−ベンジル−３−ピロリン（１．４８ｇ）およびクロロイソプロポキシチタン（２．４２ｇ）を４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に含む溶液に１０分間に亙り滴下して加えた。この混合物をさらに１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン６ｍｌ中にジベンジルフォルムアミド（２．１ｇ）を含む溶液を室温において３０秒間に亙って加える。次に臭化シクロヘキシルマグネシウムの溶液（５．２ｍｌ、ジエチルエーテル中１．９５Ｍ）を２時間に亙って滴下して加え、この混合物をさらに４時間還流下に加熱する。高温の反応混合物に水（５ｍｌ）を加え（発熱反応であることに注意）、生じた沈澱を濾別し、２０ｍｌのジエチルエーテルで洗滌する。一緒にした濾液を減圧下で濃縮し、残留物を１．３×１０⁴ミリバールの減圧下、１２０〜１５０℃の浴温において蒸溜し、未反応のＮ−ベンジル−３−ピロリン、ジベンジルフォルムアミドおよび同定できない不純物を除去する。さらに浴温１８０〜２００℃で主生成物の蒸溜をを行ない、不純物としてジベンジルフォルムアミドを含む３−ベンジル−６−（ジベンジルアミノ）−３−アゾビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．５２ｇ、¹ＨＮＭＲによれば純度９１％、収率６７％に相当）を僅かに黄色を帯びた粘稠な油として得た。実施例７２５〜４０℃で窒素雰囲気下において、四塩化チタン（０．７７ｍｌ）をチタンテトライソプロポキシド（６．２３ｍｌ）に５分間に亙り撹拌しながら加え（発熱反応であることに注意）、この混合物を短時間（５分間）撹拌しながら８０ ℃に加熱する。定量的に生成したクロロトリイソプロポキシチタンを室温に冷却し、室温において無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中にＮ−ベンジル−３− ピロリン（５．２ｇ）およびジベンジルフォルムアミド（７．３ｇ）を含む溶液を５分間に亙って加え、エーテル中に臭化シクロヘキシルマグネシウムを含む溶液（３９．２ｍｌ、２．１Ｍ）を３０〜４０℃において３０分間に亙り加える（発熱反応）。この混合物を４０〜４５℃において３１時間撹拌し、２０ｍｌの水を反応混合物に加え（発熱反応）、白色の沈澱を濾斗上に集め、４０ｍｌのジエチルエーテルで洗滌する。一緒にした濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶液を減圧下において濃縮し、減圧下（０．０７ミリバール）において沸点範囲５５〜６０℃、浴温１２０〜１４０℃において未反応のＮ−ベンジル −３−ピロリン（１．３５ｇ）を除去した。残留物は粗製の３−ベンジル−エキソ−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであり、不純物として若干のジベンジルフォルムアミドを含んでいた。シリカゲル（８．０ｇ）移動相ヘキサン）の層を通して濾過し、得られた溶液を減圧下において濃縮して精製を行ない、黄色を帯びた粘稠な油として８．３５ｇ（７０％）を得た。実施例８室温で窒素雰囲気下において、無水テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中にｎ− ベンジル−３−ピロリン（８７．８ｇ）およびジベンジルフォルムアミド（１２．４ｇ）を含む溶液を５分間に亙り撹拌しながらメチルトリイソプロポキシチタン（１３ｍｌ）と混合し、次いでジエチルエーテル中に臭化シクロヘキシルマグネシウムを含む溶液（４１．５ｍｌ、２．０Ｍ）を３０〜４０℃において３０分間に亙り加える（発熱反応に注意）。この混合物を６５〜７５℃において４１時間激しく撹拌し、２５ｍｌの水を反応混合物に加え（発熱反応）、生じた白色の沈澱を濾別し、３０ｍｌのジエチルエーテルで洗滌し、一緒にした濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥する。この溶液を減圧下において濃縮し、減圧下（０．０７ミリバール、沸点範囲５５〜６０℃）、浴温１２０〜１４０℃において未反応のＮ−ベンジル−３−ピロリン（２．６ｇ）を溜去した。残留物は粗製の３−ベンジル−エキソ−６−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ） −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンであり、不純物として若干のジベンジルフォルムアミドを含んでいた。この混合物をシリカゲル（８．０ｇ、移動相／ヘキサン）の層を通して濾過し、得られた溶液を減圧下において濃縮し、黄色を帯びた粘稠な油として標記の化合物（１３．４ｇ、６６％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）但し式中Ｒ¹は水素、随時置換基をもったＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、随時置換基をもったＣ₂〜Ｃ₆−アルケニル、随時置換基をもったＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル（アルケニル）、随時置換基をもったＣ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは随時置換基をもったＣ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルを表し、Ｒ²およびＲ³は互いに独立してそれぞれ随時置換基をもったＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、随時置換基をもったＣ₂〜Ｃ₆−アルケニル、随時置換基をもったＣ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル（アルケニル）、随時置換基をもったＣ₆〜Ｃ₁₀−アリールまたは随時置換基をもったＣ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は互いに独立してまたＲ¹とも独立してそれぞれＲ₁で定義された意味を有し、ここでＲ⁴はさらにＮ（Ｈ）（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）またはＯ −Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルを表すか、或いはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって式（ＩＩ）〜（Ｖ）の架橋を表し、ここでｍは２〜５の整数であり、ｎおよびｐまたはｐ’は互に独立して０または１〜４の整数を表し、ここでｎ＋ｐの和は少なくとも２、最高６であり、ｎ＋ｐ’の和は少なくとも１、最高４であり、Ｒ⁶はＲ¹とは独立してＲ¹で定義された意味を有し、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表すことができ、Ｒ⁷はＲ¹とは独立してＲ¹で定義された意味を有するが、水素を表すことはなく、式（ＩＶ）においては、互いに独立して１〜２個のＣＨ₂基は随時Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル（アルケニル）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリール、またはＣ₇〜Ｃ₁₂−アラルキルによって随時置換されていることができる、のシクロプロピルアミン類の製造法において、式但し式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ式（Ｉ）で定義された意味を有する、のカルボキシアミドを式但し式中Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ式（Ｉ）で定義された意味を有する、のオレフィンと、式Ｒ⁸−Ｘ（ＶＩＩＩ）但し式中Ｒ⁸は直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、またはＣ₅〜Ｃ₇−シクロアルキルを表し、ＸはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩまたはＺｎＲ⁸を表す、のハロゲン化アルキルマグネシウムまたは亜鉛アルキル化合物、および式（ＩＸ）但し式中Ｒ⁹は直鎖または分岐鎖のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキルまたはＣ₆〜Ｃ₁₀−アリールを表し、ＹはＴｉ、ＺｒまたはＶ＝Ｏを表し、Ｚは塩素、臭素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、ＹがＴｉまたはＺｒの場合にはｑは３または４、ｒは０または１、ｑ＋ｒの和は４を表し、ＹがＶ＝Ｏの場合にはｑおよびｒはそれぞれ０を表すものとする、のオルソメタレートの作用下において反応させることを特徴とする方法。２．基Ｒ¹〜Ｒ⁷はそれらが置換基をもったアルキル、アルケニル、シクロアルキル（アルケニル）、アリールおよびアラルキル基を表す場合、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシ、トリ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルシリロキシ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ−Ｃ₆〜Ｃ₁₀−アリールアミノ、ジ−Ｃ₇〜Ｃ₁₂−アリールアルキルアミノ、およびＣ₆〜Ｃ₁₀−Ａｒ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルから成る群から選ばれる同一または相異なる置換基を互いに独立して最高４個含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。３．Ｒ¹は水素または随時弗素および／または塩素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄− アルキルを表し、Ｒ²およびＲ³は同一であり、それぞれ置換基されていないＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、フェニルまたはベンジルを表し、Ｒ⁴は水素、随時弗素および／または塩素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、随時弗素および／または塩素で置換されたＣ₂〜Ｃ₄−アルケニルまたは随時弗素、トリフルオロメチルおよび／または塩素で置換されたフェニルを表し、Ｒ⁵は水素、随時弗素および／または塩素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはフェニルを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒になって上記式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の架橋を表し、ここでｍは３または４、ｎおよびｐまたはｐ’は互いに独立して１または２を表し、Ｒ⁶は水素を表すか、またはＲ⁵と一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表し、Ｒ⁷は置換されていないＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、フェニルまたはベンジルを表し、Ｒ⁸およびＲ⁹は互いに独立してそれぞれエチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、またはＣ₅〜Ｃ₇−シクロアルキルを表し、ＸはＭｇＢｒまたはＺｎＲ⁸を表すことを特徴とする請求項１及び２記載の方法。４．式（ＶＩ）のカルボキシアミド１モル当たり式（ＶＩＩ）のオレフィンを０．７〜５モル使用し、式（ＶＩ）のカルボキシアミド１当量当たり式（ＩＸ）のオルソメタレートを０．９〜１．５当量使用し、式（ＶＩ）のカルボキシアミド１モル当たり（ａ）Ｘがハロゲンを含む基を表す場合式（ＶＩＩＩ）の化合物を少なくとも２．４モル、または（ｂ）ＸがＺｎＲ⁸を表す場合式（ＶＩＩＩ）の化合物を少なくとも１．２モル使用することを特徴とする請求項１〜３記載の方法。５．式（ＶＩＩＩ）の化合物を−４０〜＋６７℃の温度で加えることを特徴とする請求項１〜４記載の方法。６．式（ＶＩＩＩ）の化合物の添加完了後、＋１０〜＋７０℃において３０分〜５時間の間撹拌を継続することを特徴とする請求項１〜５記載の方法。７．全反応時間（式（ＶＩＩＩ）の添加開始時から）が１〜２４時間であることを特徴とする請求項１〜６記載の方法。