JP2000504684A - 第４級キラル中心のラセミ化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（３）：Ｘ−(Ａｒ)(Ａｋ)Ｃ−(ＣＨ₂)₂−Ｙのエナンチオマーに富んだ化合物のラセミ化方法は、プロトン置換されていてもよいアニオン（４） を得るために、エナンチオマーに富んだ化合物（式３）を塩基で処理し、次いでＣＨ₂＝ＣＨ−Ｙ¹と結合してラセミ体（式３）を形成することを含む、：ただし、式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリール；ＡｋはＣ_1-20アルキル；ＸはＣＮ、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＣＯＲ；ＹおよびＹ¹はＣＮ、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ¹Ｒ²およびＣＯＲから独立に選ばれ；Ｒ、Ｒ¹およびＲ²はＨおよびＣ_1-20アルキルから独立に選ばれる。

Description

【発明の詳細な説明】 第４級キラル中心のラセミ化発明の分野 本発明は、その構造特性が第４級のキラル中心を有している点にある医薬の単 一のエナンチオマー型のものの製造方法に関する。発明の背景 臨床用としての高純度の単一エナンチオマー医薬の提供は効率的且つ再生可能 な製造手段の有効性にかかっている。このような化合物、またはそのプレカーサ ーを調製するに有用な種々の方法の中で、ラセミ体を、適当な塩の形（ジアステ レオマーまたはコングロメレート(congromerate)）で結晶化することにより、ま たは生体触媒によって、構成する各エナンチオマーに分割することは、しばしば コストと量産性を考慮することにより選択し得る方法である。 分割法の経済性は、不要であるエナンチオマーをそれに続く分割工程での利用 のためにリサイクルできるのであればかなり優れたものである。ラセミ化の基質 のキラル中心が水素原子を持っている場合は、ラセミ化はたいていの場合常套的 な方法となり、塩基または酸試薬による処理により影響される。これに対して、 キラル中心が第４級炭素のところにある化合物のラセミ化は、単純な脱プロトン −再プロトン付加経路が閉鎖されているため、かなりの難問が存在する。ベラパ ミル（下記の化学式１）およびアミノグルテチミド（下記の化学式２）で例示さ れるように、医薬の多くはこのような特徴があり、上記２者はいずれもラセミ型 で市販されているが、治療効果を高めるために単一のエナンチオマーを使用する 可能性が存在する。 化合物１および化合物２を得るための合成法は式（３）で表される類似構造の 中間体を経由して進めることができる。これらの式中、Ａｒはアリールまたはヘ テロアリール基；ＡｋはＣ_1-20のアルキル基；ＸはＣＮ、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＮＲ¹ Ｒ²、またはＣＯＲ；ＹはＣＮ、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ¹Ｒ²またはＣＯＲであり；Ｒ 、Ｒ¹およびＲ²はＨおよびＣ_1-20アルキルから独立に選ばれる。化合物（１）を 分 割するための効果的なプロトコルは、英国特許出願第９６０２５１５.０号およ び同第９６０２５１４.３号を基に優先権主張しているＰＣＴ出願に記載されて おり、化合物（２）の分割についてはＷＯ-Ａ-９３０４０５８号公報およびＷＯ -Ａ-９５３２９４７号公報に記載されている。しかし、分割後の必要としないエ ナンチオマーに富んだ化合物のリサイクルについては方法が記載されておらず、 本発明はこの問題に対する包括的な解決法を提供するものである。発明の要旨 本発明では、式（３）の光学活性に富んだ化合物のラセミ化方法にはアニオン （４）を得るために塩基による処理が含まれる。アニオン（４）はプロトン置換 された形でもよく、次いでＣＨ₂＝ＣＨ−Ｙ¹と結合してラセミ体（３）を形成す る： Ｘ−(Ａｒ)(Ａｋ)Ｃ−(ＣＨ₂)₂−Ｙ （３） 式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリール；ＡｋはＣ_1-20アルキル；ＸはＣＮ 、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＣＯＲ；ＹおよびＹ¹はＣＮ、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ¹Ｒ² およびＣＯＲから独立に選ばれ；Ｒ、Ｒ¹およびＲ²はＨおよびＣ_1-20アルキル から独立に選ばれる。 このプロセスは、アミドグルテチミドの実質的に単一のエナンチオマーおよび ベラパミルおよびその同族体の実質的に単一のエナンチオマーの製造に応用でき る。発明の詳細な記載 本発明は、式（３）のエナンチオマーに富んだ、即ち光学活性に富んだ化合物 が、レトロ-マイケル（retro-Michael）フラグメンテーション(fragmentation) およびマイケル付加を連続して行うことにより、驚くべき効率で相当するラセミ 体へ変換できるという発見に基づいている。適当な分割プロセスと組み合わせて 用いることにより、本発明は、与えられた量の相当するラセミ体から必要とする （３）のエナンチオマーの収率を最大にする手段を提供する。 本発明の方法は、下記スキーム１に記載されている。エナンチオマーに富んだ 式（３）の化合物の塩基による処理はレトロ−マイケルフラグメンテーションを 可能にし、アニオン（４）を生成する。次いでマイケルアクセプタ−ＣＨ₂＝Ｃ Ｈ−Ｙ¹と再結合してラセミ形の化合物（３）を生成する。必ずしもそうではな いが、一般的には、マイケルアクセプター中の基Ｙ¹は出発物質中のＹと同じで あり、より一般的にはマイケルアクセプターはその出発物質から誘導されたもの であり、即ち、出発物質の他のフラグメンテーション生成物と同じである。しか し、ある場合には、分子中へ異なる基を導入することが必要な場合には、Ｙと異 なるＹ’を持つマイケルアクセプターを用いるのが有益でありうる。ひとつの例 はＹがＣＮでない場合にマイケルアクセプターとしてアクリロニトリルを使用す るものである。 本発明の注目すべき特徴は、化合物（３）への応用性に関して、一般性がある ことであり、Ａｒは置換基の範囲として、電子吸引基（例えばニトロ基およびア ミノ基）および電子供与基（例えば、メトキシ基のようなアルコキシ基）の両方 を組み込むことができる。 必要なフラグメンテーションを促進できる塩基であればどのような塩基であっ ても本発明の方法に使用することができる。その好適な例として、金属アルコキ シド、金属ハイドライド、３級アミン、および(Ｍｅ₂Ｎ)₃Ｓｉ-Ｍ〔式中、Ｍは リチウム、ナトリウムまたはカリウム〕が含まれ、好ましくは金属アルコキシド 、例えばカリウム-ｔ-ブトキシドである。 本発明の第１の態様では、メトロ−マイケルフラグメンテーションおよび得ら れたアニオン（４）のプロトン化により生成するラセミ化合物（下記の５）は、 好適なマイケルアクセプタ−ＣＨ₂＝ＣＨ−Ｙ¹による共役付加におけるフィード ストック（feedstock）として使用するために単離する。後の反応は、例えばベ ラパミル中間体（下記の６）の合成についてＤＥ-Ａ-２０５９９２３号に記載さ れているように、標準の条件下で行われる。 本発明の第２の態様では、全プロセスは単一容器操作で行われる。この場合に は、Ｙ＝Ｙ’であり、プロセスは、重合、塩基との反応、または蒸発により消費 される物質を補充するために、過剰のマイケルアクセプタ−ＣＨ₂＝ＣＨ−Ｙ¹の 存在下で行うことができる。ＹとＹ¹が異なるときには、必要な反応生成物を得 るために、通常、マイケルアクセプターを過剰に加える必要がある。 アミノグルテチミドの実質的に単一のエナンチオマーまたはベラパミルの実質 的に単一のエナンチオマーを製造する必要があるときには、先ず適当な化合物（ ３）をラセミ型について分割プロセスを実施して必要なおよび必要でないエナン チオマーを得、次いで本発明の方法を使用して必要でないエナンチオマーのラセ ミ化を行い、それから必要なエナンチオマーを必要な目標化合物へ変換する。 もし目標化合物がアミノグルテチミドであれば、好ましい化合物（３）はＡｒ がフェニル、４-アミノフェニルおよび４-ニトロフェニルから選ばれ、好ましく は後のものであり、ＸはＣＮ、ＹはＣＯ₂Ｒ、好ましくはＣＯ₂Ｅｔであり、より 好ましくはＡｋがエチルの場合である。分割およびラセミ化の後、ラセミ化合物 （３）を、例えばＷＯ-Ａ-９５３２９４７号に記載された方法によってアミノグ ルテチミドに変換する。 目標化合物がベラパミルの場合は、化合物（３）は、好ましくはＡｒが、３, ４-ジメトキシフェニル、ＸがＣＮ、ＹはＣＯ₂Ｒで、より好ましくはＡｋがイソ プロピルである。分割およびラセミ化後、やはりラセミ化合物（３）を、例えば ＤＥ-Ａ-２０５９９２３号に記載されているように、またはより好ましくは英国 特許出願第９６１８８３５.４に記載されているようにして、通常の化学手法に よってベラパミルに変換することができる。 本明細書においては、エナンチオマーに富んだとは、エナンチオマーの非ラセ ミの混合物であればいずれをも意味する。実質的に単一のエナンチオマーとは、 典型的には、ひとつのエナンチオマーが他方のエナンチオマーに対して少なくと も５０％過剰、好ましくは少なくとも７０％過剰、より好ましくはより高い、例 えば少なくとも９０％過剰に存在することを意味する。必要であれば、エナンチ オマー過剰率を従来からの再結晶技術により高めることができる。 本発明を以下の実施例によって更に具体的に説明する。実施例１：エチル４-シアノ-４-（４-ニトロフェニル）ヘキサノエートのラセミ 化 カリウム-ｔ-ブトキシド（７６ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍ ｌ）溶液をエチル４-シアノ-４-（４-ニトロフェニル）ヘキサノエート（（Ｒ） -エナンチオマーに富んでおりエナンチオマー過剰率３８％、；１２１ｍｇ、０. ６６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた紫色の溶液を環境温度で４０時間撹拌し、水 で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、真空濃縮して油状の 残留物を得た。これはＮＭＲおよびキラルＧＣ／ＭＳ解析によりエチル４-シア ノ-４-（４-ニトロフェニル）ヘキサノエート（７％エナンチオマー過剰率、（ Ｒ）-エナンチオマーに富んでいる；１９％）と２-（４-ニトロフェニル）ブタ ンニトリル（５６％）を含むことが示された。実施例２：メチル（Ｓ）-４-シアノ-４-（３,４−ジメトキシフェニル）-５-メ チルヘキサノエートのラセミ化 カリウム-ｔ-ブトキシド（２７.５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）をメチル（Ｓ）- ４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサノエート（１５ ０ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ；キラルＨＰＬＣ解析による９７％エナンチオマー 過剰率）の無水ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液に加えた。得られたゴール デンイエロー色の溶液を室温で５分間撹拌し、それから１００℃で１時間加熱し た。それから反応混合物を酢酸でクエンチングし、高真空下で溶媒を蒸発させ、 次に残留物をメチルｔ-ブチルエーテルと水との間に分配した。水洗および加熱 した有機抽出物を濃縮してメチル-４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル） -５-メチルヘキサノエートを油状物（６０ｍｇ；回収率４０％）として得た。１ ００℃で反応混合物を加熱するに先立って採取しておいた試料をキラルＨＰＬＣ 解析にかけることにより、これが実質的にエナンチオマー純度の低下した（エナ ンチオマー過剰率約１０％）メチル（Ｓ）-４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフ ェニル）-５-メチルヘキサノエートであることが示された。実施例３：（Ｓ）-４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキ サン酸（Ｒ）-１-フェニルエチルアミン塩のラセミ化 カリウム-ｔ-ブトキシド（１７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）-４-シアノ -４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸（Ｒ）-１-フェニルエ チルアミン塩（４１８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ；キラルＨＰＬＣ解析による９９.１ ％エナンチオマ一過剰率の遊離酸）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液 に加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、それから１００℃で１時間、 更に１３０℃で３時間加熱した。それから反応混合物を濃塩酸でクエンチングし 、高真空下で溶媒を蒸発させ、次に残留物をメチルｔ-ブチルエーテルと水との 間に分配した。乾燥した有機抽出物を濃縮して４-シアノ-４-（３,４-ジメトキ シフェニル）-５-メチルヘキサン酸を油状物（２１６ｍｇ；回収率７３.５％） として得た。キラルＨＰＬＣ解析の結果、出発物質と同じものであることが確認 された。エナンチオマー過剰率は７１％に減少していた。 スキーム１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． プロトン置換されていてもよいアニオン（式４）を得るために、エナン チオマーに富んだ化合物（式３）を塩基で処理し、次いでＣＨ₂＝ＣＨ−Ｙ¹と結 合してラセミ体（式３）を形成することを含む、式（３）のエナンチオマーに富 んだ化合物のラセミ化方法： Ｘ−(Ａｒ)(Ａｋ)Ｃ−(ＣＨ₂)₂−Ｙ （３） ただし、式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリール；ＡｋはＣ_1-20アルキル； ＸはＣＮ、ＣＯ₂Ｒ、ＣＯＮＲ¹Ｒ²、ＣＯＲ；ＹおよびＹ¹はＣＮ、ＣＯ₂Ｒ、Ｃ ＯＮＲ¹Ｒ²およびＣＯＲから独立に選ばれ；Ｒ、Ｒ¹およびＲ²はＨおよびＣ_1-20 から独立に選ばれる。 ２． ＹとＹ¹とが同じである請求項１記載の方法。 ３． ＣＨ₂＝ＣＨ−Ｙ¹がエナンチオマーに富んだ化合物（３）に由来する請 求項２記載の方法。 ４． ＹとＹ¹が異なる請求項１記載の方法。 ５． Ａｒがフェニルまたは置換フェニル、ＸがＣＮおよびＹがＣＯ₂Ｒであ る請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ６． Ａｒがフェニル、４-アミノフェニルまたは４-ニトロフェニルである請 求項５記載の方法。 ７． Ａｒが４-ニトロフェニルでＹがＣＯ₂Ｅｔである請求項６記載の方法。 ８． Ａｋがエチルである請求項６または７記載の方法。 ９． Ａｒが３,４-ジメトキシフェニルである請求項５記載の方法。 １０． Ａｋがイソプロピルである請求項９記載の方法。 １１． １容器法である請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。 １２． Ａｒがフェニル、４-アミノフェニル、または４-ニトロフェニル、Ｘ がＣＮおよびＹがＣＯＯＲ（ＲはＣ_1-20アルキル）である式（３）のラセミ化合 物を分割して必要なおよび必要でないエナンチオマーを得、必要でないエナンチ オマーを請求項６から８のいずれかで定義した方法を用いてラセミ化し、必要な エナンチオマーをアミノグルテチミドまたはその同族体に変換することを含む、 アミノグルテチミドまたはその同族体の実質的に単一のエナンチオマーを製造す る方法。 １３． 必要なエナンチオマーが（Ｒ）-エナンチオマーである請求項１２記 載の方法。 １４． 必要なエナンチオマーが（Ｓ）-エナンチオマーである請求項１２記 載の方法。 １５． Ａｒが３,４-ジメトキシフェニルでＸがＣＮである式（３）のラセミ 化合物を分割して必要なおよび必要でないエナンチオマーを得、必要でないエナ ンチオマーを請求項９または１０で定義した方法を用いてラセミ化し、必要なエ ナンチオマーをベラパミルまたはその同族体に変換することを含む、ベラパミル またはその同族体の実質的に単一のエナンチオマーを製造する方法。 １６． 必要なエナンチオマーが（Ｒ）-エナンチオマーである請求項１５記 載の方法。 １７． 必要なエナンチオマーが（Ｓ）-エナンチオマーである請求項１５記 載の方法。