CN114671852A - 一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，步骤如下：麦斯明的合成：于缩合反应釜中抽入干燥二甲苯，再加入金属钠、叔丁醇，升温后保温，再降温后备用；于反应釜中抽入二甲苯、烟酸乙酯、N‑乙烯吡咯烷酮，保温后搅拌溶清，打入高位中；将高位反应液滴入缩合反应釜中，滴加完成后升温后降温备用；于酸解釜中打入浓盐酸、水，搅拌降温，将缩合反应釜中反应液转入酸解釜中，将分层后的下层水层转入回流釜中进行回流，再转至脱溶釜，脱溶釜底液转入麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明；再进行左旋烟碱的制备。本发明采用上述的一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，得到高纯度左旋烟碱，减少了酸碱及有机物的用量，大大降低成本。

Description

一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及烟碱制备技术领域，尤其是涉及一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法。

背景技术

烟碱，也称尼古丁，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。传统烟碱主要从烟叶中提取，但是纯度较低，很多杂质不能被纯化，以致于植物提取的烟碱不能满足市场需求。

对于尼古丁来说，常常与“死亡”和“癌症”等紧密联系在一起，但是越来越多的研究表明香烟中的尼古丁并没有想象的那么严重危害，真正的致癌凶手主要是焦油中的多还芳烃、甲醇和一氧化碳等有害物质，而这些都是烟叶燃烧产生的。

尽管，吸烟的危害具有世界范围性的认知，不幸的是吸烟上瘾者发现成功戒烟非常困难。对烟碱的依赖阻碍了控制吸烟的任何努力，为了克服这一难题，包含少量烟碱的产品已经开发出来，比如皮肤贴片剂、口香糖、乳膏剂、锭剂、鼻用喷雾剂或电子烟等将烟碱提供给病人，以使他们戒除吸烟。

尤其，近年来电子烟行业发展相当迅猛，市场需求量非常巨大，尼古丁作为电子烟的重要活性成分，市场需求也随之激增。对传统香烟上瘾者，起到一定的戒烟作用。此外，尼古丁及其衍生物是治疗帕金森综合症、阿尔茨海默症、精神分裂、癫痫和抗抑郁的有效药物。大量的烟碱还作为植物保护剂或抗蚜虫的杀有害生物剂用于农业中。

人工合成的得到的烟碱不会含有天然烟碱中存在的杂质，具有纯度高、成本低、产量大、应用广泛等不可替代的优势。目前，烟碱((S)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶)及其对映异构体已经通过人工的方法进行了制备，但是现有的合成技术路线价格昂贵昂贵，并且产生大量对环境有害的试剂。

在WO 2017/117575中公开了烟碱的合成，在作为溶剂的四氢呋喃(THF)中使用氢化钾(KH)或氢化钠(NaH)作为强碱，以获得烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮，其中，(R/S)-烟碱的产率为31％。

在US 2016/0326134中烟碱的合成方法中，在强碱(如叔丁醇钾)的条件下，回流状态中将1-甲基吡咯烷-2-酮和烟酸甲酯缩合成中间体1-甲基-3-烟酰基-4，5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾，然后可以使其转化为R/S烟碱的外消旋混合物。其中，二对甲苯酰基-L-酒石酸作拆分剂。

在CN107406411A中烟碱的制备过程中，使用烟酸乙酯、N-乙烯吡咯烷酮，于氢化钠催化下得到3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮，然后使3-烟酰基-N-乙烯基-2-酮在酸作用下生成麦斯明。调pH后通过二氯甲烷提取浓缩得麦斯明粗品，乙醇溶解后钯炭加氢还原得降烟碱。待浓缩后通过甲醛甲酸甲基化得混旋烟碱。

在CN111511726A中烟碱的制备过程中，使用烟酸乙酯、N-乙烯吡咯烷酮，于乙醇钠催化下得到3-烟酰基-N-乙烯基-吡咯烷-2-酮，然后使3-烟酰基-N-乙烯基-2-酮，在酸作用下生成麦斯明。调pH后加入异丙醇溶解，再通过硼氢化钠还原得降烟碱，再与甲醛甲酸甲基化得混旋烟碱。

上述几种烟碱的制备方法中，缩合温度均较高，产生聚合副产物较多，并且，都是在醇溶液中进行，废水量普遍较大，COD偏高，对环境不友好。

总体来说，最近烟碱的制备工艺中要集中在光学活性对映异构体的拆分步骤的纯化和优化上，其使用的溶剂和试剂有如下问题：

(1)用氢化钠和氰化钾做催化剂因其亲核性差，反应温度较高，反应时间长，容易导致N-乙烯吡咯烷酮聚合，要想反应完全必须加大碱和N-乙烯吡咯烷酮的用量，导致副反应增加和酸碱用量增加。

(2)用叔丁醇钠或叔丁醇钾做碱因其强吸水性，很容易变质，而且投料粉尘较大，很容易发生自燃危险，对环境要求较高。

(3)用钯炭催化加氢还原或者用硼氢化钠还原后甲基化都只能得到混旋烟碱，还要对烟碱进行拆分，拆分剂L-二苯甲酰酒石酸价格较贵，回收困难，且拆分效率较低，步骤繁琐。

(4)原有工艺反应收率低，副反应多，酸碱用量大，原料回收困难导致合成烟碱成本居高不下。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，得到高纯度左旋烟碱，减少了酸碱及有机物的用量，大大降低成本。

为实现上述目的，本发明提供了一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，步骤如下：

S1、取烟酸乙酯和N-乙烯吡咯烷酮在碱试剂和催化剂作用下进行缩合反应，加热升温后，再进行保温，反应完全后，反应液降温备用，再向反应液中加入浓酸，酸化生成麦斯明；

S2、取麦斯明水溶液在装有还原剂的反应器中与甲基化试剂反应，精馏蒸出高纯度左旋烟碱。

优选的，步骤如下：

S1、麦斯明的合成

于缩合反应釜中抽入干燥二甲苯，与氮气置换后，加入金属钠、叔丁醇，升温后保温，再降温后备用；

于反应釜中抽入二甲苯、烟酸乙酯、N-乙烯吡咯烷酮，保温后搅拌溶清，打入高位中；控制在45-55℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，滴加完成后升温至70-80℃保温，TCL检测烟酸乙酯反应完全后降温至20℃以下备用；

于酸解釜中打入浓盐酸、水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌分层，下层水层转入回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至100-105℃开始回流，回流反应至反应完全；

降温后滴入40％NaOH调碱至pH12-13，加入二氯甲烷，提取三次；合并二氯甲烷至脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明；

S2、左旋烟碱的制备

于还原反应釜中加入20％亚胺还原酶、20％葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、1％NADP、纯水搅拌，控制在25-30℃，pH 6.8-7.2，滴加50％麦斯明水溶液，控制滴加速度，每小时监控一次麦斯明，控制麦斯明的量在0.1％以下反应；

滴加完毕反应完全后，加入37％甲醛水溶液，搅拌备用；

向甲基化釜中加入20％甲酸，升温后缓缓打入还原釜中的反应液，控制在温度80-90℃，打完后，继续搅拌3h，GC跟踪反应完全；

加入活性碳后降温至20℃，板框压滤，滤液二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷至脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入烟碱精馏馏釜减压蒸出烟碱。

优选的，步骤如下：

S1、麦斯明的合成

5000L的缩合反应釜中抽入干燥二甲苯1500L，N₂置换后，加入56kg金属钠、14kg叔丁醇，升温至84℃保温2h，降温至45℃备用；在3000L配制反应釜中抽入1000L二甲苯、302kg烟酸乙酯、245kg N-乙烯吡咯烷酮，保温在30℃搅拌溶清，打入高位中；

控制在45-55℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，滴加完成后升温至70-80℃保温3-5h，TCL检测烟酸乙酯反应完全，降温至20℃以下备用；

5000L酸解釜中打入盐酸1000kg浓盐酸、500kg水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌1h分层，下层水层转入5000L回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至100-105℃开始回流，回流反应8h至反应完全；

降温至20℃，滴入40％NaOH调碱至pH 12-13，加入二氯甲烷1000L，提取三次后合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明；

S2、左旋烟碱的制备

向5000L还原反应釜中加入400kg 20％亚胺还原酶、300kg 20％葡萄糖脱氢酶、500kg葡萄糖、100kg 1％NADP、1000kg纯水搅拌，控制在25-30℃，pH6.8-7.2，滴加500kg50％麦斯明水溶液，控制滴加速度，每小时监控一次麦斯明，控制麦斯明的量在0.1％以下反应；滴加完毕反应完全后，加入300kg37％甲醛水溶液，搅拌备用；

向5000L甲基化釜中加入1000kg 20％甲酸，升温至90℃，缓缓打入还原釜中的反应液，控制在温度80-90℃，打完后，继续搅拌3h，GC跟踪反应完全；

加入100kg活性碳，降温至20℃，板框压滤，滤液通过二氯甲烷1000L提取3次，合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L烟碱精馏馏釜减压蒸出烟碱。

因此，本发明采用上述一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，其具体技术效果如下：

(1)采用金属钠做碱、叔丁醇催化，缩合反应温度降至70-80℃，反应时间缩短至3h，N-乙烯吡咯烷酮聚合物明显减少，氮乙烯用量明显减少。并且，缩小碱的用量，酸用量和废水量大大降低。

(2)采用金属钠做碱、叔丁醇催化，价格便宜，麦斯明成本原料成本大大降低。

(3)使用自制亚胺还原酶(IR)、葡萄糖脱氢酶(GDH)、辅酶(NADP)进行麦斯明还原，得到手性降烟碱，避免了有机溶剂的使用，也避开使用钯炭加氢或硼氢化钠化原麦斯明的高危工艺。并且，避免了手性拆分和消旋，可以直接得到99.5％以上的高纯左旋烟碱，生产成本直线下降。

(4)现有技术中，植物提取烟碱，废水量大，杂质多，提纯困难，且提取左旋烟碱全是生物碳。本发明的技术方案得到的是左旋烟碱，纯度高，杂质少，几乎检测不出生物碳。

下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。

附图说明

图1是本发明一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法路线图。

具体实施方式

以下通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步说明。

除非另外定义，本发明使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的主旨或基本特征的情况下，能够以其它的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内，不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其它实施方式。这些其它实施方式也涵盖在本发明的保护范围内。

还应当理解，以上所述的具体实施例仅用于解释本发明，本发明的保护范围并不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明/发明的保护范围之内。

本发明中使用的“包括”或者“包含”等类似的词语意指在该词前的要素涵盖在该词后列举的要素，并不排除也涵盖其它要素的可能。术语“内”、“外”、“上”、“下”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也可能相应地改变。在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“附着”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。本发明中使用的术语“约”具有本领域技术人员公知的含义，优选指该术语所修饰的数值在其±50％，±40％，±30％，±20％，±10％，±5％或±1％范围内。

本公开使用的所有术语(包括技术术语或者科学术语)与本公开所属领域的普通技术人员理解的含义相同，除非另外特别定义。还应当理解，在诸如通用词典中定义的术语应当被理解为具有与它们在相关技术的上下文中的含义相一致的含义，而不应用理想化或极度形式化的意义来解释，除非本文有明确地这样定义。

对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作为详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为说明书的一部分。

本发明说明书中引用的现有技术文献所公开的内容整体均通过引用并入本发明中，并且因此是本发明公开内容的一部分。

实施例一

一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，步骤如下：

(1)麦斯明的合成

5000L的缩合反应釜中抽入干燥二甲苯1500L，氮气置换后，加入金属钠56kg、叔丁醇14kg斤，升温至84℃保温两小时，降温至45℃备用。在3000L配制反应釜中抽入1000L二甲苯、302kg烟酸乙酯、245kgN-乙烯吡咯烷酮保温在30℃搅拌溶清，打入高位中。

控制在45℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，期间注意放气。滴加完成后升温至80℃保温5h，TCL检测烟酸乙酯反应完全。降温至20℃以下备用。

5000L酸解釜中打入盐酸1000kg浓盐酸、500kg水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌1小时，分层，下层水层转入5000L回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至105℃开始回流，回流反应8h至反应完全。降温至20℃，滴入40％NaOH调碱至pH 12.5，加入二氯甲烷1000L*3，提取三次。合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明。得到的麦斯明209kg，其摩尔收率70.01％，纯度98.50％。

本发明的技术中，采用金属钠1.2eq做碱，叔丁醇1eq催化，缩合反应温度降至70-80℃，反应时间缩短至3h，N-乙烯吡咯烷酮聚合物明显减少，氮乙烯用量明显减少，由原来的1.2eq减小至1.1eq。并且，把碱的用量由原来的1.5-2eq缩小到1.2eq，酸用量和废水量大大降低。而且，大大降低了原料的价格，麦斯明成本原料成本大大降低。

(2)左旋烟碱的制备

向5000L还原反应釜中加入20％亚胺还原酶(IR)400kg、20％葡萄糖脱氢酶300kg(GDH)、葡萄糖500kg、1％NADP 100kg、纯水1000kg搅拌，控制在25℃，pH7.0，滴加50％麦斯明水溶液500kg，控制滴加速度，每小时监控一次麦斯明，控制麦斯明的量在0.1％以下反应。滴加完毕反应完全后，加入37％甲醛水溶液300公斤，搅拌备用。

向5000升甲基化釜中加入20％甲酸1000kg，升温至90℃，缓缓打入还原釜中的反应液，控制在温度80℃，打完后，继续搅拌3h，GC跟踪反应完全。加入活性碳100kg，降温至20℃，板框压滤。滤液二氯甲烷1000L*3提取三次，合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L烟碱精馏馏釜减压蒸出烟碱。得到的烟碱220kg，其摩尔收率90.90％，GC纯度99.56％，EE纯度99.71％。

实施例二

一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，步骤如下：

(1)麦斯明的合成

5000L的缩合反应釜中抽入干燥二甲苯1500L，氮气置换后，加入金属钠28kg、叔丁醇7kg斤，升温至84℃保温两小时，降温至45℃备用。在3000L配制反应釜中抽入500L二甲苯、151kg烟酸乙酯、123kgN-乙烯吡咯烷酮保温在30℃搅拌溶清，打入高位中。

控制在50℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，期间注意放气。滴加完成后升温至75℃保温3小时，TCL检测烟酸乙酯反应完全。降温至20℃以下备用。

5000L酸解釜中打入盐酸500kg浓盐酸、250kg水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌1h，分层，下层水层转入5000L回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至100℃开始回流，回流反应8h至反应完全。降温至20℃，滴入40％NaOH调碱至pH12，加入二氯甲烷,500L*3，提取三次。合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明。得到的麦斯明104kg，其摩尔收率71.2％，纯度96.3％。

(2)左旋烟碱的制备

向5000L还原反应釜中加入20％亚胺还原酶(IR)200kg、20％葡萄糖脱氢酶150kg(GDH)、葡萄糖250kg、1％NADP 50kg、纯水500kg搅拌，控制在25℃，pH6.8，滴加50％麦斯明水溶液250kg，控制滴加速度，每小时监控一次麦斯明，控制麦斯明的量在0.1％以下反应。滴加完毕反应完全后，加入37％甲醛水溶液150kg，搅拌备用。

向5000升甲基化釜中加入20％甲酸500kg，升温至90℃，缓缓打入还原釜中的反应液，控制在温度90℃，打完后，继续搅拌3h，GC跟踪反应完全。加入活性碳60kg，降温至20℃，板框压滤。滤液二氯甲烷500L*3提取三次，合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L烟碱精馏馏釜减压蒸出烟碱。得到的烟碱120kg，其摩尔收率92.4％，GC纯度99.75％，EE纯度99.83％。

实施例三

一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，步骤如下：

(1)麦斯明的合成

5000L的缩合反应釜中抽入干燥二甲苯1500L，氮气置换后，加入金属钠84kg、叔丁醇21kg斤，升温至84℃保温2h，降温至45℃备用。在3000L配制反应釜中抽入2000L二甲苯、454kg烟酸乙酯、372kgN-乙烯吡咯烷酮保温在30℃搅拌溶清，打入高位中。

控制在50℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，期间注意放气。滴加完成后升温至75℃保温4小时，TCL检测烟酸乙酯反应完全。降温至20℃以下备用。

5000L酸解釜中打入1500kg浓盐酸、750kg水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌1h，分层，下层水层转入5000L回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至100℃开始回流，回流反应8h至反应完全。降温至20℃，滴入40％NaOH调碱至pH1.25，加入二氯甲烷1000L*3，提取三次。合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明。得到的麦斯明320kg，其摩尔收率76.8％，纯度99.1％。

(2)左旋烟碱的制备

向5000L还原反应釜中加入20％亚胺还原酶(IR)600kg、20％葡萄糖脱氢酶450kg(GDH)、葡萄糖750kg、1％NADP 150kg、纯水1500kg搅拌，控制在27℃，pH7.2，滴加50％麦斯明水溶液750kg，控制滴加速度，每小时监控一次麦斯明，控制麦斯明的量在0.1％以下反应。滴加完毕反应完全后，加入37％甲醛水溶液450kg，搅拌备用。

向5000升甲基化釜中加入20％甲酸1500kg，升温至90℃，缓缓打入还原釜中的反应液，控制在温度85℃，打完后，继续搅拌3h，GC跟踪反应完全。加入活性碳150kg，降温至20℃，板框压滤。滤液二氯甲烷1000L*3提取三次，合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L烟碱精馏馏釜减压蒸出烟碱。得到的烟碱342kg，其摩尔收率92.3％，GC纯度99.47％，EE纯度98.6％。

实施例四

一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，步骤如下：

(1)麦斯明的合成

5000L的缩合反应釜中抽入干燥二甲苯1500L，氮气置换后，加入金属钠14kg、叔丁醇3.5kg斤，升温至84℃保温2h，降温至45℃备用。在3000L配制反应釜中抽入250L二甲苯、76kg烟酸乙酯、63kgN-乙烯吡咯烷酮保温在30℃搅拌溶清，打入高位中。

控制在45℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，期间注意放气。滴加完成后升温至80℃保温5h，TCL检测烟酸乙酯反应完全。降温至20℃以下备用。

5000L酸解釜中打入250kg浓盐酸、130kg水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌1h，分层，下层水层转入5000L回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至105℃开始回流，回流反应8h至反应完全。降温至20℃，滴入40％NaOH调碱至pH 12.1，加入二氯甲烷500L*3，提取三次。合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明。得到的麦斯明51kg，其摩尔收率63.01％，纯度99.34％。

(2)左旋烟碱的制备

向5000L还原反应釜中加入20％亚胺还原酶(IR)100kg、20％葡萄糖脱氢酶75kg(GDH)、葡萄糖130kg、1％NADP 25kg、纯水250kg搅拌，控制在25℃，pH7.0，滴加50％麦斯明水溶液130kg，控制滴加速度，每小时监控一次麦斯明，控制麦斯明的量在0.1％以下反应。滴加完毕反应完全后，加入37％甲醛水溶液75公斤，搅拌备用。

向5000升甲基化釜中加入20％甲酸250kg，升温至90℃，缓缓打入还原釜中的反应液，控制在温度80℃，打完后，继续搅拌3h，GC跟踪反应完全。加入活性碳25kg，降温至20℃，板框压滤。滤液二氯甲烷250L*3提取三次，合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L烟碱精馏馏釜减压蒸出烟碱。得到的烟碱103kg，其摩尔收率86.4％，GC纯度99.75％，EE纯度99.87％。

因此，本发明采用上述一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，得到高纯度左旋烟碱，减少了酸碱及有机物的用量，大大降低成本。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (3)

1.一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，其特征在于，步骤如下：

S1、取烟酸乙酯和N-乙烯吡咯烷酮在碱试剂和催化剂作用下进行缩合反应，加热升温后，再进行保温，反应完全后，反应液降温备用，再向反应液中加入浓酸，酸化生成麦斯明；

S2、取麦斯明水溶液在装有还原剂的反应器中与甲基化试剂反应，精馏蒸出高纯度左旋烟碱。

2.根据权利要求1所述的一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，其特征在于，步骤如下：

S1、麦斯明的合成

于缩合反应釜中抽入干燥二甲苯，与氮气置换后，加入金属钠、叔丁醇，升温后保温，再降温后备用；

于反应釜中抽入二甲苯、烟酸乙酯、N-乙烯吡咯烷酮，保温后搅拌溶清，打入高位中；控制在45-55℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，滴加完成后升温至70-80℃保温，TCL检测烟酸乙酯反应完全后降温至20℃以下备用；

于酸解釜中打入浓盐酸、水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌分层，下层水层转入回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至100-105℃开始回流，回流反应至反应完全；

降温后滴入40％NaOH调碱至pH12-13，加入二氯甲烷，提取三次；合并二氯甲烷至脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明；

S2、左旋烟碱的制备

于还原反应釜中加入20％亚胺还原酶、20％葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、1％NADP、纯水搅拌，控制在25-30℃，pH 6.8-7.2，滴加50％麦斯明水溶液，控制滴加速度，每小时监控一次麦斯明，控制麦斯明的量在0.1％以下反应；

滴加完毕反应完全后，加入37％甲醛水溶液，搅拌备用；

向甲基化釜中加入20％甲酸，升温后缓缓打入还原釜中的反应液，控制在温度80-90℃，打完后，继续搅拌3h，GC跟踪反应完全；

加入活性碳后降温至20℃，板框压滤，滤液二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷至脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入烟碱精馏馏釜减压蒸出烟碱。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，其特征在于，步骤如下：

S1、麦斯明的合成

5000L的缩合反应釜中抽入干燥二甲苯1500L，N₂置换后，加入56kg金属钠、14kg叔丁醇，升温至84℃保温2h，降温至45℃备用；在3000L配制反应釜中抽入1000L二甲苯、302kg烟酸乙酯、245kg N-乙烯吡咯烷酮，保温在30℃搅拌溶清，打入高位中；

控制在45-55℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，滴加完成后升温至70-80℃保温3-5h，TCL检测烟酸乙酯反应完全，降温至20℃以下备用；

5000L酸解釜中打入盐酸1000kg浓盐酸、500kg水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌1h分层，下层水层转入5000L回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至100-105℃开始回流，回流反应8h至反应完全；

降温至20℃，滴入40％NaOH调碱至pH 12-13，加入二氯甲烷1000L，提取三次后合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明；

S2、左旋烟碱的制备

向5000L还原反应釜中加入400kg 20％亚胺还原酶、300kg 20％葡萄糖脱氢酶、500kg葡萄糖、100kg 1％NADP、1000kg纯水搅拌，控制在25-30℃，pH6.8-7.2，滴加500kg 50％麦斯明水溶液，控制滴加速度，每小时监控一次麦斯明，控制麦斯明的量在0.1％以下反应；滴加完毕反应完全后，加入300kg 37％甲醛水溶液，搅拌备用；

向5000L甲基化釜中加入1000kg 20％甲酸，升温至90℃，缓缓打入还原釜中的反应液，控制在温度80-90℃，打完后，继续搅拌3h，GC跟踪反应完全；

加入100kg活性碳，降温至20℃，板框压滤，滤液通过二氯甲烷1000L提取3次，合并二氯甲烷至5000L脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入500L烟碱精馏馏釜减压蒸出烟碱。

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