JP7085641B2 - アルコラート塩基の存在下でのニコチン酸エチルとn-ビニルピロリドンとの反応によるラセミ体ニコチンの調製方法 - Google Patents
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Description
本発明はさらに、(R/S)-ニコチン、鏡像異性的に純粋な(R)-ニコチン、及び鏡像異性的に純粋な(S)-ニコチンのラセミ混合物を調製する方法に関し、これらの鏡像異性体は一般的に分離するのが難しい。
天然のニコチンはタバコ植物から抽出され、望ましくない有害な不純物を除去するための効率的な精製工程が必要なプロセスである。ニコチンの需要が高まるにつれ、非常に純粋な形で合成ニコチンを調製するためのエコロジカルで経済的な方法を提供する必要性が生じている。
ニコチン((S)-3-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン)及びその鏡像異性体は、長年、満足のいく方法ではない様々な方法で調製されてきた。既知の合成は、通常、費用がかかり、環境に対して問題があるか、毒性さえある薬剤を使用する。
Katsuyama A.らは、ニコチンのラセミ化のためにカリウムtert-ブタノラートを使用してニコチンを合成し、鏡像異性体をさらに分離するための出発物質を調製する方法を報告した(非特許文献4)。
特許文献2は、溶媒としてのテトラヒドロフラン(THF)中の強塩基として水素化カリウム(KH)又は水素化ナトリウム(NaH)を使用し、ニコチノイル-1-ビニルピロリジン-2-オンを得るニコチンの合成を開示している。(R/S)-ニコチンの収率は約31%である。同様の手順ならびにニコチンの鏡像異性体分離の手順は、Wang J.ら(非特許文献5)、Desai D.ら(非特許文献6)、Aceto M.D.ら(非特許文献7)又はBowman E.R.ら(非特許文献8)に開示されている。
(ii)3-ニコチノイル-1-ビニルピロリジン-2-オンを酸と反応させてミオスミンにする工程;
(iii)還元剤を使用してミオスミンを還元し、ノルニコチンにする工程;及び
(iv)ノルニコチンをメチル化して式I-aの化合物を得る工程を含む。
本明細書に開示されるすべての範囲は、そうでないことが明確に定義されていないか、又は文脈から明らかでない限り、「約」という用語によって補足されると見なされるものとする。
本発明は、ニコチンを便利な方法で製造するための新規な方法を提供する。
第1の態様では、本発明は、式I-aの化合物を調製する方法に関し、前記方法は、
(ii)3-ニコチノイル-1-ビニルピロリジン-2-オンを酸と反応させてミオスミンにする工程;
(iii)還元剤を使用してミオスミンを還元し、ノルニコチンにする工程;及び
(iv)ノルニコチンをメチル化して式Iaの化合物を得る工程を含む。
特定の実施形態によれば、工程(i)は、無水条件下で、すなわち水の非存在下で行われる。
特定の実施形態によれば、アルコラート塩基は、工程(i)において、ニコチン酸エチルよりも過剰に、好ましくはニコチン酸エチル1当量に基づき1.4~2当量で、さらに好ましくは1.5~17当量で、特に好ましくは1.6当量で添加される。特定の実施形態によれば、これに代えて又はこれに加えて、工程(i)においてNVPが、ニコチン酸エチルよりも過剰に、好ましくはニコチン酸エチル1当量に対し1.05~1.4当量で、さらに好ましくは1.1~1.3当量で、特に好ましくは1.2当量で添加される。
特定の実施形態によれば、工程(ii)は、酸、好ましくは強酸の存在下で高温で行われる。いくつかの態様において、温度は90~115℃、好ましくは100℃~105℃である。高温では、溶媒の一部、例えば工程(i)の有機溶媒及び例えば酸と共に添加された水の一部を蒸留により除去でき、回収して再利用できることが理解される。また、アセトアルデヒド、エタノール、CO2ガスなどの低沸点成分も除去できる。
次に、本発明を、そのいくつかの実施例を参照して詳細に説明する。しかしながら、これらの例は例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。
ラセミ体ニコチンを調製する一般的な手順1
1.0当量のニコチン酸エチル、トルエン(50.0g又はニコチン酸エチルに関して4.4重量部)及び任意でエタノール(1g、ニコチン酸エチルに関して0.09重量部)、及び1.3当量のナトリウムエトキシドを撹拌しながら80℃~85℃に加熱する。1.2当量の1-ビニル-2-ピロリドン(NVP)を、無水条件下、1.5~2.0時間の間、80~85℃で反応混合物に加えた。反応は95℃~100℃で3時間行った。その後反応が完了し、反応混合物を2時間蒸留して溶媒の一部(68重量%エタノール及び32重量%トルエンを含む共沸混合物)を除去する。残りの反応混合物をHCl(水溶液、水中に30%;58.0g又は4.4当量)に注ぐ。(「ビニル」成分からの)アセトアルデヒドのような低沸点成分、エタノール及びCO2ガスを蒸留により除去した。反応温度が105℃に達したら、蒸留を停止し、反応混合物を90℃~94℃の温度で一晩撹拌した。反応の完了後、NaOH(水中に30重量%)を使用して、pHを9.5から10.0の間の値に調整した。イソプロパノール(表1aに示すように29.0g)及び1.0当量(ニコチン酸エチルに対して)のNaBH4を1時間で少しずつ反応容器に投入した。反応は約10℃で3時間以上行った(この時点でミオスミンの含有量は3.0重量%未満であった)。ギ酸(HCOOH)を加え、反応混合物を加熱し、ホルムアルデヒド(H2CHO)をゆっくりと加え、混合物を60℃で撹拌した。反応が終了した後(この時点でミオスミンの含有量は0.5重量%未満であった)、NaOH(水中に30重量%)を使用して混合物のpHをゆっくりと10.5~11.0の値に調整し、相分離が観察されるまで、55℃で30分間撹拌した。混合物をトルエンで2回抽出した。合わせた有機相を濃縮して粗生成物を得た。表1aに示すように、粗生成物の蒸留により、ラセミ体ニコチンが無色の油として得られた。
1.0当量のニコチン酸エチル、トルエン、1.6当量のナトリウムエトキシド、及び1.2当量の1-ビニル-2-ピロリドン(NVP)を、無水条件下で約20℃の室温でフラスコに入れた。次に、反応を100℃で3時間行った。反応が完了し、混合物を30℃に冷却した後、HCl(水中に36重量%)を滴加した。アセトアルデヒド(「ビニル」から)、エタノール及びCO2ガスなどの低沸点成分を、トルエン及び水の一部と共に、蒸留により除去した。反応温度が105℃に達したら、蒸留を停止し、反応混合物を100℃~105℃の温度で一晩撹拌した。反応の完了後、NaOH(水中に30重量%)を使用して、pHを9.5~10.5の間の値に調整した。イソプロパノール及び1.0当量(ニコチン酸エチルに対して)のNaBH4を反応容器に投入した。反応は室温(約20℃)で3時間以上行った(この時点でミオスミンの含有量は3.0重量%未満であった)。ギ酸(HCOOH)及びパラホルムアルデヒド((HCHO)n)を加え、混合物を65℃で少なくとも3時間撹拌した。反応が終了した後(この時点でミオスミンの含有量は0.5重量%未満であった)、混合物のpHをNaOH(水中に30重量%)を使用して13~14の値に調整した。すべての無機固体が溶解するまで水を加えた。混合物をトルエンで2回抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。表1bに示すように、粗生成物の蒸留により、ラセミ体のニコチンが無色の油として得られた。
先の実施例で得られた1.0gのラセミ体ニコチンを、室温でエタノール(1)及び2.2gの酒石酸(DBTA)(1当量)と混合した。混合物を数分間還流し、室温(約20℃)まで冷却した。沈殿が始まり、混合物を20℃で一晩(10~12時間)撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、エタノール(2)で洗浄した。粗生成物をエタノール(3)に溶解した。混合物を数分間還流し、室温まで冷却した。沈殿が始まり、混合物を20℃で一晩(10~12時間)撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール(4)で洗浄した。生成物を乾燥させ、純粋な生成物を得た。
さらに、40℃でのシーディング(seeding)により、より高い収率と純度が得られることが見出された。
等量のジベンゾイル-D-酒石酸(23.2g)及びラセミ体ニコチン(10.0g)をエタノールに溶解し、1時間撹拌し、15分間還流し、室温に冷却してさらに1時間撹拌した。(R)-ニコチンジベンゾイル-D-酒石酸塩が得られた。イソプロパノール-メタノール混合物(1.0:0.3)で再結晶した後、(R)-ニコチンが得られた。結果を以下の表3に示す。
実施例2で(S)-ニコチンの分離後に得られたように、母液からリサイクルされたニコチンは(R)-ニコチンが豊富で、通常70:30(R:S)のモル比を示しため、以下で説明するように「ラセミ化」された。
次に(ニコチン投入量に関して)5重量%のKO-tBuを加え、混合物を160℃で1時間加熱する。この熱処理後、ニコチンは真空蒸留によって留去される。回収されたニコチンは、90%を超える鏡像体過剰率を示す。すなわち、55:45~45:55の(R)-ニコチン:(S)-ニコチンのモル比を有する。
Claims (13)
- 式I-aの化合物を調製する方法であって、
(i)アルコラート塩基の存在下でニコチン酸エチルとN-ビニルピロリドンを反応させて、3-ニコチノイル-1-ビニルピロリジン-2-オンにする工程;
(ii)3-ニコチノイル-1-ビニルピロリジン-2-オンを酸と反応させてミオスミンにする工程;
(iii)還元剤を使用してミオスミンを還元し、ノルニコチンにする工程;及び
(iv)ノルニコチンをメチル化して式Iaの化合物を得る工程
を含み、
工程(i)のアルコラート塩基は、ナトリウムエタノラート、カリウムエタノラート、及びそれらの混合物から選択されるアルカリ金属アルコラートであり、
前記方法はワンポットプロセスで行われる、方法。 - 工程(i)は芳香族溶媒の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 芳香族溶媒は、ベンゼン、トルエン、又はそれらの混合物である、請求項2に記載の方法。
- 工程(i)において、アルコラート塩基は、ニコチン酸エチル1当量に基づき1.4~2.0当量で添加される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(ii)は、無機酸を用い、90~115℃の温度で行われる、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 無機酸はHClである、請求項5に記載の方法。
- 工程(iv)は、ギ酸とパラホルムアルデヒド、又はギ酸とホルムアルデヒドを使用して行われる、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(iv)は、40~95℃の温度で行われる、請求項7に記載の方法。
- 工程(iii)は、還元剤としてNaBH4を用いて行われる、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 式I-aの化合物を140~160℃の温度で有機塩基と反応させる工程をさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- キラルO,O’-二置換酒石酸を加えることにより、式I-aの化合物の鏡像異性体を分離する工程をさらに含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記O,O’-二置換酒石酸はジベンゾイル酒石酸である、請求項11に記載の方法。
- ジベンゾイル酒石酸はO,O’-ジベンゾイル-L-酒石酸である、請求項12に記載の方法。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040116425A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-06-17 | Li Francine Feirong | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
US20120197022A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-02 | Divi's Laboratories Limited | Process for the resolution of (r,s)-nicotine |
WO2016065209A3 (en) | 2014-10-22 | 2016-09-01 | Next Generation Labs, LLC | Process for the preparation of (r,s)-nicotine |
US20160326134A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-11-10 | Njoy, Inc. | Synthesis and resolution of nicotine |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP3219946B2 (ja) * | 1994-09-22 | 2001-10-15 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法 |
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US8367837B2 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-05 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for the preparation of (R,S)-nicotine |
US10943111B2 (en) * | 2014-09-29 | 2021-03-09 | Sony Interactive Entertainment Inc. | Method and apparatus for recognition and matching of objects depicted in images |
KR20180111822A (ko) | 2015-12-30 | 2018-10-11 | 넥스트 제너레이션 랩스, 엘엘씨 | 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 대체 요법 물질 |
WO2017119003A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of nicotine |
NZ765535A (en) | 2017-12-22 | 2024-03-22 | Siegfried Ag | Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o’-disubstituted tartaric acid enantiomer |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040116425A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-06-17 | Li Francine Feirong | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
US20120197022A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-02 | Divi's Laboratories Limited | Process for the resolution of (r,s)-nicotine |
WO2016065209A3 (en) | 2014-10-22 | 2016-09-01 | Next Generation Labs, LLC | Process for the preparation of (r,s)-nicotine |
JP2017531672A (ja) | 2014-10-22 | 2017-10-26 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのエチルN−Bocピペリジニルピラゾロピリドン類 |
US20160326134A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-11-10 | Njoy, Inc. | Synthesis and resolution of nicotine |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MANSHA, M. et al.,Synthesis of structural analogues of GGT1-DU40, a potent GGTase-1 inhibitor,Z. Naturforsch.,2016年,Vol. 71, No. 4b,pp. 333-344 |
Nenajdenko, V. G. et al.,Synthesis and the keto-enol equilibrium of 2-acyl lactams,Russian Chemical Bulletin, International Edition,2003年,52(11), 2473-2482 |
Also Published As
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