JP2000507263A - ７―アミノ―２―ヘプテノエートおよびメチルフェニデートの製造におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 次式:Ｙ¹Ｙ²Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝Ｃ(Ｐｈ)−Ｘ(式中、Ｙ¹とＹ²は相互に独立してＨもしくは脱離可能なブロッキング基を示すか、またはＹ¹とＹ²は一体となって脱離可能な二価ブロッキング基を示し、ＸはＣＯＯＣＨ₃またはこれに変換可能な基を示す)で表される新規な化合物。この種の化合物をマイケル付加反応によって環化し、必要に応じてブロッキング基を脱離させ、ＸをＣＯＯＣＨ₃に変換することによってメチルフェニデートを製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ７−アミノ−２−ヘプテノエートおよびメチル フェニデートの製造におけるその使用 発明の分野 この発明は新規な７−アミノ−２−ヘプテノエートの環化によるメチルフェニ デートの合成に関する。 発明の背景 メチルフェニデートは治療剤として、例えば、注意力欠如性機能高進障害(att ention−deficient hyperactivity disorder)の処置に利用されている。この 化合物はエリトロラセミ体とトレオラセミ体の混合物として最初に調製された。 米国特許第２９５７８８０号明細書にはこれらの２種のラセミ体混合物の合成と これらのラセミ体に関する研究結果が記載されており、治療的活性はトレオジア ステレオマーにあることが明らかにされている。 日本国特許公報５３００７６２７号には次式: Ｒ＊−ＮＨ−(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ (式中、Ｒ＊はキラル補助基(chiral auxiliary)α−メチルベンジルアミン残 基を示し、Ｒは低級アルキルを示す) で表される化合物が記載されている。この化合物は上記構造が示すように、抗ヒ スタミン剤の中間体としての１−(１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−５ −ピペリジノンへの環化に適している。 環化反応は証明されていない。さらに、目的物に対応する化合物の元素分析に よれば、該化合物は実際は次式で表されることが判明した: Ｒ＊−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ 該化合物がアミドであるという事実は提案される環化がおこらないことを明らか にする。 クノウジら[Tet．Lett．、第２８巻(第１６号)、第１７５７頁〜第１７６０頁 （１９８７年）参照］は次式: Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＲ”−ＣＯＯＣＨ₃ (式中、Ｒ”はＨまたはＣＨ₃を示す) で表される７−アミノ−２−ヘプテノエートのマイケル付加による環化反応を報 告している。得られたピペリジン類およびこれらの類似化合物は、Ｒ”がＣＨ₃ を示す化合物以外、良好なジアステレオ選択率で得られた。 発明の概要 この発明は、一般式(Ｉ): Ｙ¹Ｙ²Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝ＣＰｈ−Ｘ （Ｉ） (式中、Ｙ¹およびＹ²は相互に独立してＨもしくは脱離可能なブロッキング基 を示すか、またはＹ¹とＹ²は一体となって脱離可能な二価のブロッキング基を示 し、ＸはＣＯＯＣＨ₃もしくはこれに変換可能な基を示す) で表される化合物がメチルフェニデートの新規な合成原料となる新規な中間体に なるという知見に基づくものである。さらに、マイケル付加による環化によって ２種の幾何異性体のうちの実質上１種のみが得られる。従って、最も関連する先 行技術に比べて本発明はより有効で有用なジアステレオ選択率をもたらす。 本発明の別の観点によれば、式(Ｉ)(式中、Ｙ²はＨを示す)で表される化合物 はリチウムジエチルアミンのような塩基を使用するマイケル付加によってメチル フェニデートに変換することができる。この場合、必要に応じてＹ¹で表される いずれかのブロッキング剤は除去し、また、ＸはＣＯＯＣＨ₃に変換してもよい 。 本発明の別の観点によれば、式(Ｉ)で表される化合物は次式: Ｐｈ−ＣＨＸ−ＰＯ(Ｏ−alk)₂ Ｙ¹Ｙ²Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＣＨＯ (式中、Ｙ²はブロッキング基を示す) で表される対応する化合物のホルナー-ワーズウォース-エモンズ反応によって調 製してもよい。この場合、必要に応じてブロッキング基を除去してＹ²がＨを示 す式で表される生成物を得てもよい。 発明の説明 Ｘは好ましくはＣＯＯＣＨ₃であるが、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂もしくはＣＯＯＲ¹(式 中、Ｒ¹はＨまたは炭素原子数が１０までのアルキルもしくはアラルキルを示す) であってもよい。ＣＯＯＣＨ₃に容易に変換し得るその他の基Ｘおよびその変換 法は当業者には明らかな事項である。 Ｙ¹とＹ²は各々Ｈであってもよいが、一方もしくは各々または両者が一体とな ってブロッキング基であってもよい。Ｎ原子上に容易に導入することができる基 であって、分子の別の部分が反応した後で容易に脱離させることができる基は当 業者には周知である。これに関連する参考文献としては次のものが例示される: Ｔ．Ｗ．グリーンら、「有機合成における保護基」(第２版)、ウィリー-インター サイエンス社(ニューヨーク)発行(１９９１年)。適当なブロッキング基としては t−ブチルオキシカルボニル(Ｂoc)が例示される。Ｙ¹とＹ²がＮ原子と一体とな る基としてはフタルイミド基が例示される。 場合によっては、Ｙ¹は単一の鏡像体においてキラル補助基を示すことが好ま しい。好ましい基は１−フェニルエチルであって、該基は、例えばα−メチルベ ンジルアミン(α−ＭＢＡ)を用いて導入し、水素化反応によって脱離させてもよ い。キラル補助基の使用によって絶対的および／または相対的な立体化学的制御 を容易にしてもよい。所望の生成物に応じていずれの鏡像体を用いてもよく、こ れは実験によって容易に決定することができる。環化によって形成されるいずれ のエリトロジアステレオ異性体もベンジル位におけるエピマー化反応に付しても よく、これによって光学的に濃縮されたトレオ−メチルフェニデートもしくはそ の誘導体を得ることができる。 本明細書に記載のいずれの反応も一般的に知られた方法によっておこなっても よく、また、反応の最適化に必要ないずれの変形態様も当業者によって容易に決 定することができる。例えば、ｄ−トレオ−メチルフェニデートを得るためのい ずれかの望ましい分割は既知の方法によっておこなってもよい。好ましい分割法 はＰＣＴ／ＧＢ９７／００１８５およびＰＣＴ／ＧＢ９７／００６４３に記載さ れている。このような分割法はＰＣＴ／ＧＢ９７／００２８１に記載のラセミ化 法と組合せてもよい。これらのＰＣＴ公報の記載内容も本明細書の一部を成すも のである。 スキーム１に式(Ｉ)で表されるラセミ化合物の合成例を示す。スキーム２には 無水グルタル酸と光学的に純粋なα−ＭＢＡを出発原料として式(Ｉ)で表される 光学的に純粋な化合物を合成する例を示す。スキーム１における段階１〜４は以 下の実施例１〜４においてそれぞれ例示する。実施例５においてはマイケル付加 による環化例を示す。 実施例１ ５−アミノ−１−ペンタノール(３０．０g:０．２９mol)とアセトフェノン(３ ４．９g;０．２９mol)をトルエン(１００ml)中、１％ＺnCl₂(２０mg)の存在下に おいてディーン−スターク条件下で還流させることによって縮合させた。トルエ ンを除去し、ＭeＯＨ(１００ml)を加え、次いでＮaＢＨ₄(１０．８g;０．２９mo l)を添加してイミンを還元した。ＭeＯＨを除去し、生成物をＥtＯＡc(１５０ml )と水(１５０ml)の間で分配させた。水性後処理後、アミンを黄色油状物として ５１g得た(収率:８５％)。 実施例２ 第二アミンをＢoc基によって保護した。上記アミン(３８．０g;１８mol)をＴ ＨＦ／２Ｍ ＮaＯＨ２相混合物(２００ml)中において１当量のＢoc₂Ｏ(３９． ９g;０．１８mol)を用いて処理した。生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー 処理[溶離液:ＥtＯＡc／ヘプタン(１:１)]に付すことによってＢoc−保護アミド を５０．０ｇ得た(収率:８９％)。 実施例３ 上記アルコール(１７．０g;０．５５mol)を標準的な条件下[ＤＭＳＯ−オキサ リルクロリド−ＴＥＡ(３:１．５:７(ＤＣＭ))]においてアルデヒドに酸化した 。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィー処理[溶離液:ＥtＯＡc／ヘプタン (２:８)]に付すことによって黄色油状物としてアルデヒドを１１．５２g得た(収 率:６８％)。 実施例４ メタノール(２０ml)中において遊離酸(５０．０g;０．２３mol)と１当量のア セチルクロリド(１８．３g;１６．５ml)を室温で反応させることによってメチル (＋)−２−ブロモフェニルアセテートを５１．１４g得た(収率:９６％)。トリエ チルホスファイト(１２．３５ml;0．７２mol)を１２０℃においてメチルα−ブ ロモフェニルアセテート(１５．０g;０．６５mol)に２０分間かけて添加し、混 合物を１６０℃で３時間加熱した。ホスホネートを定量的な収率で純粋単離して １９．５g得た(収率:１００％)。 １Ｍ(Ｍe₃Ｓi)ＮＮa(４．９ml)を上記ホスホネート(１．４g;４．９１mmol)を ＴＨＦ(５ml)に加えた溶液に−７８℃で添加した。上記アルデヒド(１．０g;３ ．２７mmol)をＴＨＦ(５ml)に加えた溶液を滴下した。得られた溶液を一夜かけ て室温まで温めた。水性後処理後、式(Ｉ)で表される幾何異性体の１:１混合物 を０．８９g得た(収率:６６％)。 Ｂoc−保護アミノアルケン(０．８９g;２．０mmol)を純粋なＴＦＡ(２ml)を用 いて処理することによってＢoc基を完全に除去した。このトリフルオロアセテー ト塩をＭＴＢＥ(５ml)中においてＴＥＡ(２ml)を用いて処理した。驚くべきこと には、環化生成物よりも遊離のアミンが０．６９g単離された(収率:１０１％)。 実施例５ 上記遊離アミン(０．６６g;１．９８mmol)をＴＨＦ(１０ml)で希釈した溶液を 、ＴＨＦ(５０ml)を溶媒とする調製直後の０．２８Ｍ ＬＤＡ溶液(８．５ml;２ ．３８mmol)に−7８℃で滴下した。得られた混合物を２時間かけて−２０℃まで 温めた後、塩化アンモニウムの飽和溶液を用いるクウェンチング処理をおこなっ た。 得られた粗生成物の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、出発物質の一方の幾何 異性体は反応しなかったが、他方の異性体がマイケル付加反応したことが判明し た。この混合生成物をカラムクロマトグラフィー処理に付すことによって環化生 成物と未反応アミンの単一の幾何異性体が得られた。 環化生成物は完全には純粋ではなかったが、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば 、主要なジアステレオマーの２:１混合物が生成したことが判明した。理論的に はこの反応においては４種のジアステレオマーが生成するので、上記反応におい ては良好なジアステレオ選択率がもたらされたことになる。スキーム１ スキーム２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ポール，ジェーン・マリー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式: Ｙ¹Ｙ²Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＣＨ＝Ｃ(Ｐｈ)−Ｘ (式中、Ｙ¹とＹ²は相互に独立してＨもしくは脱離可能なブロッキング基を示 すか、またはＹ¹とＹ²は一体となって脱離可能な二価のブロッキング基を示し、 ＸはＣＯＯＣＨ₃またはこれに変換可能な基を示す) で表される化合物。 ２．ＸがＣＮ、ＣＯＮＨ₂またはＣＯＯＲ¹であり、Ｒ¹がＨまたは炭素原子数 が１０までのアルキルもしくはアラルキルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｙ¹がＨまたはキラル補助基である請求項１記載の化合物。 ４．Ｙ¹が１−フェニルエチルである請求項１から３いずれかに記載の化合物 。 ５．Ｙ²がＨである請求項３または４記載の化合物。 ６．次式: Ｐｈ−ＣＨＸ−ＰＯ(Ｏ−alk)₂ および Ｙ¹Ｙ²Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＣＨＯ (式中、Ｙ²はブロッキング基を示す) で表される対応する化合物のホルナー-ワーズウォース-エモンス反応をおこない 、次いで、所望によりブロッキング基を脱離させることによってＹ²がＨである 生成物を得ることを含む請求項１から５いずれかに記載の化合物の製造方法。 ７．請求項５記載の化合物を塩基を用いてマイケル反応させ、次いでブロッキ ング基Ｙ¹を脱離させ、次いでＸがＣＯＯＣＨ₃でないときにはＸをＣＯＯＣＨ₃ に変換させることを含むメチルフェニデートの製造方法。 ８．塩基がリチウムジエチルアミンである請求項７記載の方法。 ９．Ｙ¹が１−フェニルエチルであって、該基が水素化によって脱離される請 求項７または８記載の方法。